KR20230006884A - 뇌 아미노펩티다제 a 억제제, 이뇨제, 및 전신 레닌-안지오텐신 시스템의 차단제를 포함하는 약학 병용물 - Google Patents

뇌 아미노펩티다제 a 억제제, 이뇨제, 및 전신 레닌-안지오텐신 시스템의 차단제를 포함하는 약학 병용물 Download PDF

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KR1020227041926A
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파브리스 발라부안
까뜨린 요렌스-코르테스
야닉 마르끄
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깡뚬 제노믹스
인스티튜트 내셔널 드 라 싼테 에 드 라 리셰르셰 메디칼르 (인 썸)
상뜨르 나쇼날 드 라 러쉐르쉬 샹띠피끄
콜레주 드 프랑스
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Abstract

본 발명은 (i) 피리바스타트, (ii) 이뇨제 및 (iii) 안지오텐신 I 전환 효소 억제제 (ACEI) 및 안지오텐신 II 수용체 1형 (AT1R) 길항제로 이루어진 군으로부터 선택되는 전신 레닌-안지오텐신 시스템의 차단제를 포함하는 약학 병용물에 관한 것이다. 상기 조성물은 고혈압 및 관련 질환 및 병태의 치료에 특히 유용하다.

Description

뇌 아미노펩티다제 A 억제제, 이뇨제, 및 전신 레닌-안지오텐신 시스템의 차단제를 포함하는 약학 병용물
본 발명은 (i) (3S,3S') 4,4'-디술판디일비스(3-아미노부탄 1-술폰산) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물, (ii) 이뇨제, 및 (iii) 안지오텐신 I 전환 효소 억제제 (ACEI) 및 안지오텐신 II 수용체 1형 (AT1R) 길항제로 이루어진 군으로부터 선택되는 전신 레닌-안지오텐신 시스템의 차단제를 포함하는 약학 병용물, 및 고혈압 및 관련 질환 및 병태의 치료에 유용한 방법에 관한 것이다.
동맥 고혈압 (HTN)은 전세계적인 공중 보건 문제이다. 세계 보건 기구 통계 (World Health Organization 2013. A global brief on hypertension: Silent killer, global public health crisis. World Health Day)에 따르면, 전세계적으로 성인 3명 중 1명은 고혈압 (BP)을 앓고 있고 HTN의 유병률은 급격하게 상승하고 있다. 지금부터 2025년까지 고혈압 성인의 수는 최대 60%까지 증가될 수 있고 15억 6천만명에 달할 수 있다.
HTN은 관상동맥 심장 질환, 심부전, 졸중, 및 신부전의 주요한 위험 인자 중 하나이다. 졸중 및 심장 질환 중 약 절반의 원인으로 추정된다. 효과적인 BP 관리는 심혈관 위험 감소 및 졸중, 심장 마비 및 심부전의 발병률 감소의 최고 결정요인인 것으로 확인되었다. 수축기 BP ≥140 mm Hg 또는 확장기 BP ≥90 mm Hg인 대부분의 성인에게 항고혈압 약물이 권고된다. 그러나, 높은 BP 및 심혈관 이환율 및 사망률 간 역학적 연관성이 충분히 알려져 있고, 항고혈압제 치료를 정당화할 충분한 증거가 존재하고, 9종의 상이한 클래스에 걸쳐 분포된 75종 초과의 항고혈압제의 이용가능성에도 불구하고, 종종 BP는 적절하게 조절되지 않는다. 실제로, HTN으로 진단받은 3명 환자 중 대략 2명은 그들 BP가 조절되지 않고 (<140/90 mmHg) (Benjamin EJ, et al. Heart Disease and Stroke Statistics-2018 update: a report from the American Heart Association. Circulation. 2018; 137:e67-e492), 저소득 및 중간 소득 국가에서는, 치료된 HTN 환자의 70% 초과가 BP 조절되지 않는다.
비조절 HTN은 비만 환자, 아프리카 혈통 환자 및 다른 소수집단 환자, 및 높은 BP가 낮은 레닌 수준과 연관있는 당뇨병 또는 신부전 환자에서 훨씬 더 흔하다. 전세계 고혈압 인구 중 대략 20%는 분명한 치료 내성 HTN에 대한 기준 (이뇨제를 포함한 적절하게 투약된 3종의 상이한 클래스의 항고혈압 약물의 동시 사용에도 불구하고 목표 수준보다 높은 BP, 또는 이뇨제를 포함한, 적어도 4종의 상이한 클래스의 항고혈압 약물 복용 동안 목표 수준보다 낮은 BP)을 충족한다 (Carey RM, et al. Resistant hypertension: detection, evaluation, and management: A Scientific Statement from the American Heart Association. Hypertension. 2018; 72:e53-e90). 결론적으로, 대안적인 경로를 통해서 작용하는 새로운 효과적이고 안전한 클래스의 항고혈압 약물을 개발하고 BP 조절을 더욱 개선시키고 환자에서 연관된 심혈관 위험성을 감소시키도록 새로운 약물 연관성을 탐색하려는 충족되지 못한 의학적 요구가 여전히 존재한다.
HTN은 일반적으로 그 원인이 여전히 알려지지 않은 동맥 장애이다. 이것은 다양한 기전이 혈압 상승에 많거나 또는 적은 정도로 기여하는, 다인자 및 다유전자 장애이다. 관여될 수 있는 외부 인자들은 비만, 좌식 생활방식, 과도한 알콜 또는 염 섭취, 및 스트레스를 포함한다. 역할을 할 것으로 제안된 내부 인자들은 체액 저류, 교감 신경계 활동 및 혈관 수축을 포함한다. 상이한 작용 기전을 통해서 이들 내부 인자들에 작용하는 몇개 클래스의 항고혈압제가 HTN 및 관련 질환 및 병태의 치료에 널리 사용된다. 이들 클래스는 티아지드 이뇨제, 베타-아드레날린성 차단제 ("베타 차단제"), 알파/베타 아드레날린성 차단제, 비-특이적 아드레날린성 차단제, 안지오텐신 I 전환 효소 (EC 3.4.15.1) 억제제 (ACEI), 안지오텐신 II 수용체 1형 (AT1R) 길항제 (또는 차단제 [ARB]), 칼슘 채널 길항제 또는 차단제 (CCB), 레닌 억제제 및 직접 혈관 확장제를 포함한다. 각각의 치료제 클래스는 매우 많은 수의 약물을 포함하고, 그들 중에서 그들 클래스의 유일한 구성원이 아닌 대표적인 약물을 하기에 열거한다.
티아지드 이뇨제는 클로로티아지드, 히드로클로로티아지드 (또는 HCTZ), 클로르탈리돈, 인다파미드, 폴리티아지드, 및 히드로플루메티아지드를 포함한다. 이 클래스의 약물은 몇개 기전을 통해서 BP를 저하시킨다. 소듐 상실을 촉진하여서, 그들은 혈액량을 저하시킨다. 동시에, 혈관벽의 압력, 말초 혈관 저항을 저하시킨다. 티아지드 이뇨제는 경증 HTN의 감소를 위한 첫번째 선택으로서 일반적으로 사용되고, 다른 항고혈압 약물과 병용하여 통상적으로 사용된다. 특히, 히드로클로로티아지드, 및 적은 정도로 클로르탈리돈과 특이적 ACEI, ARB, 베타 차단제 및 다른 이뇨제의 병용이 항고혈압을 위해 현재 이용가능한 병용 약물이다.
CCB는 로디핀, 딜티아젬, 펠로디핀, 이스라디핀, 니카르디핀, 니페디핀, 니솔디핀, 베라파밀을 포함한다. CCB는 칼슘이 동맥의 세포로 들어가는 것을 방지하여 BP를 저하시킨다. 칼슘은 심장 및 동맥이 보다 강력하게 수축하게 만든다. 칼슘을 차단함으로써, 칼슘 채널 차단제는 혈관이 이완되어 열리도록 허용한다. CCB는 단기 작용형 및 장기 작용형으로 입수가능하다. 단기 작용형 약물은 신속하게 작용하지만, 그들 효과가 단지 수 시간 동안만 지속된다. 장기 작용형 약물은 서서히 방출되어서 보다 길게 지속되는 효과를 제공한다. CCB는 또한 통상적으로 다른 항고혈압 약물 또는 콜레스테롤-저하 약물 예컨대 스타틴과 병용하여 사용된다. 특히, 특이적 ACEI 및 ARB와 암로디핀의 병용이 HTN의 치료를 위해서 현재 이용가능한 병용 약물이다.
ACEI는 AT1 수용체에 대해 작용하여서, 혈관의 수축 및 소듐 저류를 유도하여, 수분 저류 및 혈액량 증가를 유발하는, 펩티드 물질인, 안지오텐신 II (AngII)의 생산을 억제하여 작용한다. 카프토프릴, 라미프릴, 퀴나프릴, 에날라프릴, 페린도프릴, 리시노프릴, 포시노프릴 및 베나제프릴를 포함하는, 현재 시장에서 입수가능한 많은 ACEI가 존재한다. 이들 약물 간 주요 차이는 그들 개시 및 작용 지속 기간이다.
ARB, 예컨대 로사르탄, 칸데사르탄, 이르베사르탄, 텔미사르탄, 발사르탄, 올머사르탄, 에프로사르탄 및 아질사르탄은 (ACEI 처럼) 이의 생산을 차단하기 보다는 AT1 수용체에 대한 AngII의 작용을 차단한다.
따라서, ACEI 및 ARB는 ACE 억제를 통해 이의 형성을 방지하거나 또는 안지오텐신 II가 AT1 수용체에 결합하는 것을 방지하여서, 전신 레닌-안지오텐신 시스템 (RAS) 및 보다 특히 AngII를 표적화한다. 양쪽 경우에, 억제는 혈관 확장 및 BP 저하를 유발한다.
