TWI469785B - 用於治療代謝性疾病之膳食纖維組成物 - Google Patents

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Description

用於治療代謝性疾病之膳食纖維組成物
本發明係有關於用於治療代謝性疾病之膳食纖維組成物。
 發明背景
已越來越普遍的肥胖症與代謝症候群，係可能導致第二型糖尿病發生之病況。內臟型肥胖、血清葡萄糖與胰島素位準之增加連同高血壓與血脂異常，係統稱為代謝症候群之一組臨床病況(E.J.Gallagher等人，Endocrinol.Metab.Clin.North Am.37 ：559-19 (2008))。已發現此等病況係歸因於細胞的胰島素抗性之增加，及在一些案例中，此等症狀係第二型糖尿病的前兆。第二型糖尿病係典型地藉由調節血糖的各種藥品來控管，及在較嚴重的案例中藉由注射胰島素而控管。然而，飲食與減重在矯正與代謝症候群及第二型糖尿病均有關聯的多種代謝異常方面扮演一重要角色(Yip等人，Obesity Res.9 ：341S 347S (2001))。研究已顯示，患有代謝症候群者經歷重大冠狀動脈事件之風險高50%(D.E.Moller等人，Annu Rev Med 56 ：45-62 (2005))。因此，降低體重、空腹胰島素及葡萄糖中之任一 者，將對於該等罹病個體產生顯著的健康效益。
典型地，罹患第二型糖尿病的主體亦很可能有血脂異常(亦即，糖尿病性血脂異常)，該主體具有異常低位準的HDL(亦即，<40mg/dL)及/或異常高位準的低密度脂蛋白(LDL)(亦即，>100mg/dL)、膽固醇，及/或異常高位準的三酸甘油酯，血脂異常增高了動脈粥狀硬化的風險與發展出心血管疾病的風險(見Circulation 110 ：227-239 (2004))。
已知攝取高升糖指數的食物導致飲食過量與肥胖症(Ludwig等人，於期刊“Pediatrics 103 (3)：E26 (1999))。因此，用於管理糖尿病或前期糖尿病病況以及用於減重之任一作用劑，較佳具有低的升糖指數。若該等作用劑降低食物的升糖指數，則為最佳。
亦需要減少碳水化合物之攝取，方能成功地管理糖尿病病況。飲食諮商有所幫助，但是當糖尿病患更頻繁地經歷低血糖狀態時，其等對於食物的渴望更大(Strachan等人，Physiol.Behav.80 (5)：675-82 (2004))。此外，降低糖尿病病患的血液葡萄糖位準之療法通常伴隨著體重增加的不良副作用(Schultes等人，J.Clin.Endocrinol.Metabol.88 (3)：1133-41 (2003))。已報導可溶性纖維量高之膳食可經由增加胰島素敏感度而降低糖尿病風險(Ylonen等人，Diabetes Care 26 ：1979-85 (2003))。此可能起因於膳食纖維在血糖調節作用中可能扮演的角色。亦已報導高黏性膳食所產生的飽足感，係高於低黏性膳食(Marciani等 人，Am.J.Physiol.Gastrointest.LiverPhysiol.280 ：G1227-33 (2001))。
因此，需要藉由減低血糖位準與促進飽足而有 助於管理包括糖尿病病況的代謝性疾病或障礙及相關聯的代謝症候群之膳食纖維組成物。本發明係因應該項及其他需求。
 發明概要
於一個態樣中，本發明提供一種藥學組成物，其包含(i)一種膳食纖維組成物，其包含由大約48%至大約90%(w/w)之葡甘露聚糖(glucomannan)、由大約5%至大約20%(w/w)之三仙膠，及由大約5%至大約30%(w/w)之藻酸鹽(alginate)；以及(ii)甲福明(metformin)、西他列汀(sitagliptin)，或其等之組合之至少一者。於一些具體例中，該藥學組成物包含一種膳食纖維組成物及甲福明之組合。於一些具體例中，該藥學組成物包含一種膳食纖維組成物及西他列汀之組合。於一些具體例中，該藥學組成物包含一種膳食纖維組成物、甲福明及西他列汀之組合。
於另一態樣中，本發明提供一種預防、治療，或是改善與代謝性疾病或障礙相關聯的一個或更多個症狀之方法。依據本發明此態樣的方法包含共投藥至需要其之人類主體：(i)一種膳食纖維組成物，其包含由大約48%至大約90%(w/w)之葡甘露聚糖、由大約5%至大約20%(w/w)之三仙膠，及由大約5%至大約30%(w/w)之藻酸鹽；以及 (ii)有效量的甲福明、西他列汀，或其等之組合之至少一者。於一些具體例中，該方法包含投藥由每天大約5g至大約100g的量之該膳食纖維組成物至該主體。
於一些具體例中，該代謝性疾病或障礙為代謝 症候群或第二型糖尿病。於一些具體例中，該膳食纖維組成物係在投藥甲福明及/或西他列汀之前投藥至該主體。 於一些具體例中，該膳食纖維組成物係與投藥甲福明及/或西他列汀同時投藥至該主體。於一些具體例中，該膳食纖維組成物和甲福明係以單一藥學組成物來共投藥。於一些具體例中，該膳食纖維和西他列汀係以單一藥學組成物來共投藥。於一些具體例中，該膳食纖維、甲福明及西他列汀係以單一藥學組成物來共投藥。於一些具體例中，甲福明及/或西他列汀之至少一者係在投藥該膳食纖維組成物之前投藥至該主體。
於一些具體例中，本發明的方法於減低主體體內 升高的血糖位準方面為有效的，其係藉由投藥該膳食纖維組成物和甲福明、西他列汀，或其等之組合。
於一些具體例中，本發明的方法於保留胰臟胰 島功能方面為有效的，其係藉由透過投藥該膳食纖維組成物和甲福明、西他列汀，或其等之組合來保留主體體內的胰島細胞團及/或減少胰臟細胞損傷。
於一些具體例中，本發明的方法於增加主體體 內之瘦體質量(lean body mass)方面為有效的，其係藉由投藥該膳食纖維組成物和西他列汀。
於一些具體例中，本發明的方法於減低主體體內 之總血膽固醇方面為有效的，其係藉由投藥該膳食纖維組成物西他列汀(composition sitagliptin)。
於一些具體例中，本發明的方法於保留主體體內 之肝臟功能及/或減少肝臟損傷方面為有效的，其係藉由投藥該膳食纖維組成物和西他列汀。
於一些具體例中，本發明的方法於保留主體體內 之腎臟功能及/或減少腎臟損傷方面為有效的，其係藉由投藥該膳食纖維組成物和西他列汀。
於另一態樣中，本發明提供一種預防、治療，或 是改善與代謝性疾病或障礙相關聯的一個或更多個症狀之套組，該套組包含：(i)一種膳食纖維組成物，其包含由大約48%至大約90%(w/w)之葡甘露聚糖、由大約5%至大約20%(w/w)之三仙膠，及由大約5%至大約30%(w/w)之藻酸鹽；以及(ii)甲福明、西他列汀，或其等之組合之至少一者。於一些具體例中，該套組包含一種藥學組成物，該藥學組成物包含該膳食纖維組成物及甲福明之組合。於一些具體例中，該套組包含一種藥學組成物，該藥學組成物包含該膳食纖維組成物及西他列汀之組合。於一些具體例中，該套組包含一種藥學組成物，該藥學組成物包含該膳食纖維組成物、甲福明及西他列汀之組合。
當連同所附圖式及藉由參考下列詳細說明而更 瞭解本發明的前述部份與眾多附屬優點時，即可更加明瞭 本發明的前述部份與眾多附屬優點，其中：圖1通過圖來闡釋如實施例1中說明的各種纖維摻合物於蒸餾水內隨著時間之黏性廓型(profile)；圖2通過圖來闡釋如實施例1中說明的各種纖維摻合物於胃的條件下隨著時間之黏性廓型；圖3通過圖來闡釋如實施例2中說明的各種纖維摻合物於腸的條件下隨著時間之黏性廓型；圖4通過圖來闡釋如實施例7中說明的每週測量的第1-4組之大鼠體重(克)於七個星期的比較研究過程期間，該比較研究係比較PGX和西他列汀於祖克(Zucker)FA/FA大鼠模型中之功效；圖5通過圖來闡釋如實施例7中說明之於研究的第7週所測量的第1-4組之大鼠的總脂肪量(fat mass)(克)；圖6通過圖來闡釋如實施例7中說明之於研究的第7週所測量的第1-4組之大鼠的總瘦組織量(lean tissue mass)(克)；圖7通過圖來闡釋如實施例7中說明的每週測量的第1-4組之大鼠的攝食量(克/天)於七個星期的研究過程期間；圖8通過圖來闡釋如實施例7中說明之以每週間隔所測量的第1-4組之大鼠的非禁食血液葡萄糖的位準(mg/dL)於七個星期的研究過程期間；圖9通過圖來闡釋如實施例7中說明之以每週間隔所測量的第1-4組之大鼠的禁食血液葡萄糖的位準(mg/dL)於七個星期的研究過程期間； 圖10通過圖來闡釋如實施例7中說明之研究的第3週與第6週，如同基線一樣來判定，由第1-4組之大鼠所得到血液樣本內之糖化血紅素的量(%)；圖11通過圖來闡釋如實施例7中說明之第1-4組之大鼠體內進行的16小時禁食口服耐糖試驗、測量之血液葡萄糖的位準(mg/dL)關於2小時的時間週期；圖12通過圖來闡釋如實施例7中說明之於研究的第6週、在16小時禁食OGTT試驗之後、由第1-4組的葡萄糖投藥後(post-glucose administration)的大鼠、持續2小時的時期所得到的血液樣本內之血清胰島素濃度(ng/mL)；圖13通過圖來闡釋如實施例7中說明之於第7週、由第1-4組大鼠所得到的血液樣本內所測量的總膽固醇；圖14通過圖來闡釋如實施例7中說明之於研究的第7週(於屍體剖驗期間)、由第1-4組之大鼠體內、測量為胰島胰島素的免疫反應性(%)的β細胞團；圖15通過圖來闡釋如實施例7中說明之研究的第7週(於屍體剖驗期間)、使用由第1-4組之大鼠的蘇木精和曙紅染色之組織切片、於0(病理學缺少)至5(嚴重的病理學)的標度上之胰臟胰島纖維化病理學評分；圖16通過圖來闡釋如實施例7中說明之研究的第7週(於屍體剖驗期間)、使用由第1-4組之大鼠的組織切片、於0(病理學缺少)至5(嚴重的病理學)的標度上之胰臟胰島肥大病理學評分；圖17通過圖來闡釋如實施例7中說明之研究的第7週(於 屍體剖驗期間)、使用由第1-4組之大鼠的組織切片、於0(病理學缺少)至5(嚴重的病理學)的標度上之胰臟胰島細胞退化病理學評分；圖18通過圖來闡釋如實施例7中說明之研究的第7週(於屍體剖驗期間)、使用由第1-4組之大鼠的組織切片、於0(病理學缺少)至5(嚴重的病理學)的標度上之腎小管退化/再生的病理學評分；圖19通過圖來闡釋如實施例7中說明之研究的第7週(於屍體剖驗期間)、使用由第1-4組之大鼠的組織切片、於0(病理學缺少)至5(嚴重的病理學)的標度上之腎小管擴張病理學評分；圖20通過圖來闡釋如實施例7中說明之研究的第7週(於屍體剖驗期間)、使用由第1-4組之大鼠的組織切片、於0(病理學缺少)至5(嚴重的病理學)的標度上之間質膨脹(mesangial expansion)病理學評分；圖21通過圖來闡釋如實施例7中說明之研究的第7週、由第1-4組之大鼠所得到的末端血液樣本所測量的血液尿素氮(BUN)的位準(mg/dL)；圖22通過圖來闡釋如實施例7中說明之研究的第7週(於屍體剖驗期間)、使用由第1-4組之大鼠的肝組織切片、於0(未染色)至5(強的染色)的標度上之蘇丹墨染色的染色強度；圖23通過圖來闡釋如實施例7中說明之研究的第7週(於屍體剖驗期間)、使用由第1-4組之大鼠的組織切片、於0(病 理學缺少)至5(嚴重的病理學)的標度上之肝臟空泡形成(小泡性(microvesicular))病理學評分；圖24通過圖來闡釋如實施例7中說明之研究的第7週、由第1-4組之大鼠所得到的末端血液樣本內所測量的鹼性磷酸酶活性(IU/L)；圖25通過圖來闡釋如實施例7中說明之研究的第7週、由第1-4組之大鼠所得到的末端血液樣本內所測量的血清丙胺酸轉胺酶活性(ALT/SGPT)(IU/L)；圖26通過圖來闡釋如實施例7中說明之研究的第7週、由第1-4組之大鼠所得到的末端血液樣本內所測量的血清天門冬胺酸轉胺酶活性(AST/SGOT)(IU/L)的位準；圖27通過圖來闡釋如實施例7中說明之研究的第7週、由第1-4組之大鼠所得到的末端血液樣本內所測量的白蛋白濃度(g/dL)；圖28通過圖來闡釋如實施例7中說明之研究的第7週、由第1-4組之大鼠所得到的末端血液樣本內所測量的總循環蛋白濃度(g/dL)；圖29通過圖來闡釋如實施例8中說明的每週測量的第1-6組之大鼠體重(克)於七個星期的研究過程期間；圖30通過圖來闡釋如實施例8中說明之於研究的第7週所測量的第1-6組之大鼠的脂肪量(克)；圖31通過圖來闡釋如實施例8中說明的每週測量的第1-6組之大鼠的攝食量(克/天)於七個星期的研究過程期間；圖32通過圖來闡釋如實施例8中說明之以每週間隔所 測量的第1-6組之大鼠的非禁食血液葡萄糖的位準(mg/dL)於七個星期的研究過程期間；圖33通過圖來闡釋如實施例8中說明之以每週間隔所測量的第1-6組之大鼠的禁食血液葡萄糖的位準(mg/dL)於七個星期的研究過程期間；圖34通過圖來闡釋如實施例8中說明之研究的第3週與第6週，如同基線一樣來判定，由第1-6組之大鼠所得到血液樣本內之糖化血紅素的量(%)；圖35通過圖來闡釋如實施例8中說明之第1-6組之大鼠體內進行的16小時禁食口服耐糖試驗、葡萄糖投藥後、測量之血糖的濃度(mg/dL)關於2小時的時間週期；圖36通過圖來闡釋如實施例8中說明之於第1-6組的大鼠的研究第6週進行的16小時禁食口服耐糖試驗、葡萄糖投藥後、所得到的血液樣本內之血清胰島素濃度(ng/dL)關於2小時的時間週期；圖37通過圖來闡釋如實施例8中說明之從圖36內顯示的血清胰島素濃度所計算的複合胰島素敏感性指數(CISI)評分；圖38通過圖來闡釋如實施例8中說明之於第7週由第1-6組大鼠所得到的血液樣本內所測量的總膽固醇；圖39通過圖來闡釋如實施例8中說明之於研究的第7週(於屍體剖驗期間)由第1-6組之大鼠體內、測量為胰島胰島素的免疫反應性(%)的β細胞團；圖40通過圖來闡釋如實施例8中說明之研究的第7週(於 屍體剖驗期間)、使用由第1-6組之大鼠的蘇木精和曙紅染色之組織切片、於0(病理學缺少)至5(嚴重的病理學)的標度上之胰臟胰島纖維化病理學評分；圖41通過圖來闡釋如實施例8中說明之研究的第7週(於屍體剖驗期間)、第1-6組之大鼠於0(病理學缺少)至5(嚴重的病理學)的標度上之胰臟胰島細胞退化評分；圖42通過圖來闡釋如實施例8中說明之研究的第7週(於屍體剖驗期間)、使用由第1-6組之大鼠的組織切片、於0(病理學缺少)至5(嚴重的病理學)的標度上之腎小管退化/再生的病理學評分；圖43通過圖來闡釋如實施例8中說明之研究的第7週(於屍體剖驗期間)、使用由第1-6組之大鼠的組織切片、於0(病理學缺少)至5(嚴重的病理學)的標度上之腎小管擴張病理學評分；圖44通過圖來闡釋如實施例8中說明之研究的第7週(於屍體剖驗期間)、使用由第1-6組之大鼠的組織切片、於0(病理學缺少)至5(嚴重的病理學)的標度上之間質膨脹病理學評分；圖45通過圖來闡釋如實施例8中說明之研究的第7週、由第1-6組之大鼠所得到的末端血液樣本所測量的血液尿素氮(BUN)的位準(mg/dL)；圖46通過圖來闡釋如實施例8中說明之研究的第7週(屍體剖驗)、使用由第1-6組之大鼠的肝組織切片、於0(病理學缺少)至5(嚴重的病理學)的標度上之大泡性脂肪變性(脂質 代謝障礙)；圖47通過圖來闡釋如實施例8中說明之研究的第7週(於屍體剖驗期間)、使用由第1-6組之大鼠的組織切片、於0(病理學缺少)至5(嚴重的病理學)的標度上之小泡性脂肪變性(脂質代謝障礙)；圖48通過圖來闡釋如實施例8中說明之研究的第7週、由第1-6組之大鼠所得到的末端血液樣本內所測量的鹼性磷酸酶活性(IU/L)；圖49通過圖來闡釋如實施例8中說明之研究的第7週、由第1-6組之大鼠所得到的末端血液樣本內所測量的血清丙胺酸轉胺酶活性(ALT/SGPT)(IU/L)；圖50通過圖來闡釋如實施例8中說明之研究的第7週、由第1-6組之大鼠所得到的末端血液樣本內所測量的血清天門冬胺酸轉胺酶活性(AST/SGOT)(IU/L)的位準；圖51通過圖來闡釋如實施例8中說明之研究的第7週、由第1-6組之大鼠所得到的末端血液樣本內所測量的白蛋白濃度(g/dL)；圖52通過圖來闡釋如實施例8中說明之研究的第7週、由第1-6組之大鼠所得到的末端血液樣本內所測量的總循環蛋白濃度(g/dL)；以及圖53通過圖來闡釋如實施例8中說明之研究的第7週、由第1-6組之大鼠所得到的末端血液樣本內所測量的循環球蛋白濃度(g/dL)。
