ES2929025T3 - Linagliptina, un derivado de xantina como inhibidor de dpp-4, para su uso en el tratamiento del SRIS y/o de la septicemia - Google Patents

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Andreas Daiber
Klaus Dugi
Michael Mark
Thomas Muenzel
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Abstract

La presente invención se refiere a métodos para tratar y/o prevenir SRIS y/o sepsis que comprenden la administración de una cantidad eficaz de un determinado inhibidor de la DPP-4, así como al uso de un determinado inhibidor de la DPP-4 para tratar y/o prevenir una enfermedad metabólica en un paciente con o en riesgo de SIRS y/o sepsis. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Linagliptina, un derivado de xantina como inhibidor de DPP-4, para su uso en el tratamiento del SRIS y/o de la septicemia
La presente invención se refiere a un inhibidor de DPP-4 que es de la fórmula (I)
Figure imgf000002_0001
en donde
R1 denota (4-metil-quinazolin-2-il)metilo, y
R2 denota 3-(R)-amino-piperidin-1-ilo,
o su sal farmacéuticamente aceptable,
opcionalmente en combinación con uno o más agentes activos diferentes,
para su uso en el aumento de la tasa de supervivencia y/o en la reducción de la mortalidad de un paciente que padece, o que corre el riesgo de padecer, SRIS y/o septicemia (SRIS, septicemia).
Se hace referencia a las presentes reivindicaciones para formas de realización adicionales de la presente invención.
Campo de la Descripción
La presente descripción se refiere a un determinado inhibidor de DPP-4 (preferentemente linagliptina, opcionalmente en combinación con uno o más otros agentes activos) para su uso en el tratamiento, prevención y/o reducción del riesgo o probabilidad de síndrome de respuesta inflamatoria sistémica (SRIS) y/o septicemia (SRIS / septicemia) y/o enfermedades relacionadas o asociadas, a composiciones y combinaciones farmacéuticas que comprenden tales componentes activos, y a ciertos usos terapéuticos de los mismos.
Adicionalmente, la presente descripción se refiere a un determinado inhibidor de DPP-4 (preferentemente linagliptina, opcionalmente en combinación con uno o más otros agentes activos) para su uso en el tratamiento, prevención y/o reducción del riesgo de padecer SRIS / septicemia, que es uno o más seleccionados de SRIS septicémico o no septicémico, SRIS / septicemia grave, SRIS / choque septicémico e insuficiencia multiorgánica asociada con SRIS / septicemia.
Además, la presente descripción se refiere a un determinado inhibidor de DPP-4 (preferentemente linagliptina, opcionalmente en combinación con uno o más otros agentes activos) para su uso en el tratamiento y/o prevención de enfermedades metabólicas, en particular la diabetes, especialmente la diabetes mellitus tipo 2, y/o afecciones relacionadas con las mismas (por ejemplo, complicaciones diabéticas), en un paciente (especialmente en un paciente humano) con o en riesgo de padecer el síndrome de respuesta inflamatoria sistémica (SRIS) y/o septicemia (SRIS / septicemia).
Además, la presente descripción se refiere a un método de tratamiento, prevención y/o reducción de la probabilidad o el riesgo de padecer el síndrome de respuesta inflamatoria sistémica (SRIS) y/o septicemia (SRIS/septicemia) en un paciente (especialmente en un paciente humano) que lo necesite, que comprende administrar una cantidad eficaz de un determinado inhibidor de DPP-4 (preferentemente linagliptina), opcionalmente en combinación con uno o más otros agentes activos, al paciente.
Antecedentes de la descripción
El síndrome de respuesta inflamatoria sistémica (SRIS) es una respuesta inmunitaria endógena inflamatoria y extrema del sujeto a menudo ante la presencia de microorganismos. La septicemia se define como la presencia de infección asociada con SRIS. La naturaleza de las interacciones entre el patógeno microbiano y el huésped es compleja y, en los tejidos, da lugar a una inflamación excesiva o inmunosupresión, coagulación y flujo sanguíneo anormales, y disfunción microcirculatoria que conduce a lesiones de órganos y muerte celular.
El sistema metabólico e inmunitario están estrechamente implicados en esta respuesta inflamatoria y contribuyen significativamente con la patología observada. Los pacientes con SRIS / septicemia son hipermetabólicos.
El SRIS puede manifestarse generalmente como una combinación de anomalías de los signos vitales, como fiebre o hipotermia, taquicardia, taquipnea y leucocitosis o leucopenia, y puede definirse por dos o más de las siguientes variables:
- Fiebre superior a 38°C (100,4°F) o inferior a 36°C (96,8°F)
- Frecuencia cardíaca superior a 90 latidos por minuto (en ausencia de cardiopatía intrínseca)
- Frecuencia respiratoria de más de 20 respiraciones por minuto o tensión arterial de dióxido de carbono (PaCO2) de menos de 32mm Hg
- Recuento anormal de glóbulos blancos (>12.000/|j L o < 4.000/j L o >10% de neutrófilos inmaduros [formas de banda])
El SRIS no es específico y puede ser causado por isquemia, inflamación, traumatismo, quemaduras, infección, pancreatitis, estrés, lesión orgánica, cirugía mayor, fracturas, o diversas lesiones combinadas. Por lo tanto, el SRIS no siempre está relacionado con la infección.
Clínicamente, el SRIS / septicemia puede incluir, estar asociado o complicado con hipotensión, alteraciones de la perfusión, hipoperfusión, lactoacidosis, embolia pulmonar, oliguria, disfunción orgánica y/o insuficiencia orgánica terminal (como, cardiovascular, neurológica, renal, hepática, hematológica y/o respiratoria).
El rango de clasificaciones de septicemia incluye SRIS septicémico, septicemia grave, choque septicémico e insuficiencia multiorgánica.
En más detalle, el SRIS / septicemia grave típicamente se relaciona con SRIS / septicemia asociada o complicada con disfunción orgánica, hipoperfusión o hipotensión. La hipoperfusión o las alteraciones de la perfusión pueden incluir, entre otras cosas, acidosis láctica, oliguria, o una alteración aguda del estado mental (por ejemplo, polineuropatía).
La septicemia grave puede ir acompañada de signos de insuficiencia de al menos un órgano. La insuficiencia cardiovascular se manifiesta típicamente por hipotensión, insuficiencia respiratoria por hipoxemia, insuficiencia renal por oliguria e insuficiencia hematológica por coagulopatía.
El SRIS/ choque septicémico es un subconjunto de SRIS/septicemia grave y puede definirse como SRIS/ hipotensión inducida por septicemia a pesar de la reanimación adecuada con líquidos, junto con la presencia de alteraciones de la perfusión, o complicada por las mismas, que pueden incluir, entre otras, acidosis láctica, oliguria, o una alteración aguda del estado mental (por ejemplo polineuropatía).
La insuficiencia multiorgánica (SDMO, síndrome de disfunción multiorgánica) es la presencia de alteración de la función orgánica en un paciente con enfermedad aguda, de modo que la homeostasis no se puede mantener sin intervención. Los siguientes sistemas de órganos pueden verse afectados por el SDMO como complicación asociada con el SRIS / septicemia: sistema cardiovascular y/o cerebrovascular, pulmón, riñón, hígado, cerebro, corazón, sistema de coagulación y/o tracto gastrointestinal.
El SRIS / septicemia dentro del significado de la presente descripción incluyen al menos uno de SRIS (septicémico o no septicémico), SRIS / septicemia grave, SRIS / choque septicémico y/o insuficiencia multiorgánica asociada con SRIS / septicemia.
La mortalidad por septicemia es alta, con un 25% en 5 años y hasta un 80% en aquellos pacientes que desarrollan insuficiencia multiorgánica. La tasa de mortalidad en pacientes con diabetes septicémica es significativamente mayor que en pacientes septicémicos no diabéticos.
Aunque los eventos disfuncionales que conducen al choque septicémico involucran múltiples sistemas biológicos, la respuesta inmunitaria sigue siendo fundamental para el desarrollo del choque septicémico. Esta respuesta inmunitaria es a menudo iniciada por el sistema innato de células inmunitarias (es decir, macrófagos, neutrófilos, células NK) reconociendo productos microbianos a través de un conjunto de receptores conocidos como receptores de reconocimiento de patrones (RRP) que pueden reconocer patrones moleculares asociados a patógenos o un patrón molecular microasociado (tal como lipopolisacárido, LPS). Por ejemplo, la activación de receptores de tipo Toll (RTT) por LPS desencadena la señalización intercelular y la activación de factores transcripcionales tal como NFkB, que a su vez activa citocinas proinflamatorias, quimiocinas, factores de la coagulación y proteasas. También se demostró que la respuesta inmunitaria innata puede verse drásticamente influida por el estado redox celular, por lo que una mejor comprensión de la regulación oxidativa de la inmunidad innata podría conducir a nuevos tratamientos para la septicemia. Por otro lado, los pacientes que sufren de septicemia en un estado posterior muestran sistemáticamente una disminución de su capacidad de respuesta inmunitaria (inmunodeficiencia del sistema inmunitario adaptativo). En particular, el estado inmunológico está tipificado por leucocitos que producen mayores niveles de citocinas antiinflamatorias tal como IL-10 y exhiben anergia de células T a veces asociada con un cambio en el patrón de células Th a una respuesta predominante de Th2.
Los factores de riesgo para SRIS y septicemia pueden incluir, entre otros, por ejemplo, edad avanzada (por ejemplo, 60­ 80 años o > 80 años), insuficiencia renal (por ejemplo, insuficiencia renal crónica o aguda o nefropatía), alteraciones de la cicatrización de heridas y/o diabetes mellitus, especialmente asociada con pie diabético o úlcera, o infección de heridas diabéticas.
Además, la frecuencia de las infecciones, tales como infecciones del tracto urinario, infecciones respiratorias, infecciones de heridas, infecciones gastrointestinales, colecistitis, fascitis necrotizante, úlceras en los pies, SIDA y hepatitis pueden ser típicamente mayores en pacientes diabéticos que en pacientes sin diabetes.
Por lo tanto, es de esperar que la prevalencia de la septicemia sea mayor en los pacientes diabéticos que en los no diabéticos, y es de esperar que los pacientes con diabetes tengan un mayor riesgo de septicemia en comparación con los pacientes sin diabetes, y el riesgo puede ser incluso mayor con el envejecimiento y/u otras enfermedades subyacentes, tales como el deterioro de la función renal (por ejemplo, insuficiencia renal, nefropatía), alteraciones de la cicatrización de heridas, deterioro de la función hepática (por ejemplo, cirrosis), inmunodeficiencia y/o neoplasias malignas.
WO2012/065993 y Cardiovascular Research vol. 96, no.1, 27 de julio de 2012, páginas 140-149 describen propiedades antiinflamatorias y antioxidantes de la linagliptina así como también su efecto sobre la disfunción vascular en ratas septicémicas.
Sumario de la descripción
La presente descripción se refiere a un determinado inhibidor de DPP-4 (preferentemente linagliptina, opcionalmente en combinación con uno o más otros agentes activos) para su uso en el tratamiento, prevención y/o reducción del riesgo o probabilidad de síndrome de respuesta inflamatoria sistémica (SRIS) y/o septicemia (SRIS / septicemia) y/o enfermedades relacionadas o asociadas, a composiciones y combinaciones farmacéuticas que comprenden tales componentes activos, y a ciertos usos terapéuticos de los mismos.
Adicionalmente, la presente descripción se refiere a un determinado inhibidor de DPP-4 (preferentemente linagliptina, opcionalmente en combinación con uno o más otros agentes activos) para su uso en el tratamiento, prevención y/o reducción del riesgo de padecer SRIS / septicemia, que es uno o más seleccionados de SRIS septicémico o no septicémico, SRIS / septicemia grave, SRIS / choque septicémico e insuficiencia multiorgánica asociada con SRIS / septicemia.
Además, la presente descripción se refiere a un determinado inhibidor de DPP-4 (preferentemente linagliptina, opcionalmente en combinación con uno o más otros agentes activos) para su uso en el tratamiento y/o prevención de enfermedades metabólicas, en particular la diabetes, especialmente la diabetes mellitus tipo 2, y/o afecciones relacionadas con las mismas (por ejemplo, complicaciones diabéticas), en un paciente (especialmente en un paciente humano) con o en riesgo de padecer el síndrome de respuesta inflamatoria sistémica (SRIS) y/o septicemia (SRIS / septicemia).
Además, la presente descripción se refiere a un método de tratamiento, prevención y/o reducción de la probabilidad o el riesgo de padecer el síndrome de respuesta inflamatoria sistémica (SRIS) y/o septicemia (SRIS/septicemia) en un paciente (especialmente en un paciente humano) que lo necesite, que comprende administrar una cantidad eficaz de un determinado inhibidor de DPP-4 (preferentemente linagliptina), opcionalmente en combinación con uno o más otros agentes activos, al paciente.
Breve descripción de los dibujos
La Fig. 1 muestra la supervivencia de ratas septicémicas con y sin tratamiento con linagliptina.
La Fig. 2 muestra la supervivencia en el tiempo de ratones septicémicos bajo tratamiento con control, gliptina o GLP-1.
Descripción detallada de la descripción
Dentro del alcance de la presente descripción se ha descubierto ahora que un determinado inhibidor de DPP-4 (preferentemente linagliptina), tal como se define en la presente invención, así como combinaciones farmacéuticas, composiciones, usos o métodos de conformidad con esta descripción de ese inhibidor de DPP-4 (preferentemente linagliptina) opcionalmente, en combinación con uno o más otros agentes activos (tal como, por ejemplo, un agonista del receptor de GLP-1), tal como se define en la presente invención, tienen propiedades que los hacen adecuados para los fines de esta descripción y/o para satisfacer una o más de las necesidades mencionadas en la presente invención.
La DPP-4 es análoga a CD26 un antígeno de células T que desempeña un papel en la activación de las células T y en la inmunomodulación. Además, la linagliptina, un inhibidor selectivo de la DPP-4, reúne además, a los efectos de la presente, ciertas características antioxidantes y/o antiinflamatorias.
Por lo tanto, la presente descripción proporciona un determinado inhibidor de DPP-4 tal y como se define en la presente invención (preferentemente linagliptina, opcionalmente en combinación con uno o más otros agentes activos) para su uso en el tratamiento, prevención y/o reducción del riesgo de padecer el síndrome de respuesta inflamatoria sistémica (SRIS) y/o septicemia (SRIS / septicemia) y/o enfermedades relacionadas o asociadas con los mismos. Además, la presente descripción se refiere a un determinado inhibidor de DPP-4 (preferentemente linagliptina, opcionalmente en combinación con uno o más otros agentes activos) para su uso en el aumento de la tasa de supervivencia y/o la reducción de la mortalidad, morbilidad u hospitalización de pacientes con SRIS y/o septicemia (SRIS/ septicemia) o que corren el riesgo de padecer dichas enfermedades.
Además, la presente descripción se refiere a un determinado inhibidor de DPP-4 (preferentemente linagliptina, opcionalmente en combinación con uno o más otros agentes activos) para su uso en el tratamiento, prevención o reducción de la probabilidad o el riesgo de complicaciones asociadas con SRIS y/o septicemia, como por ejemplo SRIS /septicemia grave, SRIS / choque septicémico y/o insuficiencia multiorgánica.
Además, la presente descripción se refiere a un determinado inhibidor de DPP-4 (preferentemente linagliptina, opcionalmente en combinación con uno o más otros agentes activos) para su uso en la reducción del riesgo o la probabilidad de padecer insuficiencia multiorgánica en un paciente con SRIS y/o septicemia o con riesgo de padecerlo (SRIS/septicemia).
Además, la presente descripción se refiere a un determinado inhibidor de DPP-4 (preferentemente linagliptina, opcionalmente en combinación con uno o más otros agentes activos) para su uso en la reducción del riesgo o la probabilidad de padecer un choque septicémico en un paciente con SRIS y/o septicemia o con riesgo de padecerlo (SRIS/septicemia).
Además, la presente descripción se refiere a un determinado inhibidor de DPP-4 (preferentemente linagliptina, opcionalmente en combinación con uno o más otros agentes activos) para su uso en la reducción del riesgo o la probabilidad de padecer una septicemia grave en un paciente con SRIS y/o septicemia o con riesgo de padecerlo (SRIS/septicemia).
Además, la presente descripción se refiere a un determinado inhibidor de DPP-4 (preferentemente linagliptina, opcionalmente en combinación con uno o más otros agentes activos) para su uso en la preservación de la función orgánica, alivio de la insuficiencia multiorgánica y/o mejora de la tasa de supervivencia en un paciente con SRIS y/o septicemia o con riesgo de padecerlo (especialmente septicemia grave o choque septicémico).