최근 증거는 심혈관 기능 및 체액 항상성을 제어하는 기능성 RAS가 또한 뇌에 존재한다는 것을 뒷받침한다 (Llorens-Cortes C. and Mendelsohn FA. Organisation and functional role of the brain angiotensin system. J Renin Angiotensin Aldosterone Syst 2002 Sep;3 Suppl 1:S39-S48). 생체내 뇌 AngII 및 안지오텐신 III (AngIII)의 전환에 관여하는 막-결합된 아연 메탈로프로테아제인 뇌 RAS, 특히 아미노펩티다제 A (APA)의 과다활성은 HTN의 다양한 동물 모델에서 BP 수준을 매개하는데서 핵심적인 역할을 한다 (Marc Y. and Llorens-Cortes C. The role of the brain renin-angiotensin system in hypertension: Implications for new treatment. Prog Neurobiol. 2011 Jul 7;95(2):89-103). 몇몇 연구들은 뇌에서, 말초에서 확립된 AngII가 아닌 AngIII은 BP의 조절 및 아르기닌 바소프레신 (AVP) 방출에서 뇌 RAS의 주요 이펙터 펩티드 중 하나를 구성한다고 지적하였다 (Zini S., et al. Identification of metabolic pathways of brain angiotensin II and III using specific aminopeptidase inhibitors: Predominant role of angiotensin III in the control of vasopressin release. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1996 Oct 15;93(21):11968-73). 더 나아가서, 뇌 AngIII은 고혈압 동물에서 BP의 조절에 대해 강직 자극성 작용을 발휘한다 (Reaux A., at al. Aminopeptidase A inhibitors as potential central antihypertensive agents. Proc Natl Acad Sci U S A. 1999 Nov 9;96(23):13415-20). 그러므로, 뇌 RAS에서 AngIII을 생성하는 효소인, 뇌 APA는 동맥 고혈압의 치료를 위한 관련 치료적 표적을 구성하고 중추적 활성 APA 억제제는 새로운 클래스의 항고혈압제를 나타낸다 (Gao J. et al, A new strategy for treating hypertension by blocking the activity of the brain renin-angiotensin system with aminopeptidase A inhibitors. Clin Sci (Lond) . 2014 Aug;127(3):135-48).
이들 신규한 항고혈압제 중에서, 선택적 아미노펩티다제 A (APA) 억제제 3-아미노 4-머캅토부탄술폰산 (EC33이라고도 함)의 프로드러그인 피리바스타트 (RB150 또는 QGC001이라고도 알려짐)를 특히 언급할 수 있다. 피리바스타트는 (3S)-3-아미노-4[[(2S)-2-아미노-4-술포부틸]디술파닐)]부탄-1-술폰산 또는 (3S,3S') 4,4'-디술판디일비스(3-아미노부탄 1-술폰산)으로서 화학적으로 정의된다. 피리바스타트는 PCT/EP2011/067524에 개시된 바와 같이 삼수화물 형태일 수 있다.
피리바스타트 (15 내지 150 mg/kg)의 경구 투여는 본태성 HTN의 실험 모델인, 자발적 고혈압 래트 (SHR) (Marc Y., et al. Central antihypertensive effects of orally active aminopeptidase A inhibitors in spontaneously hypertensive rats. Hypertension. 2012 Aug;60(2):411-8) 및 전신 RAS 차단제에 불충분하게 반응성인 것으로 알려진, 염-감수성 및 저 혈장 레닌 수준과 연관된 HTN의 실험 모델인, 무마취 고혈압 데옥시코르티코스테론 아세테이트 (DOCA) 염 래트에서 BP의 용량-의존적 감소를 유도한다 (Bodineau L., et al, Orally active aminopeptidase A inhibitors reduce blood pressure: a new strategy for treating hypertension. Hypertension. 2008 May;51(5):1318-25). 흥미롭게도, 피리바스타트는 먼저 바소프레신 방출을 감소시키고, 수성 이뇨 및 나트륨 이뇨를 증가시켜서, 대조군 값까지 혈액량 및 BP를 감소시키고, 두번째로 교감신경 활성도를 저하시켜서, 혈관 저항을 감소시키고 결과적으로 BP를 감소시켜, DOCA-염 래트 및 SHR에서 BP를 저하시키는 것으로 확인되었다. 더 나아가서, 피리바스타트를 사용한 단일요법은 경증 내지 중등증 고혈압 환자 (Azizi M., et al. A pilot double-blind randomized placebo-controlled crossover pharmacodynamic study of the centrally active aminopeptidase A inhibitor, firibastat, in hypertension. J Hypertens. 2019 Aug;37(8):1722-1728) 및 높은 염 민감성, 낮은 혈장 레닌 활성 또는 교감신경계 과활성으로 인한 전신 RAS 차단제, 예컨대 ACEi 및 ARB에 대한 불충분한 BP 반응을 갖는 것으로 알려진 다양한 고위험 고혈압 인구에서 BP를 낮추는 것으로 확인되었다 (Ferdinand KC., et al. Efficacy and Safety of Firibastat, A First-in-Class Brain Aminopeptidase A Inhibitor, in Hypertensive Overweight Patients of Multiple Ethnic Origins. Circulation. 2019 Jul 9;140(2):138-146).
HTN의 초기 약학적 치료에 대한 고전적인 접근법은 임상적 매개변수 및 환자 특징 (연령, 인종 기원, 동반 질환 존재)에 따라서 우선권 순위로 항고혈압 약물을 순위매기는 단일요법에 집중되었다. 그러나, 임상 실습에서 이러한 전략의 적용은 그렇게 성공적이지 않았고, 심혈관 질환은 여전히 엄청난 양의 사망 및 장애를 초래한다. HTN의 병태생리학적 복잡성은 종종 단일 고혈압 약물을 사용한 중요한 BP 감소의 획득을 제한한다. 단일요법은 종종 약학적으로 유도된 BP 감소에 대응하는 보상 반사를 자극한다. 이러한 보상은 성공적인 BP 저하를 방해하는 경향이 있다. 고혈압 환자가 그들 BP의 적절한 조절을 획득하지 못한 경우에, 필요한 치료 목표를 시도하고 달성하기 위한 옵션은 단일요법의 용량을 증가시키거나 (이것은 부작용 위험성이 증가시킴) 또는 가능한 경우에 BP에 대해 보다 강력한 효과를 유발시키는 경향이 있는 상이한 기전으로 작용하는 항고혈압 약물의 병용물을 사용하는 것이다. 일정 상황 하에서, 상이한 작용 기전을 갖는 항고혈압 약물은 HTN의 원인이 되는 기초적인 다수의 생리적 경로를 더욱 양호하게 표적화하도록 병용되었다. 그러나, 상이한 작용 방식을 갖는 약물의 임의 병용물의 단순 사용이 반드시 유리한 병용물을 유발하는 것은 아니다. 가산적인 항고혈압 효과없는 약물 클래스를 병용해서는 안 된다. 예를 들어, CCB는 이중 요법으로서 이뇨제와 병용되어서는 안되는데 양쪽 클래스가 나트륨 이뇨제이고 RAS의 반사 활성화를 야기하기 때문이다. 또한, ACEI (또는 ARB)는 병용의 이유가 BP 조절을 개선시키는 것이라면 베타-차단제와 병용해서는 안 된다. 마지막으로, ACEI, ARB, 또는 레닌 억제제를 포함한, RAS에 직접적으로 작용하는 약물을 병용하는 것은 합리적이지 않다. 일부 항고혈압 병용물이 상승적 BP-저하 효과를 가질 수 있지만, 다른 것들은 이득이 없거나 또는 심지어 부정적 효과를 가질 수 있다. 예를 들어, 상이한 약리 기전에 의해서 교감신경 활동을 억제하는 2종의 항고혈압제, 중추-작용 알파-아드레날린성 효현제, 클로니딘, 및 말초 알파-아드레날린성 길항제, 프라조신의 병용은 항고혈압 요법에서 부적절하였다. 따라서, 환자가 이들 2종 약물 중 하나로 치료되면, 나머지의 첨가는 BP 감소의 추가 감소를 야기하지 않지만, BP를 증가시킨다 (Kapocsi J., et al. Prazosin partly blocks clonidine-induced hypotension in patients with essential hypertension. Eur J Clin Pharmacol. 1987;32(4):331-4).
항고혈압 단일요법은 경증 내지 중등증 HTN (1기 또는 2기) 환자이긴 하지만, 환자의 30 내지 40% 이하에서 BP를 정상화시키고, 3기 HTN 및 BP의 신속한 정상화가 중요한 목표인 고위험/초고위험 환자에서는 완전하게 효과적이지 않다. 그러므로, 동맥 HTN의 관리를 위한 그들 최신 지침에서, 유럽 고혈압 학회 (European Society of Hypertension) 및 유럽 심장 학회 (European Society of Cardiology) ESH/ESC는 약물 치료는 모든 고혈압 환자에서, 그리고 분명하게 환자가 높은 초기 BP를 갖거나 또는 장기 손상, 당뇨병, 또는 심장 신장 질환의 존재로 기인하여 고위험/초고위험 심혈관 위험성으로 분류될 때마다, 우선적으로 하나의 알약으로, 2종의 항고혈압 약물의 병용물을 사용해 시작되어야 한다고 권고하였다 (Williams B. et al., 2018 ESC/ESH Guidelines for the management of arterial hypertension. Eur Heart J. 2018 Sep 1;39(33):3021-3104). 유사하게, 2017년 미국 심장 학회 (American College of Cardiology) 및 미국 심장 연합 (American Heart Association) 지침은 또한 별도 작용제로서 또는 단일 알약 병용물로서, 상이한 클래스의 2종의 제1선 작용제를 사용한 항고혈압 약물의 시작이 2기 HTN 및 그들 BP 목표에 비해서 20/10 mmHg 초과의 평균 BP를 갖는 성인에서 권고된다고 명시한다 (Whelton PK., et al. 2017 ACC/AHA/AAPA/ABC/ACPM/AGS/APhA/ASH/ ASPC/NMA/PCNA Guideline for the Prevention, Detection, Evaluation, and Management of High Blood Pressure in Adults: Executive Summary: A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Clinical Practice Guidelines. J Am Coll Cardiol. 2018 May 15;71(19):2199-2269).
이용가능한 약물의 모든 의료설비를 사용하여 치료된 고혈압 환자에서 BP 조절의 개선 이외에도, 역학 연구는 심혈관 질환 예컨대 심근 경색, 심정지, 졸중, 또는 신장 기능장애의 연관된 위험성을 감소시키기 위해서, 치료하기 어렵고/어렵거나 난치성인 고혈압 환자에서 상승된 BP의 발생 및 유지에 관여되는 기전을 방해할 수 있는 대안적인 항고혈압 약물의 새로운 병용물을 개발하려는 필요성을 뒷받침한다.
그러한 문맥에서, 본 발명자는 치료가 어렵거나 또는 난치성인 HTN을 갖는 환자에서 BP 조절을 개선시킬 수 있는 유의한 고혈압 효과를 허용하는 약물의 매우 유망한 병용물을 확인하였다. 놀랍게도, 본 발명자는 구별되고 상보적인 작용 기전을 통해서, 그들 항고혈압 효과를 발휘하고 유의한 혈압강하 효과를 허용하는, 3종 약물, (i) 피리바스타트, 뇌 APA 억제제, (ii) 이뇨제, 및 (iii) 전신 RAS 차단제의 병용물을 확인하였다. 보다 특히, 염-민감성 HTN의 실험 모델을 구성하는, 무마취 고혈압 DOCA-염 래트에서, 피리바스타트, 히드로클로로티아지드 및 에날라프릴의 병용물은 각각의 이들 작용제 단독의 투여 및 심지어 각각의 이중 약물 병용물 (즉, 피리바스타트와 에날라프릴의 병용, 피리바스타트와 히드로클로로티아지드의 병용, 및 히드로클로로티아지드와 에날라프릴의 병용)의 투여에 비해서 훨씬 큰 치료적 효과를 획득한다는 것을 발견하였다.
