PT1467728E - Composições farmacêuticas compreendendo valsartan e inibidores da nep - Google Patents

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DESCRIÇÃO "COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS COMPREENDENDO VALSARTAN E INIBIDORES DA NEP" A angiotensina II interage com receptores específicos na superfície da célula alvo. Foi possível identificar subtipos de receptores que são designados, por exemplo, por receptores AT 1 e AT 2. Recentemente, foram realizados esforços no sentido de identificar substâncias que se liguem ao receptor AT 1. Tais ingredientes activos são frequentemente denominados por antagonistas da angiotensina II. Devido à inibição do receptor AT 1, tais antagonistas podem ser utilizados e.g. como anti-hiper-tensores ou para o tratamento da insuficiência cardíaca congestiva, entre outras indicações. Por conseguinte, entende-se que os antagonistas da angiotensina II são aqueles ingredientes activos que se ligam ao subtipo do receptor AT 1.

Os inibidores do sistema renina-angiotensina são substâncias bem conhecidas que diminuem a pressão sanguínea e exercem uma acção benéfica sobre a hipertensão e a insuficiência cardíaca congestiva conforme descrito, por exemplo, em N. Eng. J. Med. 316, 23 (1987) pág. 1429-1435. São conhecidos muitos inibidores peptídeos e não peptídeos do sistema renina-angiotensina, sendo que os mais ampla- 2 ΡΕ1467728 mente estudados são os inibidores da ACE, os quais incluem as substâncias medicamentosas captopril, enalapril, lisino-pril, benazepril e espirapril. Embora um dos principais meios de acção dos inibidores da ACE envolva a prevenção da formação do peptideo vasoconstritor Ang II, foi descrito em Hypertension, 16, 4 (1990) pág. 363-370, que a ACE é responsável pela clivagem de uma série de substratos peptideos, incluindo os peptideos vasoactivos bradicinina e substância P. A prevenção da degradação da bradicinina pelos inibidores da ACE foi já demonstrada e a actividade dos inibidores da ACE nalguns casos foi igualmente descrita em Circ. Res. , 66, 1 (1990) pág. 242-248 como sendo mediada mais pela elevação dos níveis de bradicinina do que pela inibição da formação da Ang II. Consequentemente, não se pode presumir que o efeito de um inibidor da ACE se deva unicamente à prevenção da formação da angiotensina e subsequente inibição do sistema renina-angiotensina. A endopeptidase neutra (CE 3.4.24.11; encefali-nase; atriopeptidase; NEP) é uma metaloprotease contendo zinco que faz a clivagem de uma variedade de substratos peptideos no lado amino terminal de aminoácidos aromáticos. Consultar Biochem. J. , 241, (1987) pág. 237-247. Os substratos para esta enzima incluem, mas não se limitam a, factores natriuréticos auriculares (ANF, também conhecidos por ANP), peptideo natriurético cerebral (BNP), encefalina met e leu, bradicinina, neurocinina A, e substância P.

Os ANPs são uma família de peptideos vasodilata- 3 ΡΕ1467728 dores, diuréticos e anti-hipertensores que foram objecto de diversos relatórios recentes publicados na literatura, como por exemplo em Annu. Rev. Pharm. Tox., 29, (1989) pág. 23-54. Uma das suas formas, o ANF 99-126, é uma hormona peptidica circulante que é libertada pelo coração durante os estados de distensão cardíaca. A função do ANF é manter a homeostase do sal e da água, assim como controlar a tensão arterial. 0 ANF é rapidamente desactivado na circulação sanguínea por, pelo menos, dois processos: uma depuração mediada pelo receptor descrita em Am. J. Physio., 256 (1989) pág. R469-R475 e uma desactivação enzimática via NEP descrita em Biochem. J., 243 (1987) pág. 183-187. Foi anteriormente demonstrado que os inibidores da NEP poten-ciam as respostas hipotensoras, diuréticas, natriuréticas e plasmáticas do ANF à injecção farmacológica de ANF em cobaias. A potenciação do ANF por dois inibidores da NEP específicos é descrita por Sybertz et al. em J. Pharmacol. Exp. Ther. 250, 2 (1989) pág. 624-631 e em Hypertension, 15, 2 (1990) pág. 152-161, enquanto a potenciação do ANF pela NEP, de uma forma geral, foi descrita na patente dos Estados Unidos N° 4.749.688. Na patente dos Estados Unidos n° 4.740.499, Olins descreveu o uso de tiorfan e kelatorfan para potenciar os peptídeos auriculares. Além disso, os inibidores da NEP fazem baixar a tensão arterial e exercem efeitos semelhantes ao ANF tais como diurese e excreção acrescida de 3',5'-monofosfato de guanosina cíclica (cGMP) nalgumas formas de hipertensão experimental. A acção anti-hipertensora dos inibidores da NEP é mediada através do ANF porque os anticorpos para o ANF vão neutralizar a redução da tensão arterial. 4 ΡΕ1467728 A doença vascular hipertensiva prolongada e não tratada conduz, em última análise, a uma série de alterações patológicas nos órgãos alvo tais como o coração e os rins. A hipertensão constante pode igualmente levar a uma maior incidência de acidentes vasculares cerebrais. Portanto, existe uma grande necessidade de avaliar a eficácia da terapêutica anti-hipertensora, fazendo uma análise dos outros parâmetros cardiovasculares para além dos relativos à diminuição da tensão arterial, para obter uma noção mais aprofundada acerca dos benefícios de uma terapia combinada. A natureza das doenças vasculares hipertensivas é multifactorial. Sob determinadas circunstâncias, foram combinados medicamentos com diferentes mecanismos de acção. No entanto, o simples facto de se considerar qualquer combinação de medicamentos com diferentes formas de actua-ção não implica necessariamente que se obtenham combinações dotadas de efeitos vantajosos. Nessa perspectiva, é necessário dispor de uma terapêutica combinada mais eficaz e com efeitos secundários menos nocivos. WO 01/74348 descreve composições farmacêuticas compreendendo omapatrilat ou gemopatrilat e um agente anti-hipertensor. Um exemplo de um agente anti-hipertensor é o Valsartan. As referidas composições são utilizadas no tratamento da hipertensão sistólica. 5 ΡΕ1467728 EP-A-0498361 e ΕΡ-Α-0726072 descrevem composições farmacêuticas que contêm certos inibidores da NEP e um inibidor do receptor AT-1. Estas composições farmacêuticas são utilizadas para tratar, e.g., hipertensão ou problemas renais.

