PL184893B1 - Kompozycje farmaceutyczne zawierające irbesartan - Google Patents
Kompozycje farmaceutyczne zawierające irbesartanInfo
- Publication number
- PL184893B1 PL184893B1 PL96314670A PL31467096A PL184893B1 PL 184893 B1 PL184893 B1 PL 184893B1 PL 96314670 A PL96314670 A PL 96314670A PL 31467096 A PL31467096 A PL 31467096A PL 184893 B1 PL184893 B1 PL 184893B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- composition
- irbesartan
- weight
- sodium
- silicon dioxide
- Prior art date
Links
- 239000002947 C09CA04 - Irbesartan Substances 0.000 title claims abstract description 95
- 229960002198 irbesartan Drugs 0.000 title claims abstract description 95
- YCPOHTHPUREGFM-UHFFFAOYSA-N irbesartan Chemical compound O=C1N(CC=2C=CC(=CC=2)C=2C(=CC=CC=2)C=2[N]N=NN=2)C(CCCC)=NC21CCCC2 YCPOHTHPUREGFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 95
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 8
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 claims abstract description 45
- 230000001882 diuretic effect Effects 0.000 claims abstract description 44
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 7
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims abstract 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 146
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 96
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 86
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 58
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 56
- JZUFKLXOESDKRF-UHFFFAOYSA-N Chlorothiazide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC2=C1NCNS2(=O)=O JZUFKLXOESDKRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 53
- 229960002003 hydrochlorothiazide Drugs 0.000 claims description 50
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 claims description 49
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 49
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 claims description 48
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 claims description 48
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 claims description 48
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 claims description 47
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 claims description 47
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 claims description 47
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 claims description 47
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 claims description 43
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 claims description 42
- 239000008101 lactose Substances 0.000 claims description 39
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 claims description 39
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 claims description 38
- UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N iron oxide Inorganic materials [Fe]=O UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 36
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 34
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 claims description 33
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 claims description 33
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims description 31
- NDLPOXTZKUMGOV-UHFFFAOYSA-N oxo(oxoferriooxy)iron hydrate Chemical compound O.O=[Fe]O[Fe]=O NDLPOXTZKUMGOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 claims description 28
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 24
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 claims description 22
- RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N Poloxamer Chemical compound C1CO1.CC1CO1 RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- 229960000502 poloxamer Drugs 0.000 claims description 19
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 claims description 19
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 claims description 18
- 229920001993 poloxamer 188 Polymers 0.000 claims description 16
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 claims description 14
- 229940032147 starch Drugs 0.000 claims description 14
- 239000008107 starch Substances 0.000 claims description 14
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 claims description 14
- 239000003086 colorant Substances 0.000 claims description 13
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 claims description 12
- CTKXFMQHOOWWEB-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide/propylene oxide copolymer Chemical group CCCOC(C)COCCO CTKXFMQHOOWWEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 229920003081 Povidone K 30 Polymers 0.000 claims description 11
- 229940044519 poloxamer 188 Drugs 0.000 claims description 11
- 239000000454 talc Substances 0.000 claims description 11
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 claims description 11
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 claims description 10
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 claims description 10
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 claims description 10
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 claims description 10
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 claims description 10
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 claims description 10
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 10
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 claims description 10
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 claims description 10
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 claims description 10
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 10
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 claims description 10
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 8
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 8
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 claims description 8
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 claims description 5
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 claims description 5
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 claims description 5
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 claims description 5
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 claims description 5
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 claims description 5
- 229960004977 anhydrous lactose Drugs 0.000 claims description 5
- FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate Chemical compound [Ca+2].OP([O-])([O-])=O FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 5
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 5
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 claims description 5
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 claims description 5
- 229940078456 calcium stearate Drugs 0.000 claims description 5
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 claims description 5
- 235000019700 dicalcium phosphate Nutrition 0.000 claims description 5
- 229940095079 dicalcium phosphate anhydrous Drugs 0.000 claims description 5
- GXGAKHNRMVGRPK-UHFFFAOYSA-N dimagnesium;dioxido-bis[[oxido(oxo)silyl]oxy]silane Chemical compound [Mg+2].[Mg+2].[O-][Si](=O)O[Si]([O-])([O-])O[Si]([O-])=O GXGAKHNRMVGRPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-pyrrolidin-1-ylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)CCN1CCCC1 MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 5
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 claims description 5
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 claims description 5
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 claims description 5
- 229940014259 gelatin Drugs 0.000 claims description 5
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 claims description 5
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 claims description 5
- 229940075507 glyceryl monostearate Drugs 0.000 claims description 5
- FETSQPAGYOVAQU-UHFFFAOYSA-N glyceryl palmitostearate Chemical compound OCC(O)CO.CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O FETSQPAGYOVAQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229940046813 glyceryl palmitostearate Drugs 0.000 claims description 5
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 5
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 claims description 5
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 5
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 claims description 5
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 5
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 claims description 5
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000000391 magnesium silicate Substances 0.000 claims description 5
- 229910000386 magnesium trisilicate Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 235000019793 magnesium trisilicate Nutrition 0.000 claims description 5
- 229940099273 magnesium trisilicate Drugs 0.000 claims description 5
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 claims description 5
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 claims description 5
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 claims description 5
- 239000001788 mono and diglycerides of fatty acids Substances 0.000 claims description 5
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 claims description 5
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 claims description 5
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 claims description 5
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 claims description 5
- 229920003124 powdered cellulose Polymers 0.000 claims description 5
- 235000019814 powdered cellulose Nutrition 0.000 claims description 5
- 229940045902 sodium stearyl fumarate Drugs 0.000 claims description 5
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 claims description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 5
- XOOUIPVCVHRTMJ-UHFFFAOYSA-L zinc stearate Chemical compound [Zn+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O XOOUIPVCVHRTMJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 5
- 235000013980 iron oxide Nutrition 0.000 claims description 4
- VBMVTYDPPZVILR-UHFFFAOYSA-N iron(2+);oxygen(2-) Chemical class [O-2].[Fe+2] VBMVTYDPPZVILR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229940057948 magnesium stearate Drugs 0.000 claims description 4
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 claims description 4
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 claims description 4
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 claims description 4
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 claims description 4
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-DCSYEGIMSA-N Beta-Lactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-DCSYEGIMSA-N 0.000 claims description 3
- CESYKOGBSMNBPD-UHFFFAOYSA-N Methyclothiazide Chemical compound ClC1=C(S(N)(=O)=O)C=C2S(=O)(=O)N(C)C(CCl)NC2=C1 CESYKOGBSMNBPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960003515 bendroflumethiazide Drugs 0.000 claims description 3
- HDWIHXWEUNVBIY-UHFFFAOYSA-N bendroflumethiazidum Chemical compound C1=C(C(F)(F)F)C(S(=O)(=O)N)=CC(S(N2)(=O)=O)=C1NC2CC1=CC=CC=C1 HDWIHXWEUNVBIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- NDTSRXAMMQDVSW-UHFFFAOYSA-N benzthiazide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC(S(N2)(=O)=O)=C1N=C2CSCC1=CC=CC=C1 NDTSRXAMMQDVSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960001541 benzthiazide Drugs 0.000 claims description 3
- 229960002155 chlorothiazide Drugs 0.000 claims description 3
- 238000004040 coloring Methods 0.000 claims description 3
- 229960003176 cyclothiazide Drugs 0.000 claims description 3
- BOCUKUHCLICSIY-QJWLJZLASA-N cyclothiazide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC(S(N2)(=O)=O)=C1NC2C1[C@H](C=C2)C[C@H]2C1 BOCUKUHCLICSIY-QJWLJZLASA-N 0.000 claims description 3
- 229960003313 hydroflumethiazide Drugs 0.000 claims description 3
- DMDGGSIALPNSEE-UHFFFAOYSA-N hydroflumethiazide Chemical compound C1=C(C(F)(F)F)C(S(=O)(=O)N)=CC2=C1NCNS2(=O)=O DMDGGSIALPNSEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960003739 methyclothiazide Drugs 0.000 claims description 3
- 150000003385 sodium Chemical class 0.000 claims description 3
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 claims description 3
- JIVPVXMEBJLZRO-CQSZACIVSA-N 2-chloro-5-[(1r)-1-hydroxy-3-oxo-2h-isoindol-1-yl]benzenesulfonamide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC([C@@]2(O)C3=CC=CC=C3C(=O)N2)=C1 JIVPVXMEBJLZRO-CQSZACIVSA-N 0.000 claims description 2
- CYLWJCABXYDINA-UHFFFAOYSA-N Polythiazide Polymers ClC1=C(S(N)(=O)=O)C=C2S(=O)(=O)N(C)C(CSCC(F)(F)F)NC2=C1 CYLWJCABXYDINA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000004141 Sodium laurylsulphate Substances 0.000 claims description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 2
- 229960001523 chlortalidone Drugs 0.000 claims description 2
- AQCHWTWZEMGIFD-UHFFFAOYSA-N metolazone Chemical compound CC1NC2=CC(Cl)=C(S(N)(=O)=O)C=C2C(=O)N1C1=CC=CC=C1C AQCHWTWZEMGIFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960002817 metolazone Drugs 0.000 claims description 2
- 229960005483 polythiazide Drugs 0.000 claims description 2
- 229920000046 polythiazide Polymers 0.000 claims description 2
- 229960000577 quinethazone Drugs 0.000 claims description 2
- AGMMTXLNIQSRCG-UHFFFAOYSA-N quinethazone Chemical compound NS(=O)(=O)C1=C(Cl)C=C2NC(CC)NC(=O)C2=C1 AGMMTXLNIQSRCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960004274 stearic acid Drugs 0.000 claims description 2
- 229960004813 trichlormethiazide Drugs 0.000 claims description 2
- LMJSLTNSBFUCMU-UHFFFAOYSA-N trichlormethiazide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC2=C1NC(C(Cl)Cl)NS2(=O)=O LMJSLTNSBFUCMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229940057977 zinc stearate Drugs 0.000 claims description 2
- 229960002900 methylcellulose Drugs 0.000 claims 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 abstract description 3
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 25
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 17
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 14
- 230000000181 anti-adherent effect Effects 0.000 description 14
- 239000003911 antiadherent Substances 0.000 description 14
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 14
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 13
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 9
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 7
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 7
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 6
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 6
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 6
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 5
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 5
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 5
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 5
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 5
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 4
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 4
- HQPMKSGTIOYHJT-UHFFFAOYSA-N ethane-1,2-diol;propane-1,2-diol Chemical compound OCCO.CC(O)CO HQPMKSGTIOYHJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 4
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 3
- -1 chlorothalonidone Chemical compound 0.000 description 3
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 3
- 229920003084 Avicel® PH-102 Polymers 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- 229910002054 SYLOID® 244 FP SILICA Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 2
- 239000008380 degradant Substances 0.000 description 2
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 2
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 2
- 239000008202 granule composition Substances 0.000 description 2
- 229920001519 homopolymer Polymers 0.000 description 2
- 239000008172 hydrogenated vegetable oil Substances 0.000 description 2
- 239000011812 mixed powder Substances 0.000 description 2
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- JCHBBLBNCQGKBE-UHFFFAOYSA-N 1-[[4-[2-(2h-tetrazol-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]-4h-imidazol-5-one Chemical compound O=C1CN=CN1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C2=NNN=N2)C=C1 JCHBBLBNCQGKBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000015427 Angiotensins Human genes 0.000 description 1
- 108010064733 Angiotensins Proteins 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 206010009192 Circulatory collapse Diseases 0.000 description 1
- 206010012689 Diabetic retinopathy Diseases 0.000 description 1
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 235000010582 Pisum sativum Nutrition 0.000 description 1
- 240000004713 Pisum sativum Species 0.000 description 1
- 208000001647 Renal Insufficiency Diseases 0.000 description 1
- 229940053200 antiepileptics fatty acid derivative Drugs 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 229920001400 block copolymer Polymers 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 239000011436 cob Substances 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 239000001767 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 230000006866 deterioration Effects 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 229940030606 diuretics Drugs 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 230000009969 flowable effect Effects 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052816 inorganic phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 201000006370 kidney failure Diseases 0.000 description 1
- 230000004807 localization Effects 0.000 description 1
- 230000001050 lubricating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 229920001515 polyalkylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 206010040560 shock Diseases 0.000 description 1
- 238000007873 sieving Methods 0.000 description 1
- 239000002210 silicon-based material Substances 0.000 description 1
- 235000015424 sodium Nutrition 0.000 description 1
- WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M sodium benzoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 description 1
- 229940080313 sodium starch Drugs 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 230000009747 swallowing Effects 0.000 description 1
- 201000002282 venous insufficiency Diseases 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/425—Thiazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/415—1,2-Diazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/4164—1,3-Diazoles
- A61K31/4178—1,3-Diazoles not condensed 1,3-diazoles and containing further heterocyclic rings, e.g. pilocarpine, nitrofurantoin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
- A61K9/2077—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
1. Kompozycja farmaceutyczna na ta- bletke zawierajaca substancje aktywna i srodki pomocnicze, znamienna tym, ze zawiera wagowo a) od 20 do 70 wagowych irbesartanu lub jego farmaceutycznie do- puszczalnej soli, b) od 1 do 70% rozcien- czalnika, c) od 2 do 20% substancji wiaza- cej, d) od 1 do 10% substancji rozpadowej, (e) od 0,1 do 5% srodka zmniejszajacego kleistosc, i (f) od 0,2 do 5% substancji sma- rujacej, i, ewentualnie (g) od 0,2 do 6% srodka powierzchniowo czynnego, i/lub (h) do okolo 2% substancji barwiacej, przy czym tabletka utworzona ze wspomnianej kompozycji ma charakterystyke rozpusz- czania, taka ze okolo 80% lub wiecej irbe- sartanu lub jego soli zawarte we wspomnia- nej tabletce rozpuszcza sie w ciagu 30 minut. Wzór PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL
Description
Przedmiotem wynalazku są kompozycje farmaceutyczne zawierające irbesartan, przeznaczone na tabletki.
