KR102159601B1

KR102159601B1 - 심방 확장 또는 재형성을 특징으로 하는 질환을 치료하기 위한 nep 억제제

Info

Publication number: KR102159601B1
Application number: KR1020157004112A
Authority: KR
Inventors: 크리스토프 슈마허; 토마스 홀브로
Original assignee: 노파르티스 아게
Priority date: 2012-08-24
Filing date: 2013-08-22
Publication date: 2020-09-28
Also published as: RU2018126749A; AU2013304949A1; JP2015526458A; CN108685889A; HUE054885T2; TN2015000028A1; ZA201500262B; SI2887961T1; TW201414471A; JP2022020624A; CA2882771C; PH12015500375A1; MA37850A1; RU2018126749A3; RU2667643C2; JP2023159114A; IL237114A0; EP3943084A1; ES2879550T3; US11135192B2

Abstract

본 발명은 심방 확장 및/또는 재형성을 특징으로 하는 질환의 치료, 예방 또는 진행의 지연에 사용하기 위한 NEP 억제제 전구약물인 N-(3-카르복시-1-옥소프로필)-(4S)-p-페닐페닐메틸)-4-아미노-(2R)-메틸부탄산 에틸 에스테르 또는 그의 제약상 허용되는 염; 또는 NEP 억제제인 N-(3-카르복시-1-옥소프로필)-(4S)-p-페닐페닐메틸)-4-아미노-(2R)-메틸부탄산 또는 그의 제약상 허용되는 염, 전구약물; 심방 확장 및/또는 재형성을 특징으로 하는 질환의 치료, 예방 또는 진행의 지연을 필요로 하는 대상체, 예컨대 인간 대상체에게 치료 유효량 또는 예방 유효량의 NEP 억제제 또는 NEP 억제제 전구약물 또는 이들의 제약상 허용되는 염, 전구약물을 투여하는 것을 포함하는, 심방 확장 및/또는 재형성을 특징으로 하는 질환을 치료하거나, 예방하거나 또는 진행을 지연시키는 방법에 관한 것이다. 본 발명은 추가로 심방 확장 및/또는 재형성을 특징으로 하는 질환의 치료, 예방 또는 진행의 지연에서 사용하기 위한, NEP 억제제 또는 NEP 억제제 전구약물 또는 이들의 제약상 허용되는 염, 전구약물을 포함하는 제약 조성물 또는 상업용 패키지에 관한 것이다.

Description

심방 확장 또는 재형성을 특징으로 하는 질환을 치료하기 위한 NEP 억제제 {NEP INHIBITORS FOR TREATING DISEASES CHARACTERIZED BY ATRIAL ENLARGEMENT OR REMODELING}

심혈관 (CV) 질환은 서방 세계에서 사망의 주된 원인이다. CV 질환 증가는 사망률을 증가시킬 뿐만 아니라, CV 이환율도 증가시킨다. CV 이환의 주요 형태 중 하나는 심부전 (HF)이다. HF는 높은 사망률, 빈번한 병원 입원, 열악한 삶의 질 및 복잡한 치료 요법을 특징으로 하는 복합 임상 증후군이다. 오직 미국에서만도 거의 5000,000여 명의 사람들이 HF를 앓고 있으며, 추정컨대, 매년 400,000여 건의 사례들이 새로 진단받고 있다 (American Heart Association, 2006, Heart Disease and Stroke Statistics, 2006 Update, Dallas, Texas). HF는 복합형 형태의 모든 암보다 병원 입원 횟수가 더 많은 것의 원인이 되며, 65세 초과 환자의 병원 입원의 주된 원인이 된다 (American Heart Association, 2006, Heart Disease and Stroke Statistics, 2006 Update, Dallas, Texas; Adams et al., 2006, J Cardiac Fail, 12(1):10-38.). 약리학적 요법 및 장치 요법의 진보에도 불구하고, 원내 사망률은 과도하게 높게, 비참하게도 재입원이 일반적이다. 이와 같은 병원 입원 횟수 증가가 요구됨에 따라 막대한 직접 비용이 소비되며, 매년 임의의 다른 메디케어(Medicare) 진단에 소비되는 비용보다 메디케어에 의한 HF의 진단 및 치료에 대해 더 많은 비용이 소비되고 있다 (American Heart Association, 2006, Heart Disease and Stroke Statistics, 2006 Update, Dallas, Texas; Adams et al., 2006, J Cardiac Fail, 12(1):10-38). HF는 박출 계수 감소된 HF (HF-REF) 대 박출 계수 보존된 HF (HF-PEF)로 분류된다.

HF-REF에서 결과 개선을 표적으로 하는 요법은 지난 20여 년간에 걸쳐 잘 연구되어 왔으며, 이를 통해 이환은 개선되었는데, 대개는 안지오텐신 전환 효소 (ACE) 억제제, 안지오텐신 수용체 차단제 (ARB) 및 β 차단제를 이용하였을 때, HF-REF로 인해 재입원하는 사례가 감소하는 형태로 개선되었다 (Cohn et al., 1991, N Engl J Med, 325:303-310; Pfeffer et al., 2003, Lancet, 362:759-766; The CONSENSUS Trial Study Group, 1987, N Engl J Med, 316:1429-1435; The SOLVD Investigators, 1992, N Engl J Med, 327:685-691; The SOLVD Investigators, 1991, N Engl J Med, 325:293-302; Packer et al., 2002, Circulation, 106:2194-2199).

그러나, 다양한 요법을 이용할 수 있음에도 불구하고, HF로 인한 사망은 계속해서 꾸준하게 상승하였다. 이러한 증가는 인구의 노령화, 및 예컨대, 심근경색과 같은 기저 질환의 우수한 생존율이 원인이 되며, 이로 인하여 HF의 발생률은 증가하였을 뿐만 아니라, HF 환자의 생존 기간을 연장시킬 수 있는 더 많은 치료 옵션이 이용가능해졌다 (American Heart Association, 2006, Heart Disease and Stroke Statistics, 2006 Update, Dallas, Texas).

HF 진단을 받은 환자 중 35% 내지 60%는 정상 또는 정상에 가까운 좌심실 박출 계수 (LVEF)를 가졌다 (ACC/AHA Guideline, 2005, Circulation, 112:1825- 1852). 박출 계수 보존된 HF (HF-PEF) 환자에서는 심장 이완의 손상이 일어났고, 이는 비정상적인 심실 충만을 유발하였다 (Adams et al., 2006, J Cardiac Fail, 12(1): 10-38). 상기 환자는 다수의 중요한 면에서 박출 계수 감소된 HF (HF-REF) 환자와 상이하다. HF-PEF 환자는 노인 및 여성 환자에서 나타나는 경우가 많고, 상기 병증은 허혈증보다는 고혈압과 관련성을 가질 가능성이 더 크며, 박출 계수 감소된 환자와 비교해 보았을 때, 더 낮은 비율의 환자가 이전에 심근경색을 앓았다 (Bhatia et al., 2006, N Engl J Med, 355:260-290).

HF-PEF와 연루되어 있는 병리생리학적 기전으로는 비정상적인 확장기 기능장애와, 그 결과로서 심실 충만압 증가, 심방 확장, 혈관 경직 증가, 및 박출 계수가 상대적으로 보존된 것임에도 불구하고 비정상적인 수축기 기능을 포함한다.

좌심실 비대 또는 동심 재형성 및 좌심방 확장은 환자 대다수에 존재한다. 추가로, 좌심방 크기 및 좌심실 질량은 독립적으로 이환 및 사망 위험의 증가와 관련이 있다. 그러므로, 구조상 재형성의 존재는 진단상 중요할 뿐만 아니라, 예후적 통찰력도 제공한다 (Zile et al., 2011, Circulation, 124(23):2491-501). 따라서, 재형성된 좌심방은 심부전의 특징인 좌심실 충만압 증가를 나타낼 뿐만 아니라, 심방 세동에 대한 기질로서의 역할을 한다. 심장 공동의 재형성에 영향을 미치거나, 심지어는 그를 감소시키는 치료가 기저 병리생리학적 상태에 관한 문제를 처리하고, 이로써 질환 진행을 예방할 것으로 예상된다.

심방 세동 (AF)은 심부전 (HF) 환자에서 나타나는 가장 일반적인 부정맥으로서; 그의 유병률은 HF의 중증도에 따라 증가하고, 그의 발생은 빈번하게는 증상의 악화 및 이환율 증가와 관련이 있다.

레닌-안지오텐신-알도스테론 시스템 (RAAS)이 HF-PEF와 관련된 많은 과정에 관여하는 바, 이들 환자를 위한 잠재적인 치료학적 개입으로서 RAS 시스템 억제제가 특히 관심받고 있다. 그러나, 최근 완료된 수개의 큰 전향적 임상 시험 (PEP-CHF, CHARM-보존형(Preserved), 및 I-PRESERVE 시험)에서 비록 본 작용제가 EF가 감소된 환자에서 바람직한 효과를 보이기는 하였지만, 상기 집단에서 사망률 및 이환율을 개선시키는 데 있어서 RAAS를 차단시키는 유의적인 이점은 입증되지 못하였다 (Cleland et al., 2006, Eur J Heart Failure, 8: 105-110; Yussef et al., 2003, Lancet, 362:777-781; Massie et al., 2008, N Engl J Med., 359(23):2456-67).

그 결과, 현재까지 HF-PEF 집단을 위한 것으로서 그 어떤 약리학적 요법도 입증되지 못하였다. 결과적으로, 다수의 심부전 치료를 위한 가이드라인은 상기 환자군을 다루지 못하였다 (American Heart Association, 2006, Heart Disease and Stroke Statistics, 2006 Update, Dallas, Texas; ESC Guidelines, 2008, Eur Heart J, 29:2388-2442). 오히려, 치료 옵션은 동반 이환 상태, 예컨대 고혈압 또는 당뇨병을 치료하는 데 중점을 두었다. 얼마 전인 2013년 미국 심장 협회(American Heart Association)는 HF-PEF 환자에서 병원 입원을 감소시키기 위한 목적으로 추가적으로 안지오텐신 수용체 차단제 (ARB)를 투여하는 것을 고려하게 되었다.

그러므로, 새로운 치료 옵션을 제공하여 사실상 HF 환자, 특히 박출 계수 보존된 HF (HF-PEF) 환자를 완화시키거나 또는 적어도 개선시키는 것이 고도로 이로울 것이다.

놀랍게도, 박출 계수 보존된 심부전 (HF-PEF) 환자에서 NEP (중성 엔도펩티다제, 3.4.24.11) 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 에스테르 또는 그의 전구약물을 투여하는 것이 좌심방 부피, 좌심방 부피 지수 (LAVI) 및 좌심방 크기를 감소시킨다고 입증되었다.

따라서, 본 발명은 심방 확장 및/또는 재형성을 특징으로 하고/거나 그러한 소견을 보이는 질환의 치료, 예방 또는 진행의 지연에서 사용하기 위한 NEP 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 에스테르 또는 그의 전구약물을 제공한다.

또한, 심방 확장 및/또는 재형성을 특징으로 하고/거나 그러한 소견을 보이는 질환을 앓고 있는 환자에서의 좌심방 부피, 좌심방 부피 지수 (LAVI) 및/또는 좌심방 크기의 감소에서 사용하기 위한 NEP 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 에스테르 또는 그의 전구약물을 제공한다.

심방 확장 및/또는 재형성을 특징으로 하는 질환으로는 박출 계수 보존된 심부전 (HF-PEF), 박출 계수 감소된 심부전 (HF-REF), 심방 세동, 새로 발병되는 심방 세동 및 재발성 심방 세동을 포함하는 심장 리듬장애; 승모판 협착 및 역류, 심근병증, 고혈압 또는 폐 심장 질환을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.

한 실시양태에서, 심방 확장 및/또는 재형성을 특징으로 하는 질환으로는 박출 계수 보존된 심부전 (HF-PEF), 심장 리듬장애, 예컨대 심방 세동, 새로 발병되는 심방 세동 및 재발성 심방 세동, 승모판 역류, 심장비대, 심근병증 또는 폐 심장 질환을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.

또한, 심부전을 앓고 있는 환자의 NYHA 분류의 개선, 안정화 또는 악화 지연에 사용하기 위한 NEP 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 에스테르 또는 그의 전구약물을 제공한다.

한 실시양태에서, 상기 심부전을 앓고 있는 환자는 박출 계수 보존된 심부전 (HF-PEF) 또는 박출 계수 감소된 심부전 (HF-REF)을 앓고 있는 환자이다. 한 실시양태에서, 상기 심부전을 앓고 있는 환자는 박출 계수 보존된 심부전 (HF-PEF)을 앓고 있는 환자이다.

본 발명의 또 다른 측면에서, 심방 확장 및/또는 재형성을 특징으로 하고/거나 그러한 소견을 보이는 질환의 치료, 예방 또는 진행의 지연에서 사용하기 위한, NEP 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 에스테르 또는 그의 전구약물을 포함하는 제약 조성물을 제공한다.

또 다른 측면에서, 심방 확장 및/또는 재형성을 특징으로 하고/거나 그러한 소견을 보이는 질환의 치료, 예방 또는 진행의 지연을 필요로 하는 대상체, 예컨대 인간 대상체에게 치료 유효량 또는 예방 유효량의 NEP 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 에스테르 또는 그의 전구약물을 투여하는 것을 포함하는, 심방 확장 및/또는 재형성을 특징으로 하고/거나 그러한 소견을 보이는 질환을 치료하거나, 예방하거나 또는 진행을 지연시키는 방법을 또한 제공한다.

좌심방 부피, 좌심방 부피 지수 (LAVI) 및/또는 좌심방 크기의 감소를 필요로 하는 대상체, 예컨대 인간에게 치료 유효량의 NEP 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 에스테르 또는 그의 전구약물을 투여하는 것을 포함하는, 심방 확장 및/또는 재형성을 특징으로 하고/거나 그러한 소견을 보이는 질환을 앓고 있는 환자에서 좌심방 부피, 좌심방 부피 지수 (LAVI) 및/또는 좌심방 크기를 감소시키는 방법을 또한 제공한다.

NYHA 분류의 개선, 안정화 또는 악화 지연을 필요로 하는 대상체, 예컨대 인간에게 치료 유효량의 NEP 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 에스테르 또는 그의 전구약물을 투여하는 것을 포함하는, 심부전을 앓고 있는 환자의 NYHA 분류를 개선하거나, 안정화하거나 또는 악화를 지연시키는 방법을 또한 제공한다. 한 실시양태에서, 상기 심부전을 앓고 있는 환자는 박출 계수 보존된 심부전 (HF-PEF) 또는 박출 계수 감소된 심부전 (HF-REF)을 앓고 있는 환자이다. 한 실시양태에서, 상기 심부전을 앓고 있는 환자는 박출 계수 보존된 심부전 (HF-PEF)을 앓고 있는 환자이다.

