CN1149083C - 含依必沙丹的药物组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了单独含有依必沙丹或结合有利尿剂的药物组合物及由其制备的片剂，该片剂不仅具有相对高剂量的活性剂，而且具有优良的润湿和崩解性质。所述组合物用于心血管病的治疗。

Description

含依必沙丹的药物组合物
本发明涉及含依必沙丹的药物组合物，优选片剂形式。本发明还涉及由所述组合物制备的片剂。
依必沙丹(irbesartan)，即2-正丁基-4-螺环戊烷-1-[(2’-(四唑-5-基)联苯-4-基)甲基]-2-咪唑啉-5-酮，是高效的长时间作用的血管紧张素II受体拮抗剂，特别用于心血管疾病如高血压和心衰的治疗。依必沙丹
具有下式结构：
并由Bernhart等人描述于美国专利No.5,270,317中，引入本文作参考。优选的药物组合物只含有依必沙丹或结合有利尿剂如双氢克尿塞作为活性成分。
依必沙丹可以以含有主要量的活性成分(如75-300mg)的剂量给药。该药的某些物理性质对于发展适于制备片剂的制剂是一种挑战，所述片剂具有主要量的活性成分且片体应足够小以易于吞服。
例如，依必沙丹是一种绒毛状物质，具有相对低的松厚度和堆密度。这些性质使其难于将大量药物制剂成具有重量一致、有硬度和其它理想的片剂性质的小片剂。另外，依必沙丹有某些不希望的流动特征，例如它是粘性的，能粘着于例如压片机冲头面和模具的表面，引起压片困难，尤其是在高速压片时。依必沙丹的低水溶性也存在一种挑战，因为要保持片子的小体积，仅可加入少量的赋形剂以促进润湿、崩解和最终快速而完全的药物释放。利尿剂如双氢克尿塞的加入进一步增加制片的困难，因其也是粘性物质，具有很差的流动物和低的水溶性。
因此，在本领域需要单独含有依必水丹或结合有利尿剂的药物组合物，该组合物对于片制剂有良好的性质，且含有少量赋形剂以便可制备具有高活性剂含量的易于吞服的小片剂。
本发明提供了单独含依必沙丹或结合有利尿剂的药物组合物，该组合物：(1)具有少量加入的赋形剂，因此允许制备能促进病人接受和依从的易吞服的小片剂；(2)具有优良的片剂制剂性质；和(3)提供具有优良的润湿、崩解且最终快速而完全地释放药物的性质的片剂。
特别地，本发明提供特别适合于制备片剂的药物组合物，它含有约20-70％(重量)的依必沙丹或其可药用的盐，及可药用赋形剂，其中由所述组合物形成的片剂具有这样的溶解效率，以致在所述片剂中含有的约80％或更多，优选85％或更多的依必沙丹或其盐在30分钟内溶解。本发明组合物还任选地包含约2-33％的利尿剂，其中依必沙丹和利尿剂的总量不超过约85％。
含有依必沙丹的优选组合物基于总重量％，含有：(a)约20-70％，优选约50％的依必沙丹；(b)约1-70％的稀释剂；(c)约2-20％的粘合剂；(d)约1-10％崩解剂；(e)约0.1-5％抗粘着剂；和(f)约0.2-5％润滑剂；及任选的(g)约0.2-6％表面活性剂和/或(h)多至约2％，优选约0.1-1％的着色剂。
含有依必丹和利尿剂的优选组合物基于总重量100％，含有：(a)约20-70％，优选50％的依必沙丹；(b)约2-33％利尿剂，其中(a)和(b)的总量不超过约85％；(c)约1-70％稀释剂；(d)约2-20％粘合剂；(e)约1-10％崩解剂；(f)约0.1-5％抗粘着剂；和(g)约0.2-5％润滑剂；以及任选的(h)多至约2％，优选约0.1-1％的着色剂。
本发明组合物可含有多达约70％(w/w)依必沙丹，或多达约85％(w/w)依必沙丹和利尿剂，且可用于大规模的片剂重复生产中。例如，本发明组合物能在高速压片装置(尤其是高速压片机)上压制成片剂，该片剂在重量和含量上是均匀一致的，且具有理想的物理性质，包括优美的外观、低的易碎性和快的崩解时间。由本发明组合物制备的片剂能够通过溶解以快速和可重复方式释放活性成分。
除非另有指明，本文所述的依必沙丹也包括其可药用的盐。
本发明更详细描述如下。本发明组合物中所采用的成分应是可药用的，具体的描述见National Formulary(NF)或美国药典(USP)。
本文所用的关于依必沙丹的“溶解效率”指的是基于片剂中所含的依必沙丹的总重量，在下述条件下30分钟内溶解的依必沙丹的重量百分数：用总重量为150-600mg的片剂和USP装置2，将该片剂放入37℃1000ml0.1N盐酸中，搅拌桨速度50rpm，然后测定在30分钟时溶解的依必沙丹量(尤其用UV于244nm处测定，当还含有双氢克尿塞时用HPLC，于272nm波长处测定)。如果必要，可以在不同时间点监控溶解进程。
本文所用的关于利尿剂(优选双氢克尿塞)的“溶解效率”指的是基于片剂中所含利尿剂总量，在上述的依必沙丹溶解条件下30分钟内溶解的利尿剂的重量百分数。对于利尿剂的溶解效率最好满足USP对利尿剂的溶解说明(例如双氢克尿塞在30分钟内大于60％溶解）。含双氢克尿塞的溶解效率最好是在30分钟时90％或更多的双氢克尿塞被溶解。
本发明组合物中用的利尿剂可以是任何适宜的利尿剂，或两种或更多种利尿剂的组合，例如双氢克尿塞、苄氟噻嗪、苄噻嗪、氯噻嗪、氯噻酮、环噻嗪、氢氟甲噻嗪、甲氯噻嗪、甲苯喹唑磺胺、多噻嗪、喹乙唑酮和三氯噻嗪。优选的利尿剂是双氢克尿塞。
本发明组合物中所用的“稀释剂”可以是一种或多种能提供获得期望的片剂体积的化合物。理想的是采用稀释剂重量范围的下限量的稀释剂。优选的稀释剂是无机磷酸盐如磷酸氢钙，糖类如含水乳糖或无水乳糖，和纤维素或纤维素衍生物如微晶纤维素。