Irbesartan, 2-n-butylo-4-spirocvklopentano-1 [(2'-(tetrazol-5-ilo)bifenyl-4-ylo)metylo]2-imidazolino-5-on, jest silnym, długo działającym antagonistą receptora angiotensyny Π, który jest szczególnie przydatny w leczeniu dolegliwości naczyniowo-sercowych, takich jak nadciśnienie i niewydolność krążenia. Irbesartan ma budowę przedstawioną na rysunku i jest opisany w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 5 270 317, wprowadzonym tu jako odnośnik. Korzystne, kompozycje farmaceutyczne tego leku zawierają, jako składnik(i) aktywny(e), irbesartan, sam lub w połączeniu z diuretykiem, takim jak hydrochlorotiazyd.
Irbesartan można podawać w dawkach zawierających zasadniczą ilość składnika aktywnego (np. 75 - 300 mg). Pewne właściwości fizyczne leku stanowią wyzwania w opracowywaniu formulacji odpowiednich do wytwarzania tabletek zawierających zarówno znaczącą ilość składnika aktywnego jak odznaczającej się możliwie małą masą tabletki, by umożliwić łatwe jej połykanie.
Irbesartan jest, np., substancją puszystą, o stosunkowo małej gęstości nasypowej i gęstości nasypowej z usadem. Te właściwości sprawiają trudność w formułowaniu dużej ilości leku w małej tabletce o jednorodnym ciężarze, twardości, i innych żądanych właściwościach tabletki. Ponadto, irbesartan ma pewne niepożądane właściwości płynięcia, np., jest lepki i może przylegać do powierzchni, takich jak powierzchnie czołowe i górne matryce stempla tabletkarki, powodując problemy przy tabletkowaniu, zwłaszcza w przypadku stoso184 893 wania prasy do tabletek o dużej szybkości. Również mała rozpuszczalność irbesartanu w wodzie stanowi wyzwanie, ponieważ, aby utrzymać małą masę tabletki, można dodawać jedynie ograniczone ilości zarobek, by ułatwić zwilżanie, rozpad i, ostatecznie, szybkie i pełne uwalnianie leku. Dodanie diuretyku, takiego jak hydrochlorotiazyd, który jest także puszystą substancją wykazującą słabe płynięcie i niską rozpuszczalność w wodzie, może ponadto przyczynić się do problemów przy tabletkowaniu.
Zatem istnieje zapotrzebowanie na kompozycje farmaceutyczne zawierające irbesartan, sam lub w połączeniu z diuretykiem, które cechują się korzystnymi właściwościami odnośnie tworzenia tabletek, a równocześnie zawierają małą masę zarobki, małych i łatwych do połykania, o wysokiej zawartości składnika aktywnego.
Wynalazek zapewnia kompozycje farmaceutyczne zawierające irbesartan, sam lub w połączeniu z diuretykiem, które (1) zawierają minimalną masę dodanej zarobki, tym samym umożliwiając wytworzenie małych, łatwych do połykania tabletek, które zwiększają akceptację i podatność ze strony pacjenta, i równocześnie (2) mają doskonałe właściwości tworzenia tabletek, oraz (3) zapewniają tabletki o doskonałych właściwościach jeśli chodzi o zwilżalność, rozpad i, ostatecznie, szybkie i całkowite uwalnianie leku.
Według wynalazku kompozycja farmaceutyczna zawierająca substancję aktywną i środki pomocnice, charakteryzuje się tym, że zawiera wagowo a) od 20 do 70% wagowych irbesartanu lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli, b) od 1 do 70% rozcieńczalnika,
c) od 2 do 20% substancji wiążącej, d) od 1 do 10% substancji rozpadowej, (e) od 0,1 do 5% środka zmniejszającego kleistość, i (f) od 0,2 do 5% substancji smarującej, i, ewentualnie (g) od 0,2 do 6% środka powierzchniowo czynnego, i/lub (h) do około 2% substancji barwiącej, przy czym tabletka utworzona ze wspomnianej kompozycji ma charakterystykę rozpuszczania, taką że około 80% lub więcej irbesartanu lub jego soli zawarte we wspomnianej tabletce rozpuszcza się w ciągu 30 minut.
Kompozycja według wynalazku ma postać tabletki utworzonej z kompozycji i ma charakterystykę rozpuszczania taką, że około 85% lub więcej irbesartanu lub jego soli zawarte we wspomnianej tabletce rozpuszcza się w ciągu 30 minut.
Kompozycja według wynalazku jako rozcieńczalnik korzystnie zawiera jeden lub więcej związków wybranych z grupy obejmującej: dwuzasadowy fosforan wapnia, laktozę zawierającą wodę, laktozę bezwodną i mikrokrystaliczną celulozę; jako substancję wiążącą zawiera jeden lub więcej związków wybranych z grupy obejmującej: kwas alginowy, alginian sodowy, karboksymetylocelulozę sodową, etylocelulozę, hydroksyetylocelulozę, hydroksypropylocelulozę, hydroksypropylometylocelulozę, metylocelulozę, żelatynę, poliwinylopirolidon, skrobię i preżelatynizowaną. skrobię jako substancję rozpadową zawiera jeden lub więcej związków wybranych z grupy obejmującej: kwas alginowy, alginian sodowy, karboksymetylocelulozę sodową mikrokrystaliczną celulozę, sproszkowaną celulozę, kroskarmelozę sodową, krospowidon, preżelatynizowaną skrobię, sodowy glikolan skrobi i skrobię; jako środek zmniejszający kleistość zawiera jeden lub więcej związków wybranych z grupy obejmującej: dwutlenek krzemu, trój krzemian magnezu i talk; jako substancję smarującą zawiera jeden lub więcej związków wybranych z grupy obejmującej stearynian wapnia, monostearynian glicerylu, palmitostearynian glicerylu, stearynian magnezu, laurylosiarczan sodowy, stearylofumaran sodowy, stearynian cynku, kwas stearynowy, uwodorniony olej roślinny, glikol polietylenowy, benzoesan sodowy i talk; jako środek powierzchniowo czynny, o ile jest obecny, zawiera jeden lub więcej związków wybranych z grupy obejmującej laurylosiarczan sodowy, i poloksamery; i jako substancję barwiącą, o ile jest obecna, zawiera jeden lub więcej tlenków żelaza.
W innym wykonaniu kompozycja według wynalazku zawiera, wagowo, od 20 do 50% irbesartanu; od 1 do 70% rozcieńczalnika; od 10 do 20% substancji wiążącej; od 4 do 8% substancji rozpadowej; od 0,25 do 5,0% środka zmniejszającego kleistość; od 0,5 do 1,5% substancji smarującej; i od 1 do 6% środka powierzchniowo czynnego.
Kompozycja według wynalazku jako rozcieńczalnik korzystnie zawiera laktozę zawierającą wodę i mikrokrystaliczną celulozę; jako substancję wiążącą zawiera preżelatynizowaną skrobię; jako substancję rozpadową zawiera kroskarmelozę sodową; jako środek zmniejszający
184 893 kleistość zawiera dwutlenek krzemu; jako substancję smarującą zawiera stearynian magnezu; jako środek powierzchniowo czynny zawiera poloksamer 188.
W kolejnym korzystnym wykonaniu wynalazku kompozycja zawiera, wagowo, około 50% irbesartanu; około 10,25% laktozy zawierającej wodę; około 15,0% preżelatynizowanej skrobi; około 5,0% kroskarmelozy sodowej; około 3,0% poloksameru 188; około 15% mikrokrystalicznej celulozy; około 0,75% dwutlenku krzemu; i około 1,0% stearynianu magnezu.
W innym korzystnym wykonaniu kompozycja zawiera, wagowo, około 50% irbesartanu; około 10,25% laktozy zawierającej wodę; około 15,0% preżelatynizowanej skrobi; około 5,0% kroskarmelozy sodowej; około 3,0% poloksameru 188; około 13% mikrokrystalicznej celulozy; około 2,75% dwutlenku krzemu; i około 1,0% stearynianu magnezu.
W kolejnym korzystnym wykonaniu kompozycja zawiera, wagowo, około 50% irbesartanu; około 20,25% laktozy zawierającej wodę; około 5,0% powidonu K-30; około 5,0% kroskarmelozy sodowej; około 3,0% poloksameru; około 15% mikrokrystalicznej celulozy; około 0,75% dwutlenku krzemu; i około 1,0% stearynianu magnezu albo zawiera, wagowo, około 50% irbesartanu; około 20,25% laktozy zawierającej wodę; około 5,0% powidon K-30; około 5,0% kroskarmelozy sodowej; około 3,0% poloksameru; około 13% mikrokrystalicznej celulozy; około 2,75% dwutlenku krzemu; i około 1,0% stearynianu magnezu.
Kompozycja według wynalazku dodatkowo zawiera od 2 do 33% diuretyku, a całkowita zawartość w % wagowych irbesartanu lub jego soli i diuretyku nie przekracza około 85%, przy czym jako diuretyk zawiera korzystnie jeden lub więcej związków wybranych z grupy obejmującej hydrochlorotiazyd, bendroflumetiazyd, benztiazyd, chlorotiazyd, chlortalidon, cyklotiazyd, hydroflumetiazyd, metyklotiazyd, metolazon, politiazyd, chinetazon i trichlorometiazyd, a korzystniej diuretyk stanowi hydrochlorotiazyd.
W innym wykonaniu kompozycja zawiera wagowo: (a) od 20 do 70% irbesartanu, (b) od 2 do 33% diuretyku, przy czym łączny udział (a) i (b) nie przekracza około 85%, (c) od 1 do 70% rozcieńczalnika, (d) od 2 do 20% substancji wiążącej, (e) od 1 do 10% substancji rozpadowej, (f) od 0,1 do 5% środka zmniejszającego kleistość, i (g) od 0,2 do 5% substancji smarującej i, ewentualnie, (h) do około 2% substancji barwiącej, przy czym korzystnie jako diuretyk zawiera hydrochlorotiazyd; jako rozcieńczalnik zawiera jeden lub więcej związków wybranych z grupy obejmującej: dwuzasadowy fosforan wapnia, laktozę zawierającą wodę, laktozę bezwodną i mikrokrystaliczną celulozę; jako substancję wiążącą zawiera jeden lub więcej związków wybranych z grupy obejmującej: kwas alginowy, alginian sodowy, karboksymetylocelulozę sodową, etylocelulozę, hydroksyetylocelulozę, hydroksypropylocelulozę, hydroksypropylometylocelulozę, metylocelulozę, żelatynę, powidon, skrobię i preżelatynizowaną skrobię; jako substancję rozpadową zawiera jeden lub więcej związków wybranych z grupy obejmującej kwas alginowy, alginian sodowy, karboksymetylocelulozę sodową mikrokrystaliczną celulozę, sproszkowaną celulozę, kroskarmelozę sodową, krospowidon, preżelatynizowaną skrobię, glikolan skrobi sodowy i skrobię; jako środek zmniejszający kleistość zawiera jeden lub więcej związków wybranych z grupy obejmującej dwutlenek krzemu, trój krzemian magnezu, i talk; jako substancję smarującą zawiera jeden lub więcej związków wybranych z grupy obejmującej: stearynian wapnia, monostearynian glicerylu, palmitostearynian glicerylu, stearynian magnezu, siarczan sodowo-laurylowy, stearylofumaran sodowy, stearynian cynku, kwas stearynowy, uwodorniony olej roślinny, glikol polietylenowy, benzoesan sodowy i talk; i jako substancję barwiącą zawiera, o ile jest obecną, jeden lub więcej tlenków żelaza.
