JP2023524154A - 脳アミノペプチダーゼａ阻害剤と、利尿薬と、全身性レニン－アンギオテンシン系の遮断薬とを含む医薬組合せ - Google Patents

脳アミノペプチダーゼａ阻害剤と、利尿薬と、全身性レニン－アンギオテンシン系の遮断薬とを含む医薬組合せ Download PDF

Info

Publication number
JP2023524154A
JP2023524154A JP2022567378A JP2022567378A JP2023524154A JP 2023524154 A JP2023524154 A JP 2023524154A JP 2022567378 A JP2022567378 A JP 2022567378A JP 2022567378 A JP2022567378 A JP 2022567378A JP 2023524154 A JP2023524154 A JP 2023524154A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
blocker
angiotensin
enalapril
diuretic
pharmaceutical combination
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP2022567378A
Other languages
English (en)
Inventor
ファブリス・バラボワーヌ
カトリーヌ・ロレンス－コルテス
ヤニック・マルク
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Centre National de la Recherche Scientifique CNRS
Original Assignee
Centre National de la Recherche Scientifique CNRS
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Centre National de la Recherche Scientifique CNRS filed Critical Centre National de la Recherche Scientifique CNRS
Publication of JP2023524154A publication Critical patent/JP2023524154A/ja
Pending legal-status Critical Current

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/145—Amines having sulfur, e.g. thiurams (>N—C(S)—S—C(S)—N< and >N—C(S)—S—S—C(S)—N<), Sulfinylamines (—N=SO), Sulfonylamines (—N=SO2)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A61K31/549—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame having two or more nitrogen atoms in the same ring, e.g. hydrochlorothiazide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/401—Proline; Derivatives thereof, e.g. captopril
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/4035—Isoindoles, e.g. phthalimide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • A61K31/4045—Indole-alkylamines; Amides thereof, e.g. serotonin, melatonin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • A61K31/405—Indole-alkanecarboxylic acids; Derivatives thereof, e.g. tryptophan, indomethacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4178—1,3-Diazoles not condensed 1,3-diazoles and containing further heterocyclic rings, e.g. pilocarpine, nitrofurantoin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4184—1,3-Diazoles condensed with carbocyclic rings, e.g. benzimidazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4245—Oxadiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/55—Protease inhibitors
    • A61K38/556—Angiotensin converting enzyme inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

本発明は、(i)フィリバスタット、(ii)利尿薬、並びに(iii)アンギオテンシンI変換酵素阻害剤(ACEI)及びアンギオテンシンII受容体1型(AT1R)アンタゴニストからなる群から選択される全身性レニン-アンギオテンシン系の遮断薬を含む医薬組合せに関する。前記組成物は、高血圧並びに関連疾患及び状態の治療のために特に有用である。