本发明组合物中用的“粘合剂”可以是能够使依必沙丹和/或利尿剂颗粒化成更大、更稠和/或更自由流动的颗粒的一种或多种化合物。优选的粘合剂是藻酸(最优选用2-5％重量)或藻酸钠(最优选用2-3％重量)；纤维素或纤维素衍生物，如羧甲基纤维素钠(croscarmellosesodium)(最优选用2-6％重量)、乙基纤维素(最优选用2-3％重量)、羟乙基纤维素(最优选用2-5％重量)、羟丙基纤维素(最优选用2-6％重量)、羟丙基甲基纤维素(最优选用2-5％重量)或甲基纤维素(最优选用2-6％重量)；明胶(最优选用2-10％重量)；聚乙烯吡咯烷酮(即1-乙烯基-2-吡咯烷酮单聚物)(如聚乙烯吡咯烷酮K-30)(最优选用2-20％重量)；或淀粉(最优选用5-20％重量)或预胶化淀粉(最优选用2-20％，如5-20％重量)。
本发明组合物中所用的“崩解剂”可以是能促进由组合物制备的片剂在与水介质接触时崩解的一种或多种化合物。优选的崩解剂是藻酸(最优选用2-5％重量)或藻酸钠(最优选用2.5-10％重量)；纤维素或纤维素衍生物如羧甲基纤维素钠(最优选用2-6％重量)、微晶纤维素(最优选用5-15％重量)、粉状纤维素(最优选用5-15％重量)、交联羧甲基纤维素钠(羧甲基纤维素钠的交联聚合物)(最优选用2-5％重量)；交联聚乙烯吡咯烷酮(N-乙烯基-2-吡咯烷酮的交聚单聚物，即交联的1-乙烯基-2-吡咯烷酮)(最优选用2-5％重量)；预胶化淀粉(最优选用5-10％重量)、淀粉甘醇酸钠(最优选用2-8％重量)或淀粉(最优选用3-15％重量)。
本发明组合物中用的“抗粘着剂”可以是能够降低制剂的粘度，如防止其粘着于金属表面的一种或多种化合物。优选的抗粘着剂是含硅化合物，如二氧化硅(最优选用0.25-5％，如0.5-2％或2.5-3.0％重量)、三硅酸镁(0.5-2％重量)、或滑石(最优选1-5％重量)。
本发明组合物中用的“润滑剂”可以是一种或多种化合物，所述化合物能够防止制片问题，例如与由组合物制备的片剂从制成的装置上释放有关的问题，如防止其粘着于制片装置的上、下冲头面。优选的润滑剂是脂肪酸或脂肪酸衍生物，例如硬脂酸钙(最优选用0.5-2％重量)、单硬脂酸甘油酯(最优选用0.5-2％重量)、棕榈酸硬脂酸甘油酯(最优选用0.5-2％重量)、硬脂酸镁(最优选用0.2-2％重量)、月桂基硫酸钠(最优选用1-2％重量)、硬脂酰富马酸钠(最优选用0.5-2％重量)、硬脂酸锌(最优选用0.5-1.5％重量)、或硬脂酸(最优选用1-3％重量)；氢化植物油(最优选用1-5％重量)；聚亚烷基二醇如聚乙二醇(最优选用1-5％重量)；苯甲酸钠(最优选用2-5％重量)；或滑石(最优选用1-5％重量)。
本发明组合物中用的“表面活性剂”可以是能够改善片剂润湿和/或促进溶解的一种或多种化合物。优选的表面活性剂是月桂基硫酸钠(最优选用0.2-6％重量)；及聚(氧乙烯)、聚(氧丙烯)嵌段共聚物，如保乐沙末(poloxamer)，尤其是保乐沙末188(最优选用1-6％重量)。
本发明组合物中所的“着色剂”(或色素)可以是能给予由组合物制备的片剂期望的颜色的一种或多种化合物。例如，加入着色剂，以便易于区别不同效力的片剂。优选的着色剂是普通接通的氧化铁。
由上述可见，单一种化合物可具有两种或多种功能。在给定的组合物中一个化合物的重量百分数的计算最好依据它的主要功能计算。本发明组合物优选主要由上述组分组成，最优选由上述组分组成。
优选组合物
本发明的优选组合物含有标明浓度范围(重量％)的下列组分：依必沙丹，20-60(例如25-60)，优选30-60，最优选30-50，尤其是约50％；利尿剂，2-20，最优选2-17，尤其是4-9％；稀释剂，1-70，最优选1-60，尤其是1-40％；粘合剂，5-20，最优选5-15％；崩解剂，4-8，最优选约5％；抗粘着剂，0.25-5.0％(例如0.25-1.5，最优选0.7-0.8％例如当利尿剂存在时，或2.5-3.0，例如当利尿剂不存在时)；润滑剂，0.5-1.5，最优选约1％；和表面活性剂，1-3，最优选约3％。
下述片剂描述本发明的优选组合物，所述组合物产生高质量和超效率的片剂。片剂A说明含依必沙丹的优选组合物，片剂B说明含依必沙丹和利尿剂的优选组合物。
                         片剂A
                        依必沙丹
优选成分                 组分       浓度范围(％w/w)
依必沙丹                 活性药     20-50
无水乳糖                 稀释剂     1-70
微晶纤维素               稀释剂     5-20
(如AvicelPH102+)
预胶化淀粉               粘合剂     10-20
(如Starch1500+)
交联的羧甲基纤维素钠     崩解剂     4-8
(如Ac-Di-SolF68+)
ploxamer*，尤其是保乐沙末表面活性剂1-6
118(如PluronicF68+)
二氧化硅                抗粘着剂    0.25-5.0
(如Syloid244+)                  (0.25-1.5或尤其2.5-3.0)
硬脂酸镁                润滑剂      0.5-1.5
总量                                100
*任选的，但是优选的组分
+如说明书全文所期望的那样必要时可使用这些举例化合物，例如，如说明书中提及预胶化淀粉的任何地方所期望的那样，均可使用Starch1500。
在上述片剂A的组合物中，硬脂酸镁和二氧化硅的结合提供了优良的润滑作用，同时避免了片剂的溶解效率的下降；崩解剂交联的羧甲基纤维素钠的粒内∶粒外放置率是优良的(如1∶1)，保乐沙末表面活性剂改善了依必沙丹的水制粒作用(它是亲水的)，使片剂压缩后易于放出，且能加速依必沙丹活性剂的溶解。
