CN101365432B - 二肽基肽酶-4抑制剂与二甲双胍的组合的药物组合物 - Google Patents

二肽基肽酶-4抑制剂与二甲双胍的组合的药物组合物 Download PDF

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Abstract

公开了含有二肽基肽酶-4抑制剂和二甲双胍的固定剂量组合的药物组合物，制备所述药物组合物的方法和使用所述药物组合物治疗2型糖尿病的方法。

Description

二肽基肽酶-4抑制剂与二甲双胍的组合的药物组合物
发明背景
2型糖尿病是由涉及胰岛素抵抗和削弱胰岛素分泌的双重内分泌缺陷的复杂病理生理学导致的慢性和渐进性疾病。2型糖尿病的治疗一般从饮食和锻炼开始，随后进行口服抗糖尿病药物单一疗法。对于许多患者，这些方案并不能在长期治疗期间充分控制血糖，这就导致在诊断之后的数年内需要进行联合疗法。然而，两种或者更多种口服抗糖尿病药物的共-处方对于采用的许多患者而言会导致复杂和困难的治疗方案。将两种或者更多种抗糖尿病试剂合并成单个片剂提供了不会增加患者每日治疗制度复杂性的递送联合疗法的可能方式。所述制剂在其它疾病症候中已经被广泛接受，比如高血压(HYZAARTM是洛沙坦钾和双氢氯噻嗪的组合)和胆固醇降低(VYTORINTM为辛伐他汀和依泽替米贝的组合)中。有效和充分耐受的治疗的选择是组合片剂设计中的关键步骤。此外，组分之间具有互补的作用机制和相容的药物动力学分布是必不可少的。含有两种口服抗糖尿病试剂的市售联合片剂的实例包括GlucovanceTM(二甲双胍和优降糖)、AvandametTM(二甲双胍和罗格列酮)和MetaglipTM(二甲双胍和格列甲嗪)。
二甲双胍表示被证实降低微血管和大血管糖尿病并发症的总体负担和延长2型糖尿病患者寿命的唯一口服抗糖尿病试剂。此外，二甲双胍治疗通常与超重患者的体重降低和血脂异常性患者的脂肪轮廓的改进相关。
二肽基肽酶-4(DPP-4)抑制剂表示一类开发用于治疗或者改进患有2型糖尿病患者中的血糖生成控制的新试剂。在当前临床试验中用于治疗2型糖尿病的具体DPP-4抑制剂包括西他列汀磷酸盐(MK-0431)、维达列汀(LAF-237)、saxagliptin(BMS-47718)、P93/01(Prosidion)、SYR322(Takeda)、GSK 823093、Roche 0730699、TS021(Taisho)、E3024(Eisai)和PHX-1149(Phenomix)。例如，已经发现，将维达列汀或者西他列汀口服给药至人类2型糖尿病患者可以降低与显著降低的HbAIC水平相关的空腹葡糖和饭后葡糖偏差。关于应用DPP-4抑制剂治疗2型糖尿病的综述可以参见以下公开物：(1)H.-U.Demuth等人，“Type 2diabetes-Therapy with dipeptidyl peptidase IV inhibitors”，Biochim.Biophvs.Acta.1751：33-44(2005)和(2)K.Augustyns等人，“Inhibitorsof proline-specific dipeptidyl peptidases：DPP IV inhibitors as a novelapproach for the treatment of Type 2 diabetes”，Expert Opin.Ther.Patents，15：1387-1407(2005)。
具有以下结构式I的西他列汀磷酸盐是(2R)-4-氧代-4-[3-(三氟甲基)-5，6-二氢[1，2，4]三唑并[4，3-α]吡嗪-7(8H)-基]-1-(2，4，5-三氟苯基)丁-2-胺的磷酸二氢盐。
Figure S2006800471037D00021
