ES2942185T3 - Composiciones farmacéuticas que comprenden BI-1356 y metformina - Google Patents

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Abstract

La presente invención se relaciona con usos terapéuticos de composiciones farmacéuticas o combinaciones de un inhibidor de DPP-4 con metformina. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Composiciones farmacéuticas que comprenden BI-1356 y metformina
La presente invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende o se obtiene de un inhibidor DPP-4 que es 1 -[(4-metil-quinazolin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1 -il)-8-(3-(R)-amino-piperidin-1 -il)-xantina, metformina,
un estabilizador que es un aminoácido básico,
y uno o más excipientes farmacéuticos;
para uso en el tratamiento y/o prevención (incluyendo ralentizar la progression y/o retrasar el comienzo) de enfermedades metabólicas, especialmente la diabetes mielitus de tipo 2 y las afecciones relaconadas con ella (por ejemplo, complicaciones diabéticas).
bien en los pacientes con diabetes de tipo 2 que no han sido previamente tratados con un agente antihiperglucémico,
o en pacientes con diabetes de tipo 2 con control glucémico insuficiente a pesar de la terpaia con uno o más afentes antihipergucémicos convencionales seleccionados de metformina, sulfonilureas, tiazolidindionas (por ejemplo, pioglitazona), glinidas, bloqueantes de la alfa-glucosidasa, análogos de GLP-1 o GLP-1 e insulina uy análogos de la insulina;
opcionalmente en combinación con una o más sustancias activas.
La presente invención además se refiere a una composición farmacéutica que comprende o se obtiene de un inhibidor de DPP-4 que es 1-[(4-metil-quinazolin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-(3-(R)-amino-piperidin-1-il)-xantina,
metformina,
un estabilizador que es un aminoácido básico,
y uno o más excipientes farmacéuticos;
para uso en uno o más de los métodos siguientes:
• prevenir, lentificar la progresión, retrasar el inicio o tratamiento de una enfermedad o trastorno metabólico, tal como, por ejemplo, diabetes mellitus de tipo 1, diabetes mellitus de tipo 2, tolerancia a la glucosa alterada (IGT), glucosa en sangre en ayunas alterada (IFG), hiperglucemia, hiperglucemia postprandial, sobrepeso, obesidad, dislipidemia, hiperlipidemia, hipercolesterolemia, hipertensión, aterosclerosis, disfunción endotelial, osteoporosis, inflamción sistémica crónica, enfermedad de hígado grado no alcohólica (NAFLD), retinopatía, neuropatía, nefropatía y/o síndrome metabólico;
• mejorar el control glucémico y/o reducir la glucosa en plasma en ayunas, la glucosa en plasma postprandial y/o la hemoglobina HbA1c glucosilada;
• prevenir, lentificar, retrasar el inicio o revertir la progresión de la tolerancia a la glucosa alterada (IGT), glucosa en sangre alterada (IFG), resistencia a la insulina y/o del síndrome metabólico a la diabetes mellitus de tipo 2;
• prevenir, reducir el riesgo, lentificar la progresión, retrasar el comienzo o tratar las complicaciones de la diabetes mellitus tal como enfermedades micro- y macrovasculares, tales como nefropatía, micro- o macroalbuminuria, proteinuria, retinopatía, cataratas, neuropatía, deterioro de la memoria o del aprendizaje, trastornos neurodegenerativos o cognitivos, enfermedades cardio- o cerebrovasculares, isquemia tisular, pie diabético o úlcera, aterosclerosis, hipertensión, disfunción endotelial, infarto de miocardio, síndrome coronario agudo, angina de pecho inestable, angina de pecho estable, enfermedad oclusiva arterial periférica, cardiomiopatía, insuficiencia cardíaca, trastornos del ritmo cardíaco, reestenosis vascular, y/o accidente cerebrovascular;
• reducir el peso corporal o prevenir un aumento del peso corporal o facilitar una reducción del peso corporal;
• prevenir, lentificar la progresión, retrasar el inicio o tratamiento de la degeneración de células beta pancreáticas y/o reducción de la funcionalidad de células beta pancreáticas y/o mejora y/o restauración de la funcionalidad de células beta pancreáticas y/o estimulación y/o restauración de la funcionalidad de la secreción insulínica pancreática;
• prevenir, lentificar el progreso, retrasar el inicio o tratar laenfermedad de hígado graso no alcohólica (NAFLD) incluyendo esteatosis hepática, esteatohepatitis no alcohólica (NASH) y/o fibrosis hepática;
• prevenir, lentificar el progreso, retrasar el inicio o tratar ladiabetes de tipo 2 con insuficiencia primaria o secundaria a la monoterapia o terapia de combinación convencional (oral o no oral) antihiperglucémica;
• lograr una reducción en la dosis del medicamento antihiperglucémico convencional necesario para el efecto terapéutico adecuado;
• reducir el riesgo de los efectos adversos asociados a la medicación antihiperglucémica convencional; y/o • mantener y/o mejorar la sensibilidad a la insulina y/o tratar o prevenir la hiperinsulinemia y/o resistencia a la insulina;
bien en un paciente con diabetes de tipo 2 que no ha sido tratado previamente con un agente antihiperglucémico o en un paciente con diabetes de tipo 2 con un control glucémico insuficiente a pesar de la terapia con uno o dos agentes antihiperglucémicos convencionales seleccionados de metformina, sulfonilureas, tiazolidindionas, glinidas, bloquenates de la alfa-glucosidasa, GLP-1 o análogos de GLP-1 e insulina o análogos de la insulina;
opcionalmente en combinación con una o más sustancias activas diferentes.
La presente invención se refiere además a 'la composición farmacéutica para uso como se menciona anteriormente, que es una composición farmacéutica sólida (por ejemplo, comprimido oral) que comprende o se obtiene de 1-[(4-metil-quinazolin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1 -il)-8-(3-(R)-amino-piperidin-1 -il)-xantina,
hidrocloruro de metformina,
L-arginina (particularmente como estabilizante),
y una o más sustancias de relleno, uno o más aglutinantes, uno o más deslizantes y/o uno o más lubricantes. Se hace referencia a las reivindicaciones presentes para las realziaciones adicionales de la presente invención. El alcance de la invención se define mediante las reivindicaciones.
La refererencia a métodos de tratamiento medico en la descripción siguiente debe interpretarse como referencias a los vompuestos, composiciones farmacéuticas, combinaciones, medicamentos, etc., de la presente invención para uso en esos métodos.
La presente divulgación se refiere a ciertos usos terapéuticos de una combinación que comprende cierto inhibidor de DPP-4 y metformina, tales como, por ejemplo, para el tratamiento y/o prevención de enfermedades metabólicas, en especial diabetes mellitus de tipo 2 y/o condiciones relacionadas con ello (por ejemplo, complicaciones diabéticas). La diabetes mellitus de tipo 2 es una enfermedad crónica y progresiva común que se produce por una fisiopatología compleja en la que están implicados los efectos endocrinos dobles de resistencia a la insulina y alteración de la secreción de insulina. El tratamiento de la diabetes de tipo 2 normalmente empieza con dieta y ejercicio, seguido de la monoterapia antidiabética oral, y aunque la monoterapia convencional inicialmente puede controlar la glucosa en la sangre en algunos pacientes, está asociada, sin embargo, con una alta tasa de fracaso secundario. Las limitaciones de la terapia con un solo agente para mantener el control glucémico se pueden superar, al menos en algunos pacientes y durante un periodo de tiempo limitado, combinando múltiples fármacos para lograr reducciones de la glucosa en la sangre que no pueden mantenerse con la terapia a largo plazo con un solo agente. Los datos disponibles apoyan la conclusión de que en la mayoría de los pacientes con diabetes de tipo 2, la monoterapia actual de la fracasará y será necesario el tratamiento con múltiples fármacos.
Pero debido a que la diabetes de tipo 2 es una enfermedad progresiva, incluso los pacientes con respuestas iniciales buenas a la terapia de combinación convencional, finalmente necesitarán un aumento de la dosificación u otro tratamiento con insulina, porque es muy difícil mantener estable el nivel de glucosa en la sangre durante un periodo de tiempo largo. Aunque la terapia de combinación que existe tiene la capacidad de potenciar el control glucémico, no es sin limitaciones (en especial con respecto a la eficacia a largo plazo). Además, las combinaciones tradicionales mostraron un mayor riesgo de efectos colaterales tales como hipoglucemia o aumento de peso.
Por lo tanto, para muchos pacientes, estas terapias con fármacos existentes dan como resultado el deterioro progresivo del control metabólico a pesar del tratamiento, y no controlan suficientemente la glucemia, en especial a largo plazo, y por lo tanto no pueden alcanzar y mantener el control glucémico en la fase avanzada o tardía de la diabetes de tipo 2, incluyendo la diabetes con control glucémico inadecuado a pesar de la medicación antidiabética oral o no oral, convencional.
Por lo tanto, aunque el tratamiento intensivo de la hiperglucemia puede reducir la incidencia de daños crónicos, muchos pacientes con diabetes de tipo 2 siguen estando inadecuadamente tratados, en parte debido a limitaciones en la eficacia a largo plazo, tolerancia e inconveniencia de la dosificación de las terapias antihiperglucémicas convencionales, baja adhesión del paciente o comorbilidades.
Esta alta incidencia de fracaso terapéutico es una contribución principal a la alta tasa de complicaciones asociadas con la hiperglucemia a largo plazo o daños crónicos (incluyendo complicaciones micro y macrovasculares tales como, p. ej., nefropatía, retinopatía o neuropatía diabética, o complicaciones cerebro o cardiovasculares, tales como p. ej., infarto de miocardio, accidente cerebrovascular o muerte) en pacientes con diabetes de tipo 2.
Los fármacos antidiabéticos orales usados convencionalmente en la terapia (tal como, p. ej., terapia de primera o segunda línea y/o monoterapia o terapia de combinación (inicial o añadida)) incluyen, sin estar restringidos a los mismos, metformina, sulfonilureas, tiazolidindionas, glinidas e inhibidores de la a-glucosidasa.
Los fármacos no orales antidiabéticos usados convencionalmente en terapia (tal como, p. ej., terapia de primera o segunda línea, y/o monoterapia o de combinación (inicial o añadida)) incluyen, sin estar restringidos a los mismos, análogos de GLP-1 o GLP-1, e insulina o análogos de insulina.
Sin embargo, el uso de estos agentes antidiabéticos o antihiperglucémicos convencionales se puede asociar con varios efectos adversos. Por ejemplo, la metformina se puede asociar con acidosis láctica o efectos secundarios gastrointestinales; las sulfonilureas, glinidas e insulina o análogos de insulina se pueden asociar con hipoglucemia y aumento de peso; las tiazolidinodionas se pueden asociar con edemas, fractura ósea, aumento de peso e insuficiencia cardiaca/efectos cardiacos; y los bloqueadores de alfa-glucosidasa y GLP-1 o análogos de GLP-1 se pueden asociar con efectos adversos gastrointestinales (p. ej., dispepsia, flatulencia o diarrea o náuseas o vómitos). Por lo tanto, sigue siendo necesario en la técnica proporcionar terapias antidiabéticas eficaces, seguras y tolerables para estos pacientes con diabetes mellitus de tipo 2 avanzada o de fase tardía, incluyendo pacientes con un control glucémico inadecuado con fármacos antidiabéticos orales y/o no orales convencionales, tales como por ejemplo metformina, sulfonilureas, tiazolidinodionas, glinidas y/o inhibidores de a-glucosidasa y/o GLP-1 o análogos de GLP-1 y/o insulina o análogos de insulina.
Además, en la terapia de la diabetes de tipo 2, para tratar la afección de forma eficaz, es necesario evitar complicaciones inherentes a la afección y retrasar el avance de la enfermedad.
Además, sigue siendo necesario que los tratamientos antidiabéticos no solo prevengan las complicaciones a largo plazo que se encuentran a menudo en las fases avanzadas de la enfermedad, sino que también sean una opción terapéutica en aquellos pacientes con diabetes que hayan desarrollado o tengan riesgo de desarrollar complicaciones, tales como insuficiencia renal.
Además, sigue siendo necesario proporcionar prevención o reducción de riesgo para los efectos adversos asociados con terapias antidiabéticas convencionales.
Las siguientes referencias de internet describen ensayos clínicos en los que se dice que BI 1356 se da en combinación con metformina en pacientes con diabetes de tipo 2.
ClinicalTrials.gov Identifier NCT00798161, Safety and Efficacy of Linagliptin (BI 1356) Plus Metformin in Type 2 Diabetes, Factorial Design;
ClinicalTrials.gov Identifier NCT00622284, Efficacy and Safety of BI 1356 in Combination With Metformin in Patients With Type 2 Diabetes;
ClinicalTrials.gov Identifier NCT00601250, Efficacy and Safety of BI 1356 vs. Placebo Added to Metformin Background Therapy in Patients With Type 2 Diabetes;
ClinicalTrials.gov Identifier NCT00602472, BI 1356 in Combination With Metformin and a Sulphonylurea in Type 2 Diabetes.
La referencia WO 2004/032909 describe una composición farmacéutica estabilizada en una forma de dosificación oral que comprende un compuesto ciano-quinolinil-amida, particularmente EKB-569 (un inhibidor de EGFR), conteniendo dicha composición farmacéutica al menos un excipiente básico y al menous un excipiente farmacéuticamente aceptable.
La referencia WO 2007/128761 describe el uso de inhibidores de DPP-4 seleccionados para tratar trastornos funcionales fisiológicos.
La referencia WO 2007/078726 describe composiciones farmacéuticas que comprenden combinaciones de dosis fija de un inhibidor de DPP-4 y metformina.
Dentro del alcance de la presente divulgación, se halló que ciertos inhibidores de DPP-4 tal como se definen en la presente, así como combinaciones o composiciones farmacéuticas de acuerdo con esta divulgación de estos inhibidores de DPP-4 con metformina tienen propiedades inesperadas y particularmente ventajosas, que los hacen apropiados a los fines de esta divulgación y/o para satisfacer una o varias de las necesidades anteriores, tales como, por ejemplo, para mejorar el control glucémico, así como para tratar y/o prevenir (incluyendo lentificar la progresión o retrasar el inicio) de enfermedades metabólicas, en particular diabetes (en especial diabetes mellitus de tipo 2) y condiciones relacionadas con ello (por ejemplo, complicaciones diabéticas), en paciente con diabetes 2 de tipo fármaco naif y/o en pacientes con diabetes de tipo 2 de tipo avanzado o tardío, incluyendo pacientes con insuficiente control glucémico a pesar de una terapia con una fármaco oral y/o no oral antidiabética o antihiperglucémico y/o con indicación para insulina.
La presente divulgación se refiere así a una combinación o una composición farmacéutica que comprende cierto inhibidor de DPP-4 (en particular BI 1356) y metformina para el uso simultáneo, separado o secuencial en las terapias descritas en la presente.
La presente divulgación también se refiere a una combinación o composición farmacéutica fija o libre que comprende o está hecha de
cierto inhibidor de DPP-4 ((en particular BI 1356) ) y metformina tal como se definen en la presente,
y opcionalmente uno o más portadores y/o auxiliares farmacéuticamente aceptables (incluyendo excipientes, estabilizantes o similares), para usos terapéuticos tal como se describe en la presente,
tales como, por ejemplo, para mejorar control glucémico y/o para usar en el tratamiento y/o la prevención (incluyendo lentificar la progresión y/o retrasar el inicio) de enfermedades metabólicas, en especial diabetes mellitus de tipo 2 y condiciones relacionadas con ello (por ejemplo, complicaciones diabéticas),
o como terapia de primera línea, es decir, en pacientes con diabetes de tipo 2 que previamente no fueron tratados con un agente antihiperglucémico (pacientes naifs a fármacos),
o como terapia de segunda o tercera línea, es decir, en pacientes con diabetes de tipo 2 con insuficiente control glucémico a pesar de la terapia con uno o dos agentes antihiperglucémicos convencionales seleccionados de metformina, sulfonilureas, tiazolidindionas (por ejemplo, pioglitazona), glinidas, bloqueadores de alfa-glucosidasa, análogos de GLP-1 o GLP-1 e insulina o análogos de insulina;
opcionalmente en combinación con una o varias otras sustancias activas, tales como, por ejemplo, cualquiera de las mencionadas en la presente,
tales como, por ejemplo, opcionalmente en combinación con un agente antihiperglucémico convencional seleccionados de sulfonilureas, tiazolidindionas (por ejemplo, pioglitazona), glinidas, bloqueadores de alfaglucosidasa, análogos de GLP-1 o GLP-1 e insulina o análogos de insulina.
La presente divulgación también se refiere usos terapéuticos tal como se describe en la presente de una composición farmacéutica de acuerdo con esta divulgación que comprende una formulación de combinación de dosis fija de una fármaco inhibidora de DPP-4 y la metformina par farmacológico.
En una forma de realización, la presente divulgación también se refiere a una combinación o composición farmacéutica fija o libre tal como se describe antes o después en la presente, opcionalmente en combinación con un agente antihiperglucémico convencional seleccionado de sulfonilureas, tiazolidindionas, glinidas, bloqueadores de alfa-glucosidasa, análogos de GLP-1 o GLP-1 e insulina o análogos de insulina,
para usar en el tratamiento y/o la prevención (incluyendo lentificar la progresión y/o retrasar el inicio) de enfermedades metabólicas, en especial diabetes mellitus de tipo 2 y condiciones relacionadas con ello (por ejemplo, complicaciones diabéticas),
ya sea como terapia de primera línea, es decir, en pacientes con diabetes de tipo 2 que previamente no fueron tratados con un agente antihiperglucémico (pacientes naifs a fármacos),
o como terapia de segunda o tercera línea, es decir, en pacientes con diabetes de tipo 2 con insuficiente control glucémico a pesar de la terapia con uno o dos agentes antihiperglucémicos convencionales seleccionados de metformina, sulfonilureas, tiazolidindionas, glinidas, bloqueadores de alfa-glucosidasa, análogos de GLP-1 o GLP-1 e insulina o análogos de insulina.
En una forma de realización particular, la presente divulgación se refiere a una composición farmacéutica tal como se describe en la presente, para usar en el tratamiento y/o la prevención (incluyendo lentificar la progresión y/o retrasar el inicio) de enfermedades metabólicas, en especial diabetes mellitus de tipo 2 y condiciones relacionadas con ello (por ejemplo, complicaciones diabéticas), en pacientes con diabetes de tipo 2 con insuficiente control glucémico a pesar de la monoterapia con metformina.
En otra forma de realización particular, la presente divulgación también se refiere a una composición farmacéutica tal como se describe en la presente, en combinación con una sulfonilurea, para usar en el tratamiento y/o la prevención (incluyendo lentificar la progresión y/o retrasar el inicio) de enfermedades metabólicas, en especial diabetes mellitus de tipo 2 y condiciones relacionadas con ello (por ejemplo, complicaciones diabéticas), en pacientes con diabetes de tipo 2 con insuficiente control glucémico a pesar de la terapia de combinación dual con metformina y una sulfonilurea.
En otra forma de realización particular, la presente divulgación también se refiere a una composición farmacéutica tal como se describe en la presente, en combinación con una tiazolidindiona (por ejemplo, pioglitazona), para usar en el tratamiento y/o la prevención (incluyendo lentificar la progresión y/o retrasar el inicio) de enfermedades metabólicas, en especial diabetes mellitus de tipo 2 y condiciones relacionadas con ello (por ejemplo, complicaciones diabéticas), en pacientes con diabetes de tipo 2 con insuficiente control glucémico a pesar de la terapia de combinación dual con metformina y una tiazolidindiona (por ejemplo, pioglitazona).
En otra forma de realización particular, la presente divulgación también se refiere a una composición farmacéutica tal como se describe en la presente, para usar en el tratamiento y/o la prevención (incluyendo lentificar la progresión y/o retrasar el inicio) de enfermedades metabólicas, en especial diabetes mellitus de tipo 2 y condiciones relacionadas con ello (por ejemplo, complicaciones diabéticas), en pacientes con diabetes de tipo 2 naifs a fármacos (por ejemplo, como terapia de primera línea), tales como, por ejemplo, como terapia de combinación temprana o inicial.
La presente divulgación también proporciona el uso de una composición farmacéutica tal como se define en la presente para la producción de un medicamento para tratar y/o prevenir enfermedades metabólicas, en particular diabetes mellitus de tipo 2 y condiciones relacionadas con ello (por ejemplo, complicaciones diabéticas), por ejemplo, como terapia de primera, segunda o tercera línea tal como se describe en la presente.
La presente divulgación también proporciona un estuche farmacéutico que comprende una composición farmacéutica tal como se define en la presente y opcionalmente instrucciones para su uso, opcionalmente en combinación con una o varias otras sustancias activas, en el tratamiento y/o la prevención de enfermedades metabólicas, en particular diabetes mellitus de tipo 2 y condiciones relacionadas con ello (por ejemplo, complicaciones diabéticas), en pacientes naifs a fármacos o en pacientes con insuficiente control glucémico a pesar de la terapia con uno o dos agentes antihiperglucémicos convencionales seleccionados de metformina, sulfonilureas, tiazolidindionas, glinidas, bloqueadores de alfa-glucosidasa, análogos de GLP-1 o GLP-1 e insulina o análogos de insulina.