Description

本発明は、(i)(3S,3S')4,4'-ジスルファンジイルビス(3-アミノブタン1-スルホン酸)又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物、(ii)利尿薬、並びに(iii)アンギオテンシンI変換酵素阻害剤(ACEI)及びアンギオテンシンII受容体1型(AT1R)アンタゴニストからなる群から選択される全身性レニン-アンギオテンシン系の遮断薬を含む医薬組合せ、並びに高血圧及び関連疾患及び状態の治療のために有用な方法に関する。
動脈性高血圧(HTN)は、世界規模の公衆衛生問題である。世界保健機関の統計(World Health Organization 2013。A global brief on hypertension: Silent killer, global public health crisis。 World Health Day)によれば、世界で成人3名のうち1名が高い血圧(BP)に苦しみ、HTNの有病率が急激に上昇している。高血圧成人の数は現在から2025年に60%に至るまで増加し、15.6億人に到達する可能性がある。
HTNは、冠動脈心疾患、心不全、脳卒中、及び腎不全の主要なリスク因子の1つである。脳卒中及び心疾患の約半分の原因であると想定される。効果的なBP管理は、心血管系リスク低減並びに脳卒中、心臓発作及び心不全の発生率の低下の最良の決定要因であることが示された。抗高血圧薬物療法が、収縮期BP≧140mmHg又は拡張期BP≧90mmHgをもつ大部分の成人に推奨される。しかし、高いBPと心血管罹患率及び死亡率との間の疫学的関連性が周知であり、抗高血圧治療を正当化するのに十分な証拠が存在し、異なる9つものクラスにわたって分散されている75種より多い抗高血圧剤が利用可能であるという事実にもかかわらず、BPは、十分に制御されていないことが多い。実際に、HTNと診断された患者3名のうち約2名は、BPが制御されておらず(<140/90mmHg)(Benjamin EJら、Heart Disease and Stroke Statistics-2018 update: a report from the American Heart Association。Circulation。2018;137:e67～e492)、低所得国及び中所得国において、治療されたHTN患者の70%より多くは、BPが制御不良である。
制御不良なHTNは、肥満患者、アフリカ系の患者及び他の少数派の患者、並びに高いBPが低レニンレベルに関連している真性糖尿病又は腎不全患者においてはるかによく見られる。世界の高血圧人口の約20%が、明らかな治療抵抗性HTNの基準を満たしている(利尿薬を含む異なる3つのクラスの抗高血圧薬の十分な用量を同時使用しているにもかかわらず目標のレベルを超えるBP、又は少なくとも利尿薬を含む異なる4つのクラスの抗高血圧薬を服用しながら目標のレベルを下回るBP)(Carey RMら、Resistant hypertension: detection, evaluation, and management: A Scientific Statement from the American Heart Association。Hypertension。2018;72:e53～e90)。したがって、代替経路を通して作用する新しい効果的で安全なクラスの抗高血圧薬を開発し、BP制御を更に改善し、患者における関連心血管系リスクを低減するための新しい薬物相関を探索する、まだ満たされていない医療ニーズがやはり存在する。
HTNは、原因が一般に不明のままである動脈障害である。それは、多因子性及び多遺伝子性障害であり、さまざまな機序が血圧の上昇により多くの部分又はより少ない部分寄与する。関与することができる外因子としては、肥満、セデンタリーライフスタイル、アルコール又は塩の過剰摂取、及びストレスが挙げられる。役割を果たすように示唆される内因子としては、体液貯留、交感神経系活性、及び血管の狭窄が挙げられる。異なる作用機序を通してこれらの内因子に作用する抗高血圧剤の数クラスは、HTN並びに関連疾患及び状態の治療に広く使用されている。それらのクラスとしては、チアジド利尿剤、ベータアドレナリン遮断薬(「ベータ遮断薬」)、アルファ/ベータアドレナリン遮断薬、非特異的アドレナリン遮断剤、アンギオテンシンI変換酵素(EC 3.4.15.1)阻害剤(ACEI)、アンギオテンシンII受容体1型(AT1R)アンタゴニスト(又は遮断薬[ARB])、カルシウムチャネルアンタゴニスト又は遮断薬(CCB)、レニン阻害剤及び直接血管拡張薬が挙げられる。各治療クラスは、非常に多くの薬物を含み、それらのうち、以下に列挙した薬物は代表物であるが、それらのクラスのメンバーのみではない。
チアジド利尿薬としては、クロロチアジド、ヒドロクロロチアジド(又はHCTZ)、クロルタリドン、インダパミド、ポリチアジド、及びヒドロフルメチアジドが挙げられる。このクラスの薬物は、数種の機序を通してBPを降下させる。ナトリウム損失を促進することによって、それらは血液量を降下させる。同時に、血管壁の圧力である末梢血管抵抗が降下する。チアジド利尿薬は、軽度HTNの低減のための第一選択薬としてよく使用され、他の抗高血圧薬と組み合わせてよく使用される。特に、ヒドロクロロチアジド、及びより少ない程度でクロルタリドンと、特定のACEI、ARB、ベータ遮断薬及び他の利尿薬との組合せは、抗高血圧の現在入手可能な組合せ薬である。
CCBとしては、アムロジピン、ジルチアゼム、フェロジピン、イスラジピン、ニカルジピン、ニフェジピン、ニソルジピン、ベラパミルが挙げられる。CCBは、カルシウムが心臓の細胞及び動脈に入るのを妨げることによって、BPを降下させる。カルシウムによって、心臓及び動脈はより強力に収縮する。カルシウムを遮断することによって、カルシウムチャネル遮断薬は、血管が弛緩し、ひろがることを可能にする。CCBは、短時間作用型及び長時間作用型の形で入手可能である。短時間作用型の薬物は急速に働くが、その効果は、数時間しか持続しない。長時間作用型の薬物は、ゆっくり放出されて、より長い持続効果をもたらす。CCBは、他の抗高血圧薬又はスタチン等のコレステロール降下薬と組み合わせてもよく使用される。特に、アムロジピンと特定のACEI及びARBとの組合せは、HTNの治療に現在入手可能な組合せ薬である。
AT1受容体に作用することによって、血管の狭窄とナトリウム貯留とを両方誘導し、水貯留及び血液量増加を引き起こすペプチド物質であるアンギオテンシンII(AngII)の産生を阻害することによって、ACEIは作用する。カプトプリル、ラミプリル、キナプリル、エナラプリル、ペリンドプリル、リシノプリル、ホシノプリル及びベナゼプリルを含めて、多くのACEIが現在市場に流通している。これらの薬物間の主な差は、それらの作用の発現及び持続時間である。
ロサルタン、カンデサルタン、イルベサルタン、テルミサルタン、バルサルタン、オルメサルタン、エプロサルタン及びアジルサルタン等のARBは、(ACEIのように)AngIIの産生を遮断するよりAngIIのAT1受容体に対する作用を遮断する。
したがって、ACEI及びARBは、全身性レニン-アンギオテンシン系(RAS)、より詳細にはAngIIの形成をACE阻害を通して妨げ、又はアンギオテンシンIIがAT1受容体に結合することを妨げることによって、全身性レニン-アンギオテンシン系(RAS)、及びより詳細にはAngIIを標的とする。どちらの場合にも、阻害により、血管拡張及びBP低減につながる。
最近の証拠は、心血管系機能及び体液恒常性を制御する機能性RASも脳に存在することを裏づける(Llorens-Cortes C.及びMendelsohn FA. Organisation and functional role of the brain angiotensin system。J Renin Angiotensin Aldosterone Syst、2002年9月;3 補遺1:S39～S48)。脳RAS、特に脳AngIIのアンギオテンシンIII(AngIII)へのインビボ変換に関与する膜結合亜鉛メタロプロテアーゼであるアミノペプチダーゼA(APA)の活性亢進は、さまざまな動物HTNモデルにおいてBPレベルを媒介する際に決定的な役割を果たす(Marc Y.及びLlorens-Cortes C. The role of the brain renin-angiotensin system in hypertension: Implications for new treatment。Prog Neurobiol。2011年7月7日;95(2):89～103頁)。いくつかの研究により、脳において、周辺において確立されたAngIIではなくAngIIIが、BP及びアルギニンバソプレシン(AVP)放出の制御における脳RASの主要なエフェクターペプチドの1つを構成することが指摘された(Zini S.ら、Identification of metabolic pathways of brain angiotensin II and III using specific aminopeptidase inhibitors: Predominant role of angiotensin III in the control of vasopressin release. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1996年10月15日;93(21):11968～73)。更に、脳AngIIIは、高血圧動物におけるBPの制御に緊張性刺激作用を発揮する(Reaux A.ら、Aminopeptidase A inhibitors as potential central antihypertensive agents。Proc Natl Acad Sci U S A
. 1999年11月9日;96(23):13415～20)。したがって、脳RASにおいてAngIIIを産生する酵素である脳APAは、動脈性高血圧治療の適切な治療標的を構成し、中枢作用性APA阻害剤は、抗高血圧剤の新しいクラスを表す(Gao J.ら、A new strategy for treating hypertension by blocking the activity of the brain renin-angiotensin system with aminopeptidase A inhibitors。Clin Sci (Lond)。 2014年8月;127(3):135～48)。
これらの新規抗高血圧剤のうち、特に選択的アミノペプチダーゼA(APA)阻害剤3-アミノ-4-メルカプトブタンスルホン酸(EC33とも呼ばれる)のプロドラッグであるフィリバスタット(RB150又はQGC001としても公知である)を挙げることができる。フィリバスタットは、化学的には(3S)-3-アミノ-4[[(2S)-2-アミノ-4-スルホブチル]ジスルファニル)]ブタン-1-スルホン酸又は(3S,3S')4,4'-ジスルファンジイルビス(3-アミノブタン1-スルホン酸)と定義される。フィリバスタットは、PCT/EP2011/067524に開示されたように三水和物の形態でありうる。
フィリバスタット(15～150mg/kg)の経口投与により、BPの用量依存的低下が、本態性HTNの実験モデルである高血圧自然発症ラット(SHR)において誘導され(Marc Y.ら、Central antihypertensive effects of orally active aminopeptidase A inhibitors in spontaneously hypertensive rats。Hypertension。2012年8月;60(2):411～8)、また全身性RAS遮断薬への応答性が不十分であることが公知である、食塩感受性及び低血漿レニンレベルを伴うHTNの実験モデルである意識下酢酸デオキシコルチコステロン(DOCA)食塩高血圧ラットにおいて誘導される(Bodineau L.ら、Orally active aminopeptidase A inhibitors reduce blood pressure: a new strategy for treating hypertension。Hypertension2008年5月;51(5):1318～25)。興味深いことに、フィリバスタットは、DOCA-食塩ラット及びSHRにおいて、はじめにバソプレシン放出を減少させ、水性利尿及びナトリウム利尿を増加させ、それによって血液量及びBPを対照値に下げ、次に交感神経緊張を降下させ、それによって血管抵抗を低減し、その結果BPを低下させることによって、BPを降下させることがわかった。更に、フィリバスタットによる単剤療法は、軽度から中等度の両方の高血圧患者においても(Azizi M.ら、A pilot double-blind randomized placebo-controlled crossover pharmacodynamic study of the centrally active aminopeptidase A inhibitor, firibastat, in hypertension。J Hypertens。2019年8月;37(8):1722～1728頁)、高食塩感受性、低血漿レニン活性又は交感神経系活性亢進のためにACEi及びARB等の全身性RAS遮断薬への応答性が不十分なBPを有することが公知である多様な高リスク高血圧集団においても(Ferdinand KC.ら、Efficacy and Safety of Firibastat, A First-in-Class Brain Aminopeptidase A Inhibitor, in Hypertensive Overweight Patients of Multiple Ethnic Origins。Circulation。2019年7月9日;140(2):138～146頁)、BPを降下させることがわかった。
