JP2005126338A

JP2005126338A - 心不全治療剤

Info

Publication number: JP2005126338A
Application number: JP2003361138A
Authority: JP
Inventors: Yasuki Kihara; 康樹木原
Original assignee: BOEHRINGER INGELHEIM PHARMA; Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG; Ono Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: BOEHRINGER INGELHEIM PHARMA; Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG; Ono Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2003-10-21
Filing date: 2003-10-21
Publication date: 2005-05-19
Also published as: WO2005039638A2; WO2005039638A3

Abstract

【課題】心不全および／または心肥大の予防および／または治療に有効な薬剤を提供する。
【解決手段】アンジオテンシンII受容体拮抗薬およびマトリックスメタロプロテイナーゼ阻害薬とを組み合わせてなる心不全および／または心肥大の予防および／または治療剤。
【選択図】なし

Description

本発明は、心不全および／または心肥大の治療剤に関する。さらに詳しく言えば、アンジオテンシンII受容体拮抗薬およびマトリックスメタロプロテイナーゼ阻害薬を組み合わせてなる心不全および／または心肥大の治療剤に関する。

心不全は心機能障害の存在によって、正常の心拍出量が維持できない状態であり、その原因疾患は心筋梗塞、高血圧性心疾患、拡張型心筋症等様々である。

心臓に慢性的な機械的負荷が加わることによって起こる心拍出量の低下に対して、心臓は急性期に収縮期応力を正常に保つため形態学的に心室の拡大、肥大という変化を起こすこと、また交感神経活性の亢進等の代償機序で順応する。詳しくは、機械的負荷に対して様々な神経・液性因子が動員され、心筋細胞の蛋白合成が亢進する。また、種々の遺伝子の発現の変化や非心筋細胞の質的な変化、例えば細胞外マトリックスの合成亢進等も認められている。しかし、負荷に対する代償機序が長く続くと、心臓に負担をかけるというマイナス面がある。さらに、代償機序の破綻により、肥大心の心室は拡大し、心機能が低下して心不全へと移行する。このように心肥大は負荷に対する適応現象であるとともに、心不全の前段階とも見なされる。従って、心肥大から心不全への代償破綻とその細胞レベルでの因子を解明し、それを薬物学的に制御できれば、心不全の内科的治療として活用することが可能である。

現在、心不全の治療はポンプ作用の改善、負荷の軽減、浮腫の改善に分けられ、それぞれ強心薬、アンジオテンシン変換酵素阻害剤、利尿薬等が用いられている。しかしこれらも、安全域や副作用の問題があることや、その効果を供受できる患者数も統計学的には一部にすぎず、まだ十分に満足できるものではない。

アンジオテンシンII（以下、ＡIIと略す。）は、レニン−アンジオテンシン系において、アンジオテンシンＩからアンジオテンシン変換酵素により変換されるホルモンであり、強力な血管収縮作用を有し、高血圧の成因や維持、動脈硬化の発症や進行に重要に関わっている。ＡII受容体拮抗薬は、ＡIIがその受容体に結合するのを妨げ、血管収縮作用を抑制するため、現在、高血圧症の治療薬として用いられている。

ＡII受容体拮抗作用を有する化合物としては、特開平4-346978号公報（特許文献１）に一般式（Ａ）

（式中の各記号は特開平4-346978号公報に記載の通りである。）で示されるベンズイミダゾール類、その１−，３−異性体混合物、およびその無機または有機の酸または塩基との不可塩が記載されている。

マトリックスメタロプロテイナーゼ（以下、ＭＭＰと略す。）は活性中心に亜鉛を有する中性メタロプロテイナーゼであり、現在までに一次構造の異なる２０種類以上の分子種が同定されている。ＭＭＰはコラーゲン、ラミニン、プロテオグリカン、フィブロネクチン、エラスチン、ゼラチン等を分解することにより関節組織、骨組織、結合組織などの成長及び組織改築などに作用している。しかし、病態における各種組織の破壊は、ＭＭＰの調節機能の破綻から、ＭＭＰの発現または活性が上昇することによると考えられる。