                        片剂B
               与利尿剂组合的依必沙丹
优选成分 组分 浓度范围(％w/w)
依必沙丹 活性药 20-50
双氢克尿塞 利尿剂，活性药 2-20*
无水乳糖 稀释剂 1-70
微晶纤维素(如，AvicelPH 102) 稀释剂 10-20
交联的羧甲基纤维素(如，Ac-Di-Sol) 崩解剂 4-6
预胶化淀粉(如，Starch1500) 粘合剂 10-20
二氧化硅(如，Syloid244) 抗粘着剂 0.5-1.0
硬脂酸镁 润滑剂 0.5-1.5
总量 100
*双氢克尿塞的浓度可根据其在组合片剂中所追求的效力而改变，其优选范围是每片6.25mg-25mg。
片剂A和B的组合物优选还可含有0.08-0.12％(重量)的氧化铁(红色)和0.08-0.12％(重量)的氧化铁(黄色)作为着色剂。
制造方法
片剂可由本发明组合物通过任何适宜的形成片剂的方法制备。优选通过湿制粒法由本发明组合物制备片剂。这种方法的一个实例包括
下述步骤：
(a)由下述方法制备颗粒内组合物：
(i)混合依必沙丹、利尿剂(对于组合片剂而言)、一部分稀释剂(优选为稀释剂总重量的约5-80％)、一部分崩解剂(优选为崩解剂总重量的约50-80％)、粘合剂和任选的一部分抗粘着剂(优选为抗粘着剂总重量的约50-80％)，形成粉末混合物，并任选地均化该混合物(例如研磨该混合物以打碎聚集物)；
(ii)再混合该混合物；
(iii)用制粒液体，优选水和/或表面活性剂水溶液，将该混合物制成颗粒(例如用高剪力混合机/制粒机)；
(iv)干燥该颗粒(例如在烘箱中，优选在流化床干燥器中)；和
(v)使干燥的颗粒均匀化(如通地研磨或过筛)；
(b)按下述方法制备由步骤(a)(v)的均匀化的颗粒与一种颗粒外组合物的混合物：
(i)混合余下的稀释剂、余下的崩解剂、抗粘着剂或余下的抗粘着剂、和任选的着色剂，其中在此步骤前，上述的一种或多种物质可以预混合、均匀化(例如研磨打碎聚集物)，并与步骤(a)(v)的均化的粒再混合，形成一种颗粒混合物；和(ii)将润滑剂与颗粒混合物混合；及(c)压缩(b)(ii)的混合物形成片剂(例如用一压片机)。
本发明组合物的固体原料在使用前最好过筛。水(优选USP纯化水或USP注射用水)与步骤(a)(iii)用的固体的重量比优选为约0.25∶1～0.6∶1。任选地通过本领域已知方法完成片剂或包衣片剂。
由本发明组合物制备的片剂优选每片含有：约25-300mg依必沙丹，最优选75-300mg依必沙丹；对于组合片剂，还含有约1-25mg利尿剂，最优选约6.25-25mg双氢克尿塞。制备的片剂总重量优选为约50-600mg。除片剂外，本发明组合物还可用于制备珠剂、供分散的颗粒剂或胶囊剂，后者可用例如粉末、上述的珠或颗粒填充。本领域公知的方法可用于制备这些剂型。
本发明的组合物和片剂可以用于治疗或预防例如美国专利No.5,270,317中所述的疾病，该专利作为对比文献并入本文。所述疾病包括：心血管疾病，如高血压、心衰、静脉机能不全、青光眼、糖尿性视网膜病、肾机能不全和中枢神经系统的各种病症。本发明组合物或片剂优选以有效剂量口服给予哺乳动物(尤其是人类)以治疗或预防上述疾病。就人类接受者而言，给药的优选剂量为约75-300mg依必沙丹(单独或与利尿剂结合用)，每天1-2次。
提供下述实施例意在解释本发明的优选实施例；而不是限制本权利要求书的范围。
实施例1：含依必沙丹的片剂的制备
由本发明组合物制备了三种效力的含依必沙丹的片剂，示于下表1中：(1)每片总重150mg含依必沙丹75mg；(2)每片总重300mg含依必沙丹150mg；和(3)每片总重600mg含依必沙丹300mg。
                        表1
成分     组分   浓度(％w/w)
颗粒内
依必沙丹     活性药     50
含水乳糖，NF     稀释剂     10.25
预胶化淀粉，NF     粘合剂     15.0
交联羧甲基纤维素钠，NF     崩解剂     2.5
保乐沙末188，NF   表面活性剂     3.0
颗粒外
微晶纤维素，NF     稀释剂     15.0
交联羧甲基纤维素钠，NF     崩解剂     2.5
二氧化硅，NF     抗粘着剂     0.75
硬脂酸镁，USP     润滑剂     1.0
总量     100.00     100.00
用上述配方，通过下述的湿颗粒方法制备了片剂。在该方法中，所用水的总重量多达固体总重量的50％。
在一混合器中混合依必沙丹、乳糖、预胶化淀粉和部分(1/2)交联羧甲基纤维素钠。制备的粉末混合物通过均化装置(如球磨机或振荡器)均化并于混合器中混合。将保乐沙末188溶于水(纯化水或注射用水，USP)(固体重量的25％)中，并用于该混合粉末的湿制粒(必要时，进一步加入水，其量多至固体总重量的25％)。得到的颗粒干燥至干燥失重(LOD)2％或小于2％为止(盘或流化床干燥)。干燥的颗粒过筛或研磨得到适宜的粒径颗粒(1-3mm)。
将该均化过的颗粒与二氧化硅、微晶纤维素和剩下的交联羧甲基纤维素钠于混合机中混合，得到的混合物再与硬脂酸镁混合。用压片装置压缩该混合物得到片剂，每种效力的片剂具有下表2中所示的组成。
                              表2
成分   75mg效力(mg)   150mg效力(mg)   300mg效力(mg)
依必沙丹     75.00     150.00     300.00