Num aspecto, a presente invenção relaciona-se com uma composição farmacêutica compreendendo (i) o antagonista do receptor AT-1 Valsartan ou um seu sal farmaceuticamente aceitável e (ii) o éster etilico do ácido N-(3-carboxi-l-oxopropil)-(4S)-p-fenilfenilmetil)-4-amino-2R-metilbutanóico ou ácido N-(3-carboxi-l-oxopropil)-(4S)-p-fenilfenilmetil)-4-amino-2R-metilbutanóico ou um seu sal farmaceuticamente aceitável e um veiculo farmaceuticamente aceitável.

Num outro aspecto, a presente invenção relaciona-se com um estojo ("kit") que contém, em recipientes separados dentro de uma mesma embalagem, composições farmacêuticas compreendendo, num recipiente, uma composição farmacêutica de éster etilico de ácido N-(3-carboxi-l-oxopropil) — (4 S)-p-fenilfenilmetil)-4-amino-2R-metilbutanóico ou ácido N-(3-carboxi-l-oxopropil)-(4S)-p-fenilfenilmetil)-4-amino-2R-metilbutanóico e, num segundo recipiente, uma composição farmacêutica de valsartan.

Num outro modo de realização da invenção, a presente relaciona-se com uma composição farmacêutica tal 6 ΡΕ1467728 como descrita acima e um diurético, em especial a hidroclo-rotiazida. 0 valsartan é o antagonista do receptor AT-1, (S)-N-(l-carboxi-2-metil-prop-l-il)-N-pentanoil-N-[2;(1H-tetrazol-5-il)bifenil-4-il-metil]amina de fórmula (I),

e encontra-se descrito na patente europeia ep 0443983 A e na Patente dos Estados Unidos n° 5.399.578, cujas publicações são aqui incorporadas na integra como se fossem apresentadas na presente.

Os inibidores da NEP no âmbito da presente invenção, nomeadamente, o éster etilico de ácido N-(3-carboxi-l-oxopropil) — (4 S)-p-fenilfenilmetil)-4-amino-2R-metilbuta-nóico e o ácido N-(3-carboxi-l-oxopropil)-(4S)-p-fenilfe-nilmetil)-4-amino-2R-metilbutanóico, ou em cada um dos casos um seu sal farmaceuticamente aceitável, encontram-se descritos na patente dos Estados Unidos N° 5.217.996. 7 ΡΕ1467728

Um diurético é, por exemplo, um derivado de tia-zida seleccionado do grupo composto por clorotiazida, hidroclorotiazida, metilclotiazida, e clorotalidona. 0 mais preferido é a hidroclorotiazida.

Os compostos a serem combinados podem estar presentes enquanto sais farmaceuticamente aceitáveis. Se estes compostos possuírem, por exemplo, pelo menos um centro básico, poderão formar sais de adição de ácido. Os sais de adição de ácido correspondentes poderão ser também formados tendo, se desejado, um centro básico adicional presente. Os compostos que contêm pelo menos um grupo ácido (por exemplo COOH) poderão igualmente formar sais com bases. Os sais internos correspondentes podem ser adicionalmente formados se um composto contiver, por exemplo, quer um grupo amino quer um grupo carboxi.

No que respeita ao éster etílico do ácido N-(3-carboxi-l-oxopropil) — (4 S)-p-fenilfenilmetil)-4-amino-2R-metilbutanóico, os sais preferidos incluem o sal sódico descrito na patente dos Estados Unidos N° 5.217.996, o sal de trietanolamina e o sal de tris(hidroximetil)aminometano. A preparação do sal de trietanolamina e do sal de tris-(hidroximetil)aminometano pode ser realizada da seguinte maneira:

Trietanolamina - Ao éster etílico do ácido N-(3-carboxi-l-oxopropil) — (4 S)-p-fenilfenilmetil)-4-amino-2R-metilbuta-nóico (349 mg, 0,848 mmol) adiciona-se 5 mL de éter etílico

ΡΕ1467728 e 0,113 mL (0,848 mmol) de trietanolamina em 1 mL de acetato de etilo. O sólido é recolhido e fundido a seco a uma temperatura de 69-71°C

Tris(hidroximetil)aminometano - Ao éster etílico de ácido N-(3-carboxi-l-oxopropil)-(4S)-p-fenilfenilmetil)-4-amino-2R-metilbutanóico (3,2 g (7,78 mmol) adiciona-se 32 mL de acetato de etilo e 940 mg (7,78 mmol) de tris(hidroximetil) aminometano . A suspensão é diluída com 45 mL de acetato de etilo e levada a refluxo de um dia para o outro (~20 horas). A reacção é arrefecida até aos 0°C, filtrada, e o sólido lavado com acetato de etilo e fundida a seco a 114-115°C.