HTNの初期の薬理学的治療への古典的な手法は、抗高血圧薬を臨床的パラメータ及び患者特性(年齢、民族起源、共存症の存在)に従った優先順位でランク付けすることによって単剤療法に焦点が置かれてきた。しかし、この戦略を臨床診療において適用することは、あまり成果をあげず、心血管疾患が依然として、膨大な数の死亡及び障害を引き起こしている。HTNの病態生理学的な複雑性は、単一の抗高血圧薬による重要なBP低減の達成を制限することが多い。単剤療法は、薬理学的誘導によるBP低減を相殺する代償性反射を頻繁に刺激する。この相殺は、成功したBP降下を邪魔する傾向がある。高血圧患者がBPの十分な制御を達成しない場合、必要とされた治療目標を試み、達成するための選択肢は、単剤療法の用量を増加させることであるか(これにより、副作用のリスクが増加する)、又は可能であれば、BPに対するより強い効果をもたらす傾向がある異なる機序に作用する抗高血圧薬の組合せを使用することである。ある種の状況下で、異なる作用機序の抗高血圧薬を組み合わせて、HTNに寄与する根底にある複数の生理的経路をよりうまく標的とした。しかし、異なる作用様式を有する薬物の任意の組合せを使用するだけでは、必ずしも有利な組合せに至るとは限らない。相加的な抗高血圧効果のない薬物クラスは、組み合わせるべきでない。例えば、CCBは、2剤療法として利尿薬と組み合わせるべきでない。というのは、両方の薬物クラスがナトリウム利尿性であり、RASの反射的な活性化を引き起こすからである。更に、ACEI(又はARB)は、組合せの根本的理由がBP制御を改善したいということである場合、ベータ遮断薬と組み合わせるべきでない。最後に、ACEI、ARB、又はレニン阻害剤を含めてRASに直接作用する薬物を組み合わせることは合理的でない。ある組合せ抗高血圧薬は、相乗的BP降下効果を有することができ、他の組合せ抗高血圧薬は利点がないことがあり、又はマイナス効果さえ有することがある。例えば、交感神経活性を異なる薬理学的機序によって阻害する中枢作用性アルファ-アドレナリンアゴニストであるクロニジンと末梢性アルファ-アドレナリンアンタゴニストであるプラゾシンの2種の抗高血圧剤の組合せは、抗高血圧療法において不適切であった。したがって、患者がこれらの2種の薬物の一方で治療されている場合
、他方の添加によって、BP低下の更なる低減は生じないが、BPが増加する(Kapocsi J.ら、Prazosin partly blocks clonidine-induced hypotension in patients with essential hypertension。Eur J Clin Pharmacol。1987;32(4):331～4)。
抗高血圧単剤療法は、患者、更には軽度～中等度のHTN(ステージ1又は2)の患者の30～40%以下においてBPを正常化し、ステージ3のHTN患者及びBPの急速な正常化が重要な目標である高リスク/超高リスク患者において、十分に効果的ではない。したがって、動脈性HTNの管理のためのそれらの最新のガイドラインで、欧州高血圧学会及び欧州心臓病学会ESH/ESCは、すべての高血圧患者において、明らかに患者が高い初期BPを有するとき、又は器官損傷、糖尿病、若しくは心腎疾患の存在のために心血管系リスクが高い/超高いと分類されるときはいつでも、薬物治療を、優先的に1つの丸剤として、2種の抗高血圧薬の組合せで始めるべきであることを推奨した(Williams B.ら、2018 ESC/ESH Guidelines for the management of arterial hypertension。Eur Heart J。2018年9月1日;39(33):3021～3104)。同様に、2017 American College of Cardiology and the American Heart Associationのガイドラインには、異なるクラスの2種の第一選択作用剤を別個の作用剤として又は単一ピル組合せとして用いた抗高血圧薬療法の開始が、ステージ2のHTNであり、平均BPがBP標的より20/10mmHg超高い成人において推奨されていることも述べられている(Whelton PK.ら、2017 ACC/AHA/AAPA/ABC/ACPM/AGS/APhA/ASH/ ASPC/NMA/PCNA Guideline for the Prevention, Detection, Evaluation, and Management of High Blood Pressure in Adults: Executive Summary: A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Clinical Practice Guidelines. J Am Coll Cardiol. 2018年5月15日;71(19):2199～2269頁)。
PCT/EP2011/067524 特許出願WO2004/007441 PCT/EP2013/072028
World Health Organization 2013。A global brief on hypertension: Silent killer, global public health crisis。World Health Day Benjamin EJら、Heart Disease and Stroke Statistics-2018 update: a report from the American Heart Association。Circulation。2018;137:e67～e492 Carey RMら、Resistant hypertension: detection, evaluation, and management: A Scientific Statement from the American Heart Association。Hypertension。2018;72:e53～e90 Llorens-Cortes C.及びMendelsohn FA. Organisation and functional role of the brain angiotensin system。J Renin Angiotensin Aldosterone Syst、2002年9月;3 補遺1:S39～S48 Marc Y.及びLlorens-Cortes C. The role of the brain renin-angiotensin system in hypertension: Implications for new treatment。Prog Neurobiol. 2011年7月7日;95(2):89～103頁 Zini S.ら、Identification of metabolic pathways of brain angiotensin II and III using specific aminopeptidase inhibitors: Predominant role of angiotensin III in the control of vasopressin release. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1996年10月15日;93(21):11968～73 Reaux A.ら、Aminopeptidase A inhibitors as potential central antihypertensive agents。Proc Natl Acad Sci U S A. 1999年11月9日;96(23):13415～20 Gao J.ら、A new strategy for treating hypertension by blocking the activity of the brain renin-angiotensin system with aminopeptidase A inhibitors。Clin Sci (Lond)。 2014年8月;127(3):135～48 Marc Y.ら、Central antihypertensive effects of orally active aminopeptidase A inhibitors in spontaneously hypertensive rats。Hypertension。2012年8月;60(2):411～8 Bodineau L.ら、Orally active aminopeptidase A inhibitors reduce blood pressure: a new strategy for treating hypertension。Hypertension。2008年5月;51(5):1318～25 Azizi M.ら、A pilot double-blind randomized placebo-controlled crossover pharmacodynamic study of the centrally active aminopeptidase A inhibitor, firibastat, in hypertension。J Hypertens。2019年8月;37(8):1722～1728頁 Ferdinand KC.ら、Efficacy and Safety of Firibastat, A First-in-Class Brain Aminopeptidase A Inhibitor, in Hypertensive Overweight Patients of Multiple Ethnic Origins。Circulation。2019年7月9日;140(2):138～146頁 Kapocsi J.ら、Prazosin partly blocks clonidine-induced hypotension in patients with essential hypertension。Eur J Clin Pharmacol。1987;32(4):331～4 Williams B.ら、2018 ESC/ESH Guidelines for the management of arterial hypertension。Eur Heart J。2018年9月1日;39(33):3021～3104 Whelton PK.ら、2017 ACC/AHA/AAPA/ABC/ACPM/AGS/APhA/ASH/ ASPC/NMA/PCNA Guideline for the Prevention, Detection, Evaluation, and Management of High Blood Pressure in Adults: Executive Summary: A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Clinical Practice Guidelines. J Am Coll Cardiol. 2018年5月15日;71(19):2199～2269頁 2017 American College of Cardiology and the American Heart Association guidelines
高血圧治療患者におけるBP制御を入手可能な薬物一式を用いて改善する上に、疫学調査により、心筋梗塞、心停止、脳卒中、又は腎機能障害等の心血管疾患の関連リスクを低減するために、難治療性及び/又は抵抗性高血圧患者においてBP上昇の発生及び維持に関与する機序に干渉する可能性がある代替抗高血圧薬の新しい組合せを開発する必要性が裏づけられる。
その文脈において、本発明者らは、難治療性又は抵抗性HTN患者においてBP制御を改善することができる有意な降圧効果を可能にする薬物の非常に有望な組合せを同定した。驚くべきことに、本発明者らは、異なり相補的な作用機序を通してそれらの抗高血圧効果を及ぼし、有意な降圧効果を可能にする、(i)脳APA阻害剤であるフィリバスタット、(ii)利尿薬、及び(iii)全身性RAS遮断薬という3種の薬物の組合せを同定した。より詳細には、食塩感受性HTNの実験モデルを構成する意識下DOCA-食塩高血圧ラットにおいて、フィリバスタット、ヒドロクロロチアジド及びエナラプリルの組合せが、これらの作用剤単独のそれぞれの投与、更にはそれぞれの二薬物組合せ(すなわち、フィリバスタットとエナラプリルの組合せ、フィリバスタットとヒドロクロロチアジドの組合せ、及びヒドロクロロチアジドとエナラプリルの組合せ)の投与より大きな治療効果を達成することがわかった。
図１（Ａ）は、意識下DOCA-食塩ラットにおいて単独で又は組合せで経口投与されたエナラプリル、HCTZ又はフィリバスタットの平均動脈圧(MABP)に対する効果を示すグラフである。意識下DOCA-食塩ラット(各処置につきn=6匹)におけるベースライン時のMABP値(mmHg、平均±SEM)又は生理食塩水、エナラプリル(10mg/kg)、HCTZ(10mg/kg)、フィリバスタット(30mg/kg)、フィリバスタット(30mg/kg)+エナラプリル(10mg/kg)、フィリバスタット(30mg/kg)+HCTZ(10mg/kg)、エナラプリル(5mg/kg)+HCTZ(5mg/kg)、フィリバスタット(30mg/kg)+エナラプリル(5mg/kg)+HCTZ(5mg/kg)の単回経口投与5時間後のMABP値(mmHg、平均±SEM)。対応するベースライン時のMABP値と比較した場合、一元配置ANOVAと、その後のSidakの多重比較検定、ns:有意でない、*P<0.05;**P<0.01;***P<0.0001。図１（Ｂ）は、意識下DOCA-食塩ラットにおいて単独で又は組合せで投与されるエナラプリル、HCTZ又はフィリバスタットの単回経口投与後の平均動脈圧(MABP)の投与5時間後におけるベースラインからの変化を示すグラフである。意識下DOCA-食塩ラット(n=6匹/群)における生理食塩水、エナラプリル(10mg/kg)、HCTZ(10mg/kg)、フィリバスタット(30mg/kg)、フィリバスタット(30mg/kg)+エナラプリル(10mg/kg)、フィリバスタット(30mg/kg)+HCTZ(10mg/kg)、エナラプリル(5mg/kg)+HCTZ(5mg/kg)、フィリバスタット(30mg/kg)+エナラプリル(5mg/kg)+HCTZ(5mg/kg)の単回経口投与から5時間後のMABP(mmHg)のベースラインからの変化(平均±SEM)。生理食塩水を投与されているDOCA-食塩ラットにおいて得られたMABP値の変化と比較した場合、一元配置ANOVAと、その後のSidakの多重比較、*P<0.01;**P<0.001;***P<0.0001、又はフィリバスタット+エナラプリル+HCTZを投与されているDOCA-食塩ラットにおいて得られたMABP値の変化と比較した場合、Tukeyの多重比較検定、#P<0.05;##P<0.01;###P<0.0001。 意識下DOCA-食塩ラットにおいて単独で又は組合せで経口投与されたエナラプリル、HCTZ又はフィリバスタットの心拍数(HR)に対する効果を示すグラフである。意識下DOCA-食塩ラット(各処置につきn=6匹)におけるベースライン時のHR値(bpm、平均±SEM)又は生理食塩水、エナラプリル(10mg/kg)、HCTZ(10mg/kg)、フィリバスタット(30mg/kg)、フィリバスタット(30mg/kg)+エナラプリル(10mg/kg)、フィリバスタット(30mg/kg)+HCTZ(10mg/kg)、エナラプリル(5mg/kg)+HCTZ(5mg/kg)、フィリバスタット(30mg/kg)+エナラプリル(5mg/kg)+HCTZ(5mg/kg)の単回経口投与5時間後のHR値(bpm、平均±SEM)。対応するベースライン時のHR値と比較した場合、一元配置ANOVAと、その後のSidakの多重比較検定、ns:有意でない。 図３（Ａ）は、意識下DOCA-食塩ラットにおいて組合せで経口投与されたエナラプリル、HCTZ又はフィリバスタットの長期経口投与後の平均動脈圧(MABP)の時間経過を示すグラフである。