추가의 측면에서, 본 발명은 심방 확장 및/또는 재형성을 특징으로 하고/거나 그러한 소견을 보이는 질환의 치료, 예방 또는 진행의 지연을 위한 약제의 제조에 있어서, NEP 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 에스테르 또는 그의 전구약물의 용도를 제공한다.

하기 목적들 중 하나 이상의 것을 위한 약제의 제조에 있어서, NEP 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 에스테르 또는 그의 전구약물의 용도를 또한 제공한다:

(a) 심방 확장 및/또는 재형성을 특징으로 하고/거나 그러한 소견을 보이는 질환을 앓고 있는 환자에서 좌심방 부피, 좌심방 부피 지수 (LAVI) 및/또는 좌심방 크기의 감소용;

(b) 심부전을 앓고 있는 환자의 NYHA 분류의 개선, 안정화 또는 악화 지연용;

(c) 심방 확장 및/또는 재형성을 특징으로 하고/거나 그러한 소견을 보이는 질환을 앓고 있는 환자에서 심방 세동의 치료 또는 예방용, 또는 심방 세동의 새로운 발병의 예방용, 또는 심방 세동이 새로 발병될 때까지의 시간 지연용;

(d) NEP 억제제 전구약물 또는 NEP 억제제가 심방 세동이 새로 발병될 때까지의 시간을 지연시키는 것인, 심방 세동의 병력이 없는 환자 치료용.

NEP 억제제 전구약물은 바람직하게는 N-(3-카르복시-1-옥소프로필)-(4S)-p-페닐페닐메틸)-4-아미노-(2R)-메틸부탄산 에틸 에스테르 또는 그의 제약상 허용되는 염이고; NEP 억제제는 바람직하게는 N-(3-카르복시-1-옥소프로필)-(4S)-p-페닐페닐메틸)-4-아미노-(2R)-메틸부탄산 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.

본 발명의 한 측면에서, NEP 억제제 전구약물 또는 NEP 억제제는 안지오텐신 수용체 차단제, 예컨대 발사르탄 또는 그의 제약상 허용되는 염으로 이미 치료를 받은 환자에게 투여된다.

본 발명의 또 다른 측면에서, NEP 억제제 전구약물 또는 NEP 억제제는 안지오텐신 수용체 차단제인 발사르탄 또는 그의 제약상 허용되는 염과 함께, 동시에, 또는 순차적으로 투여된다.

본 발명은 또한 NEP 억제제 전구약물이 LCZ696 형태로, 즉 트리소듐 [3-((1S,3R)-1-비페닐-4-일메틸-3-에톡시카르보닐-1-부틸카르바모일) 프로피오네이트-(S)-3'-메틸-2'-(펜타노일{2"-(테트라졸-5-일레이트)비페닐-4'-일메틸}아미노)부티레이트]헤미펜타히드레이트로서 투여되는 것을 제공한다.

도 1은 LCZ696 및 발사르탄 처리군의 NYHA 및 임상 종합 평가에서의 변화를 보여주는 것이다.

NEP 억제제의 용도 또는 사용을 위한 NEP 억제제

본 발명은 심방 확장 및/또는 재형성을 특징으로 하고/거나 그러한 소견을 보이는 질환의 치료, 예방 또는 진행의 지연에서 사용하기 위한 NEP 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 에스테르 또는 그의 전구약물, 바람직하게는 NEP 억제제 전구약물인 N-(3-카르복시-1-옥소프로필)-(4S)-p-페닐페닐메틸)-4-아미노-(2R)-메틸부탄산 에틸 에스테르, 또는 NEP 억제제인 N-(3-카르복시-1-옥소프로필)-(4S)-p-페닐페닐메틸)-4-아미노-(2R)-메틸부탄산, 또는 이들의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.

본 발명은 또한 심방 확장 및/또는 재형성을 특징으로 하고/거나 그러한 소견을 보이는 질환을 앓고 있는 환자에서 좌심방 부피, 좌심방 부피 지수 (LAVI) 및/또는 좌심방 크기를 감소시키는 데 사용하기 위한 NEP 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 에스테르 또는 그의 전구약물, 바람직하게는 NEP 억제제 전구약물인 N-(3-카르복시-1-옥소프로필)-(4S)-p-페닐페닐메틸)-4-아미노-(2R)-메틸부탄산 에틸 에스테르, 또는 NEP 억제제인 N-(3-카르복시-1-옥소프로필)-(4S)-p-페닐페닐메틸)-4-아미노-(2R)-메틸부탄산, 또는 이들의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.

본 발명은 또한 심방 확장 및/또는 재형성을 특징으로 하고/거나 그러한 소견을 보이는 질환의 치료, 예방 또는 진행의 지연에서 사용하기 위한 것으로서, 여기서 질환의 치료, 예방 또는 진행의 지연이 심방 확장 및/또는 재형성을 특징으로 하고/거나 그러한 소견을 보이는 질환을 앓고 있는 환자에서의 좌심방 부피, 좌심방 부피 지수 (LAVI) 및/또는 좌심방 크기의 감소를 특징으로 하는 것인, NEP 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 에스테르 또는 그의 전구약물, 바람직하게는 NEP 억제제 전구약물인 N-(3-카르복시-1-옥소프로필)-(4S)-p-페닐페닐메틸)-4-아미노-(2R)-메틸부탄산 에틸 에스테르, 또는 NEP 억제제인 N-(3-카르복시-1-옥소프로필)-(4S)-p-페닐페닐메틸)-4-아미노-(2R)-메틸부탄산, 또는 이들의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.

본 발명의 한 실시양태에서, 심방 확장 및/또는 재형성을 특징으로 하고/거나 그러한 소견을 보이는 질환은 박출 계수 보존된 심부전 (HF-PEF)이다.

본 발명의 또 다른 실시양태에서, 심방 확장 및/또는 재형성을 특징으로 하고/거나 그러한 소견을 보이는 질환은 박출 계수 감소된 심부전 (HF-REF)이다.

본 발명의 한 실시양태에서, 상기 환자는 온혈 동물이다.

본 발명의 추가의 실시양태에서, 상기 온혈 동물은 인간이다.

추가로, 본 발명은 심부전을 앓고 있는 환자의 NYHA 분류의 개선, 안정화 또는 악화 지연에 사용하기 위한 NEP 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 에스테르 또는 그의 전구약물, 바람직하게는 NEP 억제제 전구약물인 N-(3-카르복시-1-옥소프로필)-(4S)-p-페닐페닐메틸)-4-아미노-(2R)-메틸부탄산 에틸 에스테르, 또는 NEP 억제제인 N-(3-카르복시-1-옥소프로필)-(4S)-p-페닐페닐메틸)-4-아미노-(2R)-메틸부탄산, 또는 이들의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.

한 실시양태에서, 심부전을 앓고 있는 환자는 박출 계수 보존된 심부전 (HF-PEF) 또는 박출 계수 감소된 심부전 (HF-REF)을 앓고 있는 환자이다. 한 실시양태에서, 심부전을 앓고 있는 환자는 박출 계수 보존된 심부전 (HF-PEF)을 앓고 있는 환자이다.

뉴욕 심장 협회(The New York Heart Association: NYHA) 분류는 4개의 기능별 부류 중 하나로 심부전 증상의 중증도의 등급을 나눈다. NYHA 분류는 처치에 대한 반응을 평가하고, 관리를 가이드하는 데 사용될 수 있는, 중증도에 관한 표준 설명을 제공하기 때문에 임상 실습 및 연구에서 널리 사용된다.

증상의 중증도 및 신체 활동에 기초한 뉴욕 심장 협회의 기능별 분류:

부류 I: 신체 활동에는 제한 없음. 일상 신체 활동이 과도한 호흡곤란, 피로감, 또는 두근거림을 유발하지 않음.

부류 II: 신체 활동에 약간의 제한이 있음. 안정시에는 편안하지만, 일상 신체 활동이 과도한 호흡곤란, 피로감, 또는 두근거림을 유발.

부류 III: 신체 활동이 현저하게 제한됨. 안정시에는 편안하지만, 일상 신체 활동보다 적은 활동이 과도한 호흡곤란, 피로감, 또는 두근거림을 유발.

부류 IV: 가벼운 통증 수반하에 임의의 신체 활동 수행 가능. 안정시에도 증상이 존재할 수 있음. 임의의 신체 활동을 이행할 경우, 가벼운 통증은 증가.

본 발명의 한 실시양태에서, NEP 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 에스테르 또는 그의 전구약물, 바람직하게는 NEP 억제제 전구약물인 N-(3-카르복시-1-옥소프로필)-(4S)-p-페닐페닐메틸)-4-아미노-(2R)-메틸부탄산 에틸 에스테르, 또는 NEP 억제제인 N-(3-카르복시-1-옥소프로필)-(4S)-p-페닐페닐메틸)-4-아미노-(2R)-메틸부탄산, 또는 이들의 제약상 허용되는 염은 심방 세동의 치료 또는 예방을 위한, 또는 심방 세동의 새로운 발병의 예방을 위한, 또는 심방 세동이 새로 발병될 때까지의 시간을 지연시키기 위한 것이다.

추가의 실시양태에서, NEP 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 에스테르 또는 그의 전구약물, 바람직하게는 NEP 억제제 전구약물인 N-(3-카르복시-1-옥소프로필)-(4S)-p-페닐페닐메틸)-4-아미노-(2R)-메틸부탄산 에틸 에스테르, 또는 NEP 억제제인 N-(3-카르복시-1-옥소프로필)-(4S)-p-페닐페닐메틸)-4-아미노-(2R)-메틸부탄산, 또는 이들의 제약상 허용되는 염은 심방 확장 및/또는 재형성을 특징으로 하고/거나 그러한 소견을 보이는 질환을 앓고 있는 환자에서 심방 세동의 치료 또는 예방을 위한, 또는 심방 세동의 새로운 발병의 예방을 위한, 또는 심방 세동이 새로 발병될 때까지의 시간을 지연시키기 위한 것이다.

또 다른 실시양태에서, NEP 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 에스테르 또는 그의 전구약물, 바람직하게는 NEP 억제제 전구약물인 N-(3-카르복시-1-옥소프로필)-(4S)-p-페닐페닐메틸)-4-아미노-(2R)-메틸부탄산 에틸 에스테르, 또는 NEP 억제제인 N-(3-카르복시-1-옥소프로필)-(4S)-p-페닐페닐메틸)-4-아미노-(2R)-메틸부탄산, 또는 이들의 제약상 허용되는 염은 심부전을 앓고 있는 환자에서 심방 세동의 치료 또는 예방을 위한, 또는 심방 세동의 새로운 발병의 예방을 위한, 또는 심방 세동이 새로 발병될 때까지의 시간을 지연시키기 위한 것이다. 한 실시양태에서, 심부전을 앓고 있는 환자는 박출 계수 보존된 심부전 (HF-PEF) 또는 박출 계수 감소된 심부전 (HF-REF)을 앓고 있는 환자이다. 한 실시양태에서, 심부전을 앓고 있는 환자는 박출 계수 보존된 심부전 (HF-PEF)을 앓고 있는 환자이다.

본 발명의 한 실시양태에서, NEP 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 에스테르 또는 그의 전구약물, 바람직하게는 NEP 억제제 전구약물인 N-(3-카르복시-1-옥소프로필)-(4S)-p-페닐페닐메틸)-4-아미노-(2R)-메틸부탄산 에틸 에스테르, 또는 NEP 억제제인 N-(3-카르복시-1-옥소프로필)-(4S)-p-페닐페닐메틸)-4-아미노-(2R)-메틸부탄산, 또는 이들의 제약상 허용되는 염은 심방 세동의 병력이 없는 박출 계수 보존된 심부전 (HF-PEF)을 앓고 있는 환자의 치료를 위한 것이다.

본 발명의 한 실시양태에서, NEP 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 에스테르 또는 그의 전구약물, 바람직하게는 NEP 억제제 전구약물인 N-(3-카르복시-1-옥소프로필)-(4S)-p-페닐페닐메틸)-4-아미노-(2R)-메틸부탄산 에틸 에스테르, 또는 NEP 억제제인 N-(3-카르복시-1-옥소프로필)-(4S)-p-페닐페닐메틸)-4-아미노-(2R)-메틸부탄산, 또는 이들의 제약상 허용되는 염은, NEP 억제제 전구약물 또는 NEP 억제제가 심방 세동의 새로운 발병을 예방하거나, 또는 심방 세동이 새로 발병될 때까지의 시간을 지연시키는 것인, 심방 세동의 병력이 없는 박출 계수 보존된 심부전 (HF-PEF)을 앓고 있는 환자의 치료를 위한 것이다.

그의 한 실시양태에서, NEP 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 에스테르 또는 그의 전구약물, 바람직하게는 NEP 억제제 전구약물인 N-(3-카르복시-1-옥소프로필)-(4S)-p-페닐페닐메틸)-4-아미노-(2R)-메틸부탄산 에틸 에스테르, 또는 NEP 억제제인 N-(3-카르복시-1-옥소프로필)-(4S)-p-페닐페닐메틸)-4-아미노-(2R)-메틸부탄산, 또는 이들의 제약상 허용되는 염은 심방 세동이 새로 발병될 때까지의 시간을 지연시키는 데 있어서 발사르탄 단독 및/또는 에날라프릴 단독인 것보다 우수하다.

본 발명의 한 실시양태에서, NEP 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 에스테르 또는 그의 전구약물, 바람직하게는 NEP 억제제 전구약물인 N-(3-카르복시-1-옥소프로필)-(4S)-p-페닐페닐메틸)-4-아미노-(2R)-메틸부탄산 에틸 에스테르, 또는 NEP 억제제인 N-(3-카르복시-1-옥소프로필)-(4S)-p-페닐페닐메틸)-4-아미노-(2R)-메틸부탄산, 또는 이들의 제약상 허용되는 염은 심방 확장 및/또는 재형성을 특징으로 하고/거나 그러한 소견을 보이는 질환, 예컨대 심부전, 특히 박출 계수 보존된 심부전을 앓고 있는 환자에서 혈장 NT-프로BNP의 수준을 감소시키는 데 사용하기 위한 것이다.

본 발명의 또 다른 실시양태에서, 본 발명과 관련하여 투여되거나 또는 사용될 때, NEP 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 에스테르 또는 그의 전구약물, 바람직하게는 NEP 억제제 전구약물인 N-(3-카르복시-1-옥소프로필)-(4S)-p-페닐페닐메틸)-4-아미노-(2R)-메틸부탄산 에틸 에스테르, 또는 NEP 억제제인 N-(3-카르복시-1-옥소프로필)-(4S)-p-페닐페닐메틸)-4-아미노-(2R)-메틸부탄산, 또는 이들의 제약상 허용되는 염은 혈장 NT-프로BNP 농도를 지속적으로 감소시킨다.