ＭＭＰ阻害作用を有する化合物としては、国際公開第99/19296号パンフレット（特許文献２）には、一般式（Ｂ）

（式中の各記号は国際公開第99/19296号パンフレットに記載の通りである。）で示される化合物が記載されている。

また、国際公開第03/015762号パンフレット（特許文献３）には、ＭＭＰ阻害活性を有する一般式（Ｃ）

（式中の各記号は国際公開第03/015762号パンフレットに記載の通りである。）で示される化合物が、心不全に有効であることが示唆されている。

特開平４−３４６９７８号公報国際公開第９９／１９２９６号パンフレット国際公開第０３／０１５７６２号パンフレット

心不全の治療において、現在まだ十分に満足できる薬剤が存在せず、その効果の高い薬剤の提供が切望されている。

本発明者は強力な心不全治療剤を見出すべく鋭意検討を行った結果、ＡII受容体拮抗薬とＭＭＰ阻害薬とを組み合わせてなる医薬が目的を達成することを見出し本発明を完成した。

すなわち本発明は、
（１）アンジオテンシンII受容体拮抗薬およびマトリックスメタロプロテイナーゼ阻害薬を組み合わせてなる心不全および／または心肥大の予防および／または治療剤、
（２）アンジオテンシンII拮抗薬が、テルミサルタン、カンデサルタンシレキセチル、エプロサルタン、イルベサルタン、ロサルタン、バルサルタン、ゾラサルタンおよびオルメサルタンから選ばれる１種または２種以上である（１）に記載の予防および／または治療剤、
（３）メタロプロテイナーゼ阻害薬が、Ｎ−ヒドロキシ−５−エトキシメチルオキシ−２（Ｓ）−メチル−４（Ｓ）−（４−フェノキシベンゾイル）アミノペンタンアミド、Ｎ−ヒドロキシ−５−エトキシメチルオキシ−２（Ｓ）−メチル−４（Ｓ）−（４−フェノキシベンゾイル）アミノペンタンアミド、バチマスタット、マリマスタット、ネオバスタット、プリノマスタット、メタスタット、レビマスタット、Ｄ−１９２７、Ｓ−３３０４およびＡＢＴ−５１８から選ばれる１種または２種以上である（１）に記載の予防および／または治療剤、
（４）アンジオテンシンII拮抗薬がテルミサルタンであり、メタロプロテイナーゼ阻害薬がＮ−ヒドロキシ−５−エトキシメチルオキシ−２（Ｓ）−メチル−４（Ｓ）−（４−フェノキシベンゾイル）アミノペンタンアミドである（１）に記載の予防および／または治療剤、
（５）さらに、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬を組み合わせてなる（１）に記載の予防および／または治療剤、
（６）ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬がアトルバスタチン、プラバスタチン、ロバスタチン、シンバスタチン、フルバスタチン、セリバスタチン、ピタバスタチン、ロスバスタチンから選ばれる１種または２種以上である（５）に記載の予防および／または治療剤、
（７）アンジオテンシンII拮抗薬がテルミサルタンであり、メタロプロテイナーゼ阻害薬がＮ−ヒドロキシ−５−エトキシメチルオキシ−２（Ｓ）−メチル−４（Ｓ）−（４−フェノキシベンゾイル）アミノペンタンアミドであり、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬がアトルバスタチン、プラバスタチンまたはシンバスタチンである（５）に記載の予防および／または治療剤、
（８）ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬がアトルバスタチンである（７）に記載の予防および／または治療剤、
（９）アンジオテンシンII受容体拮抗薬およびマトリックスメタロプロテイナーゼ阻害薬を組み合わせてなる医薬の有効量を哺乳動物に投与することを特徴とする心不全および／または心肥大の予防および／または治療方法、
（１０）アンジオテンシンII拮抗薬がテルミサルタンであり、メタロプロテイナーゼ阻害薬がＮ−ヒドロキシ−５−エトキシメチルオキシ−２（Ｓ）−メチル−４（Ｓ）−（４−フェノキシベンゾイル）アミノペンタンアミドである（９）に記載の方法、
（１１）心不全および／または心肥大の予防および／または治療剤を製造するためのアンジオテンシンII受容体拮抗薬およびマトリックスメタロプロテイナーゼ阻害薬を組み合わせの使用、および
（１２）アンジオテンシンII拮抗薬がテルミサルタンであり、メタロプロテイナーゼ阻害薬がＮ−ヒドロキシ−５−エトキシメチルオキシ−２（Ｓ）−メチル−４（Ｓ）−（４−フェノキシベンゾイル）アミノペンタンアミドである（１１）に記載の使用に関する。