W innym korzystnym wykonaniu kompozycja zawiera, wagowo, od 20 do 50% irbesartanu; od 2 do 20% diuretyku; od 1 do 70% rozcieńczalnika; od 10 do 20% substancji wiążącej; od 4 do 6% substancji rozpadowej; od 0,5 do 1,0% środka zmniejszającego kleistość; i od 0,5 do 1,5% substancji smarującej, a jako diuretyk korzystnie zawiera hydrochlorotiazyd; jako rozcieńczalnik zawiera laktozę zawierającą wodę i mikrokrystaliczną celulozę; jako substancję wiążącą zawiera preżelatynizowaną skrobię; jako substancję rozpadową zawiera kroskarmelozę sodową; jako środek zmniejszający kleistość zawiera dwutlenek krzemu; a jako substancję smarującą zawiera stearynian magnezu.
184 893
W kolejnym korzystnym wykonaniu kompozycja zawiera, wagowo, około 50% irbesartanu; około 8,33% hydrochlorotiazydu; około 4,72% laktozy zawierającej wodę; około 15,0% preżelatynizowanej skrobi; około 5,0% kroskarmelozy sodowej; około 15% mikrokrystalicznej celulozy; około 0,75% dwutlenku krzemu; około 1,0% stearynianu magnezu; około 0,1% tlenku żelazowego (czerwony); i około 0,1% tlenku żelazowego (żółty) albo zawiera wagowo, około 50% irbesartanu; około 4,17% hydrochlorotiazydu; około 8,88% laktozy zawierającej wodę; około 15,0% preżelatynizowanej skrobi; około 5,0% kroskarmelozy sodowej; około 15% mikrokrystalicznej celulozy; około 0,75% dwutlenku krzemu; około 1,0% stearynianu magnezu; około 0,1% tlenku żelazowego (czerwony); i około 0,1 % tlenku żelazowego (żółty).
W jeszcze jednym korzystnym wykonaniu kompozycja zawiera, wagowo, około 50% irbesartanu; około 8,33% hydrochlorotiazydu; około 1,72% laktozy zawierającej wodę; około 15,0% preżelatynizowanej skrobi; około 5,0% kroskarmelozy sodowej; około 3% poloksameru; około 15% mikrokrystalicznej celulozy; około 0,75% dwutlenku krzemu; około 1,0% stearynianu magnezu; około 0,1% tlenku żelazowego (czerwony); i około 0,1% tlenku żelazowego (żółty) lub zawiera, wagowo, około 50% irbesartanu; około 8,33% hydrochlorotiazydu; około 11, 72% laktozy zawierającej wodę; około 5,0% povidonu K-30; około 5,0% kroskarmelozy sodowej; około 3% poloksameru; około 15% mikrokrystalicznej celulozy; około 0,75% dwutlenku krzemu, około 1,0% stearynianu magnezu; około 0,1% tlenku żelazowego (czerwony); i około 0,1% tlenku żelazowego (żółty).
Kompozycja według wynalazku w kolejnych wykonaniach zawiera, wagowo, około 50% irbesartanu; około 4,17% hydrochlorotiazydu; około 5,88% laktozy zawierającej wodę; około 15,0% preżelatynizowanej skrobi; około 5,0% kroskarmelozy sodowej, około 3% poloksameru; około 15% mikrokrystalicznej celulozy, około 0,75% dwutlenku krzemu; około 1,0% stearynianu magnezu; około 0,1% tlenku żelazowego (czerwony); i około 0,1% tlenku żelazowego (żółty), albo około 50% irbesartanu; około 4,17% hydrochlorotiazydu; około 15% laktozy zawierającej wodę; około 5,0% povidonu K-30; około 5,0% kroskarmelozy sodowej; około 3% poloksameru; około 15% mikrokrystalicznej celulozy; około 0,75% dwutlenku krzemu; około 1,0% stearynianu magnezu; około 0,1% tlenku żelazowego (czerwony); i około 0,1% tlenku żelazowego (żółty).
Według wynalazku tabletka uformowana z kompozycji zdefiniowanej wyżej charakteryzuje się tym, że całkowity jej ciężar wynosi od 50 do 600 mg i stanowi ją mieszanka kompozycji pozagranulkowej i granulkowej zawierającej środek zmniejszający kleistość. Jako środek zmniejszający kleistość zawiera dwutlenek krzemu.
Kompozycje według wynalazku mogą zawierać do około 70% wagowych irbesartanu, lub do około 85% wagowych irbesartanu oraz diuretyku, i mogą być stosowane do powtarzalnego wytwarzania tabletek na dużą skalę. Kompozycje te mogą być, np., sprasowywane w urządzeniu do tabletkowania o dużej szybkości (zwłaszcza, prasie do tabletkowania o dużej szybkości), by utworzyć tabletki, które są jednolite pod względem ciężaru i składu, i które wykazują pożądane właściwości fizyczne, włączając w to ładny wygląd, niską kruchość i krótki czas rozpadu. Tabletki wytworzone z kompozycji według wynalazku są zdolne do uwalniania składnika (składników) aktywnego (aktywnych), przez rozpuszczenie, w sposób szybki i powtarzalny.
O ile nie wskazano ine^czci. pod określenrem irbesartan w opisie rozumie się takżę tagż farmaceutycznie dopuszczalne sole.
Wynalazek opisano niżej bardziej szczegółowo. Składniki użyte w kompozycjach według wynalazku powinny być farmaceutycznie dopuszczalne, zwłaszcza tak, jak opisano to w National Formulary (NF) lub United States Pharmacopeia (USP).
Określenie „charakterystyka rozpuszczania” tabletki, stosowane w opisie w odniesieniu do irbesartanu, dotyczy procentowej wagowej zawartości irbasartanu, w przeliczeniu na całkowitą wagową ilość iraesartacu zawartego w tabletce, która rozpuszcza się w ciągu 30 minut w następujących warunkach: stosuje się tabletkę o całkowitym ciężarze od 150 do 600 mg oraz Aparat 2 według USP, umieszcza się tabletkę w 1000 ml 0,1 N roztworu kwasu solnego w temperaturze 37°C, przy szybkości mieszadła 50 obr/min, i mierzy się po 30 minutach ilość irbesartacu rozpuszczonego (zwłaszcza, stosując UV przy 244 nm lub, gdy jest także obecny
184 893 hydrochlorotiazyd, stosując HPLC, długość fali 272 nm). (O ile jest to pożądane, postęp rozpuszczania można także monitorować w różnych punktach czasowych.)
Określenie „charakterystyka rozpuszczania” tabletki, stosowane w opisie w odniesieniu do diuretyku (korzystnie hydrochlorotiazyd), dotyczy procentowej wagowej zawartości diuretyku, w przeliczeniu na całkowitą wagową ilość diuretyku zawartego w tabletce, która rozpuszcza się w ciągu 30 minut w w warunkach opisanych wyżej dla rozpuszczania irbesartanu. Charakterystyka rozpuszczania diuretyku korzystnie spełnia specyfikację rozpuszczania USP dla diuretyku (dla hydrochlorotiazydu: ponad 60 rozpuszczenia w ciągu 30 minut). Charakterystyka rozpuszczania tabletki zawierającej hydrochlorotiazyd jest najkorzystniej taką, że około 90% lub więcej hydrochlorotiazydu rozpuszcza się w ciągu 30 minut.
„Diuretyk” użyty w kompozycji według niniejszego wynalazku może być jakimkolwiek odpowiednim diuretykiem, lub kombinacją dwóch lub więcej diuretyków, takim jak hydrochlorotiazyd, bendroflumetiazyd, benzotiazyd, chlorotiazyd, chlorotalidon, cyklotiazyd, hydroflumetiazyd, metyklotiazyd, metolazon, polytiazyd, chinetazon i trichlorometiazyd. Korzystnie, diuretykiem jest hydrochlorotiazyd.
„Rozcieńczalnik” użyty w kompozycji według niniejszego wynalazku może być jednym lub większą liczbą związków, które są zdolne do nadania objętości, by uzyskać pożądaną masę tabletki. Pożądane jest stosowanie rozcieńczalnika w ilości odpowiadającej dolnej granicy zakresu wagowej zawartości rozcieńczalnika. Korzystnymi rozcieńczalnikami są nieorganiczne fosforany, takie jak dwuzasadowy fosforan wapnia; cukry, takie jak laktoza zawierająca wodę lub laktoza bezwodna; i celuloza lub pochodne celulozy, takie jak mikrokrystaliczna celuloza.
„Substancja wiążąca” użyta w kompozycji według niniejszego wynalazku może być jednym lub większą liczbą związków, które są zdolne do ułatwiania granulacji irbesartanu i/lub diuretyku w cząstki większe, bardziej gęste i/lub o łatwiejszym płynięciu. Korzystnymi substancjami wiążącymi są kwas alginowy (najkorzystniej użyty w ilości 2 - 5% wagowych) lub alginian sodowy (najkorzystniej użyty w ilości 2 - 3% wagowych); celuloza lub pochodne celulozy, takie jak karboksymetyloceluloza sodowa (najkorzystniej użyta w ilości 2 - 6% wagowych), etyloceluloza (najkorzystniej użyta w ilości 2 - 3% wagowych), hydroksyetyloceluloza (najkorzystniej użyta w ilości 2 - 5% wagowych), hydroksypropyloceluloza (najkorzystniej użyta w ilości 2 - 6% wagowych), hydroksypropylometyloceluloza (najkorzystniej użyta w ilości 2 - 5% wagowych), lub metyloceluloza (najkorzystniej użyta w ilości 2 - 6% wagowych); żelatyna (najkorzystniej użyta w ilości 2 - 10% wagowych); powidon (poliwinylopirolidon, tzn., homopolimer 1-etenylo-2-pirolidynonu) (np. powidon K-30) (najkorzystniej użyty w ilości 2 - 20% wagowych); lub skrobia (najkorzystniej użyta w ilości 5 - 20% wagowych) lub preżelatynizowana skrobia (najkorzystniej użyta w ilości 2 - 20%, zwłaszcza 5 - 20% wagowych).
„Substancja rozpadowa” użyta w kompozycji według wynalazku może być jednym lub większą liczbą związków, które są zdolne do ułatwienia rozpadu tabletki, wytworzonej z kompozycji, gdy jest umieszczona w kontakcie z ośrodkiem wodnym. Korzystnymi substancjami rozpadowymi są kwas alginowy (najkorzystniej użyty w ilości 2 - 5% wagowych) lub alginian sodowy (najkorzystniej użyty w ilości 2,5 - 10% wagowych); celuloza lub pochodne celulozy, takie jak karboksymetyloceluloza sodowa (najkorzystniej użyta w ilości 2 - 6% wagowych), mikrokrystaliczna celuloza (najkorzystniej użyta w ilości 5 - 15% wagowych), sproszkowana celuloza (najkorzystniej użyta w ilości 5 - 15% wagowych), lub kroskarmeloza sodowa (usieciowany polimer karboksymetylocelulozy sodowej) (najkorzystniej użyta w ilości 2 - 5% wagowych); krospowidon (usieciowany homopolimer N-winylo-2-pirolidynonu, tzn., usieciowany 1-etenylo-2-pirolidynon) (najkorzystniej użyty w ilości 2 - 5% wagowych); preżelatynizowana skrobia (najkorzystniej użyta w ilości 5 - 10% wagowych), sól sodowa glikolami skrobi (najkorzystniej użyta w ilości 2 - 8% wagowych), lub skrobia (najkorzystniej użyta w ilości 3-15% wagowych).
184 893 „Przeciwadherent-środek zmniejszający kleistość” użyty w kompozycji według wynalazku może być jednym lub większą liczbą związków, które są zdolne do zmniejszania lepkości preparatu, np., do zapobiegania przywieraniu do powierzchni metalu. Korzystnymi przeciwadherentami są związki zawierające krzem, takie jak dwutlenek krzemu (najkorzystniej użyty w ilości 0,25 - 5% wagowych, zwłaszcza 0,5 - 2% lub 2,5 do 3,0% wagowych), trójkrzemian magnezu (najkorzystniej użyty w ilości 0,5 - 2% wagowych), lub talk (najkorzystniej użyty w ilości 1-5% wagowych).