在一种实施方案中，西他列汀磷酸盐是晶体无水化物或者一水合物的形式。在该实施方案的一类中，西他列汀磷酸盐是晶体一水合物的形式。西他列汀游离碱及其药学上可接受的盐公开在美国专利No.6,699,871中，其全部内容在此引入作为参考。晶体西他列汀磷酸盐一水合物公开在2005年1月13日公开的国际专利公开WO 2005/0031335中。关于西他列汀磷酸盐(MK-0431)的综述，包括它的合成和药理学性能，可以参考以下公开物：(1)CF.Deacon，“MK-431”，Curr.Opin.Invest.Drugs，6：419-426(2005)和(2)“MK-0431”，Drugs ofthe Future，30：337-343(2005)。
维达列汀(LAF-237)具有结构式II的(S)-1-[(3-羟基-1-金刚烷基)氨基]乙酰基-2-氰基-吡咯烷的通用名。维达列汀明确公开在美国专利No.6,166,063中，其全部内容在此引入作为参考。
Figure S2006800471037D00022
Saxagliptin(BMS-47718)是具有以下结构式III的methanoprolinenitrile。Saxagliptm明确公开在美国专利No.6,395,767中，其全部内容在此引入作为参考。
Figure S2006800471037D00031
本发明提供了通过干燥或者湿式处理方法制备的DPP-4抑制剂和二甲双胍的固定剂量组合的药物组合物。本发明的药物组合物提供两种活性药物成分的立即释放。在一种实施方案中，本发明的药物组合物是片剂形式，并且特别是涂膜片剂。
本发明还提供了通过干燥或者湿式处理方法制备DPP-4抑制剂和二甲双胍的固定剂量组合的药物组合物的方法。干法处理方法包括干法压缩和干法成粒，和湿法处理方法包括湿式粒化。
本发明的另一方面提供了通过给药需要所述治疗的主体治疗有效量的本发明药物组合物治疗2型糖尿病的方法。
根据以下详细说明，这些和其它方法将是显而易见的。
发明概述
本发明涉及含有DPP-4抑制剂和二甲双胍或者其各自药学上可接受的盐的固定剂量组合的新颖药物组合物，制备所述药物组合物的方法和使用所述药物组合物治疗2型糖尿病的方法。特别是，本发明涉及含有西他列汀磷酸盐和二甲双胍盐酸盐固定剂量组合的药物组合物。
发明详述
本发明的一方面涉及用于医学给药DPP-4抑制剂和二甲双胍的固定剂量组合的剂型。所述剂型可以为粉剂或者固体形式，并且包括片剂、胶囊、小袋等等。具体的固体剂型涉及含有DPP-4抑制剂和二甲双胍盐酸盐(1，1-二甲双胍盐酸盐)的固定-剂量组合的片剂。
在本发明的具体方面中，药物组合物包含(1)DPP-4抑制剂或者其药学上可接受的盐，为两种活性药物成分中的一种；(2)二甲双胍盐酸盐，为第二种活性药物成分；和(3)润滑剂或者助流剂。在本发明该方面的实施方案中，药物组合物还可以含有一种或者多种赋形剂，所述赋形剂选自一种或者多种粘合剂(结合剂)；一种或者多种稀释剂；一种或者多种表面活性剂或者润湿剂；一种或者多种崩解剂；和一种或者多种抗氧化剂。
在本发明该方面的另一实施方案中，DPP-4抑制剂选自西他列汀、维达列汀、saxagliptin、P93/01、SYR322、GSK 823093、Roche 0730699、TS021、E3024和PHX-1149。在该实施方案的一类中，DPP-4抑制剂为西他列汀、维达列汀或者saxagliptin。在该类的亚类中，DPP-4抑制剂为西他列汀。
优选西他列汀的药学上可接受的盐为以上结构式I的二氢磷酸盐(西他列汀磷酸盐)。二氢磷酸盐的优选形式是公开在WO 2005/0031335中的晶体一水合物。
西他列汀及其药学上可接受的盐的制备公开在美国专利No.6,699,871中，其全部内容在此引入作为参考。西他列汀磷酸盐一水合物的制备公开在2005年1月13日公开的国际专利公开WO 2005/0031335中，其全部内容在此引入作为参考。
