CN104602711A - 用于治疗特征为心房增大或重构的疾病的nep抑制剂 - Google Patents

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Abstract

本发明关于NEP抑制剂前药N-(3-羧基-1-氧基丙基)-(4S)-对苯基苯甲基)-4-氨基-(2R)-甲基丁酸乙酯或其药学上可接受的盐；或NEP抑制剂N-(3-羧基-1-氧基丙基)-(4S)-对苯基苯甲基)-4-氨基-(2R)-甲基丁酸或其药学上可接受的盐、前药，其用于治疗、预防特征为心房增大和/或重构的疾病或延缓其进展；一种治疗、预防特征为心房增大和/或重构的疾病或延缓其进展的方法，其包括向需要该治疗的个体(例如人类个体)施用治疗有效量或预防有效量的NEP抑制剂或NEP抑制剂前药，或其药学上可接受的盐、前药。本发明进一步关于一种包含NEP抑制剂或NEP抑制剂前药，或其药学上可接受的盐、前药的药物组合物或商业包装物，其用于治疗、预防特征为心房增大和/或重构的疾病或延缓其进展。

Description

用于治疗特征为心房增大或重构的疾病的NEP抑制剂
技术领域
本发明关于NEP抑制剂前药N-(3-羧基-1-氧基丙基)-(4S)-对苯基苯甲基)-4-氨基-(2R)-甲基丁酸乙酯，或其药学上可接受的盐；或NEP抑制剂N-(3-羧基-1-氧基丙基)-(4S)-对苯基苯甲基)-4-氨基-(2R)-甲基丁酸，或其药学上可接受的盐、前药，其用于治疗、预防特征为心房增大和/或重构的疾病或延缓其进展；一种治疗、预防特征为心房增大和/或重构的疾病或延缓其进展的方法，其包括施用治疗有效量或预防有效量的NEP抑制剂或NEP抑制剂前药，或其药学上可接受的盐、前药至需要该治疗的个体(例如人类个体)。本发明进一步关于一种包括NEP抑制剂或NEP抑制剂前药的药物组合物或商业包装物，其用于治疗、预防特征为心房增大和/或重构的疾病或延缓其进展。
背景技术
在西方国家，心血管(CV)疾病为主要死因。CV疾病的增加不仅已导致死亡率增加，而且导致CV致病率增加。CV致病率的主要形式之一为心力衰竭(HF)。HF为一种特征为高死亡率、频繁住院治疗、不良生活品质和复杂治疗方案的复杂临床症候群。仅在美国，HF感染近5百万人且估计每年有400,000例新诊断病例(美国心脏协会(American Heart Association)，2006，心脏病和中风统计(Heart Disease and Stroke Statistics),2006年更新，Dallas,Texas)。相比联合的所有癌症形式，HF导致更多的住院治疗且是65岁以上患者住院治疗的首要原因(美国心脏协会,2006,心脏病和中风统计,2006年更新，Dallas,Texas；Adams等人，2006,J Cardiac Fail,12(1):10-38.)。尽管药理学和装置疗法有进展，住院死亡率过高和再入院依然令人苦恼。相比任何其他医疗护理诊断，需要增加住院治疗导致大量的直接成本，且每年花费更多在HF医疗护理的诊断和治疗上(美国心脏协会,2006,心脏病和中风统计,2006年更新，Dallas,Texas；Adams等人，2006,J Cardiac Fail,12(1):10-38.)。HF分为射血分数减少的HF(HF-REF)与射血分数正常的HF(HF-PEF)。
在过去二十年中，已经充分地研究靶向改善HF-REF的结果的疗法，其利用血管紧缩素转换酶(ACE)抑制剂、血管紧缩素受体阻断剂(ARB)和β阻断剂，导致致病率改善，大多数表现出因HF-REF再次住院的治疗减少(Cohn等人，1991,N Engl J Med,325:303-310；Pfeffer等人，2003,Lancet,362:759-766；CONSENSUS试验研究组,1987,N Engl J Med,316:1429-1435；SOLVD调查者,1992,N Engl J Med,327:685-691；SOLVD调查者,1991,N Engl J Med,325:293-302；Packer等人，2002,Circulation,106:2194-2199)。
然而，虽有可利用的不同疗法，HF死亡已经持续稳步上升。该增加归因于人口老龄化和潜在疾病(例如心肌梗塞)的更好存活而导致HF的更高发病率并容许HF患者生存更长的更多治疗选择的可利用性(美国心脏协会,2006,心脏病和中风统计,2006年更新，Dallas,Texas)。
据估计，35％至60％的诊断有HF的患者具有正常或接近正常的左心室射血分数(LVEF)(ACC/AHA Guideline,2005,Circulation,112:1825-1852)。在患有射血分数正常的HF患者(HF-PEF)中，存在心脏松弛性损伤，从而导致不正常的心室充盈(Adams等人，2006,J Cardiac Fail,12(1):10-38)。这些患者在很多重要方式上区别于患有射血分数减少的HF(HF-REF)的那些患者。HF-PEF患者倾向于老年人和女性，且其病症更可能与高血压而非局部缺血有关。且相比患有射血分数减少的患者，患者患有前期心肌梗塞的比例更低(Bhatia等人，2006,NEngl J Med,355:260-290)。
已经在HF-PEF中有密切联系的病理生理机制包括虽有相对正常射血分数的异常舒张功能障碍，和由此产生的增加的心室充盈压、心房增大、增加的血管硬度和异常收缩功能。
在大多数患者中存在左心室肥厚或向心性重构和左房增大。此外，左心房大小和左心室质量独立地与增加的致病率和死亡率的风险相关。因此，结构性重构的存在不仅具有诊断重要性，而且提供重要的预后观察(Zile等人，2011,Circulation,124(23):2491-501)。如此，重构的左心房表明增加的心室充盈压，其表征为心力衰竭而且充当房颤的受质。一种可影响或甚至减少心腔重构的治疗预期可以解决潜在的病理生理学并因此预防疾病进展。
房颤(AF)为患有心力衰竭(HF)的患者中最常见的心率失常；其患病率随HF的严重性增加，且其出现常与症状恶化和增加的致病率相关。
因为在许多与HF-PEF相关的过程中涉及肾素-血管紧缩素-醛固酮系统(RAAS)，故RAAS系统的抑制剂作为用于该类患者的潜在治疗干预尤其受关注。然而，若干最近完成的大型预期性临床试验(PEP-CHF、CHARM-Preserved和I-PRESERVE试验)并未证明阻断RAAS在改善该群体的死亡率和致病率中的重要益处(Cleland等人，2006,Eur J Heart Failure,8:105-110；Yussef等人，2003,Lancet,362:777-781；Massie等人，2008,N Engl J Med.,359(23):2456-67)，尽管这些试剂已经在患有减少的EF的患者中表现出有利效果。
因此，迄今为止，对于HF-PEF群体不存在经证明的药理疗法。因此，许多关于心力衰竭治疗的指南不能解决该群组患者的问题(美国心脏协会,2006,心脏病和中风统计,2006年更新，Dallas,Texas；ESC Guidelines,2008,Eur HeartJ,29:2388-2442)。然而，治疗选择已经集中在治疗并存疾病，例如高血压或糖尿病。直到最近，在2013年，美国心脏协会开始考虑施用血管紧缩素受体阻断剂(ARB)来减少具有HF-PEF的患者的入院率。
因此，提供一种新颖的治疗选择并实际为HF患者且具体地说是患有射血分数正常的HF患者(HF-PEF)提供减轻或至少改善，将是极为有利的。
发明内容
出人意料地，本发明证明在患有射血分数正常的心力衰竭(HF-PEF)的患者中施用NEP(中性肽链内切酶，3.4.24.11)抑制剂或其药学上可接受的盐或酯、或其前药会减少左心房容积、左心房容积指数(LAVI)和左房径。
因此，本发明提供一种NEP抑制剂，或其药学上可接受的盐或酯，或其前药，以用于治疗、预防特征为心房增大和/或重构的疾病或延缓其进展。
也提供一种NEP抑制剂，或其药学上可接受的盐或酯，或其前药，以用于减少患有特征和/或表现为心房增大和/或重构的疾病的患者的左心房容积、左心房容积指数(LAVI)和/或左房径。
特征为心房增大和/或重构的疾病包括但不限于射血分数正常的心力衰竭(HF-PEF)、心脏节律障碍(例如房颤、新发作的房颤和复发性房颤)、二尖瓣狭窄和反流、心肌病、高血压或肺心病。
在一个实施方式中，特征为心房增大和/或重构的疾病包括但不限于射血分数正常的心力衰竭，心脏节律障碍(例如房颤、新发作的房颤和复发性房颤)，二尖瓣反流，心脏增大症，心肌病或肺心病。
也提供一种NEP抑制剂，或其药学上可接受的盐或酯，或其前药，以用于改善、稳定患有心力衰竭的患者的NYHA分类或延缓其恶化。
在一个实施方式中，患有心力衰竭的该患者为患有射血分数正常的心力衰竭(HF-PEF)或射血分数减少的心力衰竭(HF-REF)的患者。在一个实施方式中，患有心力衰竭的该患者为患有射血分数正常的心力衰竭(HF-PEF)的患者。
在本发明的另一方面，提供一种包括NEP抑制剂或其药学上可接受的盐或酯或其前药的药物组合物，以用于治疗、预防特征为心房增大和/或重构的疾病或延缓其进展。
另一方面，也提供一种治疗、预防特征为心房增大和/或重构的疾病或延缓其进展的方法，其包括向需要该治疗的个体(例如人类个体)施用治疗有效量或预防有效量的NEP抑制剂或其药学上可接受的盐或酯或其前药。
也提供一种减少患有特征为心房增大和/或重构的疾病的患者的左心房容积、左心房容积指数(LAVI)和/或左房径的方法，其包括向需要该治疗的个体(例如人类)施用治疗有效量或预防有效量的NEP抑制剂或其药学上可接受的盐或酯或其前药。
也提供一种改善、稳定或延缓患有心力衰竭的患者的NYHA分类的恶化的方法，其包括向需要该治疗的个体(例如人类)施用治疗有效量的NEP抑制剂或其药学上可接受的盐或酯、或其前药。在一个实施方式中，患有心力衰竭的该患者患有射血分数正常的心力衰竭或射血分数减少的心力衰竭。在一个实施方式中，患有心力衰竭的该患者患有射血分数正常的心力衰竭。
另一方面，本发明提供NEP抑制剂或其药学上可接受的盐或酯或其前药在制造用于治疗、预防特征为心房增大和/或重构的疾病或延缓其进展的药物中的用途。
也提供NEP抑制剂或其药学上可接受的盐或酯或其前药在制造用于一或多种下列目的的药物的用途：
(a)减少患有特征为心房增大和/或重构的疾病的患者的左心房容积、左心房容积指数(LAVI)和/或左房径；
(b)改善、稳定患有心力衰竭的患者的NYHA分类或延缓其恶化；
(c)在患有特征为心房增大和/或重构的疾病的患者中治疗或预防房颤预防或延缓其新发作的时间。
