CN1771945A - 托拉塞米分散片及其制备方法和应用 - Google Patents

托拉塞米分散片及其制备方法和应用 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种托拉塞米分散片,其包含托拉塞米、崩解剂和稀释剂,其特征在于所述的崩解剂为羧甲基淀粉钠和羟丙纤维素,所述的稀释剂为微晶纤维素。所述的分散片崩解快,分散均匀性好,溶出度高,产品稳定。可用于治疗因充血性心力衰竭、肾病或者肝病引起的水肿、脑水肿或者高血压等疾病。

Description

托拉塞米分散片及其制备方法和应用
技术领域:
本发明涉及一种托拉塞米分散片及其制备方法和医药用途,属于医药技术领域。
背景技术:
托拉塞米(torasemide)是一个吡啶磺酰脲类袢利尿剂,其化学名称为:N-[[(1-甲基乙基)氨基]羰基]-4-[(3-甲基苯基)氨基]-3-吡啶磺酰胺。结构式如下:
Figure A20051011764900031
分子式:C16H20N4O3S
分子量:348.43
袢利尿药被广泛用于治疗各类水肿,其常见不良反应为低血钾。托拉塞米不仅利尿作用强且钾损失少,这与其竞争性抑制醛固酮有关。
托拉塞米可用于充血性心力衰竭、肾病或肝病引起的水肿治疗及脑水肿的维持治疗,也可用于治疗高血压。本品口服或静注10mg,一日一次。如病情未控制,剂量可加倍,最高剂量不超过40mg,静脉给药不应超40mg,静脉给药不应超过1周。紧急情况如肺水肿时的初始剂量为20mg,随后根据病情可每隔30分钟重复给药,但日剂量不应超过200mg;对慢性肾功能衰竭患者一般初始剂量为20mg,如需加倍,日剂量不应超过200mg;高血压患者一般一日一日5mg,如果在4~6周内未达到目标血压,可增加剂量到一日一次10mg。
托拉塞米于1993年在欧洲、美国和日本等国家和地区上市,主要用于治疗水肿性疾病,如心力衰竭、肝硬化和肾脏疾病,也可治疗高血压。国内浙江诚意药业有限公司托拉塞米胶囊已上市销售。
中国专利申请公开CN1520403A、CN1452613A、CN1378448A中披露了托拉塞米存在的多晶型或无定形结构,中国专利申请公开CN1623987A公开了托拉塞米的制备方法。关于托拉塞米剂型的研究较少,未发现有关托拉塞米分散片制剂的研究和报道。目前临床上应用的托拉塞米制剂仅有胶囊剂。胶囊剂通常存在崩解速度慢、溶出度小、对药物吸收有一定的影响的缺点,同时对于不便于吞服的患者来说,胶囊剂也存在服药不便的缺点。
发明内容:
针对现有技术中托拉塞米制剂的缺陷,本发明通过剂型改进,经过处方设计与优选,惊奇地发现,将托拉塞米与特定的药用辅料混合制成托拉塞米分散片,具体来说,以羧甲基淀粉钠和羟丙纤维素为崩解剂,微晶纤维素为稀释剂,制得托拉塞米分散片,不仅所制得的分散片稳定性良好,而且药物崩解快,溶出度高,分散均匀性好,从而将明显提高药物的生物利用度。
本发明的技术方案如下:
本发明的托拉塞米分散片,包含托拉塞米、崩解剂和稀释剂,其特征在于所述的崩解剂为羧甲基淀粉钠和羟丙纤维素,所述的稀释剂为微晶纤维素。
根据上述所述的托拉塞米分散片,其中,以重量百分含量计算,托拉塞米5%~20%,优选为5%、10%或20%;羧甲基淀粉钠5%~10%,优选为6%;羟丙纤维素10%~20%,优选为15%;微晶纤维素30%~70%,优选50%~65%,更优选为50%、60%或65%。
根据上述所述的托拉塞米分散片,其还可以含有润滑剂或矫味剂。其中,所述的润滑剂选自滑石粉、硬脂酸、硬脂酸镁、聚乙二醇或微粉硅胶中的一种或几种;所述的矫味剂选自甜菊素、阿斯巴甜或糖精钠中的一种或几种。
根据上述所述的托拉塞米分散片,其中,羧甲基淀粉钠外加。
根据上述所述的托拉塞米分散片,其中,每片中含托拉塞米5~20mg,微晶纤维素50~65mg,羧甲基淀粉钠6mg,羟丙纤维素15mg,甜菊素6mg,滑石粉3mg;其中优选:
托拉塞米5mg,微晶纤维素65mg,羧甲基淀粉钠6mg,羟丙纤维素15mg,甜菊素6mg,滑石粉3mg;
托拉塞米10mg,微晶纤维素60mg,羧甲基淀粉钠6mg,羟丙纤维素15mg,甜菊素6mg,滑石粉3mg;
托拉塞米20mg,微晶纤维素50mg,羧甲基淀粉钠6mg,羟丙纤维素15mg,甜菊素6mg,滑石粉3mg。
本发明一种制备上述所述的托拉塞米分散片的方法,其包括如下步骤:
(1)将托拉塞米及辅料分别粉碎过100筛;
(2)按处方量准确称取原辅料,先将微晶纤维素、羟丙纤维素、甜菊素混合均匀,再与托拉塞米混合均匀,加70%乙醇适量制软材,20目筛制粒,55℃干燥,60目筛整粒,再加羧甲淀粉钠、滑石粉混匀;
(3)测颗粒含量,计算片重,压片。
上述所述的托拉塞米分散片的应用,其特征在于可用于制备利尿药物。其中,优选药物用于治疗因充血性心力衰竭、肾病或者肝病引起的水肿、脑水肿或者高血压等疾病。
具体实施方式:
以下通过实施例进一步说明本发明,但权利要求保护范围不限于实施例的范围。
实施例1:
(一)处方组成:
托拉塞米                    20g
微晶纤维素                  50g
羧甲淀粉钠                  6g
羟丙纤维素                  15g
甜菊素                      6g
滑石粉                      3g
70%乙醇                    适量
制成                        1000片
(二)制备工艺
1.将托拉塞米及辅料分别粉碎过100目筛,备用;
2.按处方量准确称取原辅料,先将微晶纤维素、羟丙纤维素、甜菊素辅料混合均匀,再与主药混匀,加70%乙醇适量制软材,20目筛制粒,55℃干燥,60目筛整粒,再加羧甲淀粉钠、滑石粉混匀;
3.测颗粒含量,计算片重;
4.压片,即得。
实施例2:
(一)处方组成:
托拉塞米                                10g
微晶纤维素                              60g
羧甲淀粉钠                              6g
羟丙纤维素                              15g
甜菊素                                  6g
滑石粉                                  3g
70%乙醇                                适量
制成                                    1000片
(二)制备工艺
1.将托拉塞米及辅料分别粉碎过100目筛,备用;