La presente divulgación también proporciona un medicamento para usar en el tratamiento y/o la prevención de enfermedades metabólicas, en particular diabetes mellitus de tipo 2 y condiciones relacionadas con ello (por ejemplo, complicaciones diabéticas), en pacientes naifs a fármacos o en pacientes con insuficiente control glucémico a pesar de la terapia con uno o dos agentes antihiperglucémicos convencionales seleccionados de metformina, sulfonilureas, tiazolidindionas, glinidas, bloqueadores de alfa-glucosidasa, análogos de GLP-1 o GLP-1 e insulina o análogos de insulina; donde dicho medicamento comprende una composición farmacéutica tal como se define en la presente y opcionalmente una o varias otras sustancias activas, tales como, por ejemplo, cualquiera de las mencionadas en la presente, tales como, por ejemplo, el uso separado, secuencial, simultáneo, concurrente o escalonado en el tiempo de los ingredientes activos.
La presente divulgación también proporciona un método de tratamiento y/o prevención de enfermedades metabólicas, en particular diabetes mellitus de tipo 2 y condiciones relacionadas con ello (por ejemplo, complicaciones diabéticas), en pacientes naifs a fármacos (por ejemplo, como terapia de primera línea) o en pacientes con insuficiente control glucémico a pesar de la terapia con uno o dos agentes antihiperglucémicos convencionales seleccionados de metformina, sulfonilureas, tiazolidindionas, glinidas, bloqueadores de alfaglucosidasa, análogos de GLP-1 o GLP-1 e insulina o análogos de insulina (por ejemplo, como terapia de segunda o tercera línea); donde dicho método comprende la administración a un sujeto que lo necesita (en particular un paciente humano) de una cantidad efectiva de una composición farmacéutica tal como se define en la presente, opcionalmente sola o en combinación, tales como, por ejemplo, de modo separado, secuencial, simultáneo, concurrente o escalonado en el tiempo, con una cantidad efectiva de una o varias otras sustancias activas, tales como, por ejemplo, cualquiera de las mencionadas en la presente.
La presente divulgación también proporciona el uso de una combinación o composición farmacéutica tal como se define antes y después en la presente que comprende BI 1356 y metformina, para la producción de un medicamento para una o varias de las siguientes finalidades:
- prevenir, lentificar el progreso, retrasar el inicio o tratar laun trastorno o enfermedad metabólicos, tales como, por ejemplo, diabetes mellitus de tipo 1, diabetes mellitus de tipo 2, tolerancia alterada a la glucosa (IGT), glucosa en sangre en ayunas alterada (IFG), hiperglucemia, hiperglucemia posprandial, sobrepeso, obesidad, dislipidemia, hiperlipidemia, hiperlipidemia posprandial, hipercolesterolemia, hipertensión, aterosclerosis, disfunción endotelial, osteoporosis, inflamación sistémica crónica, enfermedad de hígado graso no alcohólica (NAFLD), retinopatía, neuropatía, nefropatía, síndrome ovárico poliquístico y/o síndrome metabólico;
- mejora y/o mantenimiento del control glucémico y/o reducción de la glucosa en plasma en ayunas, de glucosa en plasma posprandial y/o de hemoglobina HbA1c glucosilada;
- prevenir, lentificar, retrasar el inicio o revertir el progreso de la tolerancia alterada a la glucosa (IGT), glucosa en sangre en ayunas alterada (IFG), resistencia a la insulina y/o del síndrome metabólico a la diabetes mellitus de tipo 2;
- prevenir, reducir el riesgo, lentificar la progresión, retrasar el inicio o tratar complicaciones de diabetes mellitus tales como enfermedades micro- y macrovasculares, tales como nefropatía, micro- o macroalbuminuria, proteinuria, retinopatía, cataratas, neuropatía, deterioro del aprendizaje o la memoria, trastornos neurodegenerativos o cognitivos, enfermedades cardio- o cerebrovasculares, isquema tisular, pie diabético o úlcera, aterosclerosis, hipertensión, disfunción endotelial, infarto de miocardio, síndrome coronario agudo, angina de pecho inestable, angina de pecho estable, enfermedad oclusiva arterial periférica, cardiomiopatía, insuficiencia cardíaca, trastornos del ritmo cardíaco, reestenosis vascular, y/o accidente cerebrovascular;
- reducir el peso corporal y/o la grasa corporal o prevenir un aumento del peso corporal y/o la grasa corporal o facilitar una reducción del peso corporal y/o grasa corporal;
- prevenir, lentificar la progresión, retrasar el inicio o tratamiento de la degeneración de células beta pancreáticas y/o reducción de la funcionalidad de células beta pancreáticas y/o mejora, preservación y/o restauración de la funcionalidad de células beta pancreáticas y/o estimulación y/o restauración o protección de la funcionalidad de la secreción insulínica pancreática y/o aumento de la masa de células beta pancreáticas;
- prevenir, lentificar la progresión, retrasar el inicio o tratamiento de enfermedad de hígado graso no alcohólica (NAFLD) incluyendo esteatosis hepática, esteatohepatitis no alcohólica (NASH) y/o fibrosis hepática (tales como, por ejemplo, prevenir, lentificar la progresión, retrasar, atenuar, tratar o revertir la esteatosis hepática, inflamación (hepática) y/o una acumulación de grasa hepática);
- prevenir, lentificar la progresión, retrasar el inicio o tratamiento de diabetes de tipo 2 con insuficiencia primaria o secundaria a la monoterapia o terapia de combinación convencional (oral o no oral) antihiperglucémico o retraso en la necesidad de tratamiento con insulina;
- lograr una reducción en la dosis del medicamento antihiperglucémico convencional necesario para el efecto terapéutico adecuado;
- reducir el riesgo de los efectos adversos asociados a la medicación antihiperglucémica convencional; y/o - mantener y/o mejorar la sensibilidad a la insulina y/o tratar o prevenir la hiperinsulinemia y/o resistencia a la insulina;
en particular en un paciente con diabetes de tipo 2 naif a fármacos o en un paciente con diabetes de tipo 2 con insuficiente control glucémico a pesar de la terapia con uno o dos agentes antihiperglucémicos convencionales seleccionados de metformina, sulfonilureas, tiazolidindionas, glinidas, bloqueadores de alfa-glucosidasa, análogos de GLP-1 o GLP-1 e insulina o análogos de insulina;
opcionalmente en combinación con una o más sustancias activas diferentes, tales como, por ejemplo, cualquiera de las mencionadas en este documento.
En una forma de realización particular, la presente divulgación proporciona un método de tratamiento y/o prevención de enfermedades metabólicas, en particular diabetes mellitus de tipo 2 y condiciones relacionadas con ello (por ejemplo, complicaciones diabéticas), en pacientes naifs a fármacos (por ejemplo, como terapia de primera línea); donde dicho método comprende la administración a un sujeto que lo necesita (en particular un paciente humano) de una cantidad efectiva de una composición farmacéutica de BI 1356 y metformina de acuerdo con esta divulgación. En otra forma de realización particular, la presente divulgación proporciona un método de tratamiento y/o prevención de enfermedades metabólicas, en particular diabetes mellitus de tipo 2 y condiciones relacionadas con ello (por ejemplo, complicaciones diabéticas), en pacientes con insuficiente control glucémico a pesar de la monoterapia con metformina (por ejemplo, como terapia de segunda línea); donde dicho método comprende la administración a un sujeto que lo necesita (en particular un paciente humano) de una cantidad efectiva de una composición farmacéutica de BI 1356 y metformina de acuerdo con esta divulgación.
En otra forma de realización particular, la presente divulgación proporciona un método de tratamiento y/o prevención de enfermedades metabólicas, en particular diabetes mellitus de tipo 2 y condiciones relacionadas con ello (por ejemplo, complicaciones diabéticas), en pacientes con insuficiente control glucémico a pesar de la terapia de combinación dual con metformina y una tiazolidindiona (por ejemplo, como terapia de tercera línea); donde dicho método comprende la administración a un sujeto que lo necesita (en particular un paciente humano) de una cantidad efectiva de una composición farmacéutica de BI 1356 y metformina de acuerdo con esta divulgación y una tiazolidindiona.
En otra forma de realización particular, la presente divulgación proporciona un método de tratamiento y/o prevención de enfermedades metabólicas, en particular diabetes mellitus de tipo 2 y condiciones relacionadas con ello (por ejemplo, complicaciones diabéticas), en pacientes con insuficiente control glucémico a pesar de la terapia de combinación dual con metformina y una sulfonilurea (por ejemplo, como terapia de tercera línea); donde dicho método comprende la administración a un sujeto que lo necesita (en particular un paciente humano) de una cantidad efectiva de una composición farmacéutica de Bi 1356 y metformina de acuerdo con esta divulgación y una sulfonilurea.
En otra forma de realización, la presente divulgación proporciona un método de tratamiento y/o prevención de enfermedades metabólicas, en particular diabetes mellitus de tipo 2 y condiciones relacionadas con ello (por ejemplo, complicaciones diabéticas), en pacientes con insuficiente control glucémico a pesar de la terapia de combinación dual con metformina e insulina o análogo de insulina; donde dicho método comprende la administración a un sujeto que lo necesita (en particular un paciente humano) de una cantidad efectiva de una composición farmacéutica de BI 1356 y metformina de acuerdo con esta divulgación e insulina o análogo de insulina.
En otra forma de realización, la presente divulgación proporciona un método de tratamiento y/o prevención de enfermedades metabólicas, en particular diabetes mellitus de tipo 2 y condiciones relacionadas con ello (por ejemplo, complicaciones diabéticas), en pacientes tratados con insulina o análogo de insulina; donde dicho método comprende la administración a un sujeto que lo necesita (en particular un paciente humano) de una cantidad efectiva de una composición farmacéutica de BI 1356 y metformina de acuerdo con esta divulgación, reemplazando así dicha insulina o análogo de insulina (es decir, cambiando a la terapia de insulina a una combinación de BI 1356 & metformina de acuerdo con esta divulgación).
Los ejemplos de tales enfermedades metabólicas o trastornos susceptibles a la terapia de esta divulgación pueden incluir, sin limitación, diabetes de tipo 1, diabetes de tipo 2, tolerancia inadecuada a la glucosa, resistencia a la insulina, hiperglucemia, hiperlipidemia, hipercolesterolemia, dislipidemia, síndrome metabólico X, obesidad, hipertensión, inflamación sistémica crónica, enfermedad de hígado graso no alcohólica (NAFLD), retinopatía, neuropatía, nefropatía, aterosclerosis, disfunción endotelial y osteoporosis.
En el seguimiento del tratamiento de la diabetes mellitus, el valor de HbA1c, el producto de la glucación no enzimática de la cadena B de la hemoglobina, es de importancia excepcional. Puesto que su formación depende esencialmente de la concentración de azúcar en la sangre y del tiempo de vida de los eritrocitos, la concentración de HbA1c, en el sentido de una "memoria del azúcar en la sangre", refleja la concentración media de azúcar en la sangre de las 4-12 semanas anteriores. Los pacientes diabéticos cuya concentración de HbA1c se haya controlado bien durante un tiempo largo mediante un tratamiento de diabetes más intensivo (es decir < 6,5% de la hemoglobina total en la muestra) están significativamente mejor protegidos de la microangiopatía diabética. Los tratamientos disponibles para la diabetes pueden dar al diabético una mejora media en su concentración de HbA1c del orden de 1,0-1,5%. Esta reducción de la concentración de HbA1c no es suficiente para llevar a todos los diabéticos al intervalo diana deseado de < 7,0%, preferiblemente < 6,5% y más preferiblemente < 6% de HbA1c.
En el control glucémico, además de la mejora de la concentración de HbA1c, otros objetivos terapéuticos recomendados para pacientes de diabetes mellitus de tipo 2 son la mejora de las concentraciones de glucosa en el plasma en ayunas (GPA) y de glucosa en el plasma posprandial (PPG) hasta normales o tan cerca de las normales como sea posible. Son intervalos diana deseados recomendados de glucosa preprandial en plasma (en ayunas) 90­ 130 mg/dl (ó 70-130 mg/dl) o <110 mg/dl, y de glucosa posprandial en plasma a las 2 horas <180 mg/dl o <140 mg/dl.
En el alcance de esta divulgación, el control glucémico inadecuado o insuficiente significa, en particular, una afección en la que los pacientes presentan valores de HbA1c por encima de 6,5%, en particular por encima de 7,0%, incluso más preferiblemente por encima de 7,5%, en especial por encima de 8%. Una realización de pacientes con control glucémico inadecuado o insuficiente incluye, sin estar limitado, pacientes que tienen un valor de HbA1c de 7,5 a 10% (o, en otra realización, de 7,5 a 11%). Otra forma de realización de pacientes con control glucémico inadecuado o insuficiente incluyen, sin limitación, pacientes con valor de HbA1c de 6,5 a 8,4% (estadio 1), o, en otra forma de realización más, de 8,5 a 9,4% (estadio 2), r, en otra forma de realización más, > 9,5% (estadio 3). Una subrealización especial de pacientes controlados de forma inadecuada se refiere a pacientes con poco control glucémico, incluyendo, pero sin limitar, pacientes que tienen un valor de HbA1 c > 9%.
En una realización, los pacientes con diabetes dentro del alcance de esta divulgación, pueden incluir pacientes que no han sido tratados previamente con un fármaco antidiabético (pacientes sin tratamiento antidiabético previo) Por lo tanto, en una realización, las terapias descritas en la presente memoria se pueden usar en pacientes sin tratamiento previo. En otra realización, los pacientes con diabetes dentro del alcance de esta divulgación, pueden incluir pacientes con diabetes mellitus de tipo 2 en fase avanzada o tardía (incluyendo pacientes en los que fracasa la terapia antidiabética convencional), tales como, p. ej. pacientes con control glucémico inadecuado que toman uno, dos o más fármacos antidiabéticos convencionales orales y/o no orales como se definen en la presente memoria, tales como p. ej., pacientes con control glucémico insuficiente a pesar de la (mono)terapia con metformina, un tiazolidinadiona (en particular pioglitazona), una sulfonilurea, una glinida, GLP-1 o análogo de GLP-1, insulina o análogo de insulina, o un inihibidor de a-glucosidasa, o a pesar de la terapia de combinación doble con metformina/sulfonilurea, metformina/tiazolidindiona (en particular pioglitazona), sulfonilurea/inhibidor de aglucosidasa, pioglitazona/sulfonilurea, metformina/insulina, pioglitazona/insulina o sulfonilurea/insulina. Por lo tanto, en una realización, las terapias descritas en la presente memoria se pueden usar en pacientes que han probado la terapia, p. ej., con medicación antidiabética oral y/o no oral convencional de un fármaco o combinación doble o triple, como se menciona en la presente memoria.
Una realización de los pacientes que se pueden tratar con las terapias de esta divulgación, puede incluir, sin estar limitado, aquellos pacientes diabéticos para los que la terapia con metmorfina normal no es adecuada, tales como p. ej. aquellos pacientes diabéticos que necesitan una terapia con metmorfina de dosis reducida, debido a una menor tolerancia, intolerancia o contraindicación frente a la metmorfina, o debido a una función renal deteriorada/reducida (levemente) (incluyendo pacientes mayores, tales como p. ej., > 60-65 años).
Una realización especial de los inhibidores de DPP-4 de esta divulgación se refiere a los inhibidores administrados por vía oral de DPP-4 que son terapéuticamente eficaces con niveles bajos de dosis, por ejemplo, con niveles de dosis < 100 mg o < 70 mg por paciente por día, preferiblemente < 50 mg, más preferiblemente < 30 mg o < 20 mg, incluso más preferiblemente de 1 mg a 10 mg (si se requiere, dividido en 1 a 4 dosis sencillas, particularmente 1 ó 2 dosis sencillas, que pueden ser del mismo tamaño), en particular de 1 mg a 5 mg (más en particular 5 mg), por paciente y por día, preferiblemente, administrados por vía oral una vez al día, más preferiblemente a cualquier hora del día, administrado con o sin alimento. Así, por ejemplo, la cantidad oral diaria de 5 mg de BI 1356 puede administrarse en un régimen de dosificación de una vez al día (es decir 5 mg de BI 1356 una vez al día) o en un régimen de dosificación de dos veces al día (es decir 2,5 mg de BI 1356 dos veces al día), en cualquier momento del día, con o sin alimento.
Un inhibidor de la DPP-4 particularmente preferido a destacar dentro del alcance de la presente divulgación es la 1-[(4-metil-quinazolin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-(3-(R)-amino-piperidin-1-il)-xatina (también conocida como BI 1356 o linagliptina). La BI 1356 exhibe una alta potencia, una duración de acción de 24 h y una amplia ventana terapéutica. En pacientes con diabetes de tipo 2 que reciben múltiples dosis orales de 1, 2,5, 5 ó 10 mg de BI 1356 una vez al día durante 12 días, la BI 1356 muestra un perfil farmacodinámico y farmacocinético favorable véase, por ejemplo, la siguiente Tabla 1 con un alcance rápido del estado estacionario (por ejemplo, alcanzando niveles plasmáticos en estado estacionario (> 90% de la concentración plasmática predosificación el día 13) entre el segundo y el quinto día de tratamiento en todos los grupos de dosis), poca acumulación (por ejemplo, con una tasa de acumulación media Ra,auc á 1,4 con dosis superiores a 1 mg) y conservando un efecto duradero sobre la inhibición de la DPP-4 (por ejemplo, con una inhibición de la DPP-4 casi completa (> 90%) en los niveles de dosis de 5 mg y 10 mg, concretamente 92,3 y 97,3% de inhibición en estado estacionario, respectivamente, y >80% de inhibición durante un intervalo de 24 h después de la toma del medicamento), así como una reducción significativa de las variaciones de glucosa sanguínea posprandial a las 2 h de > 80 % (ya el día 1) a dosis > 2,5 mg, y estando la cantidad acumulada de compuesto original intacto excretado en la orina el día por debajo de 1% de la dosis administrada y aumentando a no más de aproximadamente 3-6% el día 12 (el aclaramiento renal CLR,ss es de aproximadamente 14 a aproximadamente 70 ml/min para las dosis orales administradas, por ejemplo, para la dosis de 5 mg el aclaramiento renal es de aproximadamente 70 ml/min). En personas con diabetes de tipo 2, BI 1356 muestra una seguridad de tipo placebo y tolerabilidad y (por ejemplo, bajo riesgo de hipoglucemia, edema o aumento de peso). Con dosis bajas de aproximadamente > 5 mg, la BI 1356 actúa como un verdadero fármaco oral de una vez al día con una duración de 24 h completas de la inhibición de DPP-4. Con niveles de dosis orales terapéuticas, la BI 1356 se excreta en su mayor parte por el hígado y sólo en una medida minoritaria (aproximadamente < 7% de la dosis oral administrada) por el riñón. La BI 1356 se excreta principalmente intacta por la bilis. La fracción de BI 1356 eliminada por los riñones aumenta sólo muy ligeramente con el tiempo y al aumentar la dosis, de modo que probablemente no habrá necesidad de modificar la dosis de BI 1356 basándose en la función renal de los pacientes. La eliminación no renal de BI 1356 en combinación con su bajo potencial de acumulación y amplio margen de seguridad pueden ser un beneficio significativo en una población de pacientes que tiene una alta prevalencia de insuficiencia renal y nefropatía diabética. BI 1356 es apropiado para una dosificación de una vez por día sin necesidad de titulación de la dosis cuando se coadministra con metformina.
En una forma de realización, las composiciones farmacéuticas o las combinaciones de dosis fija de esta divulgación incluyen, sin limitación, tales composiciones que comprenden metformina y linagliptina de liberación inmediata (con preferencia, linagliptina como componente de liberación inmediata). Los ejemplos de tales composiciones incluyen, pero sin limitación, comprimidos monocapa, comprimidos bicapa, comprimidos en comprimidos/comprimidos de ojo de buey o comprimidos farmacológicos recubiertos con (linagliptina) (cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sobrerrecubiertos con un recubrimiento de película no funcional), por ejemplo, tales formas de comprimidos descritas con mayor detalle en la presente, en particular aquellos dados en la sección de ejemplos (se prefiere aquí el comprimido monocapa de esta divulgación).