Os sais de éster etílico de ácido N-(3-carboxi-l-oxopropil) — (4 S)-p-fenilfenilmetil)-4-amino-2R-metilbuta-nóico formados com trietanolamina e tris(hidroximetil)aminometano são novos e podem ser utilizados como inibidores da NEP. Um outro modo de realização da presente invenção consiste nos referidos novos sais e na sua utilização enquanto inibidores da NEP, em especial para a prevenção e 9 ΡΕ1467728 o tratamento de estados e doenças associados à inibição da NEP, bem como nas composições farmacêuticas compreendendo estes sais e a sua combinação com o valsartan, em especial para o tratamento de estados e doenças conforme se descreve aqui, acima ou mais adiante, relativamente às combinações da presente invenção.

Constatou-se, surpreendentemente, que a combinação do valsartan e de um inibidor da NEP permite alcançar um maior efeito terapêutico do que a administração do valsartan, dos inibidores da ACE ou dos inibidores da NEP em separado, causando um angioedema menor do que o verificado com a administração de um inibidor da vasopeptidase em separado. A sua maior eficácia também foi documentada no que diz respeito à duração prolongada da sua acção. Essa duração poderá ser monitorizada quer em termos do tempo decorrido até regressar à linha de base antes da dose seguinte, quer em termos da superfície abrangida pela curva (AUC) e é expressa como o produto da alteração na pressão sanguínea medida em milímetros de mercúrio (alteração em mmHg) e a duração do efeito (minutos, horas ou dias).

Outros benefícios prendem-se com o facto de doses inferiores dos medicamentos individuais a serem combinados de acordo com a presente invenção poderem ser utilizadas para reduzir a dosagem, por exemplo, fazendo não só com que as doses possam frequentemente ser mais baixas como também aplicadas menos vezes, ou poderem ser utilizadas para diminuir a incidência de efeitos secundários. A adminis- 10 ΡΕ1467728 tração combinada de valsartan, ou de um seu sal farma-ceuticamente aceitável, e de um inibidor da NEP, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, tem como resultado uma resposta significativa numa percentagem maior de doentes tratados, isto é, obtém-se uma taxa de resposta mais elevada, independentemente da etiologia subjacente ao estado ou doença. Tal mostra-se portanto em consonância com os desejos e os requisitos dos doentes a serem tratados. É possível demonstrar que a terapia combinada de valsartan com um inibidor da NEP resulta numa terapia anti-hipertensora mais eficaz (tanto para a hipertensão maligna, essencial, renovascular, diabética, sistólica isolada, como para outro tipo secundário de hipertensão) através de uma eficiência acrescida bem como de uma taxa de adesão mais elevada. A estrutura dos agentes activos identificada por nomes comerciais ou genéricos, ou por números de código, poderá ser encontrada na actual edição do compêndio denominado por "The Merck Index" ou em bases de dados como a Life Cycle Patents International (e.g. IMS World Publications). O conteúdo correspondente é aqui incorporado para fins de referência. Qualquer indivíduo com conhecimento nesta matéria estará perfeitamente habilitado para identificar os agentes activos e, com base nestas referências, também para fabricar e testar as propriedades e indicações farmacêuticas em modelos correntes de teste, quer in vitro quer in vivo. 11 ΡΕ1467728

Uma pessoa especializada no respectivo dominio da técnica está totalmente apta a seleccionar o modelo de teste relevante para provar a eficácia de uma combinação da presente invenção nas indicações terapêuticas acima e abaixo mencionadas.

Foram realizados estudos representativos com uma combinação de valsartan e éster etílico de ácido N-(3-carboxi-l-oxopropil) — (4 S)-p-fenilfenilmetil)-4-amino-2R-metilbutanóico, e.g. aplicando a seguinte metodologia: A eficácia do medicamento é avaliada em vários modelos animais incluindo o da ratazana com sal de acetato de deoxicorticosterona (sal DOCA) e o da ratazana espontaneamente hipertensa (SHR), quer mantidos numa dieta de sal normal ou com introdução de sal (4-8% de sal na ração do ratazana ou 1 % de NaCl como água de consumo). 0 modelo de teste do sal DOCA utiliza ambos os protocolos de estudo, agudo e crónico. 0 procedimento de estudo agudo envolve a avaliação dos efeitos de várias substâncias de teste ao longo de um período experimental de seis horas, utilizando ratazanas com cateteres venosos e arteriais femorais vesicais. 0 Procedimento de Estudo Agudo avalia as substâncias de teste pela sua capacidade de fazer descer a tensão arterial durante a fase estabelecida de hipertensão induzida por sal DOCA. Por seu turno, o Procedimento de Estudo Crónico avalia a capacidade das 12 ΡΕ1467728 substâncias de teste para prevenir ou retardar a subida da tensão arterial durante a fase de desenvolvimento da hipertensão por sal DOCA. Por conseguinte, no procedimento de estudo crónico, a tensão arterial será monitorizada através de um radiotransmissor. 0 radiotransmissor é cirurgicamente implantado na aorta abdominal das ratazanas, antes do inicio do tratamento com sal DOCA e, portanto, previamente à indução da hipertensão. A tensão arterial é permanentemente monitorizada por períodos de até 6 semanas (aproximadamente uma semana antes da administração do sal DOCA e ao longo de 5 semanas daí em diante).

As ratazanas são anestesiadas com 2-3% de isoflurano num inalador de oxigénio seguido de 100 mg/kg de Amital sódico (amobarbital) via i.p. O grau de anestesia é avaliado por um padrão de respiração rítmica estável.

Procedimento de estudo agudo:

As ratazanas são submetidas a uma nefrectomia unilateral aquando do implante do DOCA. O pêlo é cortado no lado esquerdo e na parte de trás do pescoço e é esfregado com zaragatoas embebidas em álcool esterilizado e povidona/iodo. Durante a cirurgia, as ratazanas são colocadas numa esteira de aquecimento a fim de manter a temperatura do corpo nos 37°C.