(d)对没有房颤史的患者的治疗，其中该NEP抑制剂前药或NEP抑制剂延缓房颤新发作的时间。
特征为心房增大和/或重构的疾病包括但不限于射血分数正常的心力衰竭，射血分数减少的心力衰竭，心脏节律障碍(包括房颤、新发作的房颤和复发性房颤)，二尖瓣狭窄和反流，心脏增大症，高血压或肺心病。
在一个实施方式中，患有心力衰竭的该患者患有射血分数正常的心力衰竭或射血分数减少的心力衰竭。在一个实施方式中，患有心力衰竭的该患者患有射血分数正常的心力衰竭。
NEP抑制剂前药优选是N-(3-羧基-1-氧基丙基)-(4S)-对苯基苯甲基)-4-氨基-(2R)-甲基丁酸乙酯或其药学上可接受的盐；NEP抑制剂优选是N-(3-羧基-1-氧基丙基)-(4S)-对苯基苯甲基)-4-氨基-(2R)-甲基丁酸或其药学上可接受的盐。
在本发明的一个方面，将NEP抑制剂前药或NEP抑制剂施用至已经利用血管紧缩素受体阻断剂例如缬沙坦(valsartan)或其药学上可接受的盐治疗的患者。
在本发明的另一方面，将NEP抑制剂前药或NEP抑制剂与血管紧缩素受体阻断剂缬沙坦或其药学上可接受的盐同时地或按序地一起施用。
本发明也提供该NEP抑制剂前药是呈LCZ696即半五水合[3-((1S,3R)-1-联苯-4-基甲基-3-乙氧羰基-1-丁基氨甲酰基)丙酸-(S)-3'-甲基-2'-(戊酰基{2"-(四唑-5-基)联苯-4'-基甲基}氨基)丁酸]三钠的形式施用。
附图说明
图1显示LCZ696和缬沙坦治疗组的NYHA和临床复合评估的变化。
具体实施方式
NEP抑制剂的用途或供使用的NEP抑制剂
本发明关于一种NEP抑制剂或其药学上可接受的盐或酯或其前药，优选NEP抑制剂前药N-(3-羧基-1-氧基丙基)-(4S)-对苯基苯甲基)-4-氨基-(2R)-甲基丁酸乙酯或NEP抑制剂N-(3-羧基-1-氧基丙基)-(4S)-对苯基苯甲基)-4-氨基-(2R)-甲基丁酸，或其药学上可接受的盐，其用于治疗、预防特征为心房增大和/或重构的疾病或延缓其进展。
本发明也关于一种NEP抑制剂或其药学上可接受的盐或酯或其前药，优选NEP抑制剂前药N-(3-羧基-1-氧基丙基)-(4S)-对苯基苯甲基)-4-氨基-(2R)-甲基丁酸乙酯或NEP抑制剂N-(3-羧基-1-氧基丙基)-(4S)-对苯基苯甲基)-4-氨基-(2R)-甲基丁酸，或其药学上可接受的盐，其用于减少患有特征为心房增大和/或重构的疾病的患者的左心房容积、左心房容积指数(LAVI)和/或左房径。
本发明也关于一种NEP抑制剂或其药学上可接受的盐或酯或其前药，优选NEP抑制剂前药N-(3-羧基-1-氧基丙基)-(4S)-对苯基苯甲基)-4-氨基-(2R)-甲基丁酸乙酯或NEP抑制剂N-(3-羧基-1-氧基丙基)-(4S)-对苯基苯甲基)-4-氨基-(2R)-甲基丁酸，或其药学上可接受的盐，其用于治疗、预防特征为心房增大和/或重构的疾病或延缓其进展，其中该治疗、预防疾病或延缓其进展的特征为减少患有特征为心房增大和/或重构的疾病的患者的左心房容积、左心房容积指数(LAVI)和/或左房径。
特征为心房增大和/或重构的疾病包括但不限于射血分数正常的心力衰竭(HF-PEF)、心脏节律障碍(例如房颤、新发作的房颤和复发性房颤)、二尖瓣反流、心肌病、高血压或肺心病。
在一个实施方式中，特征为心房增大和/或重构的疾病包括但不限于射血分数正常的心力衰竭(HF-PEF)，心脏节律障碍(例如房颤、新发作的房颤和复发性房颤)、二尖瓣反流、心肌病、心脏增大症或肺心病。
在本发明的一个实施方式中，特征为心房增大和/或重构的疾病是射血分数正常的心力衰竭。
在本发明的另一个实施方式中，特征为心房增大和/或重构的疾病是射血分数减少的心力衰竭。
在本发明的一个实施方式中，该患者为温血动物。
在本发明的另一个实施方式中，该温血动物为人类。
而且，本发明关于一种NEP抑制剂或其药学上可接受的盐或酯或其前药，优选NEP抑制剂前药N-(3-羧基-1-氧基丙基)-(4S)-对苯基苯甲基)-4-氨基-(2R)-甲基丁酸乙酯或NEP抑制剂N-(3-羧基-1-氧基丙基)-(4S)-对苯基苯甲基)-4-氨基-(2R)-甲基丁酸，或其药学上可接受的盐，其用于改善、稳定患有心力衰竭的患者的NYHA分类或延缓其恶化。
在一个实施方式中，患有心力衰竭的患者为患有射血分数正常的心力衰竭(HF-PEF)或射血分数减少的心力衰竭(HF-REF)的患者。在一个实施方式中，患有心力衰竭的患者为患有射血分数正常的心力衰竭(HF-PEF)的患者。
纽约心脏协会(New York Heart Association(NYHA))分类将心力衰竭症状的严重性分级成四个功能类别之一。因为其提供可用于评估治疗反应和指导管理的严重性的标准描述，故NYHA分类广泛用于临床实践和研究中。
纽约心脏协会功能分类基于症状的严重性和身体活动性：
I类：身体活动无限制。日常身体活动不引起不当的呼吸停止、疲劳或心悸。
II类：身体活动略受限制。休息时舒服，但日常身体活动导致不当的呼吸停止、疲劳或心悸。
III类：身体活动明显受限制。休息时舒服，但强度低于日常身体活动即导致不当的呼吸停止、疲劳或心悸。
IV类：不能舒服地进行任何身体活动。休息时可存在症状，若进行任何身体活动，不舒适感增加。
在本发明的一个实施方式中，NEP抑制剂或其药学上可接受的盐或酯或其前药，优选NEP抑制剂前药N-(3-羧基-1-氧基丙基)-(4S)-对苯基苯甲基)-4-氨基-(2R)-甲基丁酸乙酯或NEP抑制剂N-(3-羧基-1-氧基丙基)-(4S)-对苯基苯甲基)-4-氨基-(2R)-甲基丁酸，或其药学上可接受的盐是用于治疗或预防房颤或用于预防或延迟房颤新发作的时间。
在另一个实施方式中，NEP抑制剂或其药学上可接受的盐或酯或其前药，优选NEP抑制剂前药N-(3-羧基-1-氧基丙基)-(4S)-对苯基苯甲基)-4-氨基-(2R)-甲基丁酸乙酯或NEP抑制剂N-(3-羧基-1-氧基丙基)-(4S)-对苯基苯甲基)-4-氨基-(2R)-甲基丁酸，或其药学上可接受的盐是用于治疗或预防患有特征为心房增大和/或重构的疾病的患者的房颤或用于预防或延迟其房颤新发作的时间。
在另一个实施方式中，NEP抑制剂或其药学上可接受的盐或酯或其前药，优选NEP抑制剂前药N-(3-羧基-1-氧基丙基)-(4S)-对苯基苯甲基)-4-氨基-(2R)-甲基丁酸乙酯或NEP抑制剂N-(3-羧基-1-氧基丙基)-(4S)-对苯基苯甲基)-4-氨基-(2R)-甲基丁酸，或其药学上可接受的盐是用于治疗或预防患有心力衰竭的患者的房颤或用于预防或延迟其房颤新发作的时间。在一个实施方式中，患有心力衰竭的患者为患有射血分数正常的心力衰竭(HF-PEF)或射血分数减少的心力衰竭(HF-REF)的患者。在一个实施方式中，患有心力衰竭的患者为患有射血分数正常的心力衰竭(HF-PEF)的患者。
在本发明的一个实施方式中，NEP抑制剂或其药学上可接受的盐或酯或其前药，优选NEP抑制剂前药N-(3-羧基-1-氧基丙基)-(4S)-对苯基苯甲基)-4-氨基-(2R)-甲基丁酸乙酯或NEP抑制剂N-(3-羧基-1-氧基丙基)-(4S)-对苯基苯甲基)-4-氨基-(2R)-甲基丁酸，或其药学上可接受的盐是用于治疗患有射血分数正常的心力衰竭(HF-PEF)且无房颤史的患者。
在本发明的一个实施方式中，NEP抑制剂或其药学上可接受的盐或酯或其前药，优选NEP抑制剂前药N-(3-羧基-1-氧基丙基)-(4S)-对苯基苯甲基)-4-氨基-(2R)-甲基丁酸乙酯或NEP抑制剂N-(3-羧基-1-氧基丙基)-(4S)-对苯基苯甲基)-4-氨基-(2R)-甲基丁酸，或其药学上可接受的盐是用于治疗患有射血分数正常的心力衰竭(HF-PEF)且无房颤史的患者，其中该NEP抑制剂前药或NEP抑制剂预防房颤新发作或延缓其时间。
在其一个实施方式中，NEP抑制剂或其药学上可接受的盐或酯或其前药，优选NEP抑制剂前药N-(3-羧基-1-氧基丙基)-(4S)-对苯基苯甲基)-4-氨基-(2R)-甲基丁酸乙酯或NEP抑制剂N-(3-羧基-1-氧基丙基)-(4S)-对苯基苯甲基)-4-氨基-(2R)-甲基丁酸，或其药学上可接受的盐在延缓房颤新发作的时间上优于单独的缬沙坦或单独的伊那拉普利(enalapril)。
在本发明的一个实施方式中，NEP抑制剂或其药学上可接受的盐或酯或其前药，优选NEP抑制剂前药N-(3-羧基-1-氧基丙基)-(4S)-对苯基苯甲基)-4-氨基-(2R)-甲基丁酸乙酯或NEP抑制剂N-(3-羧基-1-氧基丙基)-(4S)-对苯基苯甲基)-4-氨基-(2R)-甲基丁酸，或其药学上可接受的盐是用于降低患有特征为心房增大和/或重构的疾病(例如心力衰竭，特别是射血分数正常的心力衰竭)的患者的血浆NT-proBNP水平。
在本发明的另一个实施方式中，NEP抑制剂或其药学上可接受的盐或酯或其前药，优选NEP抑制剂前药N-(3-羧基-1-氧基丙基)-(4S)-对苯基苯甲基)-4-氨基-(2R)-甲基丁酸乙酯或NEP抑制剂N-(3-羧基-1-氧基丙基)-(4S)-对苯基苯甲基)-4-氨基-(2R)-甲基丁酸，或其药学上可接受的盐，当在本发明的范围中施用或使用时，引起血浆NT-proBNP浓度的持续减少。
在本发明的范围和所有上述实施方式中，NEP抑制剂或其药学上可接受的盐或酯或其前药，优选NEP抑制剂前药N-(3-羧基-1-氧基丙基)-(4S)-对苯基苯甲基)-4-氨基-(2R)-甲基丁酸乙酯或NEP抑制剂N-(3-羧基-1-氧基丙基)-(4S)-对苯基苯甲基)-4-氨基-(2R)-甲基丁酸，或其药学上可接受的盐可额外用于改善、稳定患有心力衰竭的患者的NYHA分类或延缓其恶化。在一个实施方式中，患有心力衰竭的患者为患有射血分数正常的心力衰竭或射血分数减少的心力衰竭的患者。在一个实施方式中，患有心力衰竭的患者为患有射血分数正常的心力衰竭的患者。
定义
在全部该说明书和权利要求书中，除非另有明确阐明，否则以下列含义定义下列术语。
术语“预防”是指对健康个体的预防性施用以预防文中所述的病症的发展。此外，术语“预防”意指对处于待治疗的病症前期阶段的患者的预防性施用。
文中所用的术语“延缓其进展”是指施用给处于待治疗的病症前期阶段的患者，其中患有相应病症的前期形式的该患者已被诊断。
术语“治疗”应理解为出于抵抗疾病、病症或异常的目的而管理和护理患者。
术语“治疗有效量”是指引起研究人员或临床医师所寻求的组织、系统或动物(包括人)的所需生物和/或医学反应的药物或治疗剂的含量。
术语“温血动物或患者”包括但不限于人类、狗、猫、马、猪、奶牛、猴、兔和小鼠。优选的哺乳动物为人类。