 詳細說明
本發明提供有效延遲發作、使進展變慢，及/或改善代謝性疾病或障礙的一個或更多個症狀，例如代謝症候群或第二型糖尿病，之組成物及方法。
當使用於本文中，術語「代謝性疾病」係提及下列一或多種症狀：內臟型肥胖、血清葡萄糖與胰島素位準之增加，連同高血壓與血脂異常(E.J.Gallagher等人，Endocrinol.Metab.Clin.North Am.37 ：559-79 (2008))。升高的血清葡萄糖與胰島素位準有時分別稱為高血糖症及高胰島素血症(hyperinulinemia)。代謝症候群為同時發生及與冠狀動脈疾病、中風及第二型糖尿病的發生風險增加相關聯之一組症狀的名稱。代謝症候群的症狀包括腰部周圍額外的體重(中央型或腹部肥胖症)、高血壓、高三酸甘油酯、胰島素抗性、低HDL膽固醇及因高葡萄糖造成的組織損傷。據信胰島素抗性係代謝症候群的主要肇因。
當使用於本文中，術語「改善代謝性疾病或障礙的至少一種症狀」包括用以減輕、緩和或隱蔽該疾病或障礙的症狀之症狀治療法，以及用於預防、減低、終止或逆轉所治療的病況或症狀的嚴重性進程之療法。因此，術語「治療」同時包括對於一確定病況或症狀之醫學治療性療法及/或適當時之預防性投藥。
當使用於本文中，術語「治療」亦涵蓋，取決於需要其之主體的病況，預防該代謝疾病或障礙或是預防與該代謝疾病或障礙的病理學相關聯的一個或更多個症狀， 包括該代謝疾病或障礙或與其相關聯的任一症狀之發作，以及降低該代謝疾病或障礙的嚴重性或預防與該代謝疾病或障礙相關聯的一個或更多個症狀之復發。
當使用於本文中，術語「血脂異常」係提及異常 高位準的LDL(亦即，LDL超過100mg/dL)及/或異常低位準的HDL(亦即，HDL低於40mg/dL)，血脂異常包含高脂血症、低脂血症、升高的三酸甘油酯、高膽固醇血症、高甘油酯血症(hyperglyceridemia)以及高三酸甘油酯血症(hypertriglyceridemia)。
當使用於本文中，術語「組合療法」、「共投藥 (co-administration)」、「共投藥(co-administering)」、「與...一起投藥」、「投藥」、「組合」及/或「協同療法(co-therapy)」係打算包含於攝生法期間以連續的方式投藥各個製劑，此會提供有益的藥物組合功效，以及也打算包含以實質同時的方式共投藥此等製劑。
當使用於本文中，術語「治療有效量」係提及例 如在投藥時足以預防所治療的代謝性疾病或病況的一個或更多個症狀發生、或在某種程度上改善所治療的代謝性疾病或病況的一個或更多個症狀之主題化合物或藥學組成物的量，其會引出研究者、獸醫、醫生或其他臨床醫生所探索的組織、系統、動物或人類的某種顯著的程度之生物或醫療反應。治療有效量會取決於化合物、疾病與其嚴重性或所治療的哺乳動物之年齡、重量，等等。
當使用於本文中，術語「葡甘露聚糖」係提及一 種具有約3：1比例的β-(1,4)-鏈接型-D-甘露糖與β-(1,4)-鏈接型-D-葡萄糖殘基和各種α-鏈接型半乳糖端基之水溶性膳食纖維。其最常從蒟蒻根(蒟蒻(Amorphophallus konjac))分離出來，但亦可從其他的植物來源分離出來。
當使用於本文中，術語「三仙膠」係提及含有葡 萄糖、甘露糖、葡萄糖醛酸鉀或葡萄糖醛酸鈉、乙酸鹽，及丙酮酸鹽之一種雜多醣。
當使用於本文中，術語「藻酸鹽」係提及一種甘 露糖醛酸與古羅糖醛酸之混合聚合物。
當使用於本文中，術語「纖維摻合物」係提及一 種纖維的混合物。
當使用於本文中，術語「黏性的纖維摻合物」 ("VFB")係提及一種葡甘露聚糖、三仙膠，及藻酸鹽的混合物。
當使用於本文中，術語「黏性的纖維複合物」 ("VFC")係提及三種組份葡甘露聚糖、三仙膠，及藻酸鹽之互鎖基質，其中該等組分已經以以下方式加工(如粒化作用)：允許其等透過在原始成分之間形成二級與三級交互作用(接合區與網絡)而交互作用以形成一種新穎的成分，而非形成三種不同組份的混合物，而阻止個別組分展現其等在純態原本顯示之性質。
當使用於本文中，術語「協同的」係提及該膳食 纖維組成物以及甲福明、西他列汀，或其等組合之至少一者之組合，其係以如本發明之藥學組成物、組合式產品或 套組的形式使用於治療代謝性疾病或障礙，例如代謝症候群或第二型糖尿病，其具有對於該代謝性疾病或障礙比預期從其等之個別的功效的總和為更大的治療效能。本發明的具體例之協同作用包含代謝症候群或疾病的治療額外出乎意料的優點。此等額外的優點可以包括，但不限於，減低一個或更多個活性化合物之組合所需的劑量、降低一個或更多個活性化合物之組合的副作用，或是使一個或更多個活性化合物成為需要代謝症候群或疾病療法的病人更可容許的。
於一個態樣中，本發明提供一種藥學組成物， 其混成用於預防、治療，或是改善與代謝性疾病或障礙相關聯的一個或更多個症狀，例如代謝症候群或第二型糖尿病。依據本發明此態樣的藥學組成物包含(i)一種膳食纖維組成物；以及(ii)甲福明、西他列汀，或其等之組合之至少一者。於一些具體例中，該藥學組成物包含一種膳食纖維組成物及甲福明之組合。於一些具體例中，該藥學組成物包含一種膳食纖維組成物及西他列汀之組合。於一些具體例中，該藥學組成物包含一種膳食纖維組成物、甲福明及西他列汀之組合。
膳食纖維組成物
供使用於本發明的組成物、套組和方法之藥學組成物包含高黏性的多醣膳食纖維組成物，其包含由大約48%至大約90%(w/w)之葡甘露聚糖、由大約5%至大約20%(w/w)之三仙膠，及由大約5%至大約30%(w/w)之藻酸 鹽。
如同2006年4月7日提申之審查中的美國專利申請案號碼11/400768、2007年7月30日提申之審查中的美國專利申請案號碼11/830615、2011年3月10日提申之審查中的美國專利申請案號碼13/045285，以及2011年10月19日提申之審查中的美國專利申請案號碼13/277038中說明的，各者藉此併入以作為參考資料，已經研發出一種包含纖維摻合物(VFB)，或其之複合物(VFC)之高黏性的多醣膳食纖維組成物，其係透過組合由大約48%至大約90%(w/w)之葡甘露聚糖、由大約5%至大約20%(w/w)之三仙膠，及由大約5%至大約30%(w/w)之藻酸鹽所產生的，商業上稱為"PolyGlycopleX® "或"PGX® "，其具有非常高的保水力與形成凝膠的性質。此纖維組成物的構成性多醣組分係彼此互補的以及以協同方式作用來形成強力的交互作用，而導致黏度位準比目前任何已知的其他多醣高三至五倍。如同美國專利申請案號碼13/045285之實施例6中說明的，已經確定當加工(如粒化)時，葡甘露聚糖、三仙膠及褐藻酸鹽三種組分藉由在原始成分之間形成二級與三級的交互作用(接合區與網絡)而交互作用形成一種新穎的成分(複合物(“VFC”))，並非形成該三種不同組分的一種混合物，來阻止個別組分展現其等在純態原本顯示之性質。
此高黏性的膳食纖維組成物係以低於其他可溶性纖維所需的重量，而顯著增加胃腸內容物之黏度。此高度濃縮的性質容許此纖維組成物在顯著低於其他可溶性纖 維之劑量，產生顯著的生理效應，因此較容易在藥學組成物中納入此物質有意義的量。
於一具體例中，該藥學組成物內含括之該膳食 組成物係經由粒化作用來加工，而產生該三種組分的一種互鎖基質(亦即一種複合物(VFC))。當使用於本文中，術語「粒化作用」係提及任一增大尺寸方法，其中小顆粒聚集在一起而成為較大型的永久性聚集體。粒化作用可藉由混合設備中的攪拌作用、藉由壓實作用、擠壓作用或成球作用而達成。可使用各種篩孔尺寸使該膳食纖維組成物粒化。術語「篩孔」係提及如藉由通過具有既定維度的孔之一篩之能力所測定的顆粒尺寸。在此所用的篩孔尺寸係泰勒(Tyler)當量，如Chemical Engineers Handbook (第5版，由Perry & Chilton編輯)第21-12表中所說明。膳食纖維組成物/複合物的粒化作用越大(亦即，篩孔尺寸越小)，達到所欲黏度所需的時間越長。在一些具體例中，該膳食纖維組成物/複合物之粒化作用係使用依粒化物質的顆粒尺寸將其等分離之一組合型篩孔尺寸進行，然後將依顆粒尺寸分離的顆粒予以重組而得到所欲的黏度廓型。舉例而言，藉由組合30篩孔(約600微米)的顆粒、約40篩孔(約400微米)的顆粒、約50篩孔的顆粒，及約60篩孔(250微米)的顆粒，而得到30至60的組合型篩孔尺寸。
該膳食纖維組成物內含括之黏性的膳食纖維摻 合物/複合物(VFB/C)內的葡甘露聚糖、三仙膠，及藻酸鹽之比例可以為由大約48%至大約90%之葡甘露聚糖(例如由 大約60%至大約80%，或由大約60%至大約90%，或由大約65%至大約75%，或由大約50%至大約80%，或由大約50%至大約70%，或大約70%)、由大約5%至大約20%之三仙膠(例如由大約10%至大約20%或由大約11%至大約13%，或由大約13%至大約17%，或大約13%，或大約17%)，及由大約5%至大約30%之藻酸鹽(例如由大約10%至大約20%或由大約13%至大約17%，或大約13%，或大約17%)。於一些具體例中，該藥學組成物內含括之該膳食組成物內的葡甘露聚糖、三仙膠，及藻酸鹽之比例為大約70%之葡甘露聚糖、由大約13%至大約17%之三仙膠，以及由大約13%至大約17%之藻酸鹽。
甲福明
當使用於本文中，術語「甲福明」係提及甲福明鹽酸鹽，(系統(IUPAC)名稱N,N-二甲基亞胺基二羰亞胺二醯胺鹽酸鹽(N,N-dimethylimidodicarbonimidic diamide hydrochloride))，其為一種使用於管理第二型糖尿病的雙胍級之口服抗高血糖藥。甲福明鹽酸鹽，USP為一種具有C4 H11 N5 +HCl的分子式及165.63的分子量之白色結晶化合物，以及自由溶解於水中。
甲福明係以數種商品名販售，包括GLUCOPHAGE、RIOMET、FORTAMET、GLUMETZA、OBITMET、GLUFORMIN、DIANBEN、DIABEX AND DIAFORMIN。
有效的500mg、850mg，以及1000mg錠劑之甲 福明IR(立即釋放的)為可得的。甲福明鹽酸鹽錠劑之最大的推薦每日劑量成年人為2550mg以及小兒科的病人為2000mg(10-16歲大)。典型地，成年人的給藥以分開的劑量來給予最小量為500mg一天二次、高至總計2000mg/天。給藥係以個體為基礎來決定，其中可以使用禁食血漿葡萄糖來判定治療反應以鑑別病人的最小有效的劑量。之後，可以以大概三個月的間隔來測量糖化血紅素。治療的目標是要透過使用最低的有效的劑量來減少禁食血漿葡萄糖和糖化血紅素二者的位準至正常的或是至接近正常，不論是當使用為單一療法或是組合以本發明的膳食纖維組成物時。
甲福明透過抑制肝臟之葡萄糖生產來改善高血 糖症(Kirpichnikov，D.等人，Ann Intern Med 137 (1)：25-33 (2002))。除了抑制肝臟葡萄糖生產之外，甲福明還會增高胰島素的敏感性、提高周邊的葡萄糖攝取、增加脂肪酸的氧化作用以及減少葡萄糖從胃腸道的吸收(Collier，C.等人，Am J Physiol Endorinol Metab 291 (1)：E182-189 (2006))。甲福明不被代謝以及透過小管分泌作用及未改變地排泄於尿內而由身體清除。血漿內平均的半生期為6.2小時。見2008年8月27日，Bristol-Myers Squibb GLUCOPHAGE標籤資訊(www.accessdata.fda.gov)。
甲福明的合成涉及二甲胺鹽酸鹽和2-氰胍(二氰 二胺)之反應伴隨加熱，如同Werner，E.等人，J Chem Soc Transactions 121 ：1790-5 (1921)；Shapiro，S.等人，J Am Chem Soc 81 (9)：2220-5 (1959)中說明的，其等二者均藉此併入本文以作為參考資料。如同專利FR 2322860 (1975)和Pharmaceutical Manufacturing Encyclopedia Vol.3，Norwich，NY,p.2208 (2007)之中說明的，其等二者均藉此併入本文以作為參考資料，等莫耳量的二甲胺和2-氰胍係溶解於甲苯之內伴隨冷卻以製造濃縮溶液，以及緩慢地添加等莫耳量的氯化氫。混合物靠其自身開始沸騰，以及於冷卻之後，甲福明鹽酸鹽物以96%之產量而沈澱。
西他列汀
當使用於本文中，「西他列汀」係提及西他列汀，及其等之藥學上可接受的鹽類，例如，西他列汀磷酸鹽。西他列汀(系統IUPAC名稱(R)-4-氧-4-[3-(三氟甲基)-5,6-二氫[1,2,4]三唑[4,3-a]吡 -7(8H)-基]-1-(2,4,5-三氟苯基)-丁-2-胺)為一種二肽基肽酶-4(DPP-4)抑制劑級之口服抗高血糖藥，以JANUVIA的商標名上市。此藥物不是單獨使用就是與其他的口服抗高血糖藥製劑，例如甲福明，組合使用於治療第二型糖尿病。已經有用西他列汀來治療人們的胰臟炎(一些為致命的)的報告。見Olansky等人，J Diabetes Sci Technol 4 (1)：228-9 (2010)；Merck & Co.(www.januvia.com)。也已經有在服用JANUVIA之後使腎臟功能惡化的報告，包括急性腎衰竭，有時必須透析。
西他列汀於2006年經FDA許可以及以Merck & Co.之JANUVIA上市。於2007年，FDA許可一種以JANUMET於U.S.上市之西他列汀和甲福明之口服組合。
西他列汀作用來競爭性抑制酵素二肽基肽酶4(DPP-4)，二肽基肽酶4使對膳食反應所釋放的葡萄糖-腸促胰液素(gluco-incretins)GLP-1(似升糖素胜肽1(glucopgen-like peptide 1)和GIP(胃抑肽)、胃腸激素斷裂(Herma,G.等人，J Clin Pharmacol 46 (8)：876-86 (2006))。藉由防止GLP-1和GIP不活化作用，DPP-4抑制劑增高胰島素分泌作用，造成細胞攝取葡萄糖，此減少血清葡萄糖的位準，以及抑制胰臟釋放升糖素，此驅動血液葡萄糖的位準朝向正常。
成年的人類主體之西他列汀的推薦劑量為100mg每日一次。具有中度的至嚴重的腎臟機能不全的病人推薦降低的劑量。
JANUVIA錠劑包含25、50或100mg西他列汀磷酸鹽，其化學上描述為7-[(3R)-3-胺基-1-氧-4-(2,4,5-三氟苯基)丁基]-5,6,7,8-四氫-3-(三氟甲基)-1,2,4-三唑[4,3-a]吡 磷酸鹽(1：1)一水合物。實驗式為C16 H15 F6 N5 O-H3 PO4 -H2 O以及分子量為523.32。西他列汀磷酸鹽一水合物為一種白色結晶不吸濕的粉末。其係可溶於水的。西他列汀磷酸鹽的合成係說明於例如，美國專利號碼6,699,871內，併入本文以作為參考資料。
藥學組成物
於本發明的一些具體例中，該藥學組成物包含(i)一種膳食纖維組成物，其包含由大約48%至大約90%(w/w)之葡甘露聚糖、由大約5%至大約20%(w/w)之三仙 膠，及由大約5%至大約30%(w/w)之藻酸鹽；以及(ii)甲福明、西他列汀，或其等之組合之至少一者之組合。於一些具體例中，該藥學組成物包含該膳食纖維組成物及甲福明。於一些具體例中，該藥學組成物包含該膳食纖維組成物及西他列汀。於一些具體例中，該藥學組成物包含該膳食纖維組成物、甲福明及西他列汀。
除了活性成分之外，本發明的藥學組成物還可以包括合適的載體和賦形劑。