本発明に用いられるＡII受容体拮抗薬またはＭＭＰ阻害薬は、それぞれＡII受容体拮抗作用、またはＭＭＰ阻害作用を有するものならどのような化合物でもよく、既知のＡII受容体拮抗薬またはＭＭＰ阻害薬だけでなく、今後新たに見出されるＡII受容体拮抗薬またはＭＭＰ阻害薬をすべて包含する。

本発明に用いられるＡII受容体拮抗薬としては、テルミサルタン、カンデサルタンシレキセチル、エプロサルタン、イルベサルタン、ロサルタン、バルサルタン、ゾラサルタンおよびオルメサルタンから選ばれる１種または２種以上が挙げられる。好ましくはテルミサルタンである。

本発明に用いられるＭＭＰ阻害薬としては、Ｎ−ヒドロキシ−５−エトキシメチルオキシ−２（Ｓ）−メチル−４（Ｓ）−（４−フェノキシベンゾイル）アミノペンタンアミド、Ｎ−ヒドロキシ−５−エトキシメチルオキシ−２（Ｓ）−メチル−４（Ｓ）−（４−フェノキシベンゾイル）アミノペンタンアミド、バチマスタット、マリマスタット、ネオバスタット、プリノマスタット、メタスタット、レビマスタット、Ｄ−１９２７、Ｓ−３３０４およびＡＢＴ−５１８から選ばれる１種または２種以上が挙げられる。好ましくはＮ−ヒドロキシ−５−エトキシメチルオキシ−２（Ｓ）−メチル−４（Ｓ）−（４−フェノキシベンゾイル）アミノペンタンアミドである。

ＭＭＰ阻害薬において、例えば、Ｎ−ヒドロキシ−５−エトキシメチルオキシ−２（Ｓ）−メチル−４（Ｓ）−（４−フェノキシベンゾイル）アミノペンタンアミド、およびＮ−ヒドロキシ−５−エトキシメチルオキシ−２（Ｓ）−メチル−４（Ｓ）−（４−フェノキシベンゾイル）アミノペンタンアミドはWO99/19296号明細書に、バチマスタットはEP498665号明細書に、マリマスタットはGB2268934号明細書に、ネオバスタットはWO97/16197号明細書に、プリノマスタットはWO95/4735号明細書に記載されている。

本発明に用いられるＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬としては、アトルバスタチン、プラバスタチン、ロバスタチン、シンバスタチン、フルバスタチン、セリバスタチン、ピタバスタチン、ロスバスタチンから選ばれる１種または２種以上が挙げられる。好ましくはアトルバスタチン、プラバスタチンまたはシンバスタチンである。特に好ましくはアトルバスタチンである。

本発明において、ＡII受容体拮抗薬としてテルミサルタン、およびＭＭＰ阻害薬としてＮ−ヒドロキシ−５−エトキシメチルオキシ−２（Ｓ）−メチル−４（Ｓ）−（４−フェノキシベンゾイル）アミノペンタンアミドとを組み合わせてなる心不全および／または心肥大の予防および／または治療剤が好ましい。さらに、ＡII受容体拮抗薬としてテルミサルタン、およびＭＭＰ阻害薬としてＮ−ヒドロキシ−５−エトキシメチルオキシ−２（Ｓ）−メチル−４（Ｓ）−（４−フェノキシベンゾイル）アミノペンタンアミドの組み合わせに、さらにＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬としてアトルバスタチンまたはプラバスタチンを組み合わせてなる心不全および／または心肥大の予防および／または治療剤も好ましい。

