ES2879550T3 - Inhibidores de epn para tratar enfermedades caracterizadas por la dilatación o remodelación auriculares. - Google Patents
Inhibidores de epn para tratar enfermedades caracterizadas por la dilatación o remodelación auriculares. Download PDFInfo
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Abstract
El profármaco inhibidor de EPN éster etílico del ácido N-(3-carboxi-1-oxopropil)-(4S)-p-fenilfenilmetil)-4-amino-(2R)- metilbutanoico, o una sal farmacéuticamente aceptable de este; para su uso en la mejora, estabilización o retraso del empeoramiento en la clasificación de la NYHA en el tratamiento de pacientes que padecen insuficiencia cardiaca con fracción de eyección conservada (IC-FEC), donde el profármaco inhibidor de EPN se suministra mediante la administración de [3-((1S,3R)-1-bifenil-4-ilmetil-3-etoxicarbonil-1-butilcarbamoil)propionato-(S)-3'-metil-2'- (pentanoil{2"-(tetrazol-5-ilato)bifenil-4'-ilmetil}amino)butirato]hemipentahidrato trisódico (LCZ696).
Description
DESCRIPCIÓN
Inhibidores de epn para tratar enfermedades caracterizadas por la dilatación o remodelación auriculares
Nuevos usos
La presente invención se refiere al profármaco inhibidor de EPN éster etílico del ácido N-(3-carboxi-1-oxopropil)-(4S)-pfenilfenilmetil)-4-amino-(2R)-metilbutanoico, o una sal farmacéuticamente aceptable de este; para su uso en la mejora, estabilización o retraso del empeoramiento en la clasificación de la NYHA (siglas en inglés de Asociación de Cardiología de Nueva York) en el tratamiento de pacientes que padecen insuficiencia cardiaca con fracción de eyección conservada (IC-FEC), donde el profármaco inhibidor de EPN se suministra mediante la administración de [3-((1S,3R)-1-bifenil-4-ilmetil-3-etoxicarbonil-1-butilcarbamoil)propionato-(S)-3'-metil-2'-(pentanoil{2"-(tetrazol-5-ilato)bifenil-4'-ilmetil}amino)butirato]hemipentahidrato trisódico (LCZ696). La presente invención se refiere además a una composición farmacéutica que comprende el profármaco inhibidor de EPN, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, para su uso en la mejora, estabilización o retraso del empeoramiento en la clasificación de la NYHA en el tratamiento de pacientes que padecen insuficiencia cardiaca con fracción de eyección conservada (IC-FEC), donde el profármaco inhibidor de EPN se suministra mediante la administración de [3-((1S,3R)-1-bifenil-4-ilmetil-3-etoxicarbonil-1-butilcarbamoil)propionato-(S)-3'-metil-2'-(pentanoil{2"-(tetrazol-5-ilato)bifenil-4'-ilmetil}amino)butirato]hemipentahidrato trisódico (LCZ696).
Antecedentes de la Invención
Las enfermedades cardiovasculares (CV) son la causa principal de muerte en el mundo occidental. El aumento de las enfermedades CV no solo ha provocado un aumento de la mortalidad, sino también un aumento de la morbilidad CV. Una de las principales formas de morbilidad CV es la insuficiencia cardiaca (IC). La IC es un síndrome clínico complejo caracterizado por una mortalidad elevada, hospitalizaciones frecuentes, mala calidad de vida y un régimen terapéutico complejo. Solo en EE. UU., la IC afecta a casi 5 millones de personas y se estima que cada año se diagnostican 400000 nuevos casos (Asociación Estadounidense de Cardiología, 2006, Estadísticas de Cardiopatías y Accidentes Cerebrovasculares, Actualización de 2006, Dallas, Texas). La IC es responsable de más hospitalizaciones que todas las formas de cáncer combinadas y es la causa principal de hospitalización en pacientes mayores de 65 años de edad (Asociación Estadounidense de Cardiología, 2006, Estadísticas de Cardiopatías y Accidentes Cerebrovasculares, Actualización de 2006, Dallas, Texas; Adams et al., 2006, J Cardiac Fail, 12 (1): 10-38.). La mortalidad intrahospitalaria es excesiva y los reingresos son alarmantemente habituales, a pesar de los avances en las terapias farmacológicas y con dispositivos. Esta necesidad de un mayor número de hospitalizaciones genera enormes costes directos y Medicare gasta más anualmente en el diagnóstico y tratamiento de la IC que en cualquier otro diagnóstico de Medicare (Asociación Estadounidense de Cardiología, 2006, Estadísticas de Cardiopatías y Accidentes Cerebrovasculares, Actualización de 2006, Dallas, Texas; Adams et al., 2006, J Cardiac Fail, 12 (1): 10-38.). La IC se clasifica como IC con fracción de eyección reducida (IC-FER) frente a IC con fracción de eyección conservada (IC-FEC).
Las terapias dirigidas a mejorar los desenlaces en IC-FER se han estudiado en profundidad durante las últimas dos décadas, lo que ha dado lugar a una mejora de la morbilidad, principalmente en forma de una disminución de las rehospitalizaciones por IC-FER con inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ECA), antagonistas de los receptores de la angiotensina (ARA) y bloqueantes p (Cohn et al., 1991, N Engl J Med, 325:303-310; Pfeffer et al., 2003, Lancet, 362:759-766; The CONSENSUS Trial Study Group, 1987, N Engl J Med, 316:1429-1435; The SOLVD Investigators, 1992, N Engl J Med, 327:685-691; The SOLVD Investigators, 1991, N Engl J Med, 325:293-302; Packer et al., 2002, Circulation, 106: 2194-2199).
Sin embargo, a pesar de la disponibilidad de diversas terapias, las muertes por IC han seguido aumentando de manera constante. Este aumento se ha atribuido al envejecimiento de la población y a la mejor supervivencia de enfermedades subyacentes, tal como, por ejemplo, el infarto de miocardio, lo que se traduce en una mayor incidencia de IC, así como también en la disponibilidad de más opciones de tratamiento que permiten a los pacientes con IC vivir más tiempo (Asociación Estadounidense de Cardiología, 2006, Estadísticas de Cardiopatías y Accidentes Cerebrovasculares, Actualización de 2006, Dallas, Texas).
Se estima que entre un 35 % y un 60 % de los pacientes diagnosticados con IC tienen una fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) normal o casi normal (ACC/AHA Guideline, 2005, Circulation, 112: 1825-1852). En pacientes con IC con fracción de eyección conservada (IC-FEC), hay un deterioro de la relajación cardiaca que da como resultado un llenado ventricular anómalo (Adams et al., 2006, J Cardiac Fail, 12 (1): 10-38). Tales pacientes se diferencian de aquellos con IC con fracción de eyección reducida (IC-FER) en varios aspectos importantes. Los pacientes con IC-FEC tienden a ser mayores y mujeres, y es más probable que sus afecciones estén asociadas con la hipertensión en lugar de con la isquemia, y un porcentaje menor de pacientes han tenido un infarto de miocardio previo en comparación con los pacientes con fracción de eyección reducida (Bhatia et al. , 2006, N Engl J Med, 355: 260-290).
Los mecanismos fisiopatológicos que están relacionados con la IC-FEC incluyen la disfunción diastólica anómala con un aumento resultante de las presiones de llenado ventricular, dilatación auricular, aumento de la rigidez vascular y función sistólica anómala a pesar de una fracción de eyección relativamente conservada.
La hipertrofia ventricular izquierda o el remodelado concéntrico y la dilatación auricular izquierda están presentes en la mayoría de los pacientes. Además, el tamaño auricular izquierdo y la masa ventricular izquierda se asocian de forma independiente con un mayor riesgo de morbimortalidad. Por lo tanto, la presencia de remodelado estructural no solo tiene importancia diagnóstica, sino que también proporciona conocimientos pronósticos importantes (Zile et al., 2011, Circulation, 124 (23): 2491-501). Como tal, una aurícula izquierda remodelada indica un aumento de las presiones de llenado ventriculares izquierdas que caracterizan a la insuficiencia cardiaca, pero también sirve como sustrato para la fibrilación auricular. Se espera que un tratamiento que afecte o incluso reduzca la remodelación de las cavidades cardiacas resuelva la fisiopatología subyacente y, por lo tanto, evite el avance de la enfermedad.
La fibrilación auricular (FA) es la arritmia más común en pacientes con insuficiencia cardiaca (IC); su prevalencia aumenta con la gravedad de la IC y su aparición se asocia frecuentemente con el deterioro de los síntomas y con un aumento de la morbilidad.
Debido a que el sistema renina-angiotensina-aldosterona (RAAS, por sus siglas en inglés) participa en muchos de los procesos asociados con IC-FEC, los inhibidores del sistema RAS han sido de particular interés como una posible intervención terapéutica para estos pacientes. Sin embargo, varios ensayos clínicos prospectivos grandes, completados recientemente (ensayos PEP-CHF, CHARM-Preserved e I-PRESERVE) no han demostrado un beneficio significativo del bloqueo del RAAS para mejorar la morbimortalidad en esta población (Cleland et al., 2006, Eur J Heart Failure, 8: 105 110; Yussef et al., 2003, Lancet, 362:777-781; Massie et al., 2008, N Engl J Med., 359(23):2456-67), aunque estos agentes han mostrado efectos favorables en pacientes con FE reducida.
La patente de EE. UU. n.° 5217996 divulga profármacos inhibidores de EPN tales como el éster etílico del ácido N-(3-carboxi-1-oxopropil)-(4S)-p-fenilfenilmetil)-4-amino-(2R)-metilbutanoico como útiles en el tratamiento de hipertensión.
El documento WO 2012/027237 divulga en general métodos para tratar la insuficiencia cardiaca en un sujeto humano que recibe warfarina u otra terapia anticoagulante que comprenden administrar una composición farmacéutica que comprende (i) valsartán y (ii) éster etílico del ácido N-(3-carboxi-1-oxopropil)-(4S)-(fenilfenilmetil)-4-amino-2R-metilbutanoico.