术语“施用”化合物应理解为意指向需要治疗的个体提供本发明的化合物或其药学上可接受的盐或酯或其前药。为实践这些疗法施用本发明的组合物是通过施用治疗有效量的组合物中的化合物向需要该治疗或预防的个体进行。通过利用已知的风险因素确定对根据本发明的方法的预防施用的需要。由负责该病例的内科医生在最终分析中决定单个化合物的有效量，但其取决于例如待治疗的确切的疾病、该疾病的严重性和患者患有的其他疾病或病症、选择的施用途径、患者可同时地需要的其他药物和治疗的因素和内科医生判断的其他因素。
文中所用的术语“预防有效量”意指引起研究人员、兽医、医疗医生或其他临床医生所寻求的组织、系统、个体或人类的生物或医学反应的组合物中活性化合物的含量，从而预防特征为心房增大和/或重构的疾病的发作。
文中所用的术语“药学上可接受的”是指在合理的医学判断范围内，适合与哺乳动物(尤其人类)的组织接触而无过量毒性、刺激性、过敏反应和其他问题并发症、符合合理的益处/风险比的那些化合物、物质、组合物和/或剂型。
中性肽链内切酶
中性肽链内切酶(EC 3.4.24.11；脑啡肽酶；心房肽酶；NEP；Biochem.J.,241,p.237-247,1987)为一种切断位于芳族氨基酸的氨基端侧的多种肽受质的含锌金属蛋白酶。该酶的受质包括但不限于心房利钠因子(ANF，也称为ANP)、脑利钠肽(BNP)、甲硫氨酸和亮氨酸脑啡肽、缓激肽、神经激肽A和P物质。
ANP是一类血管扩张、利尿和抗高血压肽，其已经成为许多文献(例如，Annu.Rev.Pharm.Tox.,29,23-54,1989)报导的对象。一种形式ANF 99-126是在心脏扩张的病症期间由心脏释放的循环肽激素。ANF的功能为维持盐与水的体内平衡并且调控血压。ANF是通过至少两种方法在循环中迅速地失活：如Am.J.Physiol.,256,R469-R475,1989所记录的通过受体介导的清除，和如Biochem.J.,243,183-187,1987中叙述的经由NEP的酶失活。先前已经证实NEP抑制剂在实验动物中强化对ANF的药理注射的高血压、利尿、利钠和血浆ANF的反应。通过两种特异性NEP抑制剂强化ANF是由Sybertz等人在J.Pharmacol.Exp.Ther 250,2,624-631,1989，和在Hypertension,15,2,152-161,1990中所记录，而一般通过NEP-A强化ANF公开于美国专利第4,749,688号中。在美国专利第4,740,499号中，Olins公开塞奥芬(thiorphan)和凯拉托芬(kelatorphan)于强化心房肽的用途。而且，NEP抑制剂降低血压且发挥与ANF类似的效果例如利尿并增加呈一些形式的实验性高血压的3',5'-环状鸟嘌呤核苷单磷酸(cGMP)分泌。因为ANF的抗体会中和血压的减少，所以NEP抑制剂的抗高血压作用是通过ANF介导。
例如可按如下的方式测定中性肽链内切酶(NEP)3.4.24.11的活体外抑制：利用Orlowski和Wilk(1981)的改良程序，可通过水解受质戊二酰基-Ala-Ala-Phe-2-萘基酰胺(GAAP)测定中性肽链内切酶3.4.24.11活性。培养混合物(总容积125μl)包含4.2μg蛋白质(通过Maeda等人,1983的方法制备的大鼠肾皮质膜)、50mM tris缓冲剂(pH 7.4，在25℃)、500μM受质(最终浓度)和亮氨酸氨基肽酶M(2.5μg)。在25℃培养该混合物10分钟并添加100μl固紫酱(250μg固紫酱/ml含于1M乙酸钠中的10％Tween20，pH 4.2)。在540nm分光光度测定酶活性。一个单位的NEP 24.11活性定义为在25℃在pH 7.4下每分钟释放1nmol 2-萘胺。测定IC 50值，即50％抑制2-萘胺的释放所需的测试化合物浓度。
中性肽链内切酶活性也可利用ANF作为受质而测定。利用3分钟反相HPLC分离，通过测量大鼠-ANF(r-ANF)的消除来测定试验利钠因子的退化活性。在37℃预先培养含于50mM Tris HCl缓冲剂(pH 7.4)中的酶的分液2分钟和通过以总容积50μl添加4nmol r-ANF引发反应。在添加30μl 0.27％三氟乙酸(TFA)4分钟后结束反应。将40微升混合物注入反相HPLC并利用C4滤筒，在3分钟内等度分离分析。使用23％的缓冲液B(含于80％乙腈中的0.1％TFA)。缓冲液A为含于水中的0.1％TFA。一个单位的活性定义为在37℃在pH 7.4下每分钟水解1nmol r-ANF。测定IC 50值，即50％抑制ANF的水解所需的测试化合物浓度。
可将测试化合物溶于例如二甲基亚砜或0.25M碳酸氢钠溶液，并利用pH7.4缓冲液稀释溶液至所需浓度。
NEP抑制剂前药和NEP抑制剂
本发明的方法和组合物包括NEP抑制剂或其药学上可接受的盐或酯或其前药。用于本发明的组合物中的NEP抑制剂可为本领域已知的任何NEP抑制剂。
可用于本发明的一种适宜的NEP抑制剂为例如式(I)的化合物
其中
R2为C1-C7烷基、三氟甲基、任选被取代的苯基或-(CH2)1-4-(任选被取代的苯基)；
R3为氢、C1-C7烷基、任选被取代的苯基、-(CH2)1-4-(任选被取代的苯基)；
R1为羟基、C1-C7烷氧基或NH2；
n为1至15的整数；
或其药学上可接受的盐。
术语“任选被取代的苯基”是指可被选自C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基、羟基、Cl、Br或F的取代基任选取代的苯基。
优选的式(I)的选择性NEP抑制剂包括这些化合物，其中
R2为苯甲基；
R3为氢；
n为1至9的整数；
R1为羟基；
或其药学上可接受的盐。
进一步优选为一种在文献中以SQ 28,603记录的式(I)的选择性NEP抑制剂，其中
R2为苯甲基；
R3为氢；
n为1；且
R1为羟基。
其中R2不是三氟甲基的式(I)的选择性NEP抑制剂的制法是由Delaney等人公开于美国专利第4,722,810号中。其中R2为三氟甲基的式(I)的选择性NEP抑制剂的制法是由Delaney等人公开于美国专利第5,223,516号中。
本发明范围内的另一NEP抑制剂包括公开于美国专利第4,610,816号(其以引用的方式并入本文)中的化合物，具体包括N-[N-[1(S)-羧基-3-苯基丙基]-(S)-苯基丙胺酰基]-(S)-异丝氨酸和N-[N-[((1S)-羧基-2-苯基)乙基]-(S)-苯基丙胺酰基]-β-丙氨酸；公开于美国专利第4,929,641号中的化合物，具体地是N-[2(S)-巯基甲基-3-(2-甲基苯基)-丙酰基]-甲硫氨酸；公开于南非专利申请案84/0670中的SQ 28,603(N-[2-(巯基甲基)-1-氧基-3-苯基丙基]-β-丙氨酸)；UK69578(顺-4-[[[1-[2-羧基-3-(2-甲氧基乙氧基)-丙基]-环戊基]羰基]氨基]-环己烷羧酸)和其活性对映体；塞奥芬和其对映体；反塞奥芬(retro-thiorphan)；磷酰二肽(phosphoramidon)；和SQ 29,072(7-[[2-(巯基甲基)-1-氧基-3-苯基丙基]氨基]-庚酸)。
本发明范围内的NEP抑制剂也包括公开于美国专利第5,217,996号中的化合物，具体地是N-(3-羧基-1-氧基丙基)-(4S)-对苯基苯甲基)-4-氨基-(2R)-甲基丁酸乙酯和N-(3-羧基-1-氧基丙基)-(4S)-对苯基苯甲基)-4-氨基-(2R)-甲基丁酸，或在各情形中，其药学上可接受的盐；公开于EP 00342850中的化合物，具体地是(S)-顺-4-[1-[2-(5-氢茚基氧基羰基)-3-(2-甲氧基乙氧基)丙基]-1-环戊烷羧基酰胺]-1-环己烷羧酸；公开于GB 02218983中的化合物，具体地是3-(1-[6-内-羟基甲基双环[2,2,1]庚烷-2-外-氨甲酰基]-环戊基)-2-(2-甲氧基乙基)丙酸；公开于WO 92/14706中的化合物，具体地是N-(1-(3-(N-叔丁氧基羰基-(S)-脯胺酰基氨基)-2(S)-叔丁氧基-羰基丙基)-环戊烷羰基)-O-苯甲基-(S)-丝氨酸甲基酯；公开于EP 00343911中的化合物；公开于JP 06234754中的化合物；公开于EP00361365中的化合物，具体地是4-[[2-(巯基甲基)-1-氧基-3-苯基丙基]氨基]苯甲酸；公开于WO 90/09374中的化合物，具体地是3-[1-(顺-4-羧基羰基-顺式-3-丁基环己基-r-1-氨甲酰基)环戊基]-2S-(2-甲氧基乙氧基甲基)丙酸；公开于JP07157459中的化合物，具体地是N-((2S)-2-(4-联苯甲基)-4-羧基-5-苯氧基戊酰基)甘氨酸；公开于WO 94/15908中的化合物，具体地是N-(1-(N-羟基氨甲酰基甲基)-1-环戊烷羰基)-L-苯基丙氨酸；公开于美国专利第5,273,990号中的化合物，具体地是(S)-(2-联苯-4-基)-1-(1H-四唑-5-基)乙基氨基)甲基磷酸；公开于美国专利第5,294,632号中的化合物，具体地是(S)-5-(N-(2-(膦酰基甲基氨基)-3-(4-联苯基)丙酰基)-2-氨基乙基)四唑；公开于美国专利第5,250,522号中的化合物，具体地是β-丙氨酸、3-[1,1'-联苯]-4-基-N-[二苯氧基膦基)甲基]-L-丙胺酰基；公开于EP 00636621中的化合物，具体地是N-(2-羧基-4-噻吩基)-3-巯基-2-苯甲基丙酰胺；公开于WO 93/09101中的化合物，具体地是2-(2-巯基甲基-3-苯基丙酰氨基)噻唑-4-基羧酸；公开于EP 00590442中的化合物，具体地是((L)-(1-((2,2-二甲基-1,3-二烷-4-基)-甲氧基)羰基)-2-苯基乙基)-L-苯基丙胺酰基)-β-丙氨酸、N-[N-[(L)-[1-[(2,2-二甲基-1,3-二烷-4-基)-甲氧基]羰基]-2-苯基乙基]-L-苯基丙胺酰基]-(R)-丙氨酸、N-[N-[(L)-1-羧基-2-苯基乙基]-L-苯基丙胺酰基]-(R)-丙氨酸、N-[2-乙酰基硫甲基-3-(2-甲基-苯基)-丙酰基]-甲硫氨酸乙基酯、N-[2-巯基甲基-3-(2-甲基苯基)丙酰基]-甲硫氨酸、N-[2(S)-巯基甲基-3-(2-甲基苯基)丙酰基]-(S)-异丝氨酸、N-(S)-[3-巯基-2-(2-甲基苯基)丙酰基]-(S)-2-甲氧基-(R)-丙氨酸、N-[1-[[1(S)-苯甲基氧基羰基-3-苯基丙基]氨基]环戊基羰基]-(S)-异丝氨酸、N-[1-[[1(S)-羰基-3-苯基丙基]氨基]-环戊基羰基]-(S)-异丝氨酸、1,1'-[二硫基双-[2(S)-(2-甲基苯甲基)-1-氧基-3,1-丙二基]]-双-(S)-异丝氨酸、1,1'-[二硫基双-[2(S)-(2-甲基苯甲基)-1-氧基-3,1-丙二基]]-双-(S)-甲硫氨酸、N-(3-苯基-2-(巯基甲基)-丙酰基)-(S)-4-(甲基巯基)甲硫氨酸、N-[2-乙酰基硫甲基-3-苯基-丙酰基]-3-氨基苯甲酸、N-[2-巯基甲基-3-苯基-丙酰基]-3-氨基苯甲酸、N-[1-(2-羧基-4-苯基丁基)-环戊烷羰基]-(S)-异丝氨酸、N-[1-(乙酰基硫甲基)-环戊烷-羰基]-(S)-甲硫氨酸乙酯、3(S)-[2-{乙酰基硫甲基)-3-苯基-丙酰基]氨基-e-己内酰胺；和公开于WO 93/10773中的化合物，具体地是，N-(2-乙酰基硫甲基-3-(2-甲基苯基)丙酰基)-甲硫氨酸乙酯。