„Substancja smarująca” użyta w kompozycji według wynalazku może być jednym lub większą liczbą związków, które są zdolne do zapobiegania trudnościom związanym z formowaniem tabletek, takich jak trudności związane z usuwaniem tabletki wytworzonej z kompozycji według wynalazku z urządzenia, w którym jest ona wytwarzana, np., zapobiegając przyleganiu do powierzchni górnego stempla (zrywanie) lub dolnego stempla (przywieranie) tabletkarki. Korzystnymi substancjami smarującymi są kwasy tłuszczowe lub pochodne kwasów tłuszczowych, takie jak stearynian wapnia (najkorzystniej użyty w ilości 0,5 - 2% wagowych), monostearynian glicerylu (najkorzystniej użyty w ilości 0,5 - 1% wagowych), palmitostearynian glicerylu (najkorzystniej użyty w ilości 0,5 - 22% wagowych), stearynian magnezu (najkorzystniej użyty w ilości 0,2 - 2% wagowych), laurylosiarczan sodowy (najkorzystniej użyty w ilości 1 - 2% wagowych), stearylofumaran sodowy (najkorzystniej użyty w ilości 0,5 - 2% wagowych), stearynian cynku (najkorzystniej użyty w ilości 0,5 - 1,5% wagowych) lub kwas stearynowy (najkorzystniej użyty w ilości 1 - 3% wagowych); uwodorniony olej roślinny (najkorzystniej użyty w ilości 1 - 5% wagowych); glikole polialkilenowe, takie jak glikol polietylenowy (najkorzystniej użyty w ilości 1 - 5% wagowych); benzoesan sodowy (najkorzystniej użyty w ilości 2 - 5% wagowych); lub talk (najkorzystniej użyty w ilości 1 - 5% wagowych).
„Środek powierzchniowo czynny” użyty w kompozycji według wynalazku może być jednym lub większą liczbą związków, które są zdolne do poprawy zwilżania tabletek i/lub poprawiania ich rozpuszczalności. Korzystnymi środkami powierzchniowo czynnymi są laurylosiarczan sodowy (najkorzystniej użyty w ilości 0,2 - 6% wagowych) i kopolimery blokowe poli-(oksyetylenu) i poli(oksypropylenu), takie jak poloksamery, zwłaszcza poloksamer 188 (najkorzystniej użyty w ilości 1 - 6% wagowych).
„Substancja barwiąca” użyta w kompozycji według wynalazku może być jednym lub większą liczbą związków, które nadają pożądany kolor tabletce wytworzonej z tej kompozycji. Dodanie substancji barwiącej można zastosować, np. po to, aby łatwo można było rozróżnić tabletki o różnej mocy dawki. Korzystnymi substancjami barwiącymi są tlenki żelazowe, które są powszechnie przyjęte.
Jak widać, jeden związek może spełniać dwie lub więcej funkcji. Obliczenia procentowej zawartości wagowej dokonuje się korzystnie na podstawie pierwotnej funkcji związku w danej kompozycji. Kompozycje według wynalazku korzystnie składają się zasadniczo najkorzystniej z wyżej opisanych składników.
Korzystne kompozycje według wynalazku zawierają jeden lub większą liczbę następujących składników we wskazanej ilości wagowej (% wagowy): irbesartan, 20 do 60% (np. 25 do 60%), korzystnie 30 do 60%, najkorzystniej 30 do 50%, zwłaszcza około 50% diuretyk, do 20%, najkorzystniej 2 do 17%, zwłaszcza 4 do 9%; rozcieńczalnik, 1 do 70%, najkorzystniej 1 do 60%, zwłaszcza 1 do 40%; substancja wiążąca, 5 do 20%, najkorzystniej 5 do 15%; substancja rozpadowa, 4 do 8%, najkorzystniej około 5% przeciwadherent, 0,25 do 5,0%, korzystnie 0,25 do 1,5%, najkorzystniej 0,7 do 0,8%, np., gdy diuretyk jest obecny, lub
2,5 do 3,0%, np., gdy diuretyk nie jest obecny); substancja smarująca, 0,5 do 1,5%, najkorzystniej około 1%; i środek powierzchniowo czynny, 1 do 3%, najkorzystniej około 3%.
Poniższe tabele podają korzystne składy kompozycji według wynalazku, z których wytwarza się tabletki o szczególnie wysokiej jakości i doskonałych właściwościach. W tabeli 1 podano korzystne kompozycje zawierające irbesartan; w tabeli 1 podano korzystne kompozycje zawierające irbesartan w połączeniu z diuretykiem.
184 893
Tabela 1
Irbesartan
| Korzystny składnik | Typ składnika | Zakres stężeń (% wagowy) |
| irbesartan | składnik aktywny leku | 20-50 |
| laktoza zawierająca wodę | rozcieńczalnik | 1 -70 |
| mikrokrystaliczna celuloza (np. Avicel® PH 102+) | rozcieńczalnik | 5-20 |
| preżelatynizowana skrobia (Starch® 1500+) | substancja wiążąca | 10-20 |
| kroskarmeloza sodowa (np. Ac-Di-Sol®+) | substancja rozpadowa | 4-8 |
| poloksamer, * zwłaszcza poloksamer 188 (np. Pluronic® F68+) | środek powierzchniowo czynny | 1 -6 |
| dwutlenek krzemu (np. Syloid®- 244+) | przeciwadherent | 0,25-5,0 (0,25 do 1,5 lub zwłaszcza 2,5 do 3,0) |
| . Stearynian magnezu | substancja smarująca | 0,5- 1,5 |
| Ogółem | 100 |
* Składnik ewentualny, lecz korzystny.
+ Te przykładowe związki można stosować jako pożądane w całym opisie. Np., Starch® 1500 można stosować jako pożądaną tam gdzie w opisie pojawia się preżelatynizowana skrobia.
W powyższych kompozycjach przedstawionych w tabeli 1, połączenie użycia stearynianu magnezu i dwutlenku krzemu daje lepszy efekt smarowania, równocześnie minimalizując jakiekolwiek pogorszenie charakterystyki rozpuszczania tabletki; stosunek intragranularnego : ekstragranularnego umiejscowienia substancji rozpadowej, kroskarmelozy sodowej, jest wyższy (np. 1:1); a środek powierzchniowo czynny - poloksamer poprawia granulację wodną irbesartanu (który jest hydrofobowy), ułatwia wyrzucanie tabletek po tłoczeniu i przyspiesza rozpuszczanie składnika aktywnego - irbesartanu.
Tabela 2
Irbesartan w połączeniu z diuretykiem
| Korzystny składnik | Typ składnika | Zakres stężeń (% wagowy) |
| irbesartan | składnik aktywny leku | 20-50 |
| hydrochlorotiazyd | diuretyk, składnik aktywny leku | 2 - 20* |
| laktoza zawierająca wodę | rozcieńczalnik | 1 -70 |
| mikrokrystaliczna celuloza (np. Avicel® pH 102) | rozcieńczalnik | 10-20 |
| kroskarmeloza sodowa (e.g.Ac-Di-Sol®) | substancja rozpadowa | 4-6 |
| preżelatynizowana skrobia np. Starch®- 1500 | substancja wiążąca | 10-20 |
| dwutlenek krzemu (np. Syloid® 244) | przeciwadherent | 0,5 - 1,0 |
| stearynian magnezu | substancja smarująca | 0,5 - 1,5 |
| Ogółem | 100 |
* Stężenie hydrochlorotiazydu może się zmieniać stosownie do mocy hydrochlorotiazydu w tabletce kombinowanej, korzystnie wynosi ono od 6,25 mg do 25 mg na tabletkę.
184 893
Kompozycje z tabel 1 i 2 korzystnie także zawierają 0,08 do 0,12% wagowych tlenku żelazowego, (czerwony) i 0,08 do 0,12% wagowych tlenku żelazowego, (żółty) jako substancji barwiącej.
Tabletki można wytwarzać z kompozycji według wynalazku w dowolny odpowiedni sposób, stosowany do formowania tabletek. Korzystnie, tabletki wytwarza się z kompozycji według wynalazku w procesie granulacji na mokro. Przykładowo, taki sposób obejmuje następujące etapy:
(a) wytwarzanie kompozycji w postaci granulek przez:
(i) mieszanie irbesartanu, diuretyku (w przypadku kombinowanych tabletek), porcji rozcieńczalnika (korzystnie, od około 5 do około 80% wagowych całości rozcieńczalnika), porcji substancji rozpadowej (korzystnie, od około 50 do około 8% wagowych całości substancji rozpadowej), substancji wiążącej, i, ewentualnie, porcji przeciwadherenta (korzystnie, od około 50 do około 80% wagowych całości przeciwadherenta), tworząc mieszankę proszkową i, ewentualnie, sortując mieszankę (np. mieląc mieszankę, by rozdrobnić agregaty);
(ii) powtórne mieszanie mieszanki;
(iii) granulowanie mieszanki płynem do granulowania, korzystnie woda i/lub wodnym roztworem środka powierzchniowo czynnego, by utworzyć granulki (np. stosując mieszankę/granulator o silnym ścinaniu);
(iv) suszenie granulek (np. w piecu lub, korzystnie, w suszarce fluidyzacyjnej); i (v) sortowćaiie suszonych grmiulek wedlugwidkości (np. ρηκζ mielenie ll^db przesiewanie);
(b) wytwarzanie mieszaniny sortowanych granulek z etapu (a) (v) z kompozycja pozagranulkowąprzez:
(i) mieszanie pozostałości rozcieńczalnika, pozostałości substancji rozpadowej, przeciwadherenta lub pozostałości przeciwadherenta, i, ewentualnie, substancji barwiącej, gdzie jeden lub więcej z nich może być wstępnie mieszany, sortowany (np. mielony, by rozdrobnić agregaty) i powtórnie mieszany przed tym etapem, z sortowanymi granulkami z etapu (a) (v), tworząc mieszankę granulek; i (ii) mieszanie substancji smarującej z mieszanką granulek; i (c) tłoczenie mieszaniny z etapu (b) (ii), by utworzyć tabletki, (np., stosując prasę do tabletek).
Stałe surowce do wytwarzania kompozycji korzystnie przesiewa się przed użyciem. Stosunek wagowy wody (korzystnie, oczyszczonej wody, USP lub wody do iniekcji, USP) do substancji stałych użytych w etapie (a) (iii), korzystnie mieści się w zakresie od około 0,25:1 do około 0,6:1.
Tabletki mogą, ewentualnie, być wykańczane lub powlekane metodami znanymi w technice.
Tabletki wytworzone z kompozycji według wynalazku korzystnie zawierają (na tabletkę) od około 25 do około 300 mg irbesartanu, najkorzystniej od około 75 do 300 mg irbesartanu i, dla tabletek kombinowanych, dodatkową ilość od około 1 do około 25 mg diuretyku, najkorzystniej od około 6,25 do około 25 mg hydrochlorotiazyd. Całkowity ciężar wytworzonych tabletek korzystnie wynosi od około 50 do około 600 mg. Oprócz tabletek, kompozycje według wynalazku można stosować do wytwarzania kulek, granulek do dyspergowanie lub kapsułek, w przypadku tych ostatnich, np., napełnionych proszkiem lub poprzednio wspomnianymi kulkami lub granulkami. Do wytwarzania takich dawek jednostkowych można stosować sposoby znane w technice.
Kompozycje i tabletki według wynalazku można stosować do leczenia lub zapobiegania zaburzeń, takich jak opisane w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 5 270 317, włączonym tu jako odnośnik. Takie zaburzenia obejmują zaburzenia naczyniowo-sercowe, np., nadciśnienie lub niewydolność krążenia, niewydolność żylna, jak też jaskra, retinopatia cukrzycowa, niewydolność nerek i różne dolegliwości ośrodkowego układu nerwowego. Kompozycje lub tabletki według wynalazku korzystnie podaje się doustnie, w skutecznej ilości, ssakowi (zwłaszcza, człowiekowi) poddawanemu leczeniu lub dla zapobiegania poprzednio wspomnianym zaburzeniom. W przypadku ludzi, korzystne dawki od około 75 mg do około 300 mg irbesartanu (sam lub w połączeniu z diuretykiem) można podawać, np., 1 do 2 razy dziennie.
184 893
Następujące przykłady ilustrują korzystne wykonania wynalazku, i nie są zamierzone jako ograniczenie zakresu wynalazku.