合并入本发明药物组合物中的DPP-4抑制剂的剂量浓度为约1毫克～约250毫克活性部分的量。优选DPP-4抑制剂的剂量浓度为约25毫克～约200毫克活性部分的量。离散的剂量浓度为25、50、75、100、150和200毫克DPP-4抑制剂活性部分当量。“活性部分”是指为无水形式的DPP-4抑制剂的游离碱形式。
合并入本发明的固定剂量组合药物组合物中的西他列汀游离碱无水化物(活性部分)的单元剂量浓度为25、50、75、100、150或者200毫克。优选西他列汀的剂量浓度为50或者100毫克。在药物组合物中使用的与西他列汀游离碱无水化物相当量的西他列汀磷酸盐一水合物数分别为32.13、64.25、96.38、128.5、192.75和257毫克。
合并入本发明固定剂量组合中的二甲双胍盐酸盐的单元剂量浓度为250、500、625、750、850和1000毫克。二甲双胍盐酸盐的这些单位剂量浓度表示在美国批准用于市售治疗2型糖尿病的剂量浓度。
在本发明的固定剂量组合中，西他列汀和二甲双胍盐酸盐的剂量浓度的具体实施方案如下：
(1)50毫克西他列汀(相当于64.25毫克西他列汀磷酸盐一水合物)和500毫克二甲双胍盐酸盐；
(2)50毫克西他列汀(相当于64.25毫克西他列汀磷酸盐一水合物)和850毫克二甲双胍盐酸盐；
(3)50毫克西他列汀(相当于64.25毫克西他列汀磷酸盐一水合物)和1000毫克二甲双胍盐酸盐；
(4)100毫克西他列汀(相当于128.5毫克西他列汀磷酸盐一水合物)和500毫克二甲双胍盐酸盐；
(5)100毫克西他列汀(相当于128.5毫克西他列汀磷酸盐一水合物)和850毫克二甲双胍盐酸盐；和
(6)100毫克西他列汀(相当于128.5毫克西他列汀磷酸盐一水合物)和1000毫克二甲双胍盐酸盐。
本发明的药物组合物通过湿法或者干法处理方法进行制备。在一种实施方案中，药物组合物通过湿法处理方法进行制备。在该实施方案的一类中，药物组合物通过湿式造粒方法进行制备。在进行湿式粒化中，可以应用高剪切粒化或者流化床粒化。在一种实施方案中，使用流化床粒化具有使得片剂具有更高径向强度的优点。
在第二实施方案中，药物组合物通过干法处理方法进行制备。在该实施方案的一类中，药物组合物通过直接压制或者干法粒化方法进行制备。干法粒化的实施方案是碾压。
可以将通过干法或者湿法处理方法获得的药物组合物压缩成片剂、封装或者计量入小袋中。
药物组合物含有一种或者多种润滑剂或者助流剂。润滑剂的实例包括硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸、硬脂(stearyl)富马酸钠、氢化蓖麻油及其混合物。优选的润滑剂是硬脂酸镁或者硬脂富马酸钠或者其混合物。助流剂的实例包括胶体二氧化硅、磷酸钙、硅酸镁和滑石。
本发明的药物组合物任选含有一种或者多种粘合剂。粘合剂的实施方案包括羟丙基纤维素(HPC)、羟丙基甲基纤维素(HMPC)、羟乙基纤维素、淀粉1500、聚乙烯吡咯烷酮(聚烯吡酮)和共聚烯吡酮。优选的粘合剂是聚乙烯吡咯烷酮。
本发明的药物组合物还可以任选含有一种或者多种稀释剂。稀释剂的实例包括甘露醇、山梨醇、磷酸二氢钙二水合物、微晶纤维素和粉化纤维素。优选的稀释剂是微晶纤维素。微晶纤维素可以得自于数个供应商，包括FMC Corporation制造的Avicel PH 101、Avicel PH 102、AvicelPH 103、Avicel PH 105和Avicel PH 200。
本发明的药物组合物还可以任选含有崩解剂。崩解剂可以是数种改性淀粉、改性纤维素聚合物或者聚羧酸中的一种，比如交联羟甲纤维素钠、淀粉乙醇酸钠、波拉克林钾和羧甲基纤维素钙(CMC Calcium)。在一种实施方案中，崩解剂是交联羟甲纤维素钠。交联羟甲纤维素钠NF类型A在市场上以商品名“Ac-di-sol”获得。