En otra forma de realización, composiciones farmacéuticas o combinaciones de dosis fija de esta divulgación incluyen, sin limitación, tales composiciones que comprenden metformina y linagliptina de liberación controlada o sostenida (por ejemplo, lenta o extendida) (con preferencia, linagliptina como un componente de liberación inmediata). Los ejemplos de tales composiciones incluyen, pero sin limitación, comprimidos recubiertos de fármaco (linagliptina) (que pueden estar opcionalmente sobrerrecubiertos con una capa de película no funcional), por ejemplo, composiciones que comprenden i) un núcleo de liberación extendida que comprende metformina y uno o más excipientes apropiados y ii) un recubrimiento de película (con preferencia, liberación inmediata) que comprende linagliptina (por ejemplo, tal capa de recubrimiento de película tal como se describe en la presente). Los ejemplos de liberación lenta incluyen, pero sin limitación, una composición de metformina (por ejemplo, como núcleo de comprimido) donde la metformina se libera a una velocidad donde los niveles pico en plasma de metformina se alcanzan típicamente aprox. 8-22 h después de la administración.
Las dosis típicas de la combinación fija doble (comprimido) de linagliptina/metformina LI (liberación inmediata) son 2,5/500 mg, 2,5/850 mg y 2,5/1000 mg, que se pueden administrar 1 -3 veces al día, en particular dos veces al día.
Las potencias típicas de dosis de la combinación de dosis fija dual (comprimido) de linagliptina/metformina XR (liberación extendida) son 5/500 mg, 5/1000 mg y 5/1500 mg, que se puede administrar 1-2 veces por día, en particular una vez por día (con preferencia, para tomar con preferencia por la mañana con comida, por ejemplo, antes de dormir) o 2,5/500, 2,5/750 y 2,5/1000, que se puede administrar 1 -2 veces por día, en particular uno o dos comprimidos una vez por día (con preferencia, para tomar con preferencia por la mañana con comida).
La metformina se administra habitualmente en dosis variables de aproximadamente 500 mg a 2.000 mg hasta 2.500 mg al día usando diversos regímenes de dosificación de aproximadamente 100 mg a 500 mg ó 200 mg a 850 mg (1­ 3 veces al día), o de aproximadamente 300 mg a 1.000 mg una o dos veces al día, o metformina de liberación retardada en dosis de aproximadamente 100 mg a 1.000 mg o preferiblemente de 500 mg a 1.000 mg una o dos veces al día o de aproximadamente 500 mg a 2.000 mg una vez al día. Las dosificaciones particulares pueden ser 250, 500, 625, 750, 850 y 1.000 mg de hidrocloruro de metformina.
Como a menudo aparecen de forma simultánea diferentes trastornos funcionales metabólicos, está indicado bastante a menudo combinar entre sí una serie de principios activos diferentes. Por tanto, dependiendo de los trastornos funcionales diagnosticados, pueden obtenerse resultados mejorados si se combina un inhibidor de DPP-4 o composición farmacéutica de acuerdo con esta divulgación con sustancias activas habituales para los trastornos respectivos tales como, por ejemplo, una o más sustancias activas seleccionadas entre las otras sustancias antidiabéticas, especialmente sustancias activas que reducen el nivel de azúcar en la sangre o el nivel de lípidos en la sangre, elevan el nivel de LAD en la sangre, reducen la presión sanguínea o están indicadas en el tratamiento de aterosclerosis u obesidad.
Los inhibidores de DPP-4 o las composiciones farmacéuticas mencionadas en la presente -además de su uso por sí mismos- pueden usarse también junto con otras sustancias activas mediante las que pueden obtenerse resultados de tratamiento mejorados. Dicho tratamiento combinado puede administrarse en forma de una combinación libre de sustancias o en forma de una combinación fija, por ejemplo en un comprimido o cápsula. Las formulaciones farmacéuticas de la pareja de combinación necesarias para esto pueden obtenerse o bien comercialmente en forma de composiciones farmacéuticas o pueden formularse por el especialista usando métodos convencionales. Las sustancias activas que pueden obtenerse comercialmente en forma de composiciones farmacéuticas se describen en numerosos lugares en la técnica anterior, por ejemplo, en la lista de fármacos que aparece anualmente, la "Rote Liste ®" de la asociación federal de la industria farmacéutica, o en la recopilación actualizada anualmente de información de fabricantes sobre fármacos con receta conocida como "Physicians’ Desk Reference".
Los ejemplos de asociados de combinación antidiabética (más allá de la metformina) son sulfonilureas tales como glibenclamida, tolbutamida, glimepirida, glipizida, gliquidona, glibornurida y gliclazida; nateglinida; repaglinida; tiazolidindionas tales como rosiglitazona y pioglitazona; moduladores de PPAR-gamma tales como metaglidasas; agonistas PPAR-gamma tales como rivoglitazona, mitoglitazona, INT-131 o balaglitazona; antagonistas de PPAR-gamma; moduladores de PPAR-gamma/alfa tal como tesaglitazar, muraglitazar, aleglitazar, indeglitazar y KRP297; moduladores de PPAR-gamma/alfa/delta tales como p. ej. lobeglitazona; activadores de AMPK tales como AICAR; inhibidores de acetil-CoA carboxilasa (ACC1 y ACC2); inhibidores de diacilglicerol-acetiltransferasa (DGAT); agonistas de GCRP de células beta pancreáticas tales como agonistas del receptor SMT3 y GPR119, tal como los agonistas de GPR1195-etil-2-{4-[4-(4-tetrazol-1-il-fenoximetil)-tiazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidina o 5-[1-(3-isopropilo-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidin-4-ilmetoxi]-2-(4-metanosulfonil-fenilo)-piridina; inhibidores de 11B-HSD; agonistas o análogos de FGF19; bloqueadores de alfa-glucosidasa tales como acarbosa, voglibosa y miglitol; antagonistas de alfa-2; insulina y análogos de insulina tales como insulina humana, insulina lispro, insulina glusilina, insulina asparto de ADNr, insulina NPH, insulina detemir, insulina degludec, insulina tregopilo, insulina en suspensión de zinc e insulina glargina; péptido inhibidor gástrico (GIP); amilina y análogos de amilina (por ejemplo, pramlintida, davalintida); o GLP-1 y análogos de GLP-1 tales como Exendina-4, por ejemplo, exenatide, exenatide LAR, liraglutide, taspoglutide, lixisenatide (AVE-0010), LY-2428757, dulaglutide (LY-2189265), semaglutide o albiglutide; inhibidores de SGLT2 tales como p. ej. dapagliflozina, sergliflozina (KGT-1251), atigliflozina, canagliflozina, ipragliflozina o tofogliflozina; inhibidores de la proteína tirosina fosfatasa (p. ej. trodusquemina); inhibidores de la glucosa-6-fosfatasa; moduladores de la fructosa-1,6-bisfosfatasa; moduladores de la glucógeno fosforilasa; antagonistas del receptor de glucagón; inhibidores de la fosfoenolpiruvatocarboxiquinasa (PEPCK); inhibidores de la piruvato deshidrogenasaquinasa (PDK); inhibidores de tirosina quinasas (50 mg a 600 mg) tales como quinasa receptora de PDGF (véanse los documentos EP-A-564409, Wo 98/35958, US 5093330, WO 2004/005281 y WO 2006/041976) o de las serina/treonina quinasas; moduladores de glucoquinasa/proteína reguladora, incluyendo activadores de glucoquinasa; inhibidores de la glucógeno sintasa quinasa; inhibidores de la inositol 5-fosfatasa de tipo 2 que contiene el dominio SH2 (SHIP2) ; agentes inhibidores de IKK tales como salicilato en dosis alta; agentes inhibidores de JNK1; inhibidores de la proteína quinasa C-teta; agonistas de beta 3 tales como ritobegrón, YM 178, solabegrón, talibegrón, N-5984, GRC-1087, rafabegrón, FMP825; inhibidores de la aldosa reductasa tales como AS 3201, zenarestat, fidarestat, epalrestat, ranirestat, NZ-314, CP-744809 y CT-112; SGLT-1 o inhibidores de SGLT-2, tal como p. ej. dapagliflozina, sergliflozina, atigliflozina, larnagliflozina o canagliflozina (o compuesto de fórmula (I-S) o (I-K) del documento WO 2009/035969); inhibidores del canal KV 1.3; moduladores de GPR40 tales como p. ej. ácido [(3S)-6-({2’,6’-dimetil-4’-[3-(metilsulfonil)propoxi]bifenil-3-il}metoxi)-2,3-dihidro-1-benzofuran-3-il]acético; inhibidores de SCD-1; antagonistas del CCR-2 agonistas del receptor de dopamina (mesilato de bromocriptina [Cycloset]); ácido 4-(3-(2,6-dimetilbenciloxi)fenilo)-4-oxobutanoico; estimulantes de sirtuina; y otros agentes inhibidores de la DPP IV.
Una dosis de pioglitazona es habitualmente aproximadamente 1 -10 mg, 15 mg, 30 mg o 45 mg una vez al día. La rosiglitazona se administra habitualmente en dosis entre 4 y 8 mg una vez al día (o dividido en 2 veces) (dosificaciones típicas son 2, 4 y 8 mg).
La glibenclamida (gliburida) se administra habitualmente en dosis de 2,5-5 a 20 mg una vez al día (o dividida en dos veces) (dosificaciones típicas son 1,25, 2,5 y 5 mg), o glibenclamida micronizada en dosis de 0,75 -3 a 12 mg una vez (o dividida en dos veces) al día (dosificaciones típicas son 1,5, 3, 4,5 y 6 mg).
La glipizida se administra habitualmente en dosis de 2,5 a 10-20 mg una vez (hasta 40 mg dividida en dos veces) al día (típicas cantidades de dosificación son 5 y 10 mg), o glipizida de liberación extendida en dosis de 5 a 10 mg (hasta 20 mg) una vez al día (típicas cantidades de dosificación son 2,5, 5 y 10 mg).
La glimepirida se administra habitualmente en dosis de 1-2 a 4 mg (hasta 8 mg) una vez al día (dosificaciones típicas son 1, 2 y 4 mg).
Una combinación doble de glibenclamida/metformina se administra habitualmente en dosis de 1,25/250 una vez al día a 10/1000 mg dos veces al día (típicas cantidades de dosificación son 1,25/250, 2,5/500 y 5/500 mg).
Una combinación doble de glipizida/metformina se administra habitualmente en dosis de 2,5/250 a 10/1000 mg dos veces al día (dosificaciones típicas son 2,5/250, 2,5/500 y 5/500 mg).
Una combinación doble de glimepirida/metformina se administra habitualmente en dosis de 1/250 a 4/1000 mg dos veces al día.
Una combinación doble de rosiglitazona/glimepirida se administra habitualmente en dosis de 4/1 una o dos veces al día a 4/2 mg dos veces al día (dosificaciones típicas son 4/1,4/2, 4/4, 8/2 y 8/4 mg).
Una combinación doble de pioglitazona/glimepirida se administra habitualmente en dosis de 30/2 a 30/4 mg una vez al día (dosificaciones típicas son 30/4 y 45/4 mg).
Una combinación doble de rosiglitazona/metformina se administra habitualmente en dosis de 1/500 a 4/1000 mg dos veces al día (dosificaciones típicas son 1/500, 2/500, 4/500, 2/1000 y 4/1000 mg).
Una combinación doble de pioglitazona/metformina se administra habitualmente en dosis de 15/500 una o dos veces al día a 15/850 mg tres veces al día (dosificaciones típicas son 15/500 y 15/850 mg).
El secretagogo de insulina de tipo no sulfonilurea nateglinida se administra habitualmente en dosis de 60 a 120 mg con comidas (hasta 360 mg/día, dosificaciones típicas son 60 y 120 mg); la repaglinida se administra habitualmente en dosis de 0,5 a 4 mg con comidas (hasta 16 mg/día, dosificaciones típicas son 0,5, 1 y 2 mg). Una combinación doble de repaglinida/metformina está disponible en dosificaciones de 1/500 y 2/850 mg.
La acarbosa se administra habitualmente en dosis de 25 a 100 mg con comidas (hasta 300 mg/día, típicas cantidades de dosificación son 25, 50 y 100 mg). El miglitol se administra habitualmente en dosis de 25 a 100 mg con comidas (hasta 300 mg/día, típicas cantidades de dosificación son 25, 50 y 100 mg).
Los antidiabéticos y antihiperglucémicos normalmente usados en la monoterapia o terapia de combinación doble o triple (añadida o inicial) pueden incluir, sin limitarse a metformina, sulfonilureas, tiazolidinodionas, glinidas, bloqueadores de alfa-glucosidasa, GLP-1 y análogos de GLP-1, así como insulina y análogos de insulina, tal como p. ej. los agentes indicados en la presente memoria a modo de ejemplo, incluyen combinaciones de los mismos. Son ejemplos de parejas de combinación que reducen el nivel lipídico en la sangre inhibidores de HMG-CoA-reductasa tales como simvastatina, atorvastatina, lovastatina, fluvastatina, pravastatina, pitavastatina y rosuvastatina; fibratos tales como bezafibrato, fenofibrato, clofibrato, gemfibrozilo, etofibrato y etofilinclofibrato; ácido nicotínico y los derivados del mismo tales como acipimox; agonistas de PPAR-alfa; agonistas de PPAR-delta; inhibidores de acil-coenzima A:colesterilaciltransferasa (ACAT; EC 2.3.1.26) tales como avasimiba; inhibidores de la reabsorción de colesterol tales como ezetimib; sustancias que se unen a ácidos biliares tales como colestiramina, colestipol y colesevelam; inhibidores del transporte de ácidos biliares; sustancias activas moduladoras de HDL tales como D4F, D4F inverso, sustancias activas moduladoras de LXR y sustancias activas moduladoras de FXR; Inhibidores de CETP tales como torcetrapib, JTT-705 (dalcetrapib) o el compuesto 12 del documento WO 2007/005572 (anacetrapib); moduladores del receptor de LDL y ARN antisentido ApoB100.
Una dosis de atorvastatina está habitualmente entre 1 mg y 40 mg o 10 mg y 80 mg una vez al día.
Son ejemplos de parejas de combinación que reducen la presión sanguínea bloqueadores beta tales como atenolol, bisoprolol, celiprolol, metoprolol y carvedilol; diuréticos tales como hidroclorotiazida, clortalidona, xipamida, furosemida, piretanida, torasemida, espironolactona, eplerenona, amilorida y triamtereno; bloqueadores de canales de calcio tales como amlodipina, nifedipina, nitrendipina, nisoldipina, nicardipina, felodipina, lacidipina, lercanipidina, manidipina, isradipina, nilvadipina, verapamilo, galopamilo y diltiazem; agentes inhibidores de ACE tales como ramiprilo, lisinoprilo, cilazaprilo, quinaprilo, captoprilo, enalaprilo, benazeprilo, perindoprilo, fosinopril y trandolaprilo; así como bloqueadores de receptor de angiotensina II (ARB) tales como telmisartán, candesartán, valsartán, losartán, irbesartán, olmesartán, azilsartán y eprosartán.
Una dosis de telmisartán es habitualmente de 20 mg a 320 mg ó 40 mg a 160 mg al día.
Son ejemplos de parejas de combinación que aumentan el nivel de HDL en la sangre los inhibidores de la proteína de transferencia del éster de colesterilo (CETP); inhibidores de la lipasa endotelial; reguladores de ABC1; antagonistas de LXRalfa; agonistas de LXRbeta; agonistas de PPAR-delta; reguladores de LXRalfa/beta y sustancias que aumentan la expresión y/o la concentración en el plasma de la apolipoproteína A-I.
Son ejemplos de parejas de combinación para el tratamiento de la obesidad sibutramina; tetrahidrolipstatina (orlistat); alizima; dexfenfluramina; axocina; antagonistas del receptor cannabinoide 1 tales como el antagonista de CB1 rimonobant; antagonistas del receptor MCH-1; agonistas del receptor MC4; antagonistas de NPY5 además de NPY2; agonistas de beta3-AR tales como SB-418790 y AD-9677; agonistas del receptor 5HT2c tal como APD 356 (lorcaserina); inhibidores de miostatina; Acrp30 y adiponectina; inhibidores de la esteroil-CoA desaturasa (SCD1); inhibidores de la ácido graso sintasa (FAS); agonistas del receptor de CCK; moduladores del receptor de grelina; Pyy 3-36; antagonistas del receptor de orexina; y tesofensina; así como combinaciones dobles de bupropión/naltrexona, bupropión/zonisamida, topiramato/fentermina y pramlintida/metreleptina.
Son ejemplos de parejas de combinación para el tratamiento de la aterosclerosis los inhibidores de la fosfolipasa A2; inhibidores de tirosina quinasas (50 mg a 600 mg) tales como quinasa del receptor de PDGF (véanse los documentos EP-A-564409, WO 98/35958, US 5093330, WO 2004/005281 y WO 2006/041976); anticuerpos oxLDL y vacunas oxLDL; apoA-1 Milano; ASA; y los agentes inhibidores de VCAM-1.
Las composiciones farmacéuticas, formulaciones, comprimidos que comprenden tales formulaciones y proceso para su preparación de acuerdo con esta divulgación:
La presente divulgación se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden combinaciones de dosis fija de una fármaco inhibidora de DPP-4 y el asociado farmacológico de metformina y procesos para su preparación.
En un aspecto más detallado, la presente divulgación se refiere a formas farmacéuticas sólidas orales para una combinación en dosis fija (CDF) de un determinado fármaco inhibidor de la dipeptidil-peptidasa-4 (DPP-4) y de un determinado fármaco acompañante metformina. Las formulaciones de CDF son químicamente estables y a) muestran perfiles de disolución similares en vitro y/o son bioequivalentes a la combinación libre, o b) permiten ajustar su rendimiento en vitro e en vivo a los niveles deseados. En una realización preferida, la divulgación se refiere a formulaciones de FDC químicamente estables que mantienen los perfiles de disolución originales de los correspondientes comprimidos que solo contienen cada entidad individual, con un tamaño de comprimido razonable. La enzima DPP-4, también conocida como CD26, es una serina proteasa conocida por dirigir la escisión de un dipéptido del extremo amino de un número de proteínas que tienen en su extremo amino un resto de prolina o de alanina. Debido a esta propiedad, los agentes inhibidores de la DPP-4 interfieren con el nivel plasmático de los péptidos bioactivos que incluyen el péptido GLP-1, y se considera que son fármacos prometedores para el tratamiento de la diabetes mellitus.
Por ejemplo, se describen los inhibidores de la DPP-4 y sus usos en las solicitudes de patente internacional WO 2002/068420, WO 2004/018467, WO 2004/018468, WO 2004/018469, WO 2004/041820, WO 2004/046148, WO 2005/051950, WO 2005/082906, WO 2005/063750, WO 2005/085246, WO 2006/027204, WO 2006/029769 o WO 2007/014886; o en WO 2004/050658, WO 2004/111051, WO 2005/058901 o WO 2005/097798; WO 2006/068163, WO 2007/071738, WO 2008/017670; WO 2007/128721, WO 2007/128724 o WO 2007/128761 o WO 2009/121945. El antihiperglucémico biguanídico metformina se describe en la patente de los Estados Unidos n.° 3.174.901. La preparación de la metformina (dimetildiguanida) y su sal de hidrocloruro está en el estado actual de la técnica y fue descrito primero por Emil A. Werner y James Bell, J. Chem. Soc. 121, 1922, 1790-1794. Otras sales farmacéuticamente aceptables de la metformina se pueden encontrar en la solicitud de los EE.UU. n.° 09/262.526 presentada el 4 de marzo de 1999 o en la patente de los EE. UU. n.° 3.174.901. Se prefiere que la metformina empleada en la presente memoria sea la sal hidrocloruro de metformina.
A menos que se observe específicamente, en el presente contexto los términos “inhibidores de DPP-4”, “biguanida(s)” o cualquier especie como “metformina”, también comprenden cualquier forma de sal, forma de cristal, hidrato, solvato, diastereómero o enantiómero farmacéuticamente aceptable.
En un intento de preparar composiciones farmacéuticas de determinados inhibidores de la DPP-4, se ha observado que los inhibidores de la DPP-4 con un grupo amino primario o secundario muestran incompatibilidades, problemas de degradación o problemas de extracción con numerosos excipientes habituales tales como celulosa microcristalina, glicolato sódico de almidón, croscarmelosa sódica, ácido tartárico, ácido cítrico, glucosa, fructosa, sacarosa, lactosa o maltodextrinas. Aunque los compuestos por sí mismos son muy estables, reaccionan con el fármaco acompañante incompatible, o una impureza del mismo, y/o con muchos excipientes utilizados en las formas farmacéuticas sólidas y con impurezas de los excipientes, especialmente en el estrecho contacto que proporcionan los comprimidos y a elevadas proporciones de excipiente/fármaco. El grupo amino parece reaccionar con los azúcares reductores y con otros grupos carbonilo reactivos y con los grupos funcionales de ácido carboxílico formados, por ejemplo, en la superficie de la celulosa microcristalina por oxidación. Estas dificultades imprevistas se observan principalmente en el margen de dosis baja del inhibidor de la DPP-4 utilizado, requerido por su sorprendente potencia, y/o el margen elevado de dosis del fármaco acompañante utilizado. Por lo tanto, se requieren composiciones farmacéuticas para solucionar estos problemas técnicos, que pueden estar relacionados con la potencia inesperada de determinados compuestos inhibidores de la DPP-4.