Aronson y Krum, 2012 (Pharmacology & Therapeutics, vol. 135, n.° 1, págs. 1-17) mencionan el uso de LCZ696 en la sección relacionada con el tratamiento de la insuficiencia cardiaca con fracción de eyección reducida (IC-FER), pero no menciona LCZ696 en relación con IC-FEC.
Como resultado, hasta la fecha, no se dispone de una terapia farmacológica probada para la población con IC-FEC. Por consiguiente, muchas de las directrices para el tratamiento de la insuficiencia cardiaca no se dirigen a este grupo de pacientes (Asociación Estadounidense de Cardiología, 2006, Estadísticas de Cardiopatías y Accidentes Cerebrovasculares, Actualización de 2006, Dallas, Texas; ESC Guidelines, 2008, Eur Heart J, 29: 2388- 2442). En su lugar, las opciones de tratamiento se han centrado en el tratamiento de comorbilidades, tales como la hipertensión o la diabetes. Recientemente, en 2013, la Asociación Estadounidense de Cardiología ha pasado a considerar la administración de antagonistas de los receptores de angiotensina (ARA) para disminuir las hospitalizaciones de pacientes con IC-FEC.
Por lo tanto, sería sumamente conveniente proporcionar una nueva opción de tratamiento y, ciertamente, proporcionar alivio o al menos una mejora a los pacientes con IC, y en particular a los pacientes con IC con fracción de eyección conservada (IC-FEC).
Compendio de la invención
Sorprendentemente, la administración de un inhibidor de EPN (endopeptidasa neutra, 3.4.24.11) o una sal o éster farmacéuticamente aceptable de este, o un profármaco de este, en pacientes con insuficiencia cardiaca con fracción de eyección conservada (IC-FEC), demostró que reducía el volumen auricular izquierdo, el índice de volumen auricular izquierdo (IVAI) y la dimensión auricular izquierda.
La presente divulgación proporciona un inhibidor de EPN, o una sal o éster farmacéuticamente aceptable de este, o un profármaco de este, para su uso en el tratamiento, prevención o retraso del avance de una enfermedad caracterizada y/o que se manifiesta con una dilatación y/o remodelación auriculares.
También se describe un inhibidor de EPN, o una sal o éster farmacéuticamente aceptable de este, o un profármaco de este, para su uso en la reducción del volumen auricular izquierdo, el índice de volumen auricular izquierdo (IVAI) y/o la dimensión auricular izquierda en pacientes que padecen una enfermedad caracterizada y/o que se manifiesta con una dilatación y/o remodelación auriculares.
Las enfermedades caracterizadas por una dilatación y/o remodelación auriculares incluyen la insuficiencia cardiaca con fracción de eyección conservada (IC-FEC), insuficiencia cardiaca con fracción de eyección reducida (IC-FER), arritmias cardiacas que comprenden fibrilación auricular, fibrilación auricular de reciente aparición y fibrilación auricular recurrente; estenosis y regurgitación mitral, miocardiopatías, hipertensión o cardiopatías pulmonares.
También se describe un inhibidor de EPN, o una sal o éster farmacéuticamente aceptable de este, o un profármaco de este, para su uso en la mejora, estabilización o retraso del empeoramiento en la clasificación de la NYHA de pacientes que padecen insuficiencia cardiaca con fracción de eyección conservada (IC-FEC).
Por lo tanto, la presente invención tal como se reivindica se refiere al profármaco inhibidor de EPN éster etílico del ácido N-(3-carboxM-oxopropil)-(4S)-p-fenilfenilmetil)-4-amino-(2R)-metilbutanoico, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, para su uso en la mejora, estabilización o retraso del empeoramiento en la clasificación de la NYHA en el tratamiento de pacientes que padecen insuficiencia cardiaca con fracción de eyección conservada (IC-FEC), donde el profármaco inhibidor de EPN se suministra mediante la administración de [3-((1S,3R)-1-bifenil-4-ilmetil-3-etoxicarboniM-butilcarbamoil)propionato-(S)-3'-metil-2'-(pentanoil{2"-(tetrazol-5-ilato)bifenil-4'-ilmetil}amino)butirato]hemipentahidrato trisódico (LCZ696).
En otro aspecto de la invención, se proporciona una composición farmacéutica, que comprende el profármaco inhibidor de EPN éster etílico del ácido N-(3-carboxM-oxopropil)-(4S)-p-fenilfenilmetil)-4-amino-(2R)-metilbutanoico, o una sal farmacéuticamente aceptable de este; y uno o más portadores o excipientes farmacéuticamente aceptables, para su uso en la mejora, estabilización o retraso del empeoramiento en la clasificación de la NYHA en el tratamiento de pacientes que padecen insuficiencia cardiaca con fracción de eyección conservada (IC-FEC), donde el profármaco inhibidor de EPN se presenta como [3-((1S,3R)-1-bifenil-4-ilmetil-3-etoxicarboniM-butilcarbamoil)propionato-(S)-3'-metil-2'-(pentanoil{2"-(tetrazol-5-ilato)bifenil-4'-ilmetil}amino)butirato]hemipentahidrato trisódico (LCZ696).
En un aspecto de la invención, el profármaco inhibidor de EPN se administra a pacientes que ya están siendo tratados con un antagonista de receptores de la angiotensina, tal como valsartán o una sal farmacéuticamente aceptable de este.
En la invención, el profármaco inhibidor de EPN se administra junto con el antagonista de receptores de la angiotensina valsartán o una sal farmacéuticamente aceptable de este, mediante la administración de LCZ696, es decir, [3-((1S,3R)-1-bifenil-4-ilmetil-3-etoxicarbonil-1-butilcarbamoil)propionato-(S)-3'-metil-2'-(pentanoil{2"-(tetrazol-5-ilato)bifenil-4'-ilmetil}amino)butirato]hemipentahidrato trisódico.
Descripción breve de las Figuras
La Figura 1 muestra los cambios en la evaluación de la NYHA y clínica combinada de los grupos de tratamiento con LCZ696 y valsartán.
Descripción detallada de la invención
Uso de un inhibidor de EPN o un inhibidor de EPN para su uso
La presente invención se refiere al profármaco inhibidor de EPN éster etílico del ácido W-(3-carboxi-1-oxopropil)-(4S)-pfenilfenilmetil)-4-amino-(2R)-metilbutanoico, o sales farmacéuticamente aceptables de este, para su uso en la mejora, estabilización o retraso del empeoramiento en la clasificación de la NYHA en el tratamiento de pacientes que padecen insuficiencia cardiaca con fracción de eyección conservada (IC-FEC), donde el profármaco inhibidor de EPN se suministra mediante la administración de [3-((1S,3R)-1-bifenil-4-ilmetil-3-etoxicarboniM-butilcarbamoil)propionato-(S)-3'-metil-2'-(pentanoil{2"-(tetrazol-5-ilato)bifenil-4'-ilmetil}amino)butirato]hemipentahidrato trisódico (LCZ696).
En un aspecto de esta, el uso, el tratamiento, prevención o retraso del avance de la enfermedad se caracteriza por la reducción del volumen auricular izquierdo, el índice de volumen auricular izquierdo (IVAI) y/o la dimensión auricular izquierda en pacientes que padecen una enfermedad caracterizada y/o que se manifiesta con una dilatación y/o remodelación auriculares.
En una realización de la invención, la enfermedad caracterizada y/o que se manifiesta por una dilatación y/o remodelación auriculares es insuficiencia cardiaca con fracción de eyección conservada (IC-FEC).
En una realización de la invención, dicho paciente es un animal de sangre caliente.
En una realización adicional de la invención, dicho animal de sangre caliente es un ser humano.
La clasificación de la Asociación de Cardiología de Nueva York (NYHA) califica la gravedad de los síntomas de la insuficiencia cardiaca como una de entre cuatro clases funcionales. La clasificación de la NYHA se utiliza ampliamente en la práctica clínica y en la investigación porque proporciona una descripción estándar de la gravedad que se puede utilizar para evaluar la respuesta al tratamiento y para guiar la atención sanitaria.
Clasificación funcional de la Asociación de Cardiología de Nueva York basada en la gravedad de los síntomas y la actividad física:
Clase I: Sin limitación de la actividad física. La actividad física ordinaria no provoca disnea, fatiga o palpitaciones excesivas.
Clase II: Limitación moderada de la actividad física. Cómodo en reposo, pero la actividad física ordinaria provoca disnea, fatiga o palpitaciones excesivas.
Clase III: Limitación acusada de la actividad física. Cómodo en reposo, pero una actividad física menor que la ordinaria provoca disnea, fatiga o palpitaciones excesivas.
Clase IV: Incapaz de realizar cualquier actividad física sin molestias. Los síntomas pueden estar presentes en reposo. Si se realiza alguna actividad física, aumenta la incomodidad.
En una realización de la invención, el profármaco inhibidor de EPN éster etílico del ácido N-(3-carboxi-1-oxopropil)-(4S)-p-fenilfenilmetil)-4-amino-(2R)-metilbutanoico, o sales farmacéuticamente aceptables de este, es para el tratamiento o prevención de la fibrilación auricular o para la prevención de o para retrasar el momento de la primera aparición de la fibrilación auricular.
En una realización adicional, el profármaco inhibidor de EPN éster etílico del ácido N-(3-carboxi-1-oxopropil)-(4S)-pfenilfenilmetil)-4-amino-(2R)-metilbutanoico, o sales farmacéuticamente aceptables de este, es para el tratamiento o prevención de la fibrilación auricular o para la prevención de o para retrasar el momento de la primera aparición de la fibrilación auricular en pacientes que padecen una enfermedad caracterizada y/o que se manifiesta con dilatación y/o remodelación auriculares.
En otra realización, el profármaco inhibidor de EPN éster etílico del ácido N-(3-carboxi-1-oxopropil)-(4S)-p-fenilfenilmetil)-4-amino-(2R)-metilbutanoico, o sales farmacéuticamente aceptables de este, es para el tratamiento o prevención de la fibrilación auricular o para la prevención de o para retrasar el momento de la primera aparición de la fibrilación auricular en pacientes que padecen insuficiencia cardiaca con fracción de eyección conservada (IC-FEC).