也适用于为以上所列NEP抑制剂的前药形式，例如其中一或多个羧酸基团经酯化的化合物。
尤其适于的NEP抑制剂包括分别为下两式的N-(3-羧基-1-氧基丙基)-(4S)-对苯基苯甲基)-4-氨基-(2R)-甲基丁酸乙酯和N-(3-羧基-1-氧基丙基)-(4S)-对苯基苯甲基)-4-氨基-(2R)-甲基丁酸，
或在各情形中，其药学上可接受的盐。
式(II)的化合物的优选的盐包括但不限于美国专利第5,217,996号中所公开的钠盐；和WO 03/059345中所公开的三乙醇胺或三(羟基甲基)氨基甲烷盐。
以上文中(例如在U.S.专利和EP、GB、JP或WO专利申请案中)引用的有关NEP抑制剂的内容以引用的方式并入本文，尤其是对应于文中公开的NEP抑制剂，和药学上可接受的盐和NEP抑制剂和其药物组合物的制法的内容。
本发明的任何化合物的前药衍生物为在施用之后在活体内经由一些化学或生理过程释放母化合物的这些化合物的衍生物，例如处于生理pH或通过酶作用的前药转换成母化合物。示例性前药衍生物为例如游离羧酸的酯和硫醇、醇、酚或苯酚的S-酰基和O-酰基衍生物。优选是在生理条件下可通过溶剂分解转换的药学上可接受的酯衍生物，例如低碳数烷基酯、环烷基酯、低碳数烯基酯、苯甲基酯、被单或二取代的低碳数烷基酯，例如Ω-(氨基、被单-或二低碳数烷基氨基、羧基、低碳数烷氧基羰基)-低碳数烷基酯、α-(低碳数烷酰氧基、低碳数烷氧基羰基或二低碳数烷基氨基羰基)-低碳数烷基酯，例如特戊酰氧基甲酯和本领域一般使用的类似物。
鉴于游离化合物、前药衍生物和呈其盐形式的化合物之间的紧密关系，不论何时在本文中引用化合物，只要在这些情形下可行或适宜，也包括前药衍生物和对应的盐。
在该说明书中所述的任何方面中，术语“NEP抑制剂”或“该NEP抑制剂”优选是指N-(3-羧基-1-氧基丙基)-(4S)-对苯基苯甲基)-4-氨基-(2R)-甲基丁酸或其药学上可接受的盐；术语“NEP抑制剂前药”优选是指N-(3-羧基-1-氧基丙基)-(4S)-对苯基苯甲基)-4-氨基-(2R)-甲基丁酸乙酯或其药学上可接受的盐。
就在本发明的范围中的尤其适宜的NEP抑制剂前药N-(3-羧基-1-氧基丙基)-(4S)-对苯基苯甲基)-4-氨基-(2R)-甲基丁酸乙酯和NEP抑制剂N-(3-羧基-1-氧基丙基)-(4S)-对苯基苯甲基)-4-氨基-(2R)-甲基丁酸，和其药学上可接受的盐而言，这些可单独使用或用于已经利用血管紧缩素受体阻断剂治疗的患者。
血管紧缩素受体阻断剂可为本领域中已知的任何那些，例如缬沙坦、厄贝沙坦(irbesartan)、氯沙坦(losartan)、奥美沙坦(olmesartan)、依普罗沙坦(eprosartan)、替米沙坦(telmisartan)、阿奇沙坦(azilsartan)或其药学上可接受的盐。优选地，NEP抑制剂前药或NEP抑制剂用于已经利用缬沙坦或其药学上可接受的盐治疗的患者。
在本发明的一个实施方式中，且对于所有其用途而言，NEP抑制剂前药或NEP抑制剂同时地或按序地与血管紧缩素受体阻断剂缬沙坦或其药学上可接受的盐一起施用。NEP抑制剂前药或NEP抑制剂和血管紧缩素受体阻断剂缬沙坦优选是以1:1摩尔比施用。
在本发明的一个实施方式中，NEP抑制剂前药与血管紧缩素受体阻断剂是通过施用半五水合[3-((1S,3R)-1-联苯-4-基甲基-3-乙氧羰基-1-丁基氨甲酰基)丙酸-(S)-3'-甲基-2'-(戊酰基{2"-(四唑-5-基)联苯-4'-基甲基}氨基)丁酸]三钠(LCZ696)一起递送。LCZ696和包含其的剂型叙述且公开于国际专利申请案WO 2007/056546和WO 2009/061713(其等以引用的方式并入本文中)。
药物组合物
在另一方面，本发明也提供包含上文定义的NEP抑制剂或其药学上可接受的盐或酯或其前药，优选NEP抑制剂前药N-(3-羧基-1-氧基丙基)-(4S)-对苯基苯甲基)-4-氨基-(2R)-甲基丁酸乙酯或NEP抑制剂N-(3-羧基-1-氧基丙基)-(4S)-对苯基苯甲基)-4-氨基-(2R)-甲基丁酸，或其药学上可接受的盐，和一或多种药物上可接受的载剂或赋形剂的药物组合物，其用于治疗、预防特征为心房增大和/或重构的疾病或延缓其进展。
而且，本发明关于包含NEP抑制剂或其药学上可接受的盐或酯或其前药，优选NEP抑制剂前药N-(3-羧基-1-氧基丙基)-(4S)-对苯基苯甲基)-4-氨基-(2R)-甲基丁酸乙酯或NEP抑制剂N-(3-羧基-1-氧基丙基)-(4S)-对苯基苯甲基)-4-氨基-(2R)-甲基丁酸，或其药学上可接受的盐，和一或多种药物上可接受的载剂或赋形剂的药物组合物，其用于减少患有特征为心房增大和/或重构的疾病的患者的左心房容积、左心房容积指数(LAVI)和/或左房径。
特征为心房增大和/或重构的疾病包括但不限于射血分数正常的心力衰竭(HF-PEF)、心脏节律障碍(例如房颤、新发作的房颤和复发性房颤)、二尖瓣狭窄和反流、心脏增大症、高血压或肺心病。
在一个实施方式中，特征为心房增大和/或重构的疾病包括但不限于射血分数正常的心力衰竭(HF-PEF)，心脏节律障碍(例如房颤、新发作的房颤和复发性房颤)、二尖瓣反流、心脏增大症、心肌病或肺心病。
在本发明的一个实施方式中，特征为心房增大和/或重构的疾病是射血分数正常的心力衰竭(HF-PEF)。
本发明也是关于包含NEP抑制剂或其药学上可接受的盐或酯或其前药，优选NEP抑制剂前药N-(3-羧基-1-氧基丙基)-(4S)-对苯基苯甲基)-4-氨基-(2R)-甲基丁酸乙酯或NEP抑制剂N-(3-羧基-1-氧基丙基)-(4S)-对苯基苯甲基)-4-氨基-(2R)-甲基丁酸，或其药学上可接受的盐，和一或多种药物上可接受的载剂或赋形剂的药物组合物，其用于改善、稳定患有心力衰竭的患者的NYHA分类或延缓其恶化。
在一个实施方式中，患有心力衰竭的患者为患有射血分数正常的心力衰竭(HF-PEF)或射血分数减少的心力衰竭(HF-REF)的患者。在一个实施方式中，患有心力衰竭的患者为患有射血分数正常的心力衰竭(HF-PEF)的患者。
在一个实施方式中，本发明也是关于一种包含NEP抑制剂或其药学上可接受的盐或酯或其前药，优选NEP抑制剂前药N-(3-羧基-1-氧基丙基)-(4S)-对苯基苯甲基)-4-氨基-(2R)-甲基丁酸乙酯或NEP抑制剂N-(3-羧基-1-氧基丙基)-(4S)-对苯基苯甲基)-4-氨基-(2R)-甲基丁酸，或其药学上可接受的盐的药物组合物，其中该组合物用于治疗或预防房颤或用于预防或延缓房颤新发作的时间。
在另一个实施方式中，包含NEP抑制剂或其药学上可接受的盐或酯或其前药，优选NEP抑制剂前药N-(3-羧基-1-氧基丙基)-(4S)-对苯基苯甲基)-4-氨基-(2R)-甲基丁酸乙酯或NEP抑制剂N-(3-羧基-1-氧基丙基)-(4S)-对苯基苯甲基)-4-氨基-(2R)-甲基丁酸，或其药学上可接受的盐的药物组合物，其中该组合物是用于治疗或预防患有特征为心房增大和/或重构的疾病的患者的房颤或用于预防或延缓其房颤新发作的时间。
在另一个实施方式中，包含NEP抑制剂或其药学上可接受的盐或酯或其前药，优选NEP抑制剂前药N-(3-羧基-1-氧基丙基)-(4S)-对苯基苯甲基)-4-氨基-(2R)-甲基丁酸乙酯或NEP抑制剂N-(3-羧基-1-氧基丙基)-(4S)-对苯基苯甲基)-4-氨基-(2R)-甲基丁酸，或其药学上可接受的盐的药物组合物是用于治疗或预防患有心力衰竭的患者的房颤或用于预防或延缓其房颤新发作的时间。在一个实施方式中，患有心力衰竭的患者为患有射血分数正常的心力衰竭(HF-PEF)或射血分数减少的心力衰竭(HF-REF)的患者。在一个实施方式中，患有心力衰竭的患者为患有射血分数正常的心力衰竭(HF-PEF)的患者。
在本发明的一个实施方式中，包含NEP抑制剂或其药学上可接受的盐或酯或其前药，优选NEP抑制剂前药N-(3-羧基-1-氧基丙基)-(4S)-对苯基苯甲基)-4-氨基-(2R)-甲基丁酸乙酯或NEP抑制剂N-(3-羧基-1-氧基丙基)-(4S)-对苯基苯甲基)-4-氨基-(2R)-甲基丁酸，或其药学上可接受的盐的药物组合物是用于治疗患有射血分数正常的心力衰竭(HF-PEF)且无房颤史的患者。
在本发明的一个实施方式中，包含NEP抑制剂或其药学上可接受的盐或酯或其前药，优选NEP抑制剂前药N-(3-羧基-1-氧基丙基)-(4S)-对苯基苯甲基)-4-氨基-(2R)-甲基丁酸乙酯或NEP抑制剂N-(3-羧基-1-氧基丙基)-(4S)-对苯基苯甲基)-4-氨基-(2R)-甲基丁酸，或其药学上可接受的盐的药物组合物是用于治疗患有射血分数正常的心力衰竭(HF-PEF)且无房颤史的患者，其中该NEP抑制剂前药或NEP抑制剂预防房颤新发作或延缓其新发作的时间。
在其一个实施方式中，包含NEP抑制剂或其药学上可接受的盐或酯或其前药，优选NEP抑制剂前药N-(3-羧基-1-氧基丙基)-(4S)-对苯基苯甲基)-4-氨基-(2R)-甲基丁酸乙酯或NEP抑制剂N-(3-羧基-1-氧基丙基)-(4S)-对苯基苯甲基)-4-氨基-(2R)-甲基丁酸，或其药学上可接受的盐的药物组合物在延缓房颤新发作的时间上优于单独的缬沙坦或单独的伊那拉普利。
在本发明的一个实施方式中，包含NEP抑制剂或其药学上可接受的盐或酯或其前药，优选NEP抑制剂前药N-(3-羧基-1-氧基丙基)-(4S)-对苯基苯甲基)-4-氨基-(2R)-甲基丁酸乙酯或NEP抑制剂N-(3-羧基-1-氧基丙基)-(4S)-对苯基苯甲基)-4-氨基-(2R)-甲基丁酸，或其药学上可接受的盐的药物组合物是用于降低患有特征为心房增大和/或重构的疾病(例如心力衰竭，特别是射血分数正常的心力衰竭)的患者的血浆NT-proBNP水平。