Otros objetivos de la presente divulgación les resultarán evidentes a los expertos a partir de los comentarios anteriores y siguientes.
Se ha encontrado que las composiciones farmacéuticas, que se describen con más detalle en la presente memoria, tienen unas propiedades sorprendentes y particularmente ventajosas.
En particular, se halló que con el uso de un agente nucleofílico y/o básico, que puede ser apropiado para estabilizar, como, por ejemplo, un agente tampón apropiado como estabilizante, dentro de estas composiciones farmacéuticas, se pueden superar estos problemas, por ejemplo, de incompatibilidad y baja estabilidad, en especial descomposición y/o “reducción de ensayo” que puede estar causada, por ejemplo, por reacción (por ejemplo, por acilación, formación de urea o reacción de Maillard o similares) de inhibidores de DPP-4 de tipo de base libre cuando se combinan con un asociado de fármaco incompatible o su producto impuro y/o un excipiente farmacéutico que tiene tal grupo funcional (tales como un fin de reducción de un grupo de azúcar o un grupo acilo, tales como, por ejemplo, un grupo acetilo o carbamoílo) para formar derivados de los inhibidores de DPP-4 de tipo de base libre, tales como, por ejemplo, derivados de N-acetilo o N-carbamoílo. En consecuencia, con el uso de un agente nucleofílico y/o básico apropiado (por ejemplo, un agente tampón y/o modificador del pH) dentro de estas composiciones farmacéuticas se puede lograr una protección contra la descomposición y degradación.
Por lo tanto, la presente divulgación se refiere a una formulación de FDV químicamente estable que comprende un inhibidor de DPP-4, una fármaco asociada y un agente nucleofílico y/o básico.
Por lo tanto, la presente divulgación también se refiere a una formulación de FDV químicamente estable que comprende un inhibidor de DPP-4, una fármaco asociada y un agente tampón apropiado.
Por lo tanto, la presente divulgación también se refiere a una formulación de FDV químicamente estable que comprende un inhibidor de DPP-4, una fármaco asociada y un agente modificador del pH.
Un inhibidor de DPP-4 dentro del significado de la presente divulgación incluye, pero sin limitación, cualquiera de los agentes inhibidores de DPP-4 mencionados en esta solicitud y de aquí en adelante en la presente invención, preferiblemente agentes inhibidores de DPP-4 que son activos por vía oral.
En una realización más próxima, un inhibidor de la DPP-4 dentro del alcance de la presente divulgación incluye un inhibidor de la DPP-4 con un grupo amino, especialmente un grupo amino libre o primario.
En una realización aún más próxima, un inhibidor de la DPP-4 en el contexto de la presente divulgación es un inhibidor de la DPP-4 con un grupo amino primario, en particular un grupo amino primario libre.
La fármaco asociada es metformina, en particular hidrocloruro de metformina (hidrocloruro de 1,1-dimetilbiguanida o metformina HCl).
La sustancia tamponante utilizada puede ser un aminoácido básico, que tiene un grupo amino intramolecular y características alcalinas (punto isoeléctrico, pI: 7,59 a 10,76), tal como por ejemplo L-arginina, L-lisina o L-histidina. Un tamponante preferido dentro del significado de la presente divulgación es la L-arginina. La L-arginina tiene un efecto estabilizante particularmente adecuado sobre las composiciones de la presente divulgación, por ejemplo, al suprimir la degradación del inhibidor de la DPP-4 en presencia del fármaco acompañante.
La presente divulgación se refiere a un producto farmacéutico que comprende un inhibidor de DPP-4, una fármaco asociada, un agente nucleofílico y/o básico y uno o más excipientes farmacéuticos.
La presente divulgación también se refiere a una composición farmacéutica que comprende un inhibidor de la DPP-4, un fármaco acompañante, un tamponante adecuado y uno o más excipientes farmacéuticos.
La presente divulgación también se refiere a un producto farmacéutico que comprende un inhibidor de DPP-4, una fármaco asociada, un agente modificador del pH y uno o más excipientes farmacéuticos.
En una forma de realización, la presente divulgación se refiere a una composición farmacéutica (por ejemplo, una forma de dosificación sólida oral, en particular un comprimido) que comprende un inhibidor de DPP-4; una fármaco asociada (en particular metformina); y L-arginina para estabilizar la composición y/o el inhibidor de DPP-4, en particular contra la degradación química; así como uno o más excipientes farmacéuticos.
En otra forma de realización, la presente divulgación se refiere a una composición farmacéutica (por ejemplo, una forma de dosificación sólida oral, en particular un comprimido) obtenible de un inhibidor de DPP-4; una fármaco asociada (en particular metformina); y L-arginina para estabilizar la composición y/o el inhibidor de DPP-4, en particular contra la degradación química; así como uno o más excipientes farmacéuticos.
Por lo general, los excipientes farmacéuticos que se pueden utilizar se pueden seleccionar del grupo que consiste en una o más sustancias de relleno, uno o más aglutinantes o diluyentes, uno o más lubricantes, uno o más disgregantes, uno o más deslizantes, uno o más agentes de cubierta pelicular, uno o más plastificantes, uno o más pigmentos y similares.
Las composiciones farmacéuticas (comprimidos) de la presente divulgación comprenden normalmente un aglutinante.
En más detalle, las composiciones farmacéuticas (comprimidos) de la presente divulgación comprenden normalmente una o más sustancias de relleno (por ejemplo, D-manitol, almidón de maíz y/o almidón pregelatinizado), un aglutinante (por ejemplo, copovidona), un lubricante (por ejemplo, estearato de magnesio) y un deslizante (por ejemplo, sílice anhidro coloidal).
Convenientemente, los excipientes farmacéuticos utilizados en la divulgación son materiales convencionales tales como D-manitol, almidón de maíz, almidón pregelatinizado como sustancia de relleno, copovidona como aglutinante, estearato de magnesio como lubricante, sílice anhidro coloidal como deslizante, hipromelosa como agente de cubierta pelicular, polietilenglicol como plastificante, dióxido de titanio, óxido de hierro rojo/amarillo como pigmento, y talco, etc.
Una composición típica de acuerdo de la presente divulgación comprende el aglutinante copovidona (también conocido como copolividona o Kollidon VA64).
Además, una composición típica de acuerdo con la presente divulgación comprende almidón de maíz como sustancia de relleno, copovidona como aglutinante, estearato de magnesio como lubricante y sílice anhidra coloidal como deslizante.
Una composición farmacéutica de acuerdo con una realización de la presente divulgación está pensada para que el tratamiento consiga el control glucémico en un paciente con diabetes sacarina de tipo 1 ó 2 y comprende una formulación de combinación en dosis fija tal y como se describe en la presente invención junto con excipientes farmacéuticamente adecuados. Adicionalmente, las composiciones se pueden utilizar para tratar la artritis reumatoide, la obesidad y la osteoporosis, así como para fortalecer el transplante de aloinjerto.
Por lo tanto, en particular, la presente divulgación se refiere a una composición farmacéutica (especialmente una forma farmacéutica sólida oral, particularmente un comprimido) que comprende un inhibidor de DPP-4, hidrocloruro de metformina y uno o más excipientes farmacéuticos, particularmente una o más sustancias de relleno, uno o más aglomerantes, uno o más deslizantes, y/o uno o más lubricantes.
Más particularmente, la presente divulgación se refiere a una composición farmacéutica (especialmente una forma farmacéutica sólida oral, en particular un comprimido) que comprende un inhibidor de la DPP-4, hidrocloruro de metformina, L-arginina, copovidona como aglutinante y uno o más excipientes farmacéuticos adicionales.
Las composiciones farmacéuticas típicas de la presente divulgación pueden comprender en la porción del inhibidor de la DPP-4 L-arginina del 0,1% al 10% (tal como, por ejemplo, aproximadamente 0,1 %, 0,25 %, 0,556 %, 2,12 %, 2,22 % o 10%) en peso de la porción total del inhibidor de la DPP-4, en particular aproximadamente el 2% (por ejemplo, más específicamente, 2,12% en peso de todo el núcleo del comprimido de un comprimido con una capa y sin recubrir).
Las composiciones farmacéuticas típicas de la presente divulgación pueden comprender en la porción del inhibidor de la DPP-4 (% en peso de la porción total del inhibidor de la DPP-4):
0,2-10 % inhibidor de la DPP-4, y
0,1-10 % L-arginina.
Las composiciones farmacéuticas típicas de la presente divulgación pueden comprender el inhibidor de la DPP-4 y L-arginina en una proporción en peso de aproximadamente 1:20 a aproximadamente 10:1, o de aproximadamente 1:15 a aproximadamente 10:1 o de aproximadamente 1:10 a aproximadamente 10:1, especialmente de 1:10 a 5:2, tal como, por jemplo, en una proporción en peso de 2,5 mg:25 mg, 2,5 mg:21,2 mg, 2,5 mg:12,5 mg, 2,5 mg:2,5 mg, 2,5 mg:1 mg.
Las composiciones farmacéuticas típicas de la presente divulgación pueden comprender el hidrocloruro de metformina y la L-arginina en una proporción en peso de aproximadamente 40:1 a aproximadamente 1000:1, tal como, por ejemplo, en una proporción en peso de 40:1, 200:1, 340:1, 400:1, 500:1, 850:1 o 1000:1, más detalladamente en una proporción en peso de 500 mg:12,5 mg, 850 mg:21,2 mg, 1000 mg:25 mg, 500 mg:2,5 mg, 850 mg:2,5 mg, 1000 mg:2,5 mg, 500 mg:1 mg, 850 mg:1 mg o 1000 mg:1 mg.
Las composiciones típicas de la presente divulgación pueden comprender el inhibidor de la DPP-4, hidrocloruro de metformina y L-arginina en una proporción en peso de aproximadamente 1:200:0,4 a aproximadamente 1:200:5 (por ejemplo, 1:200:0,4, 1:200:1, 1:200:5) o de aproximadamente 1:340:0,4 a aproximadamente 1:340:8,5 (por ejemplo, 1:340:0,4, 1:340:1, 1:340:8,5) o de aproximadamente 1:400:0,4 a aproximadamente 1:400:10 (por ejemplo, 1:400:0,4, 1:400:1, 1:400:10).
Las composiciones farmacéuticas típicas de la presente divulgación pueden comprender una o más de las cantidades siguientes (% en peso de la masa total del comprimido recubierto):
0,1-0,5 % inhibidor de la DPP-4,
47-85 % hidrocloruro de metformina,
0,07-2,2 % L-arginina,
3,9-8,1 % aglutinante (por ejemplo, copovidona),
2,3-5,9 % relleno 1 (por ejemplo, almidón de maíz),
0-4,4 % relleno 2 (por ejemplo, almidón pregelatinizado),
0-33 % relleno 3 (por ejemplo, D-manitol),
0,7-1,5 % lubricante (por ejemplo, estearato de magnesio), y
0,1-0,5 % deslizante (por ejemplo, sílice anhidro coloidal).
Más detalles sobre las formulaciones de CDF de la presente divulgación, por ejemplo, los ingredientes, la proporción de los ingredientes (tal como, por ejemplo, proporción del inhibidor de la DPP-4, hidrocloruro de metformina, L-arginina y/o excipientes), en particular con respecto a las formas farmacéuticas (comprimidos) especiales utilizadas en la presente divulgación, así como su preparación, resultan evidentes para el experto en la técnica a partir de la descripción que antecede y que sigue (incluidos a modo de ejemplo los ejemplos siguientes así como las reivindicaciones).
En una primera realización (realización A), un inhibidor de la DPP-4 en el contexto de la presente divulgación es cualquier inhibidor de la DPP-4 de fórmula (I)
Figure imgf000015_0001
o fórmula (II)
Figure imgf000016_0003
en las que R1 indica ([1,5]naftiridin-2-il)metilo, (quinazolin-2-¡l)met¡lo, (quinoxal¡n-6-il)met¡lo, (4-metil-quinazolin-2-il)metilo, 2-ciano-bencilo, (3-ciano-quinolin-2-il)metilo, (3-ciano-piridin-2-il)metilo, (4-metil-pirimidin-2-il)metilo o (4,6-dimetil-pirimidin-2-il)metilo y R2 indica 3-(R)-amino-piperidin-1-ilo, (2-amino-2-metil-propil)-metilamino o (2-(S)-aminopropil)-metilamino,
o su sal farmacéuticamente aceptable;
En una segunda realización (realización B), un inhibidor de la DPP-4 en el contexto de la presente divulgación es un inhibidor de la DPP-4 seleccionado del grupo que consiste en sitagliptina, vildagliptina, saxagliptina y alogliptina, o su sal farmacéuticamente aceptable.
En relación con la primera realización (realización A), son inhibidores de DPP-4 preferidos todos y cada uno de los siguientes compuestos y sus sales farmacéuticamente aceptables:
• 1-[(4-metil-quinazolin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-(3-(R)-amino-piperidin-1-il)-xantina (compárese con la patente internacional WO 2004/018468, ejemplo 2(142)):
Figure imgf000016_0001
• 1-[([1,5]naftiridin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-((R)-3-amino-piperidin-1-il)-xantina (compárese con WO 2004/018468, ejemplo 2(252)):
Figure imgf000016_0002
• 1-[(quinazolin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-((R)-3-amino-piperidin-1-il)-xantina (compárese con WO 2004/018468, ejemplo 2(80)):
Figure imgf000017_0001
• 2-((fí)-3-amino-piperidin-1-il)-3-(but-2-inil)-5-(4-metil-quinazolin-2-ilmetil)-3,5-dihidro-imidazo[4,5-d]piridazin-4-ona (compárese con WO 2004/050658, ejemplo 136):
Figure imgf000017_0002
• 1 -[(4-metilquinazolin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1 -il)-8-[(2-amino-2-metilpropil)metilamino]xantina (compárese con el documento WO 2006/029769, ejemplo 2(1)):
Figure imgf000017_0003
• 1-[(3-ciano-quinolin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-((R)-3-amino-piperidin-1-il)-xantina (compárese con WO 2005/085246, ejemplo 1(30)):
Figure imgf000017_0004
• 1-(2-ciano-bencil)-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-((R)-3-amino-piperidin-1-il)-xantina (compárese con WO 2005/085246, ejemplo 1(39)):
Figure imgf000017_0005
• 1 -[(4-metilquinazolin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1 -il)-8-[(S)-(2-aminopropil)metilamino]xantina (compárese con el documento WO 2006/029769, ejemplo 2(4)):
Figure imgf000018_0001
• 1-[(3-ciano-piridin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-((R)-3-amino-piperidin-1-il)-xantina (compárese con WO 2005/085246, ejemplo 1(52)):
Figure imgf000018_0002
• 1-[(4-metilpirimidin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-(-3-(R)-aminopiperidin-1-il)xantina (compárese con el documento WO 2005/085246, ejemplo 1(81)):
Figure imgf000018_0003
• 1-[(4,6-dimetil-pirimidin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-((R)-3-amino-piperidin-1-il)-xantina (compárese con WO 2005/085246, ejemplo 1 (82)):
Figure imgf000018_0004
• 1-[(quinoxalin-6-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-((R)-3-amino-piperidin-1-il)-xantina (compárese con WO 2005/085246, ejemplo 1(83)).
Figure imgf000019_0001
Estos inhibidores de la DPP-4 se distinguen de inhibidores de la DPP-4 estructuralmente comparables en que combinan una excepcional potencia y un efecto prolongado con propiedades farmacológicas favorables, selectividad de receptores y un perfil de efectos secundarios favorable, u originan ventajas o mejoras terapéuticas inesperadas cuando se combinan con otras sustancias farmacéuticas activas. Se describe su preparación en las publicaciones mencionadas.
Es un inhibidor de DPP-4 más preferido entre los agentes inhibidores de DPP-4 anteriormente mencionados de la realización A de esta divulgación la 1-[(4-metilquinazolin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-(3-(R)-aminopiperidin-1-il)xantina, en particular la base libre de la misma (que también se conoce como BI 1356).
En relación con la segunda realización (realización B), los inhibidores de la DPP-4 preferentes se seleccionan del grupo que consiste en vildagliptina, saxagliptina y alogliptina y sus sales farmacéuticamente aceptables.
A menos que se indique de otra manera, de acuerdo con la presente divulgación, se ha de entender que las definiciones de los inhibidores de la DPP-4 antes mencionados también comprenden sus sales farmacéuticamente aceptables, así como sus hidratos, solvatos y formas polimórficas de los mismos. Con respecto a las sales, hidratos y formas polimórficas de los mismos, se mencionan en particular los que se indican anteriormente y más adelante en la presente memoria.
Con respecto a la realización A, los métodos de síntesis de los agentes inhibidores de la DPP-4 según la realización A de esta divulgación son conocidos para el especialista en la técnica. Ventajosamente, los agentes inhibidores de DPP-4 según la realización A de esta divulgación pueden prepararse usando métodos de síntesis como los descritos en la bibliografía. Por tanto, por ejemplo, pueden obtenerse derivados de purina de fórmula (I) como se describe en los documentos WO 2002/068420, WO 2004/018468, WO 2005/085246, WO 2006/029769 o WO 2006/048427. Los derivados de purina de fórmula (II) pueden obtenerse como se describe, por ejemplo, en los documentos WO 2004/050658 ó WO 2005/110999.
Los derivados de purina de fórmula (III) pueden obtenerse como se describe, por ejemplo, en los documentos WO 2006/068163, WO 2007/071738 o w O 2008/017670. Se describe la preparación de los agentes inhibidores de DPP-4 que se han mencionado específicamente en lo que antecede en la presente memoria en las publicaciones mencionadas en relación con ellos. En los documentos WO 2007/128721 y WO 2007/128724 se describen modificaciones de cristales polimorfos y formulaciones de inhibidores particulares de la DPP-4, respectivamente. Con respecto a la realización B, se describen métodos de síntesis de los agentes inhibidores de la DPP-4 de la realización B en la bibliografía científica y/o en documentos de patente publicados, en particular en los citados en la presente memoria.
Con respecto a la primera realización (realización A), la dosificación requerida típicamente para los inhibidores de la DPP-4 mencionados en la presente memoria en la realización A, cuando se administran por vía oral, es de 0,5 mg a 100 mg, preferiblemente de 2,5 mg a 50 mg o de 0,5 mg a 10 mg, más preferiblemente de 2,5 mg a 10 mg o de 1 mg a 5 mg, en cada caso 1 a 4 veces al día. Por lo tanto, la dosificación requerida de la 1-[(4-metil-quinazolin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1 -il)-8-(3-(R)-amino-piperidin-1 -il)-xantina, cuando se administra por vía oral, es de 0,5 mg a 10 mg por paciente y día, preferiblemente de 2,5 mg a 10 mg o de 1 mg a 5 mg por paciente y día.
Una forma farmacéutica preparada con una composición farmacéutica que comprende un inhibidor de la DPP-4 mencionado en la presente memoria en la realización A contiene el ingrediente activo en un intervalo de dosificación de 0,1-100 mg, en particular de 0,5 a 10 mg. Por lo tanto, las cantidades de dosificación particulares de la 1-[(4-metil-quinazolin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-(3-(R)-amino-piperidin-1-il)-xantina son 0,5 mg, 1 mg, 2,5 mg, 5 mg y 10 mg. Una cantidad de dosis unitaria más concreta de la 1-[(4-metil-quinazolin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-(3-(R)-amino-piperidin-1-il)-xantina para la inclusión en las composiciones farmacéuticas de combinación en dosis fija de la presente divulgación es 2,5 mg.
Con respecto a la segunda realización (realización B), las dosis de agentes inhibidores de la DPP-4 mencionados en la presente memoria en la realización B que se van a administrar a mamíferos, por ejemplo a seres humanos de por ejemplo aproximadamente 70 kg de peso corporal, pueden ser en general de aproximadamente 0,5 mg a aproximadamente 350 mg, por ejemplo de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 250 mg, preferiblemente de 20 a 200 mg, más preferiblemente de 20 a 100 mg, del resto activo por persona y por día, o de aproximadamente 0,5 mg a aproximadamente 20 mg, preferiblemente de 2,5 a 10 mg, por persona y por día, divididos preferiblemente en 1 a 4 dosis únicas que pueden ser, por ejemplo, del mismo tamaño. Las cantidades de dosificación unitarias comprenden, por ejemplo, 2,5, 5, 10, 25, 40, 50, 75, 100, 150 y 200 mg del resto activo del inhibidor de DPP-4. Una cantidad de dosificación del inhibidor de DPP-4 sitagliptina habitualmente es entre 25 y 200 mg del resto activo. Una dosis recomendada de sitagliptina es 100 mg calculados para el resto activo (base libre anhidra) una vez al día. Son dosificaciones unitarias de base libre anhidra de sitagliptina (resto activo) 25, 50, 75, 100, 150 y 200 mg. Son dosificaciones unitarias particulares de sitagliptina (por ejemplo, por comprimido) 25, 50 y 100 mg. Se emplea una cantidad equivalente de fosfato de sitagliptina monohidrato frente a la base libre anhidra de sitagliptina en las composiciones farmacéuticas, en concreto, 32,13, 64,25, 96,38, 128,5, 192,75 y 257 mg, respectivamente. Se emplean dosificaciones ajustadas de 25 y 50 mg de sitagliptina en pacientes con insuficiencia renal.