於一些具體例中，該膳食纖維組成物包含由大約50%至大約80%(w/w)之葡甘露聚糖、由大約10%至大約20%(w/w)之三仙膠，及由大約10%至大約20%(w/w)之藻酸鹽。於一些具體例中，該膳食纖維組成物為粒狀的。於一些具體例中，該藥學組成物進一步包含至少一脂質或其摻合物，其中該脂質或其摻合物包含至少20%(w/w)的總膳食纖維組成物。於一些具體例中，該藥學組成物係被包含於外表軟的(outer soft)明膠膠囊之內。於一些具體例中，該藥學組成物係混成一種錠劑。於一些具體例中，該藥學組成物係調配成一種粉劑。
如同本文中說明的，本發明的藥學組成物可以使用於本發明的方法和套組中。於一些具體例中，本發明的藥學組成物係每天投藥至少一次至需要其之主體。於一些具體例中，本發明的藥學組成物係每天投藥二次，較佳早上一次及下午/晚上一次。該藥學組成物之典型的治療攝生法會持續至少二週至八週或更久。
本發明的藥學組成物可以藉由熟悉藥學技藝者 熟知的任何方法來製備。該藥學組成物可以藉由將以下組合來製備：有效量的含有黏性的纖維摻合物(VFB)，或其之複合物(VFC)之膳食纖維組成物，其含有葡甘露聚糖、三仙膠，及藻酸鹽，與有效量的甲福明、西他列汀，或其等之組合之至少一者。於一些具體例中，該製備藥學組成物的方法包含以下的步驟：將有效量的膳食纖維組成物，該膳食纖維組成物含有由含有葡甘露聚糖、三仙膠，及藻酸鹽之黏性的纖維摻合物(VFB)形成的纖維複合物(VFC)，與甲福明組合在一起。於一些具體例中，該製備藥學組成物的方法包含以下的步驟：將有效量的膳食纖維組成物，該膳食纖維組成物含有由含有葡甘露聚糖、三仙膠，及藻酸鹽之黏性的纖維摻合物(VFB)形成的纖維複合物(VFC)，與西他列汀組合在一起。於一些具體例中，該製備藥學組成物的方法包含以下的步驟：將有效量的膳食纖維組成物，該膳食纖維組成物含有由含有葡甘露聚糖、三仙膠，及藻酸鹽之黏性的纖維摻合物(VFB)形成的纖維複合物(VFC)，與甲福明和西他列汀組合在一起。
於一些具體例中，該藥學組成物係混成用於預 防、治療，或是改善與代謝性疾病或障礙相關聯的一個或更多個症狀。於一些具體例中，添加至該藥學組成物的該膳食纖維組成物含有纖維摻合物(VFB)，或是由該纖維摻合物(如，粒化的VFB)形成的纖維複合物(VFC)，其包含由大約48%至大約90%(w/w)之葡甘露聚糖(例如由大約60% 至大約80%，或由大約60%至大約90%，或由大約65%至大約75%，或由大約50%至大約80%，或由大約50%至大約70%，或大約70%)、由大約5%至大約20%(w/w)之三仙膠(例如由大約10%至大約20%，或由大約11%至大約13%，或由大約13%至大約17%，或大約13%，或大約17%)，及由大約5%至大約30%(w/w)之藻酸鹽(例如由大約10%至大約20%或由大約13%至大約17%，或大約13%，或大約17%)。於一些具體例中，該膳食纖維組成物內含括之纖維摻合物，或由該纖維摻合物形成的纖維複合物內的葡甘露聚糖、三仙膠，及藻酸鹽之比例為大約70%之葡甘露聚糖、由大約13%至大約17%之三仙膠，以及由大約13%至大約17%之藻酸鹽。
調配物
如本發明之組合可以透過任何適當的途徑來投藥。於一些具體例中，如本發明之藥學組成物被調配成供用於口服投藥。錠劑、包衣錠劑(糖衣錠)、藥片、膠囊(cachet)、膠囊(capsule)(橢圓形藥錠(caplets))、顆粒、溶液、乳劑及懸浮液為舉例來說適用於口服投藥的。特別地，可以調整該等調配物以便表現，舉例而言，腸的形式、立即釋放的形式、延遲釋放的形式、重複劑量釋放的形式、延長釋放的形式或持續放的形式。該等形式可以，舉例而言，藉由塗覆錠劑、藉由將錠劑分配成數個由不同條件下(例如，pH條件)崩散的層所分隔開的隔室或是藉由使活性化合物偶合成生物可降解的聚合物來獲得。
供用於口服投藥之藥學組成物可以採用大量的 液態溶液或懸浮液的形式。然而，組成物更普遍地以單位劑量形式存在以協助準確的給藥。術語「單位劑量形式」係提及適合作為人類主體與其他哺乳動物之單元的劑量之實際離散的單位，各單位含有經計算要產生所欲的治療功效之預定量的活性材料，結合適合的藥學賦形劑。典型的單位劑量形式包括預先填入的、預先測量的安瓶或注射器之液態組成物或是於固態組成物的情況下為藥片、錠劑、膠囊(capsule)、菱形錠劑(lozenge)或類似物。
合適的賦形劑或載體以及用於製備可投藥的組 成物的方法為熟悉此藝者已知或明顯的以及更詳細地描述於此等出版物之內，如Remington's Pharmaceutical Science，Mack Publishing Co,NJ(1991)。
投藥的量取決於調配物、投藥的途徑，等等且 通常憑經驗於例行的試驗中判定，以及端視標的、宿主，和投藥途徑，等等必定會發生變異。於特定的具體例中，單位劑量形式係封裝於多件包裝內使適合用於連續的使用，例如泡鼓包裝，其包含至少6個、9個或12個單位劑量形式的薄片。使用的實際劑量可以取決於病人的需要和所治療的病況嚴重性而變化。決定特定情況合適的劑量為熟悉此藝者可以做到的。一般而言，以小於最理想的活性成分劑量之較小的劑量開始治療。之後，以小量增加劑量直到達到該境況下最理想的功效為止。為了方便起見，可以使總每日劑量分開以及設若希望的話於該天的時候一份一 份地投藥。
套組
於另一態樣中，本發明提供用於預防、治療，或是改善與代謝性疾病或障礙相關聯的一個或更多個症狀之套組，該套組包含：(i)一種膳食纖維組成物，其包含由大約48%至大約90%(w/w)之葡甘露聚糖、由大約5%至大約20%(w/w)之三仙膠，及由大約5%至大約30%(w/w)之藻酸鹽；以及(ii)甲福明、西他列汀，或其等之組合之至少一者。於一些具體例中，該套組包含一種藥學組成物，該藥學組成物包含一種膳食纖維組成物及甲福明之組合。於一些具體例中，該套組包含一種藥學組成物，該藥學組成物包含一種膳食纖維組成物及西他列汀之組合。於一些具體例中，該套組包含一種藥學組成物，該藥學組成物包含一種膳食纖維組成物、甲福明及西他列汀之組合。於一些具體例中，該套組包含一種膳食纖維組成物以及一種藥學組成物，該藥學組成物包含甲福明及西他列汀。
於一些具體例中，該套組包含一種含有膳食纖維組成物之單位劑量，以及一種分開的單位劑量，其包含甲福明、西他列汀，或其等之組合之至少一者。
用於預防、治療，或是改善與代謝性疾病或障礙相關聯的一個或更多個症狀之方法
於另一態樣中，本發明提供一種預防、治療，或是改善與代謝性疾病或障礙相關聯的一個或更多個症狀之方法，例如代謝症候群或第二型糖尿病。
代謝性疾病和障礙通常不利地影響身體使用糖 及澱粉的方式，糖及澱粉在消化作用的整個期間轉化成葡萄糖。胰島素，一種由胰臟所生產的激素，使得身體細胞可得到葡萄糖作為能量。胰島素的淨效應是要促進碳水化合物、蛋白質以及脂肪的儲存和使用。胰臟的胰島素的分泌作用主要由血液葡萄糖的位準來控制。於第二型糖尿病方面，例如，胰臟保持生產胰島素的能力以及事實上可以生產比正常量的胰島素更高的胰島素，但是由於細胞對胰島素的抗性、胰島素的量小於完全有效的。
代謝性疾病和障礙的特徵在於高血糖症(高的血 清葡萄糖位準)。未受控制的高血糖症能損害生產胰島素之胰臟的細胞(β-胰島細胞)、肝臟，和腎臟，以及長期而言造成更重大的胰島素缺乏。
於代謝性疾病和障礙方面，有由以下所造成的廣 泛異常(1)葡萄糖進入至各種的"周邊的"組織之內減少以及(2)從肝臟釋出葡萄糖至循環之內增加，其導致細胞外的葡萄糖過量(高血糖症)和細胞內的葡萄糖不足。也有進入肌肉內的胺基酸減少以及脂肪分解作用增加。血脂異常也是代謝性疾病和障礙的併發症。
本發明提供預防、治療，或是改善與代謝性疾 病或障礙相關聯的一個或更多個症狀之方法，其係透過修飾和調節葡萄糖與脂質代謝，一般而言為降低胰島素抗性、高血糖症、高胰島素血症、肥胖、高脂血症、高脂蛋白血症(例如乳糜微粒、VLDL與LDL)，以及調節體脂肪 且，更普遍地，脂質儲存。
如同實施例中說明的，本發明的方法於減低及穩 定血液葡萄糖的位準方面為有效的，以及因此，in於預防胰臟、肝臟，和腎臟功能以及減少胰臟、肝臟，和腎臟的損傷為有效的。
依據本發明此態樣的方法包含共投藥至需要其 之人類主體(i)一種膳食纖維組成物，其包含由大約48%至大約90%(w/w)之葡甘露聚糖由(glucomannan from)大約5%至大約20%(w/w)之三仙膠，及由大約5%至大約30%(w/w)之藻酸鹽；以及(ii)有效量的甲福明、西他列汀，或其等之組合之至少一者。
於一些具體例中，該方法包含將一種膳食纖維 組成物，其包含黏性的纖維摻合物(VFB)或其之複合物(VFC，例如，舉例而言，粒化的VFB)，其包含由大約48%至大約90%(w/w)之葡甘露聚糖、由大約5%至大約20%(w/w)之三仙膠，及由大約5%至大約30%(w/w)之藻酸鹽，以由每天1.0g至50g的VFB/C的劑量投藥至需要其之人類主體，例如由每天大約2.5g至大約50g的VFB/C，由每天大約5g至大約50g的VFB/C，由每天大約10g至大約35g的VFB/C，由每天大約12g至35g的VFB/C，或是例如由每天大約15g至35g的VFB/C，例如由每天大約20g至35g的VFB/C，例如由每天大約12g至大約25g的VFB/C，例如由每天大約15g至大約25g的VFB/C，組合以甲福明、西他列汀，或其等之組合，歷時有效預防、治療，或是改 善主體體內與代謝性疾病或障礙相關聯的一個或更多個症狀的時間週期。
於一些具體例中，該膳食纖維組成物包含由大 約50%至大約80%(w/w)之葡甘露聚糖、由大約10%至大約20%(w/w)之三仙膠，及由大約10%至大約20%(w/w)之藻酸鹽。於一些具體例中，該膳食纖維組成物為粒狀的。
於一些具體例中，該方法包含投藥由每天大約1 g至大約50g的量之該膳食纖維組成物至該主體歷時至少二週的時間週期。
於一些具體例中，該方法包含共投藥該膳食纖 維組成物與甲福明。於一些具體例中，該甲福明係以由每天大約50mg至大約2000mg的量投藥至該主體歷時至少二週的時間週期。
於一些具體例中，該方法包含共投藥該膳食纖 維組成物與西他列汀。於一些具體例中，該西他列汀係以由每天大約5mg至大約100mg的量投藥至該主體歷時至少二週的時間週期。
於一些具體例中，該方法包含共投藥該膳食纖 維組成物與甲福明和西他列汀。於一些具體例中，該方法包含投藥由每天大約50mg至大約2000mg的量之甲福明，以及投藥由每天大約5mg至大約100mg的量之西他列汀歷時至少二週的時間週期。
該膳食纖維組成物可以與甲福明及/或西他列汀 共投藥，其係藉由同時給藥個別的組份，或是分開的給 藥。個別的組份可以以任何順序連續地投藥。個別的組份可以以一種含有個別的組份之單一組成物予以投藥。
該膳食纖維組成物可以在投藥甲福明之前、與 投藥甲福明同時，或是在投藥甲福明之後而投藥至該主體。於一些具體例中，該膳食纖維組成物和甲福明係以單一藥學組成物來共投藥。
該膳食纖維組成物可以在投藥西他列汀之前、 與投藥西他列汀同時，或是在投藥西他列汀之後而投藥至該主體。於一些具體例中，該膳食纖維組成物和西他列汀係以單一藥學組成物來共投藥。
於一些具體例中，該膳食纖維組成物、甲福 明，及西他列汀係以單一藥學組成物來共投藥。於一些具體例中，甲福明及西他列汀係以單一藥學組成物來共投藥，以及該膳食纖維組成物係分開投藥。
於一些具體例中，本發明的方法包含藉由投藥 該膳食纖維和甲福明、西他列汀，或其等之組合來減低主體體內升高的血糖位準。
於一些具體例中，本發明的方法包含藉由透過 投藥該膳食纖維組成物和甲福明、西他列汀，或其等之組合來保留該主體體內胰島細胞團及/或減少胰臟細胞損傷來保留胰臟胰島功能。
於一些具體例中，本發明的方法包含藉由投藥 該膳食纖維組成物和西他列汀來增加該主體體內之瘦體質量。
於一些具體例中，本發明的方法包含藉由投藥 該膳食纖維組成物和西他列汀來降低該主體體內之總血膽固醇。
於一些具體例中，本發明的方法包含藉由投藥 該膳食纖維組成物和西他列汀來保留該主體體內之肝臟功能及/或減少肝臟損傷。
於一些具體例中，本發明的方法包含藉由投藥 該膳食纖維組成物和西他列汀來保留該主體體內之腎臟功能及/或減少腎臟損傷。
於一些具體例中，該主體有第二型糖尿病。
甲福明、西他列汀，以及組合西他列汀之甲福 明為藉由使升高的血糖位準減低而用來治療或控制第二型糖尿病的症狀之已知藥物。然而，申請人已經出乎意料地發現，如同下列實施例內闡釋的，當與各個活性成分(膳食纖維組成物、甲福明，或西他列汀)單獨投藥比較時，或是當與甲福明和西他列汀之組合投藥比較時，本發明的膳食纖維組成物，組合以甲福明，或組合以西他列汀，或是組合以甲福明和西他列汀二者之投藥會導致統計上顯著有利的功效。
藉由參考下列實施例會更容易瞭解本發明，含括 此等實施例僅僅為了闡釋某些態樣和本發明的具體例的目的以及不打算限制本發明。
實施例1
本實例說明稱為黏性的纖維摻合物(VFB)，和其 之粒化作用來形成的黏性的纖維複合物(VFC)，之例示性的膳食纖維組成物方面之纖維的選擇，其提供於胃和腸的條件下所欲的黏性廓型。
背景/基本原理：
於調配VFB方面，主要的目標是要生產一種纖維摻合物，其黏性會增加實質上超過15至60分鐘的時間週期。為了提高適口性，希望纖維摻合物起始的黏性為較稀薄的以及纖維摻合物之最大的濃稠度發生於主體的胃和腸之內。因而，於選擇纖維方面，摻合物亦必須於胃(酸性)和腸二者的條件下維持或是，更合意地，增加黏性。於消化系統內此處之高黏性會促成飽足的感覺以及亦透過調整碳水化合物的吸收而幫助血糖調節。
在有意義量的實驗之後(資料未顯示)，發展出一種包含葡甘露聚糖、三仙膠，及藻酸鹽的纖維摻合物。由於葡甘露聚糖之高黏性性質而決定葡甘露聚糖為纖維摻合物之一種所欲的成分。亦具有提高適口性之非常平滑的質地。藻酸鹽適度幫助葡甘露聚糖之強的增稠特徵以及藻酸鹽在消化的起始階段期間亦達到使人更愉快的黏性。選擇也三仙膠作為摻合物的一部分因三仙膠為似乎會在接近黏性試驗的結束(30-60分鐘)抑制並稀釋葡甘露聚糖之唯一的纖維。
所創造之VFB的最終的組成物為48%-90%之葡甘露聚糖、由5%-20%之三仙膠，及由5%-30%之藻酸鹽。 當葡甘露聚糖、三仙膠，和藻酸鹽以此等比率組合來生產VFB時，此組成物在摻合水的120分鐘之後展現出出乎意料地高的黏性值，如圖1中顯示的以及實施例2中說明的。VFB在當摻合胃液的10分鐘之後亦生產出乎意料地高的黏性值，如圖2中顯示及實施例2中說明的。
以較低的葡甘露聚糖的比率，產物不會達到所欲的厚度。以更較高的三仙膠比率，產物也不會達到所欲的厚度。以較低的三仙膠比率，纖維摻合物太快變濃厚。藻酸鹽也在產物的起始階段的期間、透過減少黏性而於提高的適口性方面具有重要的角色。
於一較佳具體例中，生產了含有60%-80%之葡甘露聚糖、10%-20%之三仙膠，及10%-20%之藻酸鹽的VFB組成物，其具有以上提及所欲的特徵。舉例而言，生產了一種具有如同本文中說明的所欲特徵之含有70%之葡甘露聚糖、13%之三仙膠，及17%之藻酸鹽的VFB組成物。生產了另一種具有所欲的性質之含有70%之葡甘露聚糖、17%之三仙膠，及13%之藻酸鹽的VFB組成物。
VFB(70%之葡甘露聚糖、13%之三仙膠，及17%之藻酸鹽)與競爭性商業的纖維相比的黏性廓型係呈現於表1內。
VFB和商業的纖維之間的差異之一者是其等如 何於模擬的消化條件下起反應。如表2中顯示的，VFB具有於胃的條件下增加濃稠度的能力。表2比較在將2g的纖維添加至200g的蒸餾水及10滴的磷酸中時，VFB(70%之葡甘露聚糖、13%之三仙膠，及17%之藻酸鹽)和商業的纖維之黏性廓型。
表3比較了於腸的條件下與商業的纖維比較之 VFB(70%之葡甘露聚糖、13%之三仙膠，及17%之藻酸鹽)的黏性廓型。將二克的纖維添加至200g的腸液。透過將6.8g的磷酸二氫鉀溶解於250mL的水內，混合，以及添加190mL的0.2N NaOH和400mL的水來製作腸液。添加十克的胰酶，接著混合以及用0.2N NaOH來調整pH至pH of 7.5 ± 0.1。用水稀釋溶液至1,000mL(美國藥典)。