본 발명과 관련하여, 상기 언급된 모든 실시양태에서, NEP 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 에스테르 또는 그의 전구약물, 바람직하게는 NEP 억제제 전구약물인 N-(3-카르복시-1-옥소프로필)-(4S)-p-페닐페닐메틸)-4-아미노-(2R)-메틸부탄산 에틸 에스테르, 또는 NEP 억제제인 N-(3-카르복시-1-옥소프로필)-(4S)-p-페닐페닐메틸)-4-아미노-(2R)-메틸부탄산, 또는 이들의 제약상 허용되는 염은 추가로 심부전을 앓고 있는 환자의 NYHA 분류의 개선, 안정화 또는 악화 지연을 위해 사용될 수 있다. 한 실시양태에서, 상기 심부전을 앓고 있는 환자는 박출 계수 보존된 심부전 (HF-PEF) 또는 박출 계수 감소된 심부전 (HF-REF)을 앓고 있는 환자이다. 한 실시양태에서, 상기 심부전을 앓고 있는 환자는 박출 계수 보존된 심부전 (HF-PEF)을 앓고 있는 환자이다.

정의

본 명세서 전역에 걸쳐 및 하기의 청구범위에서, 하기 용어는 달리 명확하게 언급되지 않는 한, 하기 의미로 정의된다.

"예방"이라는 용어는 본원에서 언급된 병증의 발병을 막기 위하여 건강한 대상체에게 예방학적으로 투여하는 것을 의미한다. 또한, "예방"이라는 용어는 치료하고자 하는 병증의 발병 이전 병기에 있는 환자에게 예방학적으로 투여하는 것을 의미한다.

본원에서 사용되는 바, "진행의 지연"이라는 용어는 상응하는 병증의 사전 형성된 형태를 앓고 있는 환자가 진단받게 되는 치료하고자 하는 병증의 발병 이전 병기에 있는 환자에게 투여하는 것을 의미한다.

"치료"라는 용어는 질환, 병증 또는 장애를 퇴치하기 위한 목적으로 환자를 관리 및 처치하는 것을 의미한다.

"치료 유효량"이라는 용어는 연구원 또는 임상의가 추구하는 조직, 시스템 또는 동물 (인간 포함)의 원하는 생물학적 및/또는 의학적 반응을 유도하는 약물 또는 치료제의 양을 의미한다.

"온혈 동물 또는 환자"라는 용어는 인간, 개, 고양이, 말, 돼지, 소, 원숭이, 토끼 및 마우스를 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 바람직한 포유동물은 인간이다.

화합물의 "투여" 및/또는 화합물을 "투여하는"이라는 용어는 치료를 필요로 하는 대상체에게 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 에스테르 또는 그의 전구약물을 제공하는 것으로 이해하여야 한다. 본 요법 방법을 실시하기 위해 본 발명의 조성물을 투여하는 것은 상기와 같은 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에게 조성물 중 치료 유효량의 화합물을 투여함으로써 수행된다. 본 발명의 방법에 따라 예방학적으로 투여하여야 하는 필요성은 주지된 위험 인자를 사용함으로써 결정된다. 개별 화합물의 유효량은 최종 분석에서 사례 담당의에 의해 결정되지만, 상기 유효량은 예컨대, 치료하고자 하는 정확한 질환, 질환 및 다른 질환, 또는 환자가 앓는 병증의 중증도, 선택된 투여 경로, 환자가 동시에 필요로 할 수 있는 다른 약물 및 치료, 및 의사의 판단에 따른 다른 인자에 의존한다.

본원에서 사용되는 바, "예방 유효량"이라는 용어는 심방 확장 및/또는 재형성을 특징으로 하고/거나 그러한 소견을 보이는 질환의 발병을 막기 위한 연구원, 수의사, 의사 또는 다른 임상의가 추구하는 조직, 시스템, 대상체 또는 인간에서 생물학적 또는 의학적 반응을 유도하는 조성물 중 활성 화합물의 양을 의미한다.

본원에서 사용되는 바, "제약상 허용되는"이라는 용어는 상기 화합물, 물질, 조성물, 및/또는 투여 형태가 건전한 의학적 판단 범주 내에서 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응 및 합리적인 이익/위험비에 비례하는 다른 문제가 되는 합병증 없이 포유동물, 특히 인간의 조직과의 접촉에 적합하다는 것을 의미한다.

중성 엔도펩티다제

중성 엔도펩티다제 (EC 3.4.24.11; 엔케팔리나제; 안트리오펩티다제; NEP; Biochem. J., 241, p. 237-247, 1987)는 방향족 아미노산의 아미노 말단 측 상의 다양한 펩티드의 기질을 절단하는 아연 함유 메탈로프로테아제이다. 상기 효소에 대한 기질로는 심방 나트륨 이뇨성 인자 (ANF, ANP로도 알려져 있다), 뇌 나트륨 이뇨성 펩티드 (BNP), met 및 leu 엔케팔린, 브라디키닌, 뉴로키닌 A, 및 물질 P를 포함하나, 이에 한정되지 않는다.

ANP는 예컨대, (Annu. Rev. Pharm. Tox., 29, 23-54, 1989)에서와 같이 문헌내 많은 보고서의 주제가 되어 온, 혈관 확장성, 이뇨성 및 항고혈압성 펩티드 패밀리이다. 한 형태인 ANF 99-126은 심장 팽대 상태 동안 심장으로부터 방출되는 순환 펩티드 호르몬이다. ANF의 기능은 염 및 물 항상성을 유지시키고, 혈압을 조절하는 것이다. ANF는 2가지 이상의 과정: 문헌 (Am. J. Physiol., 256, R469-R475, 1989)에서 보고된 바와 같이, 수용체-매개 제거에 의해, 및 문헌 (Biochem. J., 243, 183-187, 1987)에서 기술되어 있는 바와 같이, NEP를 통한 효소적 불활성화에 의해 순환 중에 빠르게 불활성화된다. NEP의 억제제가 실험 동물에서의 ANF의 약리학적 주사에 대한 저혈압성, 이뇨성, 나트륨 이뇨성 및 혈장 ANF 반응을 강화시킨다는 것이 앞서 입증된 바 있다. 2종의 특이적인 NEP 억제제에 의한 ANF 강화는 문헌 (Sybertz et al. in J. Pharmacol. Exp. Ther 250, 2, 624-631, 1989)에 의해 및 (Hypertension, 15, 2, 152-161, 1990)에서 보고된 반면, NEP - A에 의한 ANF의 강화는 일반적으로 미국 특허 번호 제4,749,688호에서 개시되었다. 미국 특허 번호 제4,740,499호에서 올린스(Olins)는 심방 펩티드를 강화시키기 위하여 티오르판 및 켈라토르판을 사용하는 것을 개시하였다. 또한, NEP 억제제는 혈압을 강하시키고, 일부 형태의 실험적 고혈압에서 예컨대, 이뇨 및 증가된 시클릭 구아노신 3',5'-모노포스페이트 (cGMP) 배출과 같은 ANF와 유사한 효과를 발휘한다. ANF에 대한 항체가 혈압 감소를 중화시키는 바, NEP 억제제의 항고혈압성 작용은 ANF를 통해 매개된다.

중성 엔도펩티다제 (NEP) 3.4.24.11의 시험관내 억제는 예를 들어, 하기와 같이 측정될 수 있다: 중성 엔도펩티다제 3.4.24.11 활성은 오르워프스키(Orlowski) 및 윌크(Wilk) (1981)의 변형된 방법을 사용하여 기질 글루타릴-Ala-Ala-Phe-2-나프틸아미드 (GAAP)의 가수분해에 의해 측정될 수 있다. 인큐베이션 혼합물 (총 부피 125 ㎕)은 4.2 ㎍의 단백질 (문헌 (Maeda et al., 1983)의 방법에 의해 제조된 래트 신장 피질 막), 50 mM 트리스 완충제 (pH 7.4, 25℃), 500 μM 기질 (최종 농도), 및 류신 아미노펩티다제 M (2.5 ㎍)을 함유한다. 혼합물을 25℃에서 10분 동안 인큐베이션시키고, 100 ㎕의 패스트 가닛(fast garnet) (1 M 아세트산 나트륨 (pH 4.2) 중 250 ㎍ 패스트 가닛/ml의 10% 트윈 20)을 첨가한다. 효소 활성은 540 nm에서 분광분석 방식으로 측정한다. 1 유니트의 NEP 24.11 활성은 pH 7.4, 25℃에서 1분당 유리되는 1 nmol의 2-나프틸아민으로서 정의된다. IC₅₀ 값, 즉 2-나프틸아민 유리를 50% 억제시키는 데 필요한 시험 화합물의 농도를 측정한다.

중성 엔도펩티다제 활성은 또한 기질로서 ANF를 사용하여서도 측정될 수 있다. 심방 나트륨 이뇨성 인자 분해 활성은 3분 역상-HPLC 분리를 사용하여 래트-ANF (r-ANF)의 소실을 측정함으로써 측정된다. 50 mM 트리스 HCl 완충제 (pH 7.4) 중 분취량의 효소를 37℃에서 2분 동안 미리 인큐베이션시키고, 총 부피 50 ㎕로 4 nmol의 r-ANF를 첨가함으로써 반응을 개시시킨다. 4분 후, 30 ㎕의 0.27% 트리플루오로아세트산 (TFA)을 첨가하여 반응을 종결시킨다. 40 ㎕의 혼합물을 역상-HPLC로 주입하고, 3분 등용매 분리로 C4 카트리지를 사용하여 분석한다. 23%의 완충제 B (80% 아세토니트릴 중 0.1% TFA)를 사용한다. 완충제 A는 물 중 0.1% TFA이다. 1 유니트의 활성은 pH 7.4, 37℃에서 1분당 1 nmol의 r-ANF 가수분해로서 정의된다. IC₅₀ 값, 즉 ANF의 가수분해를 50% 억제시키는 데 필요한 시험 화합물의 농도를 측정한다.

시험 화합물을 예를 들어, 디메틸 술폭시드 또는 0.25 M 중탄산나트륨 용액 중에 용해시킬 수 있고, pH 7.4 완충제를 이용하여 상기 용액을 원하는 농도로 희석시킨다.

NEP 억제제 전구약물 및 NEP 억제제

본 발명의 방법 및 조성물은 NEP 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 에스테르 또는 그의 전구약물을 포함한다. 본 발명의 조성물에 유용한 NEP 억제제는 관련 기술분야에 공지되어 있는 임의의 NEP 억제제일 수 있다.

본 발명에서 사용될 수 있는 적합한 NEP 억제제는 예컨대, 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다:

<화학식 I>

상기 식에서,

R₂는 C₁-C₇ 알킬, 트리플루오로메틸, 임의로 치환된 페닐 또는 -(CH₂)_1-4-(임의로 치환된 페닐)이고;

R₃은 수소, C₁-C₇ 알킬, 임의로 치환된 페닐, -(CH₂)_1-4-(임의로 치환된 페닐)이고;

R₁은 히드록시, C₁-C₇ 알콕시 또는 NH₂이고;

n은 정수 1 내지 15이다.

"임의로 치환된 페닐"이라는 용어는 C₁-C₄ 알킬, C₁-C₄ 알콕시, C₁-C₄ 알킬티오, 히드록시, Cl, Br 또는 F로부터 선택되는 치환기로 치환될 수 있는 페닐 기를 의미한다.

화학식 I의 바람직한 선택적 NEP 억제제로는

R₂가 벤질이고;

R₃이 수소이고;

n이 정수 1 내지 9이고;

R₁이 히드록시인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다.

R₂가 벤질이고;

R₃이 수소이고;

n이 1이고;

R₁이 히드록시인, 문헌에 SQ 28,603으로서 보고되어 있는, 화학식 I의 선택적 NEP 억제제가 추가로 바람직하다.

R₂가 트리플루오로메틸 이외의 것인 화학식 I의 선택적 NEP 억제제의 제조는 미국 특허 번호 제4,722,810호 (델라니(Delaney) 등)에 개시되어 있다. R₂가 트리플루오로메틸인 화학식 I의 선택적 NEP 억제제의 제조는 미국 특허 번호 제5,223,516호 (델라니 등)에 개시되어 있다.

본 발명의 범주 내에 포함되는 추가의 NEP 억제제로는 특히, N-[N-[1(S)-카르복실-3-페닐프로필]-(S)-페닐알라닐]-(S)-이소세린 및 N-[N-[((1S)-카르복시-2-페닐)에틸]-(S)-페닐알라닐]-β-알라닌을 비롯한, 미국 특허 번호 제4,610,816호 (본원에서 참조로 포함됨)에 개시된 화합물; 미국 특허 번호 제4,929,641호에 개시된 화합물, 특히 N-[2(S)-메르캅토메틸-3-(2-메틸페닐)-프로피오닐]-메티오닌; 남아프리카 특허 출원 84/0670에 개시된 SQ 28,603 (N-[2-(메르캅토메틸)-1-옥소-3-페닐프로필]-β-알라닌); UK 69578 (시스-4-[[[1-[2-카르복시-3-(2-메톡시에톡시)-프로필]-시클로펜틸]카르보닐]아미노]-시클로헥산카르복실산) 및 그의 활성 거울상 이성질체(들); 티오르판 및 그의 거울상 이성질체; 레트로-티오르판; 포스포르아미돈; 및 SQ 29,072 (7-[[2-(메르캅토메틸)-1-옥소-3-페닐프로필]아미노]-헵탄산)을 포함한다.