2.按处方量准确称取原辅料,先将微晶纤维素、羟丙纤维素、甜菊素辅料混合均匀,再与主药混匀,加70%乙醇适量制软材,20目筛制粒,55℃干燥,60目筛整粒,再加羧甲淀粉钠、滑石粉混匀;
3.测颗粒含量,计算片重;
4.压片,即得。
实施例3:
(一)处方组成:
托拉塞米                                5g
微晶纤维素                              65g
羧甲淀粉钠                              6g
羟丙纤维素                              15g
甜菊素                                  6g
滑石粉                                  3g
70%乙醇                                适量
制成                                    1000片
(二)制备工艺
1.将托拉塞米及辅料分别粉碎过100目筛,备用;
2.按处方量准确称取原辅料,先将微晶纤维素、羟丙纤维素、甜菊素辅料混合均匀,再与主药混匀,加70%乙醇适量制软材,20目筛制粒,55℃干燥,60目筛整粒,再加羧甲淀粉钠、滑石粉混匀;
3.测颗粒含量,计算片重;
4.压片,即得。
实施例4:
(一)处方组成:
托拉塞米                                2.0g
微晶纤维素                              4.6g
羧甲淀粉钠                              0.5g
羟丙纤维素                              2.0g
甜菊素                                  0.6g
滑石粉                                  0.3g
70%乙醇                                适量
制成                                    100片
(二)制备工艺
1.将托拉塞米及辅料分别粉碎过100目筛,备用;
2.按处方量准确称取原辅料,先将微晶纤维素、羟丙纤维素、甜菊素辅料混合均匀,再与主药混匀,加70%乙醇适量制软材,20目筛制粒,55℃干燥,60目筛整粒,再加羧甲淀粉钠、滑石粉混匀;
3.测颗粒含量,计算片重;
4.压片,即得。
实施例5:
(一)处方组成:
托拉塞米                                1.5g
微晶纤维素                              5.6g
羧甲淀粉钠                              0.6g
羟丙纤维素                              1.5g
糖精钠                                  0.5g
滑石粉                                  0.3g
70%乙醇                                适量
制成                                    100片
(二)制备工艺
1.将托拉塞米及辅料分别粉碎过100目筛,备用;
2.按处方量准确称取原辅料,先将微晶纤维素、羟丙纤维素、糖精钠辅料混合均匀,再与主药混匀,加70%乙醇适量制软材,20目筛制粒,55℃干燥,60目筛整粒,再加羧甲淀粉钠、滑石粉混匀;
3.测颗粒含量,计算片重;
4.压片,即得。
实施例6(对比试验):
处方及工艺:按表1设计的处方,以100片的处方量分别称取托拉塞米及各辅料,分别过100目筛,先将微晶纤维素、乳糖、羟丙纤维素或甜菊素等辅料混匀,再与主药混匀,加70%乙醇制软材,20目筛制粒,55℃干燥1小时,60目筛整粒,再与羧甲淀粉钠或滑石粉等辅料混匀,压片。
取实施例1~4的托拉塞米分散片,与表1处方1-3制得的分散片进行崩解时限和分散均匀性考察试验。考察结果见表2。
                              表1处方组成
处方   托拉塞米   微晶纤维素 乳糖   羟丙纤维素   羧甲基淀粉钠 甜菊素 滑石粉
  1   2.0g   6.6g   0.5g   0.6g   0.3g
  2   2.0g   6.6g   0.5g   0.6g   0.3g
  3   2.0g   5.1g   2.0g   0.6g   0.3g
         表2崩解时限考察结果
  处方   考察结果
  1   崩解较快(6.9分钟),不混悬
  2   崩解慢(9.6分钟),不混悬
  3   崩解慢(11分钟),不混悬
  实施例1~4   崩解快(25~48秒),混悬
注:崩解时限与分散均匀性均按中国药典2000年二部附录IA测定。
上述试验的结果表明,用羧甲基淀粉钠和羟丙纤维素为崩解剂,微晶纤维素为稀释剂,制得的托拉塞米分散片崩解快,分散性好,达到分散片的特征要求。
实施例7:稳定性试验
取实施例1制得的托拉塞米分散片,按中国药典2000年版二部附录中的稳定性试验原则,将样品分别置强光(4700Lx)、高温(60℃)、高湿(RH92.5%)条件下考察5天和10天,并对各项考察指标与0天比较,结果见表3。
                             表3稳定性试验结果
  考察条件   时间(天) 外观 分散均匀性   崩解时限(秒)   含量(%)   有关物质(%)
  0   外观光洁,微黄色片   符合规定   32   99.4   0.28
  高温(60℃)   5   外观光洁,微黄色片   符合规定   34   99.5   0.34
  10   外观光洁,微黄色片   符合规定   31   99.3   0.41
  高湿(RH92.5%)   5   外观光洁,微黄色片   符合规定   37   99.3   0.37
  10   微黄色片,片变软   符合规定   28   99.4   0.45
  强光(4500Lx)   5   外观光洁,微黄色片   符合规定   31   99.2   0.30
  10   外观光洁,微黄色片   符合规定   35   99.4   0.36
由稳定性试验结果可知,本品在强光、高温(60℃)条件下外观、含量、崩解时限、分散均匀性无明显变化;在高湿条件下,含量、分散均匀性及崩解时限均无明显改变。本品在高湿条件下有吸潮现象,可进行密闭包装。