此等測試結果顯示出於模擬的胃和腸的條件 下，VFB的纖維摻合物比商業的纖維摻合物更濃厚，指示出VFB於胃內具有比商業的纖維更高的黏性以及於腸的條件下可以繼續變濃厚。
為了創造對消費者更有吸引力的產品，使用粒化 的VFB來進一步延遲在消化的起始階段期間的黏性。粒化作用係通過添加30-60%(w/w)的水至VFB摻合物以及接而使添加的水乾燥而達成。此方法典型地透過機械粒化器、流體床粒化器/乾燥器、機械造粒機，或是簡單的混合接著烘箱或真空乾燥來執行。
非粒化的VFB為相當細小的以及在添加水時易 於凝結成塊。其吸收濕氣如此快速地以致實際上水會將粉末封進內部。然而，粒化的VFB因為較大的顆粒在潮濕時仍是彼此分離的而避免了此問題。隨著VFB顆粒漸漸地溶解至水中，淤漿緩慢地變濃厚。
決定合適的VFB篩孔大小於粒化作用方法上為 重要的。三十篩孔粒子直徑為大約600微米，40篩孔粒子直徑為大約400微米，50篩孔粒子直徑為大約300微米，60篩孔粒子直徑為大約250微米，以及80篩孔粒子直徑為大約 180微米。儘管其會使黏性增加變慢，粒化的VFB產物還是會增加至負責產生吃飽感覺之所欲的濃稠度以及也藉由使碳水化合物於腸內的吸收減慢而調節血糖位準。粒化作用越大(亦即，篩孔大小越小)，如表4中顯示的，黏性增加的延遲越多。
由1：1：1之30-、40-，和60-篩孔大小顆粒之組合 所組成的30-至60-篩孔大小之粒化的VFB產物之組合為所欲的。較大比例之較小的篩孔會延遲黏性的增加更多。
實施例2
此實施例說明一種例示性的纖維摻合物(VFB)對其他的纖維摻合物於各種的條件下之黏性廓型的比較。
方法：
製造一種黏性的纖維摻合物(VFB)的調配物，其包括70%之葡甘露聚糖(蒟蒻)、13%之三仙膠，以及17%之 藻酸鹽，如同實施例1中說明的。VFB與蒟蒻/三仙膠(70：30)的纖維摻合物和蒟蒻/藻酸鹽(70：30)的纖維摻合物於如下的蒸餾水內、於胃的條件和腸的條件下比較。
測試的組成物：
(1)VFB：蒟蒻(70%)/三仙膠(13%)/藻酸鹽(17%)
(2)KX：蒟蒻(70%)/三仙膠(30%)
(3)KA：蒟蒻(70%)/藻酸鹽(30%)
黏性廓型的實驗：
五克的試驗材料混合以350g的流體(蒸餾水、胃的，或是腸液)。樣本於Proctor/Silex摻合機上以低速2來摻合歷時30秒。在5、10、15、20、30、45、60，以及120分鐘取得黏性讀數。胃液和腸液依據通用的樣本製備(USP)方法學來製備。
結果
表5和圖1比較於正常條件下(蒸餾水)VFB與KX和KA比較之黏性廓型。表6和圖2比較於胃的條件下VFB與KX和KA比較之黏性廓型。表7和圖3比較於腸的條件下VFB與KX和KA比較之黏性廓型。如圖1、2，和3中顯示的，KA(蒟蒻/藻酸鹽70：30)的纖維摻合物一貫地於測試的3種纖維摻合物之中具有最低的黏性。於中性的條件和胃的條件下，KX(蒟蒻/三仙膠70：30)迅速地達到最大的黏性(例如，在大約15-20分鐘之內)。VFB的摻合物(蒟蒻(70%)/三仙膠(13%)/藻酸鹽(17%))於中性的條件下開始於如同KA大約同樣的黏性，於胃和腸二者的條件下的黏性隨時間而增加 以及最後於中性的條件和胃的條件下達到比KX更大的黏性。此組合在摻合胃液10分鐘之後亦產生出乎意料高的黏性值。因而，添加之藻酸鹽至KX組合出乎意料地提供VFB於中性的條件下黏性的減少以及導致比KX單獨隨時間更大的黏性。
實施例3
此實施例提供調配為明膠膠囊之包含本發明的膳食纖維組成物(VFB/C)之組成物，以及包含組合以甲福明、西他列汀，或其等之組合的膳食纖維組成物之組成物，的例示性具體例。
一種例示性的膳食纖維組成物調配為二塊、硬的明膠膠囊，各個膠囊含有如表8A中顯示之500mg的膳食纖維組成物。表8B-D提供本發明的藥學組成物之組分的預言性實例，其包含組合以甲福明(8B)，組合以西他列汀(8C)，以及組合以甲福明和西他列汀(8D)的膳食纖維組成物。
實施例5
此實施例說明含有一種組成物之軟的明膠(軟凝膠)膠囊的製備，該組成物包含黏性的纖維摻合物/複合物混合以中長鏈三酸甘油酯。
方法 一種含有黏性的纖維摻合物之軟的明膠膠囊之製備： 內部的填料
一種軟的明膠膠囊係用一種內部的填料來製備，該內部的填料包括以由0.01：99.99高至80：20(w/w VFB/C：MCT)的比率之黏性的纖維摻合物/複合物(蒟蒻/三仙膠/藻酸鹽(70：13：17))及一種油(例如，中長鏈三酸甘油酯(MCT)。以下的表9中顯示52.7：47.3 w/w之VFB/C：MCT的比率之實例。MCT可以用下列油之任一者予以取代：大豆油、棕櫚仁油、魚油，以及菜籽(canola)油。
外膠囊殼
外膠囊殼包括明膠、甘油，以及水的混合物。
一種例示性軟凝膠膠囊生產如下：內部的填料：790mg VFB/C
710mg MCT
外膠囊殼：使用由明膠、甘油及水所組成之2,130mg的混合物。
外膠囊殼對內部的填料之比例可以變化以適應如表9中顯示的各種膠囊大小。
含有VFB/C混合以中長鏈三酸甘油酯的軟凝膠膠囊對延遲水內的VFB/C黏度效應為有效的，同時如同實施例6內展示的容許於胃的條件下VFB/C之最大黏性。
實施例6
此實施例顯示封進油為基的軟凝膠膠囊內部的VFB/C對於延遲其於水內的黏度效應為有效的俾以減少潛在窒息的危險，然而同時於胃的條件下迅速地達到最大的黏性。
方法：
封進油為基的軟凝膠膠囊內部的VFB/C之黏性廓型與蒸餾水及胃液內的比較。
含有混合以油的VFB/C之軟的明膠膠囊係如同實施例5一樣地製備。各個膠囊含有790mg VFB/C(蒟蒻/三仙膠/藻酸鹽(70：13：17))。六個膠囊(總計4.74g VFB/C)係溶解於總體積的331.8蒸餾H2 O或胃液之內(依據USP指導方針所製備的)達5g VFB/C：350g H2 O的比率。
將樣本放置於25℃水浴中的器皿內的液體介質中。在液體內15分鐘之後，使用匙子將軟化的膠囊破裂開。接而用手混合混合物歷時5分鐘，繼而放至一摻合機 之內以及以4,000rpm機械地混合歷時30秒，接著以8,000rpm混合歷時額外的30秒。於3小時期間在時間間隔取得黏性讀數。
結果：
VFB/C軟凝膠膠囊於蒸餾水內之黏性廓型顯示於以下的表10中。
於胃液內的VFB/C軟凝膠膠囊之黏性廓型的示於以下的表11中。
如同顯示於表11-12中的，於胃的條件下，遞送 於軟凝膠膠囊內之油為基的VFB/C在摻合之後迅速地變濃厚的(在5分鐘之內)，達到大於90,000厘泊的黏性。相比之下，如同顯示於表10和12中的，遞送於軟凝膠膠囊內之油為基的VFB/C於蒸餾水內緩慢地變濃厚，在摻合後5分鐘時導致3,500的黏性位準以及在摻合之後160分鐘時漸漸地增加至65,000厘泊的最大值。如表10中顯示的，遞送於軟 凝膠膠囊內的VFB/C於蒸餾水內花費60分鐘來達到19,630cps的黏性以及其甚至在超過3小時之後都沒有達到90,000cps。此結果與從VFB(非粒化的，沒有油為基的膠囊)觀察到的行為顯著地不同，當將VFB(非粒化的，沒有油為基的膠囊)攪拌至水中時，其於120分鐘達到90,000cps，如同於本文的實施例1，表4中顯示的。事實上，注意到遞送於軟凝膠膠囊內的VFB/C達到最大的黏性所觀察到的時間延遲比起粒化的VFB篩孔大小40及篩孔大小60觀察到的還更明顯的，其等各者於120分鐘達到90,000cps(見本文中的表4)。此等的結果指示出添加油至VFB/C對於在混合以水時延遲其之黏度效應為有效的。因而，可以使用VFB/C與油之組合俾以防止在VFB/C投藥的整個期間個體潛在的窒息危險，因為已經觀察到VFB/C單獨於水內會非常迅速地變為黏的以及能形成大的凝塊。
此外，與水內觀察到的延遲黏性相比，遞送於軟 凝膠膠囊內的VFB/C在接觸胃的條件之後於5分鐘之內達到90,000cps，如同顯示於表11及12中的。此高黏性維持於時間期間(資料未顯示)。VFB/C與油之組合能於胃的條件下在如此短的時間之內達到90,000cps為令人驚異的。重要的是注意到此遞送於軟凝膠膠囊內的VFB/C之黏性廓型與VFB單獨於胃的條件下觀察到的黏性廓型(顯示於本文中的表4)是非常不同的，VFB單獨甚至在60分鐘之後都沒有觀察到達到如此高的黏性。如表4中顯示的，VFB單獨在30分鐘之後僅僅達到6500cps。
因而，此實施例中說明的於軟凝膠膠囊內的 VFB所觀察到的結果，包括水內的黏性延遲，以及於胃的條件下達到迅速的高黏性位準，展示出VFB/C與油之組合可以使用來於胃內以產生所欲的飽足感覺的功效以及減少個體飢餓的感覺同時減少在消化的整個期間窒息的風險。
雖然不希望被理論束縛，此實施例中說明的 VFB/C與油之組合的有利結果可能由於纖維上面的油塗層。關於水內觀察到的延遲黏性，很可能為油塗覆且分隔該顆粒以致於水不會造成顆粒凝結在一起以及限制了其等的分散作用。然而，於胃的條件下，酸性與胃的酵素很可能會剝離至少一部分的油塗層以致於VFB/C的纖維會迅速地達到最大的黏性。此外，與產生一些凝塊之水內的VFB/C(沒有油塗層)之分散作用相比，VFB/C與油之組合防止水內的凝塊，其導致較低的水內起始總黏性，以及由此容許時間期間最後更高的黏性，因為VFB/C與油的組合更均勻地分散的能力以容許更多的纖維顆粒與水起反應而不是形成凝塊。
實施例7
本實例展示出PGX和西他列汀(JANUVIA)於祖克FA/FA大鼠模型中之功效
背景/基本原理
此研究係設計來判定於大鼠模型祖克FA/FA中、單獨或是組合之PGX和西他列汀，與對照比較(各別為纖維素和載體)，對於代謝性疾病和疾病機轉之測量(血糖 (glycemic)控制，胜肽激素、酵素活性、組織學和組織病理學)之功效。ZDF/Crl Leprfa/fa 大鼠被認為是具有共病(comorbid)第二型糖尿病之成年發病型肥胖症的一極佳模型(C.Daubioul等人，J.Nutr.132 ：967-973 (2002)；J.M.Lenhard等人，Biochem.& Biophys.Res.Comm.324 ：92-97 (2004)；J.N.Wilson，Atheriosclerosis 4：147-153 (1984))。發現ZDF係缺少腦部瘦素受體之突變體。瘦素係脂肪組織所分泌之傳訊抑制食慾的一種蛋白質。因而，在此等突變大鼠中，並無回饋訊息傳遞來降低食慾或引發飽足感。ZDF大鼠的攝食物速度非常快，及很快地變為肥胖。此模型因而模擬因飲食過量而肥胖的個體。當ZDF大鼠變為肥胖時，其等快速地變得對胰島素不敏感，正如人類個體中所見(亦稱為代謝症候群)。ZDF大鼠亦具有高血脂，顯示此大鼠模型係人類代謝症候群的一良好模型。ZDF模型中的糖尿病隨時間而惡化，與人類中的進程類似，伴隨胰臟β細胞(胰島素分泌細胞)族群的喪失。蛋白質因過量的葡萄糖變為糖化形式，而對於ZDF與人的器官功能均造成問題，尤其是腎臟。高葡萄糖位準造成蛋白質糖化作用，引發糖尿病性腎病變及血管損傷。
葡萄糖對於蛋白質的損傷程度之標準標記係糖化血紅素(HbAlc)，ZDF中的糖化血紅素升高。尿液中的白蛋白測量值亦為糖尿病對於腎臟的傷害之標準標記。FDA對於糖尿病治療之規範要求血糖控制及降低高葡萄糖所引發的組織損傷。
方法和材料 試驗材料
本發明之粒化的膳食纖維組成物，本文中稱為PGX，係如同實施例1一樣地製備。將PGX以5% wt/wt合併至Research Diets,New Brunswick，NJ之基礎大鼠飼料(D11725)。纖維素纖維以5% wt/wt合併至基礎大鼠飼料(D11725)作為對照。
購買如處方JANUVIA錠劑(60錠劑以100mg強度)之西他列汀。西他列汀的給藥溶液係藉由使JANUVIA錠劑於蒸餾水內均質化以及藉由離心來分離微粒狀物質而製備。每週新鮮製備西他列汀的給藥溶液。在調配之後，冷藏西他列汀。
品質管制
在開始給藥研究之前，先分析給藥溶液。使用JANUVIA作為參考，分析新鮮給藥溶液之充分均質化的樣本以驗證濃度。分析來自給藥溶液的容器之頂部、中間及底部的樣本以驗證均勻性。亦分析充分均質化的10天的給藥溶液樣本以驗證穩定性。
在研究的整個期間，各個給藥溶液之製備的整分部分儲存於-80℃。在研究的結論之後，分析此等儲存的樣本以驗證測試物件的濃度。
研究設計 動物
44隻年輕的成年(9週大)雄性大鼠(祖克ZDF/Crl Leprfa/fa )，係得自於Charles River Laboratories，Kingston，NY。在試驗起始後稱大鼠的重量為平均250-350克。將大鼠眷養於籠子中，該籠的尺寸係符合實驗動物照護及使用規範(Guide for the Care and Use of Laboratory Animals)(Nat'l Res.Council，1996)之標準。墊料每星期更換至少二次。將動物維持在18-22℃的溫度、44-68%的濕度，以及12小時光/暗週期之光周期。在研究開始之前令大鼠環境適應歷時4天。給各個動物序號以及用不鏽鋼耳標或其他合適的、永久的方法來進行唯一的鑑別。在研究的整個期間二天進行一次發病率和死亡率檢查。
將動物隨機地分派至四個組別之一組：(1)對照5%纖維素纖維/飼料[C]；(2)5% PGX/飼料[PGX]；(3)C+西他列汀(10mg/kg/天)；以及(4)PGX +西他列汀(10mg/kg/天)。
試驗的飲食
除了禁食試驗外，都可隨意取用含有45%脂肪和5%纖維素(w：w)或5% PGX(w：w)的飲食(Research Diets配方D12451為基的)。可隨意取用過濾的自來水。試驗的飲食近似等能量的(PGX飲食提供3.98kcal/g以及纖維素飲食提供3.90kcal/g)。
西他列汀製備於水內以及透過灌食每日供給(10mg/kg作基礎以10mL/kg的體積)。於早晨投藥西他列汀，在治療之後收集樣本和數據。
研究時期
研究劃分成環境適應期(遞送第一個劑量的日子；稱為第0週)；測試物件的投藥期(完整六週，以下的表13中編號為1-6)；以及最終的拆卸時期(第7週)。表13顯示出在研究的各種時期期間進行的測量。
在環境適應之後，將大鼠依據重量分配至治療組(以分層的隨機方式)。
定期研究測量
如表13中顯示的每星期稱大鼠的重量一次。每星期稱食物的重量三次，以及每星期判定溢出量二次。使用此等值來決定環境適應以後的每個星期之每日平均攝食量。使用一種手持式葡萄糖量計(例如，Bayer Asencia Elite)來決定葡萄糖的濃度。血液係在西他列汀的投藥後經由尾端切口採集；於先前的24小時可得到食物(非禁食)時採集一個樣本，以及於另一天食物隔夜不可得到(16h禁食的)時，採集一個樣本。
口服耐糖試驗(OGTT)
在西他列汀的投藥之後實施禁食(16h)OGTT。在收集基線樣本之後，透過灌食來投藥葡萄糖(1g/kg，PO)。在葡萄糖投藥後10、20、30、60及120分鐘經由一尾端切口採集血液樣本。使用一種手持式葡萄糖量計來決定血糖的濃度。容許樣本的剩餘物凝結成塊，以及離心來分離血清。血清樣本予以冷凍用於胰島素分析。
葡萄糖負載的胜肽分析
使大鼠隔夜禁食以及於早晨供其等的定期西他列汀治療。在收集基線樣本之後，透過灌食來投藥葡萄糖(2g/kg，PO)。在葡萄糖投藥後15、30、60及90分鐘經由一尾端切口採集血液樣本(標的體積：160μl，至少70μl血漿)。使用肽酶抑制劑(二肽酶A(diprotin A)、AEBSF和σ蛋白酶抑制劑雞尾酒，各別達34μg/ml、1mg/ml和1% v：v之最終濃度)。血漿係藉由離心來分離且予以冷凍用於胜肽分析。
脂質判定、血漿DPPIV活性和臨床化學