도 1. (A) 무마취 DOCA-염 래트에서 평균 동맥 혈압 (MABP)에 대한 단독으로 또는 병용하여 경구로 제공된, 에날라프릴, HCTZ 또는 피리바스타트의 효과.
무마취 DOCA-염 래트 (각 치료의 경우 n=6)에서 염수, 에날라프릴 (10 mg/kg), HCTZ (10 mg/kg), 피리바스타트 (30 mg/kg), 피리바스타트 (30 mg/kg) + 에날라프릴 (10 mg/kg), 피리바스타트 (30 mg/kg) + HCTZ (10 mg/kg), 에날라프릴 (5 mg/kg) + HCTZ (5 mg/kg), 피리바스타트 (30 mg/kg) + 에날라프릴 (5 mg/kg) + HCTZ (5 mg/kg)의 단일 경구 투여 이후 5시간 및 기준점에서 MABP 값 (mmHg, 평균 ± SEM). 일원 ANOVA에 이어서 Sidak 다중 비교 검정, ns: 비유의, * P < 0.05; ** P < 0.01; *** P < 0.0001, 상응하는 기준점 MABP 값과 비교시.
도 1. (B) 무마취 DOCA-염 래트에서 단독으로 또는 병용하여 제공된 에날라프릴, HCTZ 또는 피리바스타트의 단일 경구 투여 후 평균 동맥 혈압 (MABP)의 투약후 5시간 후 기준점으로부터의 변화.
무마취 DOCA-염 래트 (그룹 당 n = 6)에서 염수, 에날라프릴 (10 mg/kg), HCTZ (10 mg/kg), 피리바스타트 (30 mg/kg), 피리바스타트 (30 mg/kg) + 에날라프릴 (10 mg/kg), 피리바스타트 (30 mg/kg) + HCTZ (10 mg/kg), 에날라프릴 (5 mg/kg) + HCTZ (5 mg/kg), 피리바스타트 (30 mg/kg) + 에날라프릴 (5 mg/kg)과 HCTZ (5 mg/kg)의 단일 경구 투여 후 5시간 후 기준점으로부터 MABP의 평균 ±SEM 변화 (mmHg). 염수를 받은 DOCA-염 래트에서 수득된 MABP 값의 변화와 비교시 일원 ANOVA에 이어서 Sidak 다중 비교, * P < 0.01; ** P < 0.001; *** P < 0.0001 또는 피리바스타트와 에날라프릴과 HCTZ를 받은 DOCA-염에서 수득된 MABP 값의 변화와 비교시 Tukey 다중 비교 검정, # P < 0.05; ## P < 0.01; ### P < 0.0001.
도 2. 무마취 DOCA-염 래트에서 심박수 (HR)에 대한 단일 또는 병용하여 경구로 제공된, 에날라프릴, HCTZ 또는 피리바스타트의 효과.
무마취 DOCA-염 래트 (각 치료의 경우 n=6)에서 염수, 에날라프릴 (10 mg/kg), HCTZ (10 mg/kg), 피리바스타트 (30 mg/kg), 피리바스타트 (30 mg/kg) + 에날라프릴 (10 mg/kg), 피리바스타트 (30 mg/kg) + HCTZ (10 mg/kg), 에날라프릴 (5 mg/kg) + HCTZ (5 mg/kg), 피리바스타트 (30 mg/kg) + 에날라프릴 (5 mg/kg) + HCTZ (5 mg/kg)의 단일 경구 투여 후 5시간 또는 기준점에서 HR 값 (bpm, 평균 ± SEM). 일원 ANOVA에 이어서 Sidak 다중 비교 검정, ns: 비유의, 상응하는 기준 HR 값과 비교시.
도 3. (A) 무마취 DOCA-염 래트에서 병용하여 경구로 제공된, 에날라프릴, HCTZ 또는 피리바스타트의 만성 경구 투여 후 평균 동맥 혈압 (MABP)의 시간 경과.
무마취 DOCA-염 래트 (각 치료의 경우 n=12)에서 8 연속일 동안 염수, 에날라프릴 (5 mg/kg) + HCTZ (5 mg/kg) 또는 피리바스타트 (30 mg/kg) + 에날라프릴 (5 mg/kg) + HCTZ (5 mg/kg)의 일일 만성 경구 투여 이후 기준점에서 8일, 5시간, 9시간 또는 24시간에 MABP 값 (mmHg, 평균 ± SEM). 일원 ANOVA에 이어서 Holm-Sidak 다중 비교 검정, * P < 0.05; ** P < 0.01; *** P < 0.0001, 염수를 받은 DOCA-염 래트에서 수득된 상응하는 연관된 시간 MABP 값과 비교시.
도 3. (B) 무마취 DOCA-염 래트에서 8일 동안 병용하여 제공된, 에날라프릴, HCTZ 또는 피리바스타트의 일일 만성 경구 투여 후 기준점으로부터 평균 동맥 혈압 (MABP) 변화의 시간 경과.
무마취 DOCA-염 래트 (각 치료의 경우 n=12)에서 8 연속일 동안 염수, 에날라프릴 (5 mg/kg) + HCTZ (5 mg/kg) 또는 피리바스타트 (30 mg/kg) + 에날라프릴 (5 mg/kg) + HCTZ (5 mg/kg)의 일일 만성 경구 투여 이후 5시간, 9시간, 또는 24시간 이후 기준점으로부터 8일까지 MABP 중 평균 ± SEM 변화 (mmHg). 일원 ANOVA에 이어서 Holm-Sidak 다중 비교 검정, 염수를 받은 DOCA-염 래트에서 수득된 MABP 값 중 변화와 비교시 * P <0.05; ** P <0.001; *** P <0.0001, # P <0.05, 피리바스타트와 에날라프릴과 HCTZ를 받은 DOCA-염에서 수득된 MABP 값 중 변화와 비교시.
도 4. 무마취 DOCA-염 래트에서 병용하여 제공된, 에날라프릴, HCTZ 또는 피리바스타트의 만성 경구 투여 이후에 심박수 (HR)의 시간 경과.
무마취 DOCA-염 래트 (각 치료의 경우 경구 n=12)에서 8일 동안 염수, 에날라프릴 (5 mg/kg) + HCTZ (5 mg/kg) 또는 피리바스타트 (30 mg/kg) + 에날라프릴 (5 mg/kg) + HCTZ (5 mg/kg)의 일일 만성 경구 투여 이후 5시간, 9시간, 또는 24시간에 HR 값 (bpm, 평균 ± SEM). 일원 ANOVA에 이어서 Tukey 다중 비교 검정, ns: 비유의, 염수 또는 에날라프릴 + HCTZ를 받은 DOCA-염 래트와 비교시.
도 5. 무마취 고혈압 DOCA-염 래트에서 혈장 아르기닌 바소프레신 (AVP) 방출에 대한 만성 경구 RB150 치료의 효과.
혈장 AVP 수준은 무마취 DOCA-염 래트에서 염수, 에날라프릴 (5 mg/kg) + HCTZ (5 mg/kg) 또는 리바스타트 (30 mg/kg) + 에날라프릴 (5 mg/kg) + HCTZ (5 mg/kg)의 일일 10-일 만성 경구 투여 이후 방사성면역어세이를 통해 평가되었다. 결과는 혈장의 밀리리터 당 AVP의 피코그램으로서 표시되었다. 값은 각 조건에 대해서 개별적으로 분석된 10마리 동물의 평균 ± SEM으로서 표시되었다. 일원 ANOVA에 이어서 Tukey 검정, ns: 비유의, * P<0.05; ** P<0.001, 염수 또는 에날라프릴과 HCTZ를 받은 DOCA-염 래트에서 수득된 상응하는 혈장 AVP 값과 비교시.
[발명의 내용]
일 구현예에서, 본 발명은 (i) 피리바스타트, (ii) 이뇨제, 및 (iii) ACEI 및 ARB로 이루어진 군으로부터 선택되는 제3 활성 성분을 포함하는 약학 병용물에 관한 것이다.
상기 병용물은 동맥 HTN 또는 간접적으로 또는 직접적으로 관련된 질환의 치료에 특히 유용하다.
본 발명의 다른 구현예에 따라서, HTN 및 간접적으로 또는 직접적으로 관련된 질환의 치료를 위한 방법이 개시된다. 본 발명의 방법 및 용도는 (i) 피리바스타트, (ii) 이뇨제, 및 (iii) ACEI 및 ARB로 이루어진 군으로부터 선택되는 제3 활성 성분, 또는 적절한 경우에 각각의 활성 성분 (i)-(iii)에 대해서 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을 포함하는 약학 조성물의 유효량을 이러한 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다.
또 다른 구현예에서, 본 발명은 동시 또는 순차적 투여, 바람직하게 동시 투여를 위한, 상기 정의된 바와 같은 약학 병용물을 포함하는 부분의 키트에 관한 것이다.
본 발명은 보다 특히 동맥 HTN 또는 간접적으로 또는 직접적으로 관련된 질환의 치료에서 사용을 위한, (i) 피리바스타트, (ii) 이뇨제, 및 (iii) ACEI 및 ARB로 이루어진 군으로부터 선택되는 제3 활성 성분을 포함하는 약학 병용물에 관한 것이다.
유사하게, 본 발명은 동맥 HTN 또는 간접적으로 또는 직접적으로 관련된 질환의 치료를 위한 약물의 제조를 위한, (i) 피리바스타트, (ii) 이뇨제, 및 (iii) ACEI 및 ARB로 이루어진 군으로부터 선택되는 제3 활성 성분의 용도에 관한 것이다.
유사하게, 본 발명은 (i) 피리바스타트, (ii) 이뇨제, 및 (iii) ACEI 및 ARB로 이루어진 군으로부터 선택되는 제3 활성 성분의 치료적 유효량을, 인간 및 비-인간 대상체를 포함한, 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 동맥 HTN 또는 간접적으로 또는 직접적으로 관련된 질환의 치료를 위한 방법에 관한 것이다.