意識下DOCA-食塩ラット(各処置につきn=12匹)において連続8日間にわたる生理食塩水、エナラプリル(5mg/kg)+HCTZ(5mg/kg)又はフィリバスタット(30mg/kg)+エナラプリル(5mg/kg)+HCTZ(5mg/kg)の長期連日経口投与後の8日目のベースライン時、5、9又は24時間後のMABP値(mmHg、平均±SEM)。生理食塩水を投与されているDOCA-食塩ラットにおいて得られた対応する調査時間のMABP値と比較した場合、一元配置ANOVAと、その後のHolm-Sidakの多重比較検定、*P<0.05;**P<0.01;***P<0.0001。図３（Ｂ）は、意識下DOCA-食塩ラットにおいて8日間組合せで投与されるエナラプリル、HCTZ又はフィリバスタットの長期連日経口投与後の平均動脈圧(MABP)のベースラインからの変化の時間経過を示すグラフである。意識下DOCA-食塩ラット(各処置につきn=12匹)において連続8日間生理食塩水、エナラプリル(5mg/kg)+HCTZ(5mg/kg)又はフィリバスタット(30mg/kg)+エナラプリル(5mg/kg)+HCTZ(5mg/kg)を長期連日経口投与してから5、9又は24時間後、MABP(mmHg)のベースライン時から8日目までの平均±SEM変化。生理食塩水を投与されているDOCA-食塩ラットにおいて得られたMABP値の変化と比較した場合、一元配置ANOVAと、その後のHolm-Sidakの多重比較検定、*P<0.05;**P<0.001;***P<0.0001、又はフィリバスタット+エナラプリル+HCTZを投与されているDOCA-食塩ラットにおいて得られたMABP値の変化と比較した場合、Sidakの多重比較検定、# P<0.05。 意識下DOCA-食塩ラットにおいて組合せで投与されるエナラプリル、HCTZ又はフィリバスタットの長期経口投与後の心拍数(HR)の時間経過を示すグラフである。意識下DOCA-食塩ラット(各処置につきn=12匹)において8日間生理食塩水、エナラプリル(5mg/kg)+HCTZ(5mg/kg)又はフィリバスタット(30mg/kg)+エナラプリル(5mg/kg)+HCTZ(5mg/kg)の長期連日経口投与5、9又は24時間後のHR値(bpm、平均±SEM)。生理食塩水又はエナラプリル+HCTZを投与されているDOCA-食塩ラットと比較した場合、一元配置ANOVAと、その後のTukeyの多重比較検定、ns:有意でない。 意識下DOCA-食塩高血圧ラットにおける長期経口RB150処置の血漿アルギニンバソプレシン(AVP)放出に対する効果を示すグラフである。意識下DOCA-食塩ラットにおいて生理食塩水、エナラプリル(5mg/kg)+HCTZ(5mg/kg)又はフィリバスタット(30mg/kg)+エナラプリル(5mg/kg)+HCTZ(5mg/kg)を10日間長期連日経口投与後に、血漿AVPレベルをラジオイムノアッセイにより評価した。結果は、血漿1ミリリットル当たりのAVPのピコグラム数として表した。値を各条件について個別に分析された動物10匹の平均±SEMとして表す。生理食塩水又はエナラプリル+HCTZを投与されているDOCA-食塩ラットにおいて得られた対応する血漿AVP値と比較した場合、一元配置ANOVAと、その後のTukeyの検定、ns:有意でない、*P<0.05;**P<0.001。
一実施形態において、本発明は、(i)フィリバスタット、(ii)利尿薬、並びに(iii)ACEI及びARBからなる群から選択される第3の活性成分を含む医薬組合せに関する。
前記組合せは、動脈性HTN又は間接的若しくは直接的に関連した疾患の治療に特に有用である。
本発明の別の実施形態によれば、HTN及び間接的又は直接的に関連した疾患の治療に関し、方法が開示される。本発明の方法及び使用は、そのような治療を必要とする対象に、(i)フィリバスタット、(ii)利尿薬、並びに(iii)ACEI及びARBからなる群から選択される第3の活性成分を含むか、又は各活性成分(i)～(iii)についてその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物を必要に応じて含む医薬組成物の有効量を投与する工程を含む。
更に別の実施形態において、本発明は、以上に定義した医薬組合せを含むパーツのキットであって、同時又は逐次投与のための、好ましくは同時投与のためのキットに関する。
本発明は、(i)フィリバスタット、(ii)利尿薬、並びに(iii)ACEI及びARBからなる群から選択される第3の活性成分を含み、より詳細には動脈性HTN又は間接的若しくは直接的に関連した疾患の治療における使用のための医薬組合せに関する。
本発明は同様に、(i)フィリバスタット、(ii)利尿薬、並びに(iii)ACEI及びARBからなる群から選択される第3の活性成分の、動脈性HTN又は間接的若しくは直接的に関連した疾患の治療薬の製造のための使用に関する。
本発明は同様に、動脈性HTN又は間接的若しくは直接的に関連した疾患の治療方法であって、ヒト及び非ヒト対象を含めて患者に、治療有効量の(i)フィリバスタット、(ii)利尿薬、並びに(iii)ACEI及びARBからなる群から選択される第3の活性成分を投与する工程を含む方法に関する。
本発明は更に、(i)フィリバスタット又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物、(ii)利尿薬又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物、(iii)ACEI及びARBからなる群から選択される第3の活性成分又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物を含むパーツのキットであって、前記3種の活性成分(i)～(iii)の同時又は逐次投与のための、より好ましくは活性成分(i)～(iii)の別個の1個若しくは複数の投与単位の形態又は活性成分(i)～(iii)を含む医薬組成物の形態のキットに関する。
本発明によれば、用語「～を含む(comprise)」又は「～を含むこと(comprising)」(及び他の類似の用語、例えば「～を含むこと(containing)」及び「～を含むこと(including)」)は「非限定的」であり、一般に、具体的に記載された特徴、並びにいずれの任意選択の、追加の、及び不指定の特徴もすべて含まれるように解釈されうる。具体的な実施形態によれば、それは、別段の記載がない限り、請求項に係る発明の基本的な新規の特性に実質的に影響しない指定された特徴並びにいずれの任意選択の、追加の、及び不指定の特徴が含まれる「～から本質的になる」という語句、又は指定された特徴のみが含まれる「～からなる」という語句とも解釈されうる。
本発明によれば、利尿薬としては、より詳細にはクロロチアジド、ヒドロクロロチアジド、クロルタリドン、インダパミド、フロセミド、トルセミド、アミロライド、トリアムテレン、スピロノラクトン及びエプレレノンが挙げられる。好ましい実施形態によれば、利尿薬は、ヒドロクロロチアジド、クロルタリドン、インダパミド、及びアミロライドからなる群から選択される。より詳細には、利尿薬はヒドロクロロチアジドである。
本発明によれば、ACEIとしては、より詳細にはリシノプリル、エナラプリル、キナプリル、ラミプリル、ベナゼプリル、カプトプリル、シラザプリル、ホシノプリル、イミダプリル、モエキシプリル、トランドラプリル、又はペリンドプリルが挙げられる。好ましい実施形態によれば、ACEIは、エナラプリル、ペリンドプリル、ラミプリル、リシノプリル及びベナゼプリルからなる群から選択される。より詳細には、ACEIはエナラプリルである。
本発明によれば、ARBとしては、より詳細にはロサルタン、カンデサルタン、イルベサルタン、テルミサルタン、バルサルタン、オルメサルタン、エプロサルタン及びアジルサルタンが挙げられる。好ましい実施形態によれば、ARBは、ロサルタン、カンデサルタン、バルサルタン、オルメサルタン及びアジルサルタンからなる群から選択される。より詳細には、ARBはバルサルタンである。
適切なときにはいつでも、本明細書において同定された活性成分のそれぞれが、それらの薬学的に許容される塩又は溶媒和物も包含する。
フィリバスタットは、化学的には(3S)-3-アミノ-4[[(2S)-2-アミノ-4-スルホブチル]ジスルファニル)]ブタン-1-スルホン酸と定義されるか、又は(3S,3S')4,4'-ジスルファンジイルビス(3-アミノブタン1-スルホン酸)とも呼ばれる。したがって、それらの用語はすべて、本明細書において同義に使用することができ、その双性イオンの形態、その薬学的に許容される塩又は水和物の形態を含めて溶媒和物を含むことができる。フィリバスタットは、PCT/EP2011/067524に開示される三水和物の形態とすることができる。用語「フィリバスタット」は、本明細書において(3S,3S')4,4'-ジスルファンジイルビス(3-アミノブタン1-スルホン酸)、その双性イオンの形態、薬学的に許容される塩又は水和物の形態を含めて溶媒和物を指す。
フィリバスタットは、2個の3-アミノ-4-メルカプトブタンスルホン酸分子のチオール基間にジスルフィド結合を形成することによって生成される、選択的アミノペプチダーゼA(APA)阻害剤3-アミノ4-メルカプトブタンスルホン酸(EC33とも呼ばれる)のホモダイマーと呼ばれうる。二量体化により、プロドラッグとして消化管バリア及び血液脳関門をより通過しやすい分子がもたらされる。脳に流入すると、フィリバスタットは脳の還元酵素によって切断されて、活性分子EC33が2個生成し、それらは、脳APA活性を阻害し、脳AngIII形成を遮断し、BPを低下させる。
(3S,3S')4,4'-ジスルファンジイルビス(3-アミノブタン1-スルホン酸)及び降圧剤としてのその使用が特許出願WO2004/007441に開示された。軽度～中等度高血圧患者及び多様な高リスク高血圧集団におけるフィリバスタット治療(500mg、1日2回)の抗高血圧効果は既に確認されている(Azizi M.ら、A pilot double-blind randomized placebo-controlled crossover pharmacodynamic study of the centrally active aminopeptidase A inhibitor, firibastat, in hypertension。J Hypertens。2019年8月;37(8):1722～1728頁;Ferdinand KC.ら、Efficacy and Safety of Firibastat, A First-in-Class Brain Aminopeptidase A Inhibitor, in Hypertensive Overweight Patients of Multiple Ethnic Origins。Circulation。2019年7月9日;140(2):138～146頁)。
上記のように、以下における(3S,3S')4,4'-ジスルファンジイルビス(3-アミノブタン1-スルホン酸)又はフィリバスタットへの言及は、双性イオンの形態並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物を含む。
フィリバスタットは、その双性イオンの形態を含むように少なくとも1つの正電荷及び1つの負電荷を含むことがあることを、当業者は認識する。化学において、双性イオン(分子内塩とも呼ばれる)は、2つ以上の官能基を有する分子であり、それらのうち少なくとも1つは正電荷を有し、1つは負電荷を有し、異なる官能基の電荷が互いに相殺し、分子全体として電気的に中性である。
有機化学の技術分野における専門家は、多くの有機化合物が溶媒と複合体を形成することができ、複合体はそれらの溶媒中で反応するか、又はそれらの溶媒から沈殿し、若しくは結晶化することを理解する。これらの複合体は「溶媒和物」と呼ばれる。例えば、水との複合体は「水和物」と呼ばれる。成分(又は活性成分)(i)～(iii)の溶媒和物は本発明の範囲内に入る。(3S,3S')4,4'-ジスルファンジイルビス(3-アミノブタン1-スルホン酸)の溶媒和物は本発明の範囲内に入る。有機化合物は、1つより多い結晶形で存在することができる。例えば、結晶形は、溶媒和物によって異なることがある。したがって、(3S,3S')4,4'-ジスルファンジイルビス(3-アミノブタン1-スルホン酸)又はその薬学的に許容される溶媒和物の結晶形はすべて本発明の範囲内に入る。
(3S,3S')4,4'-ジスルファンジイルビス(3-アミノブタン1-スルホン酸)はその薬学的に許容される塩の形態でも利用されうることも当業者によって認識されている。(3S,3S')4,4'-ジスルファンジイルビス(3-アミノブタン1-スルホン酸)の薬学的に許容される塩としては、薬学的に許容される無機若しくは有機の酸又は塩基から形成される通常の塩、並びに第四級アンモニウム塩及びアミノ酸が挙げられる。好適な酸性塩のより具体的な例としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸、過塩素酸、フマル酸、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ギ酸、乳酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、パモ酸、マロン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、ナフタレン-2-スルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ヒドロキシナフトエ酸、ヨウ化水素酸、リンゴ酸、ステアリン酸、タンニン酸塩等が挙げられる。シュウ酸等の他の酸は、それ自体薬学的に許容されるものではないものの、本発明の化合物及びそれらの薬学的に許容される塩を得る際に中間体として有用な塩の調製において有用でありうる。好適な塩基性塩のより具体的な例としては、ナトリウム、リチウム、カリウム、マグネシウム、アルミニウム、カルシウム、亜鉛、N,N'-ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、N-メチルグルカミン及びプロカイン塩が挙げられる。好適なアミノ酸塩のより具体的な例としては、トリプトファン、セリン、シスチン、バリン、アルギニン、グリシン、アルギニン、又はリジンのL-及びD-形態が挙げられる。(3S,3S')4,4'-ジスルファンジイルビス(3-アミノブタン1-スルホン酸)とL-リジンとの結晶形及びこの結晶形の調製方法は、PCT/EP2013/072028に開示されている。