Faz-se uma incisão de 20 mm através da pele e do músculo subjacente de modo a expor o rim esquerdo. O rim é 13 ΡΕ1467728 desobstruído do tecido circundante, colocado no exterior, e atam-se duas ligaduras (fio de seda 3-0) firmemente em volta da veia e da artéria renal, próximo da junção com a aorta. A veia e artéria renais são então cortadas e o rim extraído. Os golpes no músculo e na pele são fechados com fio de sutura 4-0 e agrafos em aço inoxidável, respe-ctivamente. Ao mesmo tempo, faz-se uma incisão de 15 mm na parte de trás do pescoço e procede-se ao implante subcutâneo de um granulado de libertação prolongada por 3 semanas (Innovative Research of America, Sarasota, Florida) contendo acetato de deoxicorticosterona (100 mg/kg). Este corte é depois fechado com agrafos em aço inoxidável e ambas as feridas são tratadas com povidona/iodo; as ratazanas recebem uma injecção intramuscular pós-cirúrgica de Penicilina G procaina (100.000 U) e buprenorfina (0,05-0,1 mg/kg) por via s.c. As ratazanas são imediatamente colocadas com água com 1 % de NaCl + 0,2% de KC1; o tratamento prossegue durante pelo menos 3 semanas, altura em que os animais já se tornaram hipertensos e estão preparados para o ensaio experimental.

Quarenta e oito horas antes do ensaio, os animais são anestesiados com isoflurano, sendo implantados os cateteres na veia e artéria femorais para medir a tensão arterial, colher sangue e administrar os compostos de teste. As ratazanas são deixadas a recuperar durante 48 horas, enquanto são mantidos cativos num compartimento Plexiglas, que serve igualmente de câmara de ensaio experimental. 14 ΡΕ1467728

Procedimento de estudo crónico:

Este procedimento é idêntico ao anterior à excepção de que é realizado o implante de um radiotransmissor nas ratazanas, no período dos 7 a 10 dias que antecede a nefrectomia unilateral e o início do tratamento com o sal DOCA. Além disso, as ratazanas não são submetidas a qualquer cirurgia para colocação de cateteres venosos e arteriais femorais. Os radiotransmissores são implantados conforme descrito por Μ. K. Bazil, C. Krulan e R. L. Webb. em "Telemetric monitoring of cardiovascular parameters in conscious spontaneously hypertensive rats", J. Cardiovasc. Pharmacol. 22: 897-905, 1993.

Os protocolos são então inseridos no computador para medição da tensão arterial, batimento cardíaco, etc., em momentos previamente determinados. Os dados de base de referência são recolhidos em diversos momentos e de acordo com vários intervalos de tempo. Por exemplo, os valores base ou pré-dose consistem habitualmente na recolha de dados e no cálculo de uma média ao longo de 3 períodos consecutivos de 24 horas antes da administração do medicamento. A tensão arterial, bem como a actividade e o batimento cardíacos são determinados em vários momentos pré-seleccionados, antes, durante e após a administração do medicamento. Todas as medições são realizadas nos animais isentos de quaisquer restrições ou perturbações. O período de estudo máximo, ditado pelo tempo de vida útil da pilha, 15 ΡΕ1467728 poderá estender-se a algo como nove meses. No caso de estudos desta duração, as ratazanas recebem uma dose oral (1-3 mL/kg de veículo), não mais do que duas vezes ao dia, ou então o medicamento é administrado através da água de consumo ou misturado com os alimentos. Para estudos de menor duração, isto é, estudos até 8 semanas, os medicamentos são administrados através de mini-bombas osmóticas implantadas por via subcutânea. As mini-bombas osmóticas são seleccionadas com base no tempo e na velocidade de administração do medicamento. As dosagens de valsartan variam entre 1 e 10 mg/kg/dia e as de éster etílico de ácido N-(3-carboxi-l-oxopropil)-(4S)-p-fenilfenil-metil)-4-amino-2R-metilbutanóico entre 10 e 50 mg/kg/dia.

Adicionalmente, as ratazanas SHR são utilizadas para estudar os efeitos do valsartan em combinação com o éster etílico de ácido N-(3-carboxi-l-oxopropil)-(4S)-p-fenilfenilmetil)-4-amino-2R-metilbutanóico. Os antecedentes de hipertensão dos SHR são modificados quer por introdução contínua de sal, num esforço para suprimir o sistema renina-angiotensina (RAS), quer por depleção contínua de sal a fim de activar o RAS nos SHR. Estas manipulações serão levadas a cabo de maneira a avaliar mais aprofun-dadamente a eficácia das várias substâncias de teste. Os ensaios experimentais realizados com ratazanas espontaneamente hipertensas (SHR) são fornecidos pela Taconic Farms, Germantown, Nova Iorque (Tac: N (SHR) fBR). Implanta-se um dispositivo radiotelemétrico (Data Sciences International, Inc., St. Paul, Minnesota) na aorta abdominal inferior de 16 ΡΕ1467728 todos os animais de teste com idades compreendidas entre as 14 e as 16 semanas. Todos os SHR são deixados a recuperar da operação de implante cirúrgico durante, pelo menos, 2 semanas antes de se dar inicio aos ensaios. Os parâmetros cardiovasculares são constantemente monitorizados por meio de um radiotransmissor e são transmitidos a um receptor onde o sinal digitado é então captado e armazenado utilizando-se um sistema de aquisição de dados computorizados. A tensão arterial (média, sistólica e diastólica) e o batimento cardíaco são monitorizados em ratazanas SHR conscientes, que se movem livremente e que não sofrem qualquer perturbação, nas suas gaiolas. A tensão arterial e o batimento cardíaco são medidos a cada 10 minutos, por períodos de 10 segundos, e registados. Os dados indicados para cada ratazana representam os valores médios obtidos ao longo de um período de 24 horas e são compostos por 144 amostras de 10 minutos recolhidas diariamente. Os valores de referência para a tensão arterial e o batimento cardíaco consistem na média das três leituras de 24 horas consecutivas que são efectuadas antes de iniciar os tratamentos com os medicamentos. Todas as ratazanas são individualmente alojadas num compartimento de temperatura e humidade controladas e são mantidas em ciclos alternados de 12 horas de luz/escuridão.