더 나아가서, 본 발명은 (i) 피리바스타트 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물, (ii) 이뇨제 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물, (iii) ACEI 및 ARB로 이루어진 군으로부터 선택되는 제3 활성 성분, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을 포함하는 부분의 키트로서, 상기 3종 활성 성분 (i)-(iii)의 동시 또는 순차적 투여를 위한, 보다 바람직하게 활성 성분 (i) 내지 (iii)의 하나 이상의 별개 용량 단위의 형태, 또는 활성 성분 (i) 내지 (iii)을 포함하는 약학 조성물의 형태인 키트에 관한 것이다.
본 발명에 따라서, 용어 "포함하다(들)" 또는 "포함하는" (및 다른 비슷한 용어, 예를 들어, "함유하는", 및 "포괄하는")은 "개방형"이고, 모든 특별히 언급된 특성 및 임의의 선택적, 추가적, 및 비특별한 특성이 포함되는 것으로 일반적으로 해석될 수 있다. 특별한 구현예에서, 또한 달리 명시하지 않으면 청구된 본 발명의 기본 및 신규 특징(들)에 실질적으로 영향을 미치지 않는 특정된 특성 및 임의의 선택적, 추가적, 및 비특정한 특성이 포함된다는 어구 "본질적으로 이루어지는"으로 또는 오직 특정한 특성이 포함된다는 어구 "이루어지는"으로서 해석될 수 있다.
본 발명에 따라서, 이뇨제는 보다 특히 클로로티아지드, 히드로클로로티아지드, 클로르탈리돈, 인다파미드, 푸로세미드, 토르세미드, 아밀로리드, 트리암테렌, 스피로노락톤 및 에플레레논을 포함한다. 바람직한 구현예에 따라서, 이뇨제는 히드로클로로티아지드, 코르탈리돈, 인다파미드, 및 아밀로리드로 이루어진 군으로부터 선택된다. 보다 특히, 이뇨제는 히드로클로로티아지드이다.
본 발명에 따라서, ACEI는 보다 특히 리시노프릴, 에날라프릴, 퀴나프릴, 라미프릴, 베나제프릴, 카프토프릴, 실라자프릴, 포시노프릴, 이미다프릴, 모엑시프릴, 트란돌라프릴, 또는 페린도프릴을 포함한다. 바람직한 구현예에 따라서, ACEI는 에날라프릴, 페린도프릴, 라미프릴, 리시노프릴 및 베나제프릴로 이루어진 군으로부터 선택된다. 보다 특히, ACEI는 에날라프릴이다.
본 발명에 따라서, ARB는 보다 특히 로사르탄, 칸데사르탄, 이르베사르탄, 텔미사르탄, 발사르탄, 올머사르탄, 에프로사르탄 및 아질사르탄을 포함한다. 바람직한 구현예에 따라서, ARB는 로사르탄, 칸데사르탄, 발사르탄, 올머사르탄 및 아질사르탄으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 보다 특히, ARB는 발사르탄이다.
적절할 때마다, 본 명세서에서 확인된 각각의 활성 성분은 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을 포괄한다.
피리바스타트는 (3S)-3-아미노-4[[(2S)-2-아미노-4-술포부틸]디술파닐)]부탄-1-술폰산으로서 화학적으로 정의되거나 또는 (3S,3S') 4,4'-디술판디일비스(3-아미노부탄 1-술폰산)으로 명명된다. 따라서, 이들 모든 용어는 상호교환적으로 본 명세서에서 사용될 수 있고, 양쪽성 이온 형태, 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 수화물 형태를 포함한, 용매화물을 포함한다. 피리바스타트는 PCT/EP2011/067524에 개시된 바와 같은 삼수화물 형태일 수 있다. 용어 "피리바스타트"는 본 명세서에서, (3S,3S') 4,4'-디술판디일비스(3-아미노부탄 1-술폰산), 양쪽성 이온 형태, 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 수화물 형태를 포함한, 용매화물을 포함한다.
피리바스타트는 2개 3-아미노 4-머캅토부탄술폰산 분자의 티올 기 사이에 디술피드 결합을 형성시켜서 생성된, 선택적 아미노펩티다제 A (APA) 억제제 3-아미노 4-머캅토부탄술폰산 (EC33이라고도 함)의 동종이량체라고 할 수 있다. 이량체화는 프로드러그로서 위장 및 혈액-뇌 장벽을 통과할 수 있는 분자를 제공한다. 뇌로 진입 시에, 피리바스타트는 뇌 리덕타제에 의해 절단되어서, 뇌 APA 활성을 억제하고, 뇌 AngIII 형성을 차단하고, BP를 감소시키는, EC33의 2개 활성 분자를 발생시킨다.
(3S,3S') 4,4'-디술판디일비스(3-아미노부탄 1-술폰산) 및 항고혈압제로서 이의 용도는 특허 출원 공개번호 WO2004/007441에 개시되었다. 경증 내지 중등증 고혈압 환자 및 다양한 고위험 고혈압 인구에서 피리바스타트 치료 (500 mg 1일 2회)의 항고혈압 효과가 이미 확인되었다 (Azizi M., et al. A pilot double-blind randomized placebo-controlled crossover pharmacodynamic study of the centrally active aminopeptidase A inhibitor, firibastat, in hypertension. J Hypertens. 2019 Aug;37(8):1722-1728; Ferdinand KC., et al. Efficacy and Safety of Firibastat, A First-in-Class Brain Aminopeptidase A Inhibitor, in Hypertensive Overweight Patients of Multiple Ethnic Origins. Circulation. 2019 Jul 9;140(2):138-146).
상기 언급된 바와 같이, (3S,3S') 4,4'-디술판디일비스(3-아미노부탄 1-술폰산) 또는 리바스타트에 대한 하기 언급은 양쪽성 이온 형태 및 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 용매화물을 포함한다.
당업자는 피리바스타트는 적어도 하나의 양전하 및 하나의 음전하를 함유할 수 있어서 피리바스타트가 이의 양쪽성 이온 형태를 포함하게 된다는 것을 인식할 것이다. 화학에서, 양쪽성 이온 (내부 염이라고도 함)은 둘 이상의 작용기를 갖는 분자로서, 그의 적어도 하나가 양전하를 갖고 하나는 음전하를 가지며 상이한 작용기 상의 전하는 서로 균형을 이루어서, 전체로서 분자는 전기적으로 중성이다.
유기 화학 분야의 전문가는 많은 유기 화합물이 그들이 반응하거나 또는 그들이 그로부터 침전 또는 결정화되는 용매와 착체를 형성할 수 있다는 것을 이해할 것이다. 이들 착체는 "용매화물"이라고 한다. 예를 들어, 물과의 착체는 "수화물"이라고 한다. 성분 (또는 활성 성분) (i)-(iii)의 용매화물은 본 발명의 범주 내에 있다. (3S,3S') 4,4'-디술판디일비스(3-아미노부탄 1-술폰산)의 용매화물은 본 발명의 범주 내에 있다. 유기 화합물은 하나 초과의 결정 형태로 존재할 수 있다. 예를 들어, 결정형은 용매화물마다 다양할 수 있다. 따라서, (3S,3S') 4,4'-디술판디일비스(3-아미노부탄 1-술폰산) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 용매화물의 모든 결정형은 본 발명의 범주 내에 있다.
(3S,3S') 4,4'-디술판디일비스(3-아미노부탄 1-술폰산)은 이의 약학적으로 허용가능한 염의 형태로 이용될 수 있다는 것을 당업자는 역시 이해할 것이다. (3S,3S') 4,4'-디술판디일비스(3-아미노부탄 1-술폰산)의 약학적으로 허용가능한 염은 약학적으로 허용가능한 무기 또는 유기 산 또는 염기를 비롯하여 4차 암모늄 염 및 아미노산으로부터 형성된 통상의 염을 포함한다. 적합한 산 염의 보다 특별한 예는 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 질산, 과염소산, 푸마르산, 아세트산, 프로피온산, 숙신산, 글리콜산, 포름산, 락트산, 말레산, 타르타르산, 시트르산, 팔모산, 말론산, 히드록시말레산, 페닐아세트산, 글루탐산, 벤조산, 살리실산, 푸마르산, 톨루엔술폰산, 메탄술폰산, 나프탈렌-2-술폰산, 벤젠술폰산, 히드록시나프토산, 요오드화수소산, 말산, 스테로산, 탄닌산 등을 포함한다. 다른 산 예컨대 옥살산은 그 자체로는 약학적으로 허용가능하지 않지만, 본 발명의 화합물 및 그들의 약학적으로 허용가능한 염을 수득하기 위한 중간체로서 유용한 염의 제조에서 유용할 수 있다. 적합한 염기성 염의 보다 특별한 예는 소듐, 리튬, 포타슘, 마그네슘, 알루미늄, 칼슘, 아연, N,N'-디벤질에틸렌디아민, 클로로프로카인, 콜린, 디에탄올아민, 에틸렌디아민, N-메틸글루카민 및 프로카인 염을 포함한다. 적합한 아미노산 염의 보다 특별한 예는 트립토판, 세린, 시스틴, 발린, 아르기닌, 글리신, 아르기닌, 또는 리신의 L-형태 및 D-형태를 포함한다. L-리신과 (3S,3S') 4,4'-디술판디일비스(3-아미노부탄 1-술폰산)의 결정형 및 이러한 결정형의 제조를 위한 방법은 PCT/EP2013/072028에 개시된다.
바람직한 구현예에서, HTN과 간접적으로 또는 직접적으로 관련된 질환은 심장, 말초 및 대뇌 혈관계, 뇌, 눈, 및 신장의 질환으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특히, 질환은 원발성 및 속발성 동맥 HTN, 발작, 심근 허혈, 심부전, 신부전, 심근 경색, 말초 혈관 질환, 당뇨병성 단백뇨, 증후군 X 또는 녹내장을 포함한다. 또한 보다 특히 고혈압 당뇨병 환자의 신장병증, 망막병증 또는 신경병증을 포함할 수 있다. 특정 구현예에 따라서, 간접 또는 직접 질환은 심부전이다.