好ましい実施形態において、HTNに間接的又は直接的に関連した疾患は、心臓、末梢及び脳血管系、脳、眼並びに腎臓の疾患からなる群から選択される。特に、疾患としては、原発性及び続発性動脈性HTN、発作、心筋虚血、心不全、腎不全、心筋梗塞、末梢血管疾患、糖尿病性タンパク尿、X症候群又は緑内障が挙げられる。より詳細には、高血圧を有する糖尿病患者におけるネフロパシー、網膜症又はニューロパシーも含まれうる。特定の実施形態によれば、間接的又は直接的に関連した疾患は心不全である。
本発明の文脈内で、治療という用語は、根治的治療、対症療法、及び予防的治療を表す。本発明の組合せ又は組成物は、HTNが現存している対象において使用することができる。本発明の組合せ又は組成物は、HTN患者を根治するとは限らないが、BPを申し分ない形で、それによって進行を遅延させ、若しくは遅らせ、又はそれによってHTNの更なるの合併症、例えば上記の直接的又は間接的に関連した疾患を予防して制御する。これによって、患者の状態が結果的に改善される。本発明の組合せ又は組成物は、間接的又は直接的に関連した疾患にまだ罹っていないが、通常は疾患を発症し、又は前記疾患のリスクが増加するはずの対象にも投与することができ、その結果対象は、前記疾患を発症しない。したがって、治療は、年齢、家族歴、遺伝子若しくは染色体異常のために間接的若しくは直接的に関連した疾患を最終的に発症するか、又は疾患のリスクがあるはずの個体において前記疾患の発症を遅延させることも含む。間接的又は直接的に関連した疾患の開始を遅延させることによって、本発明の組成物は、個体が通常であれば疾患に罹った期間に個体が疾患に罹るのを予防するか、又は個体が疾患に最終的に罹るときまで本発明の組成物の投与がない場合の疾患の発症率又はその効果の一部を低減する。
用語「患者」、「対象」、「個体」等は、本明細書において同義に使用され、ヒト、実験動物、飼育動物、野生動物又は家畜を含む、いずれのヒト又は非ヒト哺乳動物対象も指す。ある特定の非限定的な実施形態において、患者、対象又は個体はヒトである。他の実施形態において、患者、対象又は個体は、ネコ又はイヌ対象等の飼育動物、ウシ、ウマ、ヤギ、ヒツジ、及びブタ対象(これらに限定されない)等の家畜、野生動物(野生の状態かそれとも動物園)、マウス、ラット、ウサギ、ヤギ、ヒツジ、ブタ、イヌ、ネコ等の研究動物、ニワトリ、シチメンチョウ、鳴鳥等のトリ種、すなわち獣医学的使用のための患者、対象又は個体である。好ましくは、対象は、いずれの性別(女性又は男性)又は年齢にせよ、ヒト患者であり、一般に成人である。
驚くべきことに、本発明者らは、異なり相補的な作用機序を通してそれらの抗高血圧効果を及ぼし、有意な降圧効果を可能にする、(i)脳APA阻害剤であるフィリバスタット、(ii)利尿薬、及び(iii)全身性RAS遮断薬という少なくとも3種の薬物の組合せを同定した。この組合せの予想外の利点は、各薬物の2剤組合せに比べて観察された増強されたBP降下効果及び改善された利益によって示される。(i)フィリバスタット、(ii)利尿薬、及び(iii)全身性RAS遮断薬を含む組合せは、HTN患者、特に難治療性HTN患者、より詳細には利尿薬や全身性RAS遮断薬等の二剤療法によって十分に制御されない高血圧患者においてBP制御を改善する非常に有望な療法を表す。より詳細には、(i)フィリバスタット、(ii)利尿薬、及び(iii)全身性RAS遮断薬を含む組合せは、高血圧患者、より詳細には食塩感受性、低血漿レニン活性又は交感神経系活性亢進の高血圧患者を含む、高血圧患者の高リスクのための代替又は補助療法を構成する。そのような患者は、単剤療法として別々に又は二剤療法で組み合わせて使用される、利尿薬及び/又は全身性RAS遮断薬での抗高血圧治療に対する不十分な応答に関連していることが公知である。
一実施形態において、本発明は、(i)フィリバスタット、(ii)利尿薬、並びに(iii)ACEI及びARBからなる全身性RAS遮断薬の群から選択される第3の活性成分を含む医薬組合せに関する。
好ましい実施形態において、利尿薬は、ヒドロクロロチアジド、インダパミド、フロセミド及びクロルタリドンからなる群から選択される。より好ましい実施形態において、利尿薬はヒドロクロロチアジドである。
別の好ましい実施形態において、全身性RAS遮断薬は、エナラプリル、ペリンドプリル、ラミプリル及びベナゼプリルからなるACEIの群から選択されるか、又はロサルタン、バルサルタン、カンデサルタン及びアジルサルタンからなるARBの群から選択される。より好ましい実施形態において、全身性RAS遮断薬は、エナラプリル又はバルサルタンである。
一実施形態において、本発明は、(i)フィリバスタット、(ii)ヒドロクロロチアジド、及び(iii)エナラプリルを含む医薬組合せに関する。
本発明の実施形態によれば、(i)フィリバスタット、(ii)利尿薬、及び(iii)全身性RAS遮断薬は、別個の医薬組成物の形態で同時又は逐次投与され、医薬組成物はそれぞれ、薬学的に許容されるビヒクル中に活性成分(i)～(iii)の1つを含む。別の実施形態において、(i)フィリバスタット、(ii)利尿薬、及び(iii)全身性RAS遮断薬は、別個の2つの医薬組成物の形態で同時又は逐次投与され、一方の医薬組成物は、成分(i)～(iii)から選択される前記活性成分の1成分を含み、他方の医薬組成物は、成分(i)～(iii)から選択される前記活性成分の他2成分を含み、医薬組成物はそれぞれ、薬学的に許容されるビヒクルを更に含む。別の実施形態において、(i)フィリバスタット、(ii)利尿薬、及び(iii)全身性RAS遮断薬は、単一の医薬組成物の形態で同時投与され、前記医薬組成物は、薬学的に許容されるビヒクルを更に含む。本発明の文脈において、用語「医薬組合せ」は、これらの態様の一方又は他方を指す。
(i)フィリバスタット、(ii)利尿薬、及び(iii)全身性RAS遮断薬が別個の2つの医薬組成物の形態で同時又は逐次投与される実施形態によれば、前記活性成分の1成分を含む医薬組成物は、好ましくはフィリバスタットを含む医薬組成物であり、成分(i)～(iii)から選択される前記活性成分の他2成分を含む第2のの医薬組成物は、活性成分(ii)及び(iii)を含む医薬組成物であり、前記医薬組成物のそれぞれは、薬学的に許容されるビヒクルを更に含む。
本発明による医薬組合せ又は組成物は、HTN又は間接的若しくは直接的に関連した疾患の治療において有用である。動脈性HTNを治療する際に、本発明による医薬組合せの活性成分、特に市販のものの好ましい投与量は、治療上有効な投与量である。
上記の本発明の医薬組成物は、薬学的に許容される1種若しくは複数の支持体又はビヒクルを含有することが有利である。用語「薬学的に許容される支持体」は、組成、製剤、安定性、対象許容及びバイオアベイラビリティに関して、薬理学的/毒性学的観点から対象に許容され、物理的/化学的観点から製造薬剤師に許容される担体、アジュバント、又は賦形剤を指す。
より好ましくは、組成物は、経口投与が対象とされ、したがって薬学的に許容される支持体又はビヒクルは、経口投与に適している。例として、医薬用途と適合性があり、当業者に公知である生理食塩水、生理溶液、等張液、緩衝液等について言及することができる。
上記の医薬組成物は、3種の活性成分をすべて一緒に、又は1成分若しくは2成分をそれぞれ独立に生理学的に許容される支持体、賦形剤、結合剤、希釈剤等と混合することによって調製することができる。本発明の医薬組成物は、より詳細には3種の活性成分(i)～(iii)の同時、逐次投与、好ましくは同時投与用である。
次いで、医薬組成物は、経口投与されるか、又は例えば非経口、静注、皮膚、経鼻、直腸経路を介して若しくは両肺へのエアロゾル送達を介して非経口投与される。活性成分が独立に製剤される場合、対応する製剤は、即時に希釈剤を使用して一緒に混合することができ、次いで投与されるか、又は互いに独立に連続若しくは逐次投与することができる。
好ましくは、本発明の組成物は経口投与される。
本発明の医薬組成物としては、顆粒剤、散剤、錠剤、ゲルカプセル剤、シロップ剤、乳剤及び懸濁剤等の製剤、並びに非経口投与に使用される形態、例えば注射剤、スプレー剤又は坐剤も挙げられる。
医薬品形態は、公知の通常の技法を介して調製されうる。
経口投与する固体医薬品形態の調製は、以下の方法によって行われる。賦形剤(例えば、ラクトース、スクロース、デンプン、マンニトール等)、崩壊剤(例えば、炭酸カルシウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム等)、結合剤(例えば、デンプン、アラビアゴム、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルセルロース等)及び滑沢剤(例えば、タルク、ステアリン酸マグネシウム等)を、例えば活性成分に添加し、次いで得られた混合物を打錠する。必要なら、味を(例えば、ココア粉末、ミント等で)マスキングするか、又は活性成分の腸溶若しくは徐放を可能にするために、錠剤を公知の技法によりコーティングすることができる。薬学的に許容される着色料を添加してもよい。錠剤、散剤、サシェ剤及びゲルカプセル剤等の医薬品形態を経口投与に使用することができる。
経口投与用の液体医薬品形態としては、液剤、懸濁剤及び乳剤が挙げられる。水性液剤は、活性成分を水に溶解し、次に着香料、着色料、安定剤及び増粘剤を必要なら添加することによって得ることができる。溶解度を改善するために、エタノール、プロピレングリコール又は他の薬学的に許容される非水性溶媒を添加することができる。経口使用のための水性懸濁剤は、微細化活性成分を水に天然若しくは合成ゴム、樹脂、メチルセルロース又はカルボキシメチルセルロースナトリウム等の粘性生成物と共に分散することによって得ることができる。
注射用の医薬品形態は、例えば以下の方法により得ることができる。活性成分を、水性媒体(例えば、蒸留水、生理食塩水、リンゲル液等)又は油性媒体(例えば、オリーブ油、ゴマ油、綿実油、トウモロコシ油等の植物油、又はプロピレングリコール)に分散剤、保存剤、等張剤、更には望むなら溶解補助剤又は安定剤等の他の添加剤と共に溶解し、懸濁し、又は乳化する。
外用の医薬品形態は、活性成分を含有する固体、半固体又は液体組成物から得ることができる。例えば、固体形態を得るために、活性成分は、単独で処理されるか、又はそれらを粉末に変換するように賦形剤及び増粘剤との混合物として処理される。液体医薬組成物は、先に示したように注射用の形態と実質的に同じ手法で調製される。半固体医薬品形態は、好ましくは水性若しくは油性ゲルの形態又はポマードの形態である。これらの組成物は、pH調節剤、及び他の添加剤も任意選択により含有することができる。
本発明の組成物又は活性成分の治療有効量(すなわち、有効な投与量)は、当業者によって決定される。より詳細には、有効量は、BPを制御するようにBPの低下及び維持を可能にする量であり、特にBPの目標は<140/90mmHgであることが推奨される。
治療における使用に必要とされた本発明の活性成分の量は、治療されている状態の性質並びに対象の年齢及び状態によって異なり、最終的に付添いの医師又は獣医の裁量であると認識されている。しかし、一般に、ヒト成人の治療に採用される用量は、典型的に50mg～1500mgの範囲のフィリバスタット/日又は隔日である。第2の活性成分である利尿薬、並びにACEI及びARBからなる全身性RAS遮断薬の群から選択される第3の活性成分関して、治療に採用される用量は、それらの推奨投与量を考慮する。
特定の実施形態によれば、本発明の医薬組合せは、100mg～400mg(例えば、250mg)の量のフィリバスタット、5mg～15mg(例えば、6.25mg又は12.5mg)の量のヒドロクロロチアジド、及び2.5mg～15mg(例えば、5mg又は10mg)の量のエナラプリルを別個の1つ、2つ又は3つの医薬組成物中に含む。
別の特定の実施形態によれば、本発明の医薬組合せは、300mg～600mg(例えば、500mg)の量のフィリバスタット、5mg～15mg(例えば、6.25mg又は12.5mg)の量のヒドロクロロチアジド、及び2.5mg～15mg(例えば、5mg又は10mg)の量のエナラプリルを別個の1つ、2つ又は3つの医薬組成物中に含む。
別の特定の実施形態によれば、医薬組合せは、700mg～1200mg(例えば、1000mg)の量のフィリバスタット、10mg～30mg(例えば、12.5mg又は25mg)の量のヒドロクロロチアジド、及び10mg～50mg(例えば、20mg又は40mg)の量のエナラプリルを別個の1、2又は3つの医薬組成物中に含む。
所望の用量は、単回投与単位で提示でき、又は適切な区間で投与される数回の分割投与単位、例えば2つ、3つ、4つ若しくはそれ以上のサブ用量/日又は隔日として提示できることが好都合である。本発明による組成物は、各活性成分を錠剤及びカプセル剤の場合0.1～99質量%、好都合なことには30～95質量%含有することができ、液体調製物の場合3～50質量%含有することができ、%は、前記組成物の総量に対して表される。本発明の活性成分の投与頻度は、1～2回投与/日又は隔日である。
医薬組合せの活性成分の相対的割合は、対象の状態、並びに選択された利尿薬及び全身性RAS遮断薬に応じても異なることがある。例えば、フィリバスタットのヒドロクロロチアジド又はエナラプリルに対する質量比は、10/1～300/1、好ましくは25/1～200/1の範囲とすることができる。
医薬組合せは、キットとも呼ばれる、容器、パック、又はディスペンサーに、投与の指示書と一緒に含まれうる。それぞれの活性成分(i)～(iii)の組合せ投与又は前記活性成分を含む医薬組成物に関して、対応する指示書は、添付文書に提供されている。
したがって、本発明は、上記の方法又は使用による治療に適しているキットに関する。これらのキットは、同時又は逐次投与、好ましくは同時投与のための、(i)フィリバスタット、(ii)利尿薬、並びに(iii)ACEI及びARBからなる全身性RAS遮断薬の群から選択される第3の活性成分を含む、以上に定義した医薬組合せを含む。より詳細には、キットは、以上に定義した、活性成分(i)～(iii)又は活性成分(i)～(iii)を含む医薬組成物の別個の1つ又は複数(2つ又は3つ等)の(単回又は分割)投与単位を含む。
特定の実施形態によれば、パーツのキットは医薬組合せを含み、(ii)利尿薬が、ヒドロクロロチアジド、インダパミド、アミロライド及びクロルタリドンからなる群から選択され、(iii)全身性レニン-アンギオテンシン系の遮断薬が、エナラプリル、ペリンドプリル、ラミプリル及びベナゼプリルからなるアンギオテンシンI変換酵素阻害剤からなる群から、又はその群がロサルタン、バルサルタン、カンデサルタン、イルベサルタン及びアジルサルタンからなるアンギオテンシンII受容体1型アンタゴニストから選択される。
更に特定の実施形態によれば、本発明のキットは医薬組合せを含み、(ii)利尿薬がヒドロクロロチアジドであり、(iii)全身性レニン-アンギオテンシン系の遮断薬がエナラプリルである。
別の特定の実施形態によれば、本発明のキットは医薬組合せを含み、(ii)利尿薬がヒドロクロロチアジドであり、(iii)全身性レニン-アンギオテンシン系の遮断薬がバルサルタンである。