Para além dos parâmetros cardiovasculares, são também registadas as medições semanais do peso corporal de todas as ratazanas. Os tratamentos são administrados na água de consumo, através de uma gavagem oral diária, ou em 17 ΡΕ1467728 mini-bombas osmóticas conforme referido anteriormente. No caso de serem administrados na água, o consumo da mesma é avaliado cinco vezes por semana. As doses de valsartan e éster etilico de ácido N-(3-carboxi-l-oxopropil) — (4 S)—p— fenilfenilmetil)-4-amino-2R-metilbutanóico para as ratazanas, individualmente, são então calculadas com base no consumo de água para cada ratazana, na concentração da substância medicamentosa presente na água de consumo, e no seu respectivo peso corporal. Todas as soluções medicamentosas introduzidas na água de consumo são renovadas a cada três a quatro dias. As dosagens típicas de valsartan na água de consumo situam-se entre 3 e 30 mg/kg/dia, ao passo que a dosagem de éster etílico de ácido N-(3-carboxi-l-oxopropil) — (4 S)-p-fenilfenilmetil)-4-amino-2R-metilbu-tanóico é largamente dependente do agente específico que é utilizado. Na maioria dos casos, a dosagem oral não irá exceder os 50 mg/kg/dia, quando administrados como mono-terapia. Quando em combinação, utilizam-se dosagens mais baixas para cada agente e, nessa conformidade, o valsartan é administrado em doses de 1 a 30 mg/kg/dia e o éster etílico de ácido N-(3-carboxi-l-oxopropil)-(4S)-p-fenilfe-nilmetil)-4-amino-2R-metilbutanóico em doses inferiores a 50 mg/kg/dia. No entanto, nos casos em que a taxa de resposta se mostre aumentada com o tratamento combinado, as dosagens serão idênticas às utilizadas na monoterapia.

Se os medicamentos forem administrados por gavagem oral, a dose do valsartan irá variar entre 1 e 50 mg/kg/dia e o éster etílico do ácido N-(3-carboxi-l- 18 ΡΕ1467728 oxopropil) — (4 S)-p-fenilfenilmetil)-4-amino-2R-metilbuta-nóico não irá exceder os 100 mg/kg/dia.

Aquando da conclusão dos estudos crónicos, as ratazanas SHR ou com sal DOCA são anestesiadas, removendo-se o coração rapidamente. Após a separação e a ablação dos apêndices auriculares, o ventrículo esquerdo e depois os ventrículos esquerdo e direito (total) são pesados e registados. A massa ventricular esquerda e ventricular total são então normalizadas face ao peso corporal e registadas. Todos os valores indicados relativamente à tensão arterial e massa cardíaca representam a média ± os valores médios do desvio padrão (S.E.M.) do grupo. A estrutura e a função vascular são examinadas após o tratamento de modo a avaliar os efeitos benéficos da combinação. As ratazanas SHR são estudadas de acordo com os métodos descritos por Intengan HD, Thibault G, Li JS, Schiffrin EL, em Circulation 1999, 100 (22): 2267-2275. De forma análoga, a metodologia de avaliação da função vascular em ratazanas com sal DOCA é descrita por Intengan HD, Park JB, Schiffrin, EL, em Hypertension, 1999, 34 (4 Parte 2): 907-913.

Os resultados disponíveis indicam um efeito terapêutico inesperado de uma combinação de acordo com a invenção.

Num aspecto, o objecto da presente invenção é o 19 ΡΕ1467728 de proporcionar uma composição farmacêutica combinada, e.g. para o tratamento ou a prevenção da hipertensão. Um ingrediente activo adicional poderá ser um diurético, em especial a hidroclorotiazida.

Na presente composição, os componentes (i) e (ii) podem ser obtidos e administrados em conjunto, um após o outro ou separadamente sob uma forma de dosagem unitária combinada ou duas formas de dosagem unitárias separadas. A forma de dosagem unitária poderá ser igualmente uma combinação fixa. A composição da presente invenção poderá ser também utilizada no tratamento ou prevenção da hipertensão, compreendendo a administração de uma quantidade terapeu-ticamente eficaz da combinação dos componentes (i) e (ii) e de um veiculo farmaceuticamente aceitável, a um mamífero que necessite de um tal tratamento.

Uma quantidade terapêutica eficaz de cada um dos componentes da combinação de presente invenção poderá ser administrada simultaneamente ou sequencialmente e por qualquer ordem. 0 ingrediente activo correspondente ou um seu sal farmaceuticamente aceitável poderão igualmente ser utilizados sob a forma de um hidrato ou incluir outros solventes usados para cristalização. 20 ΡΕ1467728

As composições farmacêuticas de acordo com a invenção podem ser preparadas de uma forma que é conhecida per se e são composições adequadas para uma administração entérica, tal como oral ou rectal, e parentérica a mamíferos (animais de sangue quente), incluindo o Homem, e compreendendo uma quantidade terapêutica eficaz do composto farmacologicamente activo, em separado ou em associação com um ou mais veículos farmaceuticamente activos, especialmente adequados para aplicação entérica ou parentérica. As formulações orais típicas incluem comprimidos, cápsulas, xaropes, elixires e suspensões. As formulações injectáveis típicas incluem soluções e suspensões.