Przykład I. Wytwarzanie tabletek zawierających irbesartan
W tabeli 3 przedstawiono tabletki zawierające irbesartan, wytworzone w trzech mocach dawki z kompozycji według wynalazku: (1) 75 mg irbesartanu przy całkowitym ciężarze tabletki 150 mg; (2) 150 mg irbesartanu przy całkowitym ciężarze tabletki 300 mg; i (3) 300 mg irbesartanu przy całkowitym ciężarze tabletki 600 mg.
Tabela 3
| Składnik | Typ składnika | Stężenie (% wagowy) |
| kompozycja w postaci granulek | ||
| irbesartan | składnik aktywny leku | 50 |
| laktoza zawierająca wodę, NF | rozcieńczalnik | 10,25 |
| preżelatynizowana skrobia, NF | substancja wiążąca | 15,0 |
| kroskarmeloza sodowa, NF | substancja rozpadowa | 2,5 |
| poloksamer 188, NF | środek powierzchniowo czynny | 3,0 |
| kompozycja pozagranulkowa | ||
| mikrokrystaliczna celuloza, NF | rozcieńczalnik | 15,0 |
| kroskarmeloza sodowa, NF | substancja rozpadowa | 2,5 |
| dwutlenek krzemu, NF | przeciwadherent | 0,75 |
| stearynian magnezu, USP | substancja smarująca | 1,0 |
| Ogółem | 100,00 | 100,00 |
Stosując kompozycję o podanym składzie, tabletki wytwarzano w procesie granulacji na mokro następująco. W procesie tym całkowita ilość stosowanej wody (wagowo) wyniosła do 50% całkowitego ciężaru substancji stałych.
Irbesartan, laktozę, preżelatynizowaną skrobię i część (1/2) kroskarmelozy sodowej zmieszano w mieszarce. Wytworzoną mieszankę proszkową przepuszczono przez urządzenie do sortowania według wymiarów (młyn stożkowy lub oscylator) i mieszano w mieszarce. Poloksamer 188 rozpuszczono w wodzie (oczyszczona, USP lub woda do iniekcji, USP) (25% ciężaru ogółu substancji stałych), i użyto do granulowania zmieszanego proszku na mokro (przy dalszym dodaniu wody w ilości aż do 25% ciężaru ogółu substancji stałych, wedle potrzeby). Otrzymane granulki suszono (suszarka talerzowa lub fluidyzacyjna) dopóki straty przy suszeniu (LOD) nie wynosiły 2% lub mniej. Suszone granulki przepuszczono przez przesiewacz lub zmielono, by uzyskać odpowiednią ich wielkość (1 do 3 mm).
Posortowane granulki zmieszano w mieszarce z dwutlenkiem krzemu, mikrokrystaliczną celulozą i pozostałą kroskarmelozą sodową. Otrzymaną mieszankę następnie zmieszano ze stearynianem magnezu. Przez sprasowywanie mieszaniny przy użyciu urządzenia do tabletkowania, wytworzono tabletki dla każdej mocy dawki o składzie podanym w tabeli 4.
Tabela 4
| Składnik | Moc dawki 75 mg (mg) | Moc dawki 150 mg (mg) | Moc dawki 300 mg (mg) |
| 1 | 2 | 3 | 4 |
| irbesartan | 75,00 | 150,00 | 300,00 |
| laktoza zawierająca wodę, NF | 15,38 | 30,75 | 61,50 |
| mikrokrystaliczna celuloza, NF | 22,50 | 45,00 | 90,00 |
184 893 cd. tabeli 4
| 1 | 2 | 3 | 4 |
| prażelatycizewaca skrobia, NF | 22,50 | 45,00 | 90,00 |
| kreskarmaloza sodowa, NF | 7,50 | 15,00 | 30,00 |
| poleksamar 188, NF (lub Plumnic F68, NF) | 4,50 | 9,00 | 18,00 |
| dwutlenek krzemu, NF | 1,12 | 2,25 | 4,50 |
| stearynian magnezu, USP | 1,50 | 3,00 | 6,00 |
| ciężar tabletki | 150,00 | 300,00 | 600,00 |
Przykład II. Wytwarzanie tabletek zawierających irbesartan: preparaty wariantowe Tabletki wytworzono z kompozycji o składzie podanym w tabeli 5 analogicznie jak w przykładzie I.
Tabela 5
| Składnik | Ilość mg/tabletka (% wagowych) |
| kompozycja w postaci granulek | |
| irbesartan | 300,0 (50) |
| laktoza zawierająca wodę, NF (rozcieńczalnik) | 121,5(20,25) |
| powidon K-30, USP (substancja wiążąca) | 30,0 (5) |
| krosgarmeleza sodowa (substancja rozpadowa) | 24,0 (4) |
| Pluronic F68, NF (poloksamer, środek powierzchniowo czynny) | 18,0 (3) |
| kompozycja kozagracslkowa | |
| mikrokrystaliczna celuloza, NF (rezciańczalcig) | 90,0(15) |
| kreskarmeleza sodowa (substancja rozpadowa) | 6,0 (1) |
| dwutlenek krzemu, NF (krzeciwadherect) | 4,5 (0,75) |
| stearynian magnezu (substancja smarująca) | 6 (1) |
| Ciężar całkowity | 600,00(100) |
Przykład III. Wytwarzanie tabletek kombinowanych: zawierających irbesartan i hydrochlorotiazyd
Z kompozycji według wynalazku o składzie podanym w tabeli 6 wytwarzano tabletki zawierające kombinację irbesartanu i hydrochlorotiazyd w dwóch mocach dawek: (1) 75 mg irbesar^^12,5 mg hydrochlorotiazyd przy całkowitym ciężarze tabletki 150 mg; i (2) 150 mg irbesartanu/12, 5 mg hydrochlorotiazydu przy całkowitym ciężarze tabletki 300 mg.
Tabela 6
| Składnik | Ilość (% wagowy) w tabletkach 75 mg/12,5 mg | Ilość (% wagowy) w tabletkach 150 mg/12,5 mg |
| 1 | 2 | 3 |
| kompozycja w postaci granulek | ||
| ibersartan | 50,00 | 50,00 |
| hydrochlerotiazyd, USP | 8,33 | 4,17 |
| laktoza zawierająca wodę, NF (rozcieńczalnik) | 4,72 | 8,88 |
184 893 cd. tabeli 6
| 1 | 2 | 3 |
| preżelatynizowana skrobia, NF (substancja wiążąca) | 15,00 | 15,00 |
| kroskarmeloza sodowa, NF (substancja rozpadowa) | 4,00 | 4,00 |
| kompozycja pozagranulkowa | ||
| mikrokrystaliczna celuloza, NF (rozcieńczalnik) | 15,00 | 15,00 |
| kroskarmeloza sodowa, NF (substancja rozpadowa) | 1,00 | 1,00 |
| dwutlenek krzemu, NF (przeciwadherent) | 0,75 | 0,75 |
| tlenek żelazowy, NF, (czerwony) (substancja barwiąca) | 0,10 | 0,10 |
| tlenek żelazowy, NF, (żółty) (substancja barwiąca) | 0,10 | 0,10 |
| stearynian magnezu, NF (substancja smarująca) | 1,00 | 1,00 |
| Ogółem | 100,00 | 100,00 |
Tabletki z powyższych kompozycji wytworzono przy użyciu procesu granulacji na mokro jak następuje: odważono i odmierzono składniki aktywne leku, irbesartan i hydrochlorotiazyd, laktozę zawierającą wodę, preżelatynizowaną skrobię i porcję (4/5 całkowitej ilości) kroskarmelozy sodowej. Tę mieszankę proszkową następnie zmielono, by rozdrobnić agregaty leku (leków). Zmieloną mieszaninę proszkową następnie ponownie zmieszano, a następnie poddano granulacji z wodą (w ilości stanowiącej około 55% ciężaru ogółu substancji stałych) w mieszarce/granulatorze. Mokre granulki następnie suszono w aparaturze do suszenia (suszarka talerzowa lub fluidyzacyjna) do uzyskania LOD 2% lub mniej, a następnie wysuszone granulki zmielono.
Zabarwioną mieszankę uzyskano przez zmieszanie tlenków żelazowych z częścią (1/3 całkowitej ilości) mikrokrystalicznej celulozy, zmielenie zabarwionej mieszanki, a następnie ponowne mieszanie. Pozostałą mikrokrystaliczną celulozę, pozostałą kroskarmelozę sodową, zabarwioną mieszankę i dwutlenek krzemu następnie zważono, przesiano i zmieszano w mieszarce z suszonymi i zmielonymi granulkami. W ostatnim etapie, stearynian magnezu zważono, przesiano i zmieszano z powyższą mieszanką granulek. Tę ostateczną mieszankę następnie sprasowywano w tabletki przy użyciu odpowiedniej prasy do tabletek.
Wytworzone tabletki
W przypadku tabletek irbesartan/hydrochlorotiazyd 75 mg/12,5 mg, ciężar tabletki wynosił 150 mg, a twardość tabletki wyniosła 10-14 SCU (SCU: Strong Cobb Units). W przypadku tabletek o mocy dawki 150 mg/12,5 mg, ciężar tabletki wynosił 300 mg, a twardość tabletki 14- 18 SCU. Dla tabletek o obydwu mocach dawki, kruchość wyniosła poniżej 0,5, czas rozpadu - poniżej 7 min, a współczynnik zmienności ciężaru tabletki - poniżej 2%. Ponadto, rozpuszczanie tych tabletek spełnia wymogi dotyczące rozpuszczania irbesartanu 85% lub więcej w ciągu 30 min i łatwo spełnia wymogi rozpuszczania USP dla hydrochlorotiazyd 60% w ciągu 30 min.
Stwierdzono, że tabletki o takim składzie wykazują dobrą stabilność. W pewnych warunkach, hydrochlorotiazyd może hydrolizować tworząc, jako produkty uboczne, degradant w postaci wolnej aminy i formaldehydu (D.S. Desai i in., International Journal of Pharmaceutics, 107(2), 141-47 (1994)). Wybór zarobki może wpływać na stabilność hydrochlorotiazydu.
184 893
Stwierdzono, że zastosowanie preżelatynizowanej skrobi jako substancji wiąż.ącej w kompozycjach nadaje większą stabilność hydrochlorotiazydu niż, np., powidon (co dało w rezultacie tworzenie pewnych ilości degradanta - wolnej aminy). Stwierdzono także, że poloksamer zwiększa degradację hydrochlorotiazydu, a zatem, gdy jest użyty jako korzystny składnik w kompozycjach bez hydrochlorotiazydu, poloksamer nie jest korzystnym składnikiem dla kompozycji irbesartan/hydrochlorotiazyd według wynalazku. Wspomniane wyżej korzystne kompozycje według wynalazku zawierające irbesartan i hydrochlorotiazyd są zatem również korzystne ze względu na to, że użyte w nich zarobki minimalizują lub eliminują degradację hydrochlorotiazydu.
Przykład IV. Wytwarzanie tabletek kombinowanych: irbesartan i hydrochlorotiazyd: preparaty wariantowe
Wytwarzano tabletki o składzie kompozycji 4(A), 4(B), 4(C) lub 4(D) według następującej tabeli 7, w sposób analogiczny jak opisano w przykładzie III.