본 발명의 범주 내에 포함되는 NEP 억제제로는 미국 특허 번호 제5,217,996호에 개시된 화합물, 특히 N-(3-카르복시-1-옥소프로필)-(4S)-p-페닐페닐메틸)-4-아미노-(2R)-메틸부탄산 에틸 에스테르 및 N-(3-카르복시-1-옥소프로필)-(4S)-p-페닐페닐메틸)-4-아미노-(2R)-메틸부탄산, 또는 각각의 경우에 있어서, 그의 제약상 허용되는 염; EP 00342850에 개시된 화합물, 특히 (S)-시스-4-[1-[2-(5-인다닐옥시카르보닐)-3-(2-메톡시에톡시)프로필]-1-시클로펜탄카르복스아미도]-1-시클로헥산카르복실산; GB 02218983에 개시된 화합물, 특히 3-(1-[6-엔도-히드록시메틸비시클로[2,2,1]헵탄-2-엑소-카르바모일]-시클로펜틸)-2-(2-메톡시에틸)프로판산; WO 92/14706에 개시된 화합물, 특히 N-(1-(3-(N-t-부톡시카르보닐-(S)-프롤릴아미노)-2(S)-t-부톡시-카르보닐프로필)-시클로펜탄카르보닐)-O-벤질-(S)-세린 메틸 에스테르; EP 00343911에 개시된 화합물; JP 06234754에 개시된 화합물; EP 00361365에 개시된 화합물, 특히 4-[[2-(메르캅토메틸)-1-옥소-3-페닐프로필]아미노]벤조산; WO 90/09374에 개시된 화합물, 특히 3-[1-(시스-4-카르복시카르보닐-시스-3-부틸시클로헥실-r-1-카르바모일)시클로펜틸]-2S-(2-메톡시에톡시메틸)프로판산; JP 07157459에 개시된 화합물, 특히 N-((2S)-2-(4-비페닐메틸)-4-카르복시-5-페녹시발레릴)글리신; WO 94/15908에 개시된 화합물, 특히 N-(1-(N-히드록시카르바모일메틸)-1-시클로펜탄카르보닐)-L-페닐알라닌; 미국 특허 번호 제5,273,990호에 개시된 화합물, 특히 (S)-(2-비페닐-4-일)-1-(1H-테트라졸-5-일)에틸아미노)메틸포스폰산; 미국 특허 번호 제5,294,632호에 개시된 화합물, 특히 (S)-5-(N-(2-(포스포노메틸아미노)-3-(4-비페닐)프로피오닐)-2-아미노에틸)테트라졸; 미국 특허 번호 제5,250,522호에 개시된 화합물, 특히 β-알라닌, 3-[1,1'-비페닐]-4-일-N-[디페녹시포스피닐)메틸]-L-알라닐; EP 00636621에 개시된 화합물, 특히 N-(2-카르복시-4-티에닐)-3-메르캅토-2-벤질프로판아미드; WO 93/09101에 개시된 화합물, 특히 2-(2-메르캅토메틸-3-페닐프로피온아미도)티아졸-4-일카르복실산; EP 00590442에 개시된 화합물, 특히 ((L)-(1-((2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)-메톡시)카르보닐)-2-페닐에틸)-L-페닐알라닐)-3-알라닌, N-[N-[(L)-[1-[(2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)-메톡시]카르보닐]-2-페닐에틸]-L-페닐알라닐]-(R)-알라닌, N-[N-[(L)-1-카르복시-2-페닐에틸]-L-페닐알라닐]-(R)-알라닌, N-[2-아세틸티오메틸-3-(2-메틸-페닐)-프로피오닐]-메티오닌 에틸 에스테르, N-[2-메르캅토메틸-3-(2-메틸페닐)프로피오닐]-메티오닌, N-[2(S)-메르캅토메틸-3-(2-메틸페닐)프로파노일]-(S)-이소세린, N-(S)-[3-메르캅토-2-(2-메틸페닐)프로피오닐]-(S)-2-메톡시-(R)-알라닌, N-[1-[[1 (S)-벤질옥시카르보닐-3-페닐프로필]아미노]시클로펜틸카르보닐]-(S)-이소세린, N-[1-[[1(S)-카르보닐-3-페닐프로필]아미노]-시클로펜틸카르보닐]-(S)-이소세린, 1,1'-[디티오비스-[2(S)-(2-메틸벤질)-1-옥소-3,1-프로판디일]]-비스-(S)-이소세린, 1,1'-[디티오비스-[2(S)-(2-메틸벤질)-1-옥소-3,1-프로판디일]]-비스-(S)-메티오닌, N-(3-페닐-2-(메르캅토메틸)-프로피오닐)-(S)-4-(메틸메르캅토)메티오닌, N-[2-아세틸티오메틸-3-페닐-프로피오닐]-3-아미노벤조산, N-[2-메르캅토메틸-3-페닐-프로피오닐]-3-아미노벤조산, N-[1-(2-카르복시-4-페닐부틸)-시클로펜탄카르보닐]-(S)-이소세린, N-[1-(아세틸티오메틸)-시클로펜탄-카르보닐]-(S)-메티오닌 에틸 에스테르, 3(S)-[2-{아세틸티오메틸)-3-페닐-프로피오닐]아미노-e-카프로락탐; 및 WO 93/10773에 개시된 화합물, 특히 N-(2-아세틸티오메틸-3-(2-메틸페닐)프로피오닐)-메티오닌 에틸 에스테르를 포함한다.

상기 열거된 NEP 억제제의 임의의 전구약물 형태, 예컨대 하나 이상의 카르복실산 기가 에스테르화된 화합물 또한 사용하기에 적합하다.

특히 적합한 NEP 억제제로는 각각 하기 화학식 II 및 III의 N-(3-카르복시-1-옥소프로필)-(4S)-p-페닐페닐메틸)-4-아미노-(2R)-메틸부탄산 에틸 에스테르 및 N-(3-카르복시-1-옥소프로필)-(4S)-p-페닐페닐메틸)-4-아미노-(2R)-메틸부탄산, 또는 각 경우에서 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다:

<화학식 II>

<화학식 III>

화학식 II의 화합물의 바람직한 염으로는 미국 특허 번호 제5,217,996호에 개시된 나트륨 염; 및 WO 03/059345에 개시된 트리에탄올아민 또는 트리스(히드록시메틸)아미노메탄 염을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.

예컨대, 미국 특허 및 EP, GB, JP 또는 WO 특허 출원에서와 같이, 본원 상기에서 언급된 NEP 억제제에 관한 대상, 특히 본원에 개시된 NEP 억제제 및 제약상 허용되는 염 및 NEP 억제제 및 그의 제약 조성물의 제조에 상응하는 대상은 본원에서 참조로 포함된다.

본 발명의 임의의 화합물의 전구약물 유도체는 투여 후 생체내에서 일부 화학적 또는 생리학적 과정을 통해 모체 화합물을 유리시키는, 상기 화합물의 유도체이며, 예컨대 생리학적 pH에 놓여졌을 때 또는 효소 작용을 통해 전구약물은 모체 화합물로 전환된다. 예시적인 전구약물 유도체로는 예컨대, 유리 카르복실산의 에스테르, 및 티올, 알콜 또는 페놀의 S-아실 및 O-아실 유도체가 있다. 생리학적 조건하에서 용매화 분해에 의해 모체 카르복실산으로 전환가능한 제약상 허용되는 에스테르 유도체, 예컨대 관련 기술분야에서 통상적으로 사용되는 저급 알킬 에스테르, 시클로알킬 에스테르, 저급 알케닐 에스테르, 벤질 에스테르, 일치환된 또는 이치환된 저급 알킬 에스테르, 예컨대 오메가-(아미노, 일저급 또는 이저급 알킬아미노, 카르복시, 저급 알콕시카르보닐)-저급 알킬 에스테르, 알파-(저급 알카노일옥시, 저급 알콕시카르보닐 또는 이저급 알킬아미노카르보닐)-저급 알킬 에스테르, 예컨대 피발로일옥시메틸 에스테르 등이 바람직하다.

화합물이 유리 화합물, 전구약물 유도체, 및 그의 염 형태의 화합물 사이의 밀접한 관계를 고려해 볼 때, 이런 맥락에서 화합물이 언급될 때에는 언제든지 전구약물 유도체 및 상응하는 염 또한 의도되되, 단 상기는 특정 환경하에서 가능하거나, 또는 적절하다.

본 명세서 전역에 걸쳐 언급된 측면 중 임의의 것에서, "NEP 억제제"라는 용어는 바람직하게 N-(3-카르복시-1-옥소프로필)-(4S)-p-페닐페닐메틸)-4-아미노-(2R)-메틸부탄산 또는 그의 제약상 허용되는 염을 의미하고; "NEP 억제제 전구약물"이라는 용어는 바람직하게 N-(3-카르복시-1-옥소프로필)-(4S)-p-페닐페닐메틸)-4-아미노-(2R)-메틸부탄산 에틸 에스테르 또는 그의 제약상 허용되는 염을 의미한다.

특히 적합한 NEP 억제제 전구약물인 N-(3-카르복시-1-옥소프로필)-(4S)-p-페닐페닐메틸)-4-아미노-(2R)-메틸부탄산 에틸 에스테르 및 NEP 억제제인 N-(3-카르복시-1-옥소프로필)-(4S)-p-페닐페닐메틸)-4-아미노-(2R)-메틸부탄산 및 이들의 제약상 허용되는 염과 관련하여, 본 발명의 맥락에서 볼 때, 상기 화합물들은 단독으로, 또는 안지오텐신 수용체 차단제로 이미 치료를 받은 환자를 위해 사용될 수 있다.

안지오텐신 수용체 차단제는 관련 기술분야에 공지되어 있는 임의의 것, 예컨대 발사르탄, 이르베사르탄, 로사르탄, 올메사르탄, 에프로사르탄, 텔미사르탄, 아질사르탄 또는 그의 제약상 허용되는 염일 수 있다. 바람직하게, NEP 억제제 전구약물 또는 NEP 억제제는 발사르탄 또는 그의 제약상 허용되는 염으로 이미 치료를 받은 환자에서 사용된다.

본 발명의 한 실시양태에서, 및 그의 모든 용도를 위해, NEP 억제제 전구약물 또는 NEP 억제제는 안지오텐신 수용체 차단제인 발사르탄 또는 그의 제약상 허용되는 염과 함께, 동시에 또는 순차적으로 투여된다. 바람직하게, NEP 억제제 전구약물 또는 NEP 억제제 및 안지오텐신 수용체 차단제인 발사르탄은 1:1의 몰비로 투여된다.

본 발명의 한 실시양태에서, NEP 억제제 전구약물 및 안지오텐신 수용체 차단제는 트리소듐 [3-((1S,3R)-1-비페닐-4-일메틸-3-에톡시카르보닐-1-부틸카르바모일) 프로피오네이트-(S)-3'-메틸-2'-(펜타노일{2"-(테트라졸-5-일레이트)비페닐-4'-일메틸}아미노)부티레이트]헤미펜타히드레이트 (LCZ696)를 투여함으로써 함께 전달된다. LCZ696 및 그를 함유하는 제제는 국제 특허 출원 WO 2007/056546 및 WO 2009/061713 (이 출원들은 본원에 참조로 포함됨)에 기술 및 개시되어 있다.

제약 조성물

또 다른 측면에서, 본 발명은 또한 심방 확장 및/또는 재형성을 특징으로 하고/거나 그러한 소견을 보이는 질환의 치료, 예방 또는 진행의 지연에서 사용하기 위한, 본원 상기에서 정의된 바와 같은 NEP 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 에스테르 또는 그의 전구약물, 바람직하게는 NEP 억제제 전구약물인 N-(3-카르복시-1-옥소프로필)-(4S)-p-페닐페닐메틸)-4-아미노-(2R)-메틸부탄산 에틸 에스테르, 또는 NEP 억제제인 N-(3-카르복시-1-옥소프로필)-(4S)-p-페닐페닐메틸)-4-아미노-(2R)-메틸부탄산, 또는 이들의 제약상 허용되는 염, 및 하나 이상의 제약상 허용되는 담체 또는 부형제를 포함하는 제약 조성물을 제공한다.

추가로, 본 발명은 심방 확장 및/또는 재형성을 특징으로 하고/거나 그러한 소견을 보이는 질환을 앓고 있는 환자에서 좌심방 부피, 좌심방 부피 지수 (LAVI) 및/또는 좌심방 크기를 감소시키는 데 사용하기 위한, NEP 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 에스테르 또는 그의 전구약물, 바람직하게는 NEP 억제제 전구약물인 N-(3-카르복시-1-옥소프로필)-(4S)-p-페닐페닐메틸)-4-아미노-(2R)-메틸부탄산 에틸 에스테르, 또는 NEP 억제제인 N-(3-카르복시-1-옥소프로필)-(4S)-p-페닐페닐메틸)-4-아미노-(2R)-메틸부탄산, 또는 이들의 제약상 허용되는 염, 및 하나 이상의 제약상 허용되는 담체 또는 부형제를 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다.

본 발명의 한 실시양태에서, 심방 확장 및 재형성을 특징으로 하는 질환은 박출 계수 보존된 심부전 (HF-PEF)이다.

본 발명은 또한 심부전을 앓고 있는 환자의 NYHA 분류의 개선, 안정화 또는 악화 지연에 사용하기 위한, NEP 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 에스테르 또는 그의 전구약물, 바람직하게는 NEP 억제제 전구약물인 N-(3-카르복시-1-옥소프로필)-(4S)-p-페닐페닐메틸)-4-아미노-(2R)-메틸부탄산 에틸 에스테르, 또는 NEP 억제제인 N-(3-카르복시-1-옥소프로필)-(4S)-p-페닐페닐메틸)-4-아미노-(2R)-메틸부탄산, 또는 이들의 제약상 허용되는 염, 및 하나 이상의 제약상 허용되는 담체 또는 부형제를 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다.

한 실시양태에서, 본 발명은 또한 NEP 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 에스테르 또는 그의 전구약물, 바람직하게는 NEP 억제제 전구약물인 N-(3-카르복시-1-옥소프로필)-(4S)-p-페닐페닐메틸)-4-아미노-(2R)-메틸부탄산 에틸 에스테르, 또는 NEP 억제제인 N-(3-카르복시-1-옥소프로필)-(4S)-p-페닐페닐메틸)-4-아미노-(2R)-메틸부탄산, 또는 이들의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제약 조성물로서, 여기서 상기 조성물은 심방 세동의 치료 또는 예방을 위한, 또는 심방 세동의 새로운 발병의 예방을 위한, 또는 심방 세동이 새로 발병될 때까지의 시간을 지연시키기 위한 것인, 제약 조성물에 관한 것이다.

추가의 실시양태에서, NEP 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 에스테르 또는 그의 전구약물, 바람직하게는 NEP 억제제 전구약물인 N-(3-카르복시-1-옥소프로필)-(4S)-p-페닐페닐메틸)-4-아미노-(2R)-메틸부탄산 에틸 에스테르, 또는 NEP 억제제인 N-(3-카르복시-1-옥소프로필)-(4S)-p-페닐페닐메틸)-4-아미노-(2R)-메틸부탄산, 또는 이들의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제약 조성물로서, 여기서 상기 조성물은 심방 확장 및/또는 재형성을 특징으로 하고/거나 그러한 소견을 보이는 질환을 앓고 있는 환자에서 심방 세동의 치료 또는 예방을 위한, 또는 심방 세동의 새로운 발병의 예방을 위한, 또는 심방 세동이 새로 발병될 때까지의 시간을 지연시키기 위한 것이다.

또 다른 실시양태에서, NEP 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 에스테르 또는 그의 전구약물, 바람직하게는 NEP 억제제 전구약물인 N-(3-카르복시-1-옥소프로필)-(4S)-p-페닐페닐메틸)-4-아미노-(2R)-메틸부탄산 에틸 에스테르, 또는 NEP 억제제인 N-(3-카르복시-1-옥소프로필)-(4S)-p-페닐페닐메틸)-4-아미노-(2R)-메틸부탄산, 또는 이들의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제약 조성물은 심부전을 앓고 있는 환자에서 심방 세동의 치료 또는 예방을 위한, 또는 심방 세동의 새로운 발병의 예방을 위한, 또는 심방 세동이 새로 발병될 때까지의 시간을 지연시키기 위한 것이다. 한 실시양태에서, 심부전을 앓고 있는 환자는 박출 계수 보존된 심부전 (HF-PEF) 또는 박출 계수 감소된 심부전 (HF-REF)을 앓고 있는 환자이다. 한 실시양태에서, 심부전을 앓고 있는 환자는 박출 계수 보존된 심부전 (HF-PEF)을 앓고 있는 환자이다.