Claims (9)

1.一种托拉塞米分散片,包含托拉塞米、崩解剂和稀释剂,其特征在于所述的崩解剂为羧甲基淀粉钠和羟丙纤维素,所述的稀释剂为微晶纤维素。
2.根据权利要求1所述的托拉塞米分散片,其中,以重量百分含量计算,托拉塞米5%~20%,羧甲基淀粉钠5%~10%,羟丙纤维素10%~20%,微晶纤维素30%~70%。
3.根据权利要求1或2所述的托拉塞米分散片,其特征在于所述的分散片还含有润滑剂或矫味剂。
4.根据权利要求3所述的托拉塞米分散片,其特征在于所述的润滑剂为滑石粉、硬脂酸、硬脂酸镁、聚乙二醇或微粉硅胶中的一种或几种;所述的矫味剂为甜菊素、阿斯巴甜或糖精钠中的一种或几种。
5.根据权利要求1-4任一项所述的托拉塞米分散片,其特征在于羧甲基淀粉钠外加。
6.根据权利要求1-5任一项所述的托拉塞米分散片,其特征在于每片中含托拉塞米5~20mg,微晶纤维素50~65mg,羧甲基淀粉钠6mg,羟丙纤维素15mg,甜菊素6mg,滑石粉3mg。
7.一种制备根据权利要求1-6任一项所述的托拉塞米分散片的方法,其包括如下步骤:
(1)将托拉塞米及辅料分别粉碎过100目筛;
(2)按处方量准确称取原辅料,先将微晶纤维素、羟丙纤维素、甜菊素混合均匀,再与托拉塞米混合均匀,加70%乙醇适量制软材,20目筛制粒,55℃干燥,60目筛整粒,再加羧甲淀粉钠、滑石粉混匀;
(3)测颗粒含量,计算片重,压片。
8.根据权利要求1-6任一项所述的托拉塞米分散片的用途,其特征在于用于制备利尿药物。
9.根据权利要求8所述的用途,其特征在于所述的药物用于治疗因充血性心力衰竭、肾病或者肝病引起的水肿、脑水肿或者高血压等疾病。
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