在本发明的另一个实施方式中，包含NEP抑制剂或其药学上可接受的盐或酯或其前药，优选NEP抑制剂前药N-(3-羧基-1-氧基丙基)-(4S)-对苯基苯甲基)-4-氨基-(2R)-甲基丁酸乙酯或NEP抑制剂N-(3-羧基-1-氧基丙基)-(4S)-对苯基苯甲基)-4-氨基-(2R)-甲基丁酸，或其药学上可接受的盐的药物组合物，当在本发明的范围中施用或使用时，引起血浆NT-proBNP浓度的持续减少。
在本发明的范围和所有上述实施方式中，包含NEP抑制剂或其药学上可接受的盐或酯或其前药，优选NEP抑制剂前药N-(3-羧基-1-氧基丙基)-(4S)-对苯基苯甲基)-4-氨基-(2R)-甲基丁酸乙酯或NEP抑制剂N-(3-羧基-1-氧基丙基)-(4S)-对苯基苯甲基)-4-氨基-(2R)-甲基丁酸，或其药学上可接受的盐的药物组合物可额外用于改善、稳定患有心力衰竭的患者的NYHA分类或延缓其恶化。
在一个实施方式中，患有心力衰竭的该患者为患有射血分数正常的心力衰竭(HF-PEF)或射血分数减少的心力衰竭(HF-REF)的患者。在一个实施方式中，患有心力衰竭的患者为患有射血分数正常的心力衰竭(HF-PEF)的患者。
根据本发明所用的药物组合物包含治疗有效量的上文所定义的NEP抑制剂或其药学上可接受的盐或酯或其前药。各剂量单位可包含每日剂量或可包含一部分每日剂量，例如1/2或1/3的该剂量。
在一个实施方式中，药物组合物包含NEP抑制剂前药N-(3-羧基-1-氧基丙基)-(4S)-对苯基苯甲基)-4-氨基-(2R)-甲基丁酸乙酯或NEP抑制剂N-(3-羧基-1-氧基丙基)-(4S)-对苯基苯甲基)-4-氨基-(2R)-甲基丁酸或其药学上可接受的盐。
在一个实施方式中，本发明的药物组合物可用于已经利用如以上阐明的血管紧缩素受体阻断剂治疗的患者。
在本发明的一个实施方式中，对于所有其用途而言，药物组合物包含NEP抑制剂前药N-(3-羧基-1-氧基丙基)-(4S)-对苯基苯甲基)-4-氨基-(2R)-甲基丁酸乙酯或NEP抑制剂N-(3-羧基-1-氧基丙基)-(4S)-对苯基苯甲基)-4-氨基-(2R)-甲基丁酸，或其药学上可接受的盐，和血管紧缩素受体阻断剂缬沙坦或其药学上可接受的盐。这些组合公开于例如国际专利申请案WO 2003/059345(其以引用的方式并入本文)中。
在一个实施方式中，药物组合物包含呈1:1摩尔比的NEP抑制剂前药N-(3-羧基-1-氧基丙基)-(4S)-对苯基苯甲基)-4-氨基-(2R)-甲基丁酸乙酯或NEP抑制剂N-(3-羧基-1-氧基丙基)-(4S)-对苯基苯甲基)-4-氨基-(2R)-甲基丁酸，或其药学上可接受的盐，和血管紧缩素受体阻断剂缬沙坦或其药学上可接受的盐。
在本发明的另一个实施方式中，根据本发明所用的药物组合物是在施用时通过包含半五水合[3-((1S,3R)-1-联苯-4-基甲基-3-乙氧羰基-1-丁基氨甲酰基)丙酸-(S)-3'-甲基-2'-(戊酰基{2"-(四唑-5-基)联苯-4'-基甲基}氨基)丁酸]三钠(LCZ696)向患者一起递送NEP抑制剂前药和血管紧缩素受体阻断剂。LCZ696和包括其的剂型叙述并公开于国际专利申请案WO 2007/056546和WO2009/061713中。
根据本发明的药物组合物可以本身已知的方式制备且为适合经肠(例如经口或直肠)和非经肠施用至包括人类的哺乳动物(温血动物)的那些，其包含单独或与尤其适合经肠或非经肠施用的一或多种药物上可接受的载剂组合的治疗有效量的药理活性化合物。
本发明的药物制剂包含例如约0.1％至约100％，例如80％或90％，或约1％至约60％的活性成分。文中在各情形下所用的术语“约”或“大约”应具有在10％，更优选在5％的给定值或范围内的含义。
用于经肠或非经肠施用的根据本发明的药物制剂是例如呈单位剂型的那些，例如糖衣片剂、片剂、胶囊、杆剂、囊剂、颗粒、糖浆、含水或油性悬浮液或栓剂，此外还有安瓿。这些可以以本身已知的方式，例如通过常规混合、制粒、糖衣包覆、溶解或冻干法制备。因此，经口使用的药物制剂可通过将活性成分与固体载剂组合，若需要时对获得的混合物制粒，并处理该混合物或颗粒，若需要或必要时在添加适宜的赋形剂之后产生片剂或糖衣片剂核而获得。
片剂可由活性化合物与填料(例如磷酸钙)；崩解剂(例如玉米淀粉)；润滑剂(例如硬脂酸镁)；黏合剂(例如微晶纤维素或聚乙烯吡咯啶酮)或本领域中已知的其他可选成分以允许通过已知的方法对该混合物制片剂而形成。类似地，包含活性化合物与含添加赋形剂或不含添加赋形剂的胶囊(例如硬或软明胶胶囊)可通过已知的方法制备。可利用已知的方法调配胶囊的含量从而产生活性化合物的持续释放。
用于经口施用的其他剂型包括例如包含在非毒性悬浮剂(例如羟甲基化纤维素钠)的存在下含于水性介质的活性化合物的水性悬浮液，和包含含于适宜的植物油(例如花生油)中的活性化合物的油性悬浮液。
可在含额外赋形剂或不含额外赋形剂下，将活性化合物调配成颗粒。颗粒可由患者直接摄食或可在摄食之前，将其添加至适宜的液体载剂(例如水)中。颗粒可包含崩解剂，例如由酸和碳酸盐或碳酸氢盐形成的泡腾对以促进在液体介质中的分散。
当然，组合物的活性成分的剂量依待治疗的病症的严重性的性质和组合物中的特定化合物和其施用途径而变化。其也根据个别患者的年龄、体重和反应而变化。
而且，本发明关于一种商业包装物，其包含NEP抑制剂，或其药学上可接受的盐或酯，或其前药，优选NEP抑制剂前药N-(3-羧基-1-氧基丙基)-(4S)-对苯基苯甲基)-4-氨基-(2R)-甲基丁酸乙酯或NEP抑制剂N-(3-羧基-1-氧基丙基)-(4S)-对苯基苯甲基)-4-氨基-(2R)-甲基丁酸，或其药学上可接受的盐，和包括关于通过向需要的患者施用NEP抑制剂，或其药学上可接受的盐或酯，或其前药而治疗特征为心房增大和/或重构的疾病的指导的包装插页或其他标示物。
在一个优选的实施方式中，包装插页或其他标示物包括关于通过向需要的患者施用治疗有效量的NEP抑制剂，或其药学上可接受的盐或酯，或其前药，优选NEP抑制剂前药N-(3-羧基-1-氧基丙基)-(4S)-对苯基苯甲基)-4-氨基-(2R)-甲基丁酸乙酯或NEP抑制剂N-(3-羧基-1-氧基丙基)-(4S)-对苯基苯甲基)-4-氨基-(2R)-甲基丁酸，或其药学上可接受的盐，来治疗特征为心房增大和/或重构的疾病的说明。
一般地，NEP抑制剂，或其药学上可接受的盐或酯，或其前药，优选NEP抑制剂前药N-(3-羧基-1-氧基丙基)-(4S)-对苯基苯甲基)-4-氨基-(2R)-甲基丁酸乙酯或NEP抑制剂N-(3-羧基-1-氧基丙基)-(4S)-对苯基苯甲基)-4-氨基-(2R)-甲基丁酸，或其药学上可接受的盐的每日剂量范围是呈单一或分次剂量位于约0.01mg/kg至约100mg/kg，优选约0.1mg/kg至约50mg/kg个体体重的范围内。在一个实施方式中，NEP抑制剂的每日剂量范围是呈单一或分次剂量位于约0.1mg/kg至约25mg/kg、或约1mg/kg至约25mg/kg个体体重的范围内。另一方面，在一些情形中，可能需要使用这些限值之外的剂量。
在应用口服组合物的情形下，NEP抑制剂，或其药学上可接受的盐或酯，或其前药，优选NEP抑制剂前药N-(3-羧基-1-氧基丙基)-(4S)-对苯基苯甲基)-4-氨基-(2R)-甲基丁酸乙酯或NEP抑制剂N-(3-羧基-1-氧基丙基)-(4S)-对苯基苯甲基)-4-氨基-(2R)-甲基丁酸，或其药学上可接受的盐的适宜的剂量范围为在组合物中例如每天约0.01mg/kg至约100mg/kg，优选约0.01mg至约2000mg/日。对于口服施用，优选以含有约0.01mg至约2,000mg，例如约0.01、约0.05、约0.1、约0.2、约0.5、约1.0、约2.5、约5、约10、约15、约20、约25、约30、约40、约50、约75、约100、约125、约150、约175、约200、约225、约250、约500、约750、约850、约1000或约2000毫克活性成分的片剂的形式提供组合物。可调整该剂量方案以提供最佳的治疗反应。例如，可历时数天、数周(1、2、3、4或更长)或甚至更长的时期每日一次施用NEP抑制剂。在另一个实施方式中，可每日一次或每日数次(例如1、2、3次)施用NEP抑制剂。
优选地，这些片剂包含约10mg至约1000mg，更优选约10mg至约500mg，最优选约20mg至约250mg，例如约10mg、约15mg、约20mg、约25mg、约30mg、约40mg、约50mg、约75mg、约100mg、约125mg、约150mg、约175mg、约200mg、约225mg、约250mg的活性成分，其优选是NEP抑制剂前药N-(3-羧基-1-氧基丙基)-(4S)-对苯基苯甲基)-4-氨基-(2R)-甲基丁酸乙酯或NEP抑制剂N-(3-羧基-1-氧基丙基)-(4S)-对苯基苯甲基)-4-氨基-(2R)-甲基丁酸，或其药学上可接受的盐。
在一个实施方式中，每日两次施用NEP抑制剂或其药学上可接受的盐或酯或其前药。
在另一个实施方式中，片剂包含100mg NEP抑制剂，或其药学上可接受的盐或酯，或其前药，优选NEP抑制剂前药N-(3-羧基-1-氧基丙基)-(4S)-对苯基苯甲基)-4-氨基-(2R)-甲基丁酸乙酯或NEP抑制剂N-(3-羧基-1-氧基丙基)-(4S)-对苯基苯甲基)-4-氨基-(2R)-甲基丁酸，或其药学上可接受的盐，且每日两次施用。
在一个实施方式中，当NEP抑制剂，或其药学上可接受的盐或酯，或其前药，优选NEP抑制剂前药N-(3-羧基-1-氧基丙基)-(4S)-对苯基苯甲基)-4-氨基-(2R)-甲基丁酸乙酯或NEP抑制剂N-(3-羧基-1-氧基丙基)-(4S)-对苯基苯甲基)-4-氨基-(2R)-甲基丁酸，或其药学上可接受的盐与血管紧缩素受体阻断剂缬沙坦或其药学上可接受的盐共同施用时，血管紧缩素受体阻断剂缬沙坦的剂量为如下：缬沙坦优选以口服组合物的形式使用，优选地呈包含约0.01mg至约2000mg，例如约0.01、约0.05、约0.1、约0.2、约0.5、约1.0、约2.5、约5、约10、约15、约20、约25、约30、约40、约50、约75、约100、约125、约150、约175、约200、约225、约250、约500、约750、约850、约1000或约2000毫克活性成分的片剂的形式(例如以在商标下已知的经批准药物的形式)提供。
优选地，这些缬沙坦片剂包含约10mg至约1000mg，更优选约10mg至约500mg，最优选约20mg至约250mg，例如约10mg、约15mg、约20mg、约25mg、约30mg、约40mg、约50mg、约75mg、约100mg、约125mg、约150mg、约175mg、约200mg、约225mg、约250mg的活性成分。在一个特定的实施方式中，这些缬沙坦片剂优选地包含80mg、160mg、320mg或640mg的活性成分。