Además, la presente descripción se refiere a un determinado inhibidor de DPP-4 (preferentemente linagliptina, opcionalmente en combinación con uno o más otros agentes activos) para su uso en el tratamiento, prevención o reducción de la probabilidad o el riesgo de disfunción orgánica, hipoperfusión, alteraciones de la perfusión y/u hipotensión como una complicación asociada con SRIS / septicemia. La hipoperfusión o las alteraciones de la perfusión pueden incluir, entre otras cosas, acidosis láctica, oliguria, o una alteración aguda del estado mental (por ejemplo, polineuropatía).
Además, la presente descripción se refiere a un determinado inhibidor de DPP-4 (preferentemente linagliptina, opcionalmente en combinación con uno o más otros agentes activos) para su uso en el tratamiento, prevención o reducción de la probabilidad o el riesgo de disfunción del sistema cardiovascular y/o cerebrovascular, pulmón, riñón, hígado, cerebro, corazón, sistema de coagulación y/o tracto gastrointestinal como complicación asociada con SRIS / septicemia.
Además, la presente descripción se refiere a un determinado inhibidor de DPP-4 (preferentemente linagliptina, opcionalmente en combinación con uno o más otros agentes activos) para su uso en la prevención o reducción de la probabilidad de que un paciente sufra de bacteriemia, septicemia, septicemia grave, choque septicémico y/o insuficiencia multiorgánica.
Además, la presente descripción se refiere a un determinado inhibidor de DPP-4 (preferentemente linagliptina, opcionalmente en combinación con uno o más otros agentes activos) para su uso en el tratamiento o prevención del hipermetabolismo, la mejora del estado metabólico, la normalización de los niveles de glucosa en sangre (homeostasis de la glucosa), disminución de los niveles de inflamación en la sangre y/o concentración inmunomoduladora de citocinas inflamatorias en suero sanguíneo (por ejemplo, en el curso temprano de SRIS / septicemia recientemente diagnosticada) y/o en la prevención o tratamiento de la disfunción orgánica, en un paciente con SRIS / septicemia o en riesgo de padecerla.
Además, la presente descripción se refiere a un determinado inhibidor de DPP-4 (preferentemente linagliptina, opcionalmente en combinación con uno o más otros agentes activos) para su uso en el tratamiento, prevención o reducción de la probabilidad o el riesgo de disfunción cardiovascular, respiratoria, neurológica, hematológica, renal y/o hepática como una complicación asociada con SRIS / septicemia (grave).
Además, la presente descripción se refiere a un determinado inhibidor de DPP-4 (preferentemente linagliptina, opcionalmente en combinación con uno o más otros agentes activos) para su uso en la prevención o reducción de la probabilidad de que un paciente con SRIS adquiera una enfermedad infecciosa y/o septicemia, opcionalmente con complicaciones (por ejemplo, que den lugar a hospitalización y/o que desencadenen en la muerte).
Además, la presente descripción se refiere a un determinado inhibidor de DPP-4 (preferentemente linagliptina, opcionalmente en combinación con uno o más otros agentes activos) para su uso en la reducción de la mortalidad, morbilidad, duración o frecuencia de la hospitalización, duración o frecuencia de la bacteriemia, septicemia, septicemia grave, choque septicémico, necesidad de diálisis, y/o necesidad de ventilación asistida en un paciente con SRIS/septicemia o en riesgo de sufrir SRIS/ septicemia.
Además, la presente descripción se refiere a un determinado inhibidor de DPP-4 (preferentemente linagliptina, opcionalmente en combinación con uno o más otros agentes activos) para su uso en la reducción de la probabilidad de terapia de reemplazo renal y/o insuficiencia renal, en la reducción de la probabilidad de alteración de los parámetros de la función renal, en la reducción de la probabilidad de hiperbilirrubinemia, en la reducción de la probabilidad de sufrir infecciones del torrente sanguíneo, en la reducción de la probabilidad de alteraciones en los marcadores de inflamaciones y/o respuestas inflamatorias, en la reducción del uso de antibióticos, en la reducción de la cantidad de transfusión de glóbulos rojos, y/o en la reducción de la hiperglucemia inducida por el estrés, en un paciente con SRIS / septicemia o en riesgo de padecerla.
La presente descripción proporciona además un determinado inhibidor de DPP-4 tal y como se define en la presente invención (preferentemente linagliptina, opcionalmente en combinación con uno o más otros agentes activos) para su uso en el tratamiento y/o prevención de enfermedades metabólicas, en particular la diabetes, especialmente la diabetes mellitus tipo 2, y/o afecciones relacionadas con las mismas (por ejemplo, complicaciones diabéticas), en un paciente (especialmente en un paciente humano) con o en riesgo de padecer el síndrome de respuesta inflamatoria sistémica (SRIS) y/o septicemia (SRIS / septicemia).
Entre los ejemplos de trastornos metabólicos o enfermedades susceptibles de ser tratadas por la terapia de esta descripción se incluyen, entre otros, diabetes tipo 1, diabetes tipo 2, intolerancia a la glucosa (ITG), glucosa alterada en ayunas (GAA), hiperglucemia, hiperglucemia posprandial, hiperglucemia postabsortiva, diabetes autoinmunitaria latente en adultos (DALA), sobrepeso, obesidad, dislipidemia, hiperlipidemia, hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia, hiperNEFA-emia, lipidemia posprandial, hipertensión, aterosclerosis, disfunción endotelial, osteoporosis, inflamación sistémica crónica, enfermedad del hígado graso no alcohólico (EHGNA), retinopatía, neuropatía, nefropatía, síndrome ovárico poliquístico, y/o síndrome metabólico.
La presente descripción se refiere además a un determinado inhibidor de DPP-4 (preferentemente linagliptina, opcionalmente en combinación con uno o más otros agentes activos) para su uso en al menos uno de los siguientes métodos:
- prevenir, ralentizar la progresión, retrasar la aparición o tratar un trastorno metabólico o enfermedad, como por ejemplo la diabetes mellitus tipo 1, diabetes mellitus tipo 2, intolerancia a la glucosa (ITG), glucosa alterada en ayunas (GAA), hiperglucemia, hiperglucemia posprandial, hiperglucemia postabsortiva, diabetes autoinmunitaria latente en adultos (DALA), sobrepeso, obesidad, dislipidemia, hiperlipidemia, hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia, hiperNEFA-emia, lipidemia posprandial, hipertensión, aterosclerosis, disfunción endotelial, osteoporosis, inflamación sistémica crónica, enfermedad del hígado graso no alcohólico (EHGNA), retinopatía, neuropatía, nefropatía, síndrome ovárico poliquístico, y/o síndrome metabólico;
- mejorar y/o mantener el control glucémico y/o para reducir la glucosa plasmática en ayunas, la glucosa plasmática posprandial, la glucosa plasmática postabsortiva y/o la hemoglobina glucosilada HbA1c, o prevenir, reducir el riesgo, ralentizar la progresión, retrasar el inicio o tratar el empeoramiento o deterioro del control glucémico, la necesidad de terapia con insulina o HbA1c elevada a pesar del tratamiento;
- prevenir, ralentizar, retrasar el inicio o revertir la progresión de la prediabetes, intolerancia a la glucosa (ITG), glucosa alterada en ayunas (GAA), resistencia a la insulina y/o del síndrome metabólico a la diabetes mellitus
tipo 2;
- prevenir, reducir el riesgo, ralentizar la progresión, retrasar la aparición o tratar complicaciones de la diabetes mellitus como las enfermedades microvasculares y macrovasculares, como la nefropatía, microalbuminuria o macroalbuminuria, proteinuria, retinopatía, cataratas, neuropatía, trastornos del aprendizaje o de la memoria, trastornos neurodegenerativos o cognitivos, enfermedades cardiovasculares o cerebrovasculares, isquemia tisular, pie diabético o úlcera, aterosclerosis, hipertensión, disfunción endotelial, infarto de miocardio, síndrome coronario agudo, angina de pecho inestable, angina de pecho estable, enfermedad oclusiva arterial periférica, miocardiopatía, insuficiencia cardíaca, trastornos del ritmo cardíaco, reestenosis vascular, y/o accidente cerebrovascular;
- reducir el peso corporal y/o la grasa corporal y/o grasa hepática y/o grasa intramiocelular o prevenir un aumento del peso corporal y/o grasa corporal y/o grasa hepática y/o grasa intramiocelular o facilitar una reducción del peso corporal y/o grasa corporal y/o grasa hepática y/o grasa intramiocelular;
- prevenir, ralentizar, retrasar la aparición o tratar la degeneración de las células beta pancreáticas y/o la disminución de la funcionalidad de las células beta pancreáticas y/o mejorar, preservar y/o restaurar la funcionalidad de las células beta pancreáticas y/o estimular y/o restaurar o proteger la funcionalidad de la secreción de insulina pancreática; - prevenir, ralentizar, retrasar la aparición o el tratamiento de la enfermedad del hígado graso no alcohólico (EHGNA), incluyendo la esteatosis hepática, esteatohepatitis no alcohólica (EHNA) y/o la fibrosis hepática (tal como, por ejemplo, prevenir, ralentizar la progresión, retrasar la aparición, atenuar, tratar o revertir la esteatosis hepática, inflamación (hepática) y/o acumulación anormal de grasa hepática);
- prevenir, ralentizar la progresión, retrasar la aparición o tratar la diabetes de tipo 2 en caso de fracaso de la monoterapia antidiabética convencional o de la terapia combinada;
lograr una reducción en la dosis de medicación antidiabética convencional necesaria para un efecto terapéutico adecuado;
- reducir el riesgo de efectos adversos asociados con la medicación antidiabética convencional (por ejemplo, hipoglucemia o aumento de peso); y/o
- mantener y/o mejorar la sensibilidad a la insulina y/o tratar o prevenir la hiperinsulinemia y/o la resistencia a la insulina;
en un paciente que lo necesite (tal como, por ejemplo, un paciente tal y como se describe en la presente invención, por ejemplo un paciente humano con diabetes), y/o
especialmente en un paciente (especialmente en un paciente humano) con síndrome de respuesta inflamatoria sistémica (SRIS) y/o septicemia (SRIS / septicemia) o en riesgo de contraerla.
En una forma de realización, el paciente con SRIS / septicemia o en riesgo de padecerla según lo descrito en la presente invención es diabético.
En otra forma de realización, el paciente con SRIS / septicemia o en riesgo de padecerla según lo descrito en la presente invención es no diabético.
En una forma de realización adicional, el paciente descrito en la presente invención es un sujeto que tiene diabetes (por ejemplo, diabetes tipo 1 o tipo 2 o DALA, especialmente diabetes de tipo 2).
En particular, el sujeto de esta descripción puede ser un ser humano, por ejemplo, un niño humano, un adolescente humano o, en particular, un adulto humano.
Por consiguiente, en una forma de realización particular, un inhibidor preferido de DPP-4 en el sentido de esta descripción es linagliptina.
También se contemplan composiciones o combinaciones farmacéuticas para su uso en estas terapias (tratamientos o prevenciones) que comprenden un determinado inhibidor de DPP-4 (preferentemente linagliptina), tal como se define en la presente invención opcionalmente junto con uno o más otros agentes activos.
Además, la presente descripción se refiere a un determinado inhibidor de DPP-4 (preferentemente linagliptina), opcionalmente en combinación con uno, dos o más agentes activos adicionales, cada uno como se define en la presente invención, para su uso en las terapias (tratamientos o prevenciones) descritas en la presente invención.
Además, la presente descripción se refiere al uso de un determinado inhibidor de DPP-4 (preferentemente linagliptina), opcionalmente en combinación con uno, dos o más agentes activos adicionales, cada uno según se define en la presente invención, para preparar una composición farmacéutica adecuada para el tratamiento y/o la prevención de esta descripción.
Además, la presente descripción se refiere a un método terapéutico (tratamiento o prevención) como se describe en la presente invención, dicho método comprende la administración de una cantidad eficaz de un determinado inhibidor de DPP-4 (preferentemente linagliptina) y, opcionalmente, uno o más otros agentes activos o terapéuticos al paciente que lo necesite, cada uno como se describe en la presente invención.
Otros aspectos de la presente descripción resultan evidentes para el experto a partir de las observaciones anteriores y siguientes (incluidos los ejemplos y las reivindicaciones).
Los aspectos de la presente descripción, en particular los compuestos farmacéuticos, composiciones, combinaciones, métodos y usos, se refieren a un determinado inhibidor de DPP-4 (preferentemente linagliptina), opcionalmente en combinación con uno o más otros agentes activos, tal como, por ejemplo, un agonista del receptor de GLP-1, tal como se definió anteriormente en la presente invención y en lo sucesivo.
La diabetes mellitus de tipo 2 es una enfermedad crónica y progresiva común que surge de una fisiopatología compleja que implica los efectos endocrinos dobles de la resistencia a la insulina y secreción de insulina alterada, con la consecuencia de no satisfacer las demandas requeridas para mantener los niveles de glucosa plasmática en el rango normal. Esto conduce a la hiperglucemia crónica y sus complicaciones micro y macrovasculares asociadas o daños crónicos, como por ejemplo, nefropatía diabética, retinopatía o neuropatía, o complicaciones macrovasculares (por ejemplo, cardiovasculares o cerebrovasculares). El componente de la enfermedad vascular desempeña un papel importante, pero no es el único factor en el espectro de los trastornos asociados a la diabetes. La alta frecuencia de complicaciones conduce a una reducción significativa de la esperanza de vida. La diabetes es actualmente la causa más frecuente de pérdida de visión de comienzo en la adultez, insuficiencia renal y amputación en el mundo industrializado debido a complicaciones inducidas por la diabetes y se asocia con un aumento de dos a cinco veces en el riesgo de enfermedad cardiovascular.
Además, la diabetes (en particular la diabetes de tipo 2) suele coexistir y estar interrelacionada con la obesidad, y estas dos condiciones juntas imponen un reto terapéutico particularmente complejo. Debido a los efectos de la obesidad en la resistencia a la insulina, la pérdida de peso y su mantenimiento es un objetivo terapéutico importante en individuos con sobrepeso u obesidad con prediabetes, síndrome metabólico o diabetes. Los estudios han demostrado que la reducción de peso en sujetos con diabetes de tipo 2 se asocia con una disminución de la resistencia a la insulina, mejores medidas de glucemia y lipidemia y reducción de la presión arterial. El mantenimiento de la reducción de peso a largo plazo se considera para mejorar el control glucémico y prevenir las complicaciones diabéticas (por ejemplo, la reducción del riesgo de enfermedades o eventos cardiovasculares). Por lo tanto, se recomienda la pérdida de peso para todos los individuos con sobrepeso u obesos que tienen o están en riesgo de diabetes. Sin embargo, a los pacientes obesos con diabetes de tipo 2 les cuesta mucho más perder peso y mantener el peso reducido que la población general no diabética.
El sobrepeso puede definirse como la condición en la que el individuo tiene un índice de masa corporal (IMC) mayor que o 25 kg/m2 y menor que 30 kg/m2. Los términos "sobrepeso" y "pre-obeso" se utilizan indistintamente.
La obesidad también se puede definir como la condición en la que el individuo tiene un IMC igual o superior a 30 kg/m2. Según una definición de la OMS, el término obesidad puede clasificarse de la siguiente manera: la obesidad de clase I es la condición en la que el IMC es igual o superior a 30 kg/m2 pero inferior a 35 kg/m2; la obesidad de clase II es la condición en la que el IMC es igual o superior a 35 kg/m2 pero inferior a 40 kg/m2; la obesidad de clase III (obesidad extrema) es la condición en la que el IMC es igual o superior a 40 kg/m2. La obesidad puede incluir, por ejemplo, obesidad visceral o abdominal.
La obesidad visceral se puede definir como la condición en la que se mide una relación cintura-cadera mayor o igual a 1,0 en los hombres y 0,8 en las mujeres. Define el riesgo de resistencia a la insulina y el desarrollo de prediabetes.
La obesidad abdominal se puede definir generalmente como la condición en donde la circunferencia de la cintura es > 40 pulgadas o 102 cm en hombres, y es > 35 pulgadas o 94 cm en mujeres. Con respecto a una etnia japonesa o pacientes japoneses, la obesidad abdominal puede definirse como una circunferencia de cintura > 85 cm en los hombres y > 90 cm en las mujeres (consulte, por ejemplo, el comité investigador para el diagnóstico del síndrome metabólico en Japón).
El tratamiento de la diabetes de tipo 2 comienza típicamente con la dieta y el ejercicio, seguido por la monoterapia antidiabética oral, y aunque la monoterapia convencional puede inicialmente controlar la glucosa en la sangre en algunos pacientes, sin embargo se asocia con un alto índice de fracasos secundarios. Las limitaciones de la terapia con un solo agente para mantener el control glucémico pueden superarse, al menos en algunos pacientes, y durante un período de tiempo limitado combinando varios fármacos para lograr reducciones de la glucosa en sangre que no pueden mantenerse durante la terapia a largo plazo con fármacos únicos. Los datos disponibles respaldan la conclusión de que en la mayoría de los pacientes con diabetes de tipo 2 la monoterapia actual fallará y se requerirá tratamiento con múltiples fármacos.