本发明的药物组合物还可以任选含有一种或者多种表面活性剂或者润湿剂。表面活性剂可以为阴离子、阳离子或者中性表面活性剂。阴离子表面活性剂包括月桂基硫酸钠、十二烷基磺酸钠、油烯基硫酸钠和与硬脂酸酯和滑石混合的月桂酸钠。阳离子表面活性剂包括苯扎氯铵和烷基三甲基溴化铵。中性表面活性剂包括甘油单油酸酯、聚氧乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯、聚乙烯醇和脱水山梨糖醇酯。润湿剂的实施方案包括泊洛沙姆、聚氧乙烯烷基醚、聚氧乙烯蓖麻油衍生物和聚氧乙烯硬脂酸酯。
可以任选将抗氧化剂加入到制剂中，从而给予其化学稳定性。抗氧化剂选自α-生育酚、γ-生育酚、δ-生育酚、生育酚富集天然来源的提取物，L-抗坏血酸和它的钠或者钙盐、抗坏血酰棕榈酸酯、棓酸丙酯、棓酸辛酯、棓酸十二烷基酯、丁基化羟基甲苯(BHT)和丁基化羟基苯甲醚(BHA)。在一种实施方案中，抗氧化剂为BHT或者BHA。
本发明药物组合物的优选剂型是通过压缩方法制备的片剂。所述片剂可以用比如羟丙基纤维素和羟丙基甲基纤维素的混合物进行涂膜，该混合物中含有二氧化钛和/或其它着色剂，比如氧化铁、染料和色淀；聚乙烯醇(PVA)和聚乙二醇(PEG)的混合物，含有二氧化钛和/或其它着色剂，比如氧化铁、染料和色淀；或者任何其它适宜的即时释放涂覆剂。包衣对最终的片剂提供味道掩蔽和另外的稳定性。市售的涂膜为Colorcon提供的为配制粉末混合物的Opadry
Figure S2006800471037D00061
。
最后，如果期望，可以加入甜味剂和/或增香剂。
在本发明的一种实施方案中，药物组合物含有按重量计约3～20％的为两种药学活性成分中一种的DPP-4抑制剂；按重量计约25～94％的为第二药学活性成分的二甲双胍盐酸盐；按重量计约0～35％的粘合剂；和按重量计约0.1～10％的润滑剂。在该实施方案的一类中，粘合剂为聚乙烯吡咯烷酮或者羟丙基纤维素，和润滑剂为硬脂酸镁或者硬脂(stearyl)富马酸钠。在该类的亚类中，粘合剂为聚乙烯吡咯烷酮，和润滑剂为硬脂(stearyl)富马酸钠。在另一类中，药物组合物任选含有按重量计约0～3％的表面活性剂和/或按重量计约0～70％的稀释剂。在该类的亚类中，表面活性剂为月桂基硫酸钠和稀释剂为微晶纤维素。
在第二实施方案中，本发明的药物组合物通过湿法粒化方法制备，并且包含按重量计约5～18％的为两种药学活性成分中一种的DPP-4抑制剂；按重量计约65～77％的为第二药学活性成分的二甲双胍盐酸盐；按重量计约4～9％的粘合剂；和按重量计约1～2％的润滑剂。在该实施方案的一类中，粘合剂为聚乙烯吡咯烷酮或者羟丙基纤维素，和润滑剂为硬脂酸镁或者硬脂(stearyl)富马酸钠。在该类的亚类中，粘合剂为聚乙烯吡咯烷酮。在另一类中，药物组合物任选含有按重量计约0.5～1％的表面活性剂和/或按重量计约5～15％的稀释剂。在该类的亚类中，表面活性剂为月桂基硫酸钠和稀释剂为微晶纤维素。
在本发明的另一实施方案中，设想用于商业性开发的药物组合物如下：
50mg DPP-4抑制剂/500mg二甲双胍HCl效价的片剂：
按重量计约9％的DPP-4抑制剂；按重量计约73％的二甲双胍盐酸盐；按重量计约7％的粘合剂；按重量计约1～2％的润滑剂；和任选按重量计约10％的稀释剂和/或按重量计约0.5％的表面活性剂。在该实施方案的一类中，DPP-4抑制剂为西他列汀(sitagliptin)、维达列汀(vildagliptin)或者saxagliptin；粘合剂为聚乙烯吡咯烷酮，润滑剂为硬脂酸镁或者硬脂富马酸钠，稀释剂为微晶纤维素，和表面活性剂为月桂基硫酸钠。在该类的亚类中，DPP-4抑制剂为西他列汀。
50mg DPP-4抑制剂/850mg二甲双胍HCl效价的片剂：
按重量计约6％的DPP-4抑制剂；按重量计约76％的二甲双胍盐酸盐；按重量计约7％的粘合剂；按重量计约1～2％的润滑剂；和任选按重量计约10％的稀释剂和/或按重量计约0.5％的表面活性剂。在该实施方案的一类中，DPP-4抑制剂为西他列汀、维达列汀或者saxagliptin；粘合剂为聚乙烯吡咯烷酮，润滑剂为硬脂酸镁或者硬脂富马酸钠，稀释剂为微晶纤维素，和表面活性剂为月桂基硫酸钠。在亚类中，DPP-4抑制剂为西他列汀。