本発明に使用する各薬物の毒性は十分に低いものであり、組み合わせてなる予防および／治療剤を医薬品として使用するために十分安全であることが確認されている。
本発明においては、ＡII受容体拮抗薬とＭＭＰ阻害薬とを、１つの製剤に配合した形で投与してもよく、別々の製剤にして投与、すなわち併用投与の形態をとってもよい。この併用投与は、同時投与および時間差による投与を包含する。また、時間差による投与は、ＡII受容体拮抗薬を先に投与してＭＭＰ阻害薬を後に投与してもよいし、ＭＭＰ阻害薬を先に投与してＡII受容体拮抗薬を後に投与してもかまわない。好ましくは、別々の製剤にしての投与、すなわち併用投与の形態である。

ＡII受容体拮抗薬とＭＭＰ阻害薬との組み合わせに、さらにＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬を組み合わせる場合も前記と同様な投与形態、投与方法で投与される。
本発明の目的で用いるには、通常、全身的または局所的に、経口または非経口の形で投与される。好ましくは経口投与される。

本発明の目的で薬物を投与する際には、経口投与のための内服用固形剤、内服用液剤、および非経口投与のための注射剤、外用剤、坐剤、点眼剤、吸入剤等として用いられる。

経口投与のための内服用固形剤には、錠剤、丸剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤等が含まれる。カプセル剤には、ハードカプセルおよびソフトカプセルが含まれる。また錠剤には舌下錠、バッカル錠、トローチ、口腔内貼付剤、口腔内崩壊錠などが含まれる。

このような内服用固形剤においては、ひとつまたはそれ以上の活性物質はそのままか、または賦形剤（ラクトース、マンニトール、グルコース、微結晶セルロース、デンプン等）、結合剤（ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム等）、崩壊剤（カルボキシメチルセルロースカルシウム等）、滑沢剤（ステアリン酸マグネシウム等）、安定剤、溶解補助剤（グルタミン酸、アスパラギン酸等）等と混合され、常法に従って製剤化して用いられる。また、必要によりコーティング剤（白糖、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート等）で被覆していてもよいし、また２以上の層で被覆していてもよい。さらにゼラチンのような吸収されうる物質のカプセルも包含される。

経口投与のための内服用液剤は、薬剤的に許容される水剤、懸濁剤、乳剤、シロップ剤、エリキシル剤等を含む。このような液剤においては、ひとつまたはそれ以上の活性物質が、一般的に用いられる希釈剤（精製水、エタノールまたはそれらの混液等）に溶解、懸濁または乳化される。さらにこの液剤は、湿潤剤、懸濁化剤、乳化剤、甘味剤、風味剤、芳香剤、保存剤、緩衝剤等を含有していてもよい。

ＡII受容体拮抗薬は、薬物によりその投与量は異なるが、各薬物が一般的に使用されている範囲が好ましく使用されるが、本発明の疾患治療のためには、その範囲を超えて投与してもよい。例えば、テルミサルタンは経口投与することが好ましく、その投与量は年齢、体重、症状、治療効果等により異なるが、通常、成人一人あたり１日１０〜１２０ｍｇの範囲で、１回から数回経口投与することが好ましい。より好ましくは、成人一人あたり２０ｍｇ、４０ｍｇまたは８０ｍｇの１日１回経口投与である。

ＭＭＰ阻害薬は、薬物によりその投与量は異なるが、各薬物が毒性を示すことがなく安全性が確認されている範囲で使用される。例えば、Ｎ−ヒドロキシ−５−エトキシメチルオキシ−２（Ｓ）−メチル−４（Ｓ）−（４−フェノキシベンゾイル）アミノペンタンアミドは、経口投与することが好ましく、その投与量は年齢、体重、症状、治療効果等により異なるが、通常、成人一人あたり１日５ｍｇ〜1200ｍｇの範囲で、好ましくは12.5ｍｇ〜６００ｍｇの範囲での、１回から数回の経口投与である。

ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬は、薬物によりその投与量は異なるが、各薬物が一般的に使用されている範囲が好ましく使用されるが、本発明の疾患治療のためには、その範囲を超えて投与してもよい。例えば、アトルバスタチンは経口投与することが好ましく、その投与量は年齢、体重、症状、治療効果等により異なるが、通常、成人一人あたり１日５〜１００ｍｇの範囲で、１回から数回経口投与することが好ましい。より好ましくは、成人一人あたり５ｍｇ、１０ｍｇ、２０ｍｇまたは４０ｍｇの１日１回経口投与である。プラバスタチンはは経口投与することが好ましく、その投与量は年齢、体重、症状、治療効果等により異なるが、通常、成人一人あたり１日５〜１００ｍｇの範囲で、１回から数回経口投与することが好ましい。より好ましくは、成人一人あたり５ｍｇ、１０ｍｇ、２０ｍｇまたは４０ｍｇの１日１回経口投与である。シンバスタチンはは経口投与することが好ましく、その投与量は年齢、体重、症状、治療効果等により異なるが、通常、成人一人あたり１日５〜１００ｍｇの範囲で、１回から数回経口投与することが好ましい。より好ましくは、成人一人あたり５ｍｇ、１０ｍｇ、２０ｍｇまたは４０ｍｇの１日１回経口投与である。

ＡII受容体拮抗薬およびＭＭＰ阻害薬を組み合わせることによって、心不全および／または心肥大に対して優れた抑制効果が認められる。

本発明の効果を以下の実験によって説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。

実施例１：ダール食塩感受性ラットの心不全モデル
［実験方法］
被験薬は、ＡII受容体拮抗薬としてテルミサルタン（薬物ａ）を、ＭＭＰ阻害薬としてＮ−ヒドロキシ−５−エトキシメチルオキシ−２（Ｓ）−メチル−４（Ｓ）−（４−フェノキシベンゾイル）アミノペンタンアミド（薬物ｂ）を用いた。
（１）延命効果
高食塩食にて飼育したダール食塩感受性ラット（各群１６例）を、心肥大発症１１週齢時に以下の３群に分けて各々薬物を投与した。
第１群：１１週齢から薬物a（５ｍｇ／ｋｇ／日）を単独で経口投与した。
第２群：１１週齢から薬物ａ（５ｍｇ／ｋｇ／日）を、１５週齢から薬物ｂ（１００ｍｇ／ｋｇを１日２回）を併用して経口投与した。
対照群：１１週齢から0.5％カルボキシメチルセルロースを経口投与した。
それぞれの投与は心肥大発症後死亡するまで続けた。投与の間、およびその後の対照群および被験薬投与群のラットの生存をそれぞれ確認し、Kaplan-Meier法により解析して累積生存率を算出した。結果を図１に示す。
（２）左心機能・形態の測定
上記ダール食塩感受性ラットの心不全モデルにおいて、経胸壁心エコー法により、１１、１５、１７および１９週齢のラットの左室拡張末期径、左室収縮末期径、壁応力を測定した。結果を図２（左室拡張末期径）、図３（左室収縮末期径）および図４（壁応力）に示す。
本モデルにおいて薬物ａと薬物ｂを併用投与した第２群は、対照群および薬物ａを単独投与した第１群に比べて有意に生存延命に効果を示した（図１）。
また、１７週齢において薬物ａと薬物ｂとを併用投与した第２群は左室拡張末期径および左室収縮末期径が有意に低下した（図２、図３）。これらから左室内腔の狭小化が起こっていることがわかる。また、壁応力も小さくなった（図４）。これらの結果より、心不全期に見られる左室の伸展は、薬物ａと薬物ｂの併用投与によって抑制されたと判断される。
従って、薬物ａと薬物ｂの併用投与は心不全および／または心肥大に対して優れた効果があると判断される。

製剤例：
以下の各成分を常法により混合した後打錠して、一錠中に活性成分であるテルミサルタンを２０ｍｇ、およびＮ−ヒドロキシ−５−エトキシメチルオキシ−２（Ｓ）−メチル−４（Ｓ）−（４−フェノキシベンゾイル）アミノペンタンアミドを５０ｍｇ含有する錠剤１万錠を得た。
・テルミサルタン２００ｇ
・Ｎ−ヒドロキシ−５−エトキシメチルオキシ−２（Ｓ）−メチル−４（Ｓ）−（４−フェノキシベンゾイル）アミノペンタンアミド５００ｇ
・カルボキシメチルセルロースカルシウム１００ｇ
・ステアリン酸マグネシウム５０ｇ
・微結晶性セルロース２５０ｇ