含水乳糖，NF     15.38     30.75     61.50
微晶纤维素，NF     22.50     45.00     90.00
预胶化淀粉，NF     22.50     45.00     90.00
交联羧甲基纤维素钠，NF     7.50     15.00     30.00
保乐沙末188，NF(或Pluronic F68，NF)     4.50     9.00     18.00
二氧化硅，NF     1.12     2.25     4.50
硬脂酸镁，USP     1.50     3.00     6.00
片重     150.00     300.00     600.00
实施例2：含依必沙丹片剂的制备(任选制剂)
按类似于实施例1的方法制备了具有下表3组成的片剂。
                        表3
成分     量mg/片(％w/w)
颗粒内
依必沙丹     300.0(50)
含水乳糖，NF(稀释剂)     121.5(20.25)
聚乙烯吡咯烷酮K-30，USP(粘合剂)     30.0(5)
交联羧甲基纤维素钠(崩解剂)     24.0(4)
Pluronic F68，NF(保乐沙末，表面活性剂)     18.0(3)
颗粒外
微晶纤维素，NF(稀释剂)     90.0(15)
交联羧甲基纤维素钠(崩解剂)     6.0(1)
二氧化硅，NF(抗粘着剂)     4.5(0.75)
硬脂酸镁(润滑剂)     6(1)
总重量     600.00(100)
实施例3：结合片剂的制备
依必沙丹和双氢克尿塞
由表4所示的本发明组合物以两种效力制备了含依必沙丹和双氢克尿塞结合物的片剂：(1)75mg依必沙丹/12.5mg双氢克尿塞，每片总重150mg；(2)150mg依必沙丹/12.5mg双氢克尿塞。每片总重300mg。
                               表4
成分 含量(％w/w)75mg/12.5mg片 含量(％w/w)150mg/12.5mg片
颗粒内
依必沙丹     50.00     50.00
双氢克尿塞，USP     8.33     4.17
含水乳糖NF(稀释剂)     4.72     8.88
预胶化淀粉，NF(粘合剂)     15.00     15.00
交联羧甲基纤维素钠，NF(崩解剂)     4.00     4.00
颗粒外
微晶纤维素，NF(稀释剂)     15.00     15.00
交联羧甲基纤维素钠，NF(崩解剂)     1.00     1.00
二氧化硅，NF(抗粘着剂)     0.75     0.75
氧化铁，NF，红色(着色剂)     0.10     0.10
氧化铁，NF，黄色(着色剂)     0.10     0.10
硬脂酸镁，NF(润滑剂)     1.00     1.00
总量     100.00     100.00
用下述的湿制粒方法制备了具有上述组成的片剂。称量出依必沙丹和双氢克尿塞药物、无水乳糖、预胶化淀粉及部分交联羧甲基纤维素钠(总量的4/5)，并混合。然后研磨该粉末混合物以打碎药物的聚集物。研磨过的粉末混合物再次混合，然后在混合机/制粒机中用水(用量为固体总重量的约55％)颗粒化。湿颗粒于干燥装置(托盘或流化床干燥器)中干燥至LOD为2％或更小，接着研磨干燥颗粒。
通过将氧化铁与微晶纤维素(总量的1/3)混合得到色素混合物，研磨该混合物后再混合。将余下的微晶纤维素、余下的羧甲基纤维素钠、色素混合物和二氧化硅称重、过筛、并于混合机中与干燥的研磨过的颗粒混合。最后一步是称重硬脂酸镁、过筛、并与上述颗粒混合物混合。用适宜的压片机将最终的混合物压成片剂。
制备的片剂
对于依必沙丹/双氢克尿塞(75mg/12.5mg)片剂，片重为150mg，片硬度为10-14SCU(强Cobb单位)。对于150mg/12.5mg效力的片剂，片重为300mg，片硬度为14-18SCU。对于两种效力的片剂，脆度小于0.5％，崩解时间在7分钟以下。片重差异系数为2％以下。另外，这些片剂的溶解满足说明书要求，在30分钟内85％或更多的依必沙丹溶解，而且也很容易满足USP对双氢克尿塞的溶解要求，即30分钟内溶解60％。
发现本发明配方的片剂具有良好的稳定性。在某些条件下，双氢克尿塞能水解形成副产物，一种游离的胺降解物和甲醛[D.S.Desai etal.，International Journal of Pharmaceutics，107(2)，141-47(1994)]。选择赋形剂可使双氢克尿塞具有稳定性。发现预胶化淀粉在本发明组合物中作为粘合剂能赋与比聚乙烯吡咯酮(它导致大量的游离胺降解物形成)更大的稳定性。还发现Poloxamer增加双氢克尿塞的降解，因此，尽管在没有双氢克尿塞的组合物中它被用作优选成分，但对于本发明的依必沙丹/双氢克尿塞组合物而言，Poloxamer并不是优选成分。上述的含依必沙丹和双氢克尿塞的本发明优选组合物还具有进一步的优点，因为其中所用的赋形剂减小或消除了双氢克尿塞的降解。
实施例4：结合片剂的制备
依必沙丹和双氢克尿塞(任选制剂)
按类似于实施例3的方法制备了具有表5的4(A)、4(B)、4(C)或4(D)组成的片剂。
                                 表5
成分   4(A)mg/片(％w/w)   4(B)mg/片(％w/w)  4(C)mg/片(％w/w)   4(D)mg/片(％w/w)
颗粒内
依必沙丹(活性药)     75.0(50)   75.0(50)  150.0(50)  150.0(50)