Os veículos farmaceuticamente aceitáveis típicos para utilização nas formulações acima descritas são exemplificados por: açúcares tais como lactose, sacarose, manitol e sorbitol; amidos tais como amido de milho, amido de tapioca e amido de batata; celulose e derivados tais como carboximetilcelulose sódica, etilcelulose e metilce-lulose; fosfatos de cálcio tais como fosfato dicálcico e fosfato tricálcico; sulfato de sódio; sulfato de cálcio; polivinilpirrolidona; álcool polivinílico; ácido esteárico; estearatos de metais alcalino-terrosos tais como estearato de magnésio e estearato de cálcio; ácido esteárico; óleos vegetais tais como óleo de amendoim, óleo de semente de algodão, óleo de sésamo, azeite e óleo de milho; surfac-tantes não iónicos, catiónicos e aniónicos; polímeros de etilenoglicol; betaciclodextrina; alcoóis gordos; e sólidos 21 ΡΕ1467728 de cereais hidrolisados, assim como outros materiais de enchimento, aglutinantes, agentes de desintegração, agentes tamponantes, conservantes, antioxidantes, lubrificantes e aromatizantes compatíveis, não tóxicos, e outros semelhantes que são comummente utilizados em formulações farmacêuticas . A invenção relaciona-se igualmente com a combinação de composições farmacêuticas separadas sob a forma de estojos ("kits"). Ou seja, um estojo ("kit") que combina duas unidades separadas: uma composição farmacêutica de valsartan e uma composição farmacêutica de um inibidor da NEP. A forma de estojo ("kit") é particularmente vantajosa nas situações em que os componentes separados devam ser administrados em diferentes formas de dosagem (e.g. formulação de valsartan parentérica e formulação de NEP oral) ou sejam administrados de acordo com diferentes intervalos de dosagem.

Estas preparações farmacêuticas destinam-se a ser administradas por via entérica, tal como oral, e também rectal ou parentérica a homeotérmicos, contendo estas preparações o composto farmacologicamente activo, quer em separado quer em conjunto com as tradicionais substâncias farmacêuticas adjuvantes. Por exemplo, as preparações farmacêuticas são constituídas por 0,1 % a 90 %, preferencialmente por 1 % a 80 %, dos compostos activos. 22 ΡΕ1467728

As preparações farmacêuticas para administração entérica ou parentérica apresentam-se, por exemplo, sob formas de dosagem unitária, tais como comprimidos revestidos, comprimidos, cápsulas ou supositórios, e também ampolas. Estas são preparadas por métodos que são conhecidos per se, por exemplo, utilizando os convencionais processos de mistura, granulação, revestimento, solubi-lização ou liofilização. Assim, as preparações farmacêuticas para administração oral poderão obtidas pela combinação dos compostos activos com excipientes sólidos, e se desejado, pela granulação de uma mistura que tenha sido obtida, e, se necessário, pelo processamento da mistura ou do granulado em comprimidos ou núcleos de comprimidos revestidos, após terem sido adicionadas as substâncias adjuvantes apropriadas. A dosagem do composto activo poderá depender de uma série de factores, tais como o modo de administração, a espécie do homeotérmico, a sua idade e/ou condição específica.

As dosagens preferidas para os ingredientes activos da combinação farmacêutica de acordo com a presente invenção são dosagens terapeuticamente eficazes, em especial aquelas que se encontram disponíveis no mercado.

Normalmente, no caso da administração oral, 23 ΡΕ1467728 dever-se-á calcular uma dose diária aproximada de 1 mg a 360 mg e.g. para um doente com cerca de 75 kg de peso. O valsartan é fornecido sob uma forma de dosagem unitária adequada, como por exemplo uma cápsula ou um comprimido, e que compreende uma quantidade terapeuti-camente eficaz, e.g. de 20 a 320 mg, de valsartan que poderá ser aplicada aos doentes. A aplicação do ingrediente activo poderá ocorrer até três vezes ao dia, começando e.g. com uma dose diária de 20 mg ou 40 mg de valsartan, aumentando para 80 mg diários e ainda para 160 mg diários até 320 mg diários. Preferencialmente, o valsartan é aplicado uma vez ao dia ou duas vezes ao dia em doentes com insuficiência cardíaca, respectivamente em doses de 80 mg ou 160 mg, de cada vez. Poderão ser tomadas as doses correspondentes, por exemplo, de manhã, ao meio-dia ou à noite. Nas situações de insuficiência cardíaca, prefere-se a administração de uma ou duas vezes ao dia.

No caso dos inibidores da NEP, as formas de dosagem unitária preferidas são, por exemplo, comprimidos ou cápsulas compreendendo e.g. de 20 mg a 800 mg, preferencialmente de 50 mg a 700 mg, mais preferencialmente de 100 mg a 600 mg, e ainda mais preferencialmente de 100 mg a 300 mg, administrados uma vez ao dia.

No caso dos diuréticos, as formas de dosagem unitária preferidas são, por exemplo, comprimidos ou 24 ΡΕ1467728 cápsulas compreendendo e.g. de 5 mg a 50 mg, preferencialmente de 6,25 mg a 25 mg. Será preferencialmente administrada uma vez ao dia uma dose diária de 6,25 mg, 12,5 mg ou 25 mg de hidroclorotiazida.

As doses acima mencionadas englobam uma quantidade terapeuticamente eficaz dos ingredientes activos da presente invenção.

Os exemplos que se seguem ilustram a invenção acima descrita.