En una realización de la invención, el profármaco inhibidor de EPN éster etílico del ácido N-(3-carboxi-1-oxopropil)-(4S)-p-fenilfenilmetil)-4-amino-(2R)-metilbutanoico, o sales farmacéuticamente aceptables de este, es para el tratamiento de pacientes que padecen insuficiencia cardiaca con fracción de eyección conservada (IC-FEC) sin antecedentes de fibrilación auricular.
En una realización de la invención, el profármaco inhibidor de EPN éster etílico del ácido N-(3-carboxi-1-oxopropil)-(4S)-p-fenilfenilmetil)-4-amino-(2R)-metilbutanoico, o sales farmacéuticamente aceptables de este, es para el tratamiento de pacientes que padecen insuficiencia cardiaca con fracción de eyección conservada (IC-FEC) sin antecedentes de fibrilación auricular, donde el profármaco inhibidor de EPN o inhibidor de EPN previene o retrasa el momento de la primera aparición de la fibrilación auricular.
En una realización de esta, el profármaco inhibidor de EPN éster etílico del ácido N-(3-carboxi-1-oxopropil)-(4S)-pfenilfenilmetil)-4-amino-(2R)-metilbutanoico, o sales farmacéuticamente aceptables de este, es superior a valsartán solo y/o enalapril solo para retrasar el momento de la primera aparición de la fibrilación auricular.
En una realización de la invención, el profármaco inhibidor de EPN éster etílico del ácido N-(3-carboxi-1-oxopropil)-(4S)-p-fenilfenilmetil)-4-amino-(2R)-metilbutanoico, o sales farmacéuticamente aceptables de este, es para su uso para reducir el nivel de NT-proPNC (siglas de fracción N-terminal del propéptido natriurético cerebral) plasmático de pacientes que padecen insuficiencia cardiaca con fracción de eyección conservada.
En otra realización de la invención, el profármaco inhibidor de EPN éster etílico del ácido N-(3-carboxi-1-oxopropil)-(4S)-p-fenilfenilmetil)-4-amino-(2R)-metilbutanoico, o sales farmacéuticamente aceptables de este, cuando se administran o utilizan en el contexto de la invención, dan lugar a una reducción sostenida de la concentración de NT-proPNC plasmático.
En el contexto de la presente invención y todas las realizaciones mencionadas anteriormente, el profármaco inhibidor de EPN éster etílico del ácido W-(3-carboxi-1-oxopropil)-(4S)-p-fenilfenilmetil)-4-amino-(2R)-metilbutanoico, o sus sales farmacéuticamente aceptables, se pueden utilizar además para la mejora, estabilización o retraso del empeoramiento en la clasificación de la NYHA de pacientes que padecen insuficiencia cardiaca con fracción de eyección conservada (IC-FEC).
Definiciones
A lo largo de esta memoria descriptiva y en las reivindicaciones que siguen, los siguientes términos se definen con los siguientes significados, a menos que se indique explícitamente lo contrario.
El término «prevención» se refiere a la administración profiláctica a un sujeto sano para prevenir el desarrollo de las afecciones mencionadas en la presente. Además, el término «prevención» significa la administración profiláctica a pacientes que se encuentran en una etapa previa de las afecciones que se van a tratar.
La expresión «retraso del avance», tal como se utiliza en la presente, se refiere a la administración a pacientes que se encuentran en una etapa previa de la afección que se va a tratar en la que se diagnostican pacientes con una preforma de la afección correspondiente.
Por el término «tratamiento» se entiende la atención sanitaria y el cuidado de un paciente con el fin de combatir la enfermedad, afección o el trastorno.
La expresión «cantidad terapéuticamente eficaz» se refiere a una cantidad de un fármaco o un agente terapéutico que provocará la respuesta biológica y/o médica deseada de un tejido, sistema o un animal (incluido el hombre) que busca un investigador o facultativo.
Las expresiones «animal o paciente de sangre caliente» incluyen seres humanos, perros, gatos, caballos, cerdos, vacas, monos, conejos y ratones. Los mamíferos preferidos son los seres humanos.
Se debe entender que las expresiones «administración de» y/o «administrar un» compuesto significan proporcionar un compuesto de la invención o una sal o éster farmacéuticamente aceptable de este o un profármaco de este a un sujeto que necesite tratamiento. La administración de la composición de la presente invención con el fin de poner en práctica los presentes métodos de terapia se lleva a cabo administrando una cantidad terapéuticamente eficaz de los compuestos en la composición a un sujeto que necesita un tratamiento o una profilaxis de este tipo. La necesidad de una administración profiláctica de acuerdo con los métodos de la presente invención se determina mediante el uso de factores de riesgo muy conocidos. El médico encargado del caso determina, en el análisis final, la cantidad eficaz de un compuesto individual, pero esta depende de factores tales como la enfermedad exacta que se va a tratar, la gravedad de la enfermedad y otras enfermedades o afecciones que padezca el paciente, la vía de administración elegida, otros fármacos y tratamientos que el paciente pueda requerir de forma simultánea, y otros factores del criterio del médico.
La expresión «cantidad profilácticamente eficaz», tal como se utiliza en la presente, se refiere a la cantidad de los compuestos activos en la composición que provocará la respuesta biológica o médica en un tejido, sistema, sujeto o ser humano que está buscando el investigador, el veterinario, el doctor médico u otro facultativo, para prevenir la aparición de una enfermedad caracterizada y/o que se manifiesta con la dilatación y/o remodelación auriculares.
La expresión «farmacéuticamente aceptable», tal como se utiliza en la presente, se refiere a aquellos compuestos, materiales, composiciones y/o formas farmacéuticas, que son, según las competencias del juicio médico establecido, adecuados para entrar en contacto con los tejidos de mamíferos, especialmente seres humanos, sin excesiva toxicidad, irritación, respuesta alérgica y otras complicaciones problemáticas de acuerdo con una relación de beneficio/riesgo razonable.
Endopeptidasa neutra
La endopeptidasa neutra (EC 3.4.24.11; encefalinasa; atriopeptidasa; EPN; Biochem. J., 241, págs. 237-247, 1987) es una metaloproteasa que contiene zinc que escinde varios sustratos peptídicos en el lado amino terminal de aminoácidos aromático. Los sustratos para esta enzima incluyen factores natriuréticos auriculares (FNA, también conocidos como PNA), péptido natriurético cerebral (PNC), met- y leu-encefalina, bradicinina, neurocinina A y sustancia P.
Los PNA son una familia de péptidos vasodilatadores, diuréticos y antihipertensores que han sido objeto de muchos informes en la bibliografía, por ejemplo, Annu. Rev. Pharm. Tox., 29, 23-54, 1989. Una forma, FNA 99-126, es una hormona peptídica circulante que se libera desde el corazón durante las condiciones de distensión cardiaca. La función de FNA es mantener la homeostasis de la sal y el agua, así como regular la presión arterial. El FNA es inactivado rápidamente en la circulación por al menos dos procesos: por un aclaramiento mediado por receptores como se publica en Am. J. Physiol., 256, R469-R475, 1989, y por inactivación enzimática mediante EPN como se describe en Biochem. J., 243, 183-187, 1987. Se ha demostrado previamente que los inhibidores de EPN potencian las respuestas hipotensoras, diuréticas, natriuréticas y plasmáticas de FNA a la inyección farmacológica de FNA en animales de experimentación. Sybertz et al. notifica la potenciación de FNA por dos inhibidores de EPN específicos en J. Pharmacol. Exp. Ther. 250, 2, 624-631, 1989, y en Hypertension, 15, 2, 152-161, 1990, mientras que la potenciación de FNA por EPN - A - en general se divulgó en la patente de EE. UU. n.° 4749688. En la patente de Ee . u U. n.° 4740499 Olins divulgó el uso de tiorfano y quelatorfano para potenciar péptidos auriculares. Además, los inhibidores de EPN reducen la presión arterial y ejercen efectos similares a los de los FNA, tales como diuresis y aumento de la excreción de guanosín-3',5'-monofosfato cíclico (cGMP) en algunas formas de hipertensión experimental. La acción antihipertensora de los inhibidores de EPN está mediada por FNA porque los anticuerpos contra FNA neutralizarán la reducción de la presión arterial.
La inhibición in vitro de la endopeptidasa neutra (EPN) 3.4.24.11 se puede determinar, por ejemplo, de la siguiente manera: La actividad de la endopeptidasa neutra 3.4.24.11 se puede determinar mediante la hidrólisis del sustrato glutaril-Ala-Ala-Phe-2-naftilamida (GAAP) utilizando un procedimiento modificado de Orlowski y Wilk (1981). La mezcla de incubación (volumen total de 125 |jL) contiene 4,2 |jg de proteína (membranas de corteza renal de rata preparadas mediante el método de Maeda et al, 1983), tampón tris 50 mM, pH 7,4 a 25 °C, sustrato 500 j M (concentración final), y leucina-aminopeptidasa M (2,5 jg). La mezcla se incuba durante 10 minutos a 25 °C y se añaden 100 j L de granate rápido (250 jg de granate rápido/mL de Tween 20 al 10 % en acetato sódico 1 M, pH 4,2). La actividad enzimática se
mide espectrofotométricamente a 540 nm. Una unidad de actividad de EPN 24.11 se define como 1 nmol de 2-naftilamina liberada por minuto a 25 °C a pH 7,4. Se determinan los valores de CI50, es decir, la concentración de compuesto de prueba requerida para una inhibición de un 50 % de la liberación de 2-naftilamina.