El intervalo de dosificación del inhibidor de DPP-4 vildagliptina se encuentra habitualmente entre 10 y 150 mg al día, en particular entre 25 y 150 mg, 25 y 100 mg ó 25 y 50 mg ó 50 y 100 mg al día. Son ejemplos particulares de dosificación oral diaria 25, 30, 35, 45, 50, 55, 60, 80, 100 ó 150 mg. En un aspecto más particular, la administración diaria de vildagliptina está entre 25 y 150 mg o entre 50 y 100 mg. En otro aspecto más particular, la administración diaria de vildagliptina es 50 ó 100 mg. La aplicación del principio activo puede producirse hasta tres veces al día, preferiblemente una o dos veces al día. Las dosificaciones particulares son 50 mg o 100 mg de vildagliptina.
La metformina se administra normalmente en dosis que varían de entre 250 mg y 3000 mg, particularmente entre 500 mg y 2000 mg hasta 2500 mg al día usando diversos regímenes de administración.
Un margen de dosis del fármaco acompañante metformina es normalmente de 100 mg a 500 mg o de 200 mg a 850 mg (1 a 3 veces al día), o de 300 mg a 1000 mg una vez al día o dos veces al día.
Las potencias de las dosis unitarias del hidrocloruro de metformina para uso en la presente divulgación pueden estar entre 100 mg y 2000 mg o entre 250 mg y 2000 mg, preferiblemente entre 250 mg y 1000 mg. Las dosificaciones particulares pueden ser 250, 500, 625, 750, 850 y 1.000 mg de hidrocloruro de metformina. Estas cantidades de la dosis unitaria del hidrocloruro de metformina representan las cantidades de dosificación autorizadas comercializables en los EE. UU. para tratar la diabetes de tipo 2. Son cantidades de dosis unitaria más particulares del hidrocloruro de metformina para su incorporación en las composiciones farmacéuticas de combinación en dosis fija de la presente divulgación 500, 850 y 1000 mg de hidrocloruro de metformina.
La cantidad del inhibidor de la DPP-4 y del fármaco acompañante en la composición farmacéutica de acuerdo con la presente divulgación corresponde a los márgenes de dosificación respectivos tal y como se dieron a conocer anteriormente en la presente memoria. Por ejemplo, una composición farmacéutica comprende 1 -[(4-metilquinazolin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-(3-(R)-amino-piperidin-1-il)-xantina en una cantidad de 0,5 mg a 10 mg (en particular 0,5 mg, 1 mg, 2,5 mg, 5 mg o 10 mg) y de hidrocloruro de metformina en una cantidad de 250 a 1000 mg (en particular 250, 500, 625, 750, 850 o 1000 mg).
Las realizaciones específicas de cantidades de dosificación de la 1-[(4-metil-quinazolin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-(3-(fí)-amino-piperidin-1-il)-xantina y el hidrocloruro de metformina en las combinaciones en dosis fijas de la presente divulgación son las siguientes:
(1) 2,5 mg de la base libre de la 1-[(4-metil-quinazolin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-(3-(fí)-amino-piperidin-1-il)-xantina y 500 mg de hidrocloruro de metformina;
(2) 2,5 mg de la base libre de la 1-[(4-metil-quinazolin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-(3-(R)-amino-piperidin-1-il)-xantina y 850 mg de hidrocloruro de metformina;
(3) 2,5 mg de la base libre de la 1-[(4-metil-quinazolin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-(3-(R)-amino-piperidin-1-il)-xantina y 1000 mg de hidrocloruro de metformina.
Las combinaciones en dosis fijas particulares de BI 1356 y metformina de la presente divulgación se pueden administrar una o dos veces al día al paciente, en particular dos veces al día.
En un aspecto más preferente de la presente divulgación, la presente divulgación se refiere a una composición farmacéutica (especialmente una forma farmacéutica sólida oral, en particular un comprimido) que comprende o que se puede obtener
un inhibidor de la DPP-4 seleccionado del grupo que consiste en
la base libre de la 1-[(4-metil-quinazolin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-(3-(R)-amino-piperidin-1-il)-xantina, vildagliptina, saxagliptina y alogliptina.
hidrocloruro de metformina,
L-arginina,
y uno o más excipientes farmacéuticos, tales como, por ejemplo, los descritos en la presente memoria.
Un inhibidor de DPP-4 particularmente preferente a recalcar dentro del significado de la presente divulgación es la base libre de la 1-[(4-metil-quinazolin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-(3-(fí)-amino-piperidin-1-il)-xatina (también conocida como BI 1356).
En particular, se ha encontrado que L-arginina es eficaz como estabilizante para las CDF de la base libre de la 1-[(4-metil-quinazolin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1 -il)-8-(3-(fí)-amino-piperidin-1 -il)-xantina con hidrocloruro de metformina. Incluso después de 6 meses de almacenamiento en condiciones aceleradas, la L-arginina es capaz de suprimir la degradación de la base libre de la 1-[(4-metil-quinazolin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-(3-(R)-aminopiperidin-1 -il)-xantina con eficacia. El efecto parece depender de la concentración. Por lo tanto, la L-arginina actuaría como estabilizante y tamponante en la formulación.
En un aspecto más preferente de la presente divulgación, la presente divulgación se refiere a una composición farmacéutica (especialmente una forma farmacéutica sólida oral, en particular un comprimido) que comprende o que se puede obtener o preparar
la base libre de la 1-[(4-metil-quinazolin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-(3-(R)-amino-piperidin-1-il)-xantina (BI 1356),
hidrocloruro de metformina,
L-arginina,
y uno o más excipientes farmacéuticos, tales como, por ejemplo, los descritos en la presente memoria.
Las composiciones farmacéuticas típicas de acuerdo con esta divulgación comprenden o están hechas por combinación de una de las siguientes cantidades (1), (2) o (3) de ingredientes activos y L-arginina:
(1) 2,5 mg de la base libre de la 1-[(4-metil-quinazolin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-(3-(fí)-amino-piperidin-1-il)-xantina, 500 mg de hidrocloruro de metformina, y de 1,0 mg a 12,5 mg de L-arginina (específicamente, 1,0 mg, 2,5 mg o 12,5 mg de L-arginina);
(2) 2,5 mg de la base libre de la 1-[(4-metil-quinazolin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-(3-(fí)-amino-piperidin-1-il)-xantina, 850 mg de hidrocloruro de metformina, y de 1,0 mg a 21,2 mg de L-arginina (específicamente, 1,0 mg, 2,5 mg o 21,2 mg de L-arginina);
(3) 2,5 mg de la base libre de la 1-[(4-metil-quinazolin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-(3-(fí)-amino-piperidin-1-il)-xantina, 1000 mg de hidrocloruro de metformina, y de 1,0 mg a 25,0 mg de L-arginina (específicamente, 1,0 mg, 2,5 mg o 25 mg de L-arginina).
En un aspecto más de la presente divulgación, la presente divulgación proporciona métodos para preparar las composiciones, formulaciones, mezclas o formas farmacéuticas de esta divulgación, tales como por ejemplo, usando los métodos conocidos por los expertos en la técnica y/o de la manera que se describe en este documento, por ejemplo pueden obtenerse por procedimientos que comprenden usar (por ejemplo, mezcla, combinación, combinar y/o componer) los componentes y/o ingredientes, o sus pre-mezclas, mencionadas anteriormente y posteriormente en este documento, así como la presente divulgación proporciona además composiciones, formulaciones, mezclas o formas farmacéuticas obtenibles por estos métodos o procedimientos y/o obtenibles a partir de los componentes, ingredientes, pre-mezclas y/o las mezclas mencionadas anteriormente y posteriormente en este documento.
En un aspecto más de la presente divulgación, la presente divulgación proporciona una composición farmacéutica, formulación, mezcla o forma farmacéutica de esta divulgación que está sustancialmente libre, o solo marginalmente, comprende impurezas y/o productos de degradación; que significa, por ejemplo, que la composición, formulación, mezcla o dosis incluye aprox. <5% o aprox. <4% o aprox.<3% o menos de aprox. 2%, con preferencia, menos de aprox. 1%, con mayor preferencia, menos de aprox. 0.5%, con mayor preferencia, menos de aprox. 0,2% de cualquier producto individual o de impureza total o de degradación en peso total, tales como, por ejemplo, derivado de N-acetilo, N-formilo, N-metilo y/o N-carbamoílo de este inhibidor de DPP-4 de tipo base libre. El contenido y por tanto la degradación se puede determinar por métodos analíticos bien conocidos, por ejemplo utilizando métodos de HPLC o UV.
En este contexto, en otro aspecto de la presente divulgación, la presente divulgación proporciona derivados de un inhibidor de DPP-4 que tiene un grupo amino, en particular un grupo amino primario libre, tal como se mencionó en la presente, pudiendo obtener estos derivados por acetilación del grupo amino (por ejemplo, para obtener el grupo -NHC(O)CHa) o por carbamoilación del grupo amino (por ejemplo, para obtener el grupo -NHC(O)NH2) o por formilación del grupo amino (por ejemplo, para obtener el grupo -NHC(O)H) o por metilación del grupo amino (por ejemplo, para obtener el grupo -NHCH3). Las composiciones, formulaciones y las formas de dosificación tal como se describe en la presente que comprende uno o más de tales derivados (por ejemplo, en cantidades en trazas y mezclados con los respectivos inhibidores de DPP-4 indicados en la presente) o sustancialmente libres también están contempladas.
Formas farmacéuticas de las formulaciones FDC de la presente divulgación:
Otro propósito de la presente divulgación es desarrollar las formulaciones de CDF de la presente divulgación en un comprimido de tamaño razonable, con buenas propiedades (por ejemplo, estabilidad, dureza, friabilidad, desintegración, uniformidad del contenido y similares) y, en una realización preferida, sin alterar los perfiles de disolución originales de cada componente del comprimido en caso de desear una prueba de bioequivalencia con un riesgo de fracaso minimizado.
El diseño de la forma farmacéutica es un asunto importante no sólo para optimizar el tamaño del comprimido y los perfiles de disolución, sino también para disminuir al mínimo la cantidad de estabilizante, porque el cambio de pH al disolver el tamponante puede afectar los perfiles de disolución del inhibidor de la DPP-4 o de un fármaco acompañante. La selección de la forma farmacéutica depende de la cantidad de la dosis de los ingredientes activos utilizados y sus características fisicoquímicas y de estado sólido.
Un método convencional (es decir, separación física) puede no resultar útil para la estabilización de determinados inhibidores de la DPP-4 de la presente divulgación. Hay que añadir un tamponante como la L-arginina en la formulación para suprimir la degradación; sin embargo, puede ser necesario disminuir al mínimo la cantidad de L-arginina porque sus características alcalinas tienen un impacto negativo sobre los perfiles de disolución o la estabilidad del inhibidor de la DPP-4.
Por lo tanto, se ha encontrado que las formas farmacéuticas adecuadas para las formulaciones de CDF de la presente divulgación son comprimidos con cubierta pelicular (se recubre con la película para cargar el fármaco, tal como particularmente cargar el fármaco inhibidor de la DPP-4 mediante el recubrimiento pelicular de los núcleos de comprimidos que contienen el fármaco acompañante), comprimidos con una capa, comprimidos con dos capas, comprimidos con tres capas y comprimidos recubiertos por compresión (por ejemplo, comprimido en comprimido o comprimido en ojo de buey cuyo núcleo contiene el inhibidor de la DPP-4), cuyas formas farmacéuticas son buenas medidas para conseguir el objetivo en consideración de los deseados perfiles farmacéuticos y características del inhibidor de la DPP-4 y el fármaco acompañante utilizados.
Se ha encontrado que dichas formas farmacéuticas son aplicables a las formulaciones de CDF bien manteniendo los perfiles de disolución originales de cada componente del comprimido o bien ajustando los perfiles a los niveles deseados, por ejemplo, al incluir las características de liberación prolongada y un comprimido de tamaño razonable. Un comprimido con una capa típico de la presente divulgación comprende un inhibidor de la DPP-4, hidrocloruro de metformina, L-arginina, una o más sustancias de relleno (tales como, por ejemplo, almidón de maíz), uno más aglutinantes (tales como, por ejemplo, copovidona), uno o más deslizantes (tales como, por ejemplo, sílice anhidro coloidal) y uno o más lubricantes (tales como, por ejemplo, estearato de magnesio).
En una realización preferida de la presente divulgación, la presente divulgación se refiere a una composición farmacéutica sólida oral, preferiblemente un comprimido, particularmente un comprimido con una capa que comprende o está hecha de:
1 -[(4-metil-quinazolin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1 -il)-8-(3-(R)-amino-piperidin-1 -il)-xantina (también conocida como BI 1356, por ejemplo, en una cantidad de 2,5 mg),
metformina (en particular hidrocloruro de metformina, por ejemplo, en una cantidad de 500 mg, 850 mg o 1000 mg), L-arginina,
y uno o más excipientes farmacéuticos, particularmente una o más sustancias de relleno (por ejemplo, almidón de maíz), uno o más aglomerantes (por ejemplo, copovidona), uno o más deslizantes (por ejemplo, sílice anhidro coloidal) y/o uno o más lubricantes (por ejemplo, estearato de magnesio), así como, opcionalmente, un revestimiento de película por ejemplo, que comprenda uno o más agentes de cubierta pelicular (por ejemplo, hipromelosa), uno o más plastificantes (por ejemplo, propilenglicol), uno o más pigmentos (por ejemplo, dióxido de titanio, óxido de hierro rojo/amarillo/negro o sus mezclas) y/o uno o más deslizantes (por ejemplo, talco).
Un método para preparar un comprimido de esta divulgación comprende componer (por ejemplo, por compresión) una o más mezclas finales en forma de gránulos. Los gránulos de la(s) mezcla(s) (final) de acuerdo con esta divulgación pueden prepararse por métodos muy conocidos por los expertos en la técnica (por ejemplo, granulación en húmedo a alta cizalla o granulación en lecho fluidizado). Los gránulos de acuerdo con esta divulgación así como los detalles de los procedimientos de granulación (incluyendo sus etapas por separado) para la preparación de gránulos de esta divulgación se describen de forma ilustrativa en los siguientes ejemplos.
Un proceso de granulación ilustrativa para la preparación de gránulos que comprende la composición monocapa comprende
i. ) combinación (por ejemplo, disolución o dispersión) de L-arginina, un aglutinante (por ejemplo, copovidona) y opcionalmente el inhibidor de DPP-4 (por ejemplo, BI 1356) en un disolvente o mezcla de disolventes tales como agua purificada a temperatura ambiente para producir un líquido de granulación;
ii. ) mezclar metformina HCl, un relleno (por ejemplo, almidón de maíz) y, opcionalmente, el inhibidor de DPP-4 (por ejemplo, BI 1356) en un mezclador apropiado (por ejemplo, granulador en lecho fluido) para producir una premezcla; en la que el inhibidor de DDP-4 (por ejemplo BI 1356), puede estar incluido tanto en el líquido de granulación obtenido en i.) o en la pre-mezcla obtenida en ii.), preferiblemente BI 1356 se dispersa en el líquido de granulación y está ausente en la premezcla;
iii. ) pulverizar la granulación-líquida en la pre-mezcla y granular la mezcla por ejemplo en un granulador de lecho fluidificado, preferiblemente bajo condiciones secas;
iv. ) secar el granulado, por ejemplo, a aproximadamente 70° C de temperatura del aire de entrada hasta que se obtiene la pérdida deseada sobre el valor en seco en el intervalo de 1 -2 %;
v. ) desaglomerar el granulado seco por ejemplo tamizando a través de un tamiz con un tamaño de criba de 0,5 a 1,0 mm;
vi. ) mezclar el granulado tamizado y preferiblemente el deslizante tamizado (por ejemplo, sílice anhidro coloidal) en una mezcladora adecuada;
vii. ) añadir preferiblemente el lubricante tamizado (por ejemplo, estearato de magnesio) al granulado para la mezcla final, por ejemplo, en la mezcladora por gravedad.
Con preferencia, un comprimido monocapa de acuerdo con esta divulgación comprende o se puede obtener a partir de una mezcla que comprende cualquiera de las siguientes cantidades (1), (2) o (3) de ingredientes activos y L-arginina:
(1) 2,5 mg de la base libre de la 1-[(4-metil-quinazolin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-(3-(R)-amino-piperidin-1-il)-xantina, 500 mg de hidrocloruro de metformina y 12,5 mg de L-arginina;
(2) 2,5 mg de la base libre de la 1-[(4-metil-quinazolin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-(3-(R)-amino-piperidin-1-il)-xantina, 850 mg de hidrocloruro de metformina y 21,2 mg de L-arginina;
(3) 2,5 mg de la base libre de la 1-[(4-metil-quinazolin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-(3-(R)-amino-piperidin-1-il)-xantina, 1000 mg de hidrocloruro de metformina y 25 mg de L-arginina.
Un comprimido con dos capas típico de la presente divulgación comprende una porción del inhibidor de la DPP-4 que comprende un inhibidor de la DPP-4, L-arginina, una o más sustancias de relleno (tales como, por ejemplo, D-manitol, almidón pregelatinizado y almidón de maíz), uno o más aglutinantes (tales como, por ejemplo, copovidona) y uno o más lubricantes (tales como, por ejemplo, estearato de magnesio), y una porción de hidrocloruro de metformina que comprende hidrocloruro de metformina, una o más sustancias de relleno (tales como, por ejemplo, almidón de maíz), uno más aglutinantes (tales como por ejemplo, copovidona), uno o más deslizantes (tales como, por ejemplo, sílice anhidro coloidal) y uno o más lubricantes (tales como, por ejemplo, estearato de magnesio).
Con preferencia, un comprimido bicapa de acuerdo con esta divulgación comprende o se puede obtener a partir de una mezcla que comprende cualquiera de las siguientes cantidades (1), (2) o (3) de ingredientes activos y L-arginina: (1) 2,5 mg de la base libre de la 1-[(4-metil-quinazolin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-(3-(R)-amino-piperidin-1-il)-xantina, 500 mg de hidrocloruro de metformina y 2,5 mg de L-arginina;
(2) 2,5 mg de la base libre de la 1-[(4-metil-quinazolin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-(3-(R)-amino-piperidin-1-il)-xantina, 850 mg de hidrocloruro de metformina y 2,5 mg de L-arginina;
(3) 2,5 mg de la base libre de la 1-[(4-metil-quinazolin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-(3-(R)-amino-piperidin-1-il)-xantina, 1000 mg de hidrocloruro de metformina y 2,5 mg de L-arginina.
Un comprimido recubierto por compresión (comprimido en comprimido o comprimido en ojo de buey) de la presente divulgación comprende una porción central que comprende un inhibidor de la DPP-4 que comprende un inhibidor de la DPP-4, L-arginina, una o más sustancias de relleno (tales como, por ejemplo, D-manitol, almidón pregelatinizado y almidón de maíz), uno o más aglutinantes (tales como, por ejemplo, copovidona) y uno o más lubricantes (tales como, por ejemplo, estearato de magnesio), y una porción de hidrocloruro de metformina que comprende hidrocloruro de metformina, una o más sustancias de relleno (tales como, por ejemplo, almidón de maíz), uno más aglutinantes (tales como por ejemplo, copovidona), uno o más deslizantes (tales como, por ejemplo, sílice anhidro coloidal) y uno o más lubricantes (tales como, por ejemplo, estearato de magnesio).
Con preferencia, un comprimido recubierto por compresión (comprimido en comprimido o comprimido de ojo de buey) de acuerdo con esta divulgación comprende o se puede obtener a partir de una mezcla que comprende cualquiera de las siguientes cantidades (1), (2) o (3) de ingredientes activos y L-arginina:
(1) 2,5 mg de la base libre de la 1-[(4-metil-quinazolin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-(3-(fí)-amino-piperidin-1-il)-xantina, 500 mg de hidrocloruro de metformina y 1,0 mg de L-arginina;
(2) 2,5 mg de la base libre de la 1-[(4-metil-quinazolin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-(3-(fí)-amino-piperidin-1-il)-xantina, 850 mg de hidrocloruro de metformina y 1,0 mg de L-arginina;
(3) 2,5 mg de la base libre de la 1-[(4-metil-quinazolin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-(3-(fí)-amino-piperidin-1-il)-xantina, 1000 mg de hidrocloruro de metformina y 1,0 mg de L-arginina.
