KR20230124560A - 결장 세정을 위한 술페이트 염 제제 - Google Patents
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Abstract
대상체의 결장의 변통을 유도하기 위한 황산나트륨, 황산마그네슘 및 염화칼륨을 포함하는 고체 경구 투여 제제가 본원에 개시된다. 또한, 개시된 조성물 및 제제는 충분한 양으로 투여될 때 결장을 세정하는 데 유용하다. 결장의 변통을 유도하고 결장을 세정하는 방법이 또한 개시된다.
Description
본 개시내용은 일반적으로 의약 분야, 특히 위장 진단 및 수술 절차에 관한 것이다.
결장에 대해 의학적 또는 진단 절차를 수행할 때, 결장은 장 점막의 적절한 가시화를 허용하기 위해 분변물이 세정되어야 한다. 이는, 예를 들어 진단 절차, 예컨대 환자를 결장 질환에 대해 스크리닝하기 위해 널리 수행되는 진단 검사인 유연성 S상결장경검사 또는 대장내시경검사, 전에 중요하다. 또한, 결장의 만족스러운 방사선사진을 얻기 위해 장을 철저히 세정하는 것이 중요하다.
기존 장 제제는 일반적으로 액체 형태, 예컨대 삼투제로서 폴리에틸렌 글리콜 (PEG)을 기재로 하는 등장성 대부피 제제 고라이틀리(GoLYTELY) 및 누라이틀리(NuLYTELY), 또는 보다 작은 부피 제제, 예컨대 모비프렙(MOVIPREP) (또한 PEG를 기재로 하는 약간 고장성 용액), 수프렙(SUPREP) (삼투제로서 술페이트를 기재로 함) 및 포스포소다(Phosphosoda) (포스페이트를 기재로 함)로 제공된다. 보다 큰 부피의 제제는 최대 4 리터 (약 1 갤런)의 용액의 섭취를 필요로 한다 (Davis et al. 1980; Fordtran et al. 1990). 가장 안전한 제품으로 인식되지만, 이들 제제는 소비되어야 하는 다량의 짠 맛이 나는 용액으로 인해 환자 불편을 겪어, 종종 불량한 순응도를 초래한다. 이러한 문제를 해결하려는 초기 혁신은 분할 용량 고장성 용액의 개발이었다. 명칭 포스포소다 하에 판매되는 제품은 탁월한 장 세정을 생성하는 것으로 인식되었고, 단지 적은 부피의 용액의 섭취를 필요로 하였다 (Vanner et al. 1990). 생성물은 또한 명칭 오스모프렙(Osmoprep) 하에 판매되는 정제로 제조되었다 (Aronchick et al. 2000). 이들 제품은 개선된 환자 내성을 향유하지만, 이들은 포스페이트의 염을 사용하여 제제화되었기 때문에, 이들은 신장 인산칼슘 침착 (포스페이트 음이온의 흡수로부터 생성됨)으로 인한 신부전의 위험과 연관되게 되었고, 이는 결국 FDA가 그의 사용에 관한 경고를 발행하게 했다 (USFDA Alert 2008). 추가의 혁신은 3종의 술페이트 염의 독특한 조합을 기재로 하는 대안적 고장성 제제의 개발이었다 (클리블랜드/포드트란 특허). 2010년에 FDA에 의해 승인된, 수프렙은 신장 석회화의 위험 없이 삼투 활성 술페이트 음이온에 의해 유도된 막대한 설사로 인한 전해질 손실 및 획득을 균형잡거나 보상하는 방식으로 나트륨, 칼륨 및 마그네슘의 술페이트 염을 조합하였다 (Patel et al. 2009).
개발 연구는 모든 3종의 술페이트 염이 액체 제제에 필요하고, 수프렙 제제가 포스포소다와 유사한 세정성 설사 대변 배출량을 생성하였음을 보여주었다 (약 2400 ml: 클리블랜드/포드트란 특허, 문헌 [Patel et al. 2009]). 일반적으로, 3종의 술페이트 염은 진단 시험에 요구되는 적절한 세정을 제공하고 전해질 변화 가능성을 감소시키기 위해 균형을 이루었다.
관련 기술분야는 술페이트 및 포스페이트 염의 비-수성 제제의 용도를 개시하였다. 그러나, 이들 제제는 불충분한 세정 및 잠재적 안전성 문제를 비롯한 결점을 가졌다. 또한, 술페이트 염 제제는 결장을 세정하기 위해 다량의 정제를 필요로 하고 (대부분의 환자에 대해 전형적으로 바람직하지 않은 요건), 매우 짠 맛으로 인해 매우 입맛에 맞지 않다 (예를 들어, 미국 특허 번호 6,103,268 참조). 따라서, 공지된 비-수성 제제는 환자의 실질적인 집단에서 불만족스러운 결과를 초래하는 바람직하지 않은 특징을 갖는다.