別の特定の実施形態によれば、パーツのキットは医薬組合せを含み、(ii)利尿薬がインダパミドであり、(iii)全身性レニン-アンギオテンシン系の遮断薬がペリンドプリルである。
更に特定の実施形態によれば、パーツのキットは医薬組合せを含み、(ii)利尿薬がクロルタリドンであり、(iii)全身性レニン-アンギオテンシン系の遮断薬がアジルサルタンである。
キットの別個の投与単位は、好ましくは1個のパックで一緒に利用可能になり、投与前に混合されるか、又は逐次投与される。
一定の組成(すなわち、決定された量及び前記3種の活性成分間の比質量比)として同時投与するために、3種の活性成分(i)～(iii)すべてを含む単一の医薬製剤も調製されうる。
本発明は、以上に定義した(i)フィリバスタット、(ii)利尿薬、並びに(iii)ACEI及びARBからなる群から選択される第3の活性成分の、動脈性HTN又は間接的若しくは直接的に関連した疾患の治療のための以上に定義した医薬品又は1つ、2つ若しくは3つの医薬組成物の製造における使用も対象とする。
活性成分の同じ対象又は患者への「同時又は逐次投与」という用語は、2時間に至るまで、又は更に6時間に至るまでとすることができる期間にわたって実施することができる。例えば、用語は、(1)3種の活性成分の同時投与(すなわち、3種の活性成分すべての投与が10分未満の期間内、例えば30秒～5分の長さで実施される)、(2)別々ではあるが3時間の期間内で3種の活性成分の投与、及び(3)別々に1時間毎に3種の活性成分のそれぞれの投与を含む。好ましい実施形態によれば、活性成分は、(1)に従って同時に共投与される。
本発明による組成物の以下の実施例は、非限定的な例示として記載される。
量は、別段の記載がない限り質量に基づいて表される。
材料と方法
薬物
フィリバスタットは、PCAS社(Limay、フランス)によって合成された。アンギオテンシン変換酵素阻害剤(ACEI)であるエナラプリルは、Sequoia Research社(Pangbourne、英国)から購入した。利尿薬であるヒドロクロロチアジド(HCTZ)は、Sigma-Aldrich社(Saint-Louis、米国)から購入した。
薬物を、インビボ強制経口投与のために無菌生理食塩水に溶解した。
動物
体重250～350gの雄性の酢酸デオキシコルチコステロン(DOCA)-食塩ラットは、Charles River Laboratories社(L'Arbresle、フランス)から購入した。割付けを秘匿して、動物を各群に無作為に割り当て、盲検化の手順をコード化システムと共に使用した。動物ケア及び外科手術手技は、指令2010/63/EUに従って行った。プロジェクトを適切な倫理委員会に提出し、許可を得た:CEEA No 59、参照番号01962.01。動物を人工光(12時間明期/12時間暗期のサイクル)の下に維持し、通常食及び生理食塩水(0.9%NaCl、0.2%KCl)を自由摂取させた。
外科手術方法及び平均動脈BP記録
雄性DOCA-食塩ラットを3%イソフルラン(Iso-vet(登録商標)、Piramal社、英国)で導入麻酔し、1.5～2%イソフルランで維持麻酔した。カテーテル(0.011インチ×0.024インチ×0.0065インチ)を右大腿動脈に挿入して、平均動脈圧(MABP)及び心拍数(HR)をモニターした。カテーテルを皮下トンネルに通して、首から出した。MABP記録の前に、動物を少なくとも48時間手術から回復させた。薬物投与前に、ベースラインMABPを30分～1時間記録した。BP記録を開始して1時間後、フィリバスタット(30mg/kg)、エナラプリル(5又は10mg/kg)及びHCTZ(5又は10mg/kg)の異なる用量の単独又は組合せを、意識下非拘束ラットに経口経路により投与した。化合物投与後、BPを6時間モニターした。Macintoshコンピュータ上で稼働する、MatLabハードウェアユニット及びCHARTソフトウェアからなるMatLabシステム(Phymep社、Paris、フランス)を用いて、MABPを計算した。MABP及びHR測定値をBPシグナルにより計算した。
長期処置では、3群のDOCA-食塩ラットを使用した。生理食塩水、エナラプリル(5mg/kg)+HCTZ(5mg/kg)又はフィリバスタット(30mg/kg)+エナラプリル(5mg/kg)+HCTZ(5mg/kg)を毎日強制経口投与した。8日目に、カテーテルを、先に記載したように右大腿動脈に挿入して、平均動脈BP(MABP)をモニターした。動物を少なくとも24時間回復させた。9日目に、薬物投与前に、ベースラインMABPを30分～1時間記録した。生理食塩水、エナラプリル(5mg/kg)+HCTZ(5mg/kg)又はフィリバスタット(30mg/kg)+エナラプリル(5mg/kg)+HCTZ(5mg/kg)を強制経口投与した。次いで、薬物投与後に、MABPを異なる時点(5、9及び24時間)で記録した。毎回、記録期間は1時間続いた。
AVPレベル及び電解質測定のための血漿収集
10日目に、ラットを処置(生理食塩水、エナラプリル(5mg/kg)+HCTZ(5mg/kg)又はフィリバスタット(30mg/kg)+エナラプリル(5mg/kg)+HCTZ(5mg/kg))5時間後に、断頭により安楽殺した。躯幹血液(6～7mL)を、血液1mL当たり0.05mLの0.3M EDTA(pH 7.4)又は血液1mL当たり50Unitのヘパリンリチウムが入っている冷却したチューブに氷上で収集し、4℃で、5000rpmで15分間遠心分離した。
AVPラジオイムノアッセイ
0.2体積の3M HClを添加することによって、血漿を酸性化し、AVPアッセイまで-80℃で貯蔵した。試料を氷上で解凍し、次いで4℃で、20,000×gで20分間遠心分離した。0.5mLの上澄みと0.5mLの1%トリフルオロ酢酸(TFA)を混合し、事前に2mLの100%アセトニトリルで洗浄し、5mLの1%TFAと平衡させたSep-Pak C18カートリッジ(Waters社、Massachusetts、米国)にロードすることによって、AVPを血漿から抽出した。次いで、カラムを3mLの1%TFAで洗浄し、AVPを1.5mLの100%アセトニトリルで溶離した。試料を凍結乾燥し、0.35mLのRIA緩衝液(19mM NaH2PO4・H2O、81mM Na2HPO4・2H20、50mM NaCl、0.1% TritonX-100、0.01% NaN3、0.1% BSA)に溶解した。血漿AVPレベルは、0.1mLの血漿で、2:3の希釈でオキシトシンと交差反応性を示さないAVP-[Arg8]に特異的な0.1mLのポリクローナルウサギ抗血清(Peninsula Laboratories International社、San Carlo、CA、米国)、及び15,000dpmでトレーサーとして0.1mLの[125I]-(Tyr2Arg8)-AVP 2000 Ci/mmol(PerkinElmer社、Waltham, Massachusetts,米国)を使用し、4℃で終夜インキュベートするラジオイムノアッセイ(RIA)により決定した。本発明者らは、Peninsula LaboratoriesInternational社(San Carlo、CA、米国)からの0.1mLのヤギ抗ウサギIgG血清及び0.1mLのウサギ正常血清を添加し、得られた混合物を室温で2時間インキュベートした。次いで、本発明者らは、0.5mLのRIA緩衝液を添加し、チューブを、4℃で、2,600×gで20分間遠心分離した。上澄みを除去し、沈殿物の放射能を測定した。AVP RIAの検出限界は、チューブ1本当たり0.2pgであった。
血漿電解質測定
血漿ナトリウム及びカリウム濃度は、Caretium Medical Instruments Co.社(Shenzhen,中国)の電解質分析装置を用いて決定した。
統計分析
定量的データは、平均±SEMとして示す。正規性は、d'Agostino-Pearson検定で評価した。残渣が正規分布であることを検証した後に、ANOVAを行った。正規性が確認された場合、一元配置ANOVAと、その後のTukey、Holm-Sidak又はSidakの検定を用いた多重比較により、複数の群間の比較を行った。P値が<0.05である場合、有意差があると考えられた。統計解析は、Prismソフトウェア(GraphPad Software社)を用いて行った。
結果
自由運動DOCA-食塩ラットにおけるフィリバスタット、エナラプリル及びHCTZの単独又は組合せの急性経口投与のBP及びHRに対する効果。
DOCA-食塩ラットにおいて、フィリバスタット(30mg/kg)の単独投与は、BPの有意な低下(-35,4±5.2mmHg)を誘導し、エナラプリル(10mg/kg)又はHCTZ(10mg/kg)の単独投与は、BP低下においていずれの有意な変化も誘導しなかった(図1)。エナラプリル(5mg/kg)+HCTZ(5mg/kg)、フィリバスタット(30mg/kg)+エナラプリル(10mg/kg)又はフィリバスタット(30mg/kg)+HCTZ(10mg/kg)の2剤組合せは、動脈BPをそれぞれ36.9±4.4mmHg、11.6±3.7mmHg及び30.1±9.9mmHg有意に低下させた(図1)。
意識下DOCA-食塩ラットにおいて、フィリバスタット(30mg/kg)+エナラプリル(5mg/kg)+HCTZ(5mg/kg)の併用経口投与は、MABPを有意にかつ著しく低下させた(図1)が、HRを有意に変えることはなかった(図2)。投与5時間後に、最大のMABP低下(-63.3±9.1mmHg)が認められた。フィリバスタット+エナラプリル+HCTZの3剤組合せによって誘導されたBP低下は、各化合物の単独投与によって誘導されたBP低下と有意差があった。更に、フィリバスタット+エナラプリル+HCTZの組合せによって誘導されたBP低下は、他の2剤組合せ(フィリバスタット+エナラプリル、フィリバスタット+HCTZ及びエナラプリル+HCTZ)すべてによって誘導された低下と有意差があった。
結論として、フィリバスタット(30mg/kg)+エナラプリル(5mg/kg)+HCTZ(5mg/kg)の組合せは、フィリバスタット(30mg/kg)によって誘導されたBP低下を、エナラプリル(5mg/kg)+HCTZ(5mg/kg)の2剤組合せよりもまだ増強した。これらの驚くべき結果から、DOCA-食塩モデルにおいてフィリバスタット、エナラプリル及びHCTZの間に相乗作用が存在することが、それぞれ脳及び全身性RAS活性を遮断し、利尿を増加させ、大いなるBP低下につながることによって示唆される。
自由運動DOCA-食塩ラットにおけるフィリバスタット、エナラプリル及びHCTZの組合せの9日間長期経口投与のBP及びHRに対する効果。
本発明者らは、覚醒下のDOCA-食塩ラットにおいて、エナラプリル(5mg/kg)+HCTZ(5mg/kg)の2剤組合せ又はフィリバスタット(30mg/kg)+エナラプリル(5mg/kg)+HCTZ(5mg/kg)の3剤組合せの9日間長期連日経口投与のBP及びHRに対する効果を研究した。本発明者らは、9日目に、覚醒下のDOCA-食塩ラットにおいてこれらの組合せの経口投与のBPに対する効果の24時間の時間経過を研究した。
意識下DOCA-食塩ラットにおいて、5時間及び9時間後、エナラプリル(5mg/kg)+HCTZ(5mg/kg)又はフィリバスタット(30mg/kg)+エナラプリル(5mg/kg)+HCTZ(5mg/kg)の併用経口投与は、MABPを有意にかつ著しく低下させた(図3)が、HRを有意に変えることはなかった(図4)。フィリバスタット(30mg/kg)+エナラプリル(5mg/kg)+HCTZ(5mg/kg)の3剤組合せによって誘導されたMABPの低下は、投与5時間後に最大であり、9時間後も持続し、MABPは、それぞれ61.9±6.2mmHg及び49.3±7.4mmHg有意に低下した(P<0.0001)(図3)。24時間後に、BPの低下は認められなかった。
投与5時間後、フィリバスタット(30mg/kg)+エナラプリル(5mg/kg)+HCTZ(5mg/kg)の3剤組合せによって誘導されたBP低下は、エナラプリル(5mg/kg)+HCTZ(5mg/kg)の2剤組合せによって誘導されたBP低下と有意差があった(それぞれ61.9±6.2mmHg及び31.3±8.2mmHg(P<0.05))。
急性処置と同様にして、フィリバスタット(30mg/kg/日)+エナラプリル(5mg/kg/日)+HCTZ(5mg/kg/日)の3剤組合せでの9日間長期処置は、フィリバスタット(30mg/kg/日)によって誘導されたBP低下を増強した。相乗作用は、効果をエナラプリル(5mg/kg/日)+HCTZ(5mg/kg/日)の2剤組合せと比較すると更に著しかった。これらの結果は、フィリバスタット(30mg/kg/日)+エナラプリル(5mg/kg/日)+HCTZ(5mg/kg/日)の3剤組合せの抗高血圧効果に対する耐性が反復投与後に存在しないことも実証する。
全体的に見て、これらのデータは、高血圧DOCA-食塩ラットにおいて、フィリバスタット、エナラプリル及びHCTZ間の相乗作用が反復投与後でさえ存在して、BPを調節することを示す。
フィリバスタット、エナラプリル及びHCTZの3剤組合せを用いて、脳RAS活性亢進、全身性RAS活性を一緒に遮断し、利尿を増加させることは、高血圧患者、より詳細には難治療性及び抵抗性高血圧患者において更なるBP低下を可能にする、HTNの新規及び独自の治療的処置を示す。
意識下高血圧DOCA-食塩ラットにおいてフィリバスタット、エナラプリル及びHCTZの組合せの10日間長期経口投与の血漿アルギニン-バソプレシン(AVP)レベルに対する効果。
10日目に、長期経口生理食塩水処置を受けたDOCA-食塩ラットにおける血漿AVP(抗利尿ホルモンと呼ばれる)レベルは、28.2±3.3pg/mLであった。DOCA-食塩ラットにおける血漿AVPレベルは、エナラプリル(5mg/kg/日)+HCTZ(5mg/kg/日)の2剤組合せ又はフィリバスタット(30mg/kg/日)+エナラプリル(5mg/kg/日)+HCTZ(5mg/kg/日)の3剤組合せの連日反復経口投与5時間後、長期生理食塩水を受けたDOCA-食塩ラットと比べると107%及び40%増加した(それぞれ、58.3±4.0pg/mL及び39.6±5.3pg/mL対28.2±3.3pg/mL)(図5)。
エナラプリル(5mg/kg/日)+HCTZ(5mg/kg/日)の2剤組合せでの長期処置を受けたDOCA-食塩ラットとフィリバスタット(30mg/kg/日)+エナラプリル(5mg/kg/日)+HCTZ(5mg/kg/日)の3剤組合せでの長期処置を受けたDOCA-食塩ラットとの間の血漿AVPレベルの差は、18.8pg/mLであった。エナラプリル及びHCTZの2剤組合せにフィリバスタットを加えることによって、この2剤組合せを受けたDOCA-食塩ラットにおいて観察された血漿AVPレベルの増加が62%低減した(一元配置ANOVAと、その後のTukeyの検定、P<0.05)。