본 발명의 한 실시양태에서, NEP 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 에스테르 또는 그의 전구약물, 바람직하게는 NEP 억제제 전구약물인 N-(3-카르복시-1-옥소프로필)-(4S)-p-페닐페닐메틸)-4-아미노-(2R)-메틸부탄산 에틸 에스테르, 또는 NEP 억제제인 N-(3-카르복시-1-옥소프로필)-(4S)-p-페닐페닐메틸)-4-아미노-(2R)-메틸부탄산, 또는 이들의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제약 조성물은 심방 세동의 병력이 없는 박출 계수 보존된 심부전 (HF-PEF)을 앓고 있는 환자의 치료를 위한 것이다.

본 발명의 한 실시양태에서, NEP 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 에스테르 또는 그의 전구약물, 바람직하게는 NEP 억제제 전구약물인 N-(3-카르복시-1-옥소프로필)-(4S)-p-페닐페닐메틸)-4-아미노-(2R)-메틸부탄산 에틸 에스테르, 또는 NEP 억제제인 N-(3-카르복시-1-옥소프로필)-(4S)-p-페닐페닐메틸)-4-아미노-(2R)-메틸부탄산, 또는 이들의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제약 조성물은 심방 세동의 새로운 발병을 예방하거나, 또는 심방 세동이 새로 발병될 때까지의 시간을 지연시키는 것인, 심방 세동의 병력이 없는 박출 계수 보존된 심부전 (HF-PEF)을 앓고 있는 환자의 치료를 위한 것이다.

그의 한 실시양태에서, NEP 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 에스테르 또는 그의 전구약물, 바람직하게는 NEP 억제제 전구약물인 N-(3-카르복시-1-옥소프로필)-(4S)-p-페닐페닐메틸)-4-아미노-(2R)-메틸부탄산 에틸 에스테르, 또는 NEP 억제제인 N-(3-카르복시-1-옥소프로필)-(4S)-p-페닐페닐메틸)-4-아미노-(2R)-메틸부탄산, 또는 이들의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제약 조성물은 심방 세동이 새로 발병될 때까지의 시간을 지연시키는 데 있어서 발사르탄 단독 및/또는 에날라프릴 단독인 것보다 우수하다.

본 발명의 한 실시양태에서, NEP 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 에스테르 또는 그의 전구약물, 바람직하게는 NEP 억제제 전구약물인 N-(3-카르복시-1-옥소프로필)-(4S)-p-페닐페닐메틸)-4-아미노-(2R)-메틸부탄산 에틸 에스테르, 또는 NEP 억제제인 N-(3-카르복시-1-옥소프로필)-(4S)-p-페닐페닐메틸)-4-아미노-(2R)-메틸부탄산, 또는 이들의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제약 조성물은 심방 확장 및/또는 재형성을 특징으로 하고/거나 그러한 소견을 보이는 질환, 예컨대 심부전, 특히 박출 계수 보존된 심부전을 앓고 있는 환자에서 혈장 NT-프로BNP의 수준을 감소시키기 위한 것이다.

본 발명의 또 다른 실시양태에서, 본 발명과 관련하여 투여되거나 또는 사용될 때, NEP 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 에스테르 또는 그의 전구약물, 바람직하게는 NEP 억제제 전구약물인 N-(3-카르복시-1-옥소프로필)-(4S)-p-페닐페닐메틸)-4-아미노-(2R)-메틸부탄산 에틸 에스테르, 또는 NEP 억제제인 N-(3-카르복시-1-옥소프로필)-(4S)-p-페닐페닐메틸)-4-아미노-(2R)-메틸부탄산, 또는 이들의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제약 조성물은 혈장 NT-프로BNP 농도를 지속적으로 감소시킨다.

본 발명과 관련하여, 상기 언급된 모든 실시양태에서, NEP 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 에스테르 또는 그의 전구약물, 바람직하게는 NEP 억제제 전구약물인 N-(3-카르복시-1-옥소프로필)-(4S)-p-페닐페닐메틸)-4-아미노-(2R)-메틸부탄산 에틸 에스테르, 또는 NEP 억제제인 N-(3-카르복시-1-옥소프로필)-(4S)-p-페닐페닐메틸)-4-아미노-(2R)-메틸부탄산, 또는 이들의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제약 조성물은 추가로 심부전을 앓고 있는 환자의 NYHA 분류의 개선, 안정화 또는 악화 지연을 위해 사용될 수 있다.

본 발명에 따라 사용하기 위한 제약 조성물은 치료 유효량의 본원 상기에서 정의된 바와 같은 NEP 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 에스테르 또는 그의 전구약물을 포함한다. 각각의 투여 단위는 1일 용량을 함유할 수 있거나, 1일 용량의 분획, 예컨대 용량의 ½ 또는 ⅓인 용량을 함유할 수 있다.

한 실시양태에서, 제약 조성물은 NEP 억제제 전구약물인 N-(3-카르복시-1-옥소프로필)-(4S)-p-페닐페닐메틸)-4-아미노-(2R)-메틸부탄산 에틸 에스테르, 또는 NEP 억제제인 N-(3-카르복시-1-옥소프로필)-(4S)-p-페닐페닐메틸)-4-아미노-(2R)-메틸부탄산, 또는 이들의 제약상 허용되는 염을 포함한다.

한 실시양태에서, 본 발명의 제약 조성물은 상기 기재된 안지오텐신 수용체 차단제로 이미 치료받은 환자를 위해 사용될 수 있다.

본 발명의 한 실시양태에서, 및 그의 모든 용도를 위해, 제약 조성물은 NEP 억제제 전구약물인 N-(3-카르복시-1-옥소프로필)-(4S)-p-페닐페닐메틸)-4-아미노-(2R)-메틸부탄산 에틸 에스테르, 또는 NEP 억제제인 N-(3-카르복시-1-옥소프로필)-(4S)-p-페닐페닐메틸)-4-아미노-(2R)-메틸부탄산, 또는 이들의 제약상 허용되는 염, 및 안지오텐신 수용체 차단제인 발사르탄 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다. 상기 조합물은 예를 들어, 국제 특허 출원 WO 2003/059345 (이 출원은 본원에 참조로 포함됨)에 개시되어 있다.

한 실시양태에서, 제약 조성물은 NEP 억제제 전구약물인 N-(3-카르복시-1-옥소프로필)-(4S)-p-페닐페닐메틸)-4-아미노-(2R)-메틸부탄산 에틸 에스테르, 또는 NEP 억제제인 N-(3-카르복시-1-옥소프로필)-(4S)-p-페닐페닐메틸)-4-아미노-(2R)-메틸부탄산, 또는 이들의 제약상 허용되는 염, 및 안지오텐신 수용체 차단제인 발사르탄 또는 그의 제약상 허용되는 염을 1:1의 몰비로 포함한다.

본 발명의 추가의 실시양태에서, 본 발명에 따라 사용하기 위한 제약 조성물은 트리소듐 [3-((1S,3R)-1-비페닐-4-일메틸-3-에톡시카르보닐-1-부틸카르바모일) 프로피오네이트-(S)-3'-메틸-2'-(펜타노일{2"-(테트라졸-5-일레이트)비페닐-4'-일메틸}아미노)부티레이트]헤미펜타히드레이트 (LCZ696)를 포함함으로써 투여시 환자에게 NEP 억제제 전구약물 및 안지오텐신 수용체 차단제를 함께 전달한다. LCZ696 및 그를 포함하는 제제는 국제 특허 출원 WO 2007/056546 및 WO 2009/061713에 기술되어 있고, 개시되어 있다.

치료 유효량의 약리학상 활성인 화합물을 단독으로 또는 특히 장용 또는 비경구용 적용에 적합한 하나 이상의 제약상 허용되는 담체와 함께 포함하는 본 발명에 따른 제약 조성물은 그 자체가 공지된 방식으로 제조될 수 있고, 장용, 예컨대 경구용 또는 직장용, 및 인간을 비롯한 포유동물 (온혈 동물)에게로의 비경구적 투여에 적합한 것이다.

본 발명의 제약 제제는 예를 들어, 약 0.1% 내지 약 100%, 예컨대 80% 또는 90%, 또는 약 1% 내지 약 60%의 활성 성분을 함유한다. 본원에서 사용되는 바, "약" 또는 "대략"이라는 용어는 각 경우에서 주어진 값 또는 범위의 10% 이내, 더욱 바람직하게, 5% 이내라는 의미를 가져야 한다.

장용 또는 비경구용 투여를 위한 본 발명에 따른 제약 제제는 예컨대, 단위 투약 형태의 것, 예컨대 당의정, 정제, 캡슐제, 바, 사쉐, 과립제, 시럽제, 수성 또는 오일성 현탁제 또는 좌제 및 추가로 앰플인 것이다. 이는 그 자체가 공지된 방식으로, 예컨대 종래의 혼합, 과립화, 당-코팅, 용해 또는 동결 건조 공정에 의해 제조된다. 따라서, 경구용 제약 제제는 활성 성분을 고체 담체와 함께 혼합하고, 원하는 경우, 수득된 혼합물을 과립화시키고, 혼합물 또는 과립을 프로세싱하고, 원하거나, 필요할 경우, 적합한 부형제를 첨가한 후, 정제 또는 당의정 코어를 제조함으로써 수득할 수 있다.

정제는 충전제, 예를 들어 인산칼슘; 붕해제, 예를 들어 옥수수 전분; 윤활제, 예를 들어 스테아르산 마그네슘; 결합제, 예를 들어 미정질 셀룰로스 또는 폴리비닐피롤리돈 및 공지된 방법에 의해 혼합물을 정제화시킬 수 있는, 관련 기술분야에 공지된 다른 임의적인 성분을 이용하여 활성 화합물로부터 형성될 수 있다. 유사하게, 첨가된 부형제와 함께, 또는 부형제 첨가 없이 활성 화합물을 함유하는 캡슐제, 예를 들어 경질 또는 연질 젤라틴 캡슐제가 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다. 캡슐제의 내용물은 활성 화합물이 지속적으로 방출될 수 있도록 공지된 방법을 사용하여 제제화될 수 있다.

경구 투여용의 다른 투여 형태로는 예를 들어, 비-독성 현탁화제, 예컨대 나트륨 카르복시메틸셀룰로스의 존재하에 수성 매질 중 활성 화합물을 함유하는 수성 현탁제, 및 적합한 식물성 오일, 예를 들어 땅콩유 중 활성 화합물을 함유하는 오일성 현탁제를 포함한다.

활성 화합물은 추가의 부형제와 함께, 또는 그를 함유하지 않고 과립제로 제제화될 수 있다. 과립제는 환자에 의해 직접 섭취될 수 있거나, 또는 섭취 이전에 적합한 액체 담체 (예컨대, 물)에 첨가될 수 있다. 과립제는 액체 매질 중에서 용이하게 분산될 수 있도록 하기 위해 예컨대, 산 및 탄산염 또는 중탄산염으로부터 형성된 발포성 쌍과 같은 붕해제를 함유할 수 있다.

조성물 중 활성 성분의 투여량은 물론 치료하고자 하는 병증의 성질 및 조성물 중 특정 화합물, 및 그의 투여 경로에 따라 달라질 것이다. 이는 또한 개별 환자의 연령, 체중, 및 반응에 따라 달라질 것이다.

추가로, 본 발명은 NEP 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 에스테르 또는 그의 전구약물, 바람직하게는 NEP 억제제 전구약물인 N-(3-카르복시-1-옥소프로필)-(4S)-p-페닐페닐메틸)-4-아미노-(2R)-메틸부탄산 에틸 에스테르, 또는 NEP 억제제인 N-(3-카르복시-1-옥소프로필)-(4S)-p-페닐페닐메틸)-4-아미노-(2R)-메틸부탄산, 또는 이들의 제약상 허용되는 염, 및 심방 확장 및/또는 재형성을 특징으로 하고/거나 그러한 소견을 보이는 질환 치료를 필요로 하는 환자에게 NEP 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 에스테르 또는 그의 전구약물을 투여함으로써 상기 질환을 치료하는 것에 관한 설명서를 포함하는 패키지 인서트 또는 다른 라벨링을 포함하는 상업용 패키지에 관한 것이다.

바람직한 실시양태에서, 패키지 인서트 또는 다른 라벨링은 심방 확장 및/또는 재형성을 특징으로 하고/거나 그러한 소견을 보이는 질환 치료를 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 NEP 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 에스테르 또는 그의 전구약물, 바람직하게는 NEP 억제제 전구약물인 N-(3-카르복시-1-옥소프로필)-(4S)-p-페닐페닐메틸)-4-아미노-(2R)-메틸부탄산 에틸 에스테르, 또는 NEP 억제제인 N-(3-카르복시-1-옥소프로필)-(4S)-p-페닐페닐메틸)-4-아미노-(2R)-메틸부탄산, 또는 이들의 제약상 허용되는 염을 투여함으로써 상기 질환을 치료하는 것에 관한 설명서를 포함한다.

일반적으로, NEP 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 에스테르 또는 그의 전구약물, 바람직하게는 NEP 억제제 전구약물인 N-(3-카르복시-1-옥소프로필)-(4S)-p-페닐페닐메틸)-4-아미노-(2R)-메틸부탄산 에틸 에스테르, 또는 NEP 억제제인 N-(3-카르복시-1-옥소프로필)-(4S)-p-페닐페닐메틸)-4-아미노-(2R)-메틸부탄산, 또는 이들의 제약상 허용되는 염의 1일 용량 범위는 단일 용량 또는 분할 용량으로 약 0.01 mg/kg (대상체의 체중) 내지 약 100 mg/kg (대상체의 체중), 바람직하게는 약 0.1 mg/kg (대상체의 체중) 내지 약 50 mg/kg (대상체의 체중) 범위 내에 포함되어 있다. 한 실시양태에서, NEP 억제제의 1일 용량 범위는 단일 용량 또는 분할 용량으로 약 0.1 mg/kg (대상체의 체중) 내지 약 25 mg/kg (대상체의 체중), 또는 약 1 mg/kg (대상체의 체중) 내지 약 25 mg/kg (대상체의 체중)이다. 한편, 일부 경우에 상기 한계 밖의 투여량을 사용하는 것이 필요할 수도 있다.