본원에 개시된 바와 같이, 본 발명자들은 술페이트 염 제제가 불량하게 흡수되는 술페이트 음이온의 삼투 활성에 의존하는 단지 2종의 술페이트 염 (황산나트륨 및 황산마그네슘)을 필요로 한다는 것을 발견하였다. 또한, 본 발명자들은 황산칼륨이 결여된 제제를 제제화하여 정제의 섭취 후 생성된 세정성 설사로부터의 전해질 획득 또는 손실을 방지할 수 있음을 발견하였다.
요약
대상체의 결장을 세정하는 데 효과적이고 안전한 조성물 (대안적으로, "제제")이 본원에 개시된다. 제제는 결장의 변통을 유도하는 데 효과적이고, 추가로 결장을 세정하는 데 안전하고 효과적이다. 본원에 사용된 용어 "변통"은 조성물의 경구 투여 후 장으로부터 막대한 양의 대변의 배출을 의미한다. 또한, 대상체의 결장을 세정하는 방법, 뿐만 아니라 결장을 세정하는 방법이 본원에 개시된다. 또한, 결장의 변통을 유도하는 방법이 본원에 개시된다. 개시된 조성물은 또한 임상적으로 유의한 전해질 변화를 유발하지 않으며, 따라서 진단 및 수술 절차를 위한 환자의 준비에 유용하다. 이러한 진단 및 수술 절차는 결장경검사, S상결장경검사, 방사선촬영 검사, 장 수술, 결장 절제 및 다른 결장직장 절차를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 또한, 본 발명의 조성물, 제제 및 방법은 결장 세정에 사용되는 것보다 더 낮은 용량으로 투여되는 경우에 완하제로서 사용될 수 있는 제제를 제공함으로써 분변 저류, 변비 및 경변과 같은 상태의 치료를 가능하게 한다.
본원에 개시된 조성물의 측면은 대상체의 결장을 세정하기 위한 고체 경구 투여 제제를 포함한다. 본원에 사용된 단수 용어는 달리 구체적으로 정의되지 않는 한 하나 이상을 의미한다. 특정한 실시양태에서, 제제는 약 30.0 그램 내지 약 40.0 그램의 황산나트륨, 약 4.0 그램 내지 약 8.0 그램의 황산마그네슘, 및 약 3.0 그램 내지 약 5.0 그램의 염화칼륨을 포함한다. 구체적 실시양태에서, 제제는 약 34.0 그램 내지 약 36.0 그램의 황산나트륨, 약 5.0 그램 내지 약 8.0 그램의 황산마그네슘, 및 약 3.5 그램 내지 약 4.5 그램의 염화칼륨을 포함한다. 본원에 사용된 용어 "약"은 언급된 값의 +/- 10% 이내를 의미한다. 예를 들어, 약 2.0은 1.8 내지 2.2를 포함할 것이다. 보다 구체적인 실시양태에서, 제제는 약 34.6 그램 또는 약 35.5 그램의 황산나트륨, 약 5.4 그램 또는 약 7.8 그램의 황산마그네슘, 및 약 3.7 그램 또는 약 4.5 그램의 염화칼륨을 포함한다. 일부 실시양태에서, 제제는 약 0.1 그램 내지 약 1.0 그램의 소듐 카프릴레이트를 포함한다. 다른 실시양태에서, 제제는 약 0.8 그램의 소듐 카프릴레이트를 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 제제는 약 0.168 그램의 소듐 카프릴레이트를 포함한다.
일부 실시양태에서, 황산나트륨, 황산마그네슘 및 염화칼륨은 약 14 내지 약 42개의 정제로 압축된다. 다른 실시양태에서, 개시된 제제는 약 18 내지 약 38개의 정제로 압축된다. 또 다른 실시양태에서, 제제는 약 20 내지 약 36개의 정제, 약 22 내지 약 34개의 정제, 약 24 내지 약 32개의 정제, 또는 약 26 내지 약 30개의 정제로 압축된다. 특정한 실시양태에서, 제제는 약 24개의 정제로 압축된다. 다른 특정한 실시양태에서, 제제는 약 28개의 정제로 압축된다. 다른 실시양태에서, 제제는 2회 이상의 용량으로 분할된다. 또 다른 실시양태에서, 각각의 용량은 약 7 내지 약 21개의 정제를 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 각각의 용량은 약 12개의 정제 또는 약 14개의 정제를 포함한다.