본 발명의 문맥 내에서, 용어 치료는 치유적, 대증적, 및 예방적 치료를 의미한다. 본 발명의 병용물 또는 조성물은 HTN이 존재하는 대상체에서 사용될 수 있다. 본 발명의 병용물 또는 조성물은 HTN을 갖는 환자를 반드시 치유시키지 않지만, 만족할만한 방식으로 BP를 조절하거나, 진행을 둔화시키거나 또는 지연시키거나 또는 HTN, 예컨대 상기 언급된 바와 같은 직접 또는 간접 질환의 추가 합병증을 예방할 것이다. 이것은 결론적으로 환자의 병태를 개선시킬 것이다. 본 발명의 병용물 또는 조성물은 또한 간접 또는 직접 질환을 갖지 않지만 일반적으로 질환이 발생되거나 또는 상기 질환에 대한 위험성이 증가된 이들에게 투여될 수 있어서, 그들은 상기 질환이 발생되지 않을 것이다. 따라서, 치료는 또한 궁극적으로 상기 질환이 발생될 것이거나 또는 연령, 가족력, 유전적 또는 염색체 이상으로 인한 질환의 위험성이 있는 개체에서 간접 또는 직접 질환의 발생의 둔화를 포함한다. 직접 또는 간접 질환의 개시를 둔화시킴으로써, 본 발명의 조성물은 개체가 일반적으로 질환에 걸리게 되거나 또는 질환의 발생률 또는 이의 효과 일부를 감소시키는 기간 동안이지만 본 발명의 조성물의 투여 경우 궁극적으로 개체가 질환에 걸리는 시간까지 개체가 질환에 걸리는 것을 방지하였다.
용어 "환자", "대상체", "개체" 등은 본 명세서에서 상호교환적으로 사용되고, 인간, 실험실, 가축, 야생 또는 농장 동물을 포함하여, 임의의 인간 또는 인간 이외의 포유동물 대상체를 의미한다. 일정한 비제한적인 구현예에서, 환자, 대상체, 또는 개체는 인간이다. 다른 구현예에서, 환자, 대상체 또는 개체는 가축, 예컨대 고양이 또는 개 대상체, 농장 동물, 예컨대, 제한없이 소, 말, 염소, 양, 및 돼지 대상체, 야생 동물 (야생 또는 동물원 무관), 연구 동물, 예컨대 마우스, 래트, 토끼, 염소, 양, 돼지, 개, 고양이 등, 조류종, 예컨대 닭, 칠면조, 명금류 등이고, 다시 말해서, 수의학적 용도를 위한 것이다. 바람직하게, 대상체는 성별 (여성 또는 남성) 또는 연령에 무관하게 인간 환자이고, 일반적으로 성인이다.
놀랍게도, 본 발명자는 별도의 상보적인 작용 기전을 통해서 그들 항고혈압 효과를 발휘하여 유의한 혈압 강하 효과를 허용하는, 적어도 3종의 약물, (i) 피리바스타트, 뇌 APA 억제제, (ii) 이뇨제, 및 (iii) 전신 RAS 차단제의 병용물을 확인하였다. 이러한 병용물의 기대치 않은 장점은 각 약물의 이중 병용물에 비해서 관찰된 개선된 이득 및 강화된 BP 저하 효과로 예시된다. (i) 피리바스타트, (ii) 이뇨제, 및 (iii) 전신 RAS 차단제를 포함하는 병용물은 HTN을 갖는 환자, 특히 치료가 어려운 HTN을 갖는 환자, 보다 특히 이중 요법, 예컨대 이뇨제, 및 전신 RAS 차단제에 의해 적절히 조절되지 않는 고혈압 환자에서, BP 조절을 개선시키는 매우 유망한 요법을 나타낸다. 보다 특히, (i) 피리바스타트, (ii) 이뇨제, 및 (iii) 전신 RAS 차단제를 포함하는 병용물은 고혈압 환자, 보다 특히 염-민감성, 저 혈장 레닌 활성 또는 교감신경계 과다활성을 갖는 이들을 포함하여, 고혈압 환자의 고-위험군을 위한 대체 또는 보조 요법을 구성한다. 이러한 환자는 단일 약물 요법으로서 개별적으로 사용되거나 또는 이중 요법으로 병용되는, 이뇨제 및/또는 전신 RAS 차단제를 사용한 항고혈압 요법에 대한 불충분한 반응과 연관된 것으로 알려져 있다.
일 구현예에서, 본 발명은 (i) 피리바스타트, (ii) 이뇨제, 및 (iii) ACEI 및 ARB로 이루어진 전신 RAS 차단제의 군으로부터 선택되는 제3 활성 성분을 포함하는, 약학 병용물에 관한 것이다.
바람직한 구현예에서, 이뇨제는 히드로클로로티아지드, 인다파미드, 푸로세미드 및 클로르탈리돈으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 보다 바람직한 구현예에서, 이뇨제는 히드로클로로티아지드이다.
다른 바람직한 구현예에서, 전신 RAS 차단제는 에날라프릴, 페린도프릴, 라미프릴 및 베나제프릴로 이루어진 ACEI의 군으로부터, 또는 로사르탄, 발사르탄, 칸데사르탄 및 아질사르탄으로 이루어진 ARB의 군으로부터 선택된다. 보다 바람직한 구현예에서, 전신 RAS 차단제는 에날라프릴 또는 발사르탄이다.
일 구현예에서, 본 발명은 (i) 피리바스타트, (ii) 히드로클로로티아지드, 및 (iii) 에날라프릴을 포함하는, 약학 병용물에 관한 것이다.
본 발명의 구현예에 따라서, (i) 피리바스타트, (ii) 이뇨제, 및 전신 RAS 차단제는 별개 약학 조성물의 형태로, 동시에 또는 순차적으로 투여되고, 각각의 약학 조성물은 약학적으로 허용가능한 비히클 중에 활성 성분 (i)-(iii) 중 하나를 포함한다. 다른 구현예에서, (i) 피리바스타트, (ii) 이뇨제, 및 전신 RAS 차단제는 2개의 별개 약학 조성물의 형태로, 동시에 또는 순차적으로 투여되고, 하나의 약학 조성물은 성분 (i)-(iii)으로부터 선택되는 상기 활성 성분 중 하나를 포함하고, 나머지 약학 조성물은 성분 (i)-(iii)으로부터 선택되는 상기 활성 성분 중 나머지 2종을 포함하며, 각각의 약학 조성물은 약학적으로 허용가능한 비히클을 더 포함한다. 다른 구현예에서, (i) 피리바스타트, (ii) 이뇨제, 및 전신 RAS 차단제는 단일 약학 조성물의 형태로 동시에 투여되고, 상기 약학 조성물은 약학적으로 허용가능한 비히클을 더 포함한다. 본 발명의 문맥에서, 용어 "약학 병용물"은 이들 양태 중 하나 또는 나머지를 의미한다.
(i) 피리바스타트, (ii) 이뇨제, 및 전신 RAS 차단제가 2개의 별개 약학 조성물의 형태로, 동시에 또는 순차적으로 투여되는 구현예에 따라서, 상기 활성 성분 중 하나를 포함하는 약학 조성물은 바람직하게 피리바스타트를 포함하는 약학 조성물이고, 성분 (i)-(iii)으로부터 선택되는 상기 활성 성분 중 나머지 2종을 포함하는 제2 약학 조성물은 활성 성분 (ii) 및 (iii)을 포함하는 약학 조성물이며, 각각의 상기 약학 조성물은 약학적으로 허용가능한 비히클을 더 포함한다.
본 발명에 따른 약학 병용물 또는 조성물(들)은 HTN 또는 간접적으로 또는 직접적으로 관련된 질환의 치료에 유용하다. 동맥 HTN의 치료에서, 본 발명에 따른 약학 병용물의 활성 성분에 대해 바람직한 용량은 치료적 유효 용량, 특히 상업적으로 입수가능한 것들이다.
상기 기술된 바와 같은 본 발명의 약학 조성물은 유리하게 약학적으로 허용가능한 하나 이상의 지지체 또는 비히클을 함유한다. 용어 "약학적으로 허용가능한 지지체"는 약리학적/독성학적 관점에서 대상체에게, 그리고 조성, 제제, 안정성, 대상체 수용 및 생체이용률에 관해 물리적/화학적 관점에서 제약사에게 허용가능한 담체, 보조제, 또는 부형제를 의미한다.
보다 바람직하게, 조성물(들)은 경구 투여를 의도하고, 따라서 약학적으로 허용가능한 지지체 또는 비히클은 경구 투여에 적합한다. 예로서, 당업자에게 공지되어 있는, 약학 용도와 상용성인, 염수, 생리적, 등장성, 완충 용액 등을 언급할 수 있다.
상기 기술된 바와 같은, 약학 조성물(들)은 3종 활성 성분을, 모두 함께 또는 각각 1종 또는 2종을 독립적으로 생리적으로 허용가능한 지지체, 부형제, 결합제, 희석제 등과 혼합하여 제조될 수 있다. 본 발명의 약학 조성물(들)은 보다 특히 3종 활성 성분 (i)-(iii)의 동시 순차적 투여, 바람직하게 동시 투여를 위한 것이다.
이후 약학 조성물(들)은 경구 또는 비경구로, 예를 들어, 비경구, 정맥내, 피부, 비강, 직장 경로를 통해서 또는 에어로졸 전달을 통해 폐로 투여된다. 활성 성분이 독립적으로 제제화되면, 상응하는 제제는 희석제를 사용하여 즉석에서 함께 혼합되어서, 투여될 수 있거나 또는 연속적으로 또는 순차적으로, 서로 독립적으로 투여될 수 있다.
바람직하게, 본 발명의 조성물(들)은 경구로 투여된다.
본 발명의 약학 조성물은 제제, 예컨대 과립, 분말, 정제, 겔 캡슐, 시럽, 에멀션 및 현탁액, 및 또한 비경구 투여에 사용되는 형태, 예를 들어 주사, 스프레이 또는 좌제를 포함한다.
약학 형태는 알려진 통상의 기술을 통해서 제조될 수 있다.
경구 투여되는 고형 약학 형태의 제조는 하기 과정을 통해서 수행될 것이다: 부형제 (예를 들어, 락토스, 수크로스, 전분, 만니톨 등), 붕해제 (예를 들어, 칼슘 카보네이트, 칼슘 카르복시메틸셀룰로스 등), 결합제 (예를 들어, 전분, 검 아라빅, 카르복시메틸셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 히드록시프로필셀룰로스 등) 및 윤활제 (예를 들어, 마그네슘 스테아레이트 등)가 예를 들어, 활성 성분(들)에 첨가되고, 수득된 혼합물은 타정된다. 필요하다면, 정제는 맛을 가리거나 (예를 들어, 코코어 분말, 킨트 등을 사용), 또는 활성 성분의 장내 용해 또는 지속 방출을 허용하기 위해서, 알려진 기술을 통해서 코팅될 수 있다. 약학적으로 허용가능한 착색제가 첨가될 수 있다. 약학적 형태, 예컨대 정제, 분말, 샤세 및 겔 캡슐이 경구 투여에 사용될 수 있다.