Un comprimido recubierto con película típico (inhibidor de DPP-4 que recubre el comprimido de metformina HCl, es decir, que cubre con fármaco recubriendo con película para la carga de fármaco) de esta divulgación comprende una porción central con hidrocloruro de metformina que comprende hidrocloruro de metformina, una o más sustancias de relleno (tales como, por ejemplo, almidón de maíz), uno más aglutinantes (tales como por ejemplo, copovidona), uno o más deslizantes (tales como, por ejemplo, sílice anhidro coloidal) y uno o más lubricantes (tales como, por ejemplo, estearato de magnesio), en el que dicha porción central está recubierta para sellar con una cubierta pelicular que comprende uno o más agentes de cubierta pelicular (tales como, por ejemplo, hipromelosa), uno o más plastificantes (tales como, por ejemplo, propilenglicol), uno o más pigmentos (tales como, por ejemplo, dióxido de titanio, óxido de hierro rojo y óxido de hierro amarillo) y uno o más deslizantes (tales como, por ejemplo, talco); y una capa del inhibidor de la DPP-4 que comprende un inhibidor de la DPP-4, L-arginina, uno o más agentes de cubierta pelicular (tales como, por ejemplo, hipromelosa) y uno o más plastificantes (tales como, por ejemplo, propilenglicol). Con preferencia, un comprimido recubierto por compresión (comprimido en comprimido o comprimido de ojo de buey) de acuerdo con esta divulgación comprende o se puede obtener a partir de una mezcla que comprende cualquiera de las siguientes cantidades (1), (2) o (3) de ingredientes activos y L-arginina:
(1) 2,5 mg de la base libre de la 1-[(4-metil-quinazolin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-(3-(R)-amino-piperidin-1-il)-xantina, 500 mg de hidrocloruro de metformina y 2,5 mg de L-arginina;
(2) 2,5 mg de la base libre de la 1-[(4-metil-quinazolin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-(3-(R)-amino-piperidin-1-il)-xantina, 850 mg de hidrocloruro de metformina y 2,5 mg de L-arginina;
(3) 2,5 mg de la base libre de la 1-[(4-metil-quinazolin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-(3-(R)-amino-piperidin-1-il)-xantina, 1000 mg de hidrocloruro de metformina y 2,5 mg de L-arginina.
Preferiblemente, estos comprimidos antes mencionados (comprimidos con una o dos capas, recubiertos por compresión y recubiertos con el fármaco) además se sobrerrecubren con una cubierta pelicular final, que comprende un agente de cubierta pelicular (tal como, por ejemplo, hipromelosa), un plastificante (tal como, por ejemplo, propilenglicol), pigmentos (tal como, por ejemplo, dióxido de titanio, óxido de hierro rojo y óxido de hierro amarillo) y un deslizante (tal como, por ejemplo, talco). Normalmente, esta película adicional de sobrerrecubrimiento puede representar del 1 a 4%, preferiblemente del 1 al 2%, de la masa total de la composición.
Las siguientes formas farmacéuticas de la divulgación se pueden aplicar a la formulación de CDF de la base libre de la 1-[(4-metil-quinazolin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-(3-(R)-amino-piperidin-1-il)-xantina (BI 1356) y el hidrocloruro de metformina sobre la base de las características de las sustancias farmacéuticas y de los requisitos de los perfiles farmacéuticos deseados:
a) Comprimidos con una capa
Los comprimidos con una capa con L-arginina muestran resultados de estabilidad satisfactorios, buenas propiedades de disolución y una buena uniformidad en el contenido (UC). Los comprimidos con una capa se pueden fabricar mediante las tecnologías convencionales (incluida la granulación en lecho fluido para el inhibidor de la DPP-4 y el hidrocloruro de metformina, por ejemplo, que comprende añadir el inhibidor de la DPP-4 como polvo o como una suspensión acuosa en el líquido de granulación al granulador con lecho fluido).
b) Comprimidos con dos capas
Los comprimidos con dos capas con L-arginina muestran resultados de estabilidad prometedores, buenas propiedades de disolución y una buena UC. Se pueden fabricar los comprimidos con dos capas mediante tecnologías convencionales para comprimidos con dos capas (por ejemplo, tableteadora rotatoria de dos capas). c) Comprimidos recubiertos por compresión
Los comprimidos recubiertos por compresión (comprimidos en comprimidos y comprimidos en ojo de buey recubiertos por compresión avanzada) muestran una prometedora estabilidad, buena UC y disolución. Los comprimidos recubiertos por compresión se pueden fabricar mediante la tecnología de recubrimiento por compresión convencional, tal como una tableteadora de Kilian, para obtener comprimidos en comprimidos u otro revestidor por compresión convencional para obtener comprimidos en ojo de buey. Una ventaja de esta estrategia es que resulta fácil disminuir al mínimo la cantidad de L-arginina en la formulación y controlar el ensayo y la UC de la porción del inhibidor de la DPP-4 (muy poca cantidad de carga del fármaco; 2,5 mg/comprimido donde las cantidades de dosis del hidrocloruro de metformina son 500, 850 y 1000 mg/comprimido. Otra ventaja es que la porción del inhibidor de la DPP-4 y la porción de hidrocloruro de metformina se pueden diseñar con flexibilidad para disminuir al mínimo el tamaño del comprimido. Un comprimido recubierto por compresión modificado que se denomina «comprimido en ojo de buey» puede ser una dosis potencialmente universal para los comprimidos con dos capas así como otra CDF. El comprimido en ojo de buey se puede fabricar en un revestidor por compresión de una etapa sin que sea necesario separar la formación del núcleo (como en la compresión en dos capas).
Se debe destacar que dentro del significado de la presente divulgación el experto en la técnica es consciente de lo que se quiere decir con la frase «comprimido en ojo de buey» utilizado aquí. Tal como sabe el experto en la técnica, este comprimido (también citado como un comprimido de inclusión o un comprimido punteado) se compone de un revestimiento externo y un núcleo interno y en el que, en vez de que la zona del núcleo interior esté completamente rodeada por la capa externa, queda expuesta una superficie de la zona correspondiente a la zona del núcleo interno.
d) comprimidos recubiertos (capa de fármaco por revestimiento para carga de fármaco)
El recubrimiento de la sustancia farmacéutica de inhibidor de la DPP-4 sobre los comprimidos del hidrocloruro de metformina muestra unos resultados de disolución aceptables y unos datos de estabilidad prometedores. Hay que añadir L-arginina en la cubierta pelicular para que sea estable. La ventaja de esta estrategia es que resulta posible integrar la porción del inhibidor de la DPP-4 en una porción del fármaco acompañante tal cual, incluso si la forma farmacéutica es una formulación de liberación modificada/controlada. Dentro del procedimiento de recubrimiento pelicular, es necesario determinar el criterio de valoración del recubrimiento mediante análisis.
El método de recubrimiento del inhibidor de DPP-4 por recubrimiento con película tal como se describe en la presente (incluyendo las etapas de revestimiento sellado, carga de fármaco y opcional sobrerrevestimiento) se puede aplicar a cualquier tipo de núcleos o comprimidos que pueden comprender un ingrediente activo (por ejemplo, una fármaco asociada tal como se mencionó en la presente), por ejemplo núcleos o comprimidos de metformina, tales como, por ejemplo, comprimidos de metformina de liberación inmediata, comprimidos de metformina de liberación sostenida, comprimidos de metformina de liberación extendida, comprimidos de metformina de liberación modificada, comprimidos de metformina de liberación controlada o comprimidos de metformina de liberación retardada. Por lo tanto, la presente divulgación también se refiere a un comprimido que comprende una capa de película que comprende el inhibidor de DPP-4, un agente formador de película (por ejemplo, hipromelosa), un plastificante (por ejemplo, propilenglicol) y L-arginina o que se puede obtener usando tal método de recubrimiento del inhibidor de DPP-4 con película tal como se describe en la presente. La presente divulgación también se refiere a un comprimido de FDC que comprende un núcleo de comprimido de metformina de liberación inmediata o de liberación extendida, una capa de sellado, una capa de película que comprende el inhibidor de DPP-4 y, opcionalmente, un sobrerrevestimiento; por ejemplo, cada uno como se describe en la presente, así como un comprimido de FDC hecho por medio de un proceso que comprende las siguientes etapas de recubrimiento de sellado en un núcleo de comprimido de metformina, recubrimiento de un inhibidor de DPP-4 por película y, opcionalmente, sobrerrevestimiento, por ejemplo, de cada etapa tal como se describe en la presente.
Las formas farmacéuticas de liberación farmacéutica inmediata de esta divulgación preferiblemente tienen propiedades disolventes tales como que después de 45 minutos para cada uno de los ingredientes activos se disuelve al menos el 75 %, incluso más preferiblemente al menos el 90 % en peso del ingrediente activo respectivo. En una realización particular, después de 30 minutos para cada uno de los ingredientes activos especialmente del comprimido con una capa de acuerdo con esta divulgación (incluyendo el núcleo del comprimido y el comprimido con cubierta pelicular) se disuelve al menos el 70-75 % (preferiblemente al menos el 80 %) en peso del ingrediente activo respectivo. En una realización particular, después de 15 minutos para cada uno de los ingredientes activos especialmente del comprimido con una capa de acuerdo con esta divulgación (incluyendo el núcleo del comprimido y el comprimido con cubierta pelicular) al menos se disuelve el 55-60 % en peso del ingrediente activo respectivo. Las propiedades de disolución se pueden determinar en ensayos de disolución estándar, por ejemplo, de acuerdo con farmacopeas estándar (por ejemplo, usando el método de paleta con velocidad de agitación de 50 rpm, ácido clorhídrico 0,1 M como medio de disolución a una temperatura de 37 °C y análisis de HPLC (BI 1356) y UV (metformina) de las muestras).
En las te composiciones farmacéuticas y formas de dosificación farmacéuticas de acuerdo con la divulgación, BI 1356, por ejemplo una de sus formas cristalinas, con preferencia, tiene una distribución del tamaño de partícula (con preferencia, en volumen) como al menos el 90 % del respectivo ingrediente farmacéutico activo tiene un tamaño de partícula inferior a 200 pm, es decir, X90 < 200 pm, con mayor preferencia, X90 < 150 pm. Más preferiblemente la distribución del tamaño de partícula es tal, que X90 < 100 pm, incluso más preferiblemente X90 < 75 pm. En adición, la distribución del tamaño de partícula es preferiblemente tal, que X90 > 0,1 pm, más preferiblemente X90 > 1 pm, lo más preferiblemente X90 > 5 pm. Por tanto las distribuciones de tamaño de partícula preferidas son tales que 0,1 pm < X90 < 200 pm, particularmente 0,1 pm < X90 < 150 pm, más preferiblemente 1 pm < X90 < 150 pm, aún más preferiblemente 5 pm < X90 < 100 pm. Un ejemplo preferido de una distribución de tamaño de partícula de BI 1356 es tal como X90 < 50 pm o 10 pm < X90 < 50 pm. Se puede hallar que una composición farmacéutica que comprende BI 1356 con una distribución del tamaño de partícula tal como se indicó con anterioridad muestra propiedades deseadas (por ejemplo, respecto de la disolución, uniformidad de contenido, producción o similares). Las propiedades del tamaño de partícula indicadas se determinar por el método de difracción láser, en particular dispersión de luz láser de bajo ángulo, es decir la difracción de Fraunhofer. De forma alternativa, las propiedades del tamaño de partícula también pueden determinarse por microscopía (por ejemplo, microscopía electrónica o microscopía electrónica de dispersión). Los resultados de la distribución del tamaño de partícula determinados por técnicas diferentes pueden correlacionarse con otros.
El alcance de la presente divulgación no está limitado por las realizaciones específicas descritas en la presente. Pueden resultar evidentes para los expertos en la técnica diversas modificaciones de la divulgación además de las descritas en la presente memoria a partir de la presente descripción.
Otras realizaciones, características y ventajas de la presente divulgación pueden resultar evidentes a partir de los ejemplos siguientes. Los ejemplos siguientes sirven para ilustrar, a modo de ejemplo, los principios de la divulgación, sin restringirla.
Ejemplos
1. Comprimido con una capa
La composición de comprimidos monocapa para un inhibidor de DPP-4 de esta divulgación (BI 1356) metformina HCl FDC (comprimidos recubiertos) se indica en la Tabla 1.
Tabla 1: Composición de BI 1356 Metformina HCl FDC Comprimidos monocapa
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** Eliminado durante la elaboración, no aparece en el producto final
Procedimiento de fabricación (comprimidos con una capa):
Los comprimidos con una capa de CDF de inhibidor de la DPP-4 de la presente divulgación (por ejemplo, BI 1356) hidrocloruro de metformina se producen mediante un procedimiento de granulación en lecho fluido y un procedimiento de tableteado convencional con una prensa rotatoria. Opcionalmente, el hidrocloruro de metformina y el almidón de maíz se pueden pretratar mediante calentamiento en una cámara del granulador con lecho fluido para retirar el exceso de ácido clorhídrico y/o los productos de impureza antes de mezclar con el ingrediente activo inhibidor de la DPP-4. La metformina HCl y el almidón de maíz, el inhibidor de DPP-4 se añade cada uno como polvo y se premezcla antes de que se lleve a cabo la granulación en lecho fluidizado pulverizando el “Líquido de Granulación” compuesto de copolividona (Kollidon VA64 y agua purificada, o directamente dispersado en el “líquido de granulación”. Después de finalizar la granulación en lecho fluido, se tamiza el granulado con una criba adecuada. El granulado tamizado se mezcla con sílice anhidro coloidal (Aerosil 200) y estearato de magnesio como lubricante. Se comprime la mezcla final en comprimidos mediante una prensa de comprimidos rotatoria convencional.
Los núcleos de los comprimidos se pueden recubrir con una película mediante una suspensión acuosa de cubierta pelicular, que contiene hipromelosa como agente formador de películas, propilenglicol como plastificante, talco como deslizante y los pigmentos de óxido de hierro amarillo y/u óxido de hierro rojo y dióxido de titanio.
Descripción más específica que narra el procedimiento de fabricación preferido de los comprimidos con una capa:
a) Se tamizan metformina HCl y almidón de maíz usando un tamiz con un tamaño de criba de 0,5 a 1 mm antes de la dispensación.
b) L-arginina, BI 1356 y finalmente copolividona se disuelven o se dispersan en agua purificada a temperatura ambiente con un mezclador de hélice para producir el “líquido de granulación”.
c) Se succionan metformina HCl y almidón de maíz dentro de una cámara de un granulador adecuado de lecho fluidificado y se precalienta hasta una temperatura de producto objetivo de aprox. 36°C.
d) Inmediatamente después de que se alcanza la temperatura del producto objetivo, el “Líquido de Granulación” se pulveriza dentro de la mezcla para granular en el lecho fluidizado bajo condiciones secas para evitar el bloqueo durante la granulación.
e) Al final de la pulverización, el granulado resultante se seca a aprox. 70 C de temperatura del aire de entrada hasta que se alcanza el valor de LOD deseado (es decir 1 - 2 %).
f) Se tamiza el granulado utilizando una criba con un tamaño de malla de 0,5 a 1,0 mm.
g) El granulado tamizado y la sílice anhidra coloidal (Aerosil 200) se mezclan con una mezcladora adecuada. El Aerosil 200 debe ser pre-tamizado con una pequeña porción del granulado tamizado a través de una criba de 0,8 mm antes de su uso.
h) El estearato de magnesio se pasa por una criba de 0,8 mm y se añade en el granulado. Posteriormente, se produce la “Mezcla Final” mediante el mezclado final en la mezcladora por gravedad.
i) Se comprime la «mezcla final» en comprimidos con una prensa rotatoria.
j) Se dispersan dióxido de titanio, propilenglicol y óxido de hierro (amarillo, rojo o amarillo y rojo) en agua purificada con una homo-mezcladora de alta cizalla. Después, se añaden hipromelosa y talco y se dispersan con una homomezcladora y una mezcladora de hélice a temperatura ambiente para producir la “Suspensión de Recubrimiento”. k) Se recubren los núcleos de los comprimidos con la «Suspensión de Recubrimiento» hasta aumentar el peso deseado para producir los «Comprimidos con Cubierta Pelicular». Se debe agitar la «Suspensión de Recubrimiento» de nuevo antes de utilizarla y seguir agitándola lentamente durante el procedimiento de recubrimiento (atomización). Descripción más específica que narra el procedimiento de fabricación alternativo de los comprimidos con una capa: a) Se tamiza el hidrocloruro de metformina utilizando una criba con un tamaño de malla de 0,5 a 1 mm antes del pesado.
b) Se disuelven la L-arginina y la copolividona en agua purificada a temperatura ambiente con un mezclador de hélice para producir el «líquido de granulación».
c) Se calienta el hidrocloruro de metformina y el almidón de maíz en una cámara de un granulador con lecho fluido a 702C-802C durante más de 15 minutos hasta que la temperatura del producto alcanza los 60°C.
d) Se añade BI 1356 en el contenedor, luego se mezcla con el hidrocloruro de metformina y el almidón de maíz en el granulador con lecho fluido.
e) Se atomiza el «líquido de granulación» en la mezcla para la granulación en lecho fluido en condiciones anhidras para evitar el bloqueo durante la granulación.
f) Al final de la atomización, se seca el granulado resultante a 702C-802C hasta el valor del LOD deseado (a saber, 1 -2%) en el caso de que el LOD sea de más del 2%.
g) Se tamiza el granulado utilizando una criba con un tamaño de malla de 0,5 a 1,0 mm.
h) El granulado tamizado y la sílice anhidra coloidal (Aerosil 200) se mezclan con una mezcladora adecuada. Se debe tamizar el Aerosil 200 con una criba de 0,5 mm antes de usarlo.
i) El estearato de magnesio se pasa por una criba de 0,5 mm y se añade al granulado. Posteriormente se produce la «mezcla final» mediante el mezclado final en la mezcladora.
j) Se comprime la «mezcla final» en comprimidos con una prensa rotatoria.
k) Se disuelven la hipromelosa y el propilenglicol en agua purificada con una mezcladora de hélice. Se dispersa talco, dióxido de titanio y óxido de hierro (amarillo, o amarillo y rojo) en agua purificada con un homomezclador. Se añade la suspensión en la disolución de hipromelosa y luego se mezcla con una mezcladora de hélice a temperatura ambiente para producir la «Suspensión de Recubrimiento».
l) Se recubren los núcleos de los comprimidos con la «Suspensión de Recubrimiento» hasta aumentar el peso deseado para producir los «Comprimidos con Cubierta Pelicular». Se debe agitar la «Suspensión de Recubrimiento» de nuevo antes de utilizarla y seguir agitándola lentamente durante el procedimiento de recubrimiento (atomización).
2. Comprimido con dos capas
La composición de comprimidos bicapa para un inhibidor de DPP-4 de esta divulgación (BI 1356) metformina HCl FDC (comprimidos recubiertos) se indica en la Tabla 2.
Tabla 2: Composición de BI 1356 Metformina HCl FDC Comprimidos bicapa
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Procedimiento de fabricación (comprimidos con dos capas):
Los comprimidos con dos capas con CDF de inhibidor de la DPP-4 de la presente divulgación (por ejemplo, BI 1356) hidrocloruro de metformina se producen mediante un procedimiento de granulación húmeda de gran cizalla (para el granulado del inhibidor de la DPP-4), un procedimiento de granulación en lecho fluido (para el granulado del hidrocloruro de metformina) y el procedimiento de tableteado de las dos capas con una prensa rotatoria multicapas. Granulado de inhibidor de la DPP-4: Al utilizar un granulador de gran cizalla, se mezcla previamente el ingrediente activo del inhibidor de la DPP-4 con los diluyentes D-manitol y almidón pregelatinizado. Se humedece la mezcla con líquido de granulación, que contiene agua purificada y copovidona como aglutinante. Después de una mezclarlo, secarlo y tamizarlo, se mezcla el granulado secado con estearato de magnesio como lubricante.
Descripción más específica que narra el procedimiento de fabricación para el granulado de BI 1356:
a. La copovidona y la L-arginina se disuelven en agua purificada a temperatura ambiente para producir el líquido de granulación.
b. Se mezclan BI 1356, manitol y almidón pregelatinizado en un mezclador adecuado, para producir la premezcla.
c. Se humedece la premezcla con el líquido de granulación y se granula posteriormente.
d. Se tamiza el granulado húmedo a través de un tamiz adecuado.
e. Se seca el granulado a unos 50°C (máximo 60°C) en un secador adecuado hasta que se obtiene el valor de pérdida deseado por secado.
f. Se tamiza el granulado secado por una criba con un tamaño de malla de 1,0 mm.
g. El estearato de magnesio se pasa por una criba de 1,0 mm y se añade al granulado. Posteriormente, se produce la «mezcla final A» mediante un mezclado final en la mezcladora adecuada.