특정한 실시양태에서, 제제는 약 450 밀리몰 내지 약 550 밀리몰의 나트륨, 약 40 밀리몰 내지 약 70 밀리몰의 마그네슘, 약 50 밀리몰 내지 약 60 밀리몰의 칼륨, 약 50 밀리몰 내지 약 60 밀리몰의 클로라이드, 및 약 250 밀리몰 내지 약 350 밀리몰의 술페이트를 전달한다. 특정한 실시양태에서, 제제는 약 493 밀리몰 또는 약 500 밀리몰의 나트륨, 약 45 밀리몰 또는 약 65 밀리몰의 마그네슘, 약 50 밀리몰 또는 약 60 밀리몰의 칼륨, 약 50 밀리몰 또는 약 60 밀리몰의 클로라이드, 및 약 295 밀리몰 또는 약 309 밀리몰의 술페이트를 전달한다.
다른 실시양태에서, 제제는 약 35.5 그램 또는 약 34.6 그램의 황산나트륨, 약 5.4 그램 또는 약 7.8 그램의 황산마그네슘, 및 약 3.7 그램 또는 약 4.5 그램의 염화칼륨으로 이루어진다. 보다 특정한 실시양태에서, 제제는 약 24개의 정제로 압축된다.
또 다른 실시양태에서, 제제는 대상체에서 임상적으로 유의한 전해질 변화를 유발하지 않는다.
추가의 측면은 대상체 결장의 변통을 유도하기 위한 고체 경구 제제를 포함한다. 특정한 실시양태에서, 제제는 약 17.0 그램 내지 약 20.0 그램의 황산나트륨, 약 2.0 그램 내지 약 4.0 그램의 황산마그네슘, 및 약 1.5 그램 내지 약 2.5 그램의 염화칼륨을 포함한다. 구체적 실시양태에서, 제제는 적어도 약 17.3 그램의 황산나트륨, 적어도 약 2.7 그램의 황산마그네슘, 및 적어도 약 1.8 그램의 염화칼륨을 포함한다.
특정한 실시양태에서, 제제는 정제 형태로 압축된다. 제제는 또한 환자에게 투여될 수 있는 캡슐, 캐플릿 및 다른 고체 투여 단위로 압축될 수 있다. 이러한 투여 형태는 미리 결정된 양의 활성 성분을 함유하고, 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 널리 공지된 제약 방법에 의해 제조될 수 있다 (Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th ed., Mack Publishing, Easton Pa. (1990)). 다른 실시양태에서, 제제는 약 12개의 정제를 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 제제는 대상체에서 임상적으로 유의한 전해질 변화를 유발하지 않는다. 추가 실시양태에서, 제제는 변통 효과를 유발하기에 충분한 정도로 용해되고, 결장을 세정하기에 충분한 용량으로 용해된다.
추가 측면은 대상체의 결장을 세정하는 방법을 포함한다. 방법은 고체 경구 제제를 대상체에게 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 고체 경구 투여 제제는 약 30.0 그램 내지 약 40.0 그램의 황산나트륨, 약 4.0 그램 내지 약 8.0 그램의 황산마그네슘, 및 약 3.0 그램 내지 약 5.0 그램의 염화칼륨을 포함한다. 구체적 실시양태에서, 제제는 약 34.0 그램 내지 약 38.0 그램의 황산나트륨, 약 4.0 그램 내지 약 8.0 그램의 황산마그네슘, 및 약 3.0 그램 내지 약 5.0 그램의 염화칼륨을 포함한다. 본원에 사용된 용어 "약"은 언급된 값의 +/- 10% 이내를 의미한다. 예를 들어, 약 2.0은 1.8 내지 2.2를 포함할 것이다. 보다 구체적인 실시양태에서, 제제는 약 34.6 그램 또는 약 35.5 그램의 황산나트륨, 약 5.4 그램 또는 약 7.8 그램의 황산마그네슘, 및 약 3.7 그램 또는 약 4.5 그램의 염화칼륨을 포함한다. 일부 실시양태에서, 제제는 약 0.2 그램 내지 약 1.0 그램의 소듐 카프릴레이트를 포함한다. 다른 실시양태에서, 제제는 약 0.8 그램의 소듐 카프릴레이트를 포함한다. 일부 실시양태에서, 제제는 약 1.6 그램 내지 약 2.1 그램의 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다. 다른 실시양태에서, 제제는 약 1.0 그램 내지 약 3.0 그램의 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다. 특정한 실시양태에서, 폴리에틸렌 글리콜은 PEG-8000이다. 상기 방법은 고체 경구 제제의 투여를 가능하게 하여, 제제가 대상체의 결장의 변통을 유도하여 결장에서 분변물이 세정되도록 한다.