双氢克尿塞(利尿剂，活性药)     12.5(8.33)   12.5(8.33)  12.5(4.17)  12.5(4.17)
含水乳糖，NF(稀释剂)     2.575(1.72)   17.575(11.72)  17.65(5.88)  47.65(15.88)
预胶化淀粉，NF(粘合剂)     22.5(15)   ---  45.0(15)   ---
聚乙烯吡咯烷酮K-30，US(粘合剂)     ---   7.5(5)   ---   15.0(5)
交联羧甲基纤维素钠(崩解剂)     6.0(4)   6.0(4)   12.0(4)   12.0(4)
Pluronic F68，NF(保乐沙末，表面活性剂)     4.5(3)   4.5(3)   9.0(3)   9.0(3)
颗粒外
微晶纤维素，NF(稀释剂)     22.5(15)   22.5(15)   45.0(15)   45.0(15)
交联羧甲基纤维素钠，NF(崩解剂)     1.5(1)   1.5(1)   3.0(1)   3.0(1)
氧化铁，NF红色(着色剂)     0.15(0.1)   0.15(0.1)   0.3(0.1)   0.3(0.1)
氧化铁，NF黄色(着色剂)     0.15(0.1)   0.15(0.1)   0.3(0.1)   0.3(0.1)
二氧化硅(抗粘着剂)     1.125(0.75)   1.125(0.75)   2.25(0.75)   2.25(0.75)
硬脂酸镁(润滑剂)     1.5(1)   1.5(1)   3.0(1)   3.0(1)
总重     150.0(100)   150.0(100)   300.0(1000)   300.0(100)
实施例5：含依必沙丹片剂的制备
由下表6中描述的本发明组合物制备了含依必沙丹的三种效力的片剂：(1)75mg依必沙丹，每片总重150mg；(2)150mg依必沙丹，每片总重300mg；(3)300mg依必沙丹，每片总重600mg。
                         表6
成分     组分   浓度(％w/w)
颗粒内
依必沙丹     活性药     50
含水乳糖，NF     稀释剂     10.25
预胶化淀粉，NF     粘合剂     15.0
交联羧甲基纤维素钠，NF     崩解剂     2.5
保乐沙末188，NF   表面活性剂     3.0
二氧化硅，NF     抗粘着剂     2.0
颗粒外
微晶纤维素，NF     稀释剂     13.0
交联羧甲基纤维素钠，NF     崩解剂     2.5
二氧化硅，NF     抗粘着剂     0.75
硬脂酸镁，USP     润滑剂     1.0
总量     100.00     100.00
用上述配方，通过下述的湿颗粒方法制备了片剂。在该方法中，所用水的总重量多达固体总重量的50％。
在一混合器中混合依必沙丹、乳糖、预胶化淀粉和部分(1/2)交联羧甲基纤维素钠和部分(约73％)二氧化硅。制备的粉末混合物通过均化装置(如球磨机或振荡器)均化并于混和器中混合。将保乐沙末188溶于水(纯化水或注射用水，USP)(固体总重量的25％)中，并用于该混合粉末的湿制粒(必要时，进一步加入水，其量多至固体总重量的25％)。得到的颗粒干燥至干燥失重(LOD)2％或小于2％为止(盘或流化床干燥)。干燥的颗粒过筛或研磨得到适宜的粒径颗粒(1-3mm)。
将该均化过的颗粒与剩下的二氧化硅、微晶纤维素和剩下的交联羧甲基纤维素钠于混合机中混合，得到的混合物再与硬脂酸镁混合。用压片装置压缩该混合物，制得每种效力具有下表7所示组成的处理剂。
                            表7
成分   75mg效力(mg)   150mg效力(mg)   300mg效力(mg)
依必沙丹    75.00   150.00   300.00
含水乳糖，NF    15.38   30.75   61.50
微晶纤维素，NF    19.50   39.00   78.00
预胶化淀粉，NF    22.50   45.00   90.00
交联羧甲基纤维素钠，NF    7.50   15.00   30.00
保乐沙末188，NF(或Pluronic F68，NF)    4.50   9.00   18.00
二氧化硅，NF    4.12   8.25   16.50
硬脂酸镁，USP    1.50   3.00   6.00
片重   150.00   300.00   600.00
通过将颗粒外组合物与含抗粘着剂(优选二氧化硅)颗粒混合，按本文所述制得的含依必沙丹或其可药用盐的片剂，可更迅速或完全地溶解，因而显示出改良的溶解效率。
实施例6：含依必沙丹片剂的制备(任选制剂)
通过类似于实施例5的方法制备了具有下表8所示组成的片剂。
                         表8
成分         量mg/片(％w/w)
颗粒内
依必沙丹     300.0(50)
含水乳糖，NF(稀释剂)     121.5(20.25)
聚乙烯吡咯烷酮K-30，USP(粘合剂)     30.0(5)
交联羧甲基纤维素钠(崩解剂)     24.0(4)
Pluronic F68，NF(保乐沙末，表面活性剂)     18.0(3)
二氧化硅，NF(抗粘着剂)     12.0(2)
颗粒外
微晶纤维素，NF(稀释剂)     78.0(13)