50mg DPP-4抑制剂/1000mg二甲双胍HCl效价的片剂：
按重量计约5％的DPP-4抑制剂；按重量计约77％的二甲双胍盐酸盐；按重量计约7％的粘合剂；按重量计约1～2％的润滑剂；和任选按重量计约10％的稀释剂和/或按重量计约0.5％的表面活性剂。在该实施方案的一类中，DPP-4抑制剂为西他列汀、维达列汀或者saxagliptin；粘合剂为聚乙烯吡咯烷酮，润滑剂为硬脂酸镁或者硬脂富马酸钠，稀释剂为微晶纤维素，和表面活性剂为月桂基硫酸钠。在亚类中，DPP-4抑制剂为西他列汀。
100mg DPP-4抑制剂/500mg二甲双胍HCl效价的片剂：
按重量计约17％的DPP-4抑制剂；按重量计约65％的二甲双胍盐酸盐；按重量计约7％的粘合剂；按重量计约1～2％的润滑剂；和任选按重量计约9％的稀释剂和/或按重量计约0.5％的表面活性剂。在该实施方案的一类中，DPP-4抑制剂为西他列汀、维达列汀或者saxagliptin；粘合剂为聚乙烯吡咯烷酮，润滑剂为硬脂酸镁或者硬脂富马酸钠，稀释剂为微晶纤维素，和表面活性剂为月桂基硫酸钠。在亚类中，DPP-4抑制剂为西他列汀。
100mg DPP-4抑制剂/850mg二甲双胍HCl效价的片剂：
按重量计约11％的DPP-4抑制剂；按重量计约75％的二甲双胍盐酸盐；按重量计约7％的粘合剂；按重量计约1～2％的润滑剂；和任选按重量计约4％的稀释剂和/或按重量计约0.5％的表面活性剂。在该实施方案的一类中，DPP-4抑制剂为西他列汀、维达列汀或者saxagliptin；粘合剂为聚乙烯吡咯烷酮，润滑剂为硬脂酸镁或者硬脂富马酸钠，稀释剂为微晶纤维素，和表面活性剂为月桂基硫酸钠。在亚类中，DPP-4抑制剂为西他列汀。
100mg DPP-4抑制剂/1000mg二甲双胍HCl效价的片剂：
按重量计约10％的DPP-4抑制剂；按重量计约77％的二甲双胍盐酸盐；按重量计约7％的粘合剂；按重量计约1～2％的润滑剂；和任选按重量计约4％的稀释剂和/或按重量计约0.5％的表面活性剂。在该实施方案的一类中，DPP-4抑制剂为西他列汀、维达列汀或者saxagliptin；粘合剂为聚乙烯吡咯烷酮，润滑剂为硬脂酸镁或者硬脂富马酸钠，稀释剂为微晶纤维素，和表面活性剂为月桂基硫酸钠。在亚类中，DPP-4抑制剂为西他列汀。
本发明的药物片剂组合物还可以含有一种或者多种另外的选自多种药物制剂领域已知的赋形剂中的制剂成分。根据对药物组合物的期望的性能，基于它们在制备片剂组合物中的已知用途，可以单独或者联合选择任意种成分。所述成分包括但不限于稀释剂、压缩助剂、助流剂、崩解剂、润滑剂、香料、增香剂、甜味剂和防腐剂。
在此使用的术语“片剂”意图包括所有形状和大小的压缩药物剂量制剂，无论涂覆与否。可以用于涂覆的物质包括羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、二氧化钛、滑石、甜味剂、着色剂和增香剂。
在一种实施方案中，本发明的药物组合物通过湿法粒化(高剪切和/或流化床)进行制备。粒化是其中将粘合剂加入到粒化溶液中或者加入到粒化筒中以形成颗粒的方法。在湿法粒化方法中涉及的步骤包括以下：
(1)将活性药物成分二甲双胍盐酸盐和DPP-4抑制剂加入到粒化筒中；
(2)将任选的崩解剂加入到步骤1中；
(3)对于高剪切粒化，将粘合剂(比如聚乙烯吡咯烷酮或者羟丙基纤维素)干燥加入到粒化筒中和进行短期干法混和，随后加入水，存在或者不存在表面活性剂(比如月桂基硫酸钠)。对于流化床粒化，将两种活性药物成分加入到粒化器筒中，和通过流体化将粒化溶液加入其中，所述粒化溶液由粘合剂的水溶液组成，含有或者不含有表面活性剂；