일부 실시양태에서, 대상체에게 투여되는 비사코딜의 양은 5.0 mg 내지 약 15.0 mg이다. 다른 실시양태에서, 고체 경구 제제는 약 60.0 그램 내지 약 100 그램의 PEG와 함께 투여되거나 또는 그를 추가로 포함한다. 예를 들어, PEG는 고체 경구 제제와의 용액으로서 공동-투여될 수 있다.
또 다른 실시양태에서, 고체 경구 제제는 분말, 정제 또는 사쉐의 형태이다. 추가 실시양태에서, 제제는 대상체에서 임상적으로 유의한 전해질 변화를 유발하지 않는다. 관련 기술분야의 통상의 기술자는 임상적으로 유의한 사건이 대상체의 삶에 대해 진정하고, 두드러지고, 예상외의 효과를 가져야 함을 인식할 것이다. 단일 환자 또는 작은 환자군에서 주어진 범위 밖의 전해질 수준의 단순 변화는 임상적으로 유의한 사건의 수준으로 상승하지 않을 것이다. 오히려, 임상적으로 유의한 사건은 대상체의 삶에 실질적으로 영향을 미치는 사건이다. 또한, 집단의 평균 전해질 수준이 개별 환자 또는 집단 내의 작은 환자군에서가 아니라 환자 집단에 대해 정상 범위를 벗어나 변화할 때 임상적으로 유의한 전해질 변화를 발견할 수 있다. 또한, 통상의 기술자는 사건이 또한 예상치 못한 것이어야 함을 인식할 것이다. 예를 들어, 개시된 제제는 결장이 변통되도록 설계되고, 이러한 제제는 설사, 일부 경우에 구토 및 탈수를 유발할 것으로 예상될 것이다. 일부 개체에서 예상되는 것으로 인해 이들 사건이 임상적으로 유의한 사건은 아닐 것이다.
일부 실시양태에서, 제약 정제 조성물은 1종 이상의 가용성 부형제를 추가로 포함한다. 다른 실시양태에서, 수용액에 가용성인 1종 이상의 부형제는 결합제, 윤활제, 활택제, 붕해제 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 또 다른 실시양태에서, 1종 이상의 가용성 부형제는 마이크로화 폴리에틸렌 글리콜, 소듐 도데실 술페이트, 소듐 라우릴 술페이트, 소듐 스테아릴 푸마레이트, 소듐 벤조에이트, 소듐 카프릴레이트, 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 추가의 실시양태에서, 정제는 에틸렌 글리콜 및 비닐 알콜 그라프트 공중합체를 포함한다.
일부 실시양태에서, 1종 이상의 가용성 부형제는 결합제, 윤활제, 활택제, 붕해제 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 다른 실시양태에서, 1종 이상의 수용성 부형제는 폴리에틸렌 글리콜, 예컨대 PEG-8000, 소듐 도데실 술페이트, 소듐 라우릴 술페이트, 소듐 벤조에이트, 소듐 스테아릴 푸마레이트, 소듐 카프릴레이트, 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 다른 실시양태에서, 정제는 에틸렌 글리콜 및 비닐 알콜 그라프트 공중합체를 각각 약 0.01 그램 내지 약 1.0 그램의 양으로 포함한다. 특정한 실시양태에서, 정제는 에틸렌 글리콜 및 비닐 알콜 그라프트 공중합체를 각각 약 0.1 그램 내지 약 0.5 그램의 양으로 포함한다.
특정한 실시양태에서, 제제는 수술 절차와 동일한 날에 투여된다. 또 다른 실시양태에서, 제제는 수술 절차 전날 투여된다. 다른 실시양태에서, 제제는 분할 용량으로 투여된다. 특정한 실시양태에서, 제제는 절차 전날 절반 용량 및 절차 당일 절반 용량으로 제공된다.