Pero, debido a que la diabetes de tipo 2 es una enfermedad progresiva, incluso los pacientes con buenas respuestas iniciales a la terapia combinada convencional requerirán eventualmente un aumento de la dosis o un tratamiento adicional con insulina porque el nivel de glucosa en la sangre es muy difícil de mantener estable durante un largo período de tiempo. Aunque la terapia combinada existente tiene el potencial de mejorar el control glucémico, no carece de limitaciones (especialmente con respecto a la eficacia a largo plazo). Además, las terapias tradicionales pueden mostrar un mayor riesgo de efectos secundarios, como hipoglucemia o aumento de peso, que pueden comprometer su eficacia y aceptabilidad.
Por lo tanto, para muchos pacientes, estas terapias farmacológicas existentes provocan un deterioro progresivo del control metabólico a pesar del tratamiento y no controlan suficientemente el estado metabólico, especialmente a largo plazo, por lo que no logran ni mantienen el control glucémico en la fase avanzada, progresada o tardía de la diabetes de tipo 2, incluyendo diabetes con control glucémico inadecuado a pesar de la medicación antidiabética convencional oral y/o no oral.
Por lo tanto, aunque el tratamiento intensivo de la hiperglucemia puede reducir la incidencia de daños crónicos, muchos pacientes con diabetes siguen siendo tratados inadecuadamente, en parte debido a las limitaciones en la eficacia a largo plazo, tolerabilidad y los inconvenientes de dosificación de las terapias antihiperglucémicas convencionales.
Además, la obesidad, el sobrepeso o el aumento de peso (por ejemplo, como efecto secundario o adverso de algunos medicamentos antidiabéticos convencionales) complica aún más el tratamiento de la diabetes y sus complicaciones microvasculares o macrovasculares.
Esta alta incidencia de fracaso terapéutico es uno de los principales factores que contribuyen a la alta tasa de complicaciones asociadas a la hiperglucemia a largo plazo o daños crónicos (incluidas complicaciones microvasculares y macrovasculares como, por ejemplo, nefropatía diabética, retinopatía o neuropatía, o complicaciones cerebrovasculares 0 cardiovasculares como, por ejemplo, infarto de miocardio, accidente cerebrovascular o mortalidad o morbilidad vascular) en pacientes con diabetes.
Los fármacos antidiabéticos orales que se utilizan convencionalmente en el tratamiento (por ejemplo, terapia combinada de primera o segunda línea, y/o monoterapia (inicial o complementaria) incluyen, sin restricción alguna, metformina, sulfonilureas, tiazolidinedionas, glinidas e inhibidores de la a-glucosidasa.
Los fármacos antidiabéticos no orales (normalmente inyectados) utilizados convencionalmente en el tratamiento (por ejemplo, terapia combinada de primera o segunda línea y/o monoterapia (inicial o complementaria) incluyen, sin restricción alguna, GLP-1 o análogos de GLP-1, e insulina o análogos de insulina.
Sin embargo, el uso de estos antidiabéticos convencionales o antihiperglucémicos puede estar asociado con diversos efectos adversos. Por ejemplo, la metformina puede estar asociada con acidosis láctica o efectos secundarios gastrointestinales; las sulfonilureas, las glinidas e insulina o los análogos de insulina pueden estar asociados con hipoglucemia y aumento de peso; las tiazolidinedionas pueden estar asociadas con edema, fractura ósea, aumento de peso e insuficiencia cardíaca/efectos cardíacos; y los bloqueadores de alfa-glucosidasa y GLP-1 o los análogos de GLP-1 pueden asociarse con efectos adversos gastrointestinales (por ejemplo, dispepsia, flatulencia o diarrea, o náuseas o vómitos).
Por lo tanto, sigue existiendo la necesidad en la técnica de proporcionar terapias antidiabéticas eficaces, seguras y tolerables.
Además, dentro de la terapia de la diabetes de tipo 2, es necesario tratar la afección de manera eficaz, evitando las complicaciones inherentes a la afección, y retrasando la progresión de la enfermedad, por ejemplo, para lograr un beneficio terapéutico duradero.
Además, sigue existiendo la necesidad de que los tratamientos antidiabéticos no sólo prevengan las complicaciones a largo plazo que se encuentran a menudo en las etapas avanzadas de la enfermedad de la diabetes, sino que también sean una opción terapéutica en aquellos pacientes con diabetes que han desarrollado o están en riesgo de desarrollar complicaciones, como la insuficiencia renal.
Además, sigue siendo necesario prevenir o reducir el riesgo de efectos adversos asociados a las terapias antidiabéticas convencionales.
La enzima DPP-4 (dipeptidil peptidasa IV) también conocida como CD26 es una serina proteasa conocida por conducir a la escisión de un dipéptido del extremo N-terminal de un número de proteínas que tienen en su extremo N-terminal un residuo de prolina o alanina. Debido a esta propiedad, los inhibidores de DPP-4 interfieren con el nivel plasmático de péptidos bioactivos incluyendo el péptido GLP-1 y se consideran fármacos prometedores para el tratamiento de la diabetes mellitus.
Por ejemplo, los inhibidores de DPP-4 y sus usos son descritos en WO 2002/068420, WO 2004/018467, WO 2004/018468, WO 2004/018469, WO 2004/041820, WO 2004/046148, WO 2005/051950, WO 2005/082906, WO 2005/063750, WO 2005/085246, WO 2006/027204, WO 2006/029769, WO2007/014886; WO 2004/050658, WO 2004/111051, WO 2005/058901, WO 2005/097798; WO 2006/068163, WO 2007/071738, WO 2008/017670; WO 2007/128721, WO 2007/128724, WO 2007/128761, o WO 2009/121945.
En el seguimiento del tratamiento de la diabetes mellitus, el valor de HbA1c, producto de una glicosilación no enzimática de la cadena de la hemoglobina B, tiene una importancia excepcional. Como su formación depende esencialmente del nivel de azúcar en la sangre y del tiempo de vida de los eritrocitos, la HbA1c en el sentido de una "memoria de azúcar en la sangre" refleja el nivel medio de azúcar en la sangre de las 4-12 semanas anteriores. Los pacientes diabéticos cuyo nivel de HbA1c ha sido bien controlado durante mucho tiempo por un tratamiento más intensivo de la diabetes (es decir < 6,5 % de la hemoglobina total de la muestra) están significativamente mejor protegidos contra la microangiopatía diabética. Los tratamientos disponibles para la diabetes pueden dar al diabético una mejora media en su nivel de HbA1c del orden de 1,0 - 1,5 %. Esta reducción en el nivel de HbA1c no es suficiente en todos los diabéticos para llevarlos al rango objetivo deseado de < 7,0 %, preferentemente < 6,5 % y más preferentemente < 6 % de HbA1c.
Dentro del significado de esta descripción, el control glucémico inadecuado o insuficiente significa en particular una condición en la que los pacientes muestran valores de HbA1c por encima del 6,5%, en particular por encima del 7,0%, incluso más preferentemente por encima del 7,5%, especialmente por encima del 8%. Una forma de realización de pacientes con control glucémico inadecuado o insuficiente incluye, entre otros, pacientes que tienen un valor HbA1c de 7,5 a 10% (o, en otra forma de realización, de 7,5 a 11%). Una sub-forma de realización especial de pacientes inadecuadamente controlados se refiere a pacientes con un control glucémico insuficiente incluyendo, entre otros, pacientes con un valor de HbA1c > 9%.
Dentro del control glucémico, además de mejorar el nivel de HbA1c, otros objetivos terapéuticos recomendados para los pacientes con diabetes mellitus de tipo 2 son la mejora de los niveles de glucosa plasmática en ayunas (GPA) y de glucosa plasmática posprandial (GPP) a lo normal o lo más cerca posible de lo normal. Los rangos objetivo deseados recomendados de glucosa plasmática preprandial (en ayunas) son 70-130 mg/dl (o 90-130 mg/dl) o <110 mg/dl, y de glucosa plasmática posprandial de dos horas son <180 mg/dl o <140 mg/dl.
En una forma de realización, los pacientes diabéticos dentro del significado de esta descripción pueden incluir a pacientes que no han sido tratados previamente con un fármaco antidiabético (pacientes sin tratamiento previo con un fármaco). Por lo tanto, en una forma de realización, las terapias descritas en la presente invención pueden ser utilizadas en pacientes que no han sido tratados previamente con el fármaco antidiabético en cuestión. En otra forma de realización, los pacientes con diabetes dentro del significado de esta descripción pueden incluir pacientes con diabetes mellitus de tipo 2 en estadio avanzado o tardío (incluidos los pacientes que no han tenido resultados satisfactorios con el tratamiento antidiabético convencional), como por ejemplo pacientes con control glucémico inadecuado tratados con uno, dos o más fármacos antidiabéticos orales y/o no orales convencionales, según lo definido en la presente invención, como por ejemplo pacientes con control glucémico insuficiente a pesar de (mono)terapia con metformina, una tiazolidinediona (particularmente pioglitazona), una sulfonilurea, una glinida, GLP-1 o análogo de GLP-1, insulina o análogo de insulina, o un inhibidor de la a-glucosidasa, o a pesar de la terapia combinada doble con metformina/sulfonilurea, metformina/tiazolidinediona (particularmente pioglitazona), inhibidor de sulfonilurea/ a-glucosidasa, pioglitazona/sulfonilurea, metformina/insulina, pioglitazona/insulina o sulfonilurea/insulina. Por consiguiente, en una forma de realización, las terapias descritas en la presente invención pueden ser utilizadas en pacientes experimentados con terapia, por ejemplo, con tratamiento con uno, dos o tres fármacos antidiabéticos, por vía oral y/o no oral, según lo mencionado en la presente invención.
Una forma de realización adicional de los pacientes diabéticos dentro del significado de esta descripción se refiere a los pacientes que no reúnen los requisitos para la terapia con metformina incluyendo
- pacientes para los que la terapia con metformina está contraindicada, por ejemplo, pacientes con una o más contraindicaciones para la terapia con metformina según la etiqueta, como por ejemplo pacientes con al menos una contraindicación seleccionada entre:
enfermedad renal, insuficiencia renal o disfunción renal (por ejemplo, según lo especificado en la información del producto de metformina aprobada localmente),
deshidratación,
insuficiencia cardíaca congestiva inestable o aguda,
acidosis metabólica aguda o crónica, e
intolerancia hereditaria a la galactosa;
y
- pacientes que sufren uno o más efectos secundarios intolerables atribuidos a la metformina, en particular efectos secundarios gastrointestinales asociados a la metformina, como por ejemplo los pacientes que sufren al menos un efecto secundario gastrointestinal seleccionados entre:
náuseas,
vómitos,
diarrea,
gas intestinal, y
molestia abdominal grave.
Una forma de realización adicional de los pacientes con diabetes que pueden ser susceptibles a las terapias de esta descripción pueden incluir, entre otros, aquellos pacientes con diabetes para los que la terapia normal con metformina no es apropiada, como por ejemplo aquellos pacientes con diabetes que necesitan una terapia con una dosis reducida de metformina debido a una menor tolerabilidad, intolerabilidad o contraindicación contra la metformina o debido a (leve) alteración o disminución de la función renal (incluidos los pacientes de edad avanzada, como por ejemplo > 60-65 años).
Una forma de realización adicional de los pacientes (por ejemplo, que pueden ser diabéticos o no diabéticos) dentro del significado de esta descripción se refiere a los pacientes con enfermedad renal, disfunción renal, o insuficiencia o alteración de la función renal (incluida insuficiencia renal leve, moderada o grave), por ejemplo, según lo sugerido por niveles elevados de creatinina sérica (por ejemplo, niveles de creatinina sérica por encima del límite superior normal para su edad, por ejemplo, > 130 - 150 pmol/l, o > 1,5 mg/dl (> 136 pmol/l) en hombres y > 1,4 mg/dl (> 124 pmol/l) en mujeres) o aclaramiento anormal de creatinina (por ejemplo, tasa de filtración glomerular (TFG) <30 - 60 ml/min).
En este contexto, para un ejemplo más detallado, la insuficiencia renal leve puede ser sugerida, por ejemplo, por un aclaramiento de creatinina de 50-80 ml/min (aproximadamente correspondiente a los niveles de creatina sérica de <1,7 mg/dl en los hombres y <15 mg/dl en las mujeres); la insuficiencia renal moderada puede ser sugerida, por ejemplo, por un aclaramiento de creatinina de 30-50 ml/min (aproximadamente correspondiente a los niveles de creatinina sérica de >1,7 a <3,0 mg/dl en los hombres y >1,5 a <2,5 mg/dl en las mujeres); y la insuficiencia renal grave puede ser sugerida, por ejemplo, por un aclaramiento de creatinina de < 30 ml/min (aproximadamente correspondiente a los niveles de creatinina sérica de >3,0 mg/dl en los hombres y >2,5 mg/dl en las mujeres). Los pacientes con enfermedad renal terminal requieren diálisis (por ejemplo, hemodiálisis o diálisis peritoneal).
Para otro ejemplo más detallado, los pacientes con enfermedad renal, disfunción renal o insuficiencia renal incluyen a los pacientes con insuficiencia o deterioro renal crónico, que se puede estratificar según la tasa de filtración glomerular (TFG, ml/min/1,73m2) en 5 estadios de la enfermedad: estadio 1 caracterizado por una TFG normal > 90 más albuminuria persistente o enfermedad renal hereditaria o estructural conocida; estadio 2 caracterizado por una reducción leve de la TFG (TFG 60-89) que describe insuficiencia renal leve; estadio 3 caracterizado por una reducción moderada de la TFG (TFG 30-59) que describe insuficiencia renal moderada; estadio 4 caracterizado por una reducción severa de la TFG (TFG 15-29) que describe insuficiencia renal grave; y estadio 5 terminal caracterizado por requerir diálisis o TFG < 15 que describe insuficiencia renal establecida (enfermedad renal terminal, ERT).
Una forma de realización adicional de los pacientes (por ejemplo, que pueden ser diabéticos o no diabéticos) dentro del significado de esta descripción se refiere a los pacientes con diabetes con o en riesgo de desarrollar complicaciones renales, tales como nefropatía diabética (incluyendo insuficiencia renal crónica y progresiva, albuminuria, proteinuria, retención de líquidos en el cuerpo (edema) y/o hipertensión).
En ciertas formas de realización, los pacientes que pueden ser susceptibles de las terapias de esta descripción pueden tener o estar en riesgo de una o más de las siguientes enfermedades, trastornos o afecciones: diabetes de tipo 1, diabetes de tipo 2, intolerancia a la glucosa (ITG), glucemia en ayunas alterada (GAA), hiperglucemia, hiperglucemia posprandial, hiperglucemia postabsortiva, diabetes autoinmunitaria latente en adultos (DALA), sobrepeso, obesidad, dislipidemia (incluyendo, por ejemplo, dislipidemia aterogénica), hiperlipidemia, hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia, hiperNEFA-emia, lipidemia posprandial, hipertensión, aterosclerosis, disfunción endotelial, osteoporosis, inflamación sistémica crónica, enfermedad del hígado graso no alcohólico (EHGNA), síndrome de ovario poliquístico, hiperuricemia, síndrome metabólico, nefropatía, micro o macroalbuminuria, proteinuria, retinopatía, cataratas, neuropatía, trastornos del aprendizaje o la memoria, trastornos neurodegenerativos o cognitivos, enfermedades cardiovasculares o cerebrovasculares, isquemia tisular, pie o úlcera diabéticos, aterosclerosis, hipertensión, disfunción endotelial, infarto de miocardio, síndrome coronario agudo, angina de pecho inestable, angina de pecho estable, enfermedad arterial oclusiva periférica, cardiomiopatía (incluida, por ejemplo, cardiomiopatía urémica), insuficiencia cardíaca, hipertrofia cardíaca, trastornos del ritmo cardíaco, reestenosis vascular, accidente cerebrovascular, lesiones por isquemia/reperfusión (renal, cardíaca, cerebral o hepática), fibrosis (renal, cardíaca, cerebral o hepática), remodelación vascular (renal, cardíaca, cerebral o hepática); una enfermedad diabética, por ejemplo, diabetes mellitus de tipo 2 (con o sin obesidad), que debe señalarse especialmente (por ejemplo, como enfermedad subyacente).
En otra forma de realización, los pacientes con SRIS /septicemia o con riesgo de padecer SRIS /septicemia que pueden ser susceptibles a las terapias de esta descripción, tienen una enfermedad diabética, como por ejemplo la diabetes mellitus de tipo 2, y, opcionalmente, pueden tener o estar en riesgo de padecer una o más otras enfermedades, trastornos o afecciones, como, por ejemplo, seleccionadas de las mencionadas anteriormente.
Por consiguiente, la presente descripción se relaciona con un determinado inhibidor de DPP-4, tal como se define en la presente invención, preferentemente linagliptina (BI 1356), para su uso en las terapias (tratamientos y/o prevenciones) descritas en la presente invención.