交联羧甲基纤维素钠(崩解剂)     6.0(1)
二氧化硅，NF(抗粘着剂)     4.5(0.75)
硬脂酸镁(润滑剂)     6(1)
总重量     600.00(100)

Claims (58)

1.一种药物组合物，其中所述组合物按重量计含有：(a)20-70％依必沙丹或其可药用盐，(b)1-70％稀释剂，(c)2-20％粘合剂，(d)1-10％崩解剂，(e)0.1-5％抗粘着剂，和(f)0.2-5％润滑剂；及任选的(g)0.2-6％表面活性剂和/或(h)多至2％着色剂，其中由所述组合物形成的片剂具有这样的溶解效率，以致在30分钟内所述片剂中含有的依必沙丹或其盐的80％或更多被溶解。
2.权利要求1的药物组合物，其中由所述组合物形成的片剂具有这样的溶解效率，以致在30分钟内在所述片剂中含有的依必沙丹或其盐的85％或更多被溶解。
3.权利要求1的药物组合物，其中：
所述稀释剂是选自磷酸氢钙、含水乳糖、无水乳糖和微晶纤维素的一种或多种化合物；
所述粘合剂是选自藻酸、藻酸钠、羧甲基纤维素钠、乙基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、淀粉和预胶化淀粉的一种或多种化合物；
所述崩解剂是选自藻酸、藻酸钠、羧甲基纤维素钠、微晶纤维素、粉末纤维素、交联羧甲基纤维素钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、预胶化淀粉、淀粉甘醇酸钠和淀粉的一种或多种化合物；
所述抗粘着剂是选自二氧化硅、三硅酸镁和滑石的一种或多种化合物；
所述润滑剂是选自硬脂酸钙、单硬脂酸甘油酯、棕榈酸硬脂酸甘油酯、硬脂酸镁、月桂基硫酸钠、硬脂酰富马酸钠、硬脂酸锌、硬脂酸、氢化植物油、聚乙二醇、苯甲酸钠和滑石的一种或多种化合物；
当存在表面活性剂时，所述表面活性剂是选自月桂基硫酸钠和各种保乐沙末的一种或多种化合物；和
当存在着色剂时，所述着色剂是一种或多种氧化铁。
4.权利要求1的药物组合物，其中按重量计含有：20-50％依必沙丹；1-70％稀释剂；10-20％粘合剂；4-8％崩解剂；0.25-5.0％抗粘着剂；0.5-1.5％润滑剂；和1-6％表面活性剂。
5.权利要求4的药物组合物，其中所说稀释剂是含水乳糖和微晶纤维素；所说的粘合剂是预胶化淀粉；所说的崩解剂是交联羧甲基纤维素钠；所说的抗粘着剂是二氧化硅；所说的润滑剂是硬脂酸镁；和所说的表面活性剂是保乐沙末188。
6.权利要求1的药物组合物，其中按重量计包含：50％依必沙丹；10.25％含水乳糖；15.0％预胶化淀粉；5.0％交联羧甲基纤维素钠；3.0％保乐沙末188；15％微晶纤维素；0.75％二氧化硅；和1.0％硬脂酸镁。
7.权利要求1的药物组合物，其中按重量计包含：50％依必沙丹；10.25％含水乳糖；15.0％预胶化淀粉；5.0％交联羧甲基纤维素钠；3.0％保乐沙末188；13％微晶纤维素；2.75％二氧化硅；和1.0％硬脂酸镁。
8.权利要求1的药物组合物，其中按重量计包含：50％依必沙丹；20.25％含水乳糖；5.0％聚乙烯吡咯酮K-30；5.0％交联羧甲基纤维素钠；3.0％保乐沙末188；15％微晶纤维素；0.75％二氧化硅；和1.0％硬脂酸镁。
9.权利要求1的药物组合物，其中按重量计包含：50％依必沙丹；20.25％含水乳糖；5.0％聚乙烯吡咯烷酮K-30；5.0％交联羧甲基纤维素钠；3.0％保乐沙末188；13％微晶纤维素；2.75％二氧化硅；和1.0％硬脂酸镁。
10.权利要求1的药物组合物，其中进一步含有2-33％利尿剂，其中依必沙丹或其盐和利尿剂的总重量百分数不超过85％。
11.权利要求10的药物组合物，其中所说的利尿剂是选自双氢克尿塞、苄氟噻嗪、苄噻嗪、氯噻嗪、氯噻酮、环噻嗪、氢氟甲噻嗪、甲氯噻嗪、甲苯喹唑磺胺、多噻嗪、喹乙唑酮和三氯噻嗪的一种或多种化合物。
12.权利要求11的药物组合物，其中所说的利尿剂是双氢克尿塞。
13.权利要求10的药物组合物，其中按重量计含有：(a)20-70％依必沙丹；(b)2-33％利尿剂，其中(a)和(b)的总量不超过85％；(c)1-70％稀释剂；(d)2-20％粘合剂；(e)1-10％崩解剂；(f)0.1-5％抗粘着剂；和(g)0.2-5％润滑剂；以及任选的(h)多至2％着色剂。
14.权利要求13的药物组合物，其中：
所述的利尿剂是双氢克尿塞；
所述稀释剂是选自磷酸氢钙、含水乳糖、无水乳糖和微晶纤维素的一种或多种化合物；
所述粘合剂是选自藻酸、藻酸钠、羧甲基纤维素钠、乙基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、淀粉和预胶化淀粉的一种或多种化合物；
所述崩解剂是选自藻酸、藻酸钠、羧甲基纤维素钠、微晶纤维素、粉末纤维素、交联羧甲基纤维素钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、预胶化淀粉、淀粉甘醇酸钠和淀粉的一种或多种化合物；
所述抗粘着剂是选自二氧化硅、三硅酸镁和滑石的一种或多种化合物；
所述润滑剂是选自硬脂酸钙、单硬脂酸甘油酯、棕榈酸硬脂酸甘油酯、硬脂酸镁、月桂基硫酸钠、硬脂酰富马酸钠、硬脂酸锌、硬脂酸、氢化植物油、聚乙二醇、苯甲酸钠和滑石的一种或多种化合物；
当存在表面活性剂时，所述表面活性剂是选自月桂基硫酸钠和各种保乐沙末的一种或多种化合物；和
当存在着色剂时，所述着色剂是一种或多种氧化铁。
15.权利要求13的药物组合物，其中按重量计含有：20-50％依必沙丹；2-20％利尿剂；1-70％稀释剂；10-20％粘合剂；4-6％崩解剂；0.5-1.0％抗粘着剂；和0.5-1.5％润滑剂。