在本发明的范围内所用的药物组合物中NEP抑制剂前药呈半五水合[3-((1S,3R)-1-联苯-4-基甲基-3-乙氧羰基-1-丁基氨甲酰基)丙酸-(S)-3'-甲基-2'-(戊酰基{2"-(四唑-5-基)联苯-4'-基甲基}氨基)丁酸]三钠的LCZ696形式提供的实施方式中，治疗剂N-(3-羧基-1-氧基丙基)-(4S)-对苯基苯甲基)-4-氨基-(2R)-甲基丁酸乙酯和缬沙坦的总单位剂量在约1至约1000mg，例如40mg至400mg(例如50mg、100mg、200mg、400mg)/日的范围内。或者，可提供更低的剂量，例如0.5至100mg；0.5至50mg；或0.5至20mg/日的剂量。(作为说明备注，递送100mg两种药物N-(3-羧基-1-氧基丙基)-(4S)-对苯基苯甲基)-4-氨基-(2R)-甲基丁酸乙酯和缬沙坦的100mg LCZ696的单位剂量相当于107.8mg半五水合[3-((1S,3R)-1-联苯-4-基甲基-3-乙氧羰基-1-丁基氨甲酰基)丙酸-(S)-3'-甲基-2'-(戊酰基{2"-(四唑-5-基)联苯-4'-基甲基}氨基)丁酸]三钠。因此，200mg的单位剂量需要215.6mg，400mg的单位剂量需要431.2mg半五水合[3-((1S,3R)-1-联苯-4-基甲基-3-乙氧羰基-1-丁基氨甲酰基)丙酸-(S)-3'-甲基-2'-(戊酰基{2"-(四唑-5-基)联苯-4'-基甲基}氨基)丁酸]三钠。)
治疗方法
本发明也关于一种治疗、预防特征为心房增大和/或重构的疾病或延缓其进展的方法，其包括向需要该治疗的个体(例如人类个体)施用治疗有效量或预防有效量的NEP抑制剂或其药学上可接受的盐或酯或其前药，优选NEP抑制剂前药N-(3-羧基-1-氧基丙基)-(4S)-对苯基苯甲基)-4-氨基-(2R)-甲基丁酸乙酯或NEP抑制剂N-(3-羧基-1-氧基丙基)-(4S)-对苯基苯甲基)-4-氨基-(2R)-甲基丁酸，或其药学上可接受的盐。
本发明也关于一种减少患有特征为心房增大和/或重构的疾病的患者的左心房容积、左心房容积指数(LAVI)和/或左房径的方法，其包括向需要该治疗的个体(例如人类)施用治疗有效量的NEP抑制剂或其药学上可接受的盐或酯或其前药，优选NEP抑制剂前药N-(3-羧基-1-氧基丙基)-(4S)-对苯基苯甲基)-4-氨基-(2R)-甲基丁酸乙酯或NEP抑制剂N-(3-羧基-1-氧基丙基)-(4S)-对苯基苯甲基)-4-氨基-(2R)-甲基丁酸，或其药学上可接受的盐。
特征为心房增大和/或重构的疾病包括但不限于射血分数正常的心力衰竭(HF-PEF)、射血分数减少的心力衰竭(HF-REF)、心脏节律障碍(例如房颤、新发作的房颤和复发性房颤)、二尖瓣狭窄和反流、心肌病、高血压或肺心病。
在一个实施方式中，特征为心房增大和/或重构的该疾病包括但不限于射血分数正常的心力衰竭(HF-PEF)、心脏节律障碍(例如房颤、新发作的房颤和复发性房颤)、二尖瓣反流、心脏增大症、心肌病或肺心病。
在一个实施方式中，特征为心房增大和/或重构的该疾病为射血分数正常的心力衰竭(HF-PEF)。
而且，本发明关于一种用于改善、稳定或延缓在患有心力衰竭的患者的NYHA分类中的恶化的方法，其包括向需要该治疗的个体(例如人类)施用治疗有效量的NEP抑制剂或其药学上可接受的盐或酯或其前药，优选NEP抑制剂前药N-(3-羧基-1-氧基丙基)-(4S)-对苯基苯甲基)-4-氨基-(2R)-甲基丁酸乙酯或NEP抑制剂N-(3-羧基-1-氧基丙基)-(4S)-对苯基苯甲基)-4-氨基-(2R)-甲基丁酸，或其药学上可接受的盐。
在一个实施方式中，患有心力衰竭的患者为患有射血分数正常的心力衰竭(HF-PEF)或射血分数减少的心力衰竭(HF-REF)的患者。在一个实施方式中，患有心力衰竭的患者为患有射血分数正常的心力衰竭(HF-PEF)的患者。
本发明也是关于一种用于治疗或预防房颤或用于预防或延缓房颤新发作的时间的方法，其包括向需要该治疗的个体(例如人类个体)施用治疗有效量或预防有效量的NEP抑制剂或其药学上可接受的盐或酯或其前药，优选NEP抑制剂前药N-(3-羧基-1-氧基丙基)-(4S)-对苯基苯甲基)-4-氨基-(2R)-甲基丁酸乙酯或NEP抑制剂N-(3-羧基-1-氧基丙基)-(4S)-对苯基苯甲基)-4-氨基-(2R)-甲基丁酸，或其药学上可接受的盐。
在进一步的实施方式中，本发明是关于一种用于治疗或预防房颤或用于预防或延缓房颤新发作的时间的方法，其包括向患有特征为心房增大和/或重构的疾病的患者施用治疗有效量或预防有效量的NEP抑制剂或其药学上可接受的盐或酯或其前药，优选NEP抑制剂前药N-(3-羧基-1-氧基丙基)-(4S)-对苯基苯甲基)-4-氨基-(2R)-甲基丁酸乙酯或NEP抑制剂N-(3-羧基-1-氧基丙基)-(4S)-对苯基苯甲基)-4-氨基-(2R)-甲基丁酸，或其药学上可接受的盐。
在另一个实施方式中，本发明是关于一种用于治疗或预防房颤或用于预防或延缓房颤新发作的时间的方法，其包括向患有心力衰竭的患者施用治疗有效量或预防有效量的NEP抑制剂或其药学上可接受的盐或酯或其前药，优选NEP抑制剂前药N-(3-羧基-1-氧基丙基)-(4S)-对苯基苯甲基)-4-氨基-(2R)-甲基丁酸乙酯或NEP抑制剂N-(3-羧基-1-氧基丙基)-(4S)-对苯基苯甲基)-4-氨基-(2R)-甲基丁酸，或其药学上可接受的盐。在一个实施方式中，患有心力衰竭的患者为患有射血分数正常的心力衰竭(HF-PEF)或射血分数减少的心力衰竭(HF-REF)的患者。在一个实施方式中，患有心力衰竭的患者为患有射血分数正常的心力衰竭(HF-PEF)的患者。
在本发明的一个实施方式中，该方法包括向患有射血分数正常的心力衰竭(HF-PEF)且无房颤史的患者施用治疗有效量或预防有效量的NEP抑制剂或其药学上可接受的盐或酯或其前药，优选NEP抑制剂前药N-(3-羧基-1-氧基丙基)-(4S)-对苯基苯甲基)-4-氨基-(2R)-甲基丁酸乙酯或NEP抑制剂N-(3-羧基-1-氧基丙基)-(4S)-对苯基苯甲基)-4-氨基-(2R)-甲基丁酸，或其药学上可接受的盐。
在一个实施方式中，本发明关于包括向患有射血分数正常的心力衰竭(HF-PEF)且无房颤史的患者施用治疗有效量或预防有效量的NEP抑制剂或其药学上可接受的盐或酯或其前药，优选NEP抑制剂前药N-(3-羧基-1-氧基丙基)-(4S)-对苯基苯甲基)-4-氨基-(2R)-甲基丁酸乙酯或NEP抑制剂N-(3-羧基-1-氧基丙基)-(4S)-对苯基苯甲基)-4-氨基-(2R)-甲基丁酸，或其药学上可接受的盐的治疗方法，其中该NEP抑制剂前药或NEP抑制剂预防或延缓房颤新发作的时间。
在其一个实施方式中，NEP抑制剂前药或NEP抑制剂的施用在延缓房颤新发作的时间上优于单独的缬沙坦或单独的伊那拉普利。
在一个实施方式中，本发明关于一种降低患者的血浆NT-proBNP水平的方法，其包括向患有特征为心房增大和/或重构的疾病(例如心力衰竭，特别是射血分数正常的心力衰竭)的该患者施用治疗有效量或预防有效量的NEP抑制剂或其药学上可接受的盐或酯或其前药，优选NEP抑制剂前药N-(3-羧基-1-氧基丙基)-(4S)-对苯基苯甲基)-4-氨基-(2R)-甲基丁酸乙酯或NEP抑制剂N-(3-羧基-1-氧基丙基)-(4S)-对苯基苯甲基)-4-氨基-(2R)-甲基丁酸，或其药学上可接受的盐。
在本发明的另一个实施方式中，当在本发明范围中施用或使用时，该NEP抑制剂前药或NEP抑制剂引起血浆NT-proBNP浓度持续减少。
在本发明的范围和所有上述实施方式中，包括向需要的患者施用治疗有效量或预防有效量的NEP抑制剂或其药学上可接受的盐或酯或其前药，优选NEP抑制剂前药N-(3-羧基-1-氧基丙基)-(4S)-对苯基苯甲基)-4-氨基-(2R)-甲基丁酸乙酯或NEP抑制剂N-(3-羧基-1-氧基丙基)-(4S)-对苯基苯甲基)-4-氨基-(2R)-甲基丁酸，或其药学上可接受的盐的方法可额外用于改善、稳定或延缓在患有心力衰竭的患者的NYHA分类中的恶化。
在一个实施方式中，患有心力衰竭的患者为患有射血分数正常的心力衰竭(HF-PEF)或射血分数减少的心力衰竭(HF-REF)的患者。在一个实施方式中，患有心力衰竭的患者为患有射血分数正常的心力衰竭(HF-PEF)的患者。
以下实施例为说明性，而不用于限制文中所述的本发明的范围。
实施例1：
一个36周、随机、双盲、多中心、平行组、活性对照的研究，用于评估LCZ696与缬沙坦相比，在左心室射血分数正常的慢性心力衰竭(HF-PEF)的患者中的功效、安全性和耐受性。
LCZ696：
LCZ696是指超分子复合物半五水合[3-((1S,3R)-1-联苯-4-基甲基-3-乙氧羰基-1-丁基氨甲酰基)丙酸-(S)-3'-甲基-2'-(戊酰基{2"-(四唑-5-基)联苯-4'-基甲基}氨基)丁酸]三钠。该化合物和其药物组合物先前已经公开于WO2007/056546和WO 2009/061713(其制备教示内容以引用的方式并入本文)中。
LCZ696是一种包括呈单一化合物的NEP(中性肽链内切酶EC 3.4.24.11)抑制剂前药AHU377(N-(3-羧基-1-氧基丙基)-(4S)-对苯基苯甲基)-4-氨基-(2R)-甲基丁酸乙酯)的分子部分和血管紧缩素受体阻断剂缬沙坦的第一类血管紧缩素受体脑啡肽酶抑制剂。AHU377是通过酶裂解而代谢成LBQ657(N-(3-羧基-1-氧基丙基)-(4S)-对苯基苯甲基)-4-氨基-(2R)-甲基丁酸)，中性肽链内切酶的活性抑制剂，其为负责分解心房利钠肽的主要酶。
缬沙坦：
可由商业来源购买缬沙坦或(S)-N-戊酰基-N-{[2'-(1H-四唑-5-基)-联苯-4-基]-甲基}-缬氨酸)或可根据例如叙述于美国专利第5,399,578号和EP0443983(其制备教示内容是以引用的方式并入本文)的已知方法制备。
研究设计：
具有45％或以上的左心室射血分数，和具有相关迹象或症状(劳力性呼吸困难、坐位呼吸、阵发性呼吸困难和周围水肿)的心力衰竭记录史的40岁或以上男性和女性合格。要求患者在筛选时具有NT-proBNP>400pg/mL，处于利尿疗法，且若在随机分组时服用三或多种血压药，具有小于140mm Hg或160mm Hg或更小的收缩压。其他纳入标准包括在筛选时至少30ml/min/1.73m2的估计肾小球滤过率(eGFR)(通过肾病饮食调节(Modification of Diet in RenalDisease)公式计算)和不超过5.2mmol/L的钾。