(4)通过高剪切粒化制备的颗粒在烘箱中进行托架干燥或者在流化床干燥器中进行干燥。对于通过流化床粒化制备的颗粒，颗粒在流化床干燥器中进行干燥；
(5)在适宜的研磨机中调整干燥颗粒的尺寸；
(6)在适宜的混合器中，使任选的稀释剂(比如微晶纤维素和磷酸二氢钙二水合物)与干燥的颗粒混合；
(7)将润滑剂或者助流剂(比如硬脂酸镁和硬脂富马酸钠)加入到在适宜的混合器中的步骤6的混合物中；
(8)可以将步骤7的润滑颗粒混合物填装入小瓶、小袋或者胶囊中或者压缩成期望的片剂形状；
(9)和如果期望，所得的片剂可以进行薄膜涂覆。
在干法处理(直接压制或者干法粒化)方法中涉及的步骤包括：
(1)将活性药物成分二甲双胍盐酸盐和DPP-4抑制剂加入到适宜的混合器中；
(2)将任选的崩解剂加入到步骤1中；
(3)将任选的结合剂和/或稀释剂加入到步骤2中；
(4)将润滑剂或者助流剂加入到步骤3中；
(5)可以将步骤4的混合物填装入小瓶、小袋或者胶囊中或者压缩成期望的片剂形状，或者通过滚轴压缩机进行处理；
(6)如果通过滚轴压缩机进行处理，如果必要，可以在适宜的研磨机中调整颗粒的尺寸；
(7)在适宜的混合器中，可以将任选的稀释剂加入到所得颗粒中，从而改良压缩性能；
(8)将任选的润滑剂或者助流剂加入到步骤7的混合物中；
(9)可以将步骤8的润滑颗粒混合物填装入小瓶、小袋或者胶囊中或者压缩成期望的片剂形状；
(10)和如果期望，步骤5或者步骤9所得的片剂可以进行薄膜涂覆。
本发明还提供了通过口服给药需要所述治疗的主体治疗有效量的一种本发明固定剂量组合药物组合物治疗2型糖尿病的方法。在一种实施方案中，需要所述治疗的主体是人类。在另一实施方案中，药物组合物为片剂的形式。含有固定剂量组合的药物组合物可以每日一次(QD)、每日两次(BID)或者每日三次(TID)给药。
以下实施例进一步描述和说明了在本发明范围内的实施方案。实施例仅仅是为了例证说明的目的给出，并不意图将其视为对本发明的限制，其可能存在多种不背离本发明精神和范围的变体。
实施例1
50毫克西他列汀(sitagliptin)和500毫克二甲双胍盐酸盐的固定剂量组合/每片剂-湿式粒化
*相当于50mg西他列汀游离碱无水化物。
**在处理期间除去。
制造方法：
将西他列汀磷酸盐一水合物和二甲双胍盐酸盐输入到高剪切成粒器或者流化床成粒器中。在高剪切粒化的情形中，除了聚乙烯吡咯烷酮粘合剂之外，在3-5分钟时间内将含有月桂基硫酸钠的净化水加入到APIs(活性药物成分)中。湿的物质或者在40℃下托架干燥或者在流化床干燥器中在45-60℃的入口温度下干燥3-6分钟。在流化床粒化的情形中，在30-60分钟时间内将含有聚乙烯吡咯烷酮和月桂基硫酸钠的净化水加入到APIs中。湿的物质在流化床干燥器中在45-60℃的入口温度下进行干燥。然后，利用共研磨机对干燥的材料进行研磨，从而获得精细颗粒。在研磨之后，将微晶纤维素加入到颗粒中和在双壳混合器中将其混合200转。然后，将润滑剂(硬脂富马酸钠)加入其中并且另外混合100转。润滑的混合物利用旋转压片机进行压缩，从而提供689mg无涂膜片剂。所得片剂任选用OpadryII悬浮液(聚乙烯醇、聚乙二醇、二氧化钛和滑石，有或者没有着色剂)涂覆至重量增加大约2.5％，从而提供706mg涂膜片剂。
实施例2
50毫克西他列汀和850毫克二甲双胍盐酸盐的固定剂量组合/每片剂-湿式粒化
Figure S2006800471037D00121
*相当于50mg西他列汀游离碱无水化物。
**在处理期间除去。
制造方法：
片剂通过湿式粒化利用基本上为实施例1的方法进行制备，从而提供1117mg无涂膜片剂。片剂任选涂覆27.9mg标准Opadry II
Figure S2006800471037D00122
涂膜制剂，从而提供1145mg涂膜片剂。
实施例3
50毫克西他列汀和1000毫克二甲双胍盐酸盐的固定剂量组合/每片剂-湿式粒化
*相当于50mg西他列汀游离碱无水化物。