在拆卸時期的期間經由眼窩採血(於異氟醚(isoflurane)麻醉情況下)而採集血液樣本。使用一分析儀(例如，Polymer Technology Systems CardioChek PA)來測試此樣本的一部分之脂質濃度(總膽固醇、LDL膽固醇，和HDL膽固醇以及三酸甘油酯)。血漿係藉由離心來分離且予以急速冷凍用於DPPIV活性判定。剩餘物製備用於綜合的臨床化學分析。
屍體剖驗
使大鼠隔夜禁食以及於早晨供其等的定期西他列汀治療。在生活程序之後，以異氟醚來麻醉大鼠，以及經由心臟穿刺採集血液樣本。沒有使用肽醇抑制劑。樣本收集之後，執行有限制的屍體剖驗。一段迴腸(大概一英吋，採集一英吋盲腸的吻側(rostral))以冷卻的鹽水來沖洗以及急速冷凍；分析此樣本的DPPIV mRNA。一個腎臟予 以急速冷凍用於DPPIV mRNA分析；一個肝葉予以急速冷凍用於DPPIV活性和mRNA分析。將胰臟(採集為胰內臟，加上有關聯的組織，包括腸的剩餘物)、一肝葉和一腎臟係予以後固定(post-fixed)用於蘇木精和曙紅染色。將一肝葉急凍用於蘇丹墨染色。
將組織的樣本發送至Histo Scientific Research Laboratories Inc.(Mount Jackson,VA)由證照檢定的病理學家進行組織學的加工以及病理性評估。病理學分析係根據來自39隻雄性大鼠的肝臟(二葉)、右腎臟和胰臟的總評估及微觀的評估。
血紅素糖化的測量
血紅素糖化的程度使用一種臨床分析儀(例如，Bayer DCA2000)來決定。供分析的血液樣本係經由尾端切口採集。
統計方法
所有的資料係以平均± SEM來呈現。資料係由適當的變異數方法(variance method)分析法來分析。使用二因子(two-way)ANOVA來判定飲食(PGX相對纖維素)和藥物(西他列汀相對載體)的主要功效，以及其等之交互作用。當鑑別顯著的交互作用效應時，使用單因子(one-way)ANOVA和塔基多重比較事後檢定來鑑別組別之間的差異。關於隨時間紀錄之重複測量的參數(亦即，體重、葡萄糖、HbAlc，以及飽足激素)方面，於主體因子間(治療的4個位準)以及主體因子內(時間)執行二因子重複的 測量ANOVA。藉由克魯斯卡爾-瓦利斯(Kruskall-Wallis)試驗和鄧恩(Dunn's)MCT來分析非區間數據(如，組織學評分)。顯著性設定在P <0.05。
結果 體重、身體組成以及攝食量
圖4通過圖來闡釋每週測量的第1-4組之大鼠體重(克)於七個星期的比較研究過程期間。所有的組別於研究的過程期間均增加重量。然而，餵食含有PGX之飲食(5% w：w)的組別趨向增加更多的重量，不管是之JANUVI(灌食，10mg/kg qd)或是載體來治療的)。第3組(纖維素對照飲食加上JANUVIA灌食)最初趨向比載體治療組增加更多的重量，但是研究的結束具有相似於載體治療的大鼠之體重。
組別之間的基線體重沒有顯著差異(F(3,43)= 0.91,p~0.45；使用單因子變異數分析來計算所有的F比例)。於絕對的期限內，所有的體重如同以上顯示於表15中為相似的。儘管第7週組別之間的體重趨向不同，此等差異 未達到統計學顯著性。
於研究結束時(亦即，在組織病理學樣本之有限 制的屍體剖驗之後)使用屠體的雙能量X射線吸光測定法(DEXA)來測量身體組成。主要的終點(endpoints)為脂肪量、瘦肉量(lean mass)和骨質密度。亦報告組織組成(亦即，%體脂肪)和無脂肪量，但是此等測量的資訊與其他的測量為贅餘的。
圖5通過圖來闡釋於研究的第7週所測量的第1-4 組之大鼠的總脂肪量(克)。如圖5中顯示的，脂肪量於具有較高的最終體重之組別趨向於稍微高的(第2組：PGX-載體和第4組：PGX-JANUVIA)。然而，此並未達到統計學顯著性。
圖6通過圖來闡釋於研究的第7週所測量的第1-4 組之大鼠的總瘦組織量(克)。如圖6中顯示的，瘦肉量實質上不同，於第7週更重的組別顯示出更大的瘦肉量(比較圖4與圖6)。後階段的糖尿病常常與惡病質有關聯，包括喪失瘦體質量。本結果與惡病質的減少相符。瘦組織量的差異達到統計學顯著性(F(3,38)=7.97，p<0.0005)。
以第1組(纖維素載體)作為參考組的事後測試顯 示出PGX單獨顯著的功效(第1組vs.第2組，PGX載體，p<0.05)。所有的事後測試均使用紐柯(Newman-Keuls)多重比較檢定來計算，除非另有指示。然而，JANUVIA單獨對瘦體質量沒有顯示出功效(第1組vs.第3組：纖維素-JANUVIA，p>0.05)。PGX與JANUVIA之組合的功效與第1 組不同以及和任何一個單獨治療的功效不同(第1組vs.第4組：PGX-JANUVIA，p<0.001；第4組vs.第2和3組，二者都為p<0.05)。
組別之間的骨質密度沒有差異(資料未顯示)。
如同表18中進一步顯示的，組別之間的組織組 成(%體脂肪)沒有顯著差異。儘管瘦肉量方面有清楚的差異，身體組成還是沒有差異很可能是由於此年齡之祖克大鼠體內之中極高的脂肪量(比較圖5中的值與圖6中的值)。
如同表15中進一步顯示的，瘦肉量和骨礦物質 量(bone mineral mass)的合成物(composite)之無脂肪量在組別之間的差異顯著(F(3,38)=7.66，p<0.001)。因為此參數主要由瘦肉量構成，其顯現出相似的結果模式(比較表15之中的值與圖6)。
圖7通過圖來闡釋每週測量的第1-4組之大鼠的 攝食量(克/天)於七個星期的研究過程期間。如圖7中顯示的，餵食含有PGX之飲食的組別趨向吃得比餵食含有纖維素的飲食之組別更少，以及用JANUVIA來治療的組別趨向吃得比用載體治療的組別更少。
為了分析，算出各大鼠攝食量數值的平均，如 表15中顯示的。所有組別之間的攝食量均觀察到統計上顯著的差異。第2組、第3組，以及第4組全部與第1組顯著地不同(全體p<0.001)。PGX與JANUVIA之組合的功效和任何一個單獨治療的功效不同(第2組vs.第4組，p<0.05；第3組vs.第4組，p<0.001)。
葡萄糖體內恆定(Homeostatis)-連續的測量
圖8通過圖來闡釋以每週的間隔所測量的第1-4組之大鼠的非禁食血液葡萄糖的位準(mg/dL)於七個星期的研究過程期間。如圖8中顯示的，當以每週的間隔測量非禁食血糖顯示出組別之間清楚的差異。第1組(纖維素-載體)顯示出增加的血糖濃度。相比之下，第4組(PGX-JANUVIA)顯示出血糖濃度方面起始、持續的減少，加上進行測量的最後一週(第6週)微小的上升。第2組(PGX-載體)以及第3組(纖維素-JANUVIA)顯示出中級的結果模式。
血糖濃度的統計學分析使用基線及最後測量的資料來實施，如同體重進行的一般。結果顯示於以下的表16中。
如同以上顯示於表16中的，組別之間的基線非禁食血糖的濃度沒有顯著差異。然而，如同表16中進一步顯示的，組別之間的第6週非禁食血糖的濃度有顯著差異 (F(3,38)=20.83，p<0.0001)。與第1組(纖維素-載體)比較之下，第3組(纖維素-JANUVIA)沒有顯著差異；然而，第2組(PGX-載體，p<0.05)和第4組(PGX-JANUVIA，p<0.001)有顯著的差異。PGX與JANUVIA之組合當與任何一個單獨治療的功效比較時，於減低血液葡萄糖的位準方面具有統計上顯著的功效(第4組vs.第2組或第3組，p<0.001)。
禁食血糖(前一晚，血液採樣之前大約16h，撤掉 食物)亦以每週的間隔測量來持續整個研究。如表16中顯示的，組別之間的基線禁食血糖的濃度沒有顯著差異。然而，於第6週測量的禁食血糖濃度方面，組別之間清楚的差異為明顯的。
圖9通過圖來闡釋以每週間隔所測量的第1-4組 之大鼠的禁食血液葡萄糖的位準(mg/dL)於七個星期的研究過程期間。如圖9中顯示的，血液葡萄糖的位準係低於非禁食的條件下觀察到的該等，以及任一組均沒有減少；除此以外組別的趨勢為相似的(比較圖8和圖9)。
如表16和圖9中顯示的，組別之間的第6週禁食 血糖的濃度差異顯著(F(3,38)29.03，p<0.0001)。與第1組(纖維素-載體)比較之下，第3組(纖維素-JANUVIA)沒有顯著差異。然而，第2組(PGX-載體，p<0.05)和第4組(PGX-JANUVIA，p<0.001)有顯著的差異。PGX與JANUVIA之組合的功效和任何一個單獨治療的功效不同(第4組vs.第2組，p<0.01；第4組vs.第3組，p<0.001)。
圖10通過圖來闡釋研究的第3週與第6週，如同 基線一樣來判定，由第1-4組之大鼠所得到血液樣本內之糖化血紅素的量(%)。如圖10和表19中顯示的，組別之間的血紅素糖化的基線測量沒有顯著差異。然而，如同於表16和圖10中進一步顯示的，血紅素糖化於研究的過程期間增加的，此為與禁食和非禁食二者條件下增加的血糖的濃度之觀察相符合的結果。當於第6週測量時，組別之間的血紅素糖化之差異顯著，如表16和圖10中顯示的(F(3,34)=21.12，p<0.0001)。與第1組(纖維素-載體)比較之下，所有組均展現顯著較低程度的血紅素糖化(第2組：PGX-載體，p<0.001；第3組：纖維素-JANUVIA，p<0.05；第4組：PGX-JANUVIA，p<0.001)。PGX與JANUVIA之組合的功效和任何一個單獨治療的功效不同(第2組vs.第4組，p<0.05；第3組vs.第4組，p<0.001)。
葡萄糖體內恆定：口服耐糖試驗(OGTT)測量
於第6週隔夜禁食條件下進行的口服耐糖試驗方面，組別之間於整個觀察期間觀察到實質的差異，如圖11和表17中顯示的。圖11通過圖來闡釋第1-4組之大鼠體內進行的16小時禁食口服耐糖試驗、測量之血液葡萄糖的位準(mg/dL)於2小時的時間週期。表20提供OGTT試驗的測量。
如圖11和表17中顯示的，於研究的第6週、隔夜 禁食條件下進行的口服耐糖試驗方面，組別之間於整個觀察期間有實質的差異。基線血糖的測量為以上討論的。葡萄糖投藥後收集的數據係藉由積分時間進程之曲線下的面積予以分析(AUC)。組別之間的AUC如表17中顯示的，有顯著差異(F(3,38)=5.62，p<0.005)。然而，唯一的統計上顯著的事後比較為第1組(纖維素-載體)和第4組之間的差異(PGX-JANUVIA，p<0.01；所有其他者p>0.05)。
圖12通過圖來闡釋於研究的第6週、在16小時禁 食OGTT試驗之後、由第1-4組的葡萄糖投藥後的大鼠、持續2小時的時期所得到的血液樣本內之血清胰島素濃度(ng/mL)。如圖12中顯示的，由圖11中分析的相同樣本所測量之血清胰島素，亦於組別之間顯示出清楚的差異。基線之胰島素濃度如表17中顯示的為有差異的(F(3,38)=3.44，p<0.05)。與第1組(纖維素-載體)比較之下，餵食含有PGX之飲食的組別(第2組：PGX-載體和第4組： PGX-JANUVIA)具有顯著更高的基線胰島素濃度(p<0.05)。儘管第3組(纖維素-JANUVIA)趨向於有比第1組更高的基線胰島素濃度，但是此未達到統計學顯著性(p>0.05)。
組別之間的胰島素AUC值趨向不同，如表20中 顯示的，但總功效為統計上邊際的(F(3,38)=2.85，p=0.052)。如同於圖12和表17中進一步顯示的，血清胰島素濃度最初上升(於葡萄糖後10分鐘達到高峰)，但是接而在第1組(纖維素-載體)減少到基線以下。第3組(纖維素-JANUVIA)的AUC值保持於接近基線，導致大概零的AUC(見表17)。第2組(PGX-載體)和第4組(PGX-JANUVIA)二者都顯示出血清胰島素的增加，導致正的AUCs，然而，只有第4組(PGX-JANUVIA)顯示出胰島素濃度持久的增加，如圖12中顯示的。
脂質分析
來自各大鼠的末端血液樣本之脂質含量於第7週分析。圖13通過圖來闡釋於第7週由第1-4組大鼠所得到的血液樣本內所測量的總膽固醇。如圖13中顯示的，組別的總膽固醇顯著地不同(F(3,38)=13.47，p<0.0001)。與第1組(纖維素-載體)比較之下，第2組(PGX-載體)和第4組(PGX-JANUVIA)二者都顯示出較低的血膽固醇(各別為p<0.01和p<0.001)。用JANUVIA單獨來治療對於降低血膽固醇為無效的(第1組vs.第3組，p>0.05)。
臨床化學
來自各大鼠的末端血液樣本於第7週分析臨床化學參數。結果顯示於以下的表18中。
如表18中顯示的，組別之間的血清肌酸激酶活 性沒有顯著差異。血清鈣濃度在參考範圍以上，然而注意到參考範圍係用非肥胖性史-道二氏(Sprague Dawley)大鼠建立的。組別之間的血清鈣沒有顯著差異。組別之間的血清氯化物差異為顯著的，且第4組具有最高的濃度，接著第2組(F(3,34)=8.79，p<0.0005)(資料未顯示)。然而，此結果之蘊涵為不清楚的，因所有組別的平均都在參考範圍之內。血清鉀濃度在參考範圍下(見表18)，然而其等生理上為正常的，以及組別沒有顯著的差異。所有組別的平均鈉濃度在參考範圍以下，以及組別之間的差異顯著(F(3,34)=8.68，p<0.0005)，且第4組具有最高的濃度，接著第2組(資料未顯示)。
標的器官的功效
在以下的表19提供微觀發現的總結。
胰臟
概要：胰臟展現出下列變化：胰島肥大、單核細胞浸潤於胰島之內、胰島細胞退化、胰島纖維化，以及胰 島血鐵質/出血。不管治療，胰島肥大出現在所有的動物，但是當與第1組(對照)和第4組(PGX和JANUVIA)相較之下，用PGX單獨(第2組)與JANUVIA單獨(第3組)來治療的動物體內之肥大的量更高。雖然第2組和第3組有最大的肥大量，含有胰島素陽性細胞之胰島面積百分比於第4組動物為最高的。胰島細胞退化和胰島纖維化的嚴重性當與對照組(第1組)和JANUVIA單獨(第3組)相比，在用PGX單獨(第2組)和用PGX與JANUVIA之組合(第4組)來治療的動物體內為減少的。單核細胞浸潤的發生率和嚴重性當與其他組相比，在組合組(第4組)為減少的，然而出血/血鐵質的嚴重性在此同一組為稍微增加的。
圖14通過圖來闡釋於研究的第7週(於屍體剖驗 期間)由第1-4組之大鼠體內、測量為胰島胰島素的免疫反應性(%)的β細胞團。如圖14中顯示的，胰的β細胞團如治療的函數而變化(F(3,37)=5.70，p<0.005)。餵食含有PGX之飲食的大鼠趨向比餵食含有纖維素的飲食之大鼠有更大的胰島素免疫反應面積。雖然JANUVIA其自身不會改變胰島素免疫反應面積，其趨向增加PGX的功效(第1組：纖維素-載體vs.第2組：PGX-載體或第3組：纖維素-JANUVIA，p>0.05)；第1組vs.第4組：PGX JANUVIA，p<0.01；第4組vs.第2組，p>0.05；第4組vs.第3組，p<0.01)。
圖15通過圖來闡釋研究的第7週(於屍體剖驗期 間)、使用由第1-4組之大鼠的蘇木精和曙紅染色之組織切 片、於0(病理學缺少)至5(嚴重的病理學)的標度上之胰臟胰島纖維化病理學評分。如圖15中顯示的，胰臟胰島纖維化一般而言為最小的或是輕微的(1或2)。組別評分顯著地不同(K(4)=12.62，p<0.01，克魯斯卡爾-瓦利斯試驗)。雖然於事後測試中達到統計學顯著性之組別的差異只有第2組(PGX-載體)和第3組(纖維素-JANUVIA)之間的差異，其在與對照比較時顯示出增加的嚴重性，但是PGX單獨，和組合以JANUVIA兩者都趨向於減少纖維化的嚴重性。
如表22中顯示的，胰臟出血和血鐵質的沈積一 般而言為最小的，以及不會由於治療而變化(K(4)=5.75，p~0.12，克魯斯卡爾-瓦利斯)。
圖16通過圖來闡釋研究的第7週(於屍體剖驗期 間)、使用由第1-4組之大鼠的組織切片、於0(病理學缺少)至5(嚴重的病理學)的標度上之胰臟胰島肥大病理學評分。 如圖16中顯示的，測量為組織病理學評分的胰臟胰島肥大一般而言為中度的(3)至顯著的(4)。組別之間的病理學評分顯著地不同(K(4)=9.47，p<0.05；克魯斯卡爾-瓦利斯)。然而，雖然第2組和第3組趨向有比第1組更高的評分(二者p>0.05，鄧恩試驗)，第4組的評分比得上第1組(p>0.05，鄧恩試驗)。