Claims (21)

  1. 動脈性高血圧又は間接的若しくは直接的に関連した疾患、特に心不全の治療における使用のための、(i)フィリバスタット、(ii)利尿薬、並びに(iii)アンギオテンシンI変換酵素阻害剤及びアンギオテンシンII受容体1型アンタゴニストからなる群から選択される全身性レニン-アンギオテンシン系の遮断薬を含む医薬組合せ。
  2. 利尿薬が、クロロチアジド、ヒドロクロロチアジド、クロルタリドン、インダパミド、フロセミド、トルセミド、アミロライド、トリアムテレン、スピロノラクトン及びエプレレノンからなる群から選択され、より好ましくは利尿薬が、ヒドロクロロチアジド、クロルタリドン、インダパミド及びアミロライドからなる群から選択される、請求項1に記載の医薬組合せ。
  3. 利尿薬がヒドロクロロチアジドである、請求項1又は2に記載の医薬組合せ。
  4. 全身性レニン-アンギオテンシン系の遮断薬が、リシノプリル、エナラプリル、キナプリル、ラミプリル、ベナゼプリル、カプトプリル、シラザプリル、ホシノプリル、イミダプリル、モエキシプリル、トランドラプリル、又はペリンドプリルからなるアンギオテンシン変換酵素阻害剤の群から選択され、より好ましくはアンギオテンシン変換酵素阻害剤が、エナラプリル、ペリンドプリル、ラミプリル、リシノプリル、及びベナゼプリルからなる群から選択される、請求項1から3のいずれか一項に記載の医薬組合せ。
  5. 全身性レニン-アンギオテンシン系の遮断薬がエナラプリルである、請求項1から4のいずれか一項に記載の医薬組合せ。
  6. 全身性レニン-アンギオテンシン系の遮断薬が、ロサルタン、カンデサルタン、イルベサルタン、テルミサルタン、バルサルタン、オルメサルタン、エプロサルタン、及びアジルサルタンからなるアンギオテンシンII受容体1型アンタゴニストからなる群から選択され、より好ましくはロサルタン、バルサルタン、カンデサルタン、イルベサルタン、及びアジルサルタンからなる群から選択される、請求項1から3のいずれか一項に記載の医薬組合せ。
  7. 全身性レニン-アンギオテンシン系の遮断薬がバルサルタンである、請求項1から3、又は請求項6のいずれか一項に記載の医薬組合せ。
  8. 利尿薬がヒドロクロロチアジドであり、全身性レニン-アンギオテンシン系の遮断薬がエナラプリルである、請求項1に記載の医薬組合せ。
  9. 利尿薬がヒドロクロロチアジドであり、全身性レニン-アンギオテンシン系の遮断薬がバルサルタンである、請求項1に記載の医薬組合せ。
  10. 利尿薬がインダパミドであり、全身性レニン-アンギオテンシン系の遮断薬がペリンドプリルである、請求項1に記載の医薬組合せ。
  11. 利尿薬がクロルタリドンであり、全身性レニン-アンギオテンシン系の遮断薬がアジルサルタンである、請求項1に記載の医薬組合せ。
  12. 100～1500mgの範囲の量のフィリバスタット、5～30mgの範囲の量のヒドロクロロチアジド、及び2.5～50mgの範囲の量のエナラプリルを含有する、請求項8に記載の医薬組合せ。
  13. 300～600mgの範囲の量のフィリバスタット、5～15mgの範囲の量のヒドロクロロチアジド、及び2.5～15mgの範囲の量のエナラプリルを含有する、請求項8に記載の医薬組合せ。
  14. 3種の活性成分が、同時又は逐次投与され、好ましくは同時投与される、請求項1から13のいずれか一項に記載の医薬組合せ。
  15. 同時又は逐次投与のため、好ましくは同時投与のための、(i)フィリバスタット、(ii)利尿薬、(iii)アンギオテンシンI変換酵素阻害剤及びアンギオテンシンII受容体1型アンタゴニストからなる群から選択される全身性レニン-アンギオテンシン系の遮断薬を成分(i)～(iii)の別個の1、2又は3個の単位の形態で含有する医薬組合せを含むパーツのキット。
  16. (ii)利尿薬が、ヒドロクロロチアジド、インダパミド、アミロライド、及びクロルタリドンからなる群から選択され、(iii)全身性レニン-アンギオテンシン系の遮断薬が、エナラプリル、ペリンドプリル、ラミプリル、及びベナゼプリルからなるアンギオテンシンI変換酵素阻害剤からなる群から、又はその群がロサルタン、バルサルタン、カンデサルタン、イルベサルタン、及びアジルサルタンからなるアンギオテンシンII受容体1型アンタゴニストから選択される、請求項15に記載のキット。
  17. (ii)利尿薬がヒドロクロロチアジドであり、(iii)全身性レニン-アンギオテンシン系の遮断薬がエナラプリルである、請求項15に記載のキット。
  18. (ii)利尿薬がヒドロクロロチアジドであり、(iii)全身性レニン-アンギオテンシン系の遮断薬がバルサルタンである、請求項15に記載のキット。
  19. (ii)利尿薬がインダパミドであり、(iii)全身性レニン-アンギオテンシン系の遮断薬がペリンドプリルである、請求項15に記載のキット。
  20. (ii)利尿薬がクロルタリドンであり、(iii)全身性レニン-アンギオテンシン系の遮断薬がアジルサルタンである、請求項15に記載のキット。
  21. 高血圧並びに関連疾患及び状態の治療に適している、請求項15から20のいずれか一項に記載のキット。
JP2022567378A 2020-05-06 2021-05-05 脳アミノペプチダーゼａ阻害剤と、利尿薬と、全身性レニン－アンギオテンシン系の遮断薬とを含む医薬組合せ Pending JP2023524154A (ja)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP20305447 2020-05-06
EP20305447.3 2020-05-06
PCT/EP2021/061917 WO2021224354A1 (en) 2020-05-06 2021-05-05 Pharmaceutical combination comprising a brain aminopeptidase a inhibitor, a diuretic and a blocker of the systemic renin-angiotensin system