**在处理期间除去。
制造方法：
片剂通过湿式粒化利用基本上为实施例1的方法进行制备，从而提供1300mg无涂膜片剂。所得片剂任选用Opadry
Figure S2006800471037D00132
II悬浮液(聚乙烯醇、聚乙二醇、二氧化钛和滑石，有或者没有着色剂)涂覆至重量增加大约2.5％，从而提供1333mg涂膜片剂。
实施例4
50毫克西他列汀和500毫克二甲双胍盐酸盐的固定剂量组合/每片剂-湿式粒化
Figure S2006800471037D00141
*相当于50mg西他列汀游离碱无水化物。
**在处理期间除去。
制造方法：
将西他列汀磷酸盐一水合物和二甲双胍盐酸盐输入到高剪切成粒器或者流化床成粒器中。在高剪切粒化的情形中，除了聚乙烯吡咯烷酮粘合剂之外，在3-5分钟时间内将净化水加入到APIs中。湿的物质或者在40℃下托架干燥或者在流化床干燥器中在45-60℃的入口温度下干燥3-6分钟。在流化床粒化的情形中，在30-60分钟时间内将含有聚乙烯吡咯烷酮的净化水加入到APIs中。湿的物质在流化床干燥器中在45-60℃的入口温度下进行干燥。然后，利用共研磨机对干燥的材料进行研磨，从而获得精细颗粒。在研磨之后，将微晶纤维素加入到颗粒中和在双壳混合器中将其混合200转。然后，将润滑剂(硬脂酸镁)加入其中并且另外混合100转。润滑的混合物利用旋转压片机进行压缩，从而提供689mg无涂膜片剂。然后，所得片剂任选用Opadry
Figure S2006800471037D00142
II悬浮液(聚乙烯醇、聚乙二醇、二氧化钛和滑石，有或者没有着色剂)涂膜至重量增加大约2.5％，从而提供706mg涂膜片剂。
实施例5
50毫克西他列汀和1000毫克二甲双胍盐酸盐的固定剂量组合/每片剂-湿式粒化
Figure S2006800471037D00151
*相当于50mg西他列汀游离碱无水化物。
**在处理期间除去。
制造方法：
将西他列汀磷酸盐一水合物和二甲双胍盐酸盐输入到高剪切成粒器或者流化床成粒器中。在高剪切粒化的情形中，除了聚乙烯吡咯烷酮粘合剂之外，在3-5分钟时间内将含有月桂基硫酸钠的净化水加入到APIs中。湿的物质或者在40℃下托架干燥或者在流化床干燥器中在45-60℃的入口温度下干燥3-6分钟。在流化床粒化的情形中，在30-60分钟时间内将含有聚乙烯吡咯烷酮和月桂基硫酸钠的净化水加入到APIs中。湿的物质在流化床干燥器中在45-60℃的入口温度下进行干燥。然后，利用共研磨机对干燥的材料进行研磨，从而获得精细颗粒。在研磨之后，将微晶纤维素加入到颗粒中和在双壳混合器中将其混合200转。然后，将润滑剂(硬脂酸镁)加入其中并且另外混合100转。润滑的混合物利用旋转压片机进行压缩，从而提供1300mg无涂膜片剂。然后，所得片剂任选用Opadry
Figure S2006800471037D00152
II悬浮液(聚乙烯醇、聚乙二醇、二氧化钛和滑石，有或者没有着色剂)涂膜至重量增加大约2.5％，从而提供1333mg涂膜片剂。
实施例6
100毫克西他列汀和1000毫克二甲双胍盐酸盐的固定剂量组合/每片剂-湿式粒化
  西他列汀磷酸盐一水合物   128.5mg*
  二甲双胍盐酸盐   1000mg
  聚乙烯吡咯烷酮   91.0mg
  月桂基硫酸钠(SLS)   6.50mg
  微晶纤维素(Avicel PH-102)   48mg
  硬脂富马酸钠   26mg
  净化水**   667mg
*相当于100mg西他列汀游离碱无水化物。
**在处理期间除去。
制造方法：
片剂通过流化床粒化利用基本上为实施例1的方法进行制备，从而提供1300mg无涂膜片剂。
实施例7
100毫克西他列汀和500毫克二甲双胍盐酸盐的固定剂量组合/每片剂-湿式粒化
  西他列汀磷酸盐一水合物   128.5mg*
  二甲双胍盐酸盐   500mg
  聚乙烯吡咯烷酮   53.8mg