圖17通過圖來闡釋研究的第7週(於屍體剖驗期 間)、使用由第1-4組之大鼠的組織切片、於0(病理學缺少)至5(嚴重的病理學)的標度上之胰臟胰島細胞退化病理學評分。如圖17中顯示的，胰臟胰島細胞退化的病理學評分趨 向平行於β細胞團所見的差異(比較圖17和圖14)。 JANUVIA單獨於病理學上產生不多的減少或是沒有減少(第1組vs.第3組，p>0.05)。PGX單獨產生了減少的趨勢，但是沒有統計學顯著性(第1組v.第2組，p>0.05)。然而，PGX與JANUVIA之組合於胰臟胰島細胞退化方面產生統計上顯著的減少(第1組vs.第4組，p<0.01)。
如同以上顯示於表19中的，胰臟胰島單核細胞 浸潤一般而言評分為最小的。儘管觀察到統計學上顯著的主要治療功效(K(4)=8.06，p<0.05；克魯斯卡爾-瓦利斯)，於事後測試中沒有見到顯著的組別差異(全體p>0.05，鄧恩試驗)。
腎臟：
概要：於腎臟方面，有多種的變化，一些變化為治療影響的。於腎小球內，有增加的間質基質(mesangial matrix)(間質膨脹)。此腎小球的變化之嚴重性於用PGX與JANUVIA之組合(第4組)來治療的動物體內為最低的，緊接著用PGX單獨(第2組)來治療的動物。第1組(對照)和第3組(JANUVIA單獨)具有可比較的此等變化之嚴重性。小管的變化包括小管擴張以及小管退化與再生。再次，第4組(組合組)中看見二個參數之最低的平均評分。雖然第1、2及3組之此等變化的發生率為100%，第4組動物的擴張和退化/再生之發生率各別為10/11和8/11。第2組(PGX單獨)之二個參數當與第1組和第3組比較時亦具有較低的評分。 於全部的治療組中觀察到一般而言有可比較的發生率和嚴 重性之腎盂擴張，除了第3組以外。此治療組具有稍微更高的腎盂擴張發生率和嚴重性。瘦的和肥胖性祖克大鼠二者都已經報告了腎盂擴張(hydronephrosis)。Marsh等人，"Cardiovascular dysfunction in Zucker obese and Zucker diabetic fatty rats：role of hydronephrosis,"Am J Physiol Heart Circ Physiol 293 (1)：H292-8 (2007)。
圖18通過圖來闡釋研究的第7週(於屍體剖驗期 間)、使用由第1-4組之大鼠的組織切片、於0(病理學缺少)至5(嚴重的病理學)的標度上之腎小管退化/再生的病理學評分。如圖18中顯示的，腎小管退化/再生的評分一般而言由最小的(1)變化至輕微的(2)。組別評分隨著治療而變化(K(4)=25.40，p<0.0001)。含有PGX之飲食單獨趨向於減少病理學，但是差異未達到統計學顯著性。雖然JANUVIA單獨沒有減少病理學(第1組vs.第3組)，JANUVIA與PGX之組合產生了兩者單獨治療都沒有產生的功效(第1組vs.第4組，PGX-JANUVIA，p<0.001，鄧恩試驗)。此功效趨向於大於PGX單獨的功效，以及顯著地大於JANUVIA單獨的功效(第2組vs.第4組，p>0.05；第3組vs.第4組，p<0.001，二者均透過鄧恩試驗)。
圖19通過圖來闡釋研究的第7週(於屍體剖驗期 間)、使用由第1-4組之大鼠的組織切片、於0(病理學缺少)至5(嚴重的病理學)的標度上之腎小管擴張病理學評分。如圖19中顯示的，腎小管擴張評分採取相似於腎小管退化/再生評分的圖形(比較圖19和圖18)。組別評分隨著治療而 變化(K(4)=22.89，p<0.0001)。含有PGX之飲食單獨趨向於減少病理學，但是差異未達到統計學顯著性(第1組，纖維素-載體vs.第2組，PGX-載體，p>0.05，鄧恩試驗)。雖然JANUVIA單獨沒有減少病理學(第1組vs.第3組，纖維素-JANUVIA，p>0.05，鄧恩試驗)，但是JANUVIA與PGX之組合產生了兩者單獨治療都沒有產生的功效(第1組vs.第4組，PGX-JANUVIA，p<0.001，鄧恩試驗)。此功效趨向大於PGX單獨的功效，以及顯著地大於JANUVIA單獨的功效(第2組vs.第4組，p>0.05；第3組vs.第4組，p<0.001，二者均透過鄧恩試驗)。
圖20通過圖來闡釋研究的第7週(於屍體剖驗期 間)、使用由第1-4組之大鼠的組織切片、於0(病理學缺少)至5(嚴重的病理學)的標度上之間質膨脹病理學評分。如圖20中顯示的，間質膨脹的評分採取相似於腎小管退化/再生評分的圖形(比較圖20和圖18)。然而，儘管有統計學上顯著的主要功效(K(4)=10.92，p<0.05)，但是組的差異於事後測試上沒有達到統計學顯著性(全體p>0.05；鄧恩試驗)。
圖21通過圖來闡釋於研究的第7週由第1-4組之 大鼠所得到的末端血液樣本所測量的血液尿素氮(BUN)的位準(mg/dL)。如圖21中顯示的，血液尿素氮一般而言在史-道二氏大鼠建立的參考範圍之內(於圖21中以虛線表示)。然而，組別差異很顯著(F(3,38)=6.53，p<0.005)。 PGX單獨和JANUVIA單獨趨向於減少BUN，但是功效未達 到統計學顯著性(第1組vs.第2組和第1組vs.第3組，p>0.05)。相比之下，PGX與JANUVIA之組合顯著地減少BUN(第1組vs.第4組，p<0.01)。此外，組合的功效與PGX或JANUVIA單獨任何一者不同(第4組vs.第2組和第4組vs.第3組，二者p<0.01)。
如同以上顯示於表19中的，腎盂擴張一般而言 評分為輕微的，以及組別之間的評分沒有顯著差異。如同於表19中進一步顯示的，腎盂發炎的評分為一般而言為0(於正常的限度內)或1(最小的)，以及組別之間沒有顯著變化。腎盂礦化作用的評分一般而言也於正常的限度內且組別之間沒有顯著變化(見表19)。由末端血液樣本測量的血清肌酐一般而言為低的，如表19中顯示的，以及組別之間沒有顯著差異。
肝臟
於肝臟方面，全部的治療組顯示出小泡性和大泡性肝細胞空泡形成。此等空泡為蘇丹墨陽性、與脂質的存在相符(肝臟脂質代謝障礙)。所有的動物顯示出小泡性肝細胞空泡形成。然而，此變化之嚴重性於第4組動物當與其他治療組比較時為減少的，以及於第2組和第3組當與第1組比較時為稍微減少的。大泡性肝細胞空泡形成不是嚴重的，以及雖然出現在全部的治療組，但是不是於所有的動物均觀察到。於大泡性空泡形成所看見之大的空泡認為很可能是小的(小泡性)空泡融合的結果。於任何一個治療組之間的大泡性空泡形成之發生率或是嚴重性方面沒有 值得注意的差異。第4組動物當與其他治療組比較時，減少的蘇丹墨陽性肝細胞的嚴重性，可歸因於小泡性空泡形成的減少。與具有中度至嚴重的嚴重性之肝臟脂質代謝障礙的動物內所見的變化相符之其他的觀察，包括下列：於第1組(嚴重性方面為輕微的)的一個動物體內及第3組(嚴重性方面為輕微的)的一個動物體內之梗塞的區域；以及於第3組的一個動物體內之最小的囊性肝細胞退化。
圖22通過圖來闡釋研究的第7週(於屍體剖驗期 間)、使用由第1-4組之大鼠的肝組織切片、於0(未染色)至5(強的染色)的標度上之蘇丹墨染色的染色強度。蘇丹墨染色空泡指示出脂質的存在於此等空泡內(肝臟脂質代謝障礙)。如圖22中顯示的，治療於染色評分產生統計上顯著的變化(K(4)=9.33，p<0.05)。PGX和JANUVIA二者都趨向於減少脂肪變性的嚴重性，但是功效未達到統計學顯著性。然而，該組合產生統計上顯著的降低(第1組vs.第4組，PGX-JANUVIA，p<0.05，鄧恩試驗)。
圖23通過圖來闡釋研究的第7週(於屍體剖驗期 間)、使用由第1-4組之大鼠的組織切片、於0(病理學缺少)至5(嚴重的病理學)的標度上之肝臟空泡形成(小泡性(microvesicular))病理學評分。如圖23中顯示的，小泡性肝臟空泡形成由於治療顯著地不同(K(4)=8.70，p<0.05，克魯斯卡爾-瓦利斯)。PGX與JANUVIA二者都趨向於減少脂肪變性的嚴重性，但是功效未達到統計學顯著性。然而，PGX與JANUVIA之組合產生統計上顯著的降低(第1組vs.第 4組，PGX-JANUVIA，p<0.05；鄧恩試驗)。
圖24通過圖來闡釋於研究的第7週、由第1-4組 之大鼠所得到的末端血液樣本內所測量的鹼性磷酸酶活性(IU/L)。如圖24中顯示的，末端血液樣本內所測量的血清鹼性磷酸酶活性一般而言為高的，超過史-道二氏大鼠建立的參考範圍(顯示為圖24中虛線下方的區域)。治療組差異為顯著地(F(3,38)=29.53，p<0.0001)。PGX和JANUVIA單獨兩者都顯著地減低鹼性磷酸酶活性(第1組vs.第2組，p<0.001；第1組vs.第3組，p<0.05)。PGX與JANUVIA之組合進一步減低活性至落在參考範圍之內。組合-治療的動物與對照顯著地不同(第1組vs.第4組，p<0.001)以及與個別的治療二者顯著地不同(第2組vs.第4組，p<0.01；第3組vs.第4組，p<0.001)。
圖25通過圖來闡釋於研究的第7週、由第1-4組 之大鼠所得到的末端血液樣本內所測量的血清丙胺酸轉胺酶活性(亦知為血清麩胺酸-丙酮酸轉胺酶)(ALT/SGPT)(IU/L)。如圖25中顯示的，血清丙胺酸轉胺酶活性(ALT/SGPT)一般而言為高的，超過參考範圍(顯示為圖25中虛線之間的區域)。主要的治療功效為統計學上顯著的(F(3,38)=7.76，p<0.0005)。JANUVIA趨向減少ALT的活性，以及PGX產生顯著的減少(第1組vs.第3組，p>0.05；第1組vs.第2組，p<0.01)。PGX與JANUVIA之組合比任何一者單獨趨向於產生更巨大的減少(第1組vs.第4組，p<0.001；第4組vs.第2組或第3組，p>0.05)。
圖26通過圖來闡釋研究的第7週、由第1-4組之 大鼠所得到的末端血液樣本內所測量的血清天門冬胺酸轉胺酶(亦知為血清麩胺酸-草乙酸轉胺酶)活性(AST/SGOT)(IU/L)。如圖26中顯示的，血清轉胺酶(AST)活性一般而言為高的，超過參考範圍(顯示為圖26中虛線之間的區域)。主要的治療功效為統計學上顯著的(F(3,38)=3.81，p<0.05)。全部的三個治療組均減少AST的活性至大概在參考範圍之上部，和第1組顯著地不同(第1組vs.第2組，第3組，或是第4組，所有的p<0.05)。
圖27通過圖來闡釋於研究的第7週、由第1-4組 之大鼠所得到的末端血液樣本內所測量的白蛋白濃度(g/dL)。如圖27中顯示的，循環的白蛋白濃度一般而言在參考範圍以下(顯示為圖27中虛線之間的區域)，與有和沒有代謝性疾病之其他無關的大鼠研究之觀察相符。如圖27中顯示的，組別差異顯著(F(3,38)=14.47，p<0.0001)。 JANUVIA沒有增加白蛋白濃度(第1組vs.第3組，p>0.05)；然而，PGX以及PGX與JANUVIA之組合二者都增加白蛋白濃度(第1組vs.第2組，p<0.05；第1組vs.第4組，p<0.01)。
圖28通過圖來闡釋研究的第7週、由第1-4組之 大鼠所得到的末端血液樣本內所測量的總循環蛋白濃度(g/dL)。如圖28中顯示的，總循環蛋白濃度顯現出非常相似於白蛋白的功效模式(比較圖28與圖27)。組別差異顯著(F(3,38)=6.23，p<0.005)。JANUVIA沒有增加總蛋白濃度(第1組vs.第3組，p>0.05)；然而，PGX以及PGX與JANUVIA 之組合二者都增加總蛋白濃度(第1組vs.第2組，p<0.05；第1組vs.第4組，p<0.01)。
如同以上顯示於表19中的，由蘇木精和曙紅載 玻片來評分的囊性肝細胞退化與纖維化一般而言評分落在正常的限度內(0；表19)，以及主要功效不是統計學上顯著的。肝的局部梗塞一般而言評分落在正常的限度內(0；表19)，以及主要功效不是統計學上顯著的。如同表19中進一步顯示的，循環球蛋白濃度一般而言為相似的，以及組別沒有顯著差異。總膽紅素濃度一般而言為低的(表19)，且各組包括在偵測限制以下的觀察資料。觀察到顯著的主要功效(F(3,34)=3.83，p<0.05)，但是於事後測試中沒有成對的組差異顯著(全體p>0.05)。
結果的總結
實施例8
此實施例顯示PGX和甲福明(GLUCOPHAGE)，或是PGX和JANUMET(西他列汀和甲福明之組合)，單獨或是組合，於餵食高脂肪飲食之祖克FA/FA大鼠模型中之功效。
背景/基本原理：
作為實施例7中說明的研究之後續；此研究係設計來決定於大鼠模型祖克FA/FA：ZDF/Crl Leprfa/fa 大鼠中、單獨或是組合之PGX、GLUCOPHAGE和JANUMET，與對照比較(各別為纖維素和載體)，對於代謝性疾病和疾病機轉(血糖控制、胜肽激素、酵素活性、組織學和組織病理學)之測量之功效，實施例7中說明的。
方法和材料 試驗材料
粒化的膳食纖維組成物，PGX係如同實施例1一樣地製備。將PGX以5% w/w合併至Research Diets,New Brunswick，NJ之基礎大鼠飼料(D11725)。纖維素纖維以5% w/w合併至基礎大鼠飼料(D11725)作為對照。
甲福明(GLUCOPHAGE-850mg)以及甲福明和西他列汀之組合(JANUMET-50mg西他列汀/1000mg甲福明))購買如處方錠劑。
甲福明(20mg甲福明/mL)和西他列汀/甲福明(1mg/mL西他列汀，20mg甲福明/mL)的給藥溶液各別藉由均質化GLUCOPHAGE和JANUMET的藥物錠劑於蒸餾水內以 及藉由離心來分離微粒狀物質而製備。每週新鮮製備給藥溶液。在調配之後，冷藏儲存溶液。
品質管制
在開始給藥研究之前，先分析給藥溶液。使用JANUMET和GLUCOPHAGE錠劑作為參考，分析新鮮的給藥溶液之充分均質化的樣本以驗證濃度。分析來自給藥溶液的容器之頂部、中間及底部的樣本以驗證均勻性。最後，亦分析充分均質化的10天的給藥溶液樣本以驗證穩定性。
在研究的整個期間，各個給藥溶液之製備的整分部分儲存於-80℃。在研究的結論之後，分析此等儲存的樣本以驗證測試物件的濃度。
研究設計 動物
66隻年輕的成年(7-8週大)雄性大鼠(祖克ZDF/Crl Leprfa/fa)，係得自於Charles River Laboratories，Kingston，NY。將大鼠眷養於籠子中，該籠的尺寸係符合實驗動物照護及使用規範(Nat'l Res.Council，1996)之標準。墊料每星期更換至少二次。將動物維持在18-22℃的溫度、44-68%的濕度，以及12小時光/暗週期之光周期。在研究開始之前令大鼠環境適應歷時12天。給各個動物序號以及用不鏽鋼耳標或其他合適的、永久的方法來進行唯一的鑑別。在研究的整個期間二天進行一次發病率和死亡率檢查。
試驗的飲食
除了禁食試驗外，都可隨意取用含有45%脂肪和 5%纖維素(w：w)或5% PGX(w：w)的飲食(Research Diets配方D12451為基的)。可隨意取用過濾的自來水。
GLUCOPHAGE和JANUMET係透過口腔灌食來 投藥(各別以20mg甲福明/mL以及1mg西他列汀/mL +20mg甲福明/mL，如鹼(as base)以及如標示，來調配於水內用於以10mL/kg來給藥)。灌食治療係於早晨投藥，以及在治療之後收集樣本和數據。給藥體積係以每個星期的體重為基礎來計算。
研究時期
研究劃分成環境適應期(遞送第一個劑量的日子；稱為第0週)；測試物件的投藥期(完整六週，以下編號為1-6)，以及最終的拆卸時期(第7週)。表21顯示出在研究的各種時期期間進行的測量。
在環境適應之後，將大鼠依據重量分配至治療組(以分層的隨機方式)，如表22中顯示的。
定期研究測量