경구용 조성물이 사용되는 경우, NEP 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 에스테르 또는 그의 전구약물, 바람직하게는 NEP 억제제 전구약물인 N-(3-카르복시-1-옥소프로필)-(4S)-p-페닐페닐메틸)-4-아미노-(2R)-메틸부탄산 에틸 에스테르, 또는 NEP 억제제인 N-(3-카르복시-1-옥소프로필)-(4S)-p-페닐페닐메틸)-4-아미노-(2R)-메틸부탄산, 또는 이들의 제약상 허용되는 염의 적합한 투여량 범위는 조성물 중 1일당 예컨대, 약 0.01 mg/kg 내지 약 100 mg/kg, 바람직하게는 1일당 약 0.01 mg 내지 약 2,000 mg이다. 경구 투여하는 경우, 조성물은 바람직하게, 약 0.01 mg 내지 약 2,000 mg, 예컨대 약 0.01, 약 0.05, 약 0.1, 약 0.2, 약 0.5, 약 1.0, 약 2.5, 약 5, 약 10, 약 15, 약 20, 약 25, 약 30, 약 40, 약 50, 약 75, 약 100, 약 125, 약 150, 약 175, 약 200, 약 225, 약 250, 약 500, 약 750, 약 850, 약 1,000 또는 약 2,000 mg의 활성 성분을 함유하는 정제 형태로 제공된다. 이러한 투여량 요법은 최적의 치료 반응을 제공할 수 있도록 조정될 수 있다. 예를 들어, NEP-억제제는 7일 동안에 걸쳐, 수주 (1, 2, 3, 4주 또는 그 초과) 또는 심지어 그 초과의 기간 동안에 걸쳐 1일 1회 투여될 수 있다. 또 다른 실시양태에서, NEP-억제제는 1일 1회, 또는 수회 (예컨대, 1, 2, 3회) 투여된다.

바람직하게, 상기 정제는 활성 성분, 바람직하게는 NEP 억제제 전구약물인 N-(3-카르복시-1-옥소프로필)-(4S)-p-페닐페닐메틸)-4-아미노-(2R)-메틸부탄산 에틸 에스테르, 또는 NEP 억제제인 N-(3-카르복시-1-옥소프로필)-(4S)-p-페닐페닐메틸)-4-아미노-(2R)-메틸부탄산, 또는 이들의 제약상 허용되는 염인 활성 성분을 약 10 mg 내지 약 1,000 mg, 더욱 바람직하게, 약 10 mg 내지 약 500 mg, 가장 바람직하게, 약 20 mg 내지 약 250 mg, 예컨대 예를 들어, 약 10 mg, 약 15 mg, 약 20 mg, 약 25 mg, 약 30 mg, 약 40 mg, 약 50 mg, 약 75 mg, 약 100 mg, 약 125 mg, 약 150 mg, 약 175 mg, 약 200 mg, 약 225 mg, 약 250 mg으로 함유한다.

한 실시양태에서, NEP 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 에스테르 또는 그의 전구약물은 1일 2회 투여된다.

또 다른 실시양태에서, 정제는 100 mg의 NEP 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 에스테르 또는 그의 전구약물, 바람직하게는 NEP 억제제 전구약물인 N-(3-카르복시-1-옥소프로필)-(4S)-p-페닐페닐메틸)-4-아미노-(2R)-메틸부탄산 에틸 에스테르, 또는 NEP 억제제인 N-(3-카르복시-1-옥소프로필)-(4S)-p-페닐페닐메틸)-4-아미노-(2R)-메틸부탄산, 또는 이들의 제약상 허용되는 염을 함유하고, 1일 2회 투여된다.

한 실시양태에서, NEP 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 에스테르 또는 그의 전구약물, 바람직하게는 NEP 억제제 전구약물인 N-(3-카르복시-1-옥소프로필)-(4S)-p-페닐페닐메틸)-4-아미노-(2R)-메틸부탄산 에틸 에스테르, 또는 NEP 억제제인 N-(3-카르복시-1-옥소프로필)-(4S)-p-페닐페닐메틸)-4-아미노-(2R)-메틸부탄산, 또는 이들의 제약상 허용되는 염이 안지오텐신 수용체 차단제인 발사르탄 또는 그의 제약상 허용되는 염과 함께 공동 투여될 때, 안지오텐신 수용체 차단제인 발사르탄의 용량은 하기와 같다: 발사르탄은 바람직하게, 약 0.01 mg 내지 약 2,000 mg, 예컨대 약 0.01, 약 0.05, 약 0.1, 약 0.2, 약 0.5, 약 1.0, 약 2.5, 약 5, 약 10, 약 15, 약 20, 약 25, 약 30, 약 40, 약 50, 약 75, 약 100, 약 125, 약 150, 약 175, 약 200, 약 225, 약 250, 약 500, 약 750, 약 850, 약 1,000 또는 약 2,000 mg의 활성 성분을 함유하는 경구용 조성물의 형태로 사용되고, 바람직하게 정제 형태로 (예컨대, 디오반(DIOVAN)^®이라는 상표하에 허가받은 약물의 형태로) 제공된다.

바람직하게, 상기 발사르탄 정제는 약 10 mg 내지 약 1000 mg, 더욱 바람직하게, 약 10 mg 내지 약 500 mg, 가장 바람직하게, 약 20 mg 내지 약 250 mg, 예컨대 예를 들어, 약 10 mg, 약 15 mg, 약 20 mg, 약 25 mg, 약 30 mg, 약 40 mg, 약 50 mg, 약 75 mg, 약 100 mg, 약 125 mg, 약 150 mg, 약 175 mg, 약 200 mg, 약 225 mg, 약 250 mg의 활성 성분을 함유한다. 특정 실시양태에서, 상기 발사르탄 정제는 80 mg, 160 mg, 320 mg 또는 640 mg의 활성 성분을 포함한다.

NEP 억제제 전구약물이 본 발명과 관련된 용도로 사용하기 위한 조성물 중 트리소듐 [3-((1S,3R)-1-비페닐-4-일메틸-3-에톡시카르보닐-1-부틸카르바모일) 프로피오네이트-(S)-3'-메틸-2'-(펜타노일{2"-(테트라졸-5-일레이트)비페닐-4'-일메틸}아미노)부티레이트]헤미펜타히드레이트로서 LCZ696의 형태로 제공되는 실시양태에서, 치료제인 N-(3-카르복시-1-옥소프로필)-(4S)-p-페닐페닐메틸)-4-아미노-(2R)-메틸부탄산 에틸 에스테르 및 발사르탄의 단위 용량은 함께 1일당 약 1 내지 약 1,000 mg, 예컨대 40 mg 내지 400 mg 범위 (예컨대, 50 mg, 100 mg, 200 mg, 400 mg)가 될 것이다. 별법으로, 보다 저용량으로, 예를 들어 1일당 0.5 내지 100 mg; 0.5 내지 50 mg; 또는 0.5 내지 20 mg의 용량으로 제공될 수 있다. (주석으로서, 100 mg의 두 작용제, N-(3-카르복시-1-옥소프로필)-(4S)-p-페닐페닐메틸)-4-아미노-(2R)-메틸부탄산 에틸 에스테르 및 발사르탄을 전달하는 단위 용량 100 mg의 LCZ696은 107.8 mg의 트리소듐 [3-((1S,3R)-1-비페닐-4-일메틸-3-에톡시카르보닐-1-부틸카르바모일) 프로피오네이트-(S)-3'-메틸-2'-(펜타노일{2"-(테트라졸-5-일레이트)비페닐-4'-일메틸}아미노)부티레이트]헤미펜타히드레이트에 상응한다. 이에 상응하여, 200 mg의 단위 용량은 215.6 mg을 필요로 하고, 400 mg의 단위 용량은 431.2 mg의 트리소듐 [3-((1S,3R)-1-비페닐-4-일메틸-3-에톡시카르보닐-1-부틸카르바모일) 프로피오네이트-(S)-3'-메틸-2'-(펜타노일{2"-(테트라졸-5-일레이트)비페닐-4'-일메틸}아미노)부티레이트]헤미펜타히드레이트를 필요로 한다.

치료 방법

본 발명은 또한 심방 확장 및/또는 재형성을 특징으로 하고/거나 그러한 소견을 보이는 질환의 치료, 예방 또는 진행의 지연을 필요로 하는 대상체, 예컨대 인간 대상체에게 치료 유효량 또는 예방 유효량의 NEP 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 에스테르 또는 그의 전구약물, 바람직하게는 NEP 억제제 전구약물인 N-(3-카르복시-1-옥소프로필)-(4S)-p-페닐페닐메틸)-4-아미노-(2R)-메틸부탄산 에틸 에스테르, 또는 NEP 억제제인 N-(3-카르복시-1-옥소프로필)-(4S)-p-페닐페닐메틸)-4-아미노-(2R)-메틸부탄산, 또는 이들의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 심방 확장 및/또는 재형성을 특징으로 하고/거나 그러한 소견을 보이는 질환을 치료하거나, 예방하거나 또는 진행을 지연시키는 방법에 관한 것이다.

본 발명은 또한 좌심방 부피, 좌심방 부피 지수 (LAVI) 및/또는 좌심방 크기의 감소를 필요로 하는 대상체, 예컨대 인간에게 치료 유효량의 NEP 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 에스테르 또는 그의 전구약물, 바람직하게는 NEP 억제제 전구약물인 N-(3-카르복시-1-옥소프로필)-(4S)-p-페닐페닐메틸)-4-아미노-(2R)-메틸부탄산 에틸 에스테르, 또는 NEP 억제제인 N-(3-카르복시-1-옥소프로필)-(4S)-p-페닐페닐메틸)-4-아미노-(2R)-메틸부탄산, 또는 이들의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 심방 확장 및/또는 재형성을 특징으로 하고/거나 그러한 소견을 보이는 질환을 앓고 있는 환자에서 좌심방 부피, 좌심방 부피 지수 (LAVI) 및/또는 좌심방 크기를 감소시키는 방법에 관한 것이다.

한 실시양태에서, 상기 심방 확장 및/또는 재형성을 특징으로 하고/거나 그러한 소견을 보이는 질환은 박출 계수 보존된 심부전 (HF-PEF)이다.

추가로, 본 발명은 NYHA 분류의 개선, 안정화 또는 악화 지연을 필요로 하는 대상체, 예컨대 인간에게 치료 유효량의 NEP 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 에스테르 또는 그의 전구약물, 바람직하게는 NEP 억제제 전구약물인 N-(3-카르복시-1-옥소프로필)-(4S)-p-페닐페닐메틸)-4-아미노-(2R)-메틸부탄산 에틸 에스테르, 또는 NEP 억제제인 N-(3-카르복시-1-옥소프로필)-(4S)-p-페닐페닐메틸)-4-아미노-(2R)-메틸부탄산, 또는 이들의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 심부전을 앓고 있는 환자의 NYHA 분류를 개선하거나, 안정화하거나 또는 악화를 지연시키는 방법에 관한 것이다.

본 발명은 또한 심방 세동의 치료 또는 예방, 또는 심방 세동의 새로운 발병의 예방, 또는 심방 세동이 새로 발병될 때까지의 시간 지연을 필요로 하는 대상체에게, 예컨대 인간 대상체에게 치료 유효량 또는 예방 유효량의 NEP 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 에스테르 또는 그의 전구약물, 바람직하게는 NEP 억제제 전구약물인 N-(3-카르복시-1-옥소프로필)-(4S)-p-페닐페닐메틸)-4-아미노-(2R)-메틸부탄산 에틸 에스테르, 또는 NEP 억제제인 N-(3-카르복시-1-옥소프로필)-(4S)-p-페닐페닐메틸)-4-아미노-(2R)-메틸부탄산, 또는 이들의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 심방 세동을 치료 또는 예방하는 방법, 또는 심방 세동의 새로운 발병을 예방하는 방법, 또는 심방 세동이 새로 발병될 때까지의 시간을 지연시키는 방법에 관한 것이다.

추가의 실시양태에서, 본 발명은 심방 확장 및/또는 재형성을 특징으로 하고/거나 그러한 소견을 보이는 질환을 앓고 있는 환자에게 치료 유효량 또는 예방 유효량의 NEP 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 에스테르 또는 그의 전구약물, 바람직하게는 NEP 억제제 전구약물인 N-(3-카르복시-1-옥소프로필)-(4S)-p-페닐페닐메틸)-4-아미노-(2R)-메틸부탄산 에틸 에스테르, 또는 NEP 억제제인 N-(3-카르복시-1-옥소프로필)-(4S)-p-페닐페닐메틸)-4-아미노-(2R)-메틸부탄산, 또는 이들의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 심방 세동을 치료 또는 예방하는 방법, 또는 심방 세동의 새로운 발병을 예방하는 방법, 또는 심방 세동이 새로 발병될 때까지의 시간을 지연시키는 방법에 관한 것이다.

또 다른 실시양태에서, 본 발명은 심부전을 앓고 있는 환자에게 치료 유효량 또는 예방 유효량의 NEP 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 에스테르 또는 그의 전구약물, 바람직하게는 NEP 억제제 전구약물인 N-(3-카르복시-1-옥소프로필)-(4S)-p-페닐페닐메틸)-4-아미노-(2R)-메틸부탄산 에틸 에스테르, 또는 NEP 억제제인 N-(3-카르복시-1-옥소프로필)-(4S)-p-페닐페닐메틸)-4-아미노-(2R)-메틸부탄산, 또는 이들의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 심방 세동을 치료 또는 예방하는 방법, 또는 심방 세동의 새로운 발병을 예방하는 방법, 또는 심방 세동이 새로 발병될 때까지의 시간을 지연시키는 방법에 관한 것이다. 한 실시양태에서, 심부전을 앓고 있는 환자는 박출 계수 보존된 심부전 (HF-PEF) 또는 박출 계수 감소된 심부전 (HF-REF)을 앓고 있는 환자이다. 한 실시양태에서, 심부전을 앓고 있는 환자는 박출 계수 보존된 심부전 (HF-PEF)을 앓고 있는 환자이다.

본 발명의 한 실시양태에서, 본 방법은 심방 세동의 병력이 없는 박출 계수 보존된 심부전 (HF-PEF)을 앓고 있는 환자에게 치료 유효량 또는 예방 유효량의 NEP 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 에스테르 또는 그의 전구약물, 바람직하게는 NEP 억제제 전구약물인 N-(3-카르복시-1-옥소프로필)-(4S)-p-페닐페닐메틸)-4-아미노-(2R)-메틸부탄산 에틸 에스테르, 또는 NEP 억제제인 N-(3-카르복시-1-옥소프로필)-(4S)-p-페닐페닐메틸)-4-아미노-(2R)-메틸부탄산, 또는 이들의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함한다.

한 실시양태에서, 본 발명은 심방 세동의 병력이 없는 박출 계수 보존된 심부전 (HF-PEF)을 앓고 있는 환자에게 치료 유효량 또는 예방 유효량의 NEP 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 에스테르 또는 그의 전구약물, 바람직하게는 NEP 억제제 전구약물인 N-(3-카르복시-1-옥소프로필)-(4S)-p-페닐페닐메틸)-4-아미노-(2R)-메틸부탄산 에틸 에스테르, 또는 NEP 억제제인 N-(3-카르복시-1-옥소프로필)-(4S)-p-페닐페닐메틸)-4-아미노-(2R)-메틸부탄산, 또는 이들의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는 것으로서, 여기서 NEP 억제제 전구약물 또는 NEP 억제제는 심방 세동의 새로운 발병을 예방하거나, 또는 심방 세동이 새로 발병될 때까지의 시간을 지연시키는 것인, 치료 방법에 관한 것이다.