Exemplo de Formulação 1:

Comprimidos Revestidos a Película: penetre Composição por .............(mg) Padrões Granulação Valsartan [= ingrediente activo] CO O o o Celulose microcristalina/Avicel PH 54,00 NF, Ph. Eur 102 Crospovidona 20, 00 NF, Ph. Eur Sílica anidra coloidal/dióxido de 0, 75 Ph. Eur/NF silício coloidal/Aerosil 200 Estearato de magnésio 2,5 NF, Ph. Eur 25 ΡΕ1467728 (continuação) liistur: Sílica anidra coloidal/dióxido de 0, 75 Ph. Eur/NF silício coloidal/Aerosil 200 Estearato de magnésio O O CM NF, Ph. Eur Repese ir'· Água purificada _ DIOLACK vermelho claro 00F34899 O o ha cocai dc . uc> * Removida durante o processamento. 0 comprimido revestido a película é fabricado e.g. como se segue:

Mistura-se previamente uma combinação de valsar-tan, celulose microcristalina, crospovidona, parte de sílica anidra coloidal/dióxido de silício coloidal/Aerosil 200, dióxido de silício e estearato de magnésio num misturador por difusão e faz-se a crivagem através de um moinho de crivo. A mistura resultante é novamente pré-misturada num misturador por difusão, compactada num compactador de rolos e depois crivada com um moinho de crivo. À mistura resultante, adiciona-se o remanescente de sílica anidra coloidal/dióxido de silício coloidal/Aerosil 200 e a operação de mistura final é realizada num misturador por difusão. A mistura global é submetida a compressão numa máquina rotativa de conformação de comprimidos e estes últimos são revestidos com uma película utilizando-se Diolack vermelho claro num recipiente perfurado. 26 ΡΕ1467728

Exemplo de Formulação 2:

Comprimidos revestidos a película:

Composição ....... '· (mg) r — . - Granulação Valsartan [= ingrediente activo] 160,00 Celulose microcristalina/Avicel PH 108,00 NF, Ph. Eur 102 Crospovidona 40, 00 NF, Ph. Eur Sílica anidra coloidal/dióxido de 1,50 Ph. Eur/NF silício coloidal/Aerosil 200 Estearato de magnésio O o LO NF, Ph. Eur Mistura Sílica anidra coloidal/dióxido de 1,50 Ph. Eur/NF silício coloidal/Aerosil 200 Estearato de magnésio o o NF, Ph. Eur e"e:-7' e c : Opadry Castanho Claro 00F33172 10,00 Τ.'Τ 1" : ·. 3 3 0 , 0 0 0 comprimido revestido a película é fabricado e.g. tal como se descreve no Exemplo de Formulação 1. 27 ΡΕ1467728

Exemplo de Formulação 3:

Comprimidos Revestidos a Película: lllllllllllllllllllllillllilllllllllllllllllllllllllllli . ...:;. =. 1.. =.. ::r :.i:.a:.e (mg) r =.;._ Λ =. _ .-.=.- a; Valsartan [= ingrediente activo] 40, 00 Sílica anidra coloidal (dióxido de silício coloidal) [= Deslizante] 1, 00 Ph. Eur, USP/NF Estearato de magnésio [= Lubrificante] 2, 00 USP/NF Crospovidona [= Agente de desintegração] 20, 00 Ph. Eur Celulose microcristalina [= Agente aglutinante] 124,00 USP/NF Fase externa Sílica anidra coloidal (dióxido de silício coloidal) [= Deslizante] 1, 00 Ph. Eur, USP/NF Estearato de magnésio [Lubrificante] 2, 00 USP/NF Revestimento a película Opadry® Castanho 00F 16711*’ 9, 40 Água Purificada **’ — : ::v.:ri:v.ic: A composição do corante Opadry® castanho OOF16711 é listada abaixo.

Removida durante o processamento ΡΕ1467728 28

Composição do Opadry®:

Ingrediente !li^|||§ii!! 'vv : - : Óxido de ferro, preto (C.I. n° 77499, E 172) 0,50 Óxido de ferro, castanho (C.I. n° 77499, E 172) 0,50 Óxido de ferro, vermelho (C.I. n° 77491, E 172) 0,50 Óxido de ferro, amarelo (C.I. n° 77492, E 172) 0,50 Macrogolum (Ph. Eur) 4,00 Dióxido de titânio (C.I. n° 77891, E 171) 14, 00 Hipromelose (Ph. Eur) 80, 00 0 comprimido revestido a película e.g. tal como descrito no Exemplo de Formulação é fabricado 1. Exemplo de Formulação 4: Cápsulas: .::::.:: : 1: a: ::: :.:.1:..-.:.e (mg) Valsartan [= ingrediente activo] 80,00 Celulose microcristalina 25,10 Crospovidona 13,00 Povidona 12,50 Estearato de magnésio 1,30 Lauril sulfato de sódio 0,60 29 ΡΕ1467728 (continuação) 11111111||||||||||||||||||||||||||;ÍÍ|IÍIIÍ^ Óxido de ferro, vermelho (C.I. n° 77491, CE n° 172) 0,123 Óxido de ferro, amarelo (C.I. n° 77492, CE n° 172) 0,123 Óxido de ferro, preto (C.I. n° 77499, CE n° 172) 0,245 Dióxido de titânio 1,540 Gelatina 74,969 llllllllllllllllllllliillllllllilllllllllill^l^ ili.5.0!.......11...... 0 comprimido é fabricado e.g. tal como se segue: Granulação/Secagem O valsartan e a celulose microcristalina são granulados por pulverização num granulador de leito fluidizado com uma solução granuladora constituída por povidona e lauril sulfato de sódio dissolvidos em água purificada. Seca-se depois o granulado obtido num secador de leito fluidizado.

Moagem/Mistura 0 granulado seco é moído em conjunto com a crospovidona e o estearato de magnésio. A massa é então misturada utilizando-se um misturador de tipo cónico durante cerca de 10 minutos. 30 ΡΕ1467728

Encapsulação

As cápsulas vazias de gelatina dura são preenchidas com os grânulos misturados a granel sob condições de temperatura e humidade controladas. As cápsulas cheias são depois desempoeiradas, visualmente inspeccionadas, pesadas e colocadas em quarentena pelo departamento de garantia de Qualidade.