16.权利要求15的药物组合物，其中所说的利尿剂是双氢克尿塞；所说稀释剂是含水乳糖和微晶纤维素；所说的粘合剂是预胶化淀粉；所说的崩解剂是交联羧甲基纤维素钠；所说的抗粘着剂是二氧化硅；和所说的润滑剂是硬脂酸镁。
17.权利要求10的药物组合物，其中按重量计包含：50％依必沙丹；8.33％双氢克尿塞；4.72％含水乳糖；15.0％预胶化淀粉；5.0％交联羧甲基纤维素钠；15％微晶纤维素；0.75％二氧化硅；1.0％硬脂酸镁；0.1％氧化铁，红色；和0.1％氧化铁，黄色。
18.权利要求10的药物组合物，其中按重量计包含：50％依必沙丹；4.17％双氢克尿塞；8.88％含水乳糖；15.0％预胶化淀粉；5.0％交联羧甲基纤维素钠；15％微晶纤维素；0.75％二氧化硅；1.0％硬脂酸镁；0.1％氧化铁，红色；和0.1％氧化铁，黄色。
19.权利要求10的药物组合物，其中按重量计包含：50％依必沙丹；8.33％双氢克尿塞；1.72％含水乳糖；15.0％预胶化淀粉；5.0％交联羧甲基纤维素钠；3.0％保乐沙末188；15％微晶纤维素；0.75％二氧化硅；1.0％硬脂酸镁；0.1％氧化铁，红色；和0.1％氧化铁，黄色。
20.权利要求10的药物组合物，其中按重量计包含：50％依必沙丹；8.33％双氢克尿塞；11.72％含水乳糖；5.0％聚乙烯吡咯烷酮K-30；5.0％交联羧甲基纤维素钠；3.0％保乐沙末188；15％微晶纤维素；0.75％二氧化硅；1.0％硬脂酸镁；0.1％氧化铁，红色；和0.1％氧化铁，黄色。
21.权利要求10的药物组合物，其中按重量计包含：50％依必沙丹；4.17％双氢克尿塞；5.88％含水乳糖；15.0％预胶化淀粉；5.0％交联羧甲基纤维素钠；3％保乐沙末188；15％微晶纤维素；0.75％二氧化硅；1.0％硬脂酸镁；0.1％氧化铁，红色；和0.1％氧化铁，黄色。
22.权利要求10的药物组合物，其中按重量计包含：50％依必沙丹；4.17％双氢克尿塞；15.88％含水乳糖；5.0％聚乙烯吡咯烷酮K-30；5.0％交联羧甲基纤维素钠；3％保乐沙末188；15％微晶纤维素；0.75％二氧化硅；1.0％硬脂酸镁；0.1％氧化铁，红色；和0.1％氧化铁，黄色。
23.一种由权利要求1的组合物制备而来的片剂。
24.一种由权利要求6的组合物制备而来的片剂。
25.一种由权利要求7的组合物制备而来的片剂。
26.一种由权利要求8的组合物制备而来的片剂。
27.一种由权利要求9的组合物制备而来的片剂。
28.一种由权利要求17的组合物制备而来的片剂。
29.一种由权利要求18的组合物制备而来的片剂。
30.一种由权利要求19的组合物制备而来的片剂。
31.一种由权利要求20的组合物制备而来的片剂。
32.一种由权利要求21的组合物制备而来的片剂。
33.一种由权利要求22的组合物制备而来的片剂。
34.权利要求24的片剂，其中所述片剂的总重量为50-600mg。
35.一种由权利要求1的组合物制备而来的片剂，其中所说的片剂是通过将颗粒外组合物与含有抗粘着剂的颗粒混合而制备的。
36.权利要求35的片剂，其中所说的抗粘着剂是二氧化硅。
37.一种药物组合物，其中所说的组合物是通过混合如下各组分而制得的，所述各组分按重量计包含：(a)20-70％依必沙丹或其可药用盐，(b)1-70％稀释剂，(c)2-20％粘合剂，(d)1-10％崩解剂，(e)0.1-5％抗粘着剂，和(f)0.2-5％润滑剂；及任选的(g)0.2-6％表面活性剂和/或(h)多至2％着色剂，其中由所述组合物形成的片剂具有这样的溶解效率，以致在30分钟内所述片剂中含有的依必沙丹或其盐的80％或更多被溶解。
38.权利要求37的药物组合物，其中由所说的组合物形成的片剂具有这样的溶解效率，以致在30分钟内在所述片剂中含有的依必沙丹或其盐的85％或更多被溶解。
39.权利要求37的药物组合物，其中：
所述稀释剂是选自磷酸氢钙、含水乳糖、无水乳糖和微晶纤维素的一种或多种化合物；
所述粘合剂是选自藻酸、藻酸钠、羧甲基纤维素钠、乙基纤维素、羟乙基纤维素、丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、淀粉和预胶化淀粉的一种或多种化合物；
所述崩解剂是选自藻酸、藻酸钠、羧甲基纤维素钠、微晶纤维素、粉末纤维素、交联羧甲基纤维素钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、预胶化淀粉、淀粉甘醇酸钠和淀粉的一种或多种化合物；
所述抗粘着剂是选自二氧化硅、三硅酸镁和滑石的一种或多种化合物；
所述润滑剂是选自硬脂酸钙、单硬脂酸甘油酯、棕榈酸硬脂酸甘油酯、硬脂酸镁、月桂基硫酸钠、硬脂酰富马酸钠、硬脂酸锌、硬脂酸、氢化植物油、聚乙二醇、苯甲酸钠和滑石的一种或多种化合物；
当存在表面活性剂时，所述表面活性剂是选自月桂基硫酸钠和各种保乐沙末的一种或多种化合物；和
当存在着色剂时，所述着色剂是一种或多种氧化铁。
40.权利要求37的通过混合各组分制备的药物组合物，所述各组分按重量计包含：20-50％依必沙丹；1-70％稀释剂；10-20％粘合剂；4-8％崩解剂；0.25-5.0％抗粘着剂；0.5-1.5％润滑剂；和1-6％表面活性剂。
41.权利要求40的药物组合物，其中所说稀释剂是含水乳糖和微晶纤维素；所说的粘合剂是预胶化淀粉；所说的崩解剂是交联羧甲基纤维素钠；所说的抗粘着剂是二氧化硅；所说的润滑剂是硬脂酸镁；和所说的表面活性剂是保乐沙末188。
42.权利要求37的通过混合各组分制备的药物组合物，所说的各组分按重量计包含：50％依必沙丹；10.25％含水乳糖；15.0％预胶化淀粉；5.0％交联羧甲基纤维素钠；3.0％保乐沙末188；15％微晶纤维素；0.75％二氧化硅；和1.0％硬脂酸镁。