La actividad endopeptidasa neutra también se puede determinar usando FNA como sustrato. Se determina una actividad de prueba de degradación del factor natriurético midiendo la desaparición de FNA-rata (FNA-r) utilizando una separación por HPLC-fase inversa de 3 minutos. Se preincuba una alícuota de la enzima en tampón Tris HCl 50 mM, pH 7,4, a 37 °C durante 2 minutos y la reacción se inicia mediante la adición de 4 nmol de FNA-r en un volumen total de 50 |jL. La reacción se termina después de 4 minutos con la adición de 30 ^L de ácido trifluoroacético (TFA) al 0,27 %. Se inyectan cuarenta microlitros de la mezcla en una HPLC-fase inversa y se analizan utilizando un cartucho C4 en una separación isocrática de 3 minutos. Se usa un veintitrés por ciento de tampón B (0,1 % de TFA en acetonitrilo al 80 %). El tampón A es 0,1 % de TFA en agua. Se define una unidad de actividad como la hidrólisis de 1 nmol de FNA-r por minuto a 37 °C a pH 7,4. Se determinan los valores de CI50, es decir, la concentración del compuesto de prueba requerida para una inhibición de un 50 % de la hidrólisis de FNA.
El compuesto de prueba se puede disolver, por ejemplo, en sulfóxido de dimetilo o solución de bicarbonato sódico 0,25 M, y la solución se diluye con tampón de pH 7,4 hasta la concentración deseada.
Profármacos inhibidores de EPN
Los métodos y composiciones de la presente invención comprenden el profármaco inhibidor de EPN (divulgado en la patente de e E. UU. n.° 5217996) éster etílico del ácido N-(3-carboxi-1-oxopropil)-(4S)-p-fenilfenilmetil)-4-amino-(2R)-metilbutanoico de fórmula
o una sal farmacéuticamente aceptable de este.
Las sales preferidas del compuesto de fórmula (II) incluyen una sal sódica divulgada en la patente de EE. UU. n.° 5 217996; y una trietanolamina o una sal de tris(hidroximetil)aminometano divulgada en el documento WO 03/059345. En cualquiera de los aspectos mencionados a lo largo de esta memoria descriptiva, la expresión «un profármaco inhibidor de EPN» o «el profármaco inhibidor de EPN» se refiere al éster etílico del ácido N-(3-carboxi-1-oxopropil)-(4S)-pfenilfenilmetil)-4-amino-(2R)-metilbutanoico o una sal farmacéuticamente aceptable de este.
Con respecto al profármaco inhibidor de EPN especialmente adecuado, éster etílico del ácido N-(3-carboxi-1-oxopropil)-(4S)-p-fenilfenilmetil)-4-amino-(2R)-metilbutanoico, y sales farmacéuticamente aceptables de este, en el contexto de la presente invención, estos se pueden utilizar solos o para pacientes que ya han sido tratados con un antagonista de receptores de la angiotensina.
El antagonista de receptores de la angiotensina puede ser cualquiera conocido en la técnica, tal como valsartán, irbesartán, losartán, olmesartán, eprosartán, telmisartán, azilsartán o una sal farmacéuticamente aceptable de estos. Preferentemente, el profármaco inhibidor de EPN o inhibidor de EPN se utiliza en pacientes ya tratados con valsartán o una sal farmacéuticamente aceptable de este.
En la invención, y para todos sus usos, el profármaco inhibidor de EPN se administra junto con el antagonista de receptores de la angiotensina valsartán o una sal farmacéuticamente aceptable de este en una relación molar de 1:1, donde el profármaco inhibidor de EPN y el antagonista de receptores de la angiotensina se suministran juntos mediante la administración de [3-((1S,3R)-1-bifenil-4-ilmetil-3-etoxicarbonil-1-butilcarbamoil)propionato-(S)-3'-metil-2'-(pentanoil{2"-(tetrazol-5-ilato)bifenil-4'-ilmetil}amino)butirato]hemipentahidrato trisódico (LCZ696). LCZ696 y las formulaciones que lo contienen se describen y divulgan en las solicitudes de patente internacionales w O 2007/056546 y WO 2009/061713. Composiciones farmacéuticas
En otro aspecto la presente invención también proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden el profármaco inhibidor de EPN éster etílico del ácido N-(3-carboxi-1-oxopropil)-(4S)-p-fenilfenilmetil)-4-amino-(2R)-metilbutanoico, o sales farmacéuticamente aceptables de este, y uno o más portadores o excipientes farmacéuticamente aceptables, para su uso en la mejora, estabilización o retraso del empeoramiento en la clasificación de la NYHA en el tratamiento de pacientes que padecen insuficiencia cardiaca con fracción de eyección conservada (IC-FEC), donde el profármaco inhibidor de EPN se presenta como [3-((1S,3R)-1-bifenil-4-ilmetil-3-etoxicarboniM-butilcarbamoil)propionato-(S)-3'-metil-2'-(pentanoil{2"-(tetrazol-5-ilato)bifenil-4'-ilmetil}amino)butirato]hemipentahidrato trisódico (LCZ696).
En una realización, la invención también se refiere a una composición farmacéutica que comprende el profármaco inhibidor de EPN éster etílico del ácido N-(3-carboxi-1-oxopropil)-(4S)-p-fenilfenilmetil)-4-amino-(2R)-metilbutanoico, o sales farmacéuticamente aceptables de este, donde la composición es para el tratamiento o prevención de la fibrilación auricular o para la prevención de o para retrasar el momento de la primera aparición de la fibrilación auricular.
En una realización adicional, la composición farmacéutica que comprende el profármaco inhibidor de EPN éster etílico del ácido N-(3-carboxM-oxopropil)-(4S)-p-fenilfenilmetil)-4-amino-(2R)-metilbutanoico, o sales farmacéuticamente aceptables de este, es para el tratamiento o prevención de la fibrilación auricular o para la prevención de o para retrasar el momento de la primera aparición de la fibrilación auricular en pacientes que padecen una enfermedad caracterizada y/o que se manifiesta con dilatación y/o remodelación auriculares.
En otra realización, la composición farmacéutica que comprende el profármaco inhibidor de EPN éster etílico del ácido N-(3-carboxi-1-oxopropil)-(4S)-p-fenilfenilmetil)-4-amino-(2R)-metilbutanoico, o sales farmacéuticamente aceptables de este, es para el tratamiento o prevención de la fibrilación auricular o para la prevención de o para retrasar el momento de la primera aparición de la fibrilación auricular en pacientes que padecen insuficiencia cardiaca con fracción de eyección conservada (IC-FEC).
En una realización de la invención, la composición farmacéutica que comprende el profármaco inhibidor de EPN éster etílico del ácido N-(3-carboxi-1-oxopropil)-(4S)-p-fenilfenilmetil)-4-amino-(2R)-metilbutanoico, o sales farmacéuticamente aceptables de este, es para el tratamiento de pacientes que padecen insuficiencia cardiaca con fracción de eyección conservada (IC-FEC) sin antecedentes de fibrilación auricular.
En una realización de la invención, la composición farmacéutica que comprende el profármaco inhibidor de EPN éster etílico del ácido N-(3-carboxi-1-oxopropil)-(4S)-p-fenilfenilmetil)-4-amino-(2R)-metilbutanoico, o sales farmacéuticamente aceptables de este, es para el tratamiento de pacientes que padecen insuficiencia cardiaca con fracción de eyección conservada (IC-FEC) sin antecedentes de fibrilación auricular, donde el profármaco inhibidor de EPN previene o retrasa el momento de la primera aparición de la fibrilación auricular.
En una realización de esta, la composición farmacéutica que comprende el profármaco inhibidor de EPN éster etílico del ácido N-(3-carboxi-1-oxopropil)-(4S)-p-fenilfenilmetil)-4-amino-(2R)-metilbutanoico, o sales farmacéuticamente aceptables de este, es superior a valsartán solo y/o enalapril solo para retrasar el momento de la primera aparición de la fibrilación auricular.
En una realización de la invención, la composición farmacéutica que comprende el profármaco inhibidor de EPN éster etílico del ácido N-(3-carboxi-1-oxopropil)-(4S)-p-fenilfenilmetil)-4-amino-(2R)-metilbutanoico, o sales farmacéuticamente aceptables de este, es para reducir el nivel de NT-proPNC plasmático de pacientes que padecen una enfermedad caracterizada y/o que se manifiesta con dilatación y/o remodelación auriculares, tal como insuficiencia cardiaca con fracción de eyección conservada.
En otra realización de la invención, la composición farmacéutica que comprende el profármaco inhibidor de EPN éster etílico del ácido N-(3-carboxi-1-oxopropil)-(4S)-p-fenilfenilmetil)-4-amino-(2R)-metilbutanoico, o sales farmacéuticamente aceptables de este, cuando se administran o utilizan en el contexto de la invención, dan lugar a una reducción sostenida de la concentración de NT-proPNC plasmático.
En el contexto de la presente invención y todas las realizaciones mencionadas anteriormente, la composición farmacéutica que comprende el profármaco inhibidor de EPN éster etílico del ácido N-(3-carboxi-1-oxopropil)-(4S)-p-fenilfenilmetil)-4-amino-(2R)-metilbutanoico, o sus sales farmacéuticamente aceptables, se pueden utilizar además para la mejora, estabilización o retraso del empeoramiento en la clasificación de la NYHA de pacientes que padecen insuficiencia cardiaca con fracción de eyección conservada (IC-FEC).
Las composiciones farmacéuticas para su uso de acuerdo con la presente invención comprenden una cantidad terapéuticamente eficaz de un profármaco inhibidor de EPN como se ha definido anteriormente en la presente o una sal farmacéuticamente aceptable de este. Cada unidad de dosificación puede contener la dosis diaria o puede contener una fracción de la dosis diaria, tal como la mitad o un tercio de la dosis.
En una realización, la composición farmacéutica comprende el profármaco inhibidor de EPN éster etílico del ácido N-(3-carboxi-1-oxopropil)-(4S)-p-fenilfenilmetil)-4-amino-(2R)-metilbutanoico o sales farmacéuticamente aceptables de este.
En una realización, la composición farmacéutica de la presente invención se puede utilizar con pacientes que ya han sido tratados con un antagonista de receptores de la angiotensina como se ha expuesto anteriormente.