La presente descripción se relaciona además con un determinado inhibidor de DPP-4 según lo definido en la presente invención, preferentemente linagliptina (BI 1356), en combinación con metformina, para su uso en las terapias (tratamientos y/o prevenciones) descritas en esta invención.
La presente descripción se relaciona además con un determinado inhibidor de DPP-4 según lo definido en la presente invención, preferentemente linagliptina (BI 1356), en combinación con pioglitazona, para su uso en las terapias (tratamientos y/o prevenciones) descritas en esta invención.
La presente descripción se relaciona además con un determinado inhibidor de DPP-4 según lo definido en la presente invención, preferentemente linagliptina (BI 1356), en combinación con telmisartan, para su uso en las terapias (tratamientos y/o prevenciones) descritas en esta invención.
La presente descripción se refiere además a un determinado inhibidor de DPP-4 según lo definido en la presente invención, preferentemente linagliptina (BI 1356), en combinación con un agonista del receptor de GLP-1 (tal como, por ejemplo, exenatida, exenatida LAR, liraglutida, taspoglutida, semaglutida, albiglutida, lixisenatida, dulaglutida o GLP-1 nativo) para su uso en las terapias (tratamientos y/o prevenciones) descritas en la presente invención.
La presente descripción se refiere además a un determinado inhibidor de DPP-4 según lo definido en la presente invención, preferentemente linagliptina (BI 1356), en combinación con uno o más otros agentes activos, por ejemplo, seleccionados de otras sustancias antidiabéticas, sustancias activas que reducen el nivel de azúcar en la sangre, sustancias activas que disminuyen el nivel de lípidos en la sangre, sustancias activas que aumentan el nivel de HDL en la sangre, sustancias activas que disminuyen la presión arterial y sustancias activas que están indicadas en el tratamiento de la aterosclerosis u obesidad, para su uso en las terapias (tratamientos y/o prevenciones) descritas en la presente invención.
La presente descripción se refiere además a un determinado inhibidor de DPP-4 según lo definido en la presente invención, preferentemente linagliptina (BI 1356), en combinación con uno o más otros antidiabéticos seleccionados del grupo que consiste en metformina, sulfonilurea, nateglinida, repaglinida, tiazolidinediona, un agonista de PPAR-gamma, un inhibidor de la alfa-glucosidasa, insulina o un análogo de insulina, y GLP-1 o un análogo de GLP-1, opcionalmente en combinación con uno o más agentes activos adicionales (por ejemplo, telmisartan), para su uso en las terapias (tratamientos y/o prevenciones) descritas en la presente invención.
La presente descripción se relaciona además con una composición farmacéutica que comprende un determinado inhibidor de DPP-4 según lo definido en la presente invención, preferentemente linagliptina (BI 1356), para su uso en las terapias descritas en la presente invención.
La presente descripción se relaciona además con una composición farmacéutica que comprende un determinado inhibidor de DPP-4 según lo definido en la presente invención, preferentemente linagliptina (BI 1356), y metformina, para su uso en las terapias descritas en la presente invención.
La presente descripción se relaciona además con una composición farmacéutica que comprende un determinado inhibidor de DPP-4 según lo definido en la presente invención, preferentemente linagliptina (BI 1356), y pioglitazona, para su uso en las terapias descritas en la presente invención.
La presente descripción se relaciona además con una combinación que comprende un determinado inhibidor de DPP-4 (particularmente linagliptina) y uno o más otros agentes activos seleccionados entre los mencionados en la presente invención, por ejemplo, los seleccionados entre otras sustancias antidiabéticas, sustancias activas que reducen el nivel de azúcar en la sangre, sustancias activas que disminuyen el nivel de lípidos en la sangre, sustancias activas que aumentan el nivel de HDL en la sangre, sustancias activas que disminuyen la presión arterial y sustancias activas que están indicadas en el tratamiento de la aterosclerosis u obesidad, por ejemplo cada una según lo descrito en la presente invención; particularmente para el uso simultáneo, separado o secuencial en las terapias descritas en la presente invención.
La presente descripción se relaciona además con una combinación que comprende un determinado inhibidor de DPP-4 (particularmente linagliptina) y uno o más otros antidiabéticos seleccionados del grupo que consiste en metformina, sulfonilurea, nateglinida, repaglinida, tiazolidinediona, un agonista de PPAR-gamma, un inhibidor de la alfa-glucosidasa, insulina o un análogo de insulina, y GLP-1 o un análogo de GLP-1, particularmente para uso simultáneo, separado o secuencial en las terapias descritas en la presente invención, opcionalmente en combinación con telmisartan.
La presente descripción se relaciona además con terapias o métodos o usos terapéuticos o preventivos descritos en la presente invención, como, por ejemplo, un método para tratar y/o prevenir una enfermedad metabólica, como, por ejemplo, la diabetes mellitus de tipo 2 y/o afecciones relacionadas con la misma (por ejemplo, complicaciones diabéticas) que comprenden la administración (por ejemplo, simultáneamente, por separado o secuencialmente) de una cantidad eficaz de un determinado inhibidor de DPP-4 (en particular linagliptina) según lo definido en la presente invención y, opcionalmente, uno o más otros agentes activos, como, por ejemplo, uno o más otros antidiabéticos seleccionados del grupo que consiste en metformina, sulfonilurea, nateglinida, repaglinida, tiazolidinediona, un agonista de PPAR-gamma, un inhibidor de la alfa-glucosidasa, insulina o un análogo de la insulina, y GLP-1 o un análogo de GLP-1, opcionalmente en combinación con uno o más agentes activos adicionales (por ejemplo telmisartan), al paciente (particularmente paciente humano) que lo necesite, como por ejemplo un paciente tal como se describe en la presente invención, incluido un paciente con SRIS y/o septicemia o con riesgo de padecer SRIS/septicemia.
La presente descripción se relaciona además con terapias o métodos o usos terapéuticos o preventivos descritos en la presente invención, como por ejemplo un método para tratar y/o prevenir una enfermedad metabólica, como por ejemplo la diabetes mellitus de tipo 2 y/o afecciones relacionadas con la misma (por ejemplo, complicaciones diabéticas), que comprende la administración de una cantidad eficaz de linagliptina (BI 1356) y metformina, y opcionalmente uno o más agentes activos adicionales, al paciente (especialmente paciente humano) que lo necesite, como por ejemplo, un paciente tal y como se describe en la presente invención, incluido un paciente con SRIS y/o septicemia o con riesgo de SRIS/septicemia.
La presente descripción se relaciona además con terapias o métodos o usos terapéuticos o preventivos descritos en la presente invención, como por ejemplo un método para tratar y/o prevenir una enfermedad metabólica, como por ejemplo la diabetes mellitus de tipo 2 y/o afecciones relacionadas con la misma (por ejemplo, complicaciones diabéticas), que comprende la administración de una cantidad eficaz de linagliptina (BI 1356) y pioglitazona, y opcionalmente uno o más agentes activos adicionales, al paciente (especialmente paciente humano) que lo necesite, como por ejemplo, un paciente tal y como se describe en la presente invención, incluido un paciente con SRIS y/o septicemia o con riesgo de SRIS/septicemia.
La presente descripción se relaciona además con terapias o métodos o usos terapéuticos o preventivos descritos en la presente invención, como por ejemplo un método para tratar y/o prevenir una enfermedad metabólica, como por ejemplo la diabetes mellitus de tipo 2 y/o afecciones relacionadas con la misma (por ejemplo, complicaciones diabéticas), que comprende la administración de una cantidad eficaz de linagliptina (BI 1356) y telmisartan, y opcionalmente uno o más agentes activos adicionales, al paciente (especialmente paciente humano) que lo necesite, como por ejemplo, un paciente tal y como se describe en la presente invención, incluido un paciente con SRIS y/o septicemia o con riesgo de SRIS/septicemia.
Además, la presente descripción se relaciona con un método de tratamiento, prevención y/o reducción del riesgo de síndrome de respuesta inflamatoria sistémica (SRIS) y/o septicemia (SRIS / septicemia) en un paciente (especialmente un paciente humano, que puede padecer diabetes, por ejemplo diabetes de tipo 1 o tipo 2 o DALA, en particular diabetes de tipo 2, o que puede ser no diabético) que lo necesite, que comprende administrar al paciente una cantidad eficaz de linagliptina, opcionalmente en combinación con uno o más otros agentes activos (como por ejemplo un agonista del receptor de GLP-1).
Además, la presente descripción se relaciona con un método de tratamiento, prevención y/o reducción del riesgo de síndrome de respuesta inflamatoria sistémica (SRIS) y/o septicemia (SRIS / septicemia) en un paciente (especialmente un paciente humano, que puede padecer diabetes, por ejemplo diabetes de tipo 1 o tipo 2 o DALA, en particular diabetes de tipo 2, o que puede ser no diabético) que lo necesite, que comprende administrar al paciente una cantidad eficaz de linagliptina, opcionalmente en combinación con uno o más otros agentes activos, por ejemplo, seleccionados de otras sustancias antidiabéticas, sustancias activas que disminuyen el nivel de azúcar en la sangre, sustancias activas que disminuyen el nivel de lípidos en la sangre, sustancias activas que aumentan el nivel de HDL en la sangre, sustancias activas que disminuyen la presión arterial y sustancias activas que están indicadas en el tratamiento de la aterosclerosis u obesidad.
Además, la presente descripción se relaciona con un método de tratamiento, prevención y/o reducción del riesgo de síndrome de respuesta inflamatoria sistémica (SRIS) y/o septicemia (SRIS / septicemia) en un paciente (especialmente un paciente humano, que puede padecer diabetes, por ejemplo diabetes de tipo 1 o tipo 2 o DALA, en particular diabetes de tipo 2, o que puede ser no diabético) que lo necesite, que comprende administrar al paciente una cantidad eficaz de linagliptina y uno o más otros antidiabéticos seleccionados del grupo que consiste en metformina, sulfonilurea, nateglinida, repaglinida, tiazolidinediona, un agonista de PPAR-gamma, un inhibidor de la alfa-glucosidasa, insulina o un análogo de insulina, y GLP-1 o un análogo de GLP-1, opcionalmente en combinación con uno o más agentes activos adicionales (por ejemplo, telmisartan).
Un inhibidor de DPP-4 en el sentido de la presente descripción incluye, entre otros, cualquiera de los inhibidores de DPP-4 mencionados anteriormente y a continuación, preferentemente inhibidores de DPP-4 activos por vía oral y/o subcutánea.
En una primera forma de realización (forma de realización A), un inhibidor de DPP-4 en el contexto de la presente descripción es cualquier inhibidor de DPP-4 de la fórmula I
Figure imgf000014_0001
o fórmula (II)
Figure imgf000014_0002
o fórmula (III)
Figure imgf000015_0001
o formula (IV)
Figure imgf000015_0002
en donde R1 denota ([1,5]naftiridin-2-M)metilo, (quinazolin-2-il)metilo, (quinoxalin-6-il)metilo, (4-metil- quinazolin-2-il)metilo, 2-ciano-bencilo, (3-ciano-quinolin-2-il)metilo, (3-ciano-piridin-2-il)metilo, (4-metil-pirimidin-2-il)metilo, o (4,6-dimetil-pirimidin-2-il)metilo y R2 denota 3-(R)-amino-piperidin-1-ilo, (2-amino-2- metil-propil)-metilamino o (2-(S)-amino-propil)-metilamino, o su sal farmacéuticamente aceptable.
En lo que respecta a la primera forma de realización (forma de realización A), los inhibidores de DPP-4 preferidos son alguno o todos los siguientes compuestos y sus sales farmacéuticamente aceptables:
• 1-[(4-metil-quinazolin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-(3-(R)-amino-piperidin-1 -il)-xantina (comparar WO 2004/018468, ejemplo 2(142)):
Figure imgf000015_0003
• 1-[([1,5]naftindin-2-N)metM]-3-metM-7-(2-butin-1-N)-8-((R)-3-amino-piperidin-1-N)-xantina (comparar WO 2004/018468, ejemplo 2(252)):
Figure imgf000015_0004
• 1-[(Quinazolin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-((R)-3-amino-piperidin-1-il)-xantina (comparar WO 2004/018468, ejemplo 2(80)):
Figure imgf000016_0001
-((R)-3-Amino-piperidin-1-il)-3-(but-2-Nnil)-5-(4-metil-quinazolin-2-ilmetil)-3,5-dihidro-imidazo[4,5-d]piridazin-4-ona (comparar WO 2004/050658, ejemplo 136):
Figure imgf000016_0002
-[(4-metil-quinazolin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butNn-1-il)-8-[(2-amino-2-metilpropil)-metilamino]-xantina (comparar WO 2006/029769, ejemplo 2(1)):
Figure imgf000016_0003
-[(3-C¡ano-qu¡nolm-2-¡l)met¡l]-3-met¡l-7-(2-but¡n-1-¡l)-8-((R)-3-am¡no-p¡pendm-1-¡l)-xant¡na (comparar WO 2005/085246, ejemplo 1(30)):
Figure imgf000016_0004
1-(2-C¡ano-benc¡l)-3-met¡l-7-(2-but¡n-1-¡l)-8-((R)-3-am¡no-p¡per¡d¡n-1-¡l)-xant¡na (comparar WO 2005/085246, ejemplo 1(39)):
Figure imgf000016_0005
1-[(4-Metil-quinazolin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-[(S)-(2-amino-propil)-metilamino]-xantina (compare WO 2006/029769, ejemplo 2(4)):
Figure imgf000017_0001
1-[(3-Ciano-piridin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-((R)-3-amino-piperidin-1-il)-xantina (comparar WO 2005/085246, ejemplo 1(52)):
Figure imgf000017_0002
1-[(4-Metil-pirimidin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-((R)-3-amino-piperidin-1-il)-xantina (comparar WO 2005/085246, ejemplo 1(81)):
Figure imgf000017_0003
1-[(4,6-Dimetil-pirimidin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-((R)-3-amino-piperidin-1-il)-xantina (comparar WO 2005/085246, ejemplo 1(82)):
Figure imgf000017_0004
-[(Qumoxalm-6-¡l)met¡l]-3-met¡l-7-(2-but¡n-1-¡l)-8-((R)-3-ammo-p¡pend¡n-1-¡l)-xant¡na (comparar WO 2005/085246, ejemplo 1(83)):
Figure imgf000018_0001
Estos inhibidores de DPP-4 se distinguen de los inhibidores de DPP-4 estructuralmente comparables, ya que combinan una potencia excepcional y un efecto duradero con propiedades farmacológicas favorables, selectividad hacia el receptor y un perfil de efectos secundarios favorable o aportan ventajas terapéuticas o mejoras inesperadas cuando se combinan con otras sustancias activas farmacéuticas. Su preparación se describe en las publicaciones mencionadas.
En una segunda forma de realización (forma de realización B), un inhibidor de DPP-4 en el contexto de la presente descripción es un inhibidor de DPP-4 seleccionado del grupo que consiste en sitagliptina, vildagliptina, saxagliptina, alogliptina, gemigliptina,
(2S)-1-{[2-(5-Metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etilamino]-acetil}-pirrolidin-2-carbonitrilo,
(2S)-1-{[1,1,-Dimetil-3-(4-piridin-3-il-imidazol-1-il)-propilamino]-acetil}-pirrolidin-2-carbonitrilo,
(S)-1-((2S,3S,11bS)-2-Amino-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,11b-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-3-il)-4-fluorometilpirrolidin-2-ona,
(3,3-Difluoropirrolidin-1-il)-((2S,4S)-4-(4-(pirimidin-2-il)piperazin-1-il)pirrolidin-2-il)metanona,
(1((3S,4S)-4-amino-1-(4-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-1,3,5-triazin-2-il)pirrolidin-3-il)-5,5-difluoropiperidin-2-ona, (25.45) -1-{2-[(3S,1R)-3-(1H-1,2,4-Triazol-1-ilmetil)ciclopentilamino]-acetil}-4-fluoropirrolidin-2-carbonitrilo, (R)-2-[6-(3-amino-piperidin-1-il)-3-metil-2,4-dioxo-3,4-dihidro-2H-pirimidin-1-ilmetil]-4-fluoro-benzonitrilo, bis-dimetilamina del ácido 5-{(S)-2-[2-((S)-2-ciano-pirrolidin-1-il)-2-oxo-etilamino]-propil}-5-(1H-tetrazol-5-il)-10,11-dihidro-5H-dibenzo[a,d]ciclohepten-2,8-dicarboxílico,
3-{(2S,4S)-4-[4-(3-Metil-1-fenil-1H-pirazol-5-il)piperazin-1-il]pirrolidin-2-ilcarbonil}tiazolidina,
ácido [ (2R)-1-{[(3R)-pirrolidin-3-ilamino]acetil}pirrolidin-2-il]borónico,
(25.45) -1-[2-[(4-etoxicarbonilbiciclo[2.2.2]oct-1-il)amino]acetil]-4-fluoropirrolidin-2-carbonitrilo,
2-({6-[(3R)-3-amino-3-metilpiperidin-1-il]-1,3-dimetil-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidro-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-5- il}metil)-4-fluorobenzonitrilo,
6- [(3R)-3-amino-piperidin-1-il]-5-(2-cloro-5-fluoro-bencil)-1,3-dimetil-1,5-dihidro-pirrolo[3,2-d]pirimidin-2,4- diona, y {2-[(2-cianopirrolidin-1-il)-2-oxoetilamino]-2-metilpropil}amida del ácido (S)-2-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-carboxílico,
o su sal farmacéuticamente aceptable.