특정한 실시양태에서, 정제는 각각 12개 정제의 2개 부분 (즉, 제1 부분 및 제2 부분)으로 투여된다. 다른 실시양태에서, 12개 정제의 제1 부분은 진단 절차 전날 저녁 또는 밤 또는 진단 절차 당일에 투여된다. 일부 실시양태에서, 12개 정제의 제1 부분은 12개 정제의 제2 부분의 투여 약 2시간, 약 4시간, 약 6시간, 약 8시간, 약 12시간 또는 약 14시간 전에 투여된다. 추가의 실시양태에서, 12개 정제의 제1 부분은 12개 정제의 제2 부분 전날 저녁에 투여된다. 다른 실시양태에서, 환자는 12개 정제의 제1 부분을 약 15분 내지 약 20분에 걸쳐 투여받는다. 다른 실시양태에서, 환자는 12개 정제의 제1 부분을 투여받으면서 제1 부피의 물을 소비하며, 이는 약 8 온스 내지 약 32 온스일 수 있다. 특정한 실시양태에서, 물의 제1 부피는 16 온스이다. 제1 부피의 물을 소비한 후, 환자는 약 30분에 걸쳐 제2 부피의 물을 소비할 수 있고, 제2 부피는 약 8 온스 내지 약 32 온스이고, 일부 실시양태에서 약 16 온스이다. 일부 실시양태에서, 환자가 12개 정제의 제1 부분의 마지막 정제를 투여받고 약 1시간 후에 환자는 제2 부피의 물을 소비하기 시작한다. 특정한 실시양태에서, 환자는 제3 부피의 물을 소비하며, 이는 약 8 온스 내지 약 32 온스일 수 있고, 일부 실시양태에서 약 30분에 걸친 약 16 온스의 물이다. 특정한 실시양태에서, 환자는 제2 부피의 물을 완료한 지 약 30분 후에 제3 부피의 물을 소비하기 시작한다.
12개 정제의 제1 부분의 투여 후, 환자는 12개 정제의 제2 부분을 투여받는다. 특정한 실시양태에서, 환자는 12개 정제의 제1 부분의 투여 약 2시간, 약 4시간, 약 6시간, 약 8시간, 약 12시간 또는 약 14시간 후에 12개 정제의 제2 부분을 투여받거나, 또는 대안적으로 다음날 아침에 12개 정제의 제2 부분을 투여받는다. 일부 실시양태에서, 환자는 12개 정제의 제2 부분을 약 15분 내지 약 20분에 걸쳐 투여받는다. 다른 실시양태에서, 환자는 12개 정제의 제2 부분을 투여받는 동안 제4 부피의 물을 소비한다. 다른 실시양태에서, 환자는 12개 정제의 제2 부분을 투여받는 동안 제4 부피의 물을 소비하며, 이는 약 8 온스 내지 약 32 온스일 수 있다. 특정한 실시양태에서, 물의 제4 부피는 16 온스이다. 제4 부피의 물을 소비한 후, 환자는 약 30분에 걸쳐 제5 부피의 물을 소비할 수 있고, 제5 부피는 약 8 온스 내지 약 32 온스이고, 일부 실시양태에서 약 16 온스이다. 일부 실시양태에서, 환자가 12개 정제의 제2 부분의 마지막 정제를 투여받고 약 1시간 후에 환자는 제5 부피의 물을 소비하기 시작한다. 특정한 실시양태에서, 환자는 제6 부피의 물을 소비하며, 이는 약 8 온스 내지 약 32 온스일 수 있고, 일부 실시양태에서 약 30분에 걸친 약 16 온스의 물이다. 특정한 실시양태에서, 환자는 제3 부피의 물을 완료한지 약 30분 후에 제6 부피의 물을 소비하기 시작한다. 특정한 실시양태에서, 총 용량은 24개의 정제로 압축된 약 35.5 그램 또는 약 34.6 그램의 황산나트륨, 약 5.4 그램 또는 약 7.8 그램의 황산마그네슘, 및 약 3.7 그램 또는 약 4.5 그램의 염화칼륨을 포함한다. 특정한 실시양태에서, 제제는 소듐 카프릴레이트 및 폴리에틸렌 글리콜을 추가로 포함한다. 매우 특정한 실시양태에서, 제제는 에틸렌 글리콜 및 비닐 알콜 그라프트 공중합체를 추가로 포함한다. 다른 특정한 실시양태에서, 제제는 약 0.1 그램 내지 약 1.0 그램의 소듐 카프릴레이트 및 약 1.0 그램 내지 약 2.5 그램의 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다. 보다 특정한 실시양태에서, 제제는 약 0.8 그램의 소듐 카프릴레이트 및 약 1.6 그램 내지 약 2.1 그램의 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다. 보다 더 특정한 실시양태에서, 제제는 약 35.5 그램의 황산나트륨, 약 5.4 그램의 황산마그네슘, 약 4.5 그램의 염화칼륨, 약 0.8 그램의 소듐 카프릴레이트, 및 약 1.6 그램 내지 약 2.1 그램의 폴리에틸렌 글리콜로 이루어진다.