En una realización de la invención para todos sus usos, la composición farmacéutica comprende el el profármaco inhibidor de EPN éster etílico del ácido N-(3-carboxi-1-oxopropil)-(4s)-p-fenilfenilmetil)-4-amino-(2R)-metilbutanoico, o sales farmacéuticamente aceptables de este, y el antagonista de los receptores de la angiotensina valsartán o una sal farmacéuticamente aceptable de este. Las combinaciones de este tipo se divulgan, por ejemplo, en la solicitud de patente internacional WO 2003/059345.
En una realización, la composición farmacéutica comprende el profármaco inhibidor de EPN éster etílico del ácido N-(3-carboxi-1-oxopropil)-(4S)-p-fenilfenilmetil)-4-amino-(2R)-metilbutanoico, o sales farmacéuticamente aceptables de este, y el antagonista de los receptores de la angiotensina valsartán o una sal farmacéuticamente aceptable de este, en una relación molar de 1:1.
En una realización adicional de la invención, las composiciones farmacéuticas para su uso de acuerdo con la presente invención suministran el profármaco inhibidor de EPN y el antagonista de los receptores de la angiotensina juntos al paciente tras la administración que comprende [3-((1S,3R)-1-bifenil-4-ilmetil-3-etoxicarbonil-1-butilcarbamoil)propionato-(S)-3'-metil-2'-(pentanoil{2"-(tetrazol-5-ilato)bifenil-4'-ilmetil}amino)butirato] hemipentahidrato trisódico (LCZ696). LCZ696 y las formulaciones que lo comprenden se describen y divulgan en las solicitudes de patente internacionales WO 2007/056546 y WO 2009/061713.
Las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la invención se pueden preparar de una manera conocida per se y son aquellas adecuadas para la administración enteral, tal como oral o rectal, y parenteral a mamíferos (animales de sangre caliente), incluido el hombre, que comprenden una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto con actividad farmacológica, solo o combinado con uno o más portadores farmacéuticamente aceptables, especialmente adecuados para la aplicación enteral o parenteral.
Los preparados farmacéuticos de la invención contienen, por ejemplo, de aproximadamente un 0,1 % a aproximadamente un 100 %, por ejemplo, un 80 % o un 90 %, o de aproximadamente un 1 % a aproximadamente un 60 %, del principio activo. El término «aproximadamente» o «alrededor de», tal como se utiliza en la presente en cada caso, tendrá el significado de dentro de un 10 %, más preferentemente dentro de un 5 %, de un valor o intervalo dado.
Los preparados farmacéuticos de acuerdo con la invención para la administración enteral o parenteral son, por ejemplo, aquellos en formas posológicas unitarias, tales como comprimidos recubiertos de azúcar, comprimidos, cápsulas, barras, bolsitas, gránulos, jarabes, suspensiones acuosas u oleosas o supositorios y, además, ampollas. Estos se preparan de una manera conocida per se, por ejemplo, por medio de procesos convencionales de mezcla, granulación, recubrimiento con azúcar, disolución o liofilización. Por lo tanto, los preparados farmacéuticos para uso oral se pueden obtener combinando el principio activo con portadores sólidos, si se desea granulando una mezcla obtenida, y procesando la mezcla o gránulos, si se desea o es necesario, después de la adición de excipientes adecuados para obtener comprimidos o núcleos de comprimidos recubiertos de azúcar.
Los comprimidos se pueden formar a partir del compuesto activo con rellenos, por ejemplo, fosfato de calcio; agentes disgregantes, por ejemplo, almidón de maíz, agentes lubricantes, por ejemplo, estearato de magnesio; aglutinantes, por ejemplo, celulosa microcristalina o polivinilpirrolidona y otros ingredientes opcionales conocidos en la técnica para permitir transformar la mezcla en comprimidos mediante métodos conocidos. De manera similar, las cápsulas, por ejemplo, cápsulas de gelatina dura o blanda, que contienen el compuesto activo con o sin excipientes añadidos, se pueden preparar mediante métodos conocidos. El contenido de la cápsula se puede formular utilizando métodos conocidos con el fin de proporcionar una liberación sostenida del compuesto activo.
Otras formas farmacéuticas para la administración oral incluyen, por ejemplo, suspensiones acuosas que contienen el compuesto activo en un medio acuoso en presencia de un agente de suspensión atóxico tal como carboximetilcelulosa sódica y suspensiones oleosas que contienen los compuestos activos en un aceite vegetal adecuado, para ejemplo aceite de cacahuete.
El compuesto activo se puede formular en gránulos con o sin excipientes adicionales. Los gránulos pueden ser ingeridos directamente por el paciente o se pueden añadir a un portador líquido adecuado (por ejemplo, agua) antes de la ingestión. Los gránulos pueden contener disgregantes, por ejemplo, un par efervescente formado a partir de un ácido y una sal de carbonato o bicarbonato para facilitar la dispersión en el medio líquido.
La dosificación del principio activo de la composición variará, por supuesto, con la naturaleza de la gravedad de la afección que se va a tratar y con el compuesto particular en la composición y su vía de administración. También variará de acuerdo con la edad, el peso y la respuesta del paciente individual.
En general, el intervalo posológico diario del profármaco inhibidor de EPN éster etílico del ácido N-(3-carboxi-1-oxopropil)-(4S)-p-fenilfenilmetil)-4-amino-(2R)-metilbutanoico, o sales farmacéuticamente aceptables de este, se encuentra comprendido en el intervalo de aproximadamente 0,01 mg/kg a aproximadamente 100 mg/kg, preferentemente de
aproximadamente 0,1 mg/kg a aproximadamente 50 mg/kg de peso corporal de un sujeto en dosis únicas o divididas. En una realización, el intervalo posológico diario del inhibidor de e Pn es de aproximadamente 0,1 mg/kg a aproximadamente 25 mg/kg, o de aproximadamente 1 mg/kg a aproximadamente 25 mg/kg de peso corporal de un sujeto en dosis únicas o divididas. Por otro lado, puede ser necesario utilizar dosificaciones fuera de estos límites en algunos casos.
En caso de que se emplee una composición oral, un intervalo posológico adecuado del profármaco inhibidor de EPN éster etílico del ácido N-(3-carboxi-1-oxopropil)-(4S)-p-fenilfenilmetil)-4-amino-(2R)-metilbutanoico, o sales farmacéuticamente aceptables de este, es, por ejemplo, de aproximadamente 0,01 mg/kg a aproximadamente 100 mg/kg en la composición al día, preferentemente de aproximadamente 0,01 mg a aproximadamente 2000 mg al día. Para la administración oral, las composiciones se proporcionan preferiblemente en forma de comprimidos que contienen de aproximadamente 0,01 mg a aproximadamente 2000 mg, por ejemplo, aproximadamente 0,01, aproximadamente 0,05, aproximadamente 0,1, aproximadamente 0,2, aproximadamente 0,5, aproximadamente 1,0, aproximadamente 2,5, aproximadamente 5, aproximadamente 10, aproximadamente 15, aproximadamente 20, aproximadamente 25, aproximadamente 30, aproximadamente 40, aproximadamente 50, aproximadamente 75, aproximadamente 100, aproximadamente 125, aproximadamente 150, aproximadamente 175, aproximadamente 200, aproximadamente 225, aproximadamente 250, aproximadamente 500, aproximadamente 750, aproximadamente 850, aproximadamente 1000 o aproximadamente 2000 miligramos del principio activo. Este régimen posológico se puede ajustar para proporcionar la respuesta terapéutica óptima. Por ejemplo, el inhibidor de EPN se puede administrar una vez al día durante un período de varios días, varias (1, 2, 3, 4 o más) semanas o incluso más prolongado. En otra realización, el inhibidor de EPN se administra una o varias (por ejemplo, 1, 2, 3) veces al día.
Preferentemente, dichos comprimidos contienen de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 1000 mg, más preferentemente de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 500 mg, de la manera más preferente de aproximadamente 20 mg a aproximadamente 250 mg, tal como, por ejemplo, aproximadamente 10 mg, aproximadamente 15 mg, aproximadamente 20 mg, aproximadamente 25 mg, aproximadamente 30 mg, aproximadamente 40 mg, aproximadamente 50 mg, aproximadamente 75 mg, aproximadamente 100 mg, aproximadamente 125 mg, aproximadamente 150 mg, aproximadamente 175 mg, aproximadamente 200 mg, aproximadamente 225 mg, aproximadamente 250 mg del principio activo, que es el profármaco inhibidor de EPN éster etílico del ácido N-(3-carboxi-1-oxopropil)-(4S)-p-fenilfenilmetil)-4-amino-(2R)-metilbutanoico, o sales farmacéuticamente aceptables de este.
En una realización, el profármaco inhibidor de EPN o una sal farmacéuticamente aceptable de este se administra dos veces al día.
En otra realización, el comprimido contiene 100 mg del profármaco inhibidor de EPN éster etílico del ácido N-(3-carboxi-1-oxopropil)-(4S)-p-fenilfenilmetil)-4-amino-(2R)-metilbutanoico o sales farmacéuticamente aceptables de este, y se administra dos veces al día.
En una realización, cuando el profármaco inhibidor de EPN éster etílico del ácido N-(3-carboxi-1-oxopropil)-(4S)-pfenilfenilmetil)-4-amino-(2R)-metilbutanoico, o sales farmacéuticamente aceptables de este, se administra junto con el antagonista de los receptores de la angiotensina valsartán o una sal farmacéuticamente aceptable de este, la dosis del antagonista de los receptores de la angiotensina valsartán es la siguiente: valsartán se utiliza preferentemente en forma de una composición oral, proporcionado preferentemente en forma de comprimidos (por ejemplo, en forma del fármaco aprobado conocido con el nombre comercial DIOVAN®) que contienen de aproximadamente 0,01 mg a aproximadamente 2000 mg, por ejemplo, aproximadamente 0,01, aproximadamente 0,05, aproximadamente 0,1, aproximadamente 0,2, aproximadamente 0,5, aproximadamente 1,0, aproximadamente 2,5, aproximadamente 5, aproximadamente 10, aproximadamente 15, aproximadamente 20, aproximadamente 25, aproximadamente 30, aproximadamente 40, aproximadamente 50, aproximadamente 75, aproximadamente 100, aproximadamente 125, aproximadamente 150, aproximadamente 175, aproximadamente 200, aproximadamente 225, aproximadamente 250, aproximadamente 500, aproximadamente 750, aproximadamente 850, aproximadamente 1000 o aproximadamente 2000 miligramos del principio activo.