Un inhibidor más preferido de DPP-4 entre los inhibidores de DPP-4 antes mencionados de la forma de realización A de esta descripción es 1-[(4-metil-quinazolin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-(3-(R)-amino-piperidin-1-il)-xantina, particularmente la base libre de la misma (que también se conoce como linagliptina o BI 1356).
Preferentemente, el inhibidor de DPP-4 de esta descripción se selecciona del grupo que consiste en linagliptina, sitagliptina, vildagliptina, alogliptina, saxagliptina, teneligliptina, anagliptina, gemigliptina y dutogliptina, o una sal farmacéuticamente aceptable de uno de los inhibidores mencionados de la DPP-4, o un profármaco de los mismos.
Un inhibidor de DPP-4 especialmente preferido que debe destacarse dentro de la presente descripción es la linagliptina. El término "linagliptina" según se emplea en la presente invención se refiere a linagliptina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, incluyendo hidratos y solvatos de la misma, y formas cristalinas de la misma, preferentemente linagliptina se refiere a 1-[(4-metil-quinazolin-2-il)metil]-3- metil-7-(2-butin-1-il)-8-(3-(R)-amino-piperidin-1-il)-xantina. Las formas cristalinas se describen en WO 2007/128721. Los métodos para la fabricación de linagliptina se describen, por ejemplo, en las solicitudes de patente WO 2004/018468 y WO 2006/048427. La linagliptina se distingue de los inhibidores de DPP-4 estructuralmente comparables, ya que combina una potencia excepcional y un efecto duradero con propiedades farmacológicas favorables, selectividad hacia el receptor y un perfil de efectos secundarios favorable o aporta ventajas terapéuticas o mejoras inesperadas en monoterapia o en terapia combinada dual o triple.
Una forma de realización de esta descripción se refiere a un inhibidor de DPP-4 adecuado para su uso en el tratamiento y/o prevención de enfermedades metabólicas (en particular diabetes mellitus de tipo 2) en pacientes, en donde dichos pacientes sufren además de enfermedad renal, disfunción renal o insuficiencia renal, se caracteriza especialmente porque dicho inhibidor de DPP-4 se administra a dichos pacientes en los mismos niveles de dosis que a los pacientes con función renal normal, por ende, por ejemplo, dicho inhibidor de DPP-4 no requiere un ajuste de dosis descendente para la función renal alterada.
Por ejemplo, un inhibidor de DPP-4 según esta descripción (especialmente uno que puede ser adecuado para pacientes con función renal alterada) puede ser un inhibidor de DPP-4 oral, cuyos metabolitos activos tienen preferentemente una ventana terapéutica relativamente amplia (por ejemplo, aproximadamente > 100 veces) y/o, especialmente, que se eliminan principalmente a través del metabolismo hepático o la excreción biliar (preferentemente sin añadir carga adicional al riñón).
En un ejemplo más detallado, un inhibidor de DPP-4 según esta descripción (especialmente uno que puede ser adecuado para pacientes con función renal alterada) puede ser un inhibidor de DPP-4 administrado por vía oral, que tiene una ventana terapéutica relativamente amplia (por ejemplo > 100 veces) (preferentemente un perfil de seguridad comparable al placebo) y/o que cumpla una o más de las siguientes propiedades farmacocinéticas (preferentemente a sus niveles de dosis terapéutica oral):
- El inhibidor de DPP-4 se excreta sustancialmente o principalmente por vía hepática (por ejemplo, > 80 % o incluso > 90 % de la dosis oral administrada), y/o para el que la excreción renal no representa ninguna vía de eliminación sustancial o sólo una vía menor (por ejemplo < 10 %, preferentemente < 7 %, de la dosis oral administrada, medida, por ejemplo, tras la eliminación de una dosis oral de una sustancia de carbono (14C) radiomarcado;
- El inhibidor de DPP-4 se excreta principalmente sin cambios como fármaco parental (por ejemplo, con una media > 70%, o > 80%, o, preferentemente, 90% de radioactividad excretada en orina y heces después de la administración oral de una sustancia de carbono (14C) radiomarcado), y/o que se elimina de forma no sustancial o sólo en menor medida a través del metabolismo (por ejemplo < 30%, o < 20%, o, preferentemente, 10%);
- El o los metabolitos (principales) del inhibidor de DPP-4 son farmacológicamente inactivos. Por ejemplo, el metabolito principal no se une a la enzima objetivo DPP-4 y, opcionalmente, se elimina rápidamente en comparación con el compuesto parental (por ejemplo, con una semivida terminal del metabolito de < 20 h, o, preferentemente, < aproximadamente 16 h, como por ejemplo, 15,9 h).
En una forma de realización, el metabolito (principal) en plasma (que puede ser farmacológicamente inactivo) de un inhibidor de DPP-4 que tiene un sustituyente 3-amino-piperidin-1-ilo es un derivado donde el grupo amino del resto 3-amino-piperidin- 1-ilo es sustituido con un grupo hidroxilo para formar el resto 3-hidroxi-piperidin-1-ilo (por ejemplo el resto 3-(S)-hidroxi-piperidin- 1-ilo, que se forma por inversión de la configuración del centro quiral).
Otras propiedades de un inhibidor de DPP-4 según esta descripción pueden ser una o más de las siguientes: Obtención rápida de estado estable (por ejemplo, alcanzar niveles plasmáticos en estado estable (> 90% de la concentración plasmática en estado estable) entre el segundo y el quinto día de tratamiento con niveles de dosis orales terapéuticas), poca acumulación (por ejemplo, con una relación de acumulación media Ra,auc < 1,4 con niveles de dosis orales terapéuticas), y/o preservar un efecto duradero sobre la inhibición de DPP-4, preferentemente cuando se utiliza una vez al día (por ejemplo, con inhibición casi completa (> 90%) de la DPP-4 a niveles de dosis orales terapéuticas, inhibición > 80% en un intervalo de 24h después de la ingesta diaria de la dosis oral terapéutica del fármaco), disminución significativa de las fluctuaciones de glucosa en sangre posprandiales de 2h en > 80 % (ya en el primer día de terapia) a los niveles de dosis terapéuticas, y estando la cantidad acumulada de compuesto parental sin cambios excretado en la orina el primer día por debajo del 1% de la dosis administrada y aumentando no más de aproximadamente 3-6% en estado estable.
Por lo tanto, por ejemplo, un inhibidor de DPP-4 de acuerdo con esta descripción puede caracterizarse porque dicho inhibidor de DPP-4 tiene una vía de excreción principalmente no renal, es decir, dicho inhibidor de DPP-4 se excreta de forma no sustancial o sólo en menor medida (por ejemplo < 10 %, preferentemente < 7 %, por ejemplo, aproximadamente 5 %, de la dosis oral administrada, preferentemente de la dosis terapéutica oral) a través del riñón (medido, por ejemplo, tras la eliminación de una dosis oral de una sustancia de carbono (14C) radiomarcado).
Además, un inhibidor de DPP-4 de acuerdo con esta descripción puede caracterizarse porque dicho inhibidor de DPP-4 se excreta sustancialmente o principalmente a través del hígado, la bilis o las heces (medido, por ejemplo, tras la eliminación de una dosis oral de una sustancia de carbono (14C) radiomarcado).
Además, un inhibidor de DPP-4 de acuerdo con esta descripción puede caracterizarse porque
dicho inhibidor de DPP-4 se excreta principalmente sin cambios como fármaco parental (por ejemplo, con una media > 70%, o > 80%, o, preferentemente, 90% de radioactividad excretada en orina y heces después de la administración oral de una sustancia de carbono (14C) radiomarcado), dicho inhibidor de DPP-4 es eliminado de forma no sustancial o sólo en menor medida a través del metabolismo, y/o
el metabolito principal de dicho inhibidor de DPP-4 es farmacológicamente inactivo o tiene una ventana terapéutica relativamente amplia.
Además, un inhibidor de DPP-4 de acuerdo con esta descripción puede caracterizarse porque
dicho inhibidor de DPP-4 no afecta de forma significativa la función glomerular y/o tubular de un paciente con diabetes de tipo 2 con insuficiencia renal crónica (por ejemplo, insuficiencia renal leve, moderada o grave o enfermedad renal en fase terminal), y/o dichos niveles mínimos de inhibidor de DPP-4 en el plasma sanguíneo de los pacientes con diabetes de tipo 2 con insuficiencia renal leve o moderada son comparables con los niveles en pacientes con función renal normal, y/o
no es necesario ajustar la dosis de dicho inhibidor de DPP-4 en un paciente con diabetes de tipo 2 con alteración de la función renal (por ejemplo, insuficiencia renal leve, moderada o grave o enfermedad renal en fase terminal, preferentemente independientemente de la fase de la insuficiencia renal).
Además, un inhibidor de DPP-4 de acuerdo con esta descripción puede caracterizarse porque
dicho inhibidor de DPP-4 proporciona su dosis mínimamente eficaz a aquella dosis que da lugar a una inhibición >50% de la actividad de la DPP-4 en el punto mínimo (24 h después de la última dosis) en >80% de los pacientes, y/o
dicho inhibidor de DPP-4 proporciona su dosis totalmente terapéutica a aquella dosis que da lugar a una inhibición >80% de la actividad de la d PP-4 en el punto mínimo (24 h después de la última dosis) en >80% de los pacientes.
Además, un inhibidor de DPP-4 de acuerdo con esta descripción puede caracterizarse por ser adecuado para su uso en pacientes con diabetes de tipo 2 que presentan insuficiencia o complicación renal diagnosticada y/o que corren el riesgo de desarrollar complicaciones renales, por ejemplo, pacientes con o en riesgo de nefropatía diabética (incluyendo insuficiencia renal crónica y progresiva, albuminuria, proteinuria, retención de líquidos en el cuerpo (edema) y/o hipertensión).
Los agonistas del receptor GLP-1 incluyen, entre otros, GLP-1 exógeno (natural o sintético), miméticos o análogos de GLP-1 (incluyendo análogos de acción más prolongada resistentes o con menor susceptibilidad a la degradación enzimática por DPP-4 y NEP 24.11) y otras sustancias (ya sea peptídicas o no peptídicas, por ejemplo, moléculas pequeñas) que promueven la señalización a través del receptor GLP-1.
Entre los ejemplos de análogos de GLP-1 se incluyen (grupo G2): exenatida (exendina-4 sintética, por ejemplo formulada como Byetta); exenatida LAR (formulación de liberación prolongada de exenatida, por ejemplo formulada como Bydureon); liraglutida (por ejemplo formulada como Victoza); taspoglutida; semaglutida; albiglutida (por ejemplo formulada como Syncria); lixisenatida; dulaglutida; y el compuesto de GLP-1 di-PEGilado que comprende la secuencia de aminoácidos del compuesto pegilado de Fórmula I (SEQ ID NO:1) de acuerdo con WO 2006/124529, en donde Xaas es Val, Xaa22 es Glu, Xaa33 es Ile, y Xaa46 es Cys-NH2, y en donde una molécula de PEG está unida covalentemente a Cys45 y una molécula de PEG está unida covalentemente a Cys46-NH2, en donde cada una de las moléculas de PEG utilizadas para para reacción de PEGilación es una metoxi PEG maleimida lineal de 20.000 daltons (preferentemente el derivado de GLP-1 consiste en la secuencia de aminoácidos de Val8-Glu22-Ile33-Cys-NH246-GLP-1 (consulte SEQ ID NO:21 de WO 2009/020802).
Los ejemplos preferidos de agonistas del receptor GLP-1 (análogos de GLP-1) de esta descripción son exenatida, exenatida LAR, liraglutida, taspoglutida, semaglutida, albiglutida, lixisenatida y dulaglutida.
Los análogos de GLP-1 típicamente tienen una identidad de secuencia significativa con respecto a GLP-1 (por ejemplo, superior al 50%, 75%, 90% o 95%) y pueden derivarse, por ejemplo, por conjunción con otras proteínas (por ejemplo, albúmina o proteína de fusión IgG-Fc) o mediante modificación química.
En una forma de realización, el agonista del receptor GLP-1 se administra preferentemente por inyección (preferentemente subcutánea).
A menos que se indique lo contrario, de acuerdo con esta descripción, debe entenderse que las definiciones de los agentes activos (incluyendo los inhibidores de DPP-4 y los agonistas del receptor GLP-1) mencionados anteriormente y a continuación también pueden contemplar sus sales farmacéuticamente aceptables, y sus profármacos, hidratos, solvatos y formas polimórficas. En particular, los términos de los agentes terapéuticos mencionados en la presente se refieren a los fármacos activos respectivos. Con respecto a las sales, hidratos y formas polimórficas de los mismos, se hace especial referencia a aquellos que se mencionan en la presente invención.
Una cantidad eficaz de un compuesto como se utiliza en la presente invención significa una cantidad suficiente para curar, aliviar o detener parcialmente las manifestaciones clínicas de un determinado estado o condición, tal como una enfermedad o trastorno, y sus complicaciones. Una cantidad adecuada para lograr esto se define como “cantidad eficaz”. Las cantidades eficaces para cada propósito dependerán de la severidad de la afección, enfermedad o lesión, así como del peso y estado general del sujeto y modo de administración, o similares. Se entenderá que la determinación de una dosis apropiada puede lograrse mediante la experimentación rutinaria, por ejemplo, construyendo una matriz de valores y probando diferentes puntos en la matriz, lo que entra dentro de las competencias ordinarias de un médico o veterinario capacitado.
En el presente contexto, tratamiento o tratar significa el manejo y cuidado de un paciente o sujeto con el fin de combatir una afección, una enfermedad o un trastorno. El término tiene por objeto incluir el espectro completo de tratamientos para una determinada afección que el paciente o el sujeto está sufriendo, como la administración del compuesto activo para aliviar los síntomas o complicaciones, para retrasar la progresión de la enfermedad, trastorno o afección, para aliviar o mitigar los síntomas y las complicaciones, mejorar el estado o el desenlace clínico del paciente, y/o curar o eliminar la enfermedad, trastorno o afección, así como prevenir la afección, en donde la prevención debe entenderse como el manejo y cuidado de un paciente con el propósito de combatir la enfermedad, afección, o trastorno e incluye la administración de los compuestos activos para prevenir o retrasar la aparición de los síntomas o complicaciones.
Dentro de esta descripción se entiende que las combinaciones, composiciones o usos combinados de acuerdo con esta descripción pueden prever la administración simultánea, secuencial o separada de los componentes o ingredientes activos.
En este contexto, "combinación" o "combinado" en el sentido de esta descripción puede incluir, entre otras cosas, formas fijas y no fijas (por ejemplo, libres) (incluyendo kits) y usos, tales como, por ejemplo, el uso simultáneo, secuencial o separado de los componentes o ingredientes.
La administración combinada de esta descripción puede tener lugar administrando los componentes activos o ingredientes juntos, como por ejemplo, administrándolos simultáneamente en una sola formulación o en dos formulaciones o formas de dosificación separadas. Como alternativa, la administración puede realizarse administrando los componentes activos o ingredientes de forma secuencial, como por ejemplo sucesivamente en dos formulaciones o formas de dosificación separadas.
Para la terapia combinada de esta descripción, los componentes activos o ingredientes pueden administrarse por separado (lo que implica que se formulan por separado) o se formulan en forma conjunta (lo que implica que se formulan en la misma preparación o en la misma forma de dosificación). Por lo tanto, la administración de un elemento de la combinación de la presente descripción puede ser anterior, concurrente o posterior a la administración del otro elemento de la combinación.
A menos que se indique lo contrario, la terapia combinada puede referirse a la terapia de primera, segunda o tercera línea, o a la terapia combinada inicial o complementaria o a la terapia de reemplazo.
Con respecto a la forma de realización A, los métodos de síntesis para los inhibidores de DPP-4 de acuerdo con la forma de realización A de esta descripción son conocidos por el experto. Ventajosamente, los inhibidores de DPP-4 de acuerdo con la forma de realización A de esta descripción pueden ser preparados utilizando métodos sintéticos como se describe en la literatura. Por lo tanto, por ejemplo, se pueden obtener derivados de purina de la fórmula (I) según lo descrito en WO 2002/068420, WO 2004/018468, WO 2005/085246, WO 2006/029769 o WO 2006/048427.
Se pueden obtener derivados de purina de la fórmula (II) según lo descrito, por ejemplo, en WO 2004/050658 o WO 2005/110999.