상세한 설명
1. 정제 세정 제제
결장의 변통을 유도하는 데 유용하고 결장을 세정하는 데 추가로 유용한 제약 정제 제제가 본원에 개시된다. 본원에 사용된 용어 "정제", "정제 조성물" 및 "정제 제제"는 각각 개별적으로 그의 설계된 및 고유의 압축성, 유동성 및 부착 특성에 의해 고체 투여 단위로 형성될 수 있는 활성 제약 성분 및/또는 부형제 (즉, 불활성 성분)의 혼합물을 함유하는 조성물 또는 제제를 지칭한다. 예시적인 제제는 압축 스타일 정제화 장비를 사용하여 투여 단위로 연속적으로 및 지속적으로 압축되거나, 제조되거나 또는 생산될 수 있다.
개시된 조성물 및 제제는 제조될 때 일관되고 허용되는 물리적 특징을 나타내는 투여 단위를 생성한다. 투여 단위는 또한 환자에 의한 섭취에 적절해야 하고, 바람직하고 측정가능한 제약 성능 및 품질 속성을 충족시켜야 한다. 본원에 개시된 조성물의 측면은 황산나트륨을 포함한다. 일부 실시양태에서, 황산나트륨은 무수 황산나트륨 및 황산나트륨 수화물, 예컨대 황산나트륨 10수화물로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본원에 개시된 특정한 측면에서 사용된 바와 같이, 황산나트륨은 세정을 달성하기 위해 환자 결장의 변통을 허용한다. 특정한 용도에서, 결장 세정에 참여하기에 충분한 황산나트륨이 일정 기간 (예를 들어, 6시간 이상, 12시간 이상, 및 최대 24시간)에 걸쳐 투여된다. 임의의 특정한 이론에 얽매이고자 하는 것은 아니나, 술페이트 염은 흡수성이 불량하여, 장에 충분한 양으로 제공되었을 때 물이 장으로 흐르게 한다. 저흡수성 염은 장으로부터 제한된 흡수를 나타내고, 장에 남아있는 염은 물이 장으로 흐르게 한다. 따라서, 본원에 개시된 제약 정제 제제는 대상체 (예를 들어, 환자)의 결장의 변통을 유도하기 위해 물과 함께 투여될 수 있고, 이러한 조성물은 충분한 양으로 투여되는 경우에 결장을 세정하는 데 사용될 수 있다. 본원에 개시된 조성물의 추가의 이점은, 본원에 개시된 바와 같이 결장의 변통을 유도하기에 충분한 양으로 투여되고 다른 염과 균형을 이루는 경우에 이러한 조성물이 임상적으로 유의한 전해질 변화를 유발하지 않는다는 것이다. 일부 실시양태에서, 개시된 제제가 회피하는 전해질 변화는 나트륨, 마그네슘, 칼륨 및 클로라이드의 변화다. 개시된 제제는 이러한 변화를, 조성물을 복용하는 대상체에서 충분한 양의 나트륨, 마그네슘 및 칼륨 양이온을 제공하여 이들 양이온의 수준의 변화를 회피함으로써, 회피한다.
본원에 개시된 제제는 결장을 세정하기 위해 20 내지 30개의 정제로서 투여될 수 있고, 일부 실시양태는 약 24개의 정제 및 약 28개의 정제로서 투여될 수 있다. 그러나, 관련 기술분야의 통상의 기술자는 본 개시내용으로부터 제제가 약 14 내지 약 42개의 정제, 약 18 내지 약 38개의 정제, 약 20 내지 약 36개의 정제, 약 22 내지 약 34개의 정제, 약 24 내지 약 32개의 정제, 또는 약 26 내지 약 30개의 정제로서 투여될 수 있음을 인식할 것이다. 각각의 정제는 약 0.6 그램의 황산나트륨 내지 약 3.0 그램의 황산나트륨을 포함할 수 있다. 대상체 (예를 들어, 환자)에게 세정 용량의 제제를 투여하는 경우, 황산나트륨의 총량은 약 25.0 그램 내지 약 40.0 그램이다. 특정한 실시양태에서, 황산나트륨의 총량은 약 35.0 그램이다. 보다 특정한 실시양태에서, 황산나트륨 양은 35.5 그램 또는 약 34.6 그램이다. 대상체에 황산나트륨이 투여된 경우 세정 용량의 제제는 약 490 밀리몰 내지 약 505 밀리몰의 나트륨 및 약 290 밀리몰 내지 약 310 밀리몰의 술페이트를 전달할 수 있다.
세정 용량은 2회 이상의 투여로 투여될 수 있음에 주목해야 한다. 특정한 실시양태에서, 세정 용량은 적어도 6시간의 기간에 걸쳐 대상체에게 2회 용량으로 투여된다. 세정 용량은 또한 적어도 8시간, 적어도 10시간, 적어도 12시간, 또는 최대 24시간의 기간에 걸쳐 2회 용량으로 투여될 수 있다. 세정 용량은 또한 적어도 6시간, 적어도 8시간, 적어도 10시간, 적어도 12시간, 또는 최대 24시간의 기간에 걸쳐 3회 이상의 용량으로 투여될 수 있다.