Preferentemente, dichos comprimidos de valsartán contienen de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 1000 mg, más preferentemente de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 500 mg, de la manera más preferente de aproximadamente 20 mg a aproximadamente 250 mg, tal como, por ejemplo, aproximadamente 10 mg, aproximadamente 15 mg, aproximadamente 20 mg, aproximadamente 25 mg, aproximadamente 30 mg, aproximadamente 40 mg, aproximadamente 50 mg, aproximadamente 75 mg, aproximadamente 100 mg, aproximadamente 125 mg, aproximadamente 150 mg, aproximadamente 175 mg, aproximadamente 200 mg, aproximadamente 225 mg, aproximadamente 250 mg del principio activo. En una realización particular, tales comprimidos de valsartán comprenden 80 mg, 160 mg, 320 mg o 640 mg de principio activo.
En las realizaciones donde el profármaco inhibidor de EPN se proporciona en forma de LCZ696 como [3-((1S,3R)-1-bifenil-4-ilmetil-3-etoxicarbonil-1-butilcarbamoil)propionato-(S)-3'-metil-2'-(pentanoil{2"-(tetrazol-5-ilato)bifenil-4'-ilmetil}amino)butirato]hemipentahidrato trisódico en las composiciones farmacéuticas para su uso en el contexto de la presente invención, la dosis unitaria de los agentes terapéuticos éster etílico del ácido N-(3-carboxi-1-oxopropil)-(4S)-pfenilfenilmetil)-4-amino-(2R)-metilbutanoico y valsartán juntos estará en el intervalo de aproximadamente 1 a aproximadamente 1000 mg, tal como de 40 mg a 400 mg (por ejemplo, 50 mg, 100 mg, 200 mg, 400 mg) al día. Como
alternativa, se pueden administrar dosis más bajas, por ejemplo, dosis de 0,5 a 100 mg; de 0,5 a 50 mg; o de 0,5 a 20 mg al día. (Como nota explicativa, una dosis unitaria de 100 mg de LCZ696 que suministra 100 mg de los dos agentes éster etílico del ácido N-(3-carboxi-1-oxopropil)-(4S)-p-fenilfenilmetil)-4-amino-(2R)-metilbutanoico y valsartán corresponde a 107,8 mg de [3-((1 S,3R)-1-bifenil-4-ilmetil-3-etoxicarbonil-1-butilcarbamoil)propionato-(S)-3'-metil-2'-(pentanoil{2"-(tetrazol-5-ilato)bifenil-4'-ilmetil}amino)butirato]hemipentahidrato trisódico. En consecuencia, una dosis unitaria de 200 mg requiere 215,6 mg y una dosis unitaria de 400 mg requiere 431,2 mg de [3-((1S,3R)-1-bifenil-4-ilmetil-3-etoxicarbonil-1-butilcarbamoil)propionato-(S)-3'-metil-2'-(pentanoil{2"'-(tetrazol-5-ilato)bifenil-4'-ilmetil}amino)buti rato]hemipentahidrato trisódico.
El siguiente ejemplo es ilustrativo, pero no funciona como limitante del alcance de la invención descrita en la presente.
Ejemplo 1:
Un estudio de 36 semanas, aleatorizado, con doble enmascaramiento, multicéntrico, de grupos paralelos, comparativo con tratamiento activo para evaluar la eficacia, seguridad y tolerabilidad de LCZ696 en comparación con valsartán en pacientes con insuficiencia cardiaca crónica con fracción de eyección del ventrículo izquierdo conservada (IC-FEC).
LCZ696:
LCZ696 se refiere al complejo supramolecular [3-((1S,3R)-1-bifenil-4-ilmetil-3-etoxicarbonil-1-butilcarbamoil)propionato-(S)-3'-metil-2'-(pentanoil{2"-(tetrazol-5-ilato)bifenil-4'-ilmetil}amino)butirato] hemipentahidrato trisódico. Este compuesto y composiciones farmacéuticas de este se han divulgado previamente en los documentos WO2007/056546 y WO 2009/061713.
LCZ696 es un inhibidor de neprilisina y de receptores de la angiotensina innovador que comprende los restos moleculares del profármaco inhibidor de EPN (endopeptidasa neutra EC 3.4.24.11) AHU377 (éster etílico del ácido N-(3-carboxi-1-oxopropil)-(4S)-p-fenilfenilmetil)-4-amino-(2R)-metilbutanoico) y el antagonista de receptores de la angiotensina valsartán como un solo compuesto. AHU377 es metabolizado por escisión enzimática en LBQ657 (ácido N-(3-carboxi-1-oxopropil)-(4S)-p-fenilfenilmetil)-4-amino-(2R)-metilbutanoico), el inhibidor activo de la endopeptidasa neutra, que es la principal enzima responsable de la descomposición de los péptidos natriuréticos auriculares.
Valsartán:
Valsartán o (S)-N-valeril-N-{[2'-(1H-tetrazol-5-il)bifenil-4-il] metil}valina) se pueden adquirir de proveedores comerciales o se pueden preparar de acuerdo con métodos conocidos, tales como los descritos en la patente de EE. UU. n.° 5399578 y EP 0443983.
Diseño del estudio:
Son aceptables los hombres y mujeres de 40 años o más con una fracción de eyección del ventrículo izquierdo de un 45 % o más, y antecedentes documentados de insuficiencia cardiaca con signos o síntomas asociados (disnea de esfuerzo, ortopnea, disnea paroxística y edema periférico). Los pacientes deben tener un NT-proPNC >400 pg/mL en el momento de la selección, estar en tratamiento con diuréticos y tener una presión arterial sistólica inferior a 140 mm Hg, o 160 mm Hg o menos si toman tres o más medicamentos para la presión arterial en la aleatorización. Los criterios de inclusión adicionales incluyen una velocidad de filtración glomerular estimada (VFGe) de al menos 30 mL/min/1,73 m2 en la selección (calculada mediante la fórmula de modificación de la dieta en la nefropatía) y un potasio de no más de 5,2 mmol/L.
Se excluye a los pacientes si tenían una fracción de eyección del ventrículo izquierdo previa inferior a un 45 % en algún momento, insuficiencia cardiaca derecha aislada debida a enfermedad pulmonar, disnea por causas no cardiacas tales como enfermedad pulmonar, anemia u obesidad grave, miocardiopatías o valvulopatías primarias, o enfermedad cerebrovascular o arteriopatía coronaria que requiera revascularización en los 3 meses posteriores a la selección o que probablemente requieran revascularización durante el ensayo.
Los pacientes aceptables se inscriben en un período de preinclusión con placebo, de enmascaramiento único de 2 semanas, durante el cual continúan con sus medicamentos previos. Los inhibidores de la ECA y los antagonistas de los receptores de la angiotensina se deben suspender 24 horas antes de la aleatorización. Después de dos semanas, a todos los pacientes que cumplan los criterios de inclusión/exclusión se les asigna aleatoriamente LCZ696 o valsartán en una relación de 1: 1.
Los pacientes comienzan con 50 mg de LCZ696 dos veces al día o 40 mg de valsartán dos veces al día y estos se aumentan hasta sus dosis finales de medicación de 200 mg de LCZ696 dos veces al día o 160 mg de valsartán dos veces al día durante un período de 2 a 4 semanas. Los pacientes reciben su dosis inicial durante 1 semana y esta se aumenta hasta 100 mg de LCZ696 dos veces al día u 80 mg de valsartán dos veces al día durante 1 semana. La dosis máxima de LCZ696 logra exposiciones similares a una dosis de valsartán que proporciona un bloqueo de AT1 comparable. A discreción del investigador, los pacientes pueden permanecer con cada dosis de aumento durante una semana adicional.
Después, la dosis de todos los pacientes se aumenta hasta sus dosis finales de 200 mg de LCZ696 dos veces al día o 160 mg de valsartán dos veces al día, además de la terapia previa habitual. Los pacientes permanecen con estas dosis durante el resto del estudio, aunque en aquellos que no toleran la dosis máxima de la medicación del estudio esta podría reducirse a una dosis más baja a discreción del investigador y luego volver a aumentar hasta la dosis máxima de la medicación del estudio, o permanecer en la dosis más baja.
La selección de la dosis refleja la misma exposición de valsartán en ambos grupos del estudio según lo publicado por Gu et al., 2010, J Clin Pharmacol, 401-14 y Ruilope et al., 2010, Lancet, 375 (9722): 1255-66.
Procedimientos del estudio:
El criterio de valoración principal del estudio es el cambio de NT-proPNC desde el inicio del estudio evaluado a las 12 semanas, y se analiza utilizando la traslación del último dato después del inicio del estudio. Los criterios de valoración secundarios incluyen cambios en las medidas ecocardiográficas (volúmenes y fracción de eyección del ventrículo izquierdo, volumen auricular izquierdo, medidas de la función diastólica), cambios en la presión arterial, así como también cambios en la evaluación clínica combinada de la Clase de la Asociación de Cardiología de Nueva York (NYHA, por sus siglas en inglés) y la calidad de vida (Cuestionario de Miocardiopatía de la Ciudad de Kansas).
Los estudios ecocardiográficos se realizan en la selección, la aleatorización, la semana 12 y la semana 36 o al final del estudio o en las visitas de finalización anticipada. Los lectores locales evalúan los ecocardiogramas realizados en la selección para obtener información de calificación. Todos los demás ecocardiogramas solo se realizan en pacientes que cumplen el criterio de entrada de NT-proPNC y se evalúan de forma centralizada. Para evaluar el tamaño y la función ventriculares globales, se obtienen los volúmenes telediastólico y telesistólico ventriculares izquierdos utilizando el método de la regla de Simpson y la fracción de eyección del ventrículo izquierdo se obtiene de la forma habitual. La dimensión auricular izquierda máxima se mide en la proyección del eje largo paraesternal, y el volumen auricular izquierdo se evalúa con el método de la regla de Simpson y se indexa respecto al área de superficie corporal. Las mediciones se realizan por triplicado de acuerdo con las recomendaciones de la Sociedad Estadounidense de Ecocardiografía. La presión arterial y la frecuencia cardiaca se miden en todas las visitas del estudio con un esfigmomanómetro estándar calibrado y un manguito del tamaño adecuado. El uso de medicación simultánea se registra en cada visita del estudio.