Publications (1)

Publication Number Publication Date
JP2023524154A true JP2023524154A (ja) 2023-06-08

Family

ID=71103299

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2022567378A Pending JP2023524154A (ja) 2020-05-06 2021-05-05 脳アミノペプチダーゼａ阻害剤と、利尿薬と、全身性レニン－アンギオテンシン系の遮断薬とを含む医薬組合せ

Country Status (14)

Country Link
US (1) US20230233492A1 (ja)
EP (1) EP4146199A1 (ja)
JP (1) JP2023524154A (ja)
KR (1) KR20230006884A (ja)
CN (1) CN115605199A (ja)
AR (1) AR122022A1 (ja)
AU (1) AU2021267695A1 (ja)
BR (1) BR112022022368A2 (ja)
CA (1) CA3176024A1 (ja)
IL (1) IL297587A (ja)
MX (1) MX2022013929A (ja)
TW (1) TW202207917A (ja)
WO (1) WO2021224354A1 (ja)
ZA (1) ZA202211302B (ja)

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SI1525188T1 (sl) 2002-07-16 2008-12-31 Edicale Inserm Inst Nat De La Novi derivati 4,4-ditiobis-(3-aminobutan-1-sulfonatov) in sestavki, ki jih vsebujejo
CN104220062B (zh) * 2011-12-21 2018-06-15 量子基因公司 (3s,3s’)4,4’-二硫烷二基双(3-氨基丁烷1-磺酸)和第二抗高血压药的组合
EP3870590A1 (en) * 2018-10-26 2021-09-01 Quantum Genomics Novel aminophosphinic derivatives as aminopeptidase a inhibitors
TW202029962A (zh) * 2018-10-26 2020-08-16 法商量子基因科技有限公司 胺肽酶a抑制劑及包含其的醫藥組合物

Also Published As

Publication number Publication date
IL297587A (en) 2022-12-01
US20230233492A1 (en) 2023-07-27
TW202207917A (zh) 2022-03-01
AR122022A1 (es) 2022-08-03
KR20230006884A (ko) 2023-01-11
MX2022013929A (es) 2023-02-09
CA3176024A1 (en) 2021-11-11
BR112022022368A2 (pt) 2022-12-13
CN115605199A (zh) 2023-01-13
EP4146199A1 (en) 2023-03-15
ZA202211302B (en) 2023-06-28
WO2021224354A1 (en) 2021-11-11
AU2021267695A1 (en) 2023-01-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2324482C2 (ru) Комбинация органических соединений
US6420405B2 (en) Pharmaceutical composition for angiotensin II-mediated diseases
KR101008752B1 (ko) 레닌 저해제를 포함하는 심장혈관 질환용 상승효과 배합물
RU2316318C2 (ru) Фармацевтическая композиция, включающая ингибитор ренина, блокатор кальциевых каналов и диуретик
PT1467728E (pt) Composições farmacêuticas compreendendo valsartan e inibidores da nep
US6204281B1 (en) Method of treatment and pharmaceutical composition
EP4212152A1 (en) Sacubitril-valsartan dosage regimen for treating heart failure
Morganti et al. Aliskiren: the first direct renin inhibitor available for clinical use
Melian et al. Candesartan cilexetil plus hydrochlorothiazide combination: a review of its use in hypertension
JP2008515903A (ja) 拡張機能障害または拡張期心不全の予防または処置のためのレニン阻害剤の使用
CA2214143A1 (en) Combination compositions containing benazepril or benazeprilat and valsartan
JP6726138B2 (ja) （３ｓ，３ｓ’）４，４’−ジスルファンジイルビス（３−アミノブタン １−スルホン酸）および第２の抗高血圧剤の組合せ
US20230233492A1 (en) Pharmaceutical combination comprising a brain aminopeptidase a inhibitor, a diuretic and a blocker of the systemic renin-angiotensin system
CA2257946A1 (en) A composition of enalapril and losartan
OA21056A (en) Pharmaceutical combination comprising a brain aminopeptidase a inhibitor, a diuretic and a blocker of the systemic reninangiotensin system.
JP2003533440A (ja) 隔離心収縮期高血圧症を処置するバソペプチダーゼ抑制剤
US20070123498A1 (en) Combination of organic compounds
NZ627251B2 (en) Combination of (3s,3s&#39;) 4,4&#39;-disulfanediylbis(3-aminobutane 1-sulfonic acid) and a second antihypertensive agent
JP2002370981A (ja) 脳卒中再発防止剤