Exemplo de Formulação 5: Cápsulas: v; Composição por unidade (mg) ' Valsartan [= ingrediente activo] 160,00 Celulose microcristalina 50,20 Crospovidona 26, 00 Povidona 25, 00 Estearato de magnésio 2,60 Lauril sulfato de sódio 1,20 iiiiii!!!!!!!!iiiiii!!!!!!iiiiii!ii!i ililiiiiii! 11111111 Óxido de ferro, vermelho (C.l. n° 77491, CE n° 172) 0,123 Óxido de ferro, amarelo (C.l. n° 77492, CE n° 172) 0,123 Óxido de ferro, preto (C.l. n° 77499, CE n° 172) 0,245 Dióxido de titânio 1,540 Gelatina 74,969 Massa total do comprimido , 31 ΡΕ1467728 A formulação é fabricada e.g. tal como descrito no Exemplo de Formulação 4.

Exemplo de Formulação 6: Cápsula de Gelatina Dura: llllllllllllll^!!!!!!!iililililililililililililil^ll!iiil!ll!^i!lilililillllllllllllllllllllllllllllllllllll^! Composição pór unidade .........fmq) Valsartan [= ingrediente activo] 80,00 Lauril sulfato de sódio 0,60 Estearato de magnésio 1,30 Povidona 12, 50 Crospovidona 13, 00 Celulose microcristalina 21, 10 IA ;tal dc ; c:t rimidc ,

Exemplo de Formulação 7:

Uma cápsula de gelatina dura, compreendendo como ingrediente activo e.g. a (S)-N-(l-carboxi-2-metilprop-l-il)-N-pentanoil-N-[2'(lH-tetrazol-5-il)bifenil-4-il-metiljamina, pode ser formulada por exemplo como se segue:

Composição: (1) valsartan 80,0 mg (2) celulose microcristalina 110,0 mg 32 ΡΕ1467728 (3) polividona K30 45,2 mg (4) lauril sulfato de sódio 1,2 mg (5) crospovidona 26,0 mg (6) estearato de magnésio 2,6 mg

Os componentes (1) e (2) são granulados com uma solução dos componentes (3) e (4) em água.

Os componentes (5) e (6) são adicionados ao granulado seco e a mistura é introduzida em cápsulas de gelatina dura de tamanho 1.

Lisboa, 2 de Novembro de 2007

Claims (4)

1. ΡΕ1467728 1 REIVINDICAÇÕES 1. Composição farmacêutica compreendendo (i) o antagonista do receptor AT-1 Valsartan ou um seu sal farmaceuticamente aceitável e (ii) o éster etílico do ácido N-(3-carboxi-l-oxopropil)-(4S)-p-fenilfenilmetil)-4-amino-2R-metilbutanóico ou ácido N-(3-carboxi-l-oxopropil)-(4 S)-p-fenilfenilmetil)-4-amino-2R-metilbutanóico ou um seu sal farmaceuticamente aceitável e um veículo farmaceuticamente aceitável.
2. 2. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, em que o éster etílico do ácido N— (3— carboxi-l-oxopropil) — (4 S)-p-fenilfenilmetil)-4-amino-2R-metilbutanóico é uma trietanolamina ou um sal tris(hidroxi-metil)aminometano desta.
3. 3. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, compreendendo adicionalmente um diurético.
4. 4. Um estojo ("kit") que contém, em recipientes separados dentro de uma mesma embalagem, composições farmacêuticas compreendendo, num recipiente, uma composição farmacêutica de éster etílico de ácido N-(3-carboxi-l- 2 ΡΕ1467728 oxopropil) — (4 S)-p-fenilfenilmetil)-4-amino-2R-metilbuta-nóico ou ácido N-(3-carboxi-l-oxopropil)-(4S)-p-fenilfenil metil)-4-amino-2R-metilbutanóico e, num segundo recipiente uma composição farmacêutica de valsartan. Lisboa, 2 de Novembro de 2007 1 ΡΕ1467728 REFERÊNCIAS CITADAS NA DESCRIÇÃO Esta lista de referências citadas pelo requerente é apenas para conveniência do leitor. A mesma não faz parte do documento da patente Europeia. Ainda que tenha sido tomado o devido cuidado ao compilar as referências, podem não estar excluídos erros ou omissões e o IEP declina quaisquer responsabilidades a esse respeito. Documentos de patentes citadas na Descrição EP 0726072 A EF G443S83A US 5399578 A US 5217988 A * m 4749688 A * US474SA * US 499 A * WO 0174348 A * EP €498351 A Literatura que não é de patentes citada na Descrição * N. Em. J. íifet 198?. Ϋ0Ϊ. 316 (23;, 1429-1435 * typertensÍm, 1990, vol. 16 (4}, 353-370 * Circ. Res.. 1390, vd. 86 íi), 242-248 * &ochm. J., 1987, vol. 2:41,237-247 « Aim Rev, Phsnn. Tm.: 1939,vot 29,23-54 * Am. J. Phymí 1089, m. 256, R469-R475 Bsocftem. J., 1987, vol. 343« 183-137 * SYBERTZetaUlFtenaGGÍ Exp. Tlm., 1988,vd. 250 (2}„ 624-531 * 19S9, Yd. 15 (2), 15-2-181 - R4.K. BAZÍL: C. KRULAN: R.L WEBB... Tefemetrfc modteflraj cr cardovascdsr parsnsíers i;? coc-s-cioiis spcníarsec^sij svypsíierslve -ms. J.Cantôo-vasc. Flwmacaf 1993« «4,22, S97-S95 ♦ ÈNTENGAN HB: THfBAULT G ; U JS: SCBlfFRIN EL. Cte&Sd», 1999. VOl. 100 (22). 2257-2275 - PARK JB; SCHIFFKMi, EL. H%MteíSkXi, 1899, VOS. 34 I4 P«í1 21. 507-913