Tabela 7
| Składnik | 4(A) mg na tabletkę (% wagowy) | 4(B) mg na tabletkę (% wagowy) | 4(C) mg na tabletkę (% wagowy) | 4(D) mg na tabletkę (% wagowy) |
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 |
| kompozycja w postaci granulek | ||||
| irbesartan (składnik aktywny leku) | 75,0 (50) | 75,0 (50) | 150,0 (50) | 150,0 (50) |
| hydrochlorotiazyd (diuretyk, składnik aktywny leku) | 12,5 (8,33) | 12,5 (8,33) | 12,5 (4,17) | 12,5 (4,17) |
| laktoza zawierająca wodę, NF (rozcieńczalnik) | 2,575 (1,72) | 17,575 (11,72) | 17,65 (5,88) | 47,65 (15,88) |
| preżelatynizowana skrobia, NF (substancja wiążąca) | 22,5(15) | 45,0(15) | ||
| powidon K-30, USP (substancja wiążąca) | 7,5 (5) | 15,0 (5) | ||
| kroskarmeloza sodowa (substancja rozpadowa) | 6,0 (4) | 6,0 (4) | 12,0 (4) | 12,0(4) |
| Pluronic F68, NF (poloksamer, środek powierzchniowo czynny) | 4,5 (3) | 4,5 (3) | 9,0 (3) | 9,0 (3) |
| kompozycja pozagranulkowa | ||||
| mikrokrystaliczna celuloza, NF (rozcieńczalnik) | 22,5(15) | 22,5 (15) | 45,0(15) | 45,0(15) |
| kroskarmeloza sodowa (substancja rozpadowa) | 1,5(1) | 1,5(1) | 3,0 | 3,0 |
184 893 cd. tabeli 7
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 |
| tlenek żelazowy, NF (czerwony) (sustancja barwiąca) | 0,15(0,1) | 0,15(0,1) | 0,3 (0,1) | 0,3 (0,1) |
| tlenek żelazowy, NF (żółty) (substancja barwiąca) | 0,15(0,1) | 0,15(0,1) | 0,3 (0,1) | 0,3 (0,1) |
| dwutlenek krzemu (przaciwadherect) | 1,125 (0,75) | 1,125 (0,75) | 2,25 (0,75) | 2,25 (0,75) |
| stearynian magnezu substancja smarująca) | 1,5(1) | 1,5(1) | 3,0(1) | 3,0(1) |
| Całkowity ciężar | 150,0(100) | 150,0(100) | 300,0(100) | 300,0(100) |
Przykład V. Wytwarzanie tabletek zawierających irbesartan
Tabletki zawierające irbesartan wytworzono w trzech mocach dawki z kompozycji według wynalazku opisanych w następującej tabeli 8: (1) 75 mg irbesartanu o całkowitym ciężarze 150 mg na tabletkę; (2) 150 mg irbesartanu o całkowitym ciężarze 300 mg na tabletkę; i (3) 300 mg irbesartanu o całkowitym ciężarze 600 mg na tabletkę.
Tabela 8
| Składnik | Typ składnika | Stężenie (% wagowych) |
| kompozycja w postaci granulek | ||
| irbesartan | składnik aktywny leku | 50 |
| laktoza zawierająca wodę, NF | rozcieńczalnik | 10,25 |
| preżelatynizewaca skrobia, NF | substancja wiążąca | 15,0 |
| krosnarmaloza sodowa, NF | substancja rozpadowa | 2,5 |
| pelegsamer 188, NF | środek powierzchniowo czynny | 3,0 |
| dwutlenek krzemu, NF | przaciwaśharect | 2,0 |
| kompozycja pozagranulkowa | ||
| migrokrystaliczca celuloza, NF | rozcieńczalnik | 13,0 |
| kroskarmeloza sodowa, NF | substancja rozpadowa | 2,5 |
| dwutlenek krzemu, NF | przeciwadharact | 0,75 |
| stearynian magnezu, USP | substancja smarująca | 1,0 |
| Ogółem | 100,00 | 100,00 |
Przy użyciu powyższej formulacji, wytwarzano tabletki w procesie granulowania na mokro jak opisano niżej. W procesie tym całkowita ilość użytej wody (wagowo) wynosiła aż do 50 całkowitego ciężaru substancji stałych.
Irbesartan, laktozę, preżelatynizowacą skrobię, porcję (1/2) kroskarmelozy sodowej i porcję (około 73%) dwutlenku krzemu zmieszano w mieszarce. Wytworzoną mieszankę proszkowa przepuszczono przez urządzenie do sortowania według wymiarów (młyn stożkowy lub oscylator) i mieszano w mieszarce. Rozpuszczono w wodzie Peleksamer 188 (oczyszczona, USP lub woda do iniekcji, USP) (25% ciężaru ogółu substancji stałych), i użyto do granulowania zmieszanego proszku na mokro (przy dalszym dodaniu wody w ilości aż do 25% ciężaru ogółu substancji stałych wedle potrzeby). Otrzymane granulki suszono (suszarka tale184 893 rzowa lub fluidyzacyjna) dopóki straty przy suszeniu (LOD) nie wyniosły 2°% lub mniej. Suszone granulki przepuszczono przez przesiewacz lub zmielono, by uzyskać odpowiednie rozmiary (1 do 3 mm).
Posortowane granulki zmieszano w mieszarce z pozostałym dwutlenkiem krzemu, mikrokrystaliczną celulozą i pozostałą kroskarmelozą sodową. Otrzymaną mieszankę następnie zmieszano ze stearynianem magnezu. Przez sprasowywanie mieszaniny przy użyciu urządzenia do tabletkowania, wytwarzano tabletki dla każdej mocy o kompozycjach wskazanych w następującej tabeli 9.
Tabela 9
| Składnik | Moc dawki 75 mg (mg) | Moc dawki 150 mg (mg) | Moc dawki 300 mg (mg) |
| irbesartan | 75,00 | 150,00 | 300,00 |
| laktoza zawierająca wodę, NF | 15,38 | 30,75 | 61,50 |
| mikrokrystaliczna celuloza, NF | 19,50 | 39,00 | 78,00 |
| preżelatynizowana skrobia, NF | 22,50 | 45,00 | 90,00 |
| kroskarmeloza sodowa, NF | 7,50 | 15,00 | 30,00 |
| poloksamer 188, NF (lub Pluronic F68, NF) | 4,50 | 9,00 | 18,00 |
| dwutlenek krzemu, NF | 4,12 | 8,25 | 16,50 |
| stearynian magnezu, USP | 1,50 | 3,00 | 6,00 |
| Ciężar tabletki | 150,00 | 300,00 | 600,00 |
Tabletki zawierające irbesartan lub jego farmaceutycznie dopuszczalną, sól, wytworzone jak opisano wyżej przez zmieszanie ekstragranulamej kompozycji z granulkami zawierającymi przeciwadherent (korzystnie, dwutlenek krzemu), mogą się rozpuszczać szybciej i/lub pełniej, a zatem mogą wykazywać polepszoną charakterystykę rozpuszczania.
Przykład VI. Wytwarzanie tabletek zawierających irbesartan: preparat wariantowy
Wytwarzano tabletki z kompozycji o składzie podanym w tabeli 10 sposobem analogicznym jak opisano w przykładzie V.
Tabela 10
| Składnik | Ilość mg/tabletkę (% wagowy) |
| 1 | 2 |
| kompozycja w postaci garnulek | |
| irbesartan | 300,0 (50) |
| laktoza zawierająca wodę, NF (rozcieńczalnik) | 121,5 (20,25) |
| powidon K-30, USP (substancja wiążąca) | 30,0 (5) |
| kroskarmeloza sodowa (substancja rozpadowa) | 24,0 (4) |
| Pluronic F68, NF (poloksamer, środek powierzchniowo czynny) | 18,0 (3) |
| dwutlenek krzemu, NF (przeciwadherent) | 12,0 (2) |
| kompozycja pozagranulkowa | |
| mikrokrystaliczna celuloza, NF (rozcieńczalnik) | 78,0(13) |
184 893 cd. tabeli 10
| 1 | 2 |
| kroskarmeloza sodowa (substancja rozpadowa) | 6,0(1) |
| dwutlenek krzemu, NF (przeciwadherent) | 4,5 (0,75) |
| stearynian magnezu (substancja smarująca) | 6(1) |
| Ciężar całkowity | 600,00(100) |
Wzór
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 60 egz.
Cena 4,00 zł.
Claims (22)
- Zastrzeżenia patentowe1. Kompozycja farmaceutyczna na tabletkę zawierająca substancję aktywną i środki pomocnicze, znamienna tym, że zawiera wagowo a) od 20 do 70 wagowych irbesartanu lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli, b) od 1 do 70% rozcieńczalnika, c) od 2 do 20% substancji wiążącej, d) od 1 do 10% substancji rozpadowej, (e) od 0,1 do 5% środka zmniejszającego kleistość, i (f) od 0,2 do 5% substancji smarującej, i, ewentualnie (g) od 0,2 do 6% środka powierzchniowo czynnego, i/lub (h) do około 2% substancji barwiącej, przy czym tabletka utworzona ze wspomnianej kompozycji ma charakterystykę rozpuszczania, taką że około 80% lub więcej irbesartanu lub jego soli zawarte we wspomnianej tabletce rozpuszcza się w ciągu 30 minut.
- 2. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że ma postać tabletki utworzonej z kompozycji i ma charakterystykę rozpuszczania taką, że około 85% lub więcej irbesartanu lub jego soli zawarte we wspomnianej tabletce rozpuszcza się w ciągu 30 minut.
- 3. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że jako rozcieńczalnik zawiera jeden lub więcej związków wybranych z grupy obejmującej: dwuzasadowy fosforan wapnia, laktozę zawierającą wodę, laktozę bezwodną i mikrokrystaliczną celulozę jako substancję wiążącą zawiera jeden lub więcej związków wybranych z grupy obejmującej: kwas alginowy, alginian sodowy, karboksymetylocelulozę sodową, etylocelulozę, hydroksyetylocelulozę, hydroksypropylocelulozę, hydroksypropylometylocelulozę, metylocelulozę, żelatynę, povidon, skrobię i preżelatynizowaną. skrobię; jako substancję rozpadową zawiera jeden lub więcej związków wybranych z grupy obejmującej: kwas alginowy, alginian sodowy, karboksymetylocelulozę sodową, mikrokrystaliczną celulozę, sproszkowaną celulozę, kroskarmelozę sodową, krospovidone, preżelatynizowaną skrobię, sodowy glikolan skrobi i skrobię; jako środek zmniejszający kleistość zawiera jeden lub więcej związków wybranych z grupy obejmującej: dwutlenek krzemu, trójkrzemian magnezu i talk; jako substancję smarującą zawiera jeden lub więcej związków wybranych z grupy obejmującej stearynian wapnia, i monostearynian glicerylu, palmitostearynian glicerylu, stearynian magnezu, laurylosiarczan sodowy, stearylofumaran sodowy, stearynian cynku, kwas stearynowy, uwodorniony olej roślinny, glikol polietylenowy, benzoesan sodowy i talk; jako środek powierzchniowo czynny, o ile jest obecny, zawiera jeden lub więcej związków wybranych z grupy obejmującej laurylosiarczan sodowy, i poloksamery; i jako substancję barwiącą, o ile jest obecna, zawiera jeden lub więcej tlenków żelaza.
- 4. Kompozycja według zastrz. 3, znamienna tym, że zawiera, wagowo, od 20 do 50% irbesartanu; od 1 do 70% rozcieńczalnika; od 10 do 20% substancji wiążącej; od 4 do 8% substancji rozpadowej; od 0,25 do 5,0% środka zmniejszającego kleistość; od 0,5 do 1,5% substancji smarującej; i od 1 do 6% środka powierzchniowo czynnego.
- 5. Kompozycja według zastrz. 4, znamienna tym, że jako rozcieńczalnik zawiera laktozę zawierająca wodę i mikrokrystaliczną celulozę; jako substancję wiążącą zawiera preżelatynizowaną skrobię; jako substancją, rozpadową zawiera kroskarmelozę sodową; jako środek zmniejszający kleistość zawiera dwutlenek krzemu; jako substancję smarującą zawiera stearynian magnezu; jako środek powierzchniowo czynny zawiera poloksamer 188.
- 6. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że zawiera, wagowo, około 50% irbesartanu; około 10,25% laktozy zawierającej wodę; około 15,0% preżelatynizowanej skrobi; około 5,0% kroskarmelozy sodowej; około 3,0% poloksameru 188; około 15 mikrokrystalicznej celulozy; około 0,75% dwutlenku krzemu; i około 1,0% stearynianu magnezu.
- 7. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że zawiera, wagowo, około 50% irbesartanu; około 10, 25% laktozy zawierającej wodę; około 15,0% preżelatynizowanej skrobi; około 5,0% kroskarmelozy sodowej; około 3,0% poloksameru 188; około 13% mikrokrystalicznej celulozy; około 2,75% dwutlenku krzemu; i około 1,0% stearynianu magnezu.184 893
- 8. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że zawiera, wagowo, około 50% irbesartanu; około 20,25% laktozy zawierającej wodę; około 5,0% povidonu K-30; około 5,0% kroskarmelozy sodowej; około 3,0% poloksameru; około 15% mikrokrystalicznej celulozy; około 0,75% dwutlenku krzemu; i około 1,0% stearynianu magnezu.
- 9. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że zawiera, wagowo, około 50% irbesartanu; około 20,25% laktozy zawierającej wodę; około 5,0% povidone K-30; około 5,0% kroskarmelozy sodowej; około 3,0% poloksameru; około 13% mikrokrystalicznej celulozy; około 2,75% dwutlenku krzemu; i około 1,0% stearynianu magnezu.
- 10. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że dodatkowo zawiera od 2 do 33% diuretyku, a całkowita zawartość w % wagowych irbesartanu lub jego soli i diuretyku nie przekracza około 85%.