본원에 개시된 제약 정제 조성물의 측면에서 황산나트륨은 정제 조성물의 적어도 70% (w/w)를 구성할 수 있다. 일부 실시양태에서, 황산나트륨은 정제 조성물의 적어도 60% (w/w)를 구성한다. 다른 실시양태에서, 황산나트륨은 정제 조성물의 적어도 50% (w/w)를 구성한다. 특정한 실시양태에서, 제약 정제 조성물은 약 65% 내지 약 75% 황산나트륨을 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 정제 조성물은 적어도 약 70% 황산나트륨을 포함한다.
본원에 기재된 바와 같이, 황산나트륨을 포함하는 제제는 유효량의 황산마그네슘을 포함한다. 마그네슘 및 술페이트 둘 다는 제제가 대상체의 결장을 세정하는 것을 돕도록 하는 변통에 기여한다는 것에 주목해야 한다. 결장 세정에 관한 특정한 실시양태에서, 대상체가 약 4.0 그램 내지 약 8.0 그램의 황산마그네슘을 제공받도록 개시된 제제가 투여될 수 있다. 특정한 실시양태에서, 복수의 정제는 약 5.0 그램 내지 약 8.0 그램의 황산마그네슘을 포함한다. 보다 특정한 실시양태에서, 제제는 약 5.4 그램 또는 약 7.8 그램의 황산마그네슘을 포함한다.
본원에 개시된 바와 같이, 제제는 결장의 변통을 유도하기에 충분한 황산마그네슘 (예를 들어, 삼염기성 무수 황산마그네슘)을 포함한다. 마그네슘은 대상체의 장에 의해 불량하게 흡수되고, 정제의 삼투성 설사 작용에 기여한다. 제제가 본원에 개시된 양의 황산마그네슘 및 황산나트륨과 함께 대상체에게 투여되는 경우에, 제제는 결장의 변통을 유도할 것이고, 충분한 양으로 투여되는 경우에 결장의 세정을 유도할 것이다. 예를 들어, 정제가 최대 24시간의 기간에 걸쳐 투여되는 경우, 대상체는 결장의 대변을 세정하기에 충분한 설사를 가질 것이다.
개시된 제제의 측면은 또한 염화칼륨을 포함한다. 제제 중 염화칼륨의 양은 약 2.0 그램 내지 약 5.0 그램일 수 있다. 특정한 실시양태에서, 제제는 약 3.5 그램 내지 약 5.0 그램의 염화칼륨을 포함한다. 보다 특정한 실시양태에서, 제제는 약 3.7 그램 또는 약 4.5 그램의 황산칼륨을 포함한다.
상기 언급된 바와 같이, 제제는 정제 형태로 약 24개의 정제, 약 28개의 정제, 약 14 내지 약 42개의 정제, 약 18 내지 약 38개의 정제, 약 20 내지 약 36개의 정제, 약 22 내지 약 34개의 정제, 약 24 내지 약 32개의 정제, 또는 약 26 내지 약 30개의 정제의 수로 투여될 수 있다. 따라서, 각각의 정제는 제제 총량으로부터 세분된 양의 황산마그네슘을 포함한다는 것을 인지해야 한다. 즉, 제제가 24개의 정제로 분할되는 경우, 각각의 정제는 약 1.04 그램 내지 약 1.66 그램의 황산나트륨, 약 0.16 그램 내지 약 0.333 그램의 황산마그네슘, 및 약 0.08 그램 내지 약 0.20 그램의 염화칼륨을 포함한다.
본원에 언급된 바와 같이, 개시된 제제는 황산나트륨, 황산마그네슘 및 염화칼륨의 조합인 정제일 수 있다. 다른 고체 및 고장성 제제의 사용으로 발견된 임상적으로 유의한 전해질 변화를 회피하기 위해 염의 조합 및 각각의 염의 양이 개발되었다. 염의 이러한 균형은 삼투성 설사 (즉, 변통)의 유도를 가능하게 하면서 변통 과정 동안 전해질의 임상적으로 유의한 획득 또는 손실 (즉, 전해질의 변화)을 감소시킨다.