경구 투여를 위한 액상 약학 형태는 용액, 현탁액 및 에멀션을 포함한다. 수성 용액은 물에 활성 성분(들)을 용해시킨 다음에, 필요하면, 풍미제, 착색제, 안정화제 및 증점제를 첨가하여 수득될 수 있다. 가용성을 개선시키기 위해서, 에탄올, 프로필렌 글리콜 또는 다른 약학적으로 허용가능한 비수성 용매를 첨가하는 것이 가능하다. 경구 사용을 위한 수성 현탁액은 점성 제품, 예컨대 천연 또는 합성 검, 수지, 메틸셀룰로스 또는 소듐 카르복시메틸셀룰로스와 함께 물에 미분 활성 성분(들)을 분산시켜서 수득될 수 있다.
주사를 위한 약학 형태는 예를 들어, 하기 과정을 통해서 수득될 수 있다. 활성 성분(들)은 분산제, 보존제, 등장화제 및 또한 다른 첨가제, 예컨대 바람직하다면, 가용화제 또는 안정화제와 함께, 수성 매질 (예를 들어, 증류수, 생리적 염수, 링거액 등) 또는 유성 매질 (예를 들어, 식물 오일, 예컨대 올리브유, 참깨유, 면실유, 옥수수유 등, 또는 프로필렌 글리콜)에 용해, 현탁 또는 유화된다.
외부 사용을 위한 약학 형태는 활성 성분을 함유하는 고형, 반-고형, 또는 액상 조성물로부터 수득될 수 있다. 예를 들어, 고형 형태를 수득하기 위해서, 활성 성분은 그들을 분말로 전환시키기 위해서 부형제 및 증점제로, 혼합물로서 또는 단독으로 처리된다. 액상 약학 조성물은 이전에 표시된 바와 같이, 주사용 형태와 실질적으로 동일한 방식으로 제조된다. 반고형 약학 형태는 바람직하게 수성 또는 유성 겔의 형태 또는 포마드의 형태이다. 이들 조성물은 임의로 pH 조절제 및 또한 다른 첨가제를 함유할 수도 있다.
본 발명의 활성 성분 또는 조성물의 치료적 유효량 (즉, 유효 용량)은 당업자가 결정한다. 보다 특히, 유효량은 BP를 조절하기 위해서 BP를 감소시키고 유지시킬 수 있는 양이고, 특히 <140/90 mmHg의 BP 목표가 권장된다.
치료에서 사용을 위해 필요한 본 발명의 활성 성분의 양은 치료하려는 병태의 성질 및 대상체의 연령 및 상태에 따라 가변적일 것이고 궁극적으로 참관의 또는 수의사의 판단에 의할 것임을 이해할 것이다. 그러나, 일반적으로, 성인 인간 치료에 적용되는 용량은 전형적으로 1일 당 또는 격일 당 50 mg 내지 1500 mg 범위의 피리바스타트일 것이다. 제2 활성 성분으로서, 이뇨제, 및 ACEI 및 ARB로 이루어진 전신 RAS 차단제의 군으로부터 선택되는 제3 활성 성분에 대해서, 치료에 적용되는 용량은 이의 권장 용량을 고려한다.
특정 구현예에 따라서, 본 발명의 약학 병용물은 1개, 2개 또는 3개의 별개 약학 조성물(들)로, 100 mg 내지 400 mg (예를 들어, 250 mg)의 피리바스타트의 양, 5 mg 내지 15 mg (예를 들어, 6.25 mg 또는 12.5 mg)의 히드로클로로티아지드의 양, 및 2.5 mg 내지 15 mg (예를 들어, 5 mg 또는 10 mg)의 에날라프릴의 양을 포함한다.
다른 특정 구현예에 따라서, 본 발명의 약학 병용물은 1개, 2개 또는 3개의 별개 약학 조성물(들)로, 300 mg 내지 600 mg (예를 들어, 500 mg)의 피리바스타트의 양, 5 mg 내지 15 mg (예를 들어, 6.25 mg 또는 12.5 mg)의 히드로클로로티아지드의 양, 및 2.5 mg 내지 15 mg (예를 들어, 5 mg 또는 10 mg)의 에날라프릴의 양을 포함한다.
다른 특정 구현예에 따라서, 약학 병용물은 1개, 2개 또는 3개의 별개 약학 조성물(들)로, 700 mg 내지 1200 mg (예를 들어, 1000 mg)의 피리바스타트의 양, 10 mg 내지 30 mg (예를 들어, 12.5 mg 또는 25 mg)의 히드로클로로티아지드의 양, 및 10 mg 내지 50 mg (예를 들어, 20 mg or 40 mg)의 에날라프릴의 양을 포함한다.
바람직한 용량은 편리하게 단일 용량 단위로 또는 적절한 간격, 예를 들어, 1일 또는 격일 당 2회, 3회, 4회 또는 그 이상의 하위 용량으로 투여되는 몇개의 분할 용량 단위로 존재할 수 있다. 본 발명에 따른 조성물(들)은 각각의 활성 성분을 0.1-99 중량%로, 편리하게 정제 및 캡슐의 경우 30-95 중량% 및 액상 조제물의 경우 3-50 중량%로 함유할 수 있고, %는 상기 조성물의 총량에 대해 표시된다. 본 발명의 활성 성분의 투여 빈도는 1일 또는 격일 당 1회 내지 2회 투여이다.
약학 병용물의 활성 성분의 상대 비율은 대상체 상태 및 또한 선택된 이뇨제 및 전신 RAS 차단제에 의존하여 가변적일 수 있다. 예를 들어, 히드로콜로르티아지드 또는 에날라프릴에 대한 피리바스타트의 중량비는 10/1 내지 300/1, 및 바람직하게 25/1 내지 200/1 범위일 수 있다.
약학 병용물은 투여 설명서와 함께, 키트라고 불리는, 용기, 팩, 또는 디스펜서에 포함될 수 있다. 해당 설명서는 각각의 활성 성분 (i)-(iii) 또는 상기 활성 성분을 포함하는 약학 조성물(들)의 병용 투여에 관한 포장 삽입물에 제공된다.
따라서, 본 발명은 상기 기술된 방법 또는 사용에 의한 치료에 적합한 키트에 관한 것이다. 이들 키트는 동시 또는 순차적 투여, 바람직하게 동시 투여를 위한, (i) 피리바스타트, (ii) 이뇨제, 및 (iii) ACEI 및 ARB로 이루어진 전신 RAS 차단제의 군으로부터 선택되는 제3 활성 성분을 함유하는, 상기 정의된 바와 같은 약학 병용물을 포함한다. 보다 특히, 키트는 상기 정의된 바와 같이, 활성 성분 (i) 내지 (iii) 또는 활성 성분 (i) 내지 (iii)을 포함하는 약학 조성물의 하나 이상 (예컨대, 2개 또는 3개)의 별개 (단일 또는 분할)의 용량 단위를 포함한다.
특정 구현예에 따라서, 부분의 키트는 약학 병용물을 포함하고, (ii) 이뇨제는 히드로클로로티아지드, 인다파미드, 아밀로리드 및 클로르탈리돈으로 이루어진 군으로부터 선택되고, (iii) 전신 레닌-안지오텐신 시스템의 차단제는 에날라프릴, 페린도프릴, 라미프릴 및 베나제프릴로 이루어진 안지오텐신 I 전환 효소 억제제 또는 로사르탄, 발사르탄, 칸데사르탄, 이르베사르탄 및 아질사르탄으로 이루어진 군의 안지오텐신 II 수용체 1형 길항제로 이루어진 군으로부터 선택된다.
보다 특정한 구현예에 따라서, 본 발명의 키트는 약학 병용물을 포함하고, (ii) 이뇨제는 히드로클로로티아지드이고, (iii) 전신 레닌-안지오텐신 시스템의 차단제는 에날라프릴이다.
다른 특정 구현예에 따라서, 본 발명의 키트는 약학 병용물을 포함하고, (ii) 이뇨제는 히드로클로로티아지드이고, (iii) 전신 레닌-안지오텐신 시스템의 차단제는 발사르탄이다.
다른 특정 구현예에 따라서, 부분의 키트는 약학 병용물을 포함하고, (ii) 이뇨제는 인다파미드이고, (iii) 전신 레닌-안지오텐신 시스템의 차단제는 페린도프릴이다.
추가의 특정 구현예에 따라서, 부분의 키트는 약학 병용물을 포함하고, (ii) 이뇨제는 클로르탈리돈이고, (iii) 전신 레닌-안지오텐신 시스템의 차단제는 아질사르탄이다.
키트의 별개 용량 단위는 바람직하게 하나의 팩에서 함께 이용가능하게 만들어지고 투여 전에 혼합되거나 또는 순차적으로 투여된다.
고정 조성물 (즉, 상기 3종 활성 성분 간에 결정된 양 및 특별한 중량비)로서 동시 투여를 위해서, 모든 3종의 활성 성분 (i)-(iii)을 포함하는 단일 약학 제제가 또한 제조될 수 있다.
본 발명은 또한, 동맥 HTN 또는 간접적으로 또는 직접적으로 관련된 질환의 치료를 위한, 상기 정의된 바와 같은, 의약 또는 1개, 2개 또는 3개 약학 조성물의 제조에서, 상기 정의된 바와 같은, (i) 피리바스타트, (ii) 이뇨제, 및 (iii) ACEI 및 ARB로 이루어진 군으로부터 선택되는 제3 활성 성분의 용도에 관한 것이다.
동일한 대상체 또는 환자에게 활성 성분의 "동시 또는 순차적 투여"의 용어는 최대 2시간 또는 심지어 최대 6시간일 수 있는 기간 동안 수행될 수 있다. 예를 들어, 이 용어는 (1) 3종 활성 성분의 동시 투여 (즉, 모든 3종 활성 성분의 투여는 10분 미만의 기간, 예를 들어, 30초 내지 5분 길이 이내에 수행됨), (2) 개별적이지만 3시간의 기간 내에 3종 활성 성분의 투여, 및 (3) 개별적으로 매시간 3종 활성 성분의 각각의 투여를 포함한다. 바람직한 구현예에 따라서, 활성 성분은 (1)에 따라서 동시에 공동-투여된다.
본 발명에 따른 조성물의 하기 예는 비제한적인 예시로서 제공된다.
실시예
양은 달리 명시하지 않으면, 중량 기준으로 표시된다.
재료 및 방법
약물
피리바스타트는 PCAS (Limay, France)에서 합성하였다. 안지오텐신 전환 억제제 (ACEI), 에날라프릴은 Sequoia Research (Pangbourne, United Kingdom)에서 구매하였다. 이뇨제, 히드로클로로티아지드 (HCTZ)는 Sigma-Aldrich ((Saint-Louis, United-States)에서 구매하였다.
약물은 생체내에서 입으로 위관 투여를 위해 멸균 염수에 용해하였다.