Granulado de hidrocloruro de metformina: Se tratan previamente el hidrocloruro de metformina y el almidón de maíz calentándolos en una cámara del granulador con lecho fluido para retirar el exceso de ácido clorhídrico y/o las impurezas. Después del pretratamiento del hidrocloruro de metformina y del almidón de maíz, se lleva a cabo la granulación en lecho fluido mediante la atomización del «líquido de granulación» compuesto de copolividona (Kollidon VA64) y agua purificada. Después de finalizar la granulación en lecho fluido, se tamiza el granulado con una criba adecuada. El granulado tamizado se mezcla con sílice anhidro coloidal (Aerosil 200) y estearato de magnesio como lubricante.
Descripción más específica que narra el procedimiento de fabricación para el granulado de hidrocloruro de metformina:
a) Se tamiza el hidrocloruro de metformina mediante una criba con un tamaño de malla de 0,5 a 1 mm antes del pesado.
b) Se disuelve la copolividona en agua purificada a temperatura ambiente con una mezcladora de hélice para producir el «líquido de granulación»
c) Se calienta el hidrocloruro de metformina y el almidón de maíz en una cámara de un granulador con lecho fluido a 70°C-80°C durante más de 15 minutos hasta que la temperatura del producto alcanza los 60°C.
d) Se atomiza el «líquido de granulación» en la mezcla para la granulación en lecho fluido en condiciones anhidras para evitar el bloqueo durante la granulación.
e) Al final de la atomización, se seca el granulado resultante a 70°C-80°C hasta el valor del LOD deseado (a saber, 1 -2%) en el caso de que el LOD sea de más del 2%.
f) Se tamiza el granulado utilizando una criba con un tamaño de malla de 0,5 a 1,0 mm.
g) El granulado tamizado y el sílice anhidro coloidal (Aerosil 200) se mezclan con una mezcladora adecuada. Se debe tamizar el Aerosil 200 con una criba de 0,5 mm antes de usarlo.
h) El estearato de magnesio se pasa por una criba de 0,5 mm y se añade al granulado. Posteriormente, se produce la «mezcla final B» mediante el mezclado final en la mezcladora.
Se comprimen la «mezcla final A» y la «mezcla final B» en comprimidos con dos capas mediante una prensa rotatoria multicapa. Los núcleos de los comprimidos se pueden recubrir con una película mediante una suspensión acuosa de cubierta pelicular, que contiene hipromelosa como agente formador de películas, propilenglicol como plastificante, talco como deslizante y los pigmentos de óxido de hierro amarillo y/u óxido de hierro rojo y dióxido de titanio.
Descripción más específica que narra el procedimiento de fabricación para la cubierta pelicular:
a) Se disuelven la hipromelosa y el propilenglicol en agua purificada con una mezcladora de hélice. Se dispersan talco, dióxido de titanio y óxido de hierro (amarillo, rojo o amarillo y rojo) en agua purificada con una homomezcladora. Se añade la suspensión en la disolución de hipromelosa y luego se mezcla con una mezcladora de hélice a temperatura ambiente para producir la «Suspensión de Recubrimiento».
b) Se recubren los núcleos de los comprimidos con la «Suspensión de Recubrimiento» hasta aumentar el peso deseado para producir los «Comprimidos con Cubierta Pelicular». Se debe agitar la «Suspensión de Recubrimiento» de nuevo antes de utilizarla y seguir agitándola lentamente durante el procedimiento de recubrimiento (atomización).
3. Comprimido en comprimido o comprimido en ojo de buey
La composición de comprimido en comprimido o comprimidos de ojo de buey for un inhibidor de DPP-4 de esta divulgación (BI 1356) metformina HCl FDC (comprimidos recubiertos) se indica en la Tabla 3.
Tabla 3: Composición de BI 1356 Metformina HCl FDC Comprimido en comprimido o comprimidos en ojo de buey
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Procedimiento de fabricación (comprimido en comprimido o comprimido en ojo de buey):
El comprimido en comprimido o los comprimidos en ojo de buey con CDF de inhibidor de la DPP-4 de la presente divulgación (por ejemplo, BI 1356) hidrocloruro de metformina se producen mediante un procedimiento de granulación húmeda de gran cizalla (para el granulado del inhibidor de la DPP-4), una prensa rotatoria (para el comprimido con el núcleo de inhibidor de la DPP-4), un procedimiento de granulación en lecho fluido (para el granulado del hidrocloruro de metformina) y un procedimiento con revestimiento por compresión con un revestidor por compresión.
Comprimido con núcleo de inhibidor de la DPP-4: Al utilizar un granulador de gran cizalla, se mezcla previamente el ingrediente activo del inhibidor de la DPP-4 con los diluyentes D-manitol y almidón pregelatinizado. Se humedece la mezcla con líquido de granulación, que contiene agua purificada y copovidona como aglutinante. Después de una mezclarlo, secarlo y tamizarlo, se mezcla el granulado secado con estearato de magnesio como lubricante.
Descripción más específica que narra el procedimiento de fabricación para los comprimidos con núcleo de BI 1356:
a. La copovidona y la L-arginina se disuelven en agua purificada a temperatura ambiente para producir el líquido de granulación.
b. Se mezclan BI 1356, manitol y almidón pregelatinizado en un mezclador adecuado, para producir la premezcla.
c. Se humedece la premezcla con el líquido de granulación y se granula posteriormente.
d. Se tamiza el granulado húmedo a través de un tamiz adecuado.
e. Se seca el granulado a unos 50°C (máximo 60°C) en un secador adecuado hasta que se obtiene el valor de pérdida deseado por secado.
f. Se tamiza el granulado secado por una criba con un tamaño de malla de 1,0 mm.
g. El estearato de magnesio se pasa por una criba de 1,0 mm y se añade al granulado. Posteriormente, se produce la «mezcla final» mediante un mezclado final en el mezclador adecuado.
h. Se comprime la «mezcla final» en «comprimidos con núcleo de BI 1356» con una prensa rotatoria.
Granulado de hidrocloruro de metformina: Se tratan previamente el hidrocloruro de metformina y el almidón de maíz calentándolos en una cámara del granulador con lecho fluido para retirar el exceso de ácido clorhídrico y/o las impurezas. Después del pretratamiento del hidrocloruro de metformina y del almidón de maíz, se lleva a cabo la granulación en lecho fluido mediante la atomización del «líquido de granulación» compuesto de copolividona (Kollidon VA64) y agua purificada. Después de finalizar la granulación en lecho fluido, se tamiza el granulado con una criba adecuada. El granulado tamizado se mezcla con sílice anhidro coloidal (Aerosil 200) y estearato de magnesio como lubricante.
Descripción más específica que narra el procedimiento de fabricación para el granulado de hidrocloruro de metformina:
a) Se tamiza el hidrocloruro de metformina mediante una criba con un tamaño de criba de 0,5 a 1 mm antes del pesado.
b) Se disuelve la copolividona en agua purificada a temperatura ambiente con una mezcladora de hélice para producir el «líquido de granulación»
c) Se calienta el hidrocloruro de metformina y el almidón de maíz en una cámara de un granulador con lecho fluido a 702C-802C durante más de 15 minutos hasta que la temperatura del producto alcanza los 602C.
d) Se atomiza el «líquido de granulación» en la mezcla para granulación en lecho fluido en condiciones anhidras para evitar el bloqueo durante la granulación.
e) Al final de la atomización, se seca el granulado resultante a 702C-802C hasta el valor del LOD deseado (a saber, 1 -2%) en el caso de que el LOD sea de más del 2%.
f) Se tamiza el granulado utilizando una criba con un tamaño de criba de 0,5 a 1,0 mm.
g) El granulado tamizado y la sílice anhidra coloidal (Aerosil 200) se mezclan con una mezcladora adecuada. Se debe tamizar el Aerosil 200 con una criba de 0,5 mm antes de usarlo.
h) El estearato de magnesio se pasa por una criba de 0,5 mm y se añade al granulado. Posteriormente, se produce el «granulado de hidrocloruro de metformina» (mezcla final) mediante el mezclado final en la mezcladora.
Los «comprimidos con núcleo de inhibidor de la DPP-4» y el «granulado de hidrocloruro de metformina» se comprimen en un comprimido en comprimido o en comprimidos en ojo de buey mediante un revestidor por compresión. La diferencia entre el comprimido en comprimido y el comprimido en ojo de buey es la posición del comprimido central.
Descripción más específica que narra el procedimiento de fabricación para el comprimido en comprimido:
a) Ponga una mitad del granulado de hidrocloruro de metformina en una matriz.
b) Coloque un comprimido con núcleo de BI 1356 sobre la superficie del granulado de hidrocloruro de metformina. c) Cubra el comprimido con núcleo con la segunda mitad del granulado de hidrocloruro de metformina y luego comprima en el comprimido (comprimido en comprimido).
Descripción más específica que narra el procedimiento de fabricación para los comprimidos en ojo de buey: a) Ponga el granulado de hidrocloruro de metformina en una matriz.
b) Coloque el comprimido con núcleo de BI 1356 sobre el granulado de hidrocloruro de metformina en la matriz y luego comprima en el comprimido (comprimido en ojo de buey).
Los comprimidos se pueden revestir con película por medio de una suspensión acuosa de recubrimiento de película, que contiene hipromelosa como agente formador de película, propilenglicol como plastificante, talco como lubricante y los pigmentos óxido de hierro amarillo y/u óxido de hierro rojo y dióxido de titanio.
Descripción más específica que narra el procedimiento de fabricación para la cubierta pelicular:
a) Se disuelven la hipromelosa y el propilenglicol en agua purificada con una mezcladora de hélice. Se dispersan talco, dióxido de titanio y óxido de hierro (amarillo, rojo o amarillo y rojo) en agua purificada con una homomezcladora. Se añade la suspensión en la disolución de hipromelosa y luego se mezcla con una mezcladora de hélice a temperatura ambiente para producir la «Suspensión de Recubrimiento».
b) Se recubren los núcleos de los comprimidos con la «Suspensión de Recubrimiento» hasta aumentar el peso deseado para producir los «Comprimidos con Cubierta Pelicular». Se debe agitar la «Suspensión de Recubrimiento» de nuevo antes de utilizarla y seguir agitándola lentamente durante el procedimiento de recubrimiento (atomización).
4. Inhibidor de DDPP-4 - Formación de capas del fármaco en el comprimido de metformina HCl (recubrimiento pelicular para la carga del fármaco)
La composición de un inhibidor de DPP-4 de esta divulgación (BI 1356) metformina HCl FDC (comprimidos recubiertos) que se preparan por carga de fármaco por revestimiento de película por revestimiento de película sobre el comprimido de Metformina HCl se indica en la Tabla 4.
Tabla 4: Composición de BI 1356 Metformina HCl FDC BI 1356-revestimiento del comprimido de Metformina HCl
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Procedimiento de fabricación (formación de capas del fármaco del inhibidor de DPP-4 por recubrimiento pelicular en el comprimido de metformina HCl):
La CDF de inhibidor de la DPP-4 (por ejemplo, BI 1356) hidrocloruro de metformina con revestimiento del fármaco se produce mediante un procedimiento de granulación en lecho fluido, un procedimiento de tableteado convencional y un procedimiento de recubrimiento con película con tres etapas: recubrimiento de sellado, carga del fármaco y sobrerrecubrimiento. Se puede omitir el sobrerrecubrimiento al combinarlo con la carga del fármaco, si la estabilidad resulta aceptable.
Comprimidos de hidrocloruro de metformina: Se tratan previamente el hidrocloruro de metformina y el almidón de maíz calentándolos en una cámara del granulador con lecho fluido para retirar el exceso de ácido clorhídrico y/o las impurezas. Después del pretratamiento del hidrocloruro de metformina y del almidón de maíz, se lleva a cabo la granulación en lecho fluido mediante la atomización del «líquido de granulación» compuesto de copolividona (Kollidon VA64) y agua purificada. Después de finalizar la granulación en lecho fluido, se tamiza el granulado con una criba adecuada. El granulado tamizado se mezcla con sílice anhidro coloidal (Aerosil 200) y estearato de magnesio como lubricante. Se comprime la mezcla final en los comprimidos con una prensa rotatoria convencional. Descripción más específica que narra el procedimiento de fabricación para el granulado de hidrocloruro de metformina:
a) Se tamiza el hidrocloruro de metformina mediante una criba con un tamaño de criba de 0,5 a 1 mm antes del pesado.
b) Se disuelve la copolividona en agua purificada a temperatura ambiente con una mezcladora de hélice para producir el «líquido de granulación»
c) Se calienta el hidrocloruro de metformina y el almidón de maíz en una cámara de un granulador con lecho fluido a 702C-802C durante más de 15 minutos hasta que la temperatura del producto alcanza los 60°C.
d) Se atomiza el «líquido de granulación» en la mezcla para granulación en lecho fluido en condiciones anhidras para evitar el bloqueo durante la granulación.
e) Al final de la atomización, se seca el granulado resultante a 702C-802C hasta el valor del LOD deseado (a saber, 1 -2%) en el caso de que el LOD sea de más del 2%.
f) Se tamiza el granulado utilizando una criba con un tamaño de criba de 0,5 a 1,0 mm.
g) El granulado tamizado y el sílice anhidro coloidal (Aerosil 200) se mezclan con una mezcladora adecuada. Se debe tamizar el Aerosil 200 con una criba de 0,5 mm antes de usarlo.
h) El estearato de magnesio se pasa por una criba de 0,5 mm y se añade al granulado. Posteriormente, se produce la «mezcla final» mediante un mezclado final en la mezcladora.
i) Se comprime la «mezcla final» en los comprimidos con una prensa rotatoria convencional.
Recubrimiento pelicular: Los comprimidos con cubierta pelicular son (1) recubiertos para sellar: mediante una suspensión acuosa de cubierta pelicular, que contiene hipromelosa como agente formador de películas, propilenglicol como plastificante, talco como deslizante y los pigmentos de óxido de hierro amarillo, óxido de hierro rojo y/o dióxido de titanio, 2) cargados con fármaco: mediante una suspensión acuosa de cubierta pelicular, que contiene hipromelosa como agente formador de películas, propilenglicol como plastificante, BI 1356 como sustancia farmacológica y L-arginina como estabilizante, y 3) sobrerrecubiertos: mediante una suspensión acuosa de cubierta pelicular, que contiene hipromelosa como agente formador de películas, propilenglicol como un plastificante, talco como deslizante y los pigmentos de óxido de hierro amarillo, óxido de hierro rojo y/o dióxido de titanio, Descripción más específica que narra el procedimiento de fabricación para el recubrimiento pelicular con una máquina de recubrir:
a) Se disuelven la hipromelosa y el propilenglicol en agua purificada con una mezcladora de hélice. Se dispersan talco, dióxido de titanio y óxido de hierro (amarillo, rojo o amarillo y rojo) en agua purificada con una homomezcladora. Se añade la suspensión en la disolución de hipromelosa, luego se mezcla con una mezcladora de hélice a temperatura ambiente para producir la «suspensión de recubrimiento» para el «revestimiento sellador» y el «sobrerrecubrimiento».
b) Se disuelven hipromelosa, propilenglicol y L-arginina en agua purificada con un mezclador de hélice. Se añade BI 1356 (fármaco activo) a la disolución de hipromelosa, luego se dispersa con un mezclador de hélice a temperatura ambiente para producir la «suspensión del fármaco» para la «carga del fármaco».
c) Se recubren los comprimidos de hidrocloruro de metformina con la «suspensión de recubrimiento» hasta el aumento de peso deseado para formar el «recubrimiento de sellado». Se debe agitar la «Suspensión de Recubrimiento» de nuevo antes de utilizarla y seguir agitándola lentamente durante el procedimiento de recubrimiento (atomización).
d) Después del revestimiento de sellado, se aplica la «suspensión del fármaco» a la superficie de los comprimidos de hidrocloruro de metformina para formar la «capa del fármaco» (carga del fármaco). Se debe agitar la «suspensión del fármaco» de nuevo antes de utilizarla y seguir agitándola lentamente durante el procedimiento de recubrimiento (atomización). Se puede determinar el criterio de valoración de recubrimiento mediante tecnología de análisis de procedimiento (TAP) disponible.
e) Después de la carga del fármaco, se aplica la «suspensión de revestimiento» a los comprimidos cargados con el fármaco BI 1356 para formar el «sobrerrecubrimiento» y para producir los «comprimidos con cubierta pelicular». Se debe agitar la «Suspensión de Recubrimiento» de nuevo antes de utilizarla y seguir agitándola lentamente durante el procedimiento de recubrimiento (atomización).
Descripción del producto:
La descripción del producto de comprimidos con una capa de una CDF de BI 1356 hidrocloruro de metformina (núcleo del comprimido y comprimidos con cubierta pelicular) se muestra en la tabla 8 y la tabla 9, respectivamente. Tabla 8: Descripción del producto de comprimidos con una capa de CDF de (núcleo del comprimido) BI 1356 hidrocloruro de metformina
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Tabla 9: Descripción del producto de comprimidos con una capa (recubiertos) de una CDF de BI 1356 hidrocloruro de metformina
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Datos de Estabilidad:
Los datos de estabilidad de BI 1356 Metformina HCl FDC comprimidos monocapa (núcleo del comprimido) con o sin L-arginina se indica en las siguientes tablas (durante 2 semanas, 1 mes y 3 meses):
2,5+500 mg de comprimidos 12,5 mg de arginina:
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2,5+500 mg de comprimidos 0 mg de arginina:
Figure imgf000036_0002
2,5+1000 mg de comprimidos 25 mg de arginina:
Figure imgf000036_0003
2,5+1000 mg de comprimidos 0 mg de arginina:
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BI 1356, un Inhibidor de DPP-4 Potente y Selectivo, es seguro y eficaz en Pacientes con Diabetes de Tipo 2 Controlada Inadecuadamente a pesar de la Terapia con Metformina
Se examinó la eficacia y seguridad de BI 1356 (1, 5, ó 10 mg cada día), un inhibidor potente y selectivo de la dipeptidil peptidasa-4 (DPP-4), en pacientes diabéticos de tipo 2 tratados con metformina (MET, >1 g al día) con un control inadecuado (T2DM; nivel basal de HbA1c 7,5-10,0%). Los efectos se compararon con la adición de placebo (PBO) o con glimepirida de etiqueta descubierta (GLIM; 1 a 3 mg cada día) en un estudio doble ciego aleatorio de 12 semanas. La medicación antidiabética distinta de la metformina se eliminó durante 6 semanas (34,7% de los pacientes).
El criterio de valoración primario fue el cambio desde el nivel basal en HbA1c, ajustado en relación con el nivel antes de la medicación antidiabética. 333 pacientes (nivel basal medio de HbA1c 8,3%; glucosa en plasma en ayunas [FPG] 185 mg/dL) se asignaron aleatoriamente a BI 1356, PBO o GLIM de etiqueta descubierta. Después de 12 semanas, el tratamiento con BI 1356 produjo reducciones medias corregidas con respecto al placebo significativas en HbA1c (BI 1356 1 mg, n=65, -0,39%; 5 mg, n=66, -0,75%; 10 mg, n=66, -0,3%). Los pacientes que recibieron GLIM demostraron una mayor reducción media corregida con respecto al PBO en HbA1c en la Semana 12 (n=64, -0,90%). Las reducciones en FPG desde el nivel basal hasta la Semana 12 con BI 1356 fueron estadísticamente significativas (1 mg, -19 mg/dL; 5 mg, -35 mg/dL; 10 mg, -30 mg/dL). Por lo tanto, se demostró una relación dosisrespuesta para HbA1c y FPG, alcanzando un efecto sostenido a 5 mg de BI 1356. Para esta dosis, se consiguió una inhibición de DPP-4 >80% a un nivel mínimo en >80% de los pacientes en la semana 12.
En total, 106 pacientes (43,1%) experimentaron sucesos adversos (AE) con incidencias similares a lo largo de todos los tratamientos. Los episodios notificados con más frecuencia fueron nasofaringitis (7,5%), diarrea (3,3%) y náuseas (3,0%). No se produjo hipoglucemia relacionada con el fármaco con BI 1356 ó PBO, excepto en 3 pacientes que recibieron GLIM. Diez pacientes (3,7%) experimentaron AE graves pero ninguno de estos sucesos se consideró relacionado con el fármaco.
La adición de BI 1356 a MET en pacientes con T2DM controlados de manera inadecuada con MET sola consiguió reducciones clínicamente relevantes y estadísticamente significativas en HbA1c. El tratamiento combinado con BI 1356 a 1, 5 y 10 mg y MET se toleró bien y no se notificó ningún caso de hipoglucemia. La incidencia de AE fue comparable con BI 1356 y PBO.