Se pueden obtener derivados de purina de la fórmula (III) y (IV) según lo descrito, por ejemplo, en WO 2006/068163, WO 2007/071738 o WO 2008/017670. La preparación de dichos inhibidores de DPP-4, que se mencionan específicamente en lo que antecede, se describe en las publicaciones mencionadas en relación con los mismos. En los documentos WO 2007/128721 y WO 2007/128724, respectivamente, se describen las modificaciones de los cristales polimorfos y las formulaciones de determinados inhibidores de DPP-4. En el documento WO 2009/121945 se describen formulaciones de determinados inhibidores de DPP-4 con metformina u otros socios de combinación.
Las dosificaciones típicas de la combinación fija doble (comprimido) de linagliptina / metformina LI (liberación inmediata) son 2,5/500 mg, 2,5/850 mg y 2,5/1000 mg, que pueden administrarse 1-3 veces al día, especialmente dos veces al día.
Las dosificaciones típicas de la combinación fija doble (comprimido) de linagliptina / metformina LP (liberación prolongada) son 5/500 mg, 5/1000 mg y 5/1500 mg (cada comprimido) o 2,5/500 mg, 2,5/750 mg y 2,5/1000 mg (cada dos comprimidos), que pueden administrarse 1-2 veces al día, particularmente una vez al día, preferentemente para tomarse por la noche con la comida.
La presente descripción proporciona además un inhibidor de DPP-4 según lo definido en la presente invención para su uso en terapia combinada (complementaria o inicial) con metformina (por ejemplo, en una cantidad diaria total de 500 a 2000 mg de clorhidrato de metformina, como por ejemplo 500 mg, 850 mg o 1000 mg una o dos veces al día).
Con respecto a la forma de realización B, los métodos de síntesis para los inhibidores de DPP-4 de la forma de realización B se describen en la literatura científica y/o en documentos de patente publicados, particularmente en los citados en la presente invención.
Los elementos de la combinación de esta descripción pueden administrarse de diversas maneras, por ejemplo, por vía oral, bucal, sublingual, enteral, parenteral (por ejemplo, transdérmica, intramuscular o subcutánea), inhalativa (por ejemplo, inhalación de líquidos o polvos, aerosol), pulmonar, intranasal (por ejemplo, aerosol), intraperitoneal, vaginal, rectal o tópica de administración y pueden formularse, solos o juntos, en formulaciones adecuadas de unidades de dosificación que contienen portadores, adyuvantes y vehículos farmacéuticamente aceptables, no tóxicos, convencionales apropiados para cada vía de administración.
En una forma de realización, el inhibidor de DPP-4 de acuerdo con la descripción se administra preferentemente por vía oral.
Las dosis y formas de dosificación adecuadas de los inhibidores de DPP-4 pueden ser determinadas por un experto en la técnica y pueden incluir las descritas en la presente invención o en las referencias pertinentes.
Para la aplicación farmacéutica en vertebrados de sangre caliente, particularmente humanos, los compuestos de esta descripción se utilizan generalmente en dosis de 0,001 a 100 mg/kg de peso corporal, preferentemente de 0,01-15 mg/kg o de 0,1-15 mg/kg, en cada caso de 1 a 4 veces al día. A tal efecto, los compuestos, combinados opcionalmente con otras sustancias activas, pueden incorporarse junto con uno o más portadores y/o diluyentes convencionales inertes, por ejemplo, con almidón de maíz, lactosa, glucosa, celulosa microcristalina, estearato de magnesio, polivinilpirrolidona, ácido cítrico, ácido tartárico, agua, agua/etanol, agua/glicerol, agua/sorbitol, agua/polietilenglicol, propilenglicol, alcohol cetilestearílico, carboximetilcelulosa o sustancias grasas, como las grasas duras o las mezclas adecuadas de las mismas, en preparados galénicos convencionales, como comprimidos simples o recubiertos, cápsulas, polvos, suspensiones o supositorios.
Las composiciones farmacéuticas de acuerdo con esta descripción que comprenden los inhibidores de DPP-4 según lo definido en la presente invención son, por ende, preparadas por el experto utilizando excipientes de formulación farmacéuticamente aceptable según lo descrito en la técnica y apropiados para la vía deseada de administración. Los ejemplos de tales excipientes incluyen, entre otros, diluyentes, aglutinantes, portadores, rellenos, lubricantes, promotores de flujo, retardantes de cristalización, desintegrantes, solubilizantes, colorantes, reguladores del pH, tensioactivos y emulsionantes.
Las formulaciones orales o formas de dosificación del inhibidor de DPP-4 de esta descripción pueden prepararse de acuerdo con técnicas conocidas.
Una composición farmacéutica o forma de dosificación (por ejemplo, comprimido oral) de un inhibidor de DPP-4 de acuerdo con la forma de realización A de la descripción puede contener típicamente como excipientes (además de un ingrediente activo), por ejemplo: uno o más diluyentes, un aglutinante, un desintegrante y un lubricante, preferentemente cada uno de ellos como se indica a continuación. En una forma de realización, el desintegrante puede ser opcional.
Los ejemplos de diluyentes adecuados para los compuestos de acuerdo con la forma de realización A incluyen celulosa en polvo, hidrógeno-fosfato de calcio, eritritol, hidroxipropilcelulosa de baja sustitución, manitol, almidón pregelatinizado o xilitol.
Los ejemplos de lubricantes adecuados para los compuestos de acuerdo con la forma de realización A incluyen talco, polietilenglicol, behenato de calcio, estearato de calcio, aceite de ricino hidrogenado o estearato de magnesio.
Los ejemplos de aglutinantes adecuados para los compuestos de acuerdo con la forma de realización A incluyen copovidona (copolimerizados de vinilpirrolidona con otros derivados de vinilo), hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), hidroxipropilcelulosa (HPC), polivinilpirrolidona (povidona), almidón pregelatinizado, o hidroxipropilcelulosa de baja sustitución (L-HPC).
Los ejemplos de desintegrantes adecuados para los compuestos de acuerdo con la forma de realización A incluyen almidón de maíz o crospovidona.
Los métodos adecuados de preparación de preparaciones (orales) o formas de dosificación de los inhibidores de DPP-4 de acuerdo con la forma de realización A de la descripción son
• tableteado directo de la sustancia activa en mezclas de polvo con excipientes adecuados para el tableteado;
• granulación con excipientes adecuados y posterior mezcla con excipientes adecuados y posterior tableteado, así como recubrimiento con película; o
• envasado de mezclas de polvo o gránulos en cápsulas.
Los métodos de granulación adecuados son
• granulación en húmedo en el mezclador intensivo seguida de secado en lecho fluidizado;
• granulación en un recipiente;
• granulación en lecho fluidizado; o
• granulación en seco (por ejemplo, mediante compactación por rodillo) con excipientes adecuados y posterior elaboración o envasado en cápsulas.
Una composición ejemplar (por ejemplo, el núcleo del comprimido) de un inhibidor de la DPP-4 de acuerdo con la forma de realización A de la descripción comprende el primer diluyente manitol, almidón pregelatinizado como segundo diluyente con propiedades aglutinantes adicionales, el aglutinante copovidona, el desintegrante almidón de maíz y el estearato de magnesio como lubricante; en donde la copovidona y/o el almidón de maíz pueden ser opcionales.
Un comprimido de un inhibidor de DPP-4 de acuerdo con la forma de realización A de la descripción puede ser recubierto con una película, preferentemente el recubrimiento de película comprende hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), polietilenglicol (PEG), talco, dióxido de titanio y óxido de hierro (por ejemplo, rojo y/o amarillo).
En una forma de realización adicional, el inhibidor de DPP-4 de acuerdo con la descripción puede ser administrado por inyección (preferentemente por vía subcutánea). En otra forma de realización, el agonista del receptor GLP-1 también se administra preferentemente por inyección (preferentemente por vía subcutánea).
Las formulaciones inyectables del agonista del receptor GLP-1 y/o del inhibidor de la DPP-4 de esta descripción (especialmente para uso subcutáneo) pueden prepararse según técnicas de formulación conocidas, por ejemplo, utilizando portadores líquidos adecuados, que normalmente comprenden agua estéril, y, opcionalmente, otros aditivos como, por ejemplo, conservantes, agentes de ajuste de pH, agentes amortiguadores, agentes isotónicos, auxiliares de la solubilidad y/o tensuros o similares, para obtener soluciones o suspensiones inyectables. Además, las formulaciones inyectables pueden comprender aditivos adicionales, por ejemplo, sales, agentes modificadores de la solubilidad o agentes precipitantes que retrasen la liberación del (de los) fármaco(s). Además, las formulaciones inyectables de GLP-1 pueden comprender agentes estabilizadores de GLP-1 (por ejemplo, un tensioactivo).
Por ejemplo, una formulación inyectable (particularmente para uso subcutáneo) que contiene el agonista del receptor GLP-1 (por ejemplo, exenatida), opcionalmente junto con el inhibidor de DPP-4 de esta descripción, puede comprender además los siguientes aditivos: un agente regulador de tonicidad (como, por ejemplo manitol), un conservante antimicrobiano (como, por ejemplo metacresol), un amortiguador o un agente regulador del pH (como, por ejemplo, ácido acético glacial y acetato de sodio trihidrato en agua para inyección como solución amortiguadora a pH 4,5), y, opcionalmente, un solubilizante y/o estabilizante (como, por ejemplo, un tensioactivo o detergente).
En una forma de realización adicional, el inhibidor de DPP-4 de acuerdo con la descripción puede ser administrado por un sistema de administración transdérmico. En otra forma de realización, el agonista del receptor GLP-1 también se administra preferentemente por un sistema de administración transdérmica.
Las formulaciones transdérmicas (por ejemplo, para parches o geles transdérmicos) del agonista del receptor GLP-1 y/o del inhibidor de DPP-4 de esta descripción pueden prepararse de acuerdo con técnicas de formulación conocidas, por ejemplo, utilizando portadores adecuados y, opcionalmente, otros aditivos. Para facilitar el paso transdérmico, pueden utilizarse diferentes metodologías y sistemas, como por ejemplo técnicas que impliquen la formación de microcanales o microporos en la piel, como por ejemplo la iontoforesis (basada en corriente eléctrica de bajo nivel), la sonoforesis (basada en ultrasonidos de baja frecuencia) o la terapia de microagujas (microneedling), o el uso de fármacos portadores (por ejemplo, vesículas elásticas o lipídicas, como los transfersomas) o potenciadores de la permeación.
Para obtener más información sobre las formas de dosificación, las formulaciones y la administración de inhibidores de la DPP-4 de esta descripción y/o agonista del receptor GLP-1 de esta descripción, se hace referencia a la literatura científica y/o a los documentos de patente publicados, en particular a los citados en la presente invención.
Las composiciones farmacéuticas (o formulaciones) pueden envasarse de diversas maneras. Generalmente, un artículo para distribución incluye uno o más envases que contienen una o más composiciones farmacéuticas en una forma apropiada. Los comprimidos son envasados particularmente en un envase primario adecuado para facilitar su manipulación, distribución y almacenamiento, y para garantizar una estabilidad adecuada de la composición en contacto prolongado con el entorno durante el almacenamiento. Los envases primarios para los comprimidos pueden ser frascos o envases alveolados.
Un frasco adecuado, por ejemplo, para una composición farmacéutica o combinación (comprimido) que comprende un inhibidor de DPP-4 de acuerdo con la forma de realización A de la descripción, puede ser de vidrio o polímero (preferentemente polipropileno (PP) o polietileno de alta densidad (HD-PE)) y sellado con una tapa roscada. La tapa roscada puede estar provista de un cierre de seguridad resistente a los niños (por ejemplo, cierre a presión y torsión) para evitar o impedir el acceso de los niños al contenido. Si es necesario (por ejemplo, en regiones con mucha humedad), se puede prolongar la vida útil de la composición envasada mediante el uso adicional de un desecante (como, por ejemplo, arcilla bentonita, tamices moleculares o, preferentemente, gel de sílice).
Un envase alveolado adecuado, por ejemplo, para una composición o combinación farmacéutica (comprimido) que comprende un inhibidor de DPP-4 de acuerdo con la forma de realización A de la descripción, comprende o está formado por una lámina superior (que se puede romper con los comprimidos) y una parte inferior (que contiene bolsillos para los comprimidos). La lámina superior puede contener una lámina metálica, particularmente una lámina de aluminio o aleación de aluminio (por ejemplo, con un espesor de 20 pm a 45 pm, preferentemente de 20 pm a 25 pm) que está recubierta con una capa de polímero de termosellado en su lado interior (lado de sellado). La parte inferior puede contener una lámina de polímero multicapa (como, por ejemplo, cloruro de polivinilo (PVC) recubierta con cloruro de polivinilideno (PVDC); o una lámina de PVC laminada con poli(clorotrifluoroetileno) (PCTFE)) o una lámina de polímero-metal-polímero multicapa (como, por ejemplo, una composición de PVC/aluminio/poliamida laminada formable en frío).
Para garantizar un largo período de almacenamiento, especialmente en condiciones de clima cálido y húmedo, se puede utilizar un envoltorio adicional o una bolsa hecha de una lámina de polímero-metal-polímero multicapa (por ejemplo, una composición laminada de polietileno/aluminio/poliéster) para los envases alveolados. El desecante suplementario (tal como, por ejemplo, arcilla bentonita, tamices moleculares o, preferentemente, gel de sílice) en este envase de bolsa puede prolongar la vida útil aún más en condiciones tan duras.
Las soluciones para inyección pueden estar disponibles en formas de presentación adecuadas típicas, tales como viales, cartuchos o plumas precargadas (desechables), que se pueden envasar adicionalmente.
El artículo puede comprender además una etiqueta o prospecto, que se refiere a las instrucciones habitualmente incluidas en los envases comerciales de productos terapéuticos, que puede contener información sobre las indicaciones, el uso, la dosis, la administración, las contraindicaciones y/o advertencias relativas al uso de dichos productos terapéuticos. En una forma de realización, la etiqueta o prospecto indica que la composición puede ser utilizada para cualquiera de los propósitos descritos en la presente invención.
Con respecto a la primera forma de realización (forma de realización A), la dosificación típicamente requerida de los inhibidores de DPP-4 mencionados en la presente invención en la forma de realización A cuando se administra por vía intravenosa es de 0,1 mg a 10 mg, preferentemente de 0,25 mg a 5 mg, y cuando se administra por vía oral es de 0,5 mg a 100 mg, preferentemente de 2,5 mg a 50 mg o de 0,5 mg a 10 mg, más preferentemente de 2,5 mg a 10 mg o de 1 mg a 5 mg, en cada caso de 1 a 4 veces al día. Por lo tanto, por ejemplo, la dosificación de 1-[(4-metil-quinazolin-2- il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-(3-(R)-amino-piperidin-1-il)-xantina cuando se administra oralmente es de 0,5 mg a 10 mg por paciente por día, preferentemente de 2,5 mg a 10 mg o 1 mg a 5 mg por paciente por día.
Por ejemplo, las dosis de linagliptina cuando se administran por vía subcutánea o intravenosa para pacientes humanos están en el rango de 0,3-10 mg, preferentemente de 1 a 5 mg, particularmente 2,5 mg, por paciente por día.
En otra forma de realización, por ejemplo, las dosis de linagliptina cuando se administran subcutáneamente para pacientes humanos (tales como, por ejemplo, en pacientes humanos obesos o para tratar la obesidad) están en el rango de 0,1-30 mg, preferentemente de 1 a 10 mg, particularmente 5 mg, por paciente por día.
Una forma de dosificación preparada con una composición farmacéutica que comprende un inhibidor de DPP-4 mencionado en la presente invención en la forma de realización A contiene el ingrediente activo en un rango de dosificación de 0,1-100 mg. Por lo tanto, por ejemplo, las dosis orales particulares de 1-[(4-metil-quinazolin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-(3-(R)-amino-piperidin-1-il)-xantina son 0,5 mg, 1 mg, 2,5 mg, 5 mg y 10 mg.
Con respecto a la segunda forma de realización (forma de realización B), las dosis de inhibidores de DPP-4 mencionadas en la presente invención en la forma de realización B que se administrarán a mamíferos, por ejemplo seres humanos, de, por ejemplo, aproximadamente 70 kg de peso corporal, pueden ser generalmente de aproximadamente 0,5 mg a aproximadamente 350 mg, por ejemplo de aproximadamente 10 mg a 250 mg, preferentemente 20-200 mg, más preferentemente 20-100 mg, del resto activo por persona por día, o de aproximadamente 0,5 mg a aproximadamente 20 mg, preferentemente 2,5-10 mg, por persona por día, divididas preferentemente en 1 a 4 dosis únicas que pueden ser, por ejemplo, del mismo tamaño. Las dosis orales únicas comprenden, por ejemplo, 10, 25, 40, 50, 75, 100, 150 y 200 mg del resto activo de inhibidor de DPP-4.