동물
체중이 250 내지 350 g인 숫컷 데옥시코르티코스테론 아세테이트 (DOCA)-염 래트는 Charles River Laboratories (L'Arbresle, France)에서 구매하였다. 동물은 할당 은닉으로 각 그룹에 무작위 할당하였고, 맹검 절차가 코딩 시스템 동물 관리와 함께 사용되었고, 외과적 절차는 Directive 2010/63/EU에 따라 수행되었다. 프로젝트는 적절한 윤리 위원회에게 제출되었고 승인을 받았다: CEEA No 59, 참조 번호 01962.01. 동물은 표준 식이 및 염수 (0.9% NaCl, 0.2% KCl)에 임의로 접근하게 하고 인공 조명 (12시간 빛/12시간 암 주기) 하에 유지시켰다.
외과적 방법 및 평균 동맥 BP 기록
숫컷 DOCA-염 래트는 유도를 위해서 3% 이소플루란 (Iso-vet®, Piramal, UK) 및 유지를 위해서 1.5-2% 이소플루란으로 마취시켰다. 카테터 (.011"X.024"X.0065")를 우측 대퇴 동맥에 삽입하여 평균 동맥 혈압 (MABP) 및 심박수 (HR)를 모니터링하였다. 카테터는 목으로부터 나오도록 피하로 터널링되었다. 동물들은 MABP 기록 이전에 적어도 48시간 동안 수술에서 회복되도록 허용하였다. 기준점 MABP는 30분 내지 1시간 동안 약물 투여 전에 기록하였다. BP 기록 시작 이후 1시간에, 피리바스타트 (30 mg/kg), 에날라프릴 (5 또는 10 mg/kg) 및 HCTZ (5 또는 10 mg/kg)를 단독으로 또는 상이한 용량으로 병용하여 경구 경로를 통해서 무마취 비구속 래트에게 투여하였다. 화합물 투여 이후에, BP는 6시간 동안 모니터링되었다. MABP는 Macintosh 컴퓨터에서 실행되는, MatLab 하드웨어 유닛 및 CHART 소프트웨어로 이루어진, MatLab 시스템 (Phymep, Paris, France)을 사용하여 계산하였다. MABP 및 HR 측정은 BP 신호를 통해 계산되었다.
만성 처치를 위해서, DOCA-염 래트의 3개 그룹을 사용하였다. 염수, 에날라프릴 (5 mg/kg) + HCTZ (5 mg/kg) 또는 피리바스타트 (30 mg/kg) + 에날라프릴 (5 mg/kg) + HCTZ (5 mg/kg)는 매일 위관영양법을 통해서 경구로 투여되었다. 8일에, 이전에 기술된 바와 같이 카테터를 우측 대퇴 동맥에 삽입하여 평균 동맥 BP (MABP)를 모니터링하였다. 동물은 적어도 24시간 동안 회복되도록 허용하였다. 9일에, 기준점 MABP는 약물 투여 전 30분 내지 1시간 동안 기록하였다. 염수, 에날라프릴 (5 mg/kg) + HCTZ (5 mg/kg) 또는 피리바스타트 (30 mg/kg) + 에날라프릴 (5 mg/kg) + HCTZ (5 mg/kg)는 위관 영양법을 통해서 경구로 투여되었다. 다음으로 MABP는 약물 투여 후 상이한 시점 (5시간, 9시간 및 24시간)에 기록되었다. 각 시간에 대해서, 기록 기간은 1시간 동안 지속되었다.
AVP 수준 및 전해질 측정을 위한 혈장 수집
래트는 10일에 처치 (염수, 에날라프릴 (5 mg/kg) + HCTZ (5 mg/kg) 또는 피리바스타트 (30 mg/kg) + 에날라프릴 (5 mg/kg) + HCTZ (5 mg/kg) 이후 5시간에 단두법으로 희생시켰다. 몸통 혈액 (6-7 mL)은 얼음 상에서 혈액 mL 당 0.05 mL의 0.3M EDTA (pH 7.4) 또는 혈액 mL 당 50 유닛의 헤파린 리튬을 함유하는 차가운 튜브에 수집되었고, 5000 rpm으로 4℃에서 15분 동안 원심분리되었다.
AVP 방사성면역어세이
혈장은 0.2 부피의 3 M HCl을 첨가하여 산성화시켰고 AVP 어세이까지 -80℃에 보관하였다. 샘플은 얼음 상에서 해동시킨 다음에 20,000 x g로 20분 동안 4℃에서 원심분리되었다. AVP는 0.5 mL의 상청액과 0.5 mL의 1% 트리플루오로아세트산 (TFA)을 혼합하고 2 mL 100% 아세토니트릴로 사전 세척되고 5 mL 1% TFA로 평형화된 Sep-Pak C18 카트리지 (Waters, Massachusetts, USA) 상에 로딩하여 추출하였다. 다음으로 컬럼은 3 mL의 1% TFA로 세척하였고, AVP는 1.5 mL의 100% 아세토니트릴을 사용해 용출하였다. 샘플은 동결건조하였고 0.35 mL의 RIA 완충액 (19 mM NaH2PO4·H2O, 81 mM Na2HPO4·2H20, 50 mM NaCl, 0.1% TritonX-100, 0.01% NaN3, 0.1% BSA)에 용해시켰다. 혈장 AVP 수준은 2:3으로 희석시킨 옥시토신과 교차 반응성을 나타내지 않는 0.1 mL의 AVP-[Arg8]에 특이적인 다클론 토끼 항혈청 (Peninsula Laboratories International, San Carlo, CA, USA), 및 15,000 dpm의 추적자로서 0.1 mL의 [125I]-(Tyr2Arg8)-AVP 2000 Ci/mmol (PerkinElmer, Waltham, Massachusetts, USA)을 사용하여, 밤새 4℃에서 인큐베이션시켜서, 0.1 mL의 혈장으로 방사성면역어세이 (RIA)를 통해 결정되었다. 0.1 mL 염소 항-토끼 IgG 혈청 및 0.1 mL 정상 토끼 혈청 (Peninsula Laboratories International (San Carlo, CA, USA))을 첨가하였고, 최종 혼합물을 2시간 동안 실온에서 인큐베이션하였다. 다음으로, 0.5 mL RIA 완충액을 첨가하였고 튜브를 2,600 x g로 4℃에서 20분 동안 인큐베이션하였다. 상청액을 제거하였고, 침전물의 방사능을 측정하였다. AVP RIA의 검출 한계는 튜브 당 0.2 pg이었다.
혈장 전해질 측정
혈장 소듐 및 포타슘 농도는 Caretium Medical Instruments Co. (Shenzhen, China)의 전해질 분석기를 사용해 결정되었다.
통계 분석
정량 데이터는 평균 ± SEM으로 표시된다. 정규성은 d'Agostino-Pearson 검정으로 평가하였다. ANOVA는 잔차가 정상적으로 분포된 것을 검증한 이후에 수행되었다. 정규성이 확인되면, 다수 그룹 간 비교를 일원 ANOVA로 수행한 다음에, 다중 비교를 위해 Tukey, Holm-Sidak 또는 Sidak 검정을 후속하였다. P 값이 < 0.05이면, 편차는 유의한 것으로 간주되었다. 통계 분석은 Prism 소프트웨어 (GraphPad Software)를 사용해 수행하였다.
결과
자유롭게 움직이는 DOCA-염 래트에서 BP 및 HR에 대한 피리바스타트, 에날라프릴 및 HCTZ의 단독 또는 병용 급성 경구 투여의 효과.
단독 투여된 피리바스타트 (30 mg/kg)는 BP의 유의한 감소 (-35,4 ± 5.2 mmHg)를 유도하였지만, 단독으로 제공된 에날라프릴 (10 mg/kg) 또는 HCTZ (10 mg/kg)는 DOCA-염 래트에서 BP 감소의 임의의 유의한 변화를 유도하지 않았다 (도 1). 에날라프릴 (5 mg/kg) + HCTZ (5 mg/kg), 피리바스타트 (30 mg/kg) + 에날라프릴 (10 mg/kg) 또는 피리바스타트 (30 mg/kg) + HCTZ (10 mg/kg)의 이중 병용물은 동맥 BP를 각각 36.9 ± 4.4 mmHg, 11.6 ± 3.7 mmHg 및 30.1 ± 9.9 mmHg 까지 유의하게 감소시켰다 (도 1).
피리바스타트 (30 mg/kg) + 에날라프릴 (5 mg/kg) + HCTZ (5 mg/kg)의 동시적 경구 투여는 무마취 DOCA-염 래트에서 HR을 유의하게 변경시키지 않고 (도 2) MABP를 유의하게 현저히 감소시켰다 (도 1). MABP의 최대 감소 (-63.3 ± 9.1 mmHg)는 투여 후 5시간에 관찰되었다. 피리바스타트 + 에날라프릴 + HCTZ의 삼중 병용물에 의해 유도된 BP 감소는 단독으로 투여된 각 화합물에 의해 유도된 것과 유의하게 상이하였다. 게다가, 피리바스타트 + 에날라프릴 + HCTZ의 병용물에 의해 유도된 BP 감소는 모든 나머지 이중 병용물 (피리바스타트 + 에날라프릴, 피리바스타트 + HCTZ 및 에날라프릴 + HCTZ)에 의해 유도된 감소와 유의하게 상이하였다.
결론적으로, 피리바스타트 (30 mg/kg) + 에날라프릴 (5 mg/kg) + HCTZ (5 mg/kg)의 병용물은 피리바스타트 (30 mg/kg)에 의해 유도되고, 에날라프릴 (5 mg/kg) + HCTZ (5 mg/kg)의 이중 병용물에서는 훨씬 더 유도된, BP 감소를 강화시켰다. 이들 놀라운 결과는 각각 뇌 및 전신 RAS 활성을 차단하고, 이뇨를 증가시켜서, 심대한 BP 감소를 유발함으로써, DOCA-염 모델에서 피리바스타트, 에날라프릴 및 HCTZ 간에 상승적 작용이 존재한다는 것을 시사한다
자유롭게 움직이는 DOCA-염 래트에서 BP 및 HR에 대한 피리바스타트, 에날라프릴 및 HCTZ의 병용 9일 만성 경구 투여의 효과.