如表21中顯示的每星期稱大鼠的重量一次。每星期稱食物的重量三次，以及每星期判定溢出量二次。使用此等值來決定環境適應以後的每個星期之每日平均攝食量。使用一種手持式葡萄糖量計(例如，Bayer Asencia Elite) 來決定葡萄糖的濃度。血液係在灌食給藥以後經由尾端切口採集；於先前的24小時可得到食物(非禁食)時採集一個樣本，以及於另一天食物隔夜不可得到(16h禁食的)時，採集一個樣本。樣本收集之標的時間為灌食給藥之後一小時。
口服耐糖試驗(OGTT)
在灌食給藥之後實施禁食(16h)OGTT。在收集基線樣本之後，透過灌食來投藥葡萄糖(1g/kg，PO)。在葡萄糖投藥後10、20、30、60及120分鐘經由一尾端切口採集血液樣本。使用一種手持式葡萄糖量計來決定血糖的濃度。容許樣本的剩餘物凝結成塊，以及離心來分離血清(標的體積，80μL)。血清樣本予以冷凍用於胰島素分析。程序開始(基線樣本收集)之標的時間為於灌食給藥之後一小時。
葡萄糖負載的胜肽分析
使大鼠隔夜禁食以及於早晨供其等的定期灌食治療。在收集基線樣本之後，透過灌食來投藥葡萄糖(2g/kg，PO)。在葡萄糖投藥後15、30、60及90分鐘經由一尾端切口採集血液樣本(標的體積：80μL血漿)。將血液採集至抗凝血劑管(例如，K3 EDTA)之內。使用肽酶抑制劑(二肽酶A、AEBSF和σ蛋白酶抑制劑雞尾酒，達34μg/ml、1mg/ml和1% v：v之最終濃度；標的體積各別為：2%、2.5%和1% v：v)。血漿係藉由離心來分離且予以冷凍用於胜肽分析。程序開始(基線樣本收集)之標的時間為於灌食給藥之 後一小時。
脂質判定、血漿DPPIV活性和臨床化學(屍體剖驗)
使大鼠隔夜禁食以及於早晨供其等的定期灌食治療。以異氟醚來麻醉大鼠，以及經由心臟穿刺來採集血液樣本。沒有使用肽酶抑制劑。使用一分析儀(例如，Polymer Technology Systems CardioChek,PA)來測試此樣本的一部分之脂質濃度(總膽固醇、LDL膽固醇，和HDL膽固醇以及三酸甘油酯)。在分析之前用二倍體積的鹽水來稀釋血液。血漿係藉由離心來分離且予以急速冷凍用於DPPIV活性判定。剩餘物製備用於綜合的臨床化學分析。
組織採集 (屍體剖驗)
樣本收集之後，執行有限制的屍體剖驗。一段迴腸(大概一英吋，採集一英吋盲腸的吻側)以冷卻的鹽水來沖洗以及急速冷凍；分析此樣本的DPPIV mRNA。一個腎臟予以急速冷凍用於DPPIV mRNA分析；一個肝葉予以急速冷凍用於DPPIV活性和mRNA分析。一個或二個小的楔形肝葉(ca.100mg)在急速冷凍之前先切開。將胰臟(採集為胰內臟，加上關聯的組織包括腸的剩餘物)、一肝葉和一腎臟予以後固定(post-fixed)用於蘇木精和曙紅染色。也使用胰島素免疫組織化學將胰臟加工用於β細胞判定；以及將一肝葉急凍用於蘇丹墨染色。屠體的剩餘物係藉由雙能量X射線吸光測定法(亦即，DEXA)來分析瘦肉量、脂肪量以及骨含量。
血紅素糖化的測量
血紅素糖化的程度係使用臨床分析儀(例如，Bayer DCA2000)來判的。供分析的血液樣本係經由尾端切口採集。
統計方法
資料係由適當的變異數方法分析法來分析(單因子ANOVA、二因子重複的測量ANOVA或克魯斯卡爾-瓦利斯試驗)。全部的六個治療組治療如同單因子。
結果 體重、身體組成以及攝食量
圖29通過圖來闡釋每週測量的第1-6組之大鼠體重(克)於七個星期的研究過程期間。如圖29中顯示的，所有的組別於研究的過程期間都增加了重量。然而，餵食含有PGX之飲食的組別(5%，w：w)趨向於增加較少的重量。用GLUCOPHAGE(如鹼(as base)之200mg/kg的甲福明，qd，透過灌食)或是JANUME(如鹼之10mg/kg的西他列汀和如鹽酸鹽之200mg/kg的甲福明，qd，之固定組合，透過灌食)組合以PGX之治療使增重減少。然而，JANUMET與纖維素(對照的纖維，5% w：w)組合沒有改變增重，以及GLUCOPHAGE與纖維素(對照的纖維，5% w：w)組合使增重增加。
於基線和最終測量時(第7週)時分析體重。如圖29和表23中顯示的，組別之間的基線體重沒有差異。第7週體重顯著地不同((F(5,65)=8.75，p<0.0001)。事後測試顯示出第6組(PGX-JANUMET)具有比起所有其他組顯著更低 的體重(p<0.05至p<0.001，透過紐柯試驗)。第3組(纖維素-GLUCOPHAGE)體重顯著地高於所有其他組(p<0.01至p<0.001)。沒有其他的比較達到統計學顯著性。
於研究結束時(亦即，在組織病理學樣本之有限 制的屍體剖驗之後)使用雙能量X射線吸光測定法(DEXA)來測量身體組成。主要的終點為脂肪量、瘦肉量和骨礦物質含量。亦報告組織組成(%體脂肪)和無脂肪量，但是此等測量的資訊與其他的測量為贅餘的。
圖30通過圖來闡釋於研究的第7週所測量的第 1-6組之大鼠的脂肪量(克)。如圖30中顯示的，脂肪量趨向平行於末期體重所見的結果(比較圖29和圖30)。組別之間的脂肪量差異顯著(F(5,59)=17.61，p<0.0001)。第6組具有比起所有其他組顯著更低的脂肪量(p<0.001)。第3組具有比第4組(PGX-GLUCOPHAGE)、第5組(纖維素-JANUMET)和第6組(JANUMET-PGX)顯著更高的脂肪量。沒有其他的比較達到統計學顯著性。
如同以下顯示於表23中的，組別之間的組織組 成(%體脂肪)差異顯著(F(5,59)=4.86，p<0.005)。顯著的事後的差異為脂肪量所見的差異之子集(與圖30比較)。第6組(JANUMET-PGX)與所有其他組顯著地不同(p<0.05至p<0.01)。沒有其他的組織組成比較達到統計學顯著性。
圖31通過圖來闡釋每週測量的第1-6組之大鼠的 攝食量(克/天)於七個星期的研究過程期間。為了分析，算出每隻大鼠的平均攝食量數值(顯示於表23中)。如圖31中 顯示的，餵食含有PGX之飲食的組別趨向於比餵食含有纖維素的飲食之組別消耗更少。所有的組別在研究的第一週期間顯示出由基線消耗量之減少。最大幅的減少結合了微小的回彈，然而所有的組別均顯示出逐漸的減少。餵食PGX之組別和餵食纖維素的組別之間觀察到統計上顯著的差異(p<0.01至p<0.001)。此外，在餵食纖維素的組別之中，GLUCOPHAGE和JANUMET二者vs.載體都減少了攝食量(p<0.01)。此功效在餵食PGX之組別中未觀察到。此差異在考慮到組合體重時，為突出的。第5組顯示出相對低的攝食量及類似載體的體重。第3組顯示出相對低的攝食量及任何一組之中最高的最終體重。雖然不希望被任何特定理論束縛，此模式可以以改變的代謝效率來解釋，且該改變被PGX纖維之飼育所逆轉。
如同表23中進一步顯示的，瘦肉量和骨礦物質 量的合成物(composite)、無脂肪量在組別之間沒有顯著差異。進一步注意到瘦肉量和骨礦物質含量在組別之間沒有顯著差異(資料未顯示)。
葡萄糖體內恆定：連續的測量
圖32通過圖來闡釋以每週間隔所測量的第1-6組之大鼠的非禁食血液葡萄糖的位準(mg/dL)於七個星期的研究過程期間。如圖32中顯示的，以每週的間隔持續整個研究的所測量的非禁食血糖顯示出組別之間明顯的差異。所有的餵食纖維素之組別於血糖方面顯示出漸進的增加，此增加由於GLUCOPHAGE和JANUMET而稍微減少。餵食PGX以及用載體來治療的大鼠顯示出微小的增加，而餵食PGX以及用GLUCOPHAGE或JANUMET來治療的組別維持低的血糖濃度。
如同顯示於以下表24中之血糖濃度的統計學分析，係使用由基線和最後測量的資料來實施，如同體重進行的一般。
如表24中顯示的，基線非禁食血糖的濃度於組別之間沒有顯著差異。如同表24中進一步顯示的，第6週非禁食血糖的濃度於組別之間的差異顯著(F(5,65)=56.73，p<0.0001)。所有組別的差異為統計上顯著的，除了 GLUCOPHAGE和JANUMET治療組之外，不管是餵食纖維素(第3組vs.第5組)或是PGX(第4組vs.第6組)。
禁食血糖(前一晚，血液採樣之前大約16h，撤掉 食物)亦以每週的間隔測量來持續整個研究。如表24中顯示的，組別之間的基線禁食血糖的濃度沒有顯著差異。然而，於第6週測量的禁食血糖濃度方面，組別之間清楚的差異為明顯的。
圖33通過圖來闡釋以每週間隔所測量的第1-6組 之大鼠的禁食血液葡萄糖的位準(mg/dL)於七個星期的研究過程期間。如圖33中顯示的，血液葡萄糖的位準低於非禁食條件下觀察到的該等，以及任一組均沒有減少；除此以外組別的趨勢為相似的(比較圖32和圖33)。第6週禁食葡萄糖的濃度於組別之間的差異顯著(表24)F(5,59)=24.33，p<0.0001)。所有組別的差異為統計上顯著的，除了GLUCOPHAGE和JANUMET治療組之外，不管是餵食纖維素(第3組vs.第5組)或是PGX(第4組vs.第6組)。
圖34通過圖來闡釋研究的第3週與第6週，如同 基線一樣來判定，由第1-6組之大鼠所得到血液樣本內之糖化血紅素的量(%)。如圖34和表24中顯示的，血紅素糖化的基線測量於組別之間沒有顯著差異。然而，如同於表24和圖34中進一步顯示的，血紅素糖化一般而言於研究的過程期間增加，此為與禁食和非禁食二者條件下增加的血糖的濃度之觀察相符合的結果。當於第6週測量時，組別之間的血紅素糖化之差異顯著，如表24和圖34中顯示的 (F(5,52)=36.49，p<0.0001)。除了餵食PGX之GLUCOPHAGE和JANUMET治療組(第4組vs.第6組)的比較，以及第2組(PGX載體)vs.第3組(纖維素載體)的比較之外，所有組別的差異為統計上顯著的。
葡萄糖體內恆定-OGTT的測量
於第6週隔夜禁食條件下進行的口服耐糖試驗方面，組別之間於整個觀察期間有實質的差異，如圖35和表28中顯示的。圖35通過圖來闡釋第1-6組之大鼠體內進行的16小時禁食口服耐糖試驗、葡萄糖投藥後、測量之血糖的濃度(mg/dL)關於2小時的時間週期。葡萄糖投藥後收集的數據係藉由積分時間進程之曲線下的面積接著扣除基線予以分析(AUC)。組別之間於整個觀察期間有實質的差異。
如圖35和表25中顯示的，AUC組別之間的差異 顯著(F(5，57)=17.28，p<0.0001)。除了介於GLUCOPHAGE和JANUMET(第3組vs.第5組；第4組vs.第6組)之間的比較、於第3組(纖維素-GLUCOPHAGE)和第6組(PGX-JANUMET)之間的比較以及於第1組(纖維素-載體)和 第2組(PGX-載體)之間的比較以外，所有的組別於事後測試中的差異顯著。
圖36通過圖來闡釋於第1-6組的大鼠的研究第6週進行的16小時禁食口服耐糖試驗、葡萄糖投藥後、所得到的血液樣本內之血清胰島素濃度(ng/dL)關於2小時的時間週期。如圖36中顯示的，組別之間觀察到清楚的差異。胰島素濃度的模式與觀察為較高的基線濃度之變化程度的基本胰島素抗性，以及觀察為鈍的胰島素基線和反應(亦即，較低的AUC值)之胰臟機能障礙之組合相符合。根據基線和AUC的測量，觀察到顯示於表26中的模式：
如表26中顯示的，基線胰島素濃度的差異顯著 (F(5,59)=8.28，p<0.0001)。於以上列表的差異之中，第4組和第2組之間的差異以及第3組和第5組之間的差異達到統計學顯著性(p<0.05)；其他者沒有。如同表26中進一步顯示的，胰島素AUC值亦顯著的不同(F(5,59)=3.02，p<0.05)。然而，以上的事後比較都沒有達到統計學顯著性。
如表26中顯示的，計算複合胰島素敏感性指數 (CISI)評分來總結口服耐糖試驗，如圖37中顯示的。此等評分組別的差異顯著(F(5,57)=17.61，p<0.0001)。第6組(PGX-JANUMET)和第4組(PGX-GLUCOPHAGE)顯著地高於所有其他組；然而，沒有其他的比較達到統計學顯著性(全體p>0.05)。
脂質分析
於第7週分析來自每隻大鼠的末端血液樣本之脂質含量。圖38通過圖來闡釋於第7週由第1-6組大鼠所得到的血液樣本內所測量的總膽固醇。如圖38中顯示的，組別的總膽固醇差異顯著(F(5,44)=47.75，p<0.0001)。與餵食纖維素組比較之下，餵食PGX之組別顯示出較低的血膽固醇(例如，第1組，纖維素-載體vs.第2組，PGX-載體，p<0.01)。餵食含有纖維素的飲食且用GLUCOPHAGE(第3組)或JANUMET(第5組)來治療的組別顯示出增加的膽固醇(二者p<0.001vs.第1組)。相比之下，於餵食含有PGX之飲食的組別方面，此等的治療產生朝較低的膽固醇濃度之趨勢(第4組，PGX-GLUCOPHAGE或第6組，PGX-JANUMETvs.第2組，PGX-載體，p>0.05)。
臨床化學
於第7週分析來自每隻大鼠的末端血液樣本之臨床化學參數。結果顯示於表27中。
如表27中顯示的，組別之間的血清肌酸激酶活 性沒有顯著差異。組別的血清鈣濃度沒有顯著差異，儘管此等值比非肥胖性史-道二氏大鼠建立的參考範圍為稍微更高的。組別的血清鉀濃度亦沒有顯著差異。組別之間的血清氯化物差異顯著，然而，該等值全部在參考範圍之內(資料未顯示)。
標的器官的功效
微觀發現的總結提供在以下的表28內。
胰臟
胰臟內含有胰島素陽性細胞之胰島面積百分比可看見清楚的治療有關的差異。特別地，在包括纖維素的載體，GLUCOPHAGE，或是JANUMET方面，百分比各別為52%、53%和47%。當組合以載體(57%)、GLUCOPHAGE(69%)，或是JANUMET(79%)時，PGX的治療導致較高的百分比，由此展示出在組合以PGX時對於胰島素生產之協同作用。圖39通過圖來闡釋於研究的第7週(於屍體剖驗期間)由第1-6組之大鼠體內、測量為胰島胰島素的免疫反應性(%)的β細胞團。如圖39中顯示的，胰的β細胞團如治療的函數而變化(F(5,59)=28.53，p<0.0001)。餵食含有PGX之飲食的大鼠趨向具有比餵食含有纖維素的飲食之大鼠更大的胰島素免疫反應面積，以及此差異由於GLUCOPHAGE或JANUMET的投藥而增加。於餵食含有纖維素的飲食之大鼠方面，GLUCOPHAGE沒有顯示出清楚的功效以及JANUMET趨向減少胰島素免疫反應面積。所有的事後比較均達到統計學顯著性，除了以下組別以外：第1組(纖維素-載體)和第2組(PGX-載體)；第3組(纖維素-GLUCOPHAGE)和第5組(纖維素-JANUMET)之間的差異，以及第2組和第3組之間的差異和第3組和第5組之間的差異。
圖40通過圖來闡釋研究的第7週(於屍體剖驗期 間)、使用由第1-6組之大鼠的蘇木精和曙紅染色之組織切片、於0(病理學缺少)至5(嚴重的病理學)的標度上之胰臟 胰島纖維化病理學評分。如圖40中顯示的，胰臟胰島纖維化一般而言為輕微的或中度的(2或3)。組別評分明顯地不同(K(6)=16.31，p<0.01；克魯斯卡爾-瓦利斯試驗)。載體和纖維素之胰島纖維化的量當與GLUCOPHAGE和纖維素比較時，為稍微低的(各別為2.5和2.9)。當與載體或GLUCOPHAGE加上纖維素比較時，JANUMET和纖維素組有降低(2.1)。然而，於事後測試中觀察到顯著的差異只有第3組(纖維素-GLUCOPHAGE)和第4組(PGX-GLUCOPHAGE，p<0.01)之間的差異。
圖41通過圖來闡釋研究的第7週(於屍體剖驗期 間)、第1-6組之大鼠於0(病理學缺少)至5(嚴重的病理學)的標度上之胰臟胰島細胞退化評分。如圖41中顯示的，胰臟胰島細胞退化的評分趨向平行於β細胞團所見的結果(比較圖41和圖39)。胰臟胰島細胞退化，包括空泡形成和細胞凋亡，由於JANUMET和纖維素的治療而減少(2.0)，當與載體和纖維素(2.6)比較時。當使用PGX代替纖維素時，加上載體有非常微小的減少(2.4)，以及當組合以GLUCOPHAGE時，在與可比較的纖維素治療比較時，有較大的減少(1.5)。PGX和JANUMET當與纖維素和JANUMET比較時，於胰島細胞退化方面不具有更大的減少。組別之間的評分明顯地不同(K(6)=22.74，p<0.005)。然而，於事後測試中達到統計學顯著性之差異只有第4組和第1組(p<0.01)、第2組(p<0.05)，以及第3組(p<0.01)之間的差異。