43.权利要求37的通过混合各组分制备的药物组合物，所述各组分按重量计包含：50％依必沙丹；10.25％含水乳糖；15.0％预胶化淀粉；5.0％交联羧甲基纤维素钠；3.0％保乐沙末188；13％微晶纤维素；2.75％二氧化硅；和1.0％硬脂酸镁。
44.权利要求37的通过混合各组分制备的药物组合物，所述的各组分按重量计包含：50％依必沙丹；20.25％含水乳糖；5.0％聚乙烯吡咯酮K-30；5.0％交联羧甲基纤维素钠；3.0％保乐沙末188；15％微晶纤维素；0.75％二氧化硅；和1.0％硬脂酸镁。
45.权利要求37的通过混合物各组分制备的药物组合物，所述各组分按重量计包含：50％依必沙丹；20.25％含水乳糖；5.0％聚乙烯吡咯烷酮K-30；5.0％交联羧甲基纤维素钠；3.0％保乐沙末188；13％微晶纤维素；2.75％二氧化硅；和1.0％硬脂酸镁。
46.权利要求37的通过混合各组分制备的药物组合物，所述各组分另外还包含2-33％利尿剂，其中混合的依必沙丹或其盐和利尿剂的总重量百分数不超过85％。
47.权利要求46的药物组合物，其中所说的利尿剂是选自双氢克尿塞、苄氟噻嗪、苄噻嗪、氯噻嗪、氯噻酮、环噻嗪、氢氟甲噻嗪、甲氯噻嗪、甲苯喹唑磺胺、多噻嗪、喹乙唑酮和三氯噻嗪的一种或多种化合物。
48.权利要求47的药物组合物，其中所说的利尿剂是双氢克尿塞。
49.权利要求46的通过混合各组分制备的药物组合物，所述各组分按重量计含有：(a)20-70％依必沙丹；(b)2-33％利尿剂，其中(a)和(b)的总量不超过85％；(c)1-70％稀释剂；(d)2-20％粘合剂；(e)1-10％崩解剂；(f)0.1-5％抗粘着剂；和(g)0.2-5％润滑剂；以及任选的(h)多至2％着色剂。
50.权利要求49的药物组合物，其中：
所述的利尿剂是双氢克尿塞；
所述稀释剂是选自磷酸氢钙、含水乳糖、无水乳糖和微晶纤维素的一种或多种化合物；
所述粘合剂是选自藻酸、藻酸钠、羧甲基纤维素钠、乙基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、淀粉和预胶化淀粉的一种或多种化合物；
所述崩解剂是选自藻酸、藻酸钠、羧甲基纤维素钠、微晶纤维素、粉末纤维素、交联羧甲基纤维素钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、预胶化淀粉、淀粉甘醇酸钠和淀粉的一种或多种化合物；
所述抗粘着剂是选自二氧化硅、三硅酸镁和滑石的一种或多种化合物；
所述润滑剂是选自硬脂酸钙、单硬脂酸甘油酯、棕榈酸硬脂酸甘油酯、硬脂酸镁、月桂基硫酸钠、硬脂酰富马酸钠、硬脂酸锌、硬脂酸、氢化植物油、聚乙二醇、苯甲酸钠和滑石的一种或多种化合物；和
当存在着色剂时，所述着色剂是一种或多种氧化铁。
51.权利要求49的通过混合各组分制备的药物组合物，所述各组分按重量计含有：20-50％依必沙丹；2-20％利尿剂；1-70％稀释剂；10-20％粘合剂；4-6％崩解剂；0.5-1.0％抗粘着剂；和0.5-1.5％润滑剂。
52.权利要求51的药物组合物，其中所说的利尿剂是双氢克尿塞；所说的稀释剂是含水乳糖和微晶纤维素；所说的粘合剂是预胶化淀粉；所说的崩解剂是交联羧甲基纤维素钠；所说的抗粘着剂是二氧化硅；和所说的润滑剂是硬脂酸镁。
53.权利要求46的通过混合各组分制备的药物组合物，所述各组分按重量计包含：50％依必沙丹8.33％双氢克尿塞；4.72％含水乳糖；15.0％预胶化淀粉；5.0％交联羧甲基纤维素钠；15％微晶纤维素；0.75％二氧化硅；1.0％硬脂酸镁；0.1％氧化铁，红色；和0.1％氧化铁，黄色。
54.权利要求46的通过混合各组分制备的药物组合物，所述各组分按重量计包含：50％依必沙丹；4.17％双氢克尿塞；8.88％含水乳糖；15.0％预胶化淀粉；5.0％交联羧甲基纤维素钠；15％微晶纤维素；0.75％二氧化硅；1.0％硬脂酸镁；0.1％氧化铁，红色；和0.1％氧化铁，黄色。
55.权利要求46的通过混合各组分制备的药物组合物，所述各组分按重量计包含：50％依必沙丹；8.33％双氢克尿塞；1.72％含水乳糖；15.0％预胶化淀粉；5.0％交联羧甲基纤维素钠；3.0％保乐沙末188；15％微晶纤维素；0.75％二氧化硅；1.0％硬脂酸镁；0.1％氧化铁，红色；和0.1％氧化铁，黄色。
56.权利要求46的通过混合各组分制备的药物组合物，所述各组分按重量计包含：50％依必沙丹；8.33％双氢克尿塞；11.72％含水乳糖；5.0％聚乙烯吡咯烷酮K-30；5.0％交联羧甲基纤维素钠；3.0％保乐沙末188；15％微晶纤维素；0.75％二氧化硅；1.0％硬脂酸镁；0.1％氧化铁，红色；和0.1％氧化铁，黄色。
57.权利要求46的通过混合各组分制备的药物组合物，所述各组分按重量计包含：50％依必沙丹；4.17％双氢克尿塞；5.88％含水乳糖；15.0％预胶化淀粉；5.0％交联羧甲基纤维素钠；3％保乐沙末188；15％微晶纤维素；0.75％二氧化硅；1.0％硬脂酸镁；0.1％氧化铁，红色；和0.1％氧化铁，黄色。
58.权利要求46的药物组合物，其中按重量计包含：50％依必沙丹；4.17％双氢克尿塞；15.88％含水乳糖；5.0％聚乙烯吡咯烷酮K-30；5.0％交联羧甲基纤维素钠；3％保乐沙末188；15％微晶纤维素；0.75％二氧化硅；1.0％硬脂酸镁；0.1％氧化铁，红色；和0.1％氧化铁，黄色。
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