Una dosis oral del inhibidor de DPP-4 sitagliptina es generalmente entre 25 y 200 mg del resto activo. Una dosis recomendada de sitagliptina es de 100 mg calculados para el resto activo (base libre anhidra) una vez al día. Las dosis unitarias de sitagliptina base libre anhidrato (resto activo) son 25, 50, 75, 100, 150 y 200 mg. Las dosis unitarias particulares de sitagliptina (por ejemplo, por comprimido) son 25, 50 y 100 mg. En las composiciones farmacéuticas se utiliza una cantidad equivalente de fosfato de sitagliptina monohidrato a la base libre anhidrato de sitagliptina, es decir, 32,13, 64,25, 96,38, 128,5, 192,75 y 257 mg, respectivamente. Se utilizan dosis ajustadas de 25 y 50 mg de sitagliptina para pacientes con insuficiencia renal. Las dosis típicas de la combinación doble de sitagliptina / metformina son 50/500 mg y 50/1000 mg.
Un rango de dosificación oral del inhibidor de DPP-4 vildagliptina suele estar entre 10 y 150 mg diarios, en particular entre 25 y 150 mg, 25 y 100 mg o 25 y 50 mg o 50 y 100 mg diarios. Los ejemplos particulares de dosis orales diarias son 25, 30, 35, 45, 50, 55, 60, 80, 100 o 150 mg. En un aspecto más particular, la administración diaria de vildagliptina puede estar comprendida entre 25 y 150 mg o entre 50 y 100 mg. En otro aspecto más particular, la administración diaria de vildagliptina puede ser de 50 o 100 mg. La aplicación del principio activo puede realizarse hasta tres veces al día, preferentemente una o dos veces al día. Las dosis particulares son 50 mg o 100 mg de vildagliptina. Las dosis típicas de la combinación doble de vildagliptina / metformina son 50/850 mg y 50/1000 mg.
Se puede administrar alogliptina a un paciente a una dosis diaria oral de entre 5 mg/día y 250 mg/día, opcionalmente entre 10 mg y 200 mg, opcionalmente entre 10 mg y 150 mg, y opcionalmente entre 10 mg y 100 mg de alogliptina (en cada caso sobre la base del peso molecular de la forma de base libre de alogliptina). Por lo tanto, las cantidades de dosificación oral específicas que se pueden utilizar incluyen, entre otras, 10 mg, 12,5 mg, 20 mg, 25 mg, 50 mg, 75 mg y 100 mg de alogliptina por día. La alogliptina puede administrarse en su forma de base libre o como una sal farmacéuticamente aceptable.
Se puede administrar saxagliptina a un paciente a una dosis diaria oral de entre 2,5 mg/día y 100 mg/día, opcionalmente entre 2,5 mg y 50 mg. Las cantidades de dosificación oral específicas que pueden usarse incluyen, entre otras, 2,5 mg, 5 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg, 30 mg, 40 mg, 50 mg y 100 mg de saxagliptina por día. Las dosis típicas de la combinación doble de saxagliptina / metformina son 2,5/500 mg y 2,5/1000 mg.
Una forma de realización especial de los inhibidores de DPP-4 de esta descripción se refiere a aquellos inhibidores de DPP-4 administrados por vía oral que son terapéuticamente eficaces a niveles de dosis bajos, por ejemplo, a niveles de dosis orales < 100 mg o < 70 mg por paciente por día, preferentemente < 50 mg, más preferentemente < 30 mg o < 20 mg, aún más preferentemente de 1 mg a 10 mg, particularmente de 1 mg a 5 mg (más particularmente 5 mg), por paciente por día (si es necesario, divididas en 1 a 4 dosis únicas, en particular 1 o 2 dosis únicas, que pueden ser del mismo tamaño, preferentemente, administradas oralmente una vez o dos veces al día (más preferentemente una vez al día), ventajosamente, administradas en cualquier momento del día, con o sin alimentos. Por lo tanto, por ejemplo, la cantidad oral diaria de 5 mg de BI 1356 puede administrarse en un régimen de dosificación de una vez al día (es decir, 5 mg de BI 1356 una vez al día) o en un régimen de dosificación de dos veces al día (es decir, 2,5 mg de BI 1356 dos veces al día), a cualquier hora del día, con o sin alimentos.
La dosificación de los principios activos en las combinaciones y composiciones de acuerdo con la presente descripción podrá variar, aunque la cantidad de los principios activos deberá ser tal que se obtenga una forma de dosificación adecuada. Por lo tanto, la dosificación seleccionada y la forma de dosificación seleccionada dependerán del efecto terapéutico deseado, de la vía de administración y de la duración del tratamiento. Los rangos de dosificación para la combinación pueden ser desde la dosis máxima tolerada para el agente único hasta dosis más bajas.
Un inhibidor de DPP-4 particularmente preferido a destacas en el sentido de la presente descripción es 1-[(4-metilquinazolin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-(3-(R)-amino-piperidin-1-il)-xantina (también conocido como BI 1356 o linagliptina). BI 1356 presenta una alta potencia, una duración de acción de 24h y una amplia ventana terapéutica. En pacientes con diabetes de tipo 2 que reciben varias dosis orales de 1, 2,5, 5 o 10 mg de BI 1356 una vez al día durante 12 días, BI 1356 muestra un perfil farmacodinámico y farmacocinético favorable (véase, por ejemplo, la Tabla 3 a continuación) con un rápido logro del estado estable (por ejemplo, alcanzando niveles plasmáticos en estado estable) (> 90% de la concentración plasmática previa a la dosis en el día 13) entre el segundo y el quinto día de tratamiento en todos los grupos de dosis), poca acumulación (por ejemplo, con una relación de acumulación media Ra ,auc á 1,4 con dosis superiores a 1 mg) y conservando un efecto duradero sobre la inhibición de DPP-4 (por ejemplo, con una inhibición de DPP-4 casi completa (> 90%) a los niveles de dosis de 5 mg y 10 mg, es decir, una inhibición del 92,3 y 97,3% en estado estable, respectivamente, y una inhibición > 80% en un intervalo de 24h después de la ingesta del fármaco), así como una disminución significativa de las fluctuaciones de glucosa en sangre posprandial de 2h en > 80 % (ya en el día 1) en dosis > 2,5 mg, y siendo la cantidad acumulada de compuesto parental inalterado excretado en la orina el día 1 inferior al 1% de la dosis administrada y aumentando a no más del 3-6% el día 12 (el aclaramiento renal CLr,ss es de aproximadamente 14 a aproximadamente 70 ml/min para las dosis orales administradas, por ejemplo, para la dosis de 5 mg, el aclaramiento renal es de aproximadamente 70 ml/min). En personas con diabetes de tipo 2, BI 1356 muestra una seguridad y tolerabilidad similares al placebo. Con dosis bajas de aproximadamente > 5 mg, BI 1356 actúa como un verdadero fármaco oral de una vez al día con una duración total de 24 h de inhibición de DPP-4. A niveles de dosis orales terapéuticas, BI 1356 se excreta principalmente a través del hígado y sólo en menor medida (aproximadamente < 7% de la dosis oral administrada) a través del riñón. BI 1356 se excreta principalmente sin cambios a través de la bilis. La fracción de BI 1356 eliminada a través de los riñones aumenta sólo muy ligeramente con el tiempo y con el aumento de la dosis, por lo que probablemente no habrá necesidad de modificar la dosis de BI 1356 en función de la función renal del paciente. La eliminación no renal de BI 1356 en combinación con su bajo potencial de acumulación y amplio margen de seguridad puede ser de gran beneficio en una población de pacientes con una alta prevalencia de insuficiencia renal y nefropatía diabética.
Tabla 3: Media geométrica (mediaG) y coeficiente de variación geométrica (CVg) de los parámetros farmacocinéticos de ____________________________________ BI 1356 en estado estable (día 12)____________________________________ Parámetro 1mg 2,5mg 5mg 10mg mediaG (CVg) mediaG (CVg) mediaG (CVg) mediaG (CVg) AUC0-24 40,2 (39,7) 85,3 (22,7) 118 (16,0) 161 (15,7) [nmoLh/L]
AUCt ,ss 81,7(28,3) 117(16,3) 158(10,1) 190(17,4) [nmoLh/L]
Cmax [nmol/L] 3,13(43,2) 5,25(24,5) 8,32 (42,4) 9,69(29,8) Cmax,ss [nmol/L] 4,53(29,0) 6,58(23,0) 11,1 (21,7) 13,6(29,6) tmax * [h] 1,50 [1,00-3,00] 2,00 [1,00-3,00] 1,75 [0,92-6,02] 2,00 [1,50-6,00] tmax,ss* [h] 1,48 [1,00-3,00] 1,42 [1,00-3,00] 1,53 [1,00-3,00] 1,34 [0,50-3,00] T 1/2,ss [h] 121(21,3) 113(10,2) 131(17,4) 130(11,7) Acumulación t1/2 23,9(44,0) 12,5(18,2) 11,4(37,4) 8,59(81,2)
[h]
Ra , Cmax 1,44(25,6) 1,25(10,6) 1,33(30,0) 1,40(47,7) Ra,auc 2,03(30,7) 1,37(8,2) 1,33(15,0) 1,18(23,4) fe0-24 [%] NC 0,139 (51,2) 0,453(125) 0,919(115) feT,ss [%] 3,34(38,3) 3,06(45,1) 6,27(42,2) 3,22 (34,2) CLr,ss [mL/min] 14,0(24,2) 23,1 (39,3) 70(35,0) 59,5 (22,5)
* mediana y rango [mín-máx]
NC no calculado porque la mayoría de los valores están por debajo del límite inferior de cuantificación
Dado que los diferentes trastornos funcionales metabólicos a menudo ocurren simultáneamente, a menudo se indica combinar una serie de principios activos diferentes entre sí. Por lo tanto, dependiendo de los trastornos funcionales diagnosticados, se pueden obtener mejores resultados del tratamiento si se combina un inhibidor de DPP-4 con una o más sustancias activas habituales para los trastornos respectivos, como por ejemplo una o más sustancias activas seleccionadas entre las otras sustancias antidiabéticas, sustancias especialmente activas que bajan el nivel de azúcar en la sangre o el nivel de lípidos en la sangre, elevan el nivel de HDL en la sangre, bajan la presión arterial o están indicadas en el tratamiento de la aterosclerosis u obesidad.
Los inhibidores de DPP-4 mencionados anteriormente - además de su uso en monoterapia - también pueden utilizarse junto con otras sustancias activas, mediante las cuales se pueden obtener mejores resultados de tratamiento. Este tratamiento combinado puede administrarse como una combinación libre de las sustancias o en forma de una combinación fija, por ejemplo, en un comprimido o cápsula. Las formulaciones farmacéuticas del socio de combinación necesario para ello pueden obtenerse comercialmente como composiciones farmacéuticas o pueden ser formuladas por el experto utilizando métodos convencionales. Las sustancias activas que pueden obtenerse comercialmente como composiciones farmacéuticas se describen en numerosos lugares del estado de la técnica, por ejemplo en la lista de fármacos que aparece anualmente, la "Rote Liste ®" de la asociación federal de la industria farmacéutica, o en la compilación actualizada anualmente de la información de los fabricantes sobre medicamentos recetados conocida como el vademécum de EE. UU. ("Physicians' Desk Reference").
Los ejemplos de los socios de combinación antidiabéticos son metformina; sulfonilureas tales como glibenclamida, tolbutamida, glimepirida, glipizida, gliquidon, glibornurida and gliclazida; nateglinida; repaglinida; mitiglinida; tiazolidinedionas tales como rosiglitazona y pioglitazona; moduladores de PPAR gamma tales como metaglidasas; agonistas de PPAR-gamma tales como, por ejemplo rivoglitazona, mitoglitazona, INT-131 y balaglitazona; antagonistas de PPAR-gamma; moduladores de PPAR-gamma/alfa tales como tesaglitazar, muraglitazar, aleglitazar, indeglitazar y KRP297; moduladores de PPAR-gamma/alfa/delta tales como, por ejemplo lobeglitazona; activadores de AMPK tales como AICAR; inhibidores de acetil-CoA carboxilasa (ACC1 y ACC2); inhibidores de diacilglicerol-acetiltransferasa (DGAT); agonistas de GCRP de células beta pancreáticas tales como agonistas de GPR119 (agonistas del receptor de SMT3), tales como los agonistas de GPR1195-etil-2-{4-[4-(4-tetrazol-1-il-fenoximetil)-tiazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidina o 5-[1-(3-isopropil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidin-4-ilmetoxi]-2-(4-metansulfonil- fenil)-piridina; inhibidores de 1ip-HSD; agonistas o análogos de FGF19; bloqueadores de la alfa-glucosidasa tales como acarbosa, voglibosa y miglitol; antagonistas de alfa2; insulina y análogos de insulina tales como insulina humana, insulina lispro, insulina glulisina, r-ADN-insulina aspart, NPH insulina, insulina detemir, insulina degludec, insulina tregopil, suspensión de insulina zinc e insulina glargina; Péptido inhibidor gástrico (GIP); amilina y análogos de amilinal (por ejemplo, pramlintida o davalintida); GLP-1 y análogos de GLP-1 tales como Exendina-4, por ejemplo, exenatida, exenatida LAR, liraglutida, taspoglutida, lixisenatida (AVE- 0010), LY-2428757 (una versión pegilada de GLP-1), dulaglutida (LY-2189265), semaglutida o albiglutida; inhibidores de SGLT2, tales como, por ejemplo, dapagliflozina, sergliflozina (KGT-1251), atigliflozina, canagliflozina, ipragliflozina, luseogliflozina o tofogliflozina; inhibidores de la proteína tirosina-fosfatasa (por ejemplo, trodusquemina); inhibidores de glucosa-6-fosfatasa; moduladores de fructosa- 1,6-bisfosfatasa; moduladores de glucógeno fosforilasa; antagonistas de los receptores de glucagón; inhibidores de fosfoenolpiruvatocarboxiquinasa (PEPCK); inhibidores de piruvato deshidrogenasa quinasa (PDK); inhibidores de tirosina-quinasas (50 mg a 600 mg) tales como PDGF-receptor-quinasa (véase EP-A-564409, WO 98/35958, US 5093330, WO 2004/005281, y WO 2006/041976) o de serina/treonina quinasas; moduladores de glucoquinasas/proteínas reguladoras incluyendo activadores de glucoquinasas; inhibidores de glucógeno sintasa quinasa; inhibidores de la inositol 5-fosfatasa tipo 2 con dominio SH2 (SHIP2); inhibidores de IKK tales como salicilato de dosis elevada; inhibidores de JNK1; inhibidores de proteína quinasa C-theta; agonistas beta 3 tales como ritobegron, YM 178, solabegron, talibegron, N-5984, GRC-1087, rafabegron, FMP825; inhibidores de aldosereductasa tales como AS 3201, zenarestat, fidarestat, epalrestat, ranirestat, NZ-314, CP-744809, y CT-112; inhibidores de SGLT-1 o SGLT- 2; inhibidores de canales de KV 1.3; moduladores de GPR40 tales como, por ejemplo ácido [(3S)-6-({2',6'-dimetil-4'-[3-(metilsulfonil)pro- poxi]bifenil-3-il}metoxi)-2,3-dihidro-1-benzofuran-3-il]acético; inhibidores de SCD-1; antagonistas de CCR-2; agonistas del receptor de dopamina (mesilato de bromocriptina [Cycloset]); ácido 4-(3-(2,6-dimetilbenciloxi)fenil)-4-oxobutanoico; estimulantes de sirtuina; y otros inhibidores de DPP IV.
La metformina se administra generalmente en dosis que varían de aproximadamente 500 mg a 2000 mg hasta 2500 mg por día usando diversos regímenes de dosificación de aproximadamente 100 mg a 500 mg o 200 mg a 850 mg (1-3 veces al día), o aproximadamente 300 mg a 1000 mg una o dos veces al día, o metformina de liberación retardada en dosis de aproximadamente 100 mg a 1000 mg o preferentemente 500 mg a 1000 mg una o dos veces al día o aproximadamente 500 mg a 2000 mg una vez al día. Las dosis particulares pueden ser de 250, 500, 625, 750, 850 y 1000 mg de clorhidrato de metformina.
Para los niños de 10 a 16 años de edad, la dosis inicial recomendada de metformina es de 500 mg una vez al día. Si esta dosis no produce resultados adecuados, la dosis puede aumentarse a 500 mg dos veces al día. Se pueden realizar aumentos adicionales en incrementos de 500 mg semanales hasta una dosis diaria máxima de 2000 mg, administrados en dosis divididas (por ejemplo, 2 o 3 dosis divididas). La metformina se puede administrar con alimentos para disminuir las náuseas.
Una dosis de pioglitazona es generalmente de aproximadamente 1-10 mg, 15 mg, 30 mg, o 45 mg una vez al día.
La rosiglitazona se suele administrar en dosis de 4 a 8 mg una vez (o dividida dos veces) al día (las dosis típicas son 2, 4 y 8 mg).