기민한 DOCA-염 래트에서 에날라프릴 (5 mg/kg) + HCTZ (5 mg/kg)의 이중 병용물 또는 피리바스타트 (30 mg/kg) + 에날라프릴 (5 mg/kg) + HCTZ (5 mg/kg)의 삼중 병용물의 9일 만성 경구 일일 투여의 BP 및 HR에 대한 효과를 연구하였다. 9일에, 기민한 DOCA-염 래트에서 24시간 동안 BP에 대한 이들 병용물의 경구 투여의 효과의 시간 경과를 연구하였다
5시간 및 9시간 이후에, 에날라프릴 (5 mg/kg) + HCTZ (5 mg/kg) 또는 피리바스타트 (30 mg/kg) + 에날라프릴 (5 mg/kg) + HCTZ (5 mg/kg)의 동시적 경구 투여는 무마취 DOCA-염 래트에서 HR을 유의하게 변경시키지 않고 (도 4), 유의하고 현저하게 MABP를 감소시켰다 (도 3). 피리바스타트 (30 mg/kg) + 에날라프릴 (5 mg/kg) + HCTZ (5 mg/kg)의 삼중 병용물에 의해 유도된 MABP의 감소는 투여 후 5시간에 최대였고 9시간 후까지 지속되었는데, 각각 61.9 ± 6.2 mmHg 및 49.3 ± 7.4 mmHg의 MABP로 유의하게 감소되었다 (P<0.0001) (도 3). 24시간 이후에, BP 감소는 관찰되지 않았다.
투여 후 5시간에, 피리바스타트 (30 mg/kg) + 에날라프릴 (5 mg/kg) + HCTZ (5 mg/kg)의 삼중 병용물에 의해 유도된 BP 감소는 에날라프릴 (5 mg/kg) + HCTZ (5 mg/kg)의 이중 병용물에 의해 유도된 것과 유의하게 상이하였다 (각각, 61.9 ± 6.2 mmHg 및 31.3 ± 8.2 mmHg (P<0.05)).
급성 처치처럼, 피리바스타트 (30 mg/kg/일) + 에날라프릴 (5 mg/kg/일) + HCTZ (5 mg/kg/일)의 삼중 병용물로 9일 만성 처치는 리바스타트 (30 mg/kg/일)에 의해 유도된 BP 감소를 강화시켰다. 에날라프릴 (5 mg/kg/일) + HCTZ (5 mg/kg/일)의 이중 병용물에 대한 효과와 비교했을 때 상승 작용이 훨씬 더 현저하였다. 이들 결과는 또한 반복 투여 이후에 피리바스타트 (30 mg/kg/일) + 에날라프릴 (5 mg/kg/일) + HCTZ (5 mg/kg/일)의 삼중 병용물의 항고혈압 효과에 대한 내성의 부재를 입증한다.
전체적으로, 이들 데이터는 반복 투여 이후에도, 고혈압 DOCA-염 래트에서 BP를 조절하기 위한 피리바스타트, 에날라프릴, 및 HCTZ 간 상승 작용의 존재를 의미한다.
피리바스타트, 에날라프릴 및 HCTZ의 삼중 병용물을 사용하여 뇌 RAS 과다활성, 전신 RAS 활성을 함께 차단하고, 이뇨를 증가시키는 것은 고혈압 환자에서, 특히 치료가 어렵고 난치성인 고혈압 환자에서, BP를 더 감소시킬 수 있는 HTN의 신규하고 독창적인 치료적 치료를 의미한다.
무마취 고혈압 DOCA-염 래트에서 혈장 아르기닌-바소프레신 (AVP) 수준에 대한 피리바스타트, 에날라프릴 및 HCTZ의 병용물의 10일 만성 경구 투여의 효과.
10일에, 만성 경구 염수 처치를 받은 DOCA-염 래트에서 혈장 AVP (항-이뇨 호르몬으로서 알려짐)의 수준은 28.2 ± 3.3 pg/mL이었다. 에날라프릴 (5 mg/kg/일) + HCTZ (5 mg/kg/일)의 이중 병용물 또는 피리바스타트 (30 mg/kg/일) + 에날라프릴 (5 mg/kg/일) + HCTZ (5 mg/kg/일)의 삼중 병용물의 반복된 일일 경구 투여 후 5시간에, DOCA-염 래트에서 혈장 AVP 수준은 만성 염수를 받는 DOCA-염 래트와 비교했을 때 107% 및 40% (각각, 58.3 ± 4.0 pg/mL 및 39.6 ± 5.3 pg/mL 대 28.2 ± 3.3 pg/mL) 까지 증가되었다 (도 5).
에날라프릴 (5 mg/kg/일) + HCTZ (5 mg/kg/일)의 이중 병용물에 의한 만성 처치를 받은 DOCA-염 래트 및 피리바스타트 (30 mg/kg/일) + 에날라프릴 (5 mg/kg/일) + HCTZ (5 mg/kg/일)의 삼중 병용물에 의한 만성 처치를 받은 DOCA-염 래트 간 혈장 AVP 수준의 편차는 18.8 pg/mL이었다. 에날라프릴 및 HCTZ의 이중 병용물에 피리바스타트의 첨가는 이러한 이중 병용물을 받은 DOCA-염 래트에서 관찰된 혈장 AVP 수준의 증가를 62%까지 감소시켰다 (일원 ANOVA에 이어서 Tukey 검정, P<0.05).

Claims (21)

  1. 동맥 고혈압 또는 간접적으로 또는 직접적으로 관련된 질환, 특히 심부전의 치료에서 사용을 위한, (i) 피리바스타트, (ii) 이뇨제, 및 (iii) 안지오텐신 I 전환 효소 억제제 및 안지오텐신 II 수용체 1형 길항제로 이루어진 군으로부터 선택되는 전신 레닌-안지오텐신 시스템의 차단제를 포함하는 약학 병용물.
  2. 제1항에 있어서, 이뇨제는 클로로티아지드, 히드로클로로티아지드, 클로르탈리돈, 인다파미드, 푸로세미드, 토르세미드, 아밀로리드, 트리암테렌, 스피로노락톤 및 에플레레논으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 보다 바람직하게 이뇨제는 히드로클로로티아지드, 클로르탈리돈, 인다파미드, 및 아밀로리드로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 약학 병용물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 이뇨제는 히드로클로로티아지드인 약학 병용물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 하나의 항에 있어서, 전신 레닌-안지오텐신 시스템의 차단제는 리시노프릴, 에날라프릴, 퀴나프릴, 라미프릴, 베나제프릴, 카프토프릴, 실라자프릴, 포시노프릴, 이미다프릴, 모엑시프릴, 트란돌라프릴, 또는 페린도프릴로 이루어진 안지오텐신 전환 효소 억제제의 군으로부터 선택되고, 보다 바람직하게 안지오텐신 전환 효소 억제제는 에날라프릴, 페린도프릴, 라미프릴, 리시노프릴 및 베나제프릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 약학 병용물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 하나의 항에 있어서, 전신 레닌-안지오텐신 시스템의 차단제는 에날라프릴인 약학 병용물.
  6. 제1항 내지 제3항 중 어느 하나의 항에 있어서, 전신 레닌-안지오텐신 시스템의 차단제는 로사르탄, 칸데사르탄, 이르베사르탄, 텔미사르탄, 발사르탄, 올머사르탄, 에프로사르탄 및 아질사르탄으로 이루어진 안지오텐신 II 수용체 1형 길항제로 이루어진 군으로부터 선택되고, 보다 바람직하게 로사르탄, 발사르탄, 칸데사르탄, 이르베사르탄, 및 아질사르탄으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 약학 병용물.
  7. 제1항 내지 제3항, 또는 제6항 중 어느 하나의 항에 있어서, 전신 레닌-안지오텐신 시스템의 차단제는 발사르탄인 약학 병용물.
  8. 제1항에 있어서, 이뇨제는 히드로클로로티아지드이고, 전신 레닌-안지오텐신 시스템의 차단제는 에날라프릴인 약학 병용물.
  9. 제1항에 있어서, 이뇨제는 히드로클로로티아지드이고, 전신 레닌-안지오텐신 시스템의 차단제는 발사르탄인 약학 병용물.
  10. 제1항에 있어서, 이뇨제는 인다파미드이고, 전신 레닌-안지오텐신 시스템의 차단제는 페린도프릴인 약학 병용물.
  11. 제1항에 있어서, 이뇨제는 클로르탈리돈이고, 전신 레닌-안지오텐신 시스템의 차단제는 아질사르탄인 약학 병용물.
  12. 제8항에 있어서, 100 내지 1500 mg 범위의 양의 피리바스타트, 5 내지 30 mg 범위의 양의 히드로클로로티아지드, 및 2.5 내지 50 mg 범위의 양의 에날라프릴을 함유하는 것인 약학 병용물.
  13. 제8항에 있어서, 300 내지 600 mg 범위의 양의 피리바스타트, 5 내지 15 mg 범위의 양의 히드로클로로티아지드, 및 2.5 내지 15 mg 범위의 양의 에날라프릴을 함유하는 것인 약학 병용물.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 하나의 항에 있어서, 3종의 활성 성분은 동시에 또는 순차적으로 투여되고, 바람직하게 동시에 투여되는 것인 약학 병용물.
  15. 동시 또는 순차적 투여, 바람직하게 동시 투여를 위한, 성분 (i) 내지 (iii)의 1개, 2개 또는 3개의 별개 단위의 형태로, (i) 피리바스타트, (ii) 이뇨제, (iii) 안지오텐신 I 전환 효소 억제제 및 안지오텐신 II 수용체 1형 길항제로 이루어진 군으로부터 선택되는 전신 레닌-안지오텐신 시스템의 차단제를 함유하는 약학 병용물을 포함하는 부분의 키트.
  16. 제15항에 있어서, (ii) 이뇨제는 히드로클로로티아지드, 인다파미드, 아밀로리드 및 클로르탈리돈으로 이루어진 군으로부터 선택되고, (iii) 전신 레닌-안지오텐신 시스템의 차단제는 에날라프릴, 페린도프릴, 라미프릴 및 베나제프릴로 이루어진 안지오텐신 I 전환 효소 억제제, 또는 로사르탄, 발사르탄, 칸데사르탄, 이르베사르탄 및 아질사르탄으로 이루어진 군의 안지오텐신 II 수용체 1형 길항제로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 키트.
  17. 제15항에 있어서, (ii) 이뇨제는 히드로클로로티아지드이고, (iii) 전신 레닌-안지오텐신 시스템의 차단제는 에날라프릴인 키트.
  18. 제15항에 있어서, (ii) 이뇨제는 히드로클로로티아지드이고, (iii) 전신 레닌-안지오텐신 시스템의 차단제는 발사르탄인 키트.
  19. 제15항에 있어서, (ii) 이뇨제는 인다파미드이고, (iii) 전신 레닌-안지오텐신 시스템의 차단제는 페린도프릴인 키트.
  20. 제15항에 있어서, (ii) 이뇨제는 클로르탈리돈이고, (iii) 전신 레닌-안지오텐신 시스템의 차단제는 아질사르탄인 키트.
  21. 제15항 내지 제20항 중 어느 하나의 항에 있어서, 고혈압 및 관련 질환 및 병태의 치료에 적합한 것인 키트.
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