그의 한 실시양태에서, NEP 억제제 전구약물 또는 NEP 억제제 투여는 심방 세동이 새로 발병될 때까지의 시간을 지연시키는 데 있어서 발사르탄 단독 및/또는 에날라프릴 단독인 것보다 우수하다.

한 실시양태에서, 본 발명은 심방 확장 및/또는 재형성을 특징으로 하고/거나 그러한 소견을 보이는 질환, 예컨대 심부전, 특히 박출 계수 보존된 심부전을 앓고 있는 환자에게 치료 유효량 또는 예방 유효량의 NEP 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 에스테르 또는 그의 전구약물, 바람직하게는 NEP 억제제 전구약물인 N-(3-카르복시-1-옥소프로필)-(4S)-p-페닐페닐메틸)-4-아미노-(2R)-메틸부탄산 에틸 에스테르, 또는 NEP 억제제인 N-(3-카르복시-1-옥소프로필)-(4S)-p-페닐페닐메틸)-4-아미노-(2R)-메틸부탄산, 또는 이들의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 혈장 NT-프로BNP의 수준을 감소시키는 방법에 관한 것이다.

본 발명의 또 다른 실시양태에서, 본 발명과 관련하여 투여되거나 또는 사용될 때, NEP 억제제 전구약물 또는 NEP 억제제는 혈장 NT-프로BNP 농도를 지속적으로 감소시킨다.

본 발명과 관련하여, 상기 언급된 모든 실시양태에서, 치료 유효량 또는 예방 유효량의 NEP 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 에스테르 또는 그의 전구약물, 바람직하게는 NEP 억제제 전구약물인 N-(3-카르복시-1-옥소프로필)-(4S)-p-페닐페닐메틸)-4-아미노-(2R)-메틸부탄산 에틸 에스테르, 또는 NEP 억제제인 N-(3-카르복시-1-옥소프로필)-(4S)-p-페닐페닐메틸)-4-아미노-(2R)-메틸부탄산, 또는 이들의 제약상 허용되는 염을 이들을 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 본 발명은, 추가로 심부전을 앓고 있는 환자의 NYHA 분류의 개선, 안정화 또는 악화 지연을 위해 사용된다.

하기 실시예는 예시적인 것이지만, 본원에 기술된 본 발명의 범주를 제한하는 역할을 하지는 않는다.

실시예 1:

좌심실 박출 계수 보존된 만성 심부전 (HF-PEF)을 앓고 있는 환자에서 발사르탄과의 비교로 LCZ696의 효능, 안전성, 및 내약성을 평가하기 위한 36주, 무작위, 이중 맹검, 다기관, 병행군, 활성 대조군 연구.

LCZ696:

LCZ696은 초거대분자 복합체인 트리소듐 [3-((1S,3R)-1-비페닐-4-일메틸-3-에톡시카르보닐-1-부틸카르바모일) 프로피오네이트-(S)-3'-메틸-2'-(펜타노일{2"-(테트라졸-5-일레이트)비페닐-4'-일메틸}아미노)부티레이트]헤미펜타히드레이트를 지칭한다. 상기 화합물 및 그의 제약 조성물은 WO 2007/056546 및 WO 2009/061713 (상기 출원의 제조 교시는 본원에 참조로 포함됨)에서 앞서 개시된 바 있다.

LCZ696은 단일 화합물로서 NEP (중성 엔도펩티다제 EC 3.4.24.11) 억제제 전구약물 AHU377 (N-(3-카르복시-1-옥소프로필)-(4S)-p-페닐페닐메틸)-4-아미노-(2R)-메틸부탄산 에틸 에스테르) 및 안지오텐신 수용체 차단제인 발사르탄의 분자 모이어티를 포함하는 혁신 신약(first-in-class) 안지오텐신 수용체 네프릴리신 억제제이다. AHU377은 효소적 절단에 의해, 심방 나트륨 이뇨성 펩티드의 분해를 담당하는 주요 효소인 중성 엔도펩티다제의 활성 억제제인 LBQ657 (N-(3-카르복시-1-옥소프로필)-(4S)-p-페닐페닐메틸)-4-아미노-(2R)-메틸부탄산)로 대사된다.

발사르탄:

발사르탄 또는 (S)-N-발레릴-N-{[2'-(1H-테트라졸-5-일)-비페닐-4-일]-메틸}-발린)은 상업적 공급원으로부터 구입할 수 있거나, 또는 예컨대, 미국 특허 번호 제5,399,578호 및 EP 0443983 (상기 특허의 제조 교시는 본원에 참조로 포함됨)에 기술되어 있는 바와 같은, 공지된 방법에 따라 제조될 수 있다.

연구 디자인:

40세 이상이고, 좌심실 박출 계수가 45% 이상이며, 관련된 징후 또는 증상 (운동시 호흡곤란, 기좌호흡, 발작성 호흡곤란, 및 말초 부종)을 동반하는 심부전의 병력이 있다는 문서상의 기록을 가지고 있는 남성 및 여성이 자격이 있었다. 환자는 스크리닝시 NT-프로BNP > 400 pg/mL를 가져야 하고, 이뇨제 요법을 받고 있는 중에 있어야 하고, 무작위시 수축기 혈압이 140 mmHg 미만이어야 하거나, 또는 3회 이상의 혈압 약물 치료 중에 있었다면, 160 mmHg 미만이어야 한다. 추가의 포함 기준으로는 스크리닝시 사구체 여과율 (eGFR)의 추정치가 30 ml/min/1.73 ㎡ 이상 (신장 질환일 때 식이의 수정(Modification of Diet in Renal Disease Formula) 공식에 의해 계산) 및 칼륨이 5.2 mmol/L 이하인 것을 포함하였다.

환자의 이전 좌심실 박출 계수가 언제라도 45% 미만이고, 폐 질환으로 인한 고립형 우측 심부전, 심장이 원인이 아닌 병인, 예컨대 폐 질환, 빈혈, 또는 중증 비만에 기인하는 호흡곤란, 원발성 판막 또는 심근 질환, 또는 스크리닝 후 3개월 이내에 혈관재형성을 필요로 하거나, 또는 시험 동안에 혈관재형성을 필요로 할 가능성이 있는 관상 동맥 또는 뇌혈관 질환을 앓았다면, 이 환자는 배제시켰다.

자격을 갖춘 환자를 2주, 단일 맹검 위약 준비 기간(run-in)에 등록시켰으며, 상기 기간 동안 환자는 그의 배경 약물 치료를 계속 진행하였다. ACE 억제제 및 안지오텐신 수용체 차단제는 무작위화하기 24시간 전에 중단하도록 하였다. 2주 경과 후, 포함/배제 기준을 이행한 모두 환자들을 1:1 비로 LCZ696 또는 발사르탄으로 무작위화하였다.

환자는 먼저 LCZ696 50 mg씩 1일 2회 또는 발사르탄 40 mg씩 1일 2회로 출발하여 2 내지 4주 동안에 걸쳐 LCZ696 200 mg씩 1일 2회 또는 발사르탄 160 mg씩 1일 2회인 그의 최종 약물 치료 용량으로 적정하였다. 환자는 1주 동안 그의 출발 용량을 계속 진행하고, 1주 동안 최대 LCZ696 100 mg씩 1일 2회 또는 발사르탄 80 mg씩 1일 2회 이하로 적정하였다. 최대 LCZ696 용량은 유사한 AT1 차단을 제공하는 발사르탄의 용량과 유사한 노출을 달성하였다. 연구원의 재량에 따라, 환자는 추가의 1주 동안 각 적정 용량을 계속해서 유지할 수 있었다. 이어서, 모든 환자를 표준 배경 요법 이외에도 LCZ696 200 mg씩 1일 2회 또는 발사르탄 160 mg씩 1일 2회인 그의 최종 용량으로 적정하였다. 비록 최대 용량의 연구 약물 치료에 대해 내약성을 가지지 않는 환자는 연구원의 재량에 따라 더 적은 저용량으로 하향 적정될 수 있기는 하였지만, 환자는 남은 연구 동안 상기 용량 그대로 유지되었고, 이어서, 최대 용량의 연구 약물 치료에 대해 다시 도전하거나, 더 적은 저용량 그대로 유지되었다.

용량 선택은 (Gu et al., 2010, J Clin Pharmacol., 401-14 and Ruilope et al., 2010, Lancet, 375(9722):1255-66)에 공개된 바와 같이, 두 연구 아암 모두에서 동일한 발사르탄 노출을 반영한다.

연구 방법:

1차 연구 종점은 12주째 평가된 NT-프로BNP의 기준선으로부터의 변화였고, 이는 기준선 이후 최종 관찰치의 이월을 사용하여 분석하였다. 2차 종점은 심장초음파 측정치 (좌심실 부피 및 박출 계수, 좌심방 부피, 확장기 기능의 측정치)의 변화, 혈압 변화 뿐만 아니라, 뉴욕 심장 협회 부류 (NYHA) 임상 종합 평가 및 삶의 질 (캔자스 시티 심근병증 설문지(Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire)) 변화를 포함하였다.

심장초음파 연구는 스크리닝시, 무작위시, 12주째, 및 36주째 및 연구 종료시 또는 조기 종결 방문 시점에 수행하였다. 스크리닝시 수행된 심장초음파도는 정보 자격을 한정하기 위해 지역 판독자에 의해 평가하였다. 모든 다른 심장초음파도는 NT-프로BNP 엔트리 기준을 충족시키는 환자에서만 오직 수행하였고, 이를 중심으로 평가를 실시하였다. 전체 심실 크기 및 기능 평가를 위해, 심슨 법칙(Simpson's rule) 방법을 사용하여 좌심실 확장기말 부피 및 수축기말 부피를 획득하고, 일반 방식으로 좌심실 박출 계수를 도출하였다. 최대 좌심방 크기는 흉골 연장 축 단면도에서 측정하고, 좌심방 부피는 심슨 법칙 방법을 사용하여 평가하고, 체표면적으로 색인화하였다. 미국 심장초음파 학회(American Society of Echocardiography)의 권고 사항에 따라 3중으로 측정하였다. 매회 연구 방문시에는 모두 보정된 표준 혈압계 및 적절한 크기의 커프스를 이용하여 혈압 및 심박수를 측정하였다. 각 연구 방문시 공동 약물 치료 사용을 기록하였다.

임상 종합 평가는 NYHA 기능 분류, 환자에 대한 전반적 평가 및 임상적 주요 유해 사례를 종합한 것에 기초하였다. 종점 방문시 환자가 NYHA 기능 분류에서, 또는 환자에 대한 전반적 평가에서 (또는 그 둘 모두에서) 개선을 경험하고, 주요 심혈관 유해 사례가 없었다면, 환자를 개선된 것으로 분류하였다. 종점 방문시 환자가 이중 맹검 처리 동안 주요 심혈관 유해 사례를 경험하였거나, 그의 NYHA 부류 또는 환자에 대한 전반적 평가의 악화를 보고하였다면, 환자는 악화된 것으로 판정하였다. 환자가 어떤 개선도, 또는 어떤 악화도 경험하지 못하였다면, 환자에서는 어떤 변화도 없는 것으로 간주하였다.

결과:

LCZ696은 발사르탄과 유사한 부작용을 경험함과 동시에 우수한 내약성을 나타내었다.

301명의 환자 중 261명의 환자가 12주째 평가를 완료하였고, 241명의 환자가 36주째 평가를 완료하였다. 평균 연령은 71세였으며, 환자 중 57%가 여성이었고, 환자 대다수는 NYHA 부류 II였다. 기준선에서는 85명 (28%)의 환자에서 심방 세동이 존재하였다. 평균 좌심실 박출 계수 (LVEF)은 58 ± 7.7%였고, 238명 (87%)의 환자에서의 LVEF는 50% 초과였다. 혈압은 잘 조절되었다 (좌위 혈압 평균값 135/77 mm Hg, 좌위 혈압 중앙값 136/79 mm Hg). 기준선 NT-프로BNP는 높았다 (기하 평균 830.6 pg/mL, 95% CI 744 - 928). 모든 환자는 기준선에서 이뇨제 복용 중에 있었고, 환자 대다수는 등록 이전에 ACE 억제제 또는 안지오텐신 수용체 차단제를 복용하고 있었다. 기준선에서의 심장초음파 평가를 통해 승모판 고리형 이완 속도 감속, E/e' 상승, 및 좌심방 비대가 입증되었는데, 이는 심장 충만압의 경미한 증가와 일관되는 것이었다.

1차 종점인 기준선으로부터 12주째까지의 NT-프로BNP의 변화는 발사르탄 군과 비교하였을 때, LCZ696 군에서 유의적으로 상이하였으며 (LCZ696/발사르탄 변화비 0.77, 95% CI 0.64 - 0.92, p=0.005; 하기 표 1 참조), LCZ696으로 처리된 환자에서 감소폭은 더 컸다.

오직 완료자에서만의 1차 종점 분석 (p=0.007) 또는 결측값에 대한 다중 대체를 이용한 1차 종점 분석 (p=0.01)을 통해 유사한 결과를 얻었다. 발사르탄 군과 비교하였을 때, LCZ696 군에서의 처리 4주 후, NT-프로BNP의 조기 감소가 유의적이지는 않았지만 (p=0.063), LCZ696이 NT-프로BNP에 미치는 효과는 상당히 빠른 조기 시점에 발생하였다. 미리 지정된 서브군 모두에서 12주째 NT-프로BNP 감소가 관찰되었다. 이들 서브군들 중 오직 당뇨병 환자만이 당뇨병을 앓지 않는 환자와 비교하였을 때, LCZ696 처리시 차별적으로 더욱 큰 NT-프로BNP 감소를 나타내었다 (상호작용 p=0.02).

처리 12주 후, 혈압은 LCZ696 군에서는 9.3 (SD 14)/4.9 (10) mm Hg만큼 강하되었고, 발사르탄 군에서는 2.9 (17)/2.1 (11) mm Hg만큼 강하되었다 (수축기 혈압차의 경우, p=0.001, 및 확장기 혈압차의 경우, p=0.09). 심지어 두 군 사이의 혈압 변화에 대해 조정한 후에도, 발사르탄보다 LCZ696이 더욱 큰 NT-프로BNP 감소와 관련성이 있었다 (p=0.01). 또한, 혈압 변화와 NT-프로BNP 변화 사이의 상관 관계는 불충분하였다 (r=0.104, p=0.1).

처리군 사이의 기준선으로부터 12주째까지의 심장초음파 파라미터, 예컨대 좌심실 크기 또는 기능, 확장기 기능, 좌심실 (LV) 질량 또는 삼천판 역류 속도에서의 최소의 변화가 관찰되었다. 12주째 좌심방 크기는 유의적이지는 않았지만, 수치상으로는 감소되어 있었다.