若患者在任何时间具有小于45％的先前左心室射血分数、肺病引起的孤立性右心衰竭、非心脏原因(例如肺病、贫血或严重肥胖)引起的呼吸困难、原发性瓣膜或心肌病或在筛选的3个月内需要血管重建术或可能在试验期间要求血管重建术的冠状动脉或脑血管疾病，则将其排除。
招募合格的患者，进入2周、单盲安慰剂操作时期，在此期间他们继续其背景药物。要求在随机分组前24小时中断ACE抑制剂和血管紧缩素受体阻断剂。2周之后，将满足纳入/排除标准的所有患者以1:1的比例随机分配LCZ696或缬沙坦。
患者开始每日两次LCZ69650mg或每日两次缬沙坦40mg并历时2至4周的时期，调整成每日两次LCZ696200mg或每日两次缬沙坦160mg的其最终药物剂量。患者持续1周服用其初始剂量和持续1周调整成每日两次LCZ696100mg或每日两次缬沙坦80mg。LCZ696最大剂量达成类似于提供相当的AT1阻断的缬沙坦剂量的接触。在研究员的判定下，患者可在每一调整剂量再停留一周。接着，除标准背景疗法的外，所有患者调整成每日两次LCZ696200mg或每日两次缬沙坦160mg的其最终剂量。患者在研究的剩余时间维持这些剂量，尽管那些不耐受最大剂量研究药物的患者可在研究员的判定下下调至更低剂量且接着再次挑战最大剂量的研究药物或维持在该更低剂量。
如Gu等人，2010,J Clin Pharmacol.,401-14和Ruilope等人，2010,Lancet,375(9722):1255-66所公开，剂量选择反映在两个研究组中的相同缬沙坦接触。
研究程序：
主要研究终点为在第12周评估的NT-proBNP自基线的变化，和利用基线后所进行的最后观察进行分析。次要终点包括超声波心动描记测量(左心室容积和射血分数、左心房容积、舒张功能的测量)的变化、血压变化，以及纽约心脏协会分类(NYHA)临床复合评估和生活品质(坎萨斯城心肌病问卷(KansasCity Cardiomyopathy Questionnaire))的变化。
在筛选、随机分组、第12周和第36周或在研究末期或提前终止访问进行超声波心动描记研究。由当地阅读人员评估在筛选时进行的超声波心动描记图以使信息达标。所有其他超声波心动描记图仅在符合NT-proBNP纳入标准的患者中进行且在中心进行评估。为了评估整体左心室大小和功能，利用辛普森法则(Simpson’s rule)方法获得左心室末端舒张和末端收缩容积并以常见方式获得左心室射血分数。在胸骨侧长轴视角测量最大左房径，并利用辛普森法则方法评估左心房容积并引申为体表面积。按照美国超声波心动描记术学会(American Society of Echocardiography)的建议，进行三次重复测量。利用校正的标准血压计和适宜大小的袖带，在所有研究访问中测量血压和心率。在每次研究访问时记录伴随药物的使用。
临床复合评估是基于NYHA功能分类、患者整体评估和主要不良临床事件的复合。若在终点访问时，患者经历NYHA功能分类、患者整体评估方面(或两方面)的改善而无主要不良心血管事件，可将其归类为改善。若在终点访问时，患者在双盲治疗期间经历主要的不良心血管事件或记录其NYHA功能分类、患者整体评估的恶化，则可将其定为恶化。若患者既无改善也无恶化，则可将其视为无变化。
结果：
与缬沙坦类似，LCZ696较好地耐受不良效果。
在301名患者中，261名患者在第12周完成评估，241名患者在第36周完成评估。平均年龄为71岁，57％的患者为女性，且大多数患者为NYHA II类。在85名(28％)患者中，在基线处存在房颤。在238名(87％)患者中，平均左心室射血分数(LVEF)为58±7.7％，且LVEF大于50％。血压受良好控制(平均坐位血压135/77mm Hg，中位数坐位血压136/79mm Hg)。基线NT-proBNP升高(几何平均值830.6pg/mL，95％CI 744至928)。所有患者在基线处服用利尿剂且大多数患者在招募之前一直在服用ACE抑制剂或血管紧缩素受体阻断剂。在基线处的超声波心动描记评估证明减少的二尖瓣环松弛速率、升高的E/e’和增大的左心房，与心脏充盈压的温和升高一致。
与缬沙坦组相比，LCZ696组中主要终点(NT-proBNP自基线至第12周的变化)显著不同(LCZ696/缬沙坦的变化比为0.77，95％CI 0.64至0.92，p＝0.005；见表1)，其中经LCZ696治疗的患者减少更多。
仅在完成者(p＝0.007)或利用针对缺失值的多重替代法(p＝0.01)的主要终点分析中产生类似的结果。尽管相比缬沙坦组，LCZ696组在第4周治疗之后，NT-proBNP的早期减少不显著(p＝0.063)，LCZ696对NT-proBNP的影响出现得相当早。在所有预先规定的亚组中，在第12周的NT-proBNP减少明显。在这些亚组中，当利用LCZ696治疗时，相比无糖尿病的患者，仅糖尿病患者具有NT-proBNP区别的更大减少(交互作用p＝0.02)。
表1：在基线、第12周和第36周的NT-proBNP，和在第12和36周的NT-proBNP的变化比
关于NT-proBNP的数据为几何平均数(95％CI)
在12周治疗之后，LCZ696组中的血压减少9.3(SD 14)/4.9(10)mm Hg，缬沙坦组中减少2.9(17)/2.1(11)mm Hg(收缩压差异p＝0.001和舒张压差异p＝0.09)。即使在调整两组之间的血压变化之后，LCZ696相比缬沙坦，与更大的NT-proBNP减少相关(p＝0.01)。而且，血压变化与NT-proBNP变化的相关性差(r＝0.104，p＝0.1)。
已经观察到超声波心动描记参数(例如左心室大小或功能、舒张功能、左心室(LV)质量或三尖瓣反流速度)从基线至第12周的极小变化。左房径在第12周在数值上减少，但不显著。
尽管LCZ696组中的NT-proBNP在第36周保持自基线的减少(见表1)，在第36周治疗组之间的差异不再显著(p＝0.20；表1)。在第36周，LCZ696组中的血压减少7.5(15)/5.1(10.8)，相比缬沙坦组中的1.5(16)/0.34(11.5)(收缩压差异p＝0.006和舒张压差异p＝0.001)。
在36周治疗之后，LCZ696组中的左心房容积显著减少(p＝0.003)，与左房径一样(p＝0.034)(表2)。
左心房大小变化在基线处无房颤的患者中最明显。在第36周，其他超声波心动描记测量(包括LVEF、左心室容积、左心室质量指数、相对壁厚)、或舒张功能的测量在治疗组之间不存在差异。
表2：在第36周，超声波心动描记参数(左房径(LA尺寸)、左心房容积(LA容积)、左心房容积指数(LA容积指数)、左心室质量指数(LA质量指数)和相对壁厚)的变化
在第12周的NYHA分类改善在小组之间差异不显著(p＝0.11)，但我们注意到相比缬沙坦组，LCZ696组在第36周的NYHA分类改善(p＝0.05，图1)。
在12周(p＝0.19)和36周(p＝0.17)治疗之后，临床复合评估在小组之间的差异不显著(图1)。在任一时间点，KCCQ得分在治疗小组之间无差异。
在LCZ696组中有121(81％)名患者和在缬沙坦组中有119(78％)名患者达到目标剂量。尽管β-阻断剂的用途类似，在试验期间，在缬沙坦组中使用伴随的降血压药物(具体地说是髓袢利尿剂)更多。在LCZ696组，22名患者(15％)具有一或多例严重的不良事件，包括1例死亡；在缬沙坦组，30名患者(20％)具有一或多例严重的不良事件，包括2例死亡。在缬沙坦组，在8名患者(5.3％)中观察到不良事件“房颤”，而在LCZ696组，仅2名患者(2.0％)经历该不良事件。
患有高血压、肾功能障碍或高钾血症的患者数在小组之间无差异。服用LCZ696的一名患者出现血管性水肿，其不需入院，而服用缬沙坦的患者无该情形。
结论
概括地说，在射血分数正常的心力衰竭的患者中，在12周的疗法之后，血管紧缩素受体脑啡肽酶抑制剂LCZ696相比缬沙坦以更大的程度减少NT-proBNP。尽管小组之间的差异不再在统计上显著，在接受LCZ696的患者中的NT-proBNP减少在第4周变得明显并持续至第36周。我们进一步观察到相比随机分组到缬沙坦的那些，在随机分组到LCZ696的患者中，在第36周之后左心房大小减少，表明反向左心房重构。我们观察到总体上较好耐受的随机分组到LCZ696的那些患者中，NYHA分类改善的趋势。这些发现表明NEP抑制剂在患有HF-PEF的患者中可具有有利效果。
此外，经利用LCZ696治疗引发的左心房的反向重构(即左心房容积和左房径的显著减少)提供一种使用LCZ696以治疗或预防房颤和/或相比作为当前标准护理的其他药物经利用LCZ696治疗减少房颤的新发作的潜在信号。该假设进一步由以下事实所支持：经LCZ696治疗的患者组相比经缬沙坦治疗的患者组不良事件房颤的致病率更低。
实施例2：
一个随机、双盲、平行组、活性对照、两组、事件驱动的试验，比较伊那拉普利和LCZ696对患有慢性症状性心力衰竭和射血分数减少(HF-REF)的患者的致病率和死亡率的长期功效和安全性[PARADIGM-HF]。
LCZ696：见实施例1
伊那拉普利：
ACE抑制剂伊那拉普利或(2S)-1-[(2S)-2-{[(2S)-1-乙氧基-1-氧基-4-苯基丁-2-基]氨基}丙酰基]-吡咯啶-2-羧酸可从商业来源购买或可根据已知的方法制备。
目标与方法：
患有慢性HF、NYHA功能分类II至IV症状、升高的血浆B类型利钠肽(BNP)或NT-proBNP水平，且初期≤40％(后期修正成≤35％)的左心室射血分数的患者合格。患者进入单盲伊那拉普利操作期(调整至10mg bid)，依据耐受性，然后进入LCZ696操作期(100mg调整至200mg bid)。接着，将对在这两个目标剂量具有耐受性的患者以1:1随机分组到伊那拉普利10mg bid或LCZ696200mg bid。尽管该试验的动力为检测LCZ696相比伊那拉普利的心血管死亡的15％相对风险降低，主要结果为心血管死亡或HF住院治疗的复合。次要结果测量为在第8个月的坎萨斯城心肌病问卷(KCCQ)临床总分变化、肾功能变化和各种原因死亡的时间。
研究设计和程序
在www.clinicaltrials.gov，研究号NCT01035255中，和如由McMurray等人(2013年4月18日)在欧洲心力衰竭期刊(The European Journal of Heart Failure)中以标题“Dual angiotensin receptor and neprilysin inhibition as an alternative toangiotensin converting enzyme inhibition in patients with chronic systolic heartfailure:rationale for and design of the Prospective comparison of ARNI with ACEIto Determine Impact on Global Mortality and morbidity in Heart Failure trial(PARADIGM-HF)”所公开的方式可见详细的研究设计和程序。