  月桂基硫酸钠(SLS)   3.84mg
  微晶纤维素(Avicel PH-102)   66.5mg
  硬脂富马酸钠   15.4mg
  净化水**   394mg
*相当于50mg西他列汀游离碱无水化物。
**在处理期间除去。
制造方法：
片剂通过流化床粒化利用基本上为实施例1的方法进行制备，从而提供768mg无涂膜片剂。

Claims (19)

1.一种药物组合物，包含：
(a)按重量计3～20％的西他列汀或者其药学上可接受的盐；
(b)按重量计25～94％的二甲双胍盐酸盐；
(c)按重量计0.1～10％的润滑剂；
(d)按重量计0～35％的粘合剂；和
(e)按重量计0.5％的表面活性剂。
2.权利要求1的药物组合物，包含：
(a)按重量计5～18％的西他列汀或者其药学上可接受的盐；
(b)按重量计65～77％的二甲双胍盐酸盐；
(c)按重量计1～2％的润滑剂；
(d)按重量计4～9％的粘合剂；和
(e)按重量计0.5％的表面活性剂。
3.权利要求2的药物组合物，另外包含按重量计5～15％的稀释剂。
4.权利要求2的药物组合物，其中所述润滑剂为硬脂酸镁或者硬脂基富马酸钠，和粘合剂为聚乙烯吡咯烷酮。
5.权利要求2的药物组合物，包含：
(a)按重量计9％的西他列汀或者其药学上可接受的盐；
(b)按重量计73％的二甲双胍盐酸盐；
(c)按重量计1～2％的润滑剂；
(d)按重量计7％的粘合剂；和
(e)按重量计0.5％的表面活性剂。
6.权利要求5的药物组合物，另外包含按重量计10％的稀释剂。
7.权利要求2的药物组合物，包含
(a)按重量计5％的西他列汀或者其药学上可接受的盐；
(b)按重量计77％的二甲双胍盐酸盐；
(c)按重量计1～2％的润滑剂；
(d)按重量计7％的粘合剂；
(e)按重量计0.5％的表面活性剂。
8.权利要求7的药物组合物，另外包含按重量计10％的稀释剂。
9.权利要求2的药物组合物，其中西他列汀的药学上可接受的盐为西他列汀磷酸二氢盐。
10.一种药物组合物，包含：
(a)以25～200毫克的单位剂量浓度存在的西他列汀或者其药学上可接受的盐；
(b)以250、500、625、750、850或者1000毫克的单位剂量浓度存在的二甲双胍盐酸盐；
(c)按重量计1～2％的润滑剂；
(d)按重量计7％的粘合剂；和任选
(e)按重量计10％的稀释剂；和任选
(f)按重量计0.5％的表面活性剂。
11.权利要求10的药物组合物，其中所述西他列汀的药学上可接受的盐为西他列汀磷酸二氢盐，所述润滑剂为硬脂基富马酸钠，所述粘合剂为聚乙烯吡咯烷酮，所述任选的稀释剂为微晶纤维素，和所述任选的表面活性剂为月桂基硫酸钠。
12.权利要求10的药物组合物，其中所述西他列汀或者其药学上可接受的盐以25、50、75、100、150或者200毫克的单位剂量浓度存在，和所述二甲双胍盐酸盐以500、850或者1000毫克的单位剂量浓度存在。
13.权利要求12的药物组合物，其中所述西他列汀或者其药学上可接受的盐以50毫克的单位剂量浓度存在，和所述二甲双胍盐酸盐以500、850或者1000毫克的单位剂量浓度存在。
14.权利要求13的药物组合物，其中所述西他列汀的药学上可接受的盐为西他列汀磷酸二氢盐。
15.权利要求14的药物组合物，其中所述西他列汀磷酸二氢盐以50毫克的单位剂量浓度存在，和所述二甲双胍盐酸盐以500或者1000毫克的单位剂量浓度存在。
16.权利要求1或者12的药物组合物，其中所述组合物为片剂剂型。
17.权利要求1或者12的药物组合物在制备用于口服给药以在有此需要的人类中治疗2型糖尿病的药物中的用途。
18.权利要求1的药物组合物，进一步包含一种或者多种选自增香剂、着色剂和甜味剂的试剂。
19.通过湿式粒化方法制备的权利要求1或者2的药物组合物。
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