비록 LCZ696 군에서 NT-프로BNP는 36주째에 기준선으로부터 감소된 상태 그대로 유지되었지만 (표 1 참조), 36주째 처리군들 사이의 차이는 더 이상 유의적이지 않았다 (p=0.20; 표 1). 36주째, 혈압은 LCZ696 군에서는 7.5 (15)/5.1 (10.8)만큼 강하된 반면, 발사르탄 군에서는 1.5 (16)/0.34 (11.5)만큼 강하되었다 (수축기 혈압차의 경우, p=0.006, 및 확장기 혈압차의 경우, p=0.001).

좌심방 크기 (p=0.034)와 같이, 좌심방 부피 및 좌심방 부피 지수 (LAVI)는 처리 36주 후 LCZ696 군에서는 유의적으로 감소되어 있었다 (좌심방 부피 및 LAVI의 경우, 각각 p=0.003 및 0.007) (하기 표 2).

좌심방 크기 변화는 기준선에서 심방 세동이 없던 환자에게 가장 뚜렷하게 나타났다. LVEF, 심실 부피, 좌심실 질량 지수, 벽 두께 상대치, 또는 확장기 기능 척도를 비롯한, 다른 심장초음파 척도 중 어느 것도 36주째에는 처리군들 사이에 차이가 없었다.

12주째 NYHA 부류 개선에 있어서 두 군 사이에 유의적인 차이는 없었지만 (p=0.11), 36주째에는 발사르탄 군과 비교하였을 때 LCZ696 군에서 NYHA 부류 개선이 이루어졌음이 본 발명자들을 통해 관찰되었다 (p=0.05, 도 1).

처리 12주 (p=0.19) 및 36주 (p=0.17) 후, 임상 종합 평가에 있어서 군들 사이에 유의적인 차이는 없었다 (도 1). 어느 시점에서든 처리군들 사이에 KCCQ 점수에 있어서 어떤 차이도 없었다.

LCZ696 군 중 121명 (81%)의 환자에서, 및 발사르탄 군 중 119명 (78%)에서 표적 용량을 달성하였다. 비록 β 차단제 사용이 유사하기는 하였지만, 공동 혈압 강하 약물, 특히 루프 이뇨제를 사용한 경우, 시험 동안 발사르탄 군에서 더욱 컸다. LCZ696 군 중, 22명 (15%)의 환자가 1건 이상의 중증 유해 사례를 보였으며, 이는 1건의 사망을 포함하였고; 발사르탄 군 중, 30명 (20%)의 환자가 1건 이상의 중증 유해 사례를 보였으며, 이는 2건의 사망을 포함하였다. 발사르탄 군 중, 8명 (5.3%)에서 유해 사례인 "심방 세동"이 관찰된 반면, LCZ696 군 중에서는 단 2명 (2.0%)의 환자만이 상기 유해 사례를 경험하였다.

저혈압, 신장 기능장애, 또는 고칼륨혈증을 앓고 있는 환자의 수에 있어서는 군 사이에 어떤 차이도 없었다. LCZ696 군 중 1명의 환자에서 맥관 부종이 일어났는데, 상기 환자는 병원에 입원할 필요는 없었으며, 발사르탄 군 중에서는 어떤 환자에서도 일어나지 않았다.

결론

요약하면, 박출 계수 보존된 심부전을 앓고 있는 환자에서는 안지오텐신 수용체 네프릴리신 억제제인 LCZ696이 요법 12주 후 발사르탄보다 더 큰 정도로 NT-프로BNP를 감소시켰다. LCZ696을 투여받은 환자에서의 NT-프로BNP 감소는 4주째 명백하게 나타났고, 비록 군들 사이에 통계학상 유의적인 차이는 더 이상은 없었지만, 상기 감소는 36주째까지 지속되었다. 본 발명자들은 추가로 발사르탄으로 무작위화된 환자와 비교하였을 때, LCZ696으로 무작위화된 환자에서는 36주 후, 역 좌심방 재형성을 나타내는 좌심방 크기 감소를 관찰하였다. 본 발명자들은 전반적으로 우수한 내약성을 보인, LCZ696으로 무작위화된 환자에서 NYHA 부류가 개선되는 추세를 관찰하였다. 이러한 관찰 결과는 NEP 억제제가 HF-pEF 환자에서 바람직한 영향을 미칠 수 있다는 것을 나타낸다.

추가로, LCZ696 처리시, 좌심방의 역 재형성 유도, 즉 좌심방 부피 및 좌심방 크기의 유의적인 감소는 현재 표준 치료인 다른 약물과 비교하였을 때, LCZ696 처리시 심방 세동의 치료 또는 예방을 위해, 및/또는 새로 발병되는 심방 세동의 감소를 위해 LCZ696을 사용하는 것에 관한 잠재적인 신호를 제공한다. 상기 가설은 추가로 유해 사례인 심방 세동의 발생률은 발사르탄으로 처리된 환자 군에서보다 LCZ696으로 처리된 환자 군에서 더 낮았다는 사실을 통해 입증된다.

실시예 2:

박출 계수 감소된 만성 증후성 심부전 (HF-REF) [PARADIGM-HF]을 앓고 있는 환자에서의 이환율 및 사망률에 대한 에날라프릴 및 LCZ696의 장기간의 효능 및 안전성을 비교하는 무작위, 이중 맹검, 병행군, 활성 대조군, 2 아암, 사례 유도 시험.

LCZ696: 실시예 1 참조.

에날라프릴

ACE 억제제인 에날라프릴 또는 (2S)-1-[(2S)-2-{[(2S)-1-에톡시-1-옥소-4-페닐부탄-2-일]아미노}프로파노일]-피롤리딘-2-카르복실산은 상업적 공급원으로부터 구입할 수 있거나, 또는 공지된 방법에 따라 제조될 수 있다.

목적 & 방법:

만성 HF, NYHA 기능 부류 II-IV 증상, 혈장 B형 나트륨 이뇨성 펩티드 (BNP) 또는 NT-프로BNP 수준 증가, 및 초기 좌심실 박출 계수 ≤40% (추후 ≤35%로 수정)인 환자가 자격이 있었다. 환자는 (10 mg bid로 적정된) 단일 맹검 에날라프릴 준비 기간에 진입하였고, 이후 내약성에 따라 (200 mg bid로 적정된 100 mg) LCZ696 준비 기간으로 이어졌다. 이어서, 표적 용량에서 두 약물 모두에 대하여 내약성을 가지는 환자를 에날라프릴 10 mg bid 또는 LCZ696 200 mg bid로 1:1로 무작위화하였다. 시험 검정 결과, 에날라프릴과 비교하여 LCZ696의 경우, 심혈관 사망의 상대적 위험이 15% 감소된 것으로 검출되기는 하였지만, 1차 결과는 심혈관 사망 또는 HF 병원 입원의 종합이었다. 2차 결과 척도는 8개월째 캔자스 시티 심근병증 설문지 (KCCQ) 임상 요약 점수의 변화, 신장 기능 변화, 및 모든 원인에 기인한 사망까지의 소요 시간이었다.

연구 디자인 및 방법

상세한 연구 디자인 및 방법은 www.clinicaltrials.gov, 연구 번호 NCT01035255 하에서 살펴볼 수 있고, 이는 맥머리(McMurray) 등의 유럽 심부전 저널(European Journal of Heart Failure) (2013년 4월 18일) (제목: "Dual angiotensin receptor and neprilysin inhibition as an alternative to angiotensin converting enzyme inhibition in patients with chronic systolic heart failure: rationale for and design of the Prospective comparison of ARNI with ACEI to Determine Impact on Global Mortality and morbidity in Heart Failure trial (PARADIGM-HF)")에 공개되어 있다.

실시예 3

박출 계수 보존된 심부전 환자 (NYHA 부류 II-IV) [PARAGON-HF]에서 발사르탄과 비교되는 이환율 및 사망률에 대한 LCZ696의 효능 및 안전성 평가를 위한 다기관, 무작위, 이중 맹검, 병행군, 활성 대조군 연구.

LCZ696: 실시예 1 참조.

발사르탄: 실시예 1 참조.

배경기술

박출 계수 보존된 심부전 (HF-pEF)은 심부전 (HF) 사례 중 최대로 절반을 차지하고, 이는 상당히 큰 이환율 및 사망률과 관련이 있다. 현재까지 두 안지오텐신 전환 효소 억제제 (ACEI) 및 안지오텐신 수용체 차단제 (ARB), 둘 모두는 HF-pEF에서의 임상 시험에서 시험되었으며, 1차 결과에 있어서는 어떤 개선도 나타내지 못하였다. 여러 병리생리학적 기전이 확장기 기능 이상 및 급성 부피 확대에 대한 나트륨 이뇨성 반응 손상을 비롯한, 상기 장애와 연루되었다.

LCZ696은 AHU377, 네프릴리신 (NEP) 억제제 및 발사르탄, ARB에의 전신 노출을 제공하는, 혁신 신약 안지오텐신 수용체 네프릴리신 억제제 (ARNI)이다. NEP 억제로부터의 잠재적인 임상적 이익은 단지 RAAS 시스템이 동시에 억제될 경우에 영향을 받을 수 있다. 1, 2

LCZ696의 작용 기전은, LCZ696이 과도한 섬유증 및 근세포 비대가 비정상적인 좌심실 이완 및 충만, 확장기 팽창성 손상 및/또는 혈관 경직 증가를 유도하며, 그 결과로 심장 충만압이 증가하는 것으로 여겨지는 HF-pEF의 병리생리학적 상태에 대해 영향을 미칠 수 있다는 것을 제안한다.

파라마운트(PARAMOUNT) 시험은 HF-pEF 환자에서 LCZ696의 안전성 및 효능을 시험하였고, 이는 12주째에 N-말단 프로-B형 나트륨 이뇨성 펩티드 (NT-프로BNP)의 상당한 감소를 보였고, 36주째에는 발사르탄과 비교하여 LCZ696으로 무작위화된 환자에서 좌심방 크기 및 뉴욕 심장 협회 (NYHA) 부류에서 유의적인 개선을 보였다. NT-프로BNP는 네프릴리신에 대한 기질이 아니다.

방법

· 파라곤-HF(PARAGON-HF)는 HF-pEF 환자에서 LCZ696이 결과 (심혈관 [CV] 사망 및 전체 - 1차 및 재발 - HF 병원 입원)에 미치는 효과를 평가하는 것으로 하였다.

· 스크리닝: 최대 2주

· 활성 준비 기간: 3-8주 (이는 앞서 표준 용량의 RAAS 차단에 노출된 환자의 경우에는 그 기간이 더 짧을 수 있고; 이전에 노출된 적이 없거나, 또는 저용량의 ACEI 또는 ARB에 노출된 환자인 경우에는 그 기간이 더 길을 수 있다).

· 이중 맹검 기간: 예상 소요 2.75년 등록; 최소 2년 추적 검사.

1차 및 2차 목적

1차 목적: 본 시험의 1차 목적은 EF가 보존되는 (좌심실 박출 계수 [LVEF]≥45%) HF 환자 (NYHA 부류 II-IV)에서 CV 사망 및 전체 (1차 및 재발) HF 병원 입원의 종합 종점 비율을 감소시키는 데 있어서 LCZ696을 발사르탄과 비교하는 것이었다.

2차 목적:

· CV 사망, 전체 HF 병원 입원, 전체 비-치명적인 뇌졸중, 및 전체 비-치명적인 심근경색 (MI)의 종합 종점 비율을 감소시키는 데 있어서 LCZ696을 발사르탄과 비교하는 것이었다. 전체란 1차 및 모든 재발성 사례로서 정의된다.

· 8개월째 NYHA 기능 분류를 개선시키는 데 있어서 LCZ696을 발사르탄과 비교하는 것이었다.

· 기준선에서 AF의 병력이 없고, 심전도 (ECG) 상 AF가 없는 환자에서 AF가 새로 발병될 때까지의 시간을 지연시키는 데 있어서 LCZ696을 발사르탄과 비교하는 것이었다.

· 모든 원인에 기인한 사망까지의 소요 시간을 지연시키는 데 있어서 LCZ696을 발사르탄과 비교하는 것이었다.

연구 디자인 및 상세한 방법

상세한 연구 디자인 및 방법은 www.clinicaltrials.gov, 연구 번호 NCT01920711하에서 살펴볼 수 있다.

Claims

중성 엔도펩티다제 억제제 전구약물인 N-(3-카르복시-1-옥소프로필)-(4S)-(p-페닐페닐메틸)-4-아미노-(2R)-메틸부탄산 에틸 에스테르 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하며, 안지오텐신 수용체 차단제인 발사르탄 또는 그의 제약상 허용되는 염을 또한 포함하고, 여기서 상기 중성 엔도펩티다제 억제제 전구약물 및 안지오텐신 수용체 차단제는 트리소듐 [3-((1S,3R)-1-비페닐-4-일메틸-3-에톡시카르보닐-1-부틸카르바모일) 프로피오네이트-(S)-3'-메틸-2'-(펜타노일{2"-(테트라졸-5-일레이트)비페닐-4'-일메틸}아미노)부티레이트]헤미펜타히드레이트 (LCZ696)의 형태로 존재하는 것인, 인간 환자에서 심방 확장 및/또는 재형성을 특징으로 하는, 박출 계수 보존된 심부전 (HF-PEF)인 질환의 치료, 예방 또는 진행의 지연에서 뉴욕 심장 협회 (The New York Heart Association: NYHA) 분류의 개선, 안정화 또는 악화 지연에 사용하기 위한 제약 조성물.
제1항에 있어서, 질환의 치료, 예방 또는 진행의 지연이 인간 환자의 좌심방 부피, 좌심방 부피 지수 (LAVI) 및/또는 좌심방 크기의 감소를 특징으로 하는 것인, 제약 조성물.
제1항 또는 제2항에 있어서, 박출 계수 보존된 심부전 (HF-PEF)을 앓고 있는 환자가 심방 세동의 병력이 없는 환자인 제약 조성물.
제1항 또는 제2항에 있어서, 질환의 치료, 예방 또는 진행의 지연이 혈장 N-말단 프로-B형 나트륨 이뇨성 펩티드 (NT-프로BNP)의 수준의 감소를 특징으로 하는 것인 제약 조성물.
제1항 또는 제2항에 있어서, 제약 조성물의 투여가 혈장 N-말단 프로-B형 나트륨 이뇨성 펩티드 (NT-프로BNP)의 지속적 감소를 유발하는 것인 제약 조성물.
제1항 또는 제2항에 있어서, 박출 계수 보존된 심부전 (HF-PEF)을 앓고 있는 환자의 뉴욕 심장 협회 (NYHA) 분류의 개선을 위한 것인 제약 조성물.
제1항 또는 제2항에 있어서, 1일 2회 투여되는 제약 조성물.
제7항에 있어서, 50 mg, 100 mg, 200 mg 또는 400 mg의 용량의 LCZ696을 포함하는 제약 조성물.
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