如表28中顯示的，不管治療，胰臟胰島肥大出現 在所有的動物，以及一般而言為中度的(3)或顯著的(4)。組別之間的病理學評分沒有顯著差異。如同於表28中進一步顯示的，胰臟單核細胞浸潤，以及胰臟出血和血鐵質一般而言評分為最小的且組別之間沒有顯著差異。
腎臟
於腎臟方面，有多種於祖克大鼠糖尿病模型中可見之該等典型的變化。帶有載體及GLUCOPHAGE之PGX，當與纖維素比較時，導致減少的腎臟內間質基質膨脹嚴重性。加上JANUMET，PGX和纖維素二者都有減少的間質變化的嚴重性達到比得上載體和PGX組合的位準。PGX和載體一起導致腎臟內腎小管擴張和小管退化/再生之減少。GLUCOPHAGE組合以PGX亦導致腎小管擴張，以及小管退化/再生較低的評分。然而，JANUMET和PGX一起相對於JANUMET和纖維素一起，只有小管退化/再生的評分為較低的。
圖42通過圖來闡釋研究的第7週(於屍體剖驗期間)、使用由第1-6組之大鼠的組織切片、於0(病理學缺少)至5(嚴重的病理學)的標度上之腎小管退化/再生的病理學評分。如圖42中顯示的，腎小管退化/再生的評分一般而言由最小的變化至輕微的。組別評分隨著治療而變化(K(6)=21.89，p<0.0001)。一般而言，含有PGX之飲食相關於含有纖維素的飲食而言，會減少病理學。然而，事後測試只有第1組(纖維素-載體，p<0.05)vs.第2組(PGX-載體，p<0.05)、第2組vs.第3組(纖維素-GLUCOPHAGE)以及第2 組vs.第5組(纖維素-JANUVIA，p<0.01)的差異達到統計學顯著性。
圖43通過圖來闡釋研究的第7週(於屍體剖驗期 間)、使用由第1-6組之大鼠的組織切片、於0(病理學缺少)至5(嚴重的病理學)的標度上之腎小管擴張病理學評分。如圖43中顯示的，病理學評分範圍由最小的至中度的。組別評分顯著地變化(K(6)=14.04，p<0.05)；然而，事後測試中僅有的統計上顯著差異為第1組和第4組之間的差異(PGX-GLUCOPHAGE，p<0.05)。
圖44通過圖來闡釋研究的第7週(於屍體剖驗期 間)、使用由第1-6組之大鼠的組織切片、於0(病理學缺少)至5(嚴重的病理學)的標度上之間質膨脹病理學評分。如圖44中顯示的，間質膨脹評分大多數為最小的，然而，第1組的評分大多數為輕微的至中度的。組別評分明顯地不同(K(6)=28.56，p<0.0001)。關於事後測試，第1組顯著地高於第2組(p<0.05)、第4組(p<0.001)和第6組(PGX-JANUVIA，p<0.01)。於載體治療的動物方面，PGX當與纖維素比較時，導致此腎小球減少的變化嚴重性(各別為1.5 vs.2.7)。同樣地，於用GLUCOPHAGE來治療的動物方面，PGX治療的導致嚴重性的減少(關於PGX和纖維素各別為0.9 vs.1.6)。加上JANUMET，PGX(1.5)和纖維素(1.6)二者都有減少的間質變化嚴重性，達到比得上載體和PGX組合的位準(1.5)。
圖45通過圖來闡釋於研究的第7週、由第1-6組 之大鼠所得到的末端血液樣本所測量的血液尿素氮(BUN)的位準(mg/dL)。如圖45中顯示的，血液尿素氮一般而言在非肥胖性史-道二氏大鼠建立的參考範圍以下(參考區域顯示為圖45中虛線之間的面積)。然而，組別顯著的不同(F(5,59)=9.13，p<0.0001)。結果的模式相似於間質膨脹所見的(比較圖44和45)。第1組顯著地高於所有其他組(p<0.01至p<0.0001)；除了第2組vs.第5組(p<0.05)以外，沒有其他的比較達到統計學顯著性。
如表28中顯示的，腎盂擴張一般而言評分為最 小的或輕微的，以及組別之間的評分沒有顯著差異。如同表28中進一步顯示的，腎盂礦化作用一般而言評分為缺少或最小的。評分差異足以產生顯著的主要功效(K(6)=11.89，p<0.05)。然而，沒有事後比較達到統計學顯著性(全體p>0.05)。如同表28中進一步顯示的，腎盂發炎一般而言評分為缺少的，以及組別之間的評分沒有顯著的差異。
肝
概要：於肝臟方面，全部的治療組顯示出小泡性和大泡性肝細胞空泡。此等空泡為蘇丹墨陽性的，與脂質的存在相符(大泡性和小泡性肝臟脂質代謝障礙)。小泡性脂質代謝障礙的嚴重性和發生率大於大泡性脂質代謝障礙的嚴重性和發生率。GLUCOPHAGE和纖維素，或是JANUMET和纖維素當與載體和纖維素的治療比較時，於脂質代謝障礙評分沒有導致任何改善(各別為3.4、3.8，以 及3.6)。然而，當使用PGX組合以載體，GLUCOPHAGE，或是JANUMET時，於小泡性脂質代謝障礙評分有值得注意的減少(各別為2.0、1.2，以及1.0)。大泡性肝細胞空泡形成最小的至偶爾輕微的，以及雖然出現在全部的治療組，但是不是於所有的動物均觀察到。PGX治療的組別相對於對應的纖維素治療組別之發生率為較低的，以及最低的發生率和嚴重性見於第6組(10隻動物之中的4隻，0.4的平均評分)。圖46通過圖來闡釋於研究的第7週(屍體剖驗)、使用由第1-6組之大鼠的肝組織切片、於0(病理學缺少)至5(嚴重的病理學)的標度上之大泡性脂肪變性(脂質代謝障礙)。如圖46中顯示的，大泡性脂肪變性一般而言評分為最小的。雖然組別顯著的不同(K(6)=22.41，p<0.0005)，達到統計學顯著性之唯一的事後比較為第6組(PGX-JANUMET)和第3組(纖維素-GLUCOPHAGE，p<0.05)及第5組(纖維素-JANUMET，p<0.001)之間的差異，第6組低於所有其他組。
圖47通過圖來闡釋於研究的第7週(於屍體剖驗期間)、使用由第1-6組之大鼠的組織切片、於0(病理學缺少)至5(嚴重的病理學)的標度上之小泡性脂肪變性(脂質代謝障礙)。如圖47中顯示的，小泡性脂肪變性評分涵蓋廣大的範圍。餵食含有PGX之飲食的組別趨向具有較低的脂肪變性評分；PGX與GLUCOPHAGE或JANUMET之組合使此功效增加。主要的治療功效為統計學上顯著的(K(6)=43.01，p<0.0001)。雖然第1組(纖維素-載體)和第2 組(PGX-載體)之間的差異沒有達到統計學顯著性(p>0.05)，但是第3組和第4組(PGX-GLUCOPHAGE，p<0.001)之間的差異以及第5組(纖維素-JANUMET)和第6組(p<0.001)之間的差異為顯著的。
圖48通過圖來闡釋於研究的第7週、由第1-6組 之大鼠所得到的末端血液樣本內所測量的鹼性磷酸酶活性(IU/L)。如圖48中顯示的，血清鹼性磷酸酶活性一般而言在非肥胖性史-道二氏大鼠的參考範圍之內(圖48中虛線下方顯示的區域)；例外為雙重對照組(第1組)。相關於第1組，含有PGX之飲食，GLUCOPHAGE和JANUMET各自降低了血清鹼性磷酸酶活性；含有PGX之飲食與GLUCOPHAGE或JANUMET之組合產生了更大的降低。主要的治療功效為統計學上顯著的(F(5,59)=16.53，p<0.0001)。除了單一治療之間的比較(第2組vs.第3組或第5組；第3組vs.第5組)以及組合治療之間的比較(第4組vs.第6組)以外，所有的事後比較達到統計學顯著性。
圖49通過圖來闡釋於研究的第7週、由第1-6組 之大鼠所得到的末端血液樣本內所測量的血清丙胺酸轉胺酶活性(亦知為血清麩胺酸-丙酮酸轉胺酶)(ALT/SGPT)(IU/L)。如圖49中顯示的，血清丙胺酸轉胺酶活性一般而言為高的，超過參考範圍(顯示為圖49中虛線之間的區域)。主要的治療功效沒有達到統計學顯著性。
圖50通過圖來闡釋於研究的第7週、由第1-6組 之大鼠所得到的末端血液樣本內所測量的血清天門冬胺酸 轉胺酶(亦知為血清麩胺酸草乙酸轉胺酶)活性(AST/SGOT)(IU/L)。如圖50中顯示的，血清轉胺酶活性一般而言為高的，超過參考範圍(顯示為圖50中虛線之間的區域)。主要的治療功效沒有達到統計學顯著性。
圖51通過圖來闡釋於研究的第7週、由第1-6組 之大鼠所得到的末端血液樣本內所測量的白蛋白濃度(g/dL)。如圖51中顯示的，循環的白蛋白濃度一般而言在參考範圍以下(顯示為圖51中虛線之間的區域)，此與其他無關的具有和不具有代謝性疾病之大鼠研究的觀察相符合。組別顯著的不同(F(5,59)=9.06，p<0.0001)。第1組展現出比起除了第5組外之所有其他組為顯著更低的白蛋白濃度(p<0.01至p<0.001)。第2組展現比第5組顯著更高的白蛋白濃度(p<0.001)；沒有其他的事後比較達到統計學顯著性。
圖52通過圖來闡釋於研究的第7週、由第1-6組 之大鼠所得到的末端血液樣本內所測量的總循環蛋白濃度(g/dL)。如圖52中顯示的，總循環蛋白濃度顯現出非常相似於白蛋白的功效模式(比較圖51和圖52)。主要的治療功效為統計學上顯著的(F(5,59)=6.43，p<0.0001)。第1組展現出比起除了第5組外之所有其他組為顯著更低的白蛋白濃度(p<0.05至p<0.001)。第2組展現比第5組顯著更高的白蛋白濃度(p<0.01)；沒有其他的事後比較達到統計學顯著性。
圖53通過圖來闡釋於研究的第7週、由第1-6組 之大鼠所得到的末端血液樣本內所測量的循環球蛋白濃度(g/dL)。顯示於圖53中的結果係非常相似於的總循環蛋白 (比較圖52和圖53)。然而，第4組觀察到的值低於任何的其他組之該等值。此導致主要功效(F(5,59)=11.05，p<0.0001)以及與所有其他組顯著的事後比較(所有的p<0.001)。沒有其他的差異達到統計學顯著性。
亦判定總膽紅素濃度一般而言為低的，各組包括 在偵測限制以下的觀察資料(資料未顯示)。儘管低的濃度，但是觀察到顯著的主要功效(F(5,59)=5.84，p<0.0005)。與第2組或第6組之事後比較達到統計學顯著性(p<0.05至p<0.01)；沒有其他的比較為顯著的。
結果的總結
雖然已經闡釋和說明本發明的各種具體例，會瞭解到具體例可以作變化而不背離本發明的精神和範疇。
本發明主張專有的性質或特權之具體例係定義如下：

Claims (37)

  1. 一種藥學組成物，其包含(i)一膳食纖維組成物，其包含由大約48%至大約90%(w/w(重量/重量))之葡甘露聚糖(glucomannan)、由大約5%至大約20%(w/w)之三仙膠，及由大約5%至大約30%(w/w)之藻酸鹽(alginate)；以及(ii)甲福明(metformin)、西他列汀(sitagliptin)，或其等之組合之至少一者，其中該組成物於降低一主體體內升高的血糖位準及總血膽固醇位準方面為有效的。
  2. 如申請專利範圍第1項之藥學組成物，其中該藥學組成物包含該膳食纖維組成物及該甲福明。
  3. 如申請專利範圍第1項之藥學組成物，其中該藥學組成物包含該膳食纖維組成物及該西他列汀。
  4. 如申請專利範圍第1項之藥學組成物，其中該藥學組成物包含該膳食纖維組成物、該甲福明及該西他列汀。
  5. 如申請專利範圍第1項之藥學組成物，其中該膳食纖維組成物包含由大約50%至大約80%(w/w)之葡甘露聚糖、由大約10%至大約20%(w/w)之三仙膠，及由大約10%至大約20%(w/w)之藻酸鹽。
  6. 如申請專利範圍第1項之藥學組成物，其中該膳食纖維組成物呈粒狀。
  7. 如申請專利範圍第1項之藥學組成物，其中該膳食纖維組成物進一步包含至少一脂質或其摻合物，其中該脂質或其摻合物包含至少20%(w/w)的總膳食纖維組成物。
  8. 如申請專利範圍第1項之藥學組成物，其中該藥學組成物係被包含於外部柔軟的(outer soft)明膠膠囊之內。
  9. 如申請專利範圍第1項之藥學組成物，其中該藥學組成物係複合成一錠劑。
  10. 如申請專利範圍第1項之藥學組成物，其中該藥學組成物係調配成一粉劑。
  11. 一種膳食纖維組成物以及甲福明、西他列汀，或其等之組合之至少一者之製造藥物之用途，其中該藥物係用於預防、治療或是改善與代謝性疾病或障礙相關聯的一或多個症狀且係以一有效的量投藥以降低一主體體內升高的血糖位準及總血膽固醇位準，其中該膳食纖維組成物包含由大約48%至大約90%(w/w)之葡甘露聚糖、由大約5%至大約20%(w/w)之三仙膠，及由大約5%至大約30%(w/w)之藻酸鹽。
  12. 如申請專利範圍第11項之用途，其中該代謝性疾病或障礙為代謝症候群。
  13. 如申請專利範圍第11項之用途，其中該代謝性疾病或障礙為第二型糖尿病。
  14. 如申請專利範圍第11項之用途，其中該膳食纖維組成物包含由大約50%至大約80%(w/w)之葡甘露聚糖、由大約10%至大約20%(w/w)之三仙膠，及由大約10%至大約20%(w/w)之藻酸鹽。
  15. 如申請專利範圍第11項之用途，其中該膳食纖維組成物呈粒狀。
  16. 如申請專利範圍第11項之用途，其中該膳食纖維組成物係以由每天大約1g至大約50g的量投藥至一主體。
  17. 如申請專利範圍第11項之用途，其中該膳食纖維組成物係一天至少一次投藥歷時至少二週的時間週期。
  18. 如申請專利範圍第11項之用途，其中該膳食纖維組成物係與該甲福明共投藥。
  19. 如申請專利範圍第18項之用途，其中該甲福明係以由每天大約50mg至大約2000mg的量投藥歷時至少二週的時間週期。
  20. 如申請專利範圍第18項之用途，其中該膳食纖維組成物係在投藥該甲福明之前投藥。
  21. 如申請專利範圍第18項之用途，其中該膳食纖維組成物係與投藥該甲福明同時投藥。
  22. 如申請專利範圍第18項之用途，其中該膳食纖維組成物和該甲福明係以單一藥學組成物來共投藥。
  23. 如申請專利範圍第18項之用途，其中該膳食纖維組成物係在投藥該甲福明之後投藥。
  24. 如申請專利範圍第11項之用途，其中該膳食纖維組成物係與該西他列汀共投藥。
  25. 如申請專利範圍第24項之用途，其中該西他列汀係以由每天大約5mg至大約100mg的量投藥歷時至少二週的時間週期。
  26. 如申請專利範圍第25項之用途，其中該膳食纖維組成物係在投藥該西他列汀之前投藥。
  27. 如申請專利範圍第25項之用途，其中該膳食纖維組成物係與投藥該西他列汀同時投藥。
  28. 如申請專利範圍第25項之用途，其中該膳食纖維組成物和該西他列汀係以單一藥學組成物來共投藥。
  29. 如申請專利範圍第25項之用途，其中該膳食纖維組成物係在投藥該西他列汀之後投藥。
  30. 如申請專利範圍第11項之用途，其中該膳食纖維組成物係與該甲福明及該西他列汀共投藥。
  31. 如申請專利範圍第30項之用途，其中該膳食纖維組成物、該甲福明及該西他列汀係以單一藥學組成物來共投藥。
  32. 如申請專利範圍第30項之用途，其中該甲福明及該西他列汀係以單一藥學組成物來共投藥，且該膳食纖維組成物係分開投藥。
  33. 如申請專利範圍第30項之用途，其中該甲福明係以每天由大約100mg的量投藥歷時至少二週的時間週期。
  34. 如申請專利範圍第11項之用途，其中該膳食纖維組成物和該甲福明、該西他列汀或其等之組合係以一有效的量投藥以保留一主體體內胰島細胞團(cell mass)及/或減少胰臟細胞損傷來保留胰臟胰島功能。
  35. 如申請專利範圍第11項之用途，其中該膳食纖維組成物和該西他列汀係以一有效的量投藥以增加一主體體內之瘦體質量(lean body mass)。
  36. 如申請專利範圍第11項之用途，其中該膳食纖維組成物 和該西他列汀係以一有效的量投藥以保留一主體體內之肝臟功能及/或減少肝臟損傷。
  37. 如申請專利範圍第11項之用途，其中該膳食纖維組成物和該西他列汀係以一有效的量投藥以保留一主體體內之腎臟功能及/或減少腎臟損傷。
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