La evaluación clínica combinada se basa en una combinación de la clasificación funcional de la NYHA, la evaluación global del paciente y los principales eventos clínicos adversos. Los pacientes se clasifican como pacientes con mejoría si en la visita al final del estudio experimentaron una mejoría en la clasificación funcional de la NYHA o en la evaluación global del paciente (o ambas) pero no tienen un evento cardiovascular adverso importante. Se determina que los pacientes han empeorado si en la visita al final del estudio habían experimentado un evento cardiaco adverso importante durante el tratamiento con doble enmascaramiento o notificaron un empeoramiento de su clase de la NYHA o de la evaluación global del paciente. Los pacientes se consideran sin cambios si no han mejorado ni empeorado.
Resultados:
LCZ696 se toleró bien con efectos adversos similares a valsartán.
De 301 pacientes, 261 pacientes completaron la evaluación a las 12 semanas y 241 pacientes a las 36 semanas. La edad media fue de 71 años, un 57 % de los pacientes fueron mujeres y la mayoría de los pacientes estaban en la clase II de la NYHA. La fibrilación auricular estuvo presente al inicio del estudio en 85 (28 %) pacientes. La fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) media fue de 58 ± 7,7 % y la FEVI fue superior a un 50 % en 238 (87 %) de los pacientes. La presión arterial estuvo bien controlada (presión arterial en sedestación media de 135/77 mm Hg, presión arterial en sedestación mediana de 136/79 mm Hg). El NT-proPNC al inicio del estudio estuvo elevado (media geométrica de 830,6 pg/mL, IC de un 95 %: 744-928). Todos los pacientes estaban tomando diuréticos al inicio del estudio y la mayoría de los pacientes habían estado tomando un inhibidor de la ECA o un antagonista de los receptores de la angiotensina antes de la inscripción. La evaluación ecocardiográfica al inicio del estudio demostró una reducción de la velocidad de relajación del anillo mitral, E/e' elevada y dilatación auricular izquierda, coherente con una leve elevación de las presiones de llenado cardiaco.
El criterio de valoración principal, el cambio en NT-proPNC desde inicio del estudio hasta las 12 semanas, fue significativamente diferente en el grupo de LCZ696 en comparación con el grupo de valsartán (relación de cambio de LCZ696/valsartán de 0,77, IC de un 95 %: 0,64 - 0,92, p = 0,005; véase la Tabla 1) con una mayor reducción en los pacientes tratados con LCZ696.
El análisis del criterio de valoración principal solo en los que completaron el estudio (p = 0,007) o con imputación múltiple de los valores que faltaban (p = 0,01) arrojó resultados similares. El efecto de LCZ696 sobre NT-proPNC se produjo bastante temprano, aunque una reducción temprana de NT-proPNC después de 4 semanas de tratamiento en el grupo de LCZ696 en comparación con el grupo de valsartán no fue significativa (p = 0,063). La reducción de NT-proPNC a las 12 semanas se observó en todos los subgrupos preespecificados. De estos subgrupos, solo los pacientes con diabetes tuvieron una reducción diferencialmente mayor en NT-proPNC cuando fueron tratados con LCZ696 en comparación con pacientes sin diabetes (interacción p = 0,02).
Tabla 1: NT-proPNC al inicio del estudio, 12 semanas y 36 semanas, y relación de cambio en NT-proPNC a las 12 y 36 semanas
Los datos para NT-proPNC son la media geométrica (IC de un 95 %)
Después de 12 semanas de tratamiento, la presión arterial se redujo en 9,3 (DE 14)/4,9 (10) mm Hg en el grupo de LCZ696 y 2,9 (17)/2,1 (11) mm Hg en el grupo de valsartán (p = 0,001 para las diferencias de presión arterial sistólica y p = 0,09 para la diastólica). LCZ696 se asoció con una mayor reducción en NT-proPNC que valsartán incluso después del ajuste para el cambio en la presión arterial entre los dos grupos (p = 0,01). Además, el cambio en la presión arterial tuvo una correlación mediocre con el cambio en NT-proPNC (r = 0,104, p = 0,1).
Se han observado cambios mínimos en los parámetros ecocardiográficos, tales como el tamaño o la función ventriculares izquierdos, la función diastólica, la masa ventricular izquierda (VI) o la velocidad de la regurgitación tricuspídea desde el valor al inicio del estudio hasta las 12 semanas entre los grupos de tratamiento. La dimensión auricular izquierda se había reducido en número, pero no de manera significativa, a las 12 semanas.
Aunque el NT-proPNC siguió estando reducido respecto al valor del inicio del estudio a las 36 semanas en el grupo de LCZ696 (véase la Tabla 1), la diferencia entre los grupos de tratamiento a las 36 semanas ya no fue significativa (p = 0,20; Tabla 1). A las 36 semanas, la presión arterial se redujo en 7,5 (15)/5,1 (10,8) en el grupo de LCZ696 frente a 1,5 (16)/0,34 (11,5) en el grupo de valsartán (p = 0,006 para las diferencias de presión arterial sistólica y p = 0,001 para la diastólica).
El volumen auricular izquierdo y el índice de volumen auricular izquierdo (IVAI) se redujeron significativamente en el grupo de LCZ696 después de 36 semanas de tratamiento (p = 0,003 y 0,007, para el volumen auricular izquierdo e IVAi, respectivamente), al igual que la dimensión auricular izquierda (p = 0,034) (Tabla 2).
El cambio en el tamaño auricular izquierdo fue más evidente en pacientes sin fibrilación auricular al inicio del estudio. Ninguna otra medida ecocardiográfica, incluidos la FEVI, los volúmenes ventriculares, el índice de masa ventricular izquierda, el grosor relativo de la pared o las medidas de la función diastólica, difirieron entre los grupos de tratamiento a las 36 semanas.
Tabla 2: Cambios en los parámetros ecocardiográficos a las 36 semanas (dimensión auricular izquierda (dimensión AI), volumen auricular izquierdo (volumen AI), índice de volumen auricular izquierdo (índice de volumen AI), índice de masa ventricular izquierda (índice de masa AI) y grosor relativo de la pared)
La mejora de la clase de la NYHA a las 12 semanas no difirió significativamente entre los grupos (p = 0,11), pero notamos una mejora en la clase de la NYHA a las 36 semanas en el grupo de LCZ696 en comparación con el grupo de valsartán (p = 0,05, Figura 1).
La evaluación clínica combinada después de 12 semanas (p = 0,19) y 36 semanas (p = 0,17) de tratamiento no difirió significativamente entre los grupos (Figura 1). No hubo diferencias en la puntuación KCCQ (siglas en inglés de cuestionario de miocardiopatía de la ciudad de Kansas) entre los grupos de tratamiento en ningún momento.
La dosis objetivo se alcanzó en 121 (81 %) pacientes en el grupo de LCZ696 y en 119 (78 %) en el grupo de valsartán. El uso de fármacos hipotensores simultáneos, en particular diuréticos del asa, fue mayor en el grupo de valsartán durante el ensayo, aunque el uso de bloqueantes p fue similar. En el grupo de LCZ696, 22 pacientes (15 %) tuvieron uno o más eventos adversos graves, incluida una muerte; en el grupo de valsartán, 30 pacientes (20 %) tuvieron uno o más eventos adversos graves, incluidas dos muertes. En el grupo de valsartán, se observó el evento adverso «fibrilación auricular» en 8 pacientes (5,3 %), mientras que en el grupo de LCZ696, solo 2 pacientes (2,0 %) experimentaron este evento adverso.
El número de pacientes con hipotensión, disfunción renal o hiperpotasemia no difirió entre los grupos. Se produjo angioedema en un paciente con LCZ696, que no necesitó ingreso en el hospital, y en ningún paciente con valsartán.
Conclusión
En resumen, en pacientes con insuficiencia cardiaca con fracción de eyección conservada, el inhibidor de neprilisina y de receptores de la angiotensina LCZ696 redujo el NT-proPNC en mayor medida que valsartán después de 12 semanas de terapia. La reducción de NT-proPNC en pacientes que recibieron LCZ696 se hizo evidente a las 4 semanas y se mantuvo hasta las 36 semanas, aunque la diferencia entre los grupos ya no fue significativa desde un punto de vista estadístico. Además, observamos una reducción en el tamaño auricular izquierdo, indicativo de remodelación auricular izquierda inversa, en los pacientes a los que se les asignó aleatoriamente LCZ696 después de 36 semanas, en comparación con los que se les asignó aleatoriamente valsartán. Observamos tendencias de mejora en la clase de la NYHA en los pacientes a los que se les asignó aleatoriamente LCZ696, que en general fue bien tolerado. Estos hallazgos indican que un inhibidor de EPN puede tener efectos favorables en pacientes con IC-FEc.
Además, la inducción de la remodelación auricular izquierda inversa, es decir, reducciones significativas en el volumen auricular izquierdo y la dimensión auricular izquierda, tras el tratamiento con LCZ696 proporciona una señal potencial para el uso de LCZ696 para el tratamiento o la prevención de la fibrilación auricular y/ o la reducción de la fibrilación auricular de reciente aparición tras el tratamiento con LCZ696 en comparación con otros fármacos que actualmente constituyen el tratamiento habitual. Esta hipótesis está respaldada además por el hecho de que la incidencia del evento adverso fibrilación auricular fue menor en el grupo de pacientes tratados con LCZ696 que en el grupo de pacientes tratados con valsartán.