- 11. Kompozycja według zastrz. 10, znamienna tym, że jako diuretyk zawiera jeden lub więcej związków wybranych z grupy obejmującej hydrochlorotiazyd, bendroflumetiazyd, benztiazyd, chlorotiazyd, chlortalidon, cyklotiazyd, hydroflumetiazyd, metyklotiazyd, metolazon, politiazyd, chinetazon i trichlorometiazyd.
- 12. Kompozycja według zastrz. 11, znamienna tym, że jako diuretyk zawiera hydrochlorotiazyd.
- 13. Kompozycja według zastrz. 10, znamienna tym, że zawiera wagowo: (a) od 20 do 70% irbesartanu, (b) od 2 do 33% diuretyku, przy czym łączny udział (a) i (b) nie przekracza około 85%, (c) od 1 do 70% rozcieńczalnika, (d) od 2 do 20% substancji wiążącej, (e) od 1 do 10%% substancji rozpadowej, (f) od 0,1 do 5% środka zmniejszającego kleistość, i (g) od 0,2 do 5% substancji smarującej i, ewentualnie, (h) do około 2 substancji barwiącej.
- 14. Kompozycja według zastrz. 13, znamienna tym, że jako diuretyk zawiera hydrochlorotiazyd; jako rozcieńczalnik zawiera jeden lub więcej związków wybranych z grupy obejmującej: dwuzasadowy fosforan wapnia, laktozę zawierającą wodę, laktozę bezwodną i mikrokrystaliczną celulozę; jako substancję wiążącą zawiera jeden lub więcej związków wybranych z grupy obejmującej: kwas alginowy, alginian sodowy, karboksymetylocelulozę sodową, etylocelulozę, hydroksyetylocelulozę, hydroksypropylocelulozę, hydroksypropylometylocelulozę, metylocelulozę, żelatynę, povidon, skrobię i preżelatynizowaną skrobię; jako substancję rozpadową zawiera jeden lub więcej związków wybranych z grupy obejmującej kwas alginowy, alginian sodowy, karboksymetylocelulozę sodową, mikrokrystaliczną celulozę, sproszkowaną celulozę, kroskarmelozę sodową, krospovidon, preżelatynizowaną skrobię, glikolan skrobi sodowy i skrobię; jako środek zmniejszający kleistość zawiera jeden lub więcej związków wybranych z grupy obejmującej dwutlenek krzemu, trój krzemian magnezu, i talk; jako substancję smarującą zawiera jeden lub więcej związków wybranych z grupy obejmującej: stearynian wapnia, monostearynian glicerylu, palmitostearynian glicerylu, stearynian magnezu, siarczan sodowo-laurylowy, stearylofumaran sodowy, stearynian cynku, kwas stearynowy, uwodorniony olej roślinny, glikol polietylenowy, benzoesan sodowy i talk; i jako substancję barwiącą zawiera, o ile jest obecna, jeden lub wiecej tlenków żelaza.
- 15. Kompozycja według zastrz. 13 albo 14, znamienna tym, że zawiera, wagowo, od 20 do 50% irbesartanu; od 2 do 20% diuretyku; od 1 do 70% rozcieńczalnika; od 10 do 20% substancji wiążącej; od 4 do 6% substancji rozpadowej; od 0,5 do 1,0% środka zmniejszającego kleistość; i od 0,5 do 1,5% substancji smarującej.
- 16. Kompozycja według zastrz. 15, znamienna tym, że jako diuretyk zawiera hydrochiorotiazyd; jako rozcieńczalnik zawiera laktozę zawierającą wodę i mikrokrystaliczną celulozę; jako substancję wiążącą zawiera preżelatynizowaną skrobię; jako substancję rozpadową zawiera kroskarmelozę sodową; jako środek zmniejszający kleistość zawiera dwutlenek krzemu; a jako substancję smarującą zawiera stearynian magnezu.
- 17. Kompozycja według zastrz. 10, znamienna tym, że zawiera, wagowo, około 50% irbesartanu; około 8,33% hydrochlorotiazydu; około 4,72% laktozy zawierającej wodę; około 15.0% preżelatynizowanej skrobi; około 5,0% kroskarmelozy sodowej; około 15% mikrokrystalicznej celulozy; około 0,75% dwutlenku krzemu; około 1,0% stearynianu magnezu; około 0,1% tlenku żelazowego (czerwony); i około 0,1% tlenku żelazowego (żółty).184 893
- 18. Kompozycja według zastrz. 10, znamienna tym, że zawiera, wagowo, około 50% irbesartanu; około 4,17% hydrochlorotiazydu; około 8,88% laktozy zawierającej wodę; około 15,0% preżelatynizowanej skrobi; około 5,0% kroskarmelozy sodowej; około 15% mikrokrystalicznej celulozy; około 0,75% dwutlenku krzemu; około 1,0% stearynianu magnezu; około 0,1% tlenku żelazowego (czerwony); i około 0,1% tlenku żelazowego (żółty).
- 19. Kompozycja według zastrz. 10, znamienna tym, że zawiera, wagowo, około 50% irbesartanu; około 8,33% hydrochlorotiazydu; około 1,72% laktozy zawierającej wodę; około 15,0% preżelatynizowanej skrobi; około 5,0% kroskarmelozy sodowej; około 3% poloksameru; około 15% mikrokrystalicznej celulozy; około 0,75% dwutlenku krzemu; około 1,0% stearynianu magnezu; około 0,1% tlenku żelazowego (czerwony); i około 0,1% tlenku żelazowego (żółty).
- 20. Kompozycja według zastrz. 10, znamienna tym, że zawiera, wagowo, około 50% irbesartanu; około 8,33% hydrochlorotiazydu; około 11,72% laktozy zawierającej wodę; około 5,0% povidonu K-30; około 5,0% kroskarmelozy sodowej; około 3% poloksameru; około 15% mikrokrystalicznej celulozy; około 0,75% dwutlenku krzemu; około 1,0% stearynianu magnezu; około 0,1% tlenku żelazowego (czerwony); i około 0,1% tlenku żelazowego (żółty).
- 21. Kompozycja według zastrz. 10, znamienna tym, że zawiera, wagowo, około 50%, irbesartanu; około 4,17% hydrochlorotiazydu; około 5,88% laktozy zawierającej wodę; około 15.0% preżelatynizowanej skrobi; około 5,0% kroskarmelozy sodowej; około 3% poloksameru; około 15% mikrokrystalicznej celulozy, około 0,75% dwutlenku krzemu; około 1,0% stearynianu magnezu; około 0,1% tlenku żelazowego (czerwony); i około 0,1% tlenku żelazowego (żółty).
- 22. Kompozycja według zastrz. 10, znamienna tym, że zawiera, wagowo, około 50% irbesartanu; około 4,17% hydrochlorotiazydu; około 15,88% laktozy zawierającej wodę; około 5,0% povidonu K-30; około 5,0% kroskarmelozy sodowej; około 3% poloksameru; około 15% mikrokrystalicznej celulozy; około 0,75% dwutlenku krzemu; około 1,0% stearynianu magnezu; około 0,1% tlenku żelazowego (czerwony); i około 0,1% tlenku żelazowego (żółty).
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US47261895A | 1995-06-07 | 1995-06-07 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL314670A1 PL314670A1 (en) | 1996-12-09 |
| PL184893B1 true PL184893B1 (pl) | 2003-01-31 |
Family
ID=23876256
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL96314670A PL184893B1 (pl) | 1995-06-07 | 1996-06-07 | Kompozycje farmaceutyczne zawierające irbesartan |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (2) | EP1275391B1 (pl) |
| JP (1) | JP3162626B2 (pl) |
| KR (1) | KR100442719B1 (pl) |
| CN (1) | CN1149083C (pl) |
| AR (2) | AR002350A1 (pl) |
| AT (2) | ATE503478T1 (pl) |
| AU (1) | AU702651B2 (pl) |
| CA (1) | CA2177772C (pl) |
| CZ (1) | CZ291532B6 (pl) |
| DE (2) | DE69638348D1 (pl) |
| DK (2) | DK0747050T4 (pl) |
| ES (2) | ES2363127T3 (pl) |
| HK (1) | HK1002384A1 (pl) |
| HU (1) | HU229369B1 (pl) |
| IL (1) | IL118309A (pl) |
| NO (2) | NO310495B1 (pl) |
| NZ (2) | NZ286612A (pl) |
| PL (1) | PL184893B1 (pl) |
| PT (2) | PT747050E (pl) |
| RU (2) | RU2181590C2 (pl) |
| SG (1) | SG49956A1 (pl) |
| TW (1) | TW442301B (pl) |
| ZA (1) | ZA964337B (pl) |
Families Citing this family (56)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP4575594B2 (ja) * | 1998-07-20 | 2010-11-04 | グラクソスミスクライン・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー | 経口用固体剤形のエプロサルタン配合の生体内強化性処方 |
| SE9903028D0 (sv) * | 1999-08-27 | 1999-08-27 | Astra Ab | New use |
| JP4565456B2 (ja) * | 1999-11-02 | 2010-10-20 | 塩野義製薬株式会社 | 着色顆粒の色素定着法 |
| GB0001621D0 (en) * | 2000-01-26 | 2000-03-15 | Astrazeneca Ab | Pharmaceutical compositions |
| CA2311734C (en) * | 2000-04-12 | 2011-03-08 | Bristol-Myers Squibb Company | Flash-melt oral dosage formulation |
| GB0209265D0 (en) | 2002-04-23 | 2002-06-05 | Novartis Ag | Organic compounds |
| DE10244681A1 (de) * | 2002-09-24 | 2004-04-08 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Neue feste Telmisartan enthaltende pharmazeutische Formulierungen und deren Herstellung |
| US8980870B2 (en) | 2002-09-24 | 2015-03-17 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Solid telmisartan pharmaceutical formulations |
| EP1648515B1 (en) * | 2003-07-16 | 2012-11-21 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Chlorthalidone combinations |
| TR200301553A1 (tr) * | 2003-09-18 | 2005-10-21 | Nobel �La� Sanay�� Ve T�Caret A.�. | İrbesartan etken maddesi içeren yeni oral farmasötik formülasyonlar |
| JP2005126338A (ja) * | 2003-10-21 | 2005-05-19 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co Kg | 心不全治療剤 |
| WO2005089720A1 (en) * | 2004-03-10 | 2005-09-29 | Ranbaxy Laboratories Limited | Valsartan tablets and the process for the preparation thereof |
| JP4880591B2 (ja) | 2004-06-04 | 2012-02-22 | テバ ファーマシューティカル インダストリーズ リミティド | イルベサルタンを含む医薬組成物 |
| WO2006013545A1 (en) * | 2004-07-28 | 2006-02-09 | Ranbaxy Laboratories Limited | Pharmaceutical compositions of irbesartan |
| SI1928409T1 (sl) | 2005-09-12 | 2012-12-31 | Actelion Pharmaceuticals Ltd. | Stabilni farmacevtski sestavek, ki obsega pirimidin-sulfamid |
| JP2009515993A (ja) * | 2005-11-17 | 2009-04-16 | ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト | 医薬組成物 |
| DE602006013261D1 (de) * | 2006-01-09 | 2010-05-12 | Krka D D | Irbesartan enthaltende feste Zubereitung |
| DE102006006588A1 (de) * | 2006-02-13 | 2007-08-16 | Ratiopharm Gmbh | Schnell freisetzende Irbesartan-haltige pharmazeutische Zusammensetzung |
| CL2007001714A1 (es) * | 2006-06-12 | 2008-01-18 | Schering Corp | Composicion farmaceutica que comprende 2-hidroxi-n,n-dimetil-3-[[2-[[1(r)-5-metil-2-furanil)propil]amino]-3,4-dioxi-1-ciclobuteno-1-il]amino]benzamida y al menos un excipiente seleccionado de un agente humectante, un aglutinante, un disolvente y un desintegrante, util para tratar una enfermedad inflamatoria tal como artritis y asma. |
| US8685452B2 (en) | 2006-06-16 | 2014-04-01 | Lek Pharmaceuticals D.D. | Pharmaceutical composition |
| GB0612540D0 (en) * | 2006-06-23 | 2006-08-02 | Novartis Ag | Galenical formulations of organic compounds |