实施例3：
一个多中心、随机、双盲、平行组、活性对照的研究，用于评估LCZ696相比缬沙坦对患有射血分数正常的心力衰竭的患者(NYHA分类II至IV)的致病率和死亡率的功效和安全性[PARAGON-HF]。
LCZ696：见实施例1
缬沙坦：见实施例1
背景
射血分数正常的心力衰竭(HFpEF)占高达一半的心力衰竭(HF)病例且与大量的致病率和死亡率相关。迄今为止，血管紧缩素转换酶抑制剂(ACEI)和血管紧缩素受体阻断剂(ARB)已经在HFpEF的临床试验中测试且并不表现出改善主要结果。在该异常中已经与若干病理生理机制有密切联系，包括舒张功能异常和对急性容积膨胀的受损利钠反应。
LCZ696为一种第一类血管紧缩素受体脑啡肽酶抑制剂(ARNI)，其提供与AHU377(一种脑啡肽酶(NEP)抑制剂)和缬沙坦(一种ARB)的全身接触。若同时地抑制RAAS系统，才可放大NEP抑制的潜在临床效益。
LCZ696的作用机制表明其可对HFpEF的病理生理具有影响，其中认为过度纤维化和肌细胞肥厚导致异常的左心室松弛和充盈、受损的舒张可扩张性和/或增加的血管硬度，伴随升高的充盈压。
PARAMOUNT试验测试LCZ696在患有HFpEF的患者中的安全性和功效，并显示在随机分组到LCZ696(相比缬沙坦)的患者中N-端前-B-型利钠肽(NT-proBNP)在第12周显著减少，且左心房大小和纽约心脏协会(NYHA)分类在第36周显著改善。NT-proBNP不是脑啡肽酶的受质。
方法
·PARAGON-HF将评估LCZ696对患有HFpEF的患者的结果(心血管[CV]死亡和总(初次和复发性)HF住院治疗)的影响。
·筛选：长达2周
·活性操作期：3至8周(对于先前接触标准剂量的RAAS阻断的患者可更短；对于先前无接触或服用低剂量的ACEI或ARB的患者可更长)
·双盲期：计划2.75年招募期；至少2年的随访期
主要目标和次要目标
主要目标：该试验的主要目标为在患有正常EF(左心室射血分数[LVEF]≥45％)的HF患者(NYHA分类II至IV)中，在CV死亡率和总(初次和复发性)HF住院治疗率方面的复合终点比较LCZ696与缬沙坦。
次要目标：
·在CV死亡率、HF住院治疗率总和、非致命性中风总和和非致命性心肌梗塞(MI)总和的复合终点方面比较LCZ696与缬沙坦。总和定义为初次和所有复发性事件。
·在第8个月改善的NYHA功能分类方面比较LCZ696与缬沙坦。
·在基线处无AF史和在心电图(ECG)上无AF的患者中，在延缓AF的新发作的时间方面比较LCZ696与缬沙坦。
·在延缓各种原因的死亡的时间方面比较LCZ696与缬沙坦。
研究设计和详细程序
可在www.clinicaltrials.gov，研究号NCT01920711中找到详细的研究设计和程序。

Claims (32)

1.NEP抑制剂前药N-(3-羧基-1-氧基丙基)-(4S)-对苯基苯甲基)-4-氨基-(2R)-甲基丁酸乙酯或其药学上可接受的盐；或NEP抑制剂N-(3-羧基-1-氧基丙基)-(4S)-对苯基苯甲基)-4-氨基-(2R)-甲基丁酸或其药学上可接受的盐的用途，其用于制造治疗、预防特征为心房增大和/或重构的疾病或延缓其进展的药物。
2.如权利要求1的NEP抑制剂前药N-(3-羧基-1-氧基丙基)-(4S)-对苯基苯甲基)-4-氨基-(2R)-甲基丁酸乙酯或其药学上可接受的盐；或NEP抑制剂N-(3-羧基-1-氧基丙基)-(4S)-对苯基苯甲基)-4-氨基-(2R)-甲基丁酸或其药学上可接受的盐的用途，其中该治疗、预防或延缓其进展的特征为减少患有特征为心房增大和/或重构的疾病的患者的左心房容积、左心房容积指数和/或左房径。
3.如权利要求1或2的NEP抑制剂前药或NEP抑制剂的用途，其中该特征为心房增大和/或重构的疾病选自下组：射血分数正常的心力衰竭、心脏节律障碍包括房颤、新发作的房颤和复发性房颤；二尖瓣狭窄和回流、心肌病、高血压或肺心病。
4.如权利要求3的NEP抑制剂前药或NEP抑制剂的用途，其中该疾病为射血分数正常的心力衰竭。
5.NEP抑制剂前药N-(3-羧基-1-氧基丙基)-(4S)-对苯基苯甲基)-4-氨基-(2R)-甲基丁酸乙酯或其药学上可接受的盐；或NEP抑制剂N-(3-羧基-1-氧基丙基)-(4S)-对苯基苯甲基)-4-氨基-(2R)-甲基丁酸或其药学上可接受的盐的用途，其用于改进、稳定患有心力衰竭的患者的NYHA分类或延缓其恶化。
6.如权利要求5的NEP抑制剂前药或NEP抑制剂的用途，其中这些患者患有射血分数正常的心力衰竭或射血分数减少的心力衰竭。
7.如权利要求5的NEP抑制剂前药或NEP抑制剂的用途，其中这些患者患有射血分数正常的心力衰竭。
8.如权利要求1或2的NEP抑制剂前药或NEP抑制剂的用途，其中该NEP抑制剂前药或NEP抑制剂是用于预防或预防房颤或用于预防房颤的新发作时间。
9.如权利要求8的NEP抑制剂前药或NEP抑制剂的用途，其中该患者患有射血分数正常的心力衰竭。
10.如权利要求1或2的NEP抑制剂前药或NEP抑制剂的用途，其中该NEP抑制剂前药或NEP抑制剂是用于治疗患有射血分数正常的心力衰竭且无房颤史的患者。
11.如权利要求10的NEP抑制剂前药或NEP抑制剂的用途，其中该NEP抑制剂前药或NEP抑制剂延缓房颤的新发作的时间。
12.如前述任意权利要求的NEP抑制剂前药或NEP抑制剂的用途，其中该NEP抑制剂前药或NEP抑制剂用于减少血浆NT-proBNP的含量。
13.如前述任意权利要求的NEP抑制剂前药或NEP抑制剂的用途，其中该NEP抑制剂前药或NEP抑制剂的施用导致血浆NT-proBNP浓度的持续减少。
14.如前述任意权利要求的NEP抑制剂前药或NEP抑制剂的用途，其中该用途是用于改进、稳定患有射血分数正常的心力衰竭的患者的NYHA分类或延缓其恶化。
15.如权利要求10、11或15中的任一项的NEP抑制剂前药或NEP抑制剂的用途，其中该患者患有心力衰竭，优选射血分数正常的心力衰竭。
16.如前述任意权利要求的NEP抑制剂前药或NEP抑制剂的用途，其中该NEP抑制剂是以约10mg至约1000mg的剂量使用。
17.如前述任意权利要求的NEP抑制剂前药或NEP抑制剂的用途，其中该NEP抑制剂或NEP抑制剂前药是施用至已经利用血管紧缩素受体阻断剂治疗的患者。
18.如前述任意权利要求的NEP抑制剂前药或NEP抑制剂的用途，其中该血管紧缩素受体阻断剂是缬沙坦或其药学上可接受的盐。
19.如前述任意权利要求的NEP抑制剂前药或NEP抑制剂的用途，其中该NEP抑制剂或NEP抑制剂前药是与血管紧缩素受体阻断剂缬沙坦或其药学上可接受的盐伴随地或按序一起施用。
20.如权利要求19的NEP抑制剂前药或NEP抑制剂的用途，其中该血管紧缩素受体阻断剂缬沙坦或其药学上可接受的盐是以约10mg至约1000mg的剂量使用。
21.如权利要求20的NEP抑制剂前药或NEP抑制剂前药的用途，其中该NEP抑制剂或NEP抑制剂前药与血管紧缩素受体阻断剂是以1:1摩尔比施用。
22.如前述任意权利要求的NEP抑制剂前药或NEP抑制剂的用途，其中该NEP抑制剂前药是通过施用呈半五水合[3-((1S,3R)-1-联苯-4-基甲基-3-乙氧羰基-1-丁基胺甲酰基)丙酸-(S)-3'-甲基-2'-(戊酰基{2"-(四唑-5-基)联苯-4'-基甲基}氨基)丁酸]三钠的LCZ696而递送。
23.如权利要求22的NEP抑制剂前药的用途，其中该LCZ696是以50mg至400mg的每日总剂量施用。
24.如权利要求22的NEP抑制剂前药的用途，其中该LCZ696是以50mg、100mg或200mg的剂量每日施用两次。
25.一种包含NEP抑制剂前药N-(3-羧基-1-氧基丙基)-(4S)-对苯基苯甲基)-4-氨基-(2R)-甲基丁酸乙酯，或其药学上可接受的盐；或NEP抑制剂N-(3-羧基-1-氧基丙基)-(4S)-对苯基苯甲基)-4-氨基-(2R)-甲基丁酸或其药学上可接受的盐的药物组合物的用途，其用于治疗、预防特征为心房增大和/或重构的疾病或延缓其进展。
26.一种包含NEP抑制剂前药N-(3-羧基-1-氧基丙基)-(4S)-对苯基苯甲基)-4-氨基-(2R)-甲基丁酸乙酯，或其药学上可接受的盐；或NEP抑制剂N-(3-羧基-1-氧基丙基)-(4S)-对苯基苯甲基)-4-氨基-(2R)-甲基丁酸或其药学上可接受的盐的药物组合物，其用于改进、稳定患有心力衰竭的患者的NYHA分类或延缓其恶化。
27.如权利要求25或26的药物组合物，其中该NEP抑制剂或NEP抑制剂前药是与血管紧缩素受体阻断剂缬沙坦或其药学上可接受的盐伴随地或按序一起施用。
28.如权利要求25或26的药物组合物，其中该NEP抑制剂或NEP抑制剂前药与血管紧缩素受体阻断剂是以1:1摩尔比施用。
29.如权利要求25或26的药物组合物，其中该NEP抑制剂前药被包括在LCZ696即半五水合[3-((1S,3R)-1-联苯-4-基甲基-3-乙氧羰基-1-丁基胺甲酰基)丙酸-(S)-3'-甲基-2'-(戊酰基{2"-(四唑-5-基)联苯-4'-基甲基}氨基)丁酸]三钠的形式中。
30.一种用于治疗、预防特征为心房增大和/或重构的疾病或延缓其恶化的方法，其包括向需要该治疗的对象施用治疗有效量的NEP抑制剂前药N-(3-羧基-1-氧基丙基)-(4S)-对苯基苯甲基)-4-氨基-(2R)-甲基丁酸乙酯，或其药学上可接受的盐；或NEP抑制剂N-(3-羧基-1-氧基丙基)-(4S)-对苯基苯甲基)-4-氨基-(2R)-甲基丁酸或其药学上可接受的盐。
31.一种用于改进患有心力衰竭的患者的NYHA分类的方法，其包括向需要该治疗的对象施用治疗有效量的NEP抑制剂前药N-(3-羧基-1-氧基丙基)-(4S)-对苯基苯甲基)-4-氨基-(2R)-甲基丁酸乙酯，或其药学上可接受的盐；或NEP抑制剂N-(3-羧基-1-氧基丙基)-(4S)-对苯基苯甲基)-4-氨基-(2R)-甲基丁酸或其药学上可接受的盐。
32.如权利要求29的方法，其中该对象是人类。
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