Ejemplo 2:
Un ensayo aleatorizado, con doble enmascaramiento, de grupos paralelos, comparativo con tratamiento activo, de dos grupos, dirigido por eventos que compara la eficacia y seguridad a largo plazo de enalapril y LCZ696 sobre la morbimortalidad en pacientes con insuficiencia cardiaca sintomática crónica y fracción de eyección reducida (IC-FER) [PARADIGM-HF].
LCZ696: véase el Ejemplo 1
Enalapril
El inhibidor de la ACE Enalapril o ácido (2S)-1-[(2S) -2-{[(2S) -1-etoxi-1-oxo-4-fenilbutan-2-il]amino}propanoil]pirrolidino-2-carboxílico se puede adquirir de proveedores comerciales o se puede preparar de acuerdo con métodos conocidos.
Objetivo y Métodos:
Son aceptables pacientes con IC crónica, síntomas funcionales de clase II-IV de la NYHA, un nivel plasmático elevado de péptido natriurético de tipo B (cerebral) (PNC) o NT-proBNC e, inicialmente, una fracción de eyección del ventrículo izquierdo <40 % (modificada después a <35 %). Los pacientes entran en un periodo de preinclusión con enalapril con enmascaramiento único (que se aumenta 10 mg dos veces al día) que, dependiendo de la tolerabilidad, está seguido de un periodo de preinclusión con LCZ696 (100 mg que se aumenta a 200 mg dos veces al día). Entonces, a los pacientes que toleran ambos fármacos a la dosis objetivo se les asignan aleatoriamente 1:1 10 mg de enalapril dos veces al día o 200 mg de LCZ696 dos veces al día. La variable principal de valoración es la combinación de muerte cardiovascular u hospitalización por IC, aunque el ensayo tiene una potencia que permite detectar una reducción del riesgo relativo de un 15 % en la muerte cardiovascular con LCZ696, en comparación con enalapril. Las variables secundarias de valoración son el cambio en la puntuación del resumen clínico del Cuestionario de Miocardiopatía de la ciudad de Kansas (KCCQ) a los 8 meses, el cambio en la función renal y el tiempo hasta la mortalidad por cualquier causa.
Diseño y procedimientos del estudio
El diseño y los procedimientos detallados del estudio se pueden consultar en www.dinicaltrials.gov, número de estudio NCT01035255, y según lo publicado en The European Journal of Heart Failure por McMurray et al. (18 de abril de 2013) titulado «Dual angiotensin receptor and neprilysin inhibition as an alternative to angiotensin converting enzyme inhibition in patients with chronic systolic heart failure: rationale for and design of the Prospective comparison of ARNI with ACEI to Determine Impact on Global Mortality and morbidity in Heart Failure trial (PARADIGM-HF)».
Ejemplo 3
Un estudio multicéntrico, aleatorizado, con doble enmascaramiento, de grupos paralelos, comparativo con tratamiento activo para evaluar la eficacia y seguridad de LCZ696 en comparación con valsartán, sobre la morbimortalidad en pacientes con insuficiencia cardiaca (Clase II-IV de la NYHA) con fracción de eyección preservada [PARAGON- HF] LCZ696: véase el Ejemplo 1
Valsartán: véase el Ejemplo 1
Antecedentes
La insuficiencia cardiaca con fracción de eyección conservada (ICFEc) representa hasta la mitad de los casos de insuficiencia cardiaca (IC) y se asocia con una morbimortalidad importante. Hasta la fecha, tanto los inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina (IECA) como los antagonistas de los receptores de la angiotensina (ARA) se han probado en ensayos clínicos de ICFEc y no se ha demostrado que mejoren la variable principal de valoración. Se han implicado varios mecanismos fisiopatológicos en este trastorno, incluidas anomalías de la función diastólica y alteración de la respuesta natriurética a la expansión aguda de volumen.
LCZ696 es un inhibidor de neprilisina y de los receptores de la angiotensina (INRA) innovador, que proporciona exposición sistémica a AHU377, un inhibidor de neprilisina (EPN) y valsartán, un ARA. Los beneficios clínicos potenciales de la inhibición de EPN solo se pueden aprovechar si el sistema RAAS se inhibe de forma simultánea.1,2.
Los mecanismos de acción de LCZ696 sugieren que puede tener un impacto en la fisiopatología de la ICFEc, en la que se cree que la fibrosis excesiva y la hipertrofia de los miocitos dan lugar a una relajación y llenado ventriculares izquierdos anómalos, alteración de la distensibilidad diastólica y/o aumento de la rigidez vascular, con consiguientes presiones de llenado cardiacas elevadas.
El ensayo PARAMOUNT estudió la seguridad y eficacia de LCZ696 en pacientes con ICFEc y mostró una reducción significativa en el propéptido natriurético de tipo B (cerebral) N-terminal (NT-proPNC) a las 12 semanas y una mejora significativa en el tamaño auricular izquierdo y la clase de la Asociación de Cardiología de Nueva York (NYHA) en pacientes a los que se les asignó aleatoriamente LCZ696 en comparación con valsartán a las 36 semanas. NT-proPNC no es un sustrato de neprilisina.
Métodos
• PARAGON-HF evaluará el efecto de LCZ696 sobre las variables de valoración (muerte cardiovascular [CV] y hospitalizaciones totales, primera y recurrente, por IC) en pacientes con ICFEc.
• Selección: hasta 2 semanas
• Período de preinclusión activo: 3-8 semanas (puede ser más corto para pacientes expuestos con anterioridad a dosis estándar de bloqueo de RAAS; más prolongado para pacientes sin exposición previa o que reciben dosis bajas de IECA o ARA).
• Período de enmascaramiento doble: Inscripción proyectada de 2,75 años; con 2 años de seguimiento como mínimo Objetivos principales y secundarios
Objetivo principal: El objetivo principal de este ensayo es comparar LCZ696 con valsartán para reducir la tasa del criterio de valoración combinado de muerte CV y hospitalizaciones por IC totales (primera y recurrente), en pacientes con IC (Clase II-IV de la NYHA) con FE conservada (fracción de eyección del ventrículo izquierdo [FEVI] >45 %).
Objetivos secundarios:
• Comparar LCZ696 con valsartán para reducir la tasa del criterio de valoración combinado de muerte CV, hospitalizaciones por IC totales, accidentes cerebrovasculares no mortales totales e infartos de miocardio (IM) no mortales totales. Se define total como el primero y todos los eventos recurrentes.
• Comparar LCZ696 con valsartán para mejorar la clasificación funcional de la NYHA a los 8 meses.
• Comparar LCZ696 con valsartán para retrasar el momento de la FA de reciente aparición en pacientes sin antecedentes de FA y sin FA en el electrocardiograma (ECG) al inicio del estudio.
• Comparar LCZ696 con valsartán para retrasar el momento de mortalidad por todas las causas.
Diseño y procedimientos detallados del estudio
El diseño y los procedimientos detallados del estudio se pueden consultar en www.clinicaltrials.gov, número de estudio NCT01920711.
Claims (8)
1. El profármaco inhibidor de EPN éster etílico del ácido N-(3-carboxi-1-oxopropil)-(4S)-p-fenilfenilmetil)-4-amino-(2R)-metilbutanoico, o una sal farmacéuticamente aceptable de este; para su uso en la mejora, estabilización o retraso del empeoramiento en la clasificación de la NYHA en el tratamiento de pacientes que padecen insuficiencia cardiaca con fracción de eyección conservada (IC-FEC), donde el profármaco inhibidor de EPN se suministra mediante la administración de [3-((1S,3R)-1-bifenil-4-ilmetil-3-etoxicarbonil-1-butilcarbamoil)propionato-(S)-3'-metil-2'-(pentanoil{2"-(tetrazol-5-ilato)bifenil-4'-ilmetil}amino)butirato]hemipentahidrato trisódico (LCZ696).
2. El profármaco inhibidor de EPN para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, donde el profármaco inhibidor de EPN se utiliza en la mejora de la clasificación de la NYHA de pacientes que padecen insuficiencia cardiaca con fracción de eyección conservada (IC-FEC).
3. El profármaco inhibidor de EPN para su uso de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, donde el uso se caracteriza por la reducción del volumen auricular izquierdo, el índice de volumen auricular izquierdo (IVAI) y/o la dimensión auricular izquierda del paciente que padece insuficiencia cardiaca con fracción de eyección conservada (IC-FEC).
4. El profármaco inhibidor de EPN para su uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 3, donde el profármaco inhibidor de EPN se administra dos veces al día.
5. Una composición farmacéutica, que comprende el profármaco inhibidor de EPN éster etílico del ácido N-(3-carboxi-1-oxopropil)-(4S)-p-fenilfenilmetil)-4-amino-(2R)-metilbutanoico, o una sal farmacéuticamente aceptable de este; y uno o más portadores o excipientes farmacéuticamente aceptables, para su uso en la mejora, estabilización o retraso del empeoramiento en la clasificación de la NYHA en el tratamiento de pacientes que padecen insuficiencia cardiaca con fracción de eyección conservada (IC-FEC), donde el profármaco inhibidor de EPN se presenta como [3-((1 S,3R)-1-bifenil-4-ilmetil-3-etoxicarbonil-1-butilcarbamoil)propionato-(S)-3'-metil-2'-(pentanoil{2"-(tetrazol-5-ilato)bifenil-4'-ilmetil}amino)butirato]hemipentahidrato trisódico (LCZ696).
6. La composición farmacéutica para su uso de acuerdo con la reivindicación 5, donde la composición farmacéutica es para su uso para mejorar la clasificación de la NYHA de pacientes que padecen insuficiencia cardíaca con fracción de eyección conservada (IC-FEC).
7. La composición farmacéutica para su uso de acuerdo con la reivindicación 5 o 6, donde el uso se caracteriza por la reducción del volumen auricular izquierdo, el índice de volumen auricular izquierdo (IVAI) y/o la dimensión auricular izquierda del paciente que padece insuficiencia cardiaca con fracción de eyección conservada (IC-FEC).
8. La composición farmacéutica para su uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones de 5 a 7, donde la composición farmacéutica se administra dos veces al día.
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