| EP1923053A1 (en) * | 2006-09-27 | 2008-05-21 | Novartis AG | Pharmaceutical compositions comprising nilotinib or its salt |
| RU2465900C2 (ru) * | 2007-04-17 | 2012-11-10 | Рациофарм Гмбх | Фармацевтические композиции, содержащие ирбесартан |
| JP5683058B2 (ja) * | 2007-04-27 | 2015-03-11 | ニプロ株式会社 | 経口固形製剤及びその製造方法 |
| TR200703568A1 (tr) | 2007-05-24 | 2008-07-21 | Sanovel �La� Sanay� Ve T�Caret Anon�M ��Rket� | Valsartan formülasyonları |
| MX2010001837A (es) | 2007-08-17 | 2010-03-10 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | Derivados de 4-pirimidinasulfamida. |
| PT2065035E (pt) | 2007-11-28 | 2010-10-04 | Lesvi Laboratorios Sl | Formulações farmacêuticas contendo irbesartan |
| CN101327213B (zh) * | 2008-06-20 | 2010-10-13 | 海南锦瑞制药股份有限公司 | 厄贝沙坦氢氯噻嗪药用组合物及其制备方法 |
| JP5296456B2 (ja) * | 2008-08-26 | 2013-09-25 | 大日本住友製薬株式会社 | 溶出が良好なイルベサルタン含有医薬組成物および口腔内崩壊錠 |
| WO2010075347A2 (en) * | 2008-12-23 | 2010-07-01 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Methods of treating hypertension with at least one angiotensin ii receptor blocker and chlorthalidone |
| PE20121131A1 (es) * | 2009-06-30 | 2012-09-04 | Sanofi Sa | Composicion farmaceutica oral solida en comprimido monocapa que comprende irbesartan y besilato de amlodipina |
| WO2011010316A1 (en) * | 2009-07-20 | 2011-01-27 | Hetero Research Foundation | Pharmaceutical compositions of irbesartan |
| HUE046606T2 (hu) * | 2009-11-09 | 2020-03-30 | Wyeth Llc | Neratinib maleát tabletta formái |
| ES2364011B1 (es) | 2009-11-20 | 2013-01-24 | Gp Pharm, S.A. | Cápsulas de principios activos farmacéuticos y ésteres de ácidos grasos poliinsaturados para el tratamiento de enfermedades cardiovasculares. |
| JP4974255B2 (ja) * | 2010-03-16 | 2012-07-11 | 塩野義製薬株式会社 | アンジオテンシンｉｉ受容体拮抗剤の配合剤 |
| JP5459670B2 (ja) * | 2010-05-07 | 2014-04-02 | 塩野義製薬株式会社 | 着色顆粒の色素定着化剤 |
| US20120010216A1 (en) * | 2010-07-06 | 2012-01-12 | Brown Arthur M | Pharmaceutical compositions containing vanoxerine |
| EP2929877A1 (en) * | 2010-07-08 | 2015-10-14 | ratiopharm GmbH | Oral dosage form of deferasirox |
| JP6081376B2 (ja) * | 2011-12-28 | 2017-02-15 | ニプロ株式会社 | アンギオテンシンｉｉ拮抗作用を有する化合物を含有する固形医薬組成物 |
| US10952968B2 (en) | 2012-05-14 | 2021-03-23 | Shionogi & Co., Ltd. | Preparation containing 6,7-unsaturated-7-carbamoyl morphinan derivatives |
| WO2014078435A1 (en) | 2012-11-14 | 2014-05-22 | W. R. Grace & Co.-Conn. | Compositions containing a biologically active material and a non-ordered inorganic oxide |
| JP5714652B2 (ja) * | 2013-06-13 | 2015-05-07 | 大日本住友製薬株式会社 | 溶出が良好なイルベサルタン含有医薬組成物および口腔内崩壊錠 |
| JP6238921B2 (ja) * | 2014-02-17 | 2017-11-29 | 大原薬品工業株式会社 | イルベサルタンを含有する錠剤 |
| JP5978335B2 (ja) * | 2015-03-11 | 2016-08-24 | 大日本住友製薬株式会社 | 溶出が良好なイルベサルタン含有医薬組成物および口腔内崩壊錠 |
| JP6199922B2 (ja) * | 2015-03-20 | 2017-09-20 | 大原薬品工業株式会社 | 化学的な安定性が向上したイルベサルタン含有錠剤 |
| JP6445923B2 (ja) * | 2015-04-22 | 2018-12-26 | ダイト株式会社 | イルベサルタン含有錠剤の調製方法 |
| JP6737060B2 (ja) * | 2015-09-11 | 2020-08-05 | ニプロ株式会社 | イルベサルタンを含有する医薬組成物の製造方法 |
| JP6151413B2 (ja) * | 2016-07-25 | 2017-06-21 | 大日本住友製薬株式会社 | 溶出が良好なイルベサルタン含有医薬組成物および口腔内崩壊錠 |
| JP2017141299A (ja) * | 2017-05-24 | 2017-08-17 | 大日本住友製薬株式会社 | 溶出が良好なイルベサルタン含有医薬組成物および口腔内崩壊錠 |
| JP6233911B2 (ja) * | 2017-08-22 | 2017-11-22 | 大原薬品工業株式会社 | 化学的な安定性が向上したイルベサルタン含有錠剤 |
| JP2018009032A (ja) * | 2017-10-19 | 2018-01-18 | 大原薬品工業株式会社 | 化学的な安定性が向上したイルベサルタン含有錠剤 |
| CN108434112A (zh) * | 2018-06-08 | 2018-08-24 | 华益药业科技(安徽)有限公司 | 一种厄贝沙坦片及其制备方法 |
| JP2018168185A (ja) * | 2018-07-05 | 2018-11-01 | 大日本住友製薬株式会社 | 溶出が良好なイルベサルタン含有医薬組成物および口腔内崩壊錠 |
| PH12018000390A1 (en) * | 2018-11-20 | 2020-09-28 | Novex Science Pte Ltd | Carbocysteine and zinc tablet |
| JP2019203031A (ja) * | 2019-09-06 | 2019-11-28 | 大日本住友製薬株式会社 | 溶出が良好なイルベサルタン含有医薬組成物および口腔内崩壊錠 |
| GR1010320B (el) * | 2021-08-04 | 2022-10-11 | Win Medica Φαρμακευτικη Ανωνυμη Εταιρεια, | Στερεες φαρμακοτεχνικες μορφες ιρβεσαρτανης, υδροχλωροθειαζιδης και αμλοδιπινης |
Family Cites Families (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3744317C1 (de) | 1987-12-28 | 1989-05-24 | Rudolf Dr Rer Nat Kuerner | Verwendung von Calciumsulfat zur Verbesserung der Fermentierung organischer Abfallstoffe |
| CA2016710A1 (en) | 1989-05-15 | 1990-11-15 | Prasun K. Chakravarty | Substituted benzimidazoles as angiotensin ii antagonists |
| US5164407A (en) | 1989-07-03 | 1992-11-17 | Merck & Co., Inc. | Substituted imidazo-fused 5-membered ring heterocycles and their use as angiotensin ii antagonsists |
| TW201738B (pl) * | 1990-03-20 | 1993-03-11 | Sanofi Co | |
| US5270317A (en) * | 1990-03-20 | 1993-12-14 | Elf Sanofi | N-substituted heterocyclic derivatives, their preparation and the pharmaceutical compositions in which they are present |
| IL99372A0 (en) * | 1990-09-10 | 1992-08-18 | Ciba Geigy Ag | Azacyclic compounds |
| CA2061607C (en) | 1991-02-21 | 1999-01-19 | Hiroaki Yanagisawa | 1-biphenylimidazole derivatives, their preparation and their therapeutic use |
| EP0502575A1 (en) | 1991-03-06 | 1992-09-09 | Merck & Co. Inc. | Substituted 1-(2H)-isoquinolinones |
| AU5449194A (en) | 1992-10-26 | 1994-05-24 | Merck & Co., Inc. | Combinations of angiotensin-ii receptor antagonists and diuretics |
| EP0629408A1 (en) * | 1993-06-16 | 1994-12-21 | LABORATOIRES MERCK, SHARP & DOHME-CHIBRET | Combination of angiotensin converting enzyme inhibitors and AII antagonists |
| US5541209A (en) * | 1994-08-22 | 1996-07-30 | Bristol-Myers Squibb Company | Method of treating or preventing cardiac arrhythmia employing an N-substituted heterocyclic derivative |
| FR2725987B1 (fr) * | 1994-10-19 | 1997-01-10 | Sanofi Sa | Procede pour la preparation d'un derive de tetrazole sous deux formes cristallines et nouvelle forme cristalline de ce derive |
-
1996
- 1996-05-16 TW TW085105820A patent/TW442301B/zh not_active IP Right Cessation
- 1996-05-17 NZ NZ286612A patent/NZ286612A/en not_active IP Right Cessation
- 1996-05-17 NZ NZ329547A patent/NZ329547A/en not_active IP Right Cessation
- 1996-05-17 IL IL11830996A patent/IL118309A/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-05-27 SG SG1996009899A patent/SG49956A1/en unknown
- 1996-05-28 ZA ZA9604337A patent/ZA964337B/xx unknown
- 1996-05-30 CA CA002177772A patent/CA2177772C/en not_active Expired - Fee Related
- 1996-06-05 CZ CZ19961634A patent/CZ291532B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-06-05 KR KR1019960019949A patent/KR100442719B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1996-06-06 NO NO19962387A patent/NO310495B1/no not_active IP Right Cessation
- 1996-06-06 RU RU96111030/14A patent/RU2181590C2/ru active
- 1996-06-06 AR AR10297996A patent/AR002350A1/es not_active Application Discontinuation
- 1996-06-06 HU HU9601564A patent/HU229369B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1996-06-06 AU AU54763/96A patent/AU702651B2/en not_active Ceased
- 1996-06-06 RU RU2001130903/14A patent/RU2210368C1/ru active
- 1996-06-07 CN CNB961068329A patent/CN1149083C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1996-06-07 DK DK96304291.6T patent/DK0747050T4/da active
- 1996-06-07 EP EP02016237A patent/EP1275391B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-06-07 PL PL96314670A patent/PL184893B1/pl unknown
- 1996-06-07 PT PT96304291T patent/PT747050E/pt unknown
- 1996-06-07 PT PT02016237T patent/PT1275391E/pt unknown
- 1996-06-07 DE DE69638348T patent/DE69638348D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-06-07 DE DE69629755T patent/DE69629755T3/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-06-07 JP JP14557996A patent/JP3162626B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1996-06-07 DK DK02016237.6T patent/DK1275391T3/da active
- 1996-06-07 ES ES02016237T patent/ES2363127T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-06-07 AT AT02016237T patent/ATE503478T1/de active
- 1996-06-07 AT AT96304291T patent/ATE248594T1/de active
- 1996-06-07 ES ES96304291T patent/ES2205000T5/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-06-07 EP EP96304291A patent/EP0747050B2/en not_active Expired - Lifetime
-
1998
- 1998-01-27 HK HK98100693A patent/HK1002384A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2000
- 2000-09-22 NO NO20004743A patent/NO310393B1/no not_active IP Right Cessation
-
2006
- 2006-06-16 AR ARP060102579A patent/AR054782A2/es not_active Application Discontinuation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL184893B1 (pl) | Kompozycje farmaceutyczne zawierające irbesartan | |
| US5994348A (en) | Pharmaceutical compositions containing irbesartan | |
| KR100876302B1 (ko) | 사실상 비결정질 형태인 텔미사르탄의 제조방법 | |
| KR101107508B1 (ko) | 텔미사탄을 포함하는 고형 약제학적 제형 | |
| JP4880591B2 (ja) | イルベサルタンを含む医薬組成物 | |
| US6558699B2 (en) | High drug load immediate and modified release oral dosage formulations and processes for their manufacture | |
| CA2644179C (en) | Novel pharmaceutical composition comprising a disintegration matrix | |
| CA2706292A1 (en) | A stable pharmaceutical formulation comprising telmisartan and hydrochlorothiazide | |
| JP2000508632A (ja) | エプロサルタン二水和物ならびにその製法および処方 | |
| CA2310028C (en) | High drug load immediate and modified release oral dosage formulations and processes for their manufacture | |
| RU2465900C2 (ru) | Фармацевтические композиции, содержащие ирбесартан | |
| KR100482715B1 (ko) | 이르베사르탄을 함유하는 제약 조성물 | |
| MXPA96002103A (en) | Pharmaceutical compositions containing irbesar | |
| KR20090052944A (ko) | 이르베사르탄을 함유하는 제약 조성물 | |
| MXPA00004791A (en) | High drug load immediate and modified release oral dosage formulations and processes for their manufacture | |
| KR20080100292A (ko) | 사실상 비결정질 형태인 텔미사르탄의 제조방법 |