Eficacia y seguridad de linagliptina en diabetes de tipo 2 inadecuadamente controlada en monoterapia con metformina
Un estudio multicéntrico, de 24 semanas, randomizado, controlado con placebo, doble ciego, de grupo palalelo examina la eficacia y la seguridad de a linagliptina (LI) administrada como terapia de adición a metformina (MET) en pacientes hiperglucemiantes con diabetes mellitus de tipo 2 (T2DM) con insuficiente control glucémico (HbA1c >7 a <10,0% para pacientes previamente tratados sólo con metformina o >6,5 a <9,0% para pacientes previamente tratados con fármacos antihiperglicamiantes orales adicionales). Los sujetos que ingresan en el período de control discontinúan la medicación antidiabética previa distinta de MET (>1500 mg/día) durante 6 semanas (incluyendo un período de corrida con placebo (PBO) durante las últimas 2 semanas) anteriores a la aleatorisación a LI (n=524) o PBO (n=177). Las características de línea de base medias y demográficas (HbA1c, 8,1%; glucosa en sangre en ayunas [FPG], 168,8 mg/dL; edad, 56,5 años; BMI, 29,9 kg/m2) son similares entre los grupos. El punto final primario es el cambio de HbA1c de línea de base después de 24 semanas de tratamiento, evaluado con un análisis de covarianza (ANCOVA) ajustado para HbA1c de línea de base y medicación antidiabética anterior. Después de 24 semanas de tratamiento, la diferencia de tratamiento media ajustada entre LI MET y PBO+MET es del -0,64% (p<0,0001) en favor de LI+MET por cambio en HbA1c (%). Los pacientes con un HbA1c de línea de base de >7,0% que reciben LI+MET probablemente alcancen un HbA1c <7,0% respecto de aquellos que reciben placebo+MET (26,2% vs. 9,2%, respectivamente; relación de probabilidad, 4,4; p=0,0001). A la semana 24 LI+MET es superior a PBO+MET para reducir la glucosa en plasma en ayunas media (FPG) de la línea de base (-21,1 mg/dL; p < 0,0001). Al final del estudio, la glucosa posprandial de 2 horas (PPG) analizada en ensayos de tolerancia a la comida muestra una reducción media significativamente mayor (p<0,0001) de la línea de base para el grupo LI+MET tratado (-67,1 mg/dL) versus el grupo PBO+MET. La proporción de pacientes que informan al menos un evento adverso (AE) es comparable en los grupos LI+MET y PBO+MET (52,8% y 55,4%, respectivamente). La hipoglucemia es rara, apareciendo en 5 pacientes de PBO+MET (2,8%) y 3 pacientes de LI+MET (0,6%), siendo todos los episodios de intensidad moderada. El cambio en el peso corporal de la línea de base a 24 semanas es similar entre los dos grupos de tratamiento (-0,5 kg de PBO+MeT ; -0,4 kg de LI+MET).
En conclusión, linagliptina 5 mg qd como terapia de adición en pacientes con T2DM inadecuadamente controlados en metformina es bien tolerada y produce mejoras significativas y clínicamente importantes en el control glucémico (reducciones en HbA1c, FPG y 2h PPG sin aumento de peso). La linagliptina como terapia de adición a metformina en pacientes con T2DM e insuficiente control glucémico es bien tolerada con la incidencia de eventos adversos comparables con placebo.
Linagliptina mejora el control glucémico en pacientes asiáticos con diabetes de tipo 2 inadecuadametne controlados en la terapia de metformina
Un estudio multicéntrico, de 24 semanas, controlado con placebo (PBO) examina la eficacia y la seguridad del inhibidor de DPP-4 linagliptina (LI) (5 mg qd) como terapia de adición a metformina (MET) en pacientes T2DM (pacientes) con insuficiente control glucémico. Todos los pacientes ts (HbA1c >7,0 a <10,0% si estuvieron previamente tratados con MET o >6,5 a 9,0% si estuvieron tratados previamente con otro fármaco antihipergñucemiante oral [OAD]) discontinúan OADs distintos de MET (>1500 mg/día) durante 6 semanas (incluyendo un período de corrida de PBO durante las últimas 2 semanas) antes de la aleatorización a LI+MET (n=524; de los cuales n=111 eran asiáticos) o PBO+MET (n=177; n=32 asiáticas). A la semana 24, la diferencia media de tratamiento ajustado con PBO en HbA1c en los pacientes asiáticos en -0,86% (P<0,0001) en favor de LI+MET. La diferencia en el cambio medio ajustado cambia de la línea de base (BL) a las 24 semanas para glucosa en plasma en ayunas es -21 mg/dL para el grupo de pacientes en análisis completo (FAS) en LI+MET (P<0,0001). La glucosa posprandial en 2 horas (PPG) analizada en ensayos de tolerancia a la comida muestra una reducción de BL de -67 mg/dL para pacientes LI+MET FAS (P<0,0001) a la semana 24. Las cantidades de pacientes que informan al menos 1 evento adverso son comparables para los grupos LI (52,8%) y PBO (55,4%) (grupo tratado). La hipoglucemia es rara (0,6% de pacientes LI; 2,8% de pacientes PBO). La linagliptina como terapia de adición en pacientes con T2DM inadecuadamente controlados en MET proporciona reducciones significativas y clínicamente importantes en HbA1c, FPG y 2hPPG sin aumento de peso. En el paciente asiático, el subgrupo Linagliptina mejora significativamente el control glucémico.
Linagliptina mejora el control glucémico en pacientes asiáticos con diabetes de tipo 2 inadecuadamente controlados en terapia de combinación dual con metformina y sulfonilurea
Un estudio multicéntrico, de 24 semanas, controlado con placebo (PBO) examina la eficacia y la seguridad del inhibidor oral de DPP-4 linagliptina (LI; 5 mg qd) en pacientes con diabetes de tipo 2 (T2DM) con insuficiente control glucémico (HbA1c >7,0 a <10,0%) en la combinación de metformina (MET) más sulfonilurea (SU). Todos los pacientes tienen una corrida de PBO de 2 semanas antes de la randomización en LI+MET+SU (n=793; de los cuales n=397 eran asiáticos) o PBO+MET (n=265; n=141 asiáticos). Los pacientes de China (193, 18%) y Corea (174, 16%) conforman las cantidades más altas de los pacientes de raza asiática enrolados. A la semana 24, la diferencia media de tratamiento ajustado con PBO en HbA1c en los pacientes asiáticos en -0,71% (P<0,0001) en favor de LI+MET. La diferencia en el cambio medio ajustado cambia de la línea de base (BL) a las 24 semanas para glucosa en plasma en ayunas (FGP) es -13 mg/dL para el grupo de pacientes en análisis completo (FAS) en LIMET (P<0,0001). Las mediciones de la función de células p (HOMA-%B) y resistencia a la insulina (HOMA-IR) mejoran con pacientes LI vs. PBO en FAS (P<0,05). Los eventos adversos severos informados (AEs) son bajos para pacientes LI+MET+SU (2,4%) y PBO+MET+SU (1,5%) (grupo tratado). No se observan cambios significativos en el peso (FAS). Linagliptina añadida a la terapia de combinación de MET y SU tiene un perfil de seguridad y tolerabilidad favorables y es de peso neutro. Esta combinación mejora significativamente el control glucémico en pacientes con T2DM, incluyendo pacientes asiáticos. Se debería considerar un bajo riesgo para hipoglucemia cuando se indica linagliptina como adición a la terapia preexistente de sulfonilurea. La linagliptina proporciona una opción adicional a la terapia de insulina en pacientes para los cuales la glucemia está controlada de modo insuficiente con metformina más un agente de sulfonilurea.

Claims (31)

REIVINDICACIONES
1. Una composición farmacéutica que comprende o está hecha de
un inhibidor de DPP-4 que es 1-[(4-metil-quinazolin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-(3-(R)-amino-piperidin-1-il)-xantina,
metformina,
y uno o más excipientes farmacéuticos;
para uso en el tratamiento y/o la prevención (incluyendo lentificar la progresión y/o retrasar el inicio) de enfermedades metabólicas, en especial diabetes mellitus de tipo 2 y condiciones relacionadas con ello (por ejemplo, complicaciones diabéticas),
tanto en pacientes de diabetes de tipo 2 que no han sido tratados previamente con un agente antihiperglucémico,
como en pacientes de diabetes de tipo 2 con un control glucémico insuficiente a pesar de la terapia con uno o dos agentes antihiperglucémicos convencionales seleccionados de la metformina, sulfonilureas, tiazolidinadionas (por ejemplo pioglitazona), glinidas, bloqueantes de la alfa-glucosidasa, GLP-1 o análogos de GLP-1, e insulina o análogos de la insulina;
2. Una composición farmacéutica que comprende o está hecha de
un inhibidor de DPP-4 que es 1-[(4-metil-quinazolin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-(3-(R)-amino-piperidin-1-il)-xantina,
metformina;
un estabilizante, qie es im aminoácido básico;
y uno o más excipientes farmacéticos;
para uso en uno o más de los siguientes métodos:
- prevenir, lentificar la progresión, retrasar el inicio o tratar un trastorno o enfermedad metabólicos, tales como, por ejemplo, diabetes mellitus de tipo 1, diabetes mellitus de tipo 2, tolerancia alterada a la glucosa (IGT), glucosa en sangre en ayunas alterada (IFG), hiperglucemia, hiperglucemia posprandial, sobrepeso, obesidad, dislipidemia, hiperlipidemia, hipercolesterolemia, hipertensión, aterosclerosis, disfunción endotelial, osteoporosis, inflamación sistémica crónica, enfermedad de hígado graso no alcohólica (NAFLD), retinopatía, neuropatía, nefropatía y/o síndrome metabólico;
- mejora del control glucémico y/o reducción de la glucosa plasmática en ayunas, la glucosa plasmática posprandial y/o la hemoglobina glicosilada HbA1c;
- prevenir, lentificar, retrasar el inicio o revertir el progreso de la tolerancia alterada a la glucosa (IGT), glucosa en sangre en ayunas alterada (IFG), resistencia a la insulina y/o del síndrome metabólico a la diabetes mellitus de tipo 2;
- prevenir, reducir el riesgo, lentificar el progreso, retrasar el inicio o tratar complicaciones de diabetes mellitus tales como enfermedades micro- y macrovasculares, tales como nefropatía, micro- o macroalbuminuria, proteinuria, retinopatía, cataratas, neuropatía, deterioro del aprendizaje o la memoria, trastornos neurodegenerativos o cognitivos, enfermedades cardio- o cerebrovasculares, isquema tisular, pie diabético o úlcera, aterosclerosis, hipertensión, disfunción endotelial, infarto de miocardio, síndrome coronario agudo, angina de pecho inestable, angina de pecho estable, enfermedad oclusiva arterial periférica, cardiomiopatía, insuficiencia cardíaca, trastornos del ritmo cardíaco, reestenosis vascular, y/o accidente cerebrovascular;
- reducir el peso corporal o prevenir un aumento en el peso corporal o facilitar una reducción en el peso corporal
- prevenir, lentificar la progresión, retrasar el inicio o tratar la degeneración de células beta pancreáticas y/o reducción de la funcionalidad de células beta pancreáticas y/o mejora y/o restauración de la funcionalidad de células beta pancreáticas y/o estimulación y/o restauración de la funcionalidad de la secreción insulínica pancreática;
- prevenir, lentificar la progresión, retrasar el inicio o tratar enfermedad de hígado graso no alcohólica (NAFLD) incluyendo esteatosis hepática, esteatohepatitis no alcohólica (NASH) y/o fibrosis hepática; - prevenir, lentificar la progresión, retrasar el inicio o tratar diabetes de tipo 2 con insuficiencia primaria o secundaria de monoterapia o terapia de combinación convencional (oral o no oral) antihiperglucémica; - lograr una reducción en la dosis del medicamento antihiperglucémico convencional necesario para el efecto terapéutico adecuado;
- reducir el riesgo de los efectos adversos asociados a la medicación antihiperglucémica convencional; y/o
- mantener y/o mejorar la sensibilidad a la insulina y/o tratar o prevenir la hiperinsulinemia y/o resistencia a la insulina;
bien en un paciente con diabetes de tipo 2 que no ha sido previamente tratado con un agente antihiperglucémico o en un paciente con diabetes de tipo 2 con insuficiente control glucémico a pesar de la terapia con uno o dos agentes antihiperglucémicos convencionales seleccionados de metformina, sulfonilureas, tiazolidindionas, glinidas, bloqueadores de alfa-glucosidasa, análogos de GLP-1 o GLP-1 e insulina o análogos de insulina;
opcionalmente en combinación con una o más sustancias activas diferentes.
3. La composición farmacéutica para uso de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2 que es una composición farmacéutica sólida (por ejemplo, comprimido oral) que comprende o está hecha
de 1 -[(4-metil-quinazolin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1 -il)-8-(3-(R)-amino-piperidin-1 -il)-xantina, hidrocloruro de metformina,
L-arginina (en particular como estabilizante),
y uno o más rellenos, uno o más aglutinantes, uno o más deslizantes y/o uno o más lubricantes.
4. La composición farmacéutica para uso de acuerdo con la reivindicación 1, 2 ó 3, en donde los pacientes con diabetes de tipo 2 no fueron tratados previamente con un agente antihiperglucémico (por ejemplo, pacientes naifs a fármacos).
5. La composición farmacéutica para uso de acuerdo con la reivindicación 1, 2 ó 3, en donde los pacientes con diabetes de tipo 2 están con insuficiente control glucémico en metformina, con o sin una tiazolidindiona (por ejemplo, pioglitazona) o una sulfonilurea.
6. La composición farmacéutica para uso de acuerdo con la reivindicación 1, 2 ó 3, en donde los pacientes con diabetes de tipo 2 están con insuficiente control glucémico a pesar de la monoterapia con metformina.
7. La composición farmacéutica para uso de acuerdo con la reivindicación 1, 2 ó 3, en combinación con una tiazolidindiona (por ejemplo, pioglitazona), en donde los pacientes con diabetes de tipo 2 tienen insuficiente control glucémico a pesar de la terapia de combinación dual con metformina y una tiazolidindiona (por ejemplo, pioglitazona).
8. La composición farmacéutica para uso de acuerdo con la reivindicación 1, 2 ó 3, en combinación con una sulfonilurea, en donde los pacientes con diabetes de tipo 2 tienen insuficiente control glucémico a pesar de la terapia de combinación dual con metformina y a sulfonilurea.
9. La composición farmacéutica para uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en donde la enfermedad metabólica está seleccionada de diabetes mellitus de tipo 1, diabetes mellitus de tipo 2, tolerancia alterada a la glucosa (IGT), glucosa en sangre en ayunas alterada (IFG), hiperglucemia, hiperglucemia posprandial, sobrepeso, obesidad, dislipidemia, hiperlipidemia, hipercolesterolemia, hipertensión, aterosclerosis, disfunción endotelial, osteoporosis, inflamación sistémica crónica, enfermedad de hígado graso no alcohólica (NAFLD), retinopatía, neuropatía, nefropatía y síndrome metabólico.
10. La composición farmacéutica para uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en donde la complicación diabética está seleccionada de enfermedades micro- y macrovasculares, tales como nefropatía, microo macroalbuminuria, proteinuria, retinopatía, cataratas, neuropatía, deterioro del aprendizaje o la memoria, trastornos neurodegenerativos o cognitivos, enfermedades cardio- o cerebrovasculares, isquema tisular, pie diabético o úlcera, aterosclerosis, hipertensión, disfunción endotelial, infarto de miocardio, síndrome coronario agudo, angina de pecho inestable, angina de pecho estable, enfermedad oclusiva arterial periférica, cardiomiopatía, insuficiencia cardíaca, trastornos del ritmo cardíaco, reestenosis vascular y accidente cerebrovascular.
11. La composición farmacéutica para uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en donde el trastorno metabólico es diabetes mellitus de tipo 2.
12. La composición para uso de acuerdo con la reivindicación 3, que es para usar en la mejora del control glucémico en pacientes con diabetes de tipo 2 que no fueron previamente tratados con un agente antihiperglucémico (por ejemplo, como terapia de primera línea).
13. La composición para uso de acuerdo con la reivindicación 3, que es para usar en la mejora del control glucémico en pacientes con diabetes de tipo 2 con insuficiente control glucémico a pesar de la monoterapia con metformina (por ejemplo, como terapia de segunda línea).
14. La composición para uso de acuerdo con la reivindicación 3 en combinación con una tiazolidindiona (por ejemplo, pioglitazona), que es para usar en la mejora de control glucémico en pacientes con diabetes de tipo 2 con insuficiente control glucémico a pesar de la terapia de combinación dual con metformina y una tiazolidindiona (por ejemplo, como terapia de tercera línea).
15. La composición para uso de acuerdo con la reivindicación 3 en combinación con una sulfonilurea, que es para usar en la mejora del control glucémico en pacientes con diabetes de tipo 2 con insuficiente control glucémico a pesar de la terapia de combinación dual con metformina y una sulfonilurea (por ejemplo, como terapia de tercera línea).
16. La composición farmacéutica para uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 3, 12 a 15, en donde el inhibidor de DPP-4 está presente con una potencia de dosis
de 2,5 mg, con preferencia, para una administración de dos veces por día; o
de 5 mg, con preferencia, para una administración oral de una vez por día.
17. La composición farmacéutica para uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 3, 12 a 16, en donde el hidrocloruro de metformina está presente con una potencia de dosis
de 500 mg, 850 mg o 1000 mg, con preferencia, en forma de metformina de liberación inmediata, con preferencia, para una administración de dos veces por día;
o de 500 mg, 750 mg, 1000 mg o 1500 mg, con preferencia, en forma de metformina de liberación extendida, con preferencia, para una administración de una vez por día.
18. La composición farmacéutica para uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 3, 12 a 17, en donde el inhibidor de DPP-4 está presente con una potencia de dosis de 2.5 mg y hidrocloruro de metformina está presente con una potencia de dosis de 500 mg, 850 mg o 1000 mg.
19. La composición farmacéutica para uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 3, 12 a 18, que es para una administración de dos veces por día al paciente.
20. La composición farmacéutica para uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 3, 12 a 19, en donde la L-arginina está presente de aprox. 1 mg a aprox. 50 mg, con preferencia, de aprox. 1 mg a aprox. 25 mg.
21. La composición farmacéutica para uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 3, 12 a 20, en donde el inhibidor de DPP-4 y L-arginina están presentes en una relación en peso de aprox. 1:20 a aprox. 10:1 o de aprox.
1:15 a aprox. 10:1, con preferencia, de aprox. 1:10 a aprox. 10:1.
22. La composición farmacéutica para uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 3, 12 a 21, en donde los excipientes están seleccionados del grupo que consiste en uno o más rellenos, incluyendo D-manitol, almidón de maíz y almidón pregelatinizado; un aglutinante que incluye copovidona; un lubricante que incluye estearato de magnesio; y un deslizante que incluye sílice anhidro coloidal.
23. La composición farmacéutica para uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 3, 12 a 22 que comprende copovidona como aglutinante.
24. La composición farmacéutica para uso según la reivindicación 23, que además comprende uno o más de lo siguiente: almidón de maíz como sustancia de relleno, estearato de magnesio como lubricante y el sílice anhidro coloidal como deslizante.
25. La composición farmacéutica para uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes en la forma de dosificación de un comprimido.
26. La composición farmacéutica para uso según la reivindicación 25, en la que el comprimido se selecciona entre un comprimido con una capa, un comprimido con dos capas, un comprimido recubierto por compresión (incluido un comprimido en comprimido y un comprimido en ojo de buey) y un comprimido que tiene un revestimiento pelicular para la carga del fármaco.
27. La composición farmacéutica para uso según la reivindicación 25 ó 26, en la que el comprimido comprende una cubierta pelicular.
28. La composición farmacéutica para uso según la reivindicación 27, en la que la cubierta pelicular comprende un agente de recubrimiento pelicular, tal como por ejemplo, hipromelosa. un plastificante, tal como por ejemplo, propilenglicol; opcionalmente, un deslizante, tal como por ejemplo, talco, y opcionalmente uno o más pigmentos, tal como por ejemplo, dióxido de titanio, óxido de hierro rojo y/o óxido de hierro amarillo.
29. La composición farmacéutica para uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, que es una forma de dosificación de liberación inmediata, caracterizada porque en un ensayo de disolución después de 45 minutos se disuelve al menos el 75 % en peso de cada uno de los ingredientes activos.
30. La composición farmacéutica para uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde la 1-[(4-metil-quinazolin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-(3-(R)-amino-piperidin-1-il)-xantina tiene una distribución del tamaño de partícula de X90 < 200 gm.
31. La composición farmacéutica para uso de acuerdo con la reivindicación 3 que comprende los ingredientes activos en una cantidad de:
(1) 2,5 mg de la base libre de la 1-[(4-metil-quinazolin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-(3-(R)-aminopiperidin-1 -il)-xantina y 500 mg de hidrocloruro de metformina; o
(2) 2,5 mg de la base libre de la 1-[(4-metil-quinazolin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-(3-(R)-aminopiperidin-1 -il)-xantina y 850 mg de hidrocloruro de metformina; o
(3) 2,5 mg de la base libre de la 1-[(4-metil-quinazolin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-(3-(R)-aminopiperidin-1 -il)-xantina y 1000 mg de hidrocloruro de metformina.
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