ＡII受容体拮抗薬とＭＭＰ阻害剤との組み合わせからなる医薬は、心不全および／または心肥大の予防および／または治療に有用である。

ダール食塩感受性ラットに、薬物ａを単独投与、または薬物ａと薬物ｂを併用投与したときの累積生存率を示す。経胸壁心エコー法による左室拡張末期径を示す。経胸壁心エコー法による左室収縮末期径を示す。経胸壁心エコー法による壁応力を示す。

Claims

アンジオテンシンII受容体拮抗薬およびマトリックスメタロプロテイナーゼ阻害薬を組み合わせてなる心不全および／または心肥大の予防および／または治療剤。
アンジオテンシンII拮抗薬が、テルミサルタン、カンデサルタンシレキセチル、エプロサルタン、イルベサルタン、ロサルタン、バルサルタン、ゾラサルタンおよびオルメサルタンから選ばれる１種または２種以上である請求項１に記載の予防および／または治療剤。
メタロプロテイナーゼ阻害薬が、Ｎ−ヒドロキシ−５−エトキシメチルオキシ−２（Ｓ）−メチル−４（Ｓ）−（４−フェノキシベンゾイル）アミノペンタンアミド、Ｎ−ヒドロキシ−５−エトキシメチルオキシ−２（Ｓ）−メチル−４（Ｓ）−（４−フェノキシベンゾイル）アミノペンタンアミド、バチマスタット、マリマスタット、ネオバスタット、プリノマスタット、メタスタット、レビマスタット、Ｄ−１９２７、Ｓ−３３０４およびＡＢＴ−５１８から選ばれる１種または２種以上である請求項１に記載の予防および／または治療剤。
アンジオテンシンII拮抗薬がテルミサルタンであり、メタロプロテイナーゼ阻害薬がＮ−ヒドロキシ−５−エトキシメチルオキシ−２（Ｓ）−メチル−４（Ｓ）−（４−フェノキシベンゾイル）アミノペンタンアミドである請求項１に記載の予防および／または治療剤。
さらに、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬を組み合わせてなる請求項１に記載の予防および／または治療剤。
ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬がアトルバスタチン、プラバスタチン、ロバスタチン、シンバスタチン、フルバスタチン、セリバスタチン、ピタバスタチン、ロスバスタチンから選ばれる１種または２種以上である請求項５に記載の予防および／または治療剤。
アンジオテンシンII拮抗薬がテルミサルタンであり、メタロプロテイナーゼ阻害薬がＮ−ヒドロキシ−５−エトキシメチルオキシ−２（Ｓ）−メチル−４（Ｓ）−（４−フェノキシベンゾイル）アミノペンタンアミドであり、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬がアトルバスタチン、プラバスタチンまたはシンバスタチンである請求項５に記載の予防および／または治療剤。
ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬がアトルバスタチンである請求項７に記載の予防および／または治療剤。
アンジオテンシンII受容体拮抗薬およびマトリックスメタロプロテイナーゼ阻害薬とを組み合わせてなる医薬の有効量を哺乳動物に投与することを特徴とする心不全および／または心肥大の予防および／または治療方法。
アンジオテンシンII拮抗薬がテルミサルタンであり、メタロプロテイナーゼ阻害薬がＮ−ヒドロキシ−５−エトキシメチルオキシ−２（Ｓ）−メチル−４（Ｓ）−（４−フェノキシベンゾイル）アミノペンタンアミドである請求項９に記載の方法。
心不全および／または心肥大の予防および／または治療剤を製造するためのアンジオテンシンII受容体拮抗薬およびマトリックスメタロプロテイナーゼ阻害薬を組み合わせの使用。
アンジオテンシンII拮抗薬がテルミサルタンであり、メタロプロテイナーゼ阻害薬がＮ−ヒドロキシ−５−エトキシメチルオキシ−２（Ｓ）−メチル−４（Ｓ）−（４−フェノキシベンゾイル）アミノペンタンアミドである請求項１１に記載の使用。