La glibenclamida (gliburida) se suele administrar en dosis de 2,5-5 a 20 mg una vez (o dos veces) al día (las dosis típicas son 1,25, 2,5 y 5 mg), o glibenclamida micronizada en dosis de 0,75-3 a 12 mg una vez (o dividida dos veces) al día (las dosis típicas son 1,5, 3, 4,5 y 6 mg).
La glipizida se suele administrar en dosis de 2,5 a 10-20 mg una vez (o hasta 40 mg divididos dos veces) al día (las dosis típicas son 5 y 10 mg), o glibenclamida de liberación prolongada en dosis de 5 a 10 mg (hasta 20 mg) una vez al día (las dosis típicas son 2,5, 5 y 10 mg).
La glimepirida se suele administrar en dosis de 1-2 a 4 mg (hasta 8 mg) una vez al día (las dosis típicas son 1, 2 y 4 mg).
Generalmente se administra una combinación doble de glibenclamida/metformina en dosis de 1,25/250 mg una vez al día a 10/1000 mg dos veces al día (las dosis típicas son 1,25/250, 2,5/500 y 5/500 mg).
Generalmente se administra una combinación doble de glipizida/metformina en dosis de 2,5/250 a 10/1000 mg dos veces al día (las dosis típicas son 2,5/250, 2,5/500 y 5/500 mg).
Generalmente se administra una combinación doble de glimepirida/metformina en dosis de 1/250 a 4/1000 mg dos veces al día.
Generalmente se administra una combinación doble de rosiglitazona/glimepirida en dosis de 4/1 mg una o dos veces al día a 4/2 mg dos veces al día (las dosis típicas son 4/1, 4/2, 4/4, 8/2 y 8/4 mg). Generalmente se administra una combinación doble de pioglitazona/glimepirida en dosis de 30/2 a 30/4 mg una vez al día (las dosis típicas son 30/4 y 45/4 mg).
Generalmente se administra una combinación doble de rosiglitazona/metformina en dosis de 1/500 a 4/1000 mg dos veces al día (las dosis típicas son 1/500, 2/500, 4/500, 2/1000 y 4/1000 mg).
Generalmente se administra una combinación doble de pioglitazona/metformina en dosis de 15/500 mg una o dos veces al día hasta 15/850 mg tres veces al día (las dosis típicas son 15/500 y 15/850 mg).
El secretagogo de insulina no sulfonilurea, nateglinida, se administra generalmente en dosis de 60 a 120 mg con las comidas (hasta 360 mg/día, las dosis típicas son 60 y 120 mg); repaglinida se administra generalmente en dosis de 0,5 a 4 mg con las comidas (hasta 16 mg/día, las dosis típicas son 0,5, 1 y 2 mg). Una combinación doble de repaglinida/metformina está disponible en dosis de 1/500 y 2/850 mg.
La acarbosa se administra generalmente en dosis de 25 a 100 mg con las comidas. El miglitol se administra generalmente en dosis de 25 a 100 mg con las comidas.
Los ejemplos de socios de combinación que reducen el nivel de lípidos en la sangre son los inhibidores de HMG-CoA-reductasa tales como simvastatina, atorvastatina, lovastatina, fluvastatina, pravastatina, pitavastatina y rosuvastatina; fibratos tales como bezafibrato, fenofibrato, clofibrato, gemfibrozil, etofibrato y etofillinclofibrato; ácido nicotínico y sus derivados tales como acipimox; agonistas de PPAR-alfa; agonistas de PPAR-delta tales como, por ejemplo, ácido {4-[(R)-2-etoxi-3-(4-trifluorometil-fenoxi)-propilsulfanil]-2-metil-fenoxi}-acético; inhibidores de acil-coenzima A:colesterolaciltransferasa (ACAT; EC 2.3.1.26) tal como avasimibe; inhibidores de la resorción del colesterol tal como ezetimib; sustancias que se unen a ácido biliar, tales como colestiramina, colestipol y colesevelam; inhibidores del transporte de ácido biliar; sustancias activas moduladoras de HDL tales como D4F, D4F reverso, sustancias activas moduladoras de LXR y sustancias activas moduladoras de FXR; inhibidores de CETP tales como torcetrapib, JTT-705 (dalcetrapib) o el compuesto 12 de WO 2007/005572 (anacetrapib); moduladores del receptor de LDL; inhibidores de MTP (por ejemplo, lomitapide); y ARN antisentido de ApoB100.
Una dosis de atorvastatina es generalmente de 1 mg a 40 mg o de 10 mg a 80 mg una vez al día.
Los ejemplos de socios de combinación que reducen la presión arterial son los bloqueadores beta tales como atenolol, bisoprolol, celiprolol, metoprolol y carvedilol; los diuréticos tales como hidroclorotiazida, clortalidon, xipamida, furosemida, piretanida, torasemida, espironolactona, eplerenona, amilorida y triamtereno; bloqueadores de los canales del calcio tales como amlodipina, nifedipina, nitrendipina, nisoldipina, nicardipina, felodipina, lacidipina, lercanipidina, manidipina, isradipina, nilvadipina, verapamil, gallopamil y diltiazem; inhibidores de ACE tales como ramipril, lisinopril, cilazapril, quinapril, captopril, enalapril, benazepril, perindopril, fosinopril y trandolapril; así como bloqueadores de receptores de angiotensina II (BRA) tales como telmisartan, candesartan, valsarían, losarían, irbesartan, olmesartan, azilsartan y eprosartan.
Una dosis de telmisartan es generalmente de 20 mg a 320 mg o de 40 mg a 160 mg por día.
Los ejemplos de socios de combinación los cuales aumentan el nivel de HDL en la sangre son los inhibidores de la proteína transportadora de ésteres de colesterol (PTEC); inhibidores de lipasa endotelial; reguladores de ABC1; antagonistas de LXRalfa; agonistas de LXRbeta; agonistas de PPAR-delta; reguladores de LXRalfa/beta, y sustancias que aumentan la expresión y/o la concentración plasmática de apolipoproteína A-I.
Los ejemplos de socios de combinación para el tratamiento de la obesidad son sibutramina; tetrahidrolipstatina (orlistat); alizima (cetilistat); dexfenfluramina; axoquina; antagonistas de receptor 1 canabinoide tal como el antagonista de CB1 rimonobant; antagonistas del receptor de MCH-1; agonistas del receptor de MC4; NPY5 así como antagonistas de NPY2 (por ejemplo, velneperit); agonistas de beta3-AR tales como SB-418790 y AD-9677; agonistas del receptor de 5HT2c tal como APD 356 (lorcaserina); inhibidores de miostatina; Acrp30 y adiponectina; inhibidores de la esteroíl CoA desaturasa (SCD1); inhibidores de la sintasa de ácido graso (SAG); agonistas del receptor de CCK; moduladores del receptor de la grelina; Pyy 3-36; antagonistas del receptor de orexina; y tesofensina; así como las combinaciones dobles bupropion/naltrexona, bupropion/zonisamida, topiramato/fentermina y pramlintida/metreleptina.
Los ejemplos de socios de combinación para el tratamiento de la aterosclerosis son los inhibidores de la fosfolipasa A2; inhibidores de tirosina-quinasas (50 mg a 600 mg) tal como PDGF-receptor-quinasa (véase, EP-A-564409, WO 98/35958, US 5093330, WO 2004/005281, y WO 2006/041976); anticuerpos contra LDL-ox y vacunas para oxLDL; apoA-1 Milano; ASA; e inhibidores de VCAM-1.
Además, el determinado inhibidor de DPP-4 de esta descripción puede utilizarse en combinación con un sustrato de DPP-4 (particularmente con un sustrato antiinflamatorio de DPP-4, tal como una quimiocina, como se menciona a continuación), que puede ser distinto de las incretinas o GLP-1, a los efectos de la presente descripción; tales sustratos de DPP-4 incluyen, por ejemplo
- entre otros, uno o más de los siguientes:
Incretinas:
Péptido similar al glucagón (GLP)-1
Péptido insulinotrópico dependiente de glucosa (GIP)
Neuroactivo:
Sustancia P
Neuropéptido Y (NPY)
Péptido YY
Homeostasis energética:
GLP-2
Prolactina
Péptido activador de adenilato ciclasa pituitaria (PACAP)
Otras hormonas:
PACAP 27
Cadena alfa de gonadotropina coriónica humana
Factor de liberación de la hormona del crecimiento (GHRF)
Cadena alfa de la hormona luteinizante
Factor de crecimiento similar a la insulina (IGF-1)
CCL8/eotaxina
CCL22/quimiocina derivada de macrófagos
CXCL9/monocina inducida por interferón-gamma
Quimiocinas:
CXCL10/proteína 10 inducida por interferón gamma
CXCL11/quimioatrayente de células T inducibles por interferón
CCL3L1/isoforma de proteína inflamatoria 1 alfa de macrófagos
LD78beta
CXCL12/factor derivado del estroma 1 alfa y beta
Otros:
Encefalinas, péptido liberador de gastrina, vasostatina-1,
péptido histidina metionina, tirotropina alfa
El alcance de la presente descripción no debe limitarse a las formas de realización específicas descritas en la presente invención. Diversas modificaciones de la descripción, además de las descritas en la presente invención, pueden resultar evidentes para los expertos en la técnica a partir de la presente descripción.
Otras formas de realización, características y ventajas de la presente descripción pueden resultar evidentes a partir de los siguientes ejemplos. Los siguientes ejemplos sirven para ilustrar, a modo de ejemplo, los principios de la descripción sin restringirla.
EJEMPLOS
Supervivencia de ratas septicémicas con y sin tratamiento con linagliptina:
Las ratas Wistar hembras reciben una dieta que contiene 0,083 mg/kg de linagliptina (correspondiente a una concentración plasmática media de 50-150 nM) durante 6 días o dieta de control. Los animales son inyectados en el día 2 con 10 mg/kg de LPS (lipopolisacárido) i.p. y son observados durante 4 días adicionales.
Se comparan tres grupos de ratas Wistar hembras con respecto a la proporción que sobrevive a 24 horas de tratamiento con LPS (lipopolisacárido, 10mg/kg i.p.) utilizando la prueba exacta de Fisher para tablas de 2 por 3 (p=0,004), y además, se comparan los grupos b y c utilizando la prueba exacta de Fisher de dos caras para tablas de 2 por 2 (p=0,015, LPS frente a LPS+Linagliptina). Cabe señalar que la curva de supervivencia sólo representa datos preliminares ("pseudo curva Kaplan-Meier"), ya que no se evalúa el momento exacto de la muerte de las ratas. A las ratas Wistar hembras se les inyecta LPS por la mañana, monitoreadas durante el día y trasladadas de vuelta al establo por la noche. Se registran las muertes por la mañana del día siguiente. Por lo tanto, las ratas septicémicas en el grupo de LPS sin linagliptina mueren entre 10 y 24 h (véase barra negra) tras la inyección de LPS. Las ratas con tratamiento de linagliptina reciben una dieta que contiene 0,083 mg/kg de linagliptina (correspondiente a una concentración plasmática media de 50-150 nM) 2 días antes de la inyección de LPS.
No se detecta mortalidad en sujetos pretratados con linagliptina, pero la mortalidad en sujetos tratados con LPS es de aproximadamente 28% (véase la Fig. 1).
Por lo tanto, se espera que la linagliptina reduzca la mortalidad y/o mejore la supervivencia en sujetos que sufren de septicemia y/o SRIS.
La Fig. 1 muestra la supervivencia de ratas septicémicas con y sin tratamiento con linagliptina.
En un experimento similar, el día 0, se administra cada uno de los siguientes: liraglutida (un análogo estable de GLP-1) en una dosis de 200 pg/kg/d (s.c.), linagliptina (5mg/kg/d, s.c., vía bombas Alzet osmóticas) y sitagliptina (50mg/kg/d, s.c., vía bombas Alzet osmóticas) tres días a ratones macho C57/BI6 para obtener condiciones de estado estable. El día 4, se inyecta el lipopolisacárido (LPS) de Salmonella Typhimurium (S. typh, 17,5 mg/kg, i.p.) y se controla la supervivencia a lo largo del tiempo (véase la Fig. 2). N=10 por grupo. Se utiliza la prueba de Gehan-Breslow-Wilcoxon para el análisis estadístico de las curvas de Kaplan-Meier, los valores p según se indican.
La Fig. 2 muestra la supervivencia a lo largo del tiempo de ratones septicémicos bajo tratamiento con control, gliptina o GLP-1.
Comparación de linagliptina y liraglutida en relación con la supervivencia en septicemia experimental
Antecedentes y objetivos: Las gliptinas (inhibidores de la dipeptidil peptidasa [DPP]-4) son una nueva clase de fármaco para el tratamiento de la hiperglucemia. Los estudios realizados en animales experimentales con aterosclerosis y septicémicos demuestran que las gliptinas confieren efectos antiinflamatorios. La terapia con linagliptina mejora la disfunción vascular y la inflamación vascular, así como el estrés oxidativo aórtico, cardíaco y sanguíneo en un modelo experimental de septicemia. Además, los hallazgos clave de estudios anteriores incluyen la prevención de la infiltración de células inmunitarias en el tejido vascular de animales septicémicos mediante terapia con linagliptina y la supresión de los aumentos inducidos por septicemia en la actividad de DPP-4. El objetivo de este estudio es determinar el efecto de la linagliptina en comparación con el análogo liraglutida del péptido similar al glucagón directo (GLP)-1 sobre la supervivencia en diferentes modelos experimentales de choque septicémico.
Materiales y métodos: Los ratones (machos C57BL/6, n=35-37 por grupo excepto n=10 para ratones DPP-4-/-) son tratados con linagliptina (5 mg/kg/d en el agua potable) o liraglutida (0,2 mg/kg/d por inyección s.c.) durante 7 días. El día 6 del tratamiento, se inyecta a los ratones un lipopolisacárido (LPS, 20 mg/kg i.p.) para inducir el choque septicémico. En un segundo estudio, los ratones (n=9-10 por grupo) son infundidos durante 3 días con los compuestos mediante minibombas osmóticas implantadas subcutáneamente (dosis descritas anteriormente). El día 4 del tratamiento, a los ratones se les inyecta LPS 17,5 mg/kg i.p. Los ratones DPP-4-/- sirven como grupo de control adicional. Se controla la supervivencia a lo largo del tiempo. Se utiliza la prueba de Gehan-Breslow-Wilcoxon para el análisis estadístico de las curvas de Kaplan-Meier.
Resultados: En el grupo de placebo/LPS, el 100% de los ratones mueren dentro de las primeras 48h después de la inyección de LPS. La supervivencia de los ratones tratados con liraglutida mejora significativamente (p=0,005) y el tratamiento con linagliptina muestra una tendencia a una tasa de supervivencia más alta (p=0,067). Como prueba de concepto, la supervivencia de ratones con deficiencia de DPP-4 mejora significativamente (p=0,002). Para explorar más estos efectos y la posibilidad de absorción farmacológica enteral limitada en la septicemia, se investiga la infusión subcutánea de todos los compuestos. En el grupo de placebo/LPS, el 80% de los ratones mueren dentro de las primeras 36h después de la inyección de LPS. La supervivencia de los ratones tratados con linagliptina y liraglutida mejora significativamente (p=0,015 y p=0,02, respectivamente). Conclusión: La terapia de pacientes diabéticos con linagliptina y liraglutida está sólidamente establecida. Los resultados reportados en la presente sobre la mejora en la supervivencia de animales septicémicos pudieron proporcionar evidencia adicional para el uso potencial (preferentemente para la aplicación de fármacos parenterales) de estos fármacos en pacientes con choque septicémico, que todavía tienen una tasa de mortalidad global del 50%.

Claims (6)

REIVINDICACIONES
1. Un inhibidor de DPP-4 de fórmula (I
Figure imgf000032_0001
en donde R1 denota (4-metil-quinazolin-2-il)metilo, y R2 denota 3-(R)-ammo-pipendin-1-¡lo, o su sal farmacéuticamente aceptable;
opcionalmente en combinación con uno o más agentes activos diferentes,
para su uso en el aumento de la tasa de supervivencia y/o en la reducción de la mortalidad de un paciente que padece, o que corre el riesgo de padecer, SRIS y/o septicemia (SRIS / septicemia).
2. El inhibidor de DPP-4 para utilizar de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el paciente tiene diabetes, tal como, por ejemplo, diabetes de tipo 1 o tipo 2 o DALA.
3. El inhibidor de DPP-4 para utilizar de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el paciente tiene diabetes mellitus de tipo 2.
4. El inhibidor de DPP-4 para utilizar de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el paciente no es diabético.
5. El inhibidor de DPP-4 para utilizar de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde el paciente tiene una disfunción renal (tal como, por ejemplo, insuficiencia renal) y/o tiene nefropatía y/o albuminuria.
6. El inhibidor de DPP-4 para utilizar de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde SRIS / septicemia es uno o más seleccionados de SRIS septicémico o no septicémico, SRIS / septicemia grave, SRIS / choque septicémico e insuficiencia multiorgánica asociada con SRIS /septicemia.
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