제약 정제 제제는 1종 이상의 부형제를 추가로 포함할 수 있다. 1종 이상의 부형제 (예를 들어, 가용성)는 결합제, 윤활제, 활택제, 붕해제 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 예시적인 부형제는 결합제, 예컨대 코폴리비돈, 젤라틴, 히드록시프로필 셀룰로스, 히드록시프로필 메틸셀룰로스, 히프로멜로스, 무수 락토스, 포비돈 및 폴리에틸렌 옥시드를 포함한다. 다른 예시적인 부형제는 유화제, 예컨대 히드록시프로필 셀룰로스, 폴락사머 407 및 소듐 라우릴 술페이트를 포함한다. 추가의 예시적인 부형제는 가용성 윤활제를 포함한다. 수불용성 윤활제, 예컨대 스테아르산마그네슘, 스테아르산, 수소화 식물성 오일, 및 글리세릴 팔미토스테아레이트는 결장의 진단 가시화를 방해하는 불용성 잔류물을 결장에 남긴다. 따라서, 개시된 조성물은 수용성 윤활제, 예컨대 폴리에틸렌 글리콜, 폴락사머 407, 소듐 라우릴 술페이트, 소듐 벤조에이트, 소듐 도데실 술페이트, 소듐 카프릴레이트 및 소듐 스테아릴 술페이트를 이용한다. 추가의 예시적인 부형제는 붕해제, 예컨대 시트르산, 크로스카르멜로스 소듐 및 포비돈을 포함한다. 특정한 실시양태에서, 본원에 개시된 정제 제제는 소듐 카프릴레이트을 약 0.1 그램 내지 약 1.0 그램의 양으로 포함한다. 특정한 실시양태에서, 정제 제제는 약 0.442 그램의 소듐 카프릴레이트 또는 0.84 그램의 소듐 카프릴레이트를 포함하며, 예컨대 제제가 황산나트륨, 황산마그네슘 및 염화칼륨의 압축된 24개의 정제를 포함하는 실시양태이다.
일부 실시양태에서, 제약 정제 제제는 단지 매우 최소량의 수용성 부형제를 포함한다. 이들 정제가 명백하게 용해되어 위장관에 불용성 잔류물을 남기지 않을 것이라는 점이 이익이다. 특정한 실시양태에서, 1종 이상의 가용성 부형제는 폴리에틸렌 글리콜, 소듐 도데실 술페이트, 소듐 라우릴 술페이트, 소듐 스테아릴 푸마레이트, 소듐 벤조에이트, 소듐 카프릴레이트, 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정한 실시양태에서, 제약 정제 조성물은 총 정제 조성물 중에 5% (w/w) 이하의 부형제를 포함한다. 다른 실시양태에서, 제약 정제 조성물은 총 정제 조성물 중에 10% (w/w) 이하의 부형제 및 대안적으로 5% (w/w) 이하의 부형제를 포함한다.
개시된 제제의 추가 측면은 대상체의 결장 세정을 보조하기 위한 다른 작용제의 첨가를 포함한다. 이러한 추가의 작용제는 황산나트륨, 황산마그네슘 및 염화칼륨을 포함하는 정제 제제에 포함될 수 있다. 대안적으로, 추가의 작용제는 개시된 정제 제제와 함께 제공되는 개별 정제 또는 재구성된 용액일 수 있다. 추가 작용제의 예는 비사코딜, 피코술페이트 및 폴리에틸렌 글리콜 ("PEG")을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 일부 실시양태에서, 각각의 정제 제제는 약 1.0 그램의 PEG 내지 약 5.0 그램의 PEG를 포함한다. 일부 실시양태에서, 각각의 정제 제제는 약 1.0 그램 내지 약 3.0 그램의 PEG를 포함한다. 다른 실시양태에서, 각각의 정제 제제는 약 1.6 그램 내지 약 2.1 그램의 PEG를 포함한다. 특정한 실시양태에서, 제제는 약 2.08 그램의 PEG를 포함한다. 보다 특정한 실시양태에서, PEG는 PEG-8000이다.
특정한 실시양태에서, 제제는 널리 공지된 자극 완하제인 비사코딜을 포함한다 (Stiens et al. (1998) Spinal Cord. 36(11): 777-781). 비사코딜이 개시된 제제와 함께 사용되는 경우에, 개시된 제제의 세정 용량은 세정을 위해 본원에 개시된 용량의 1/3 또는 1/2만큼 감소될 수 있다.
특정한 실시양태에서, 정제 제제는 PEG를 포함하는 용액과 함께 투여된다. 특정한 실시양태에서, PEG 용액은 물에 희석된 벌크 분말 PEG로부터 재구성된다. 예를 들어, 대상체에게 제제의 약 4 내지 10개의 정제를 투여하여 변통을 유도할 수 있다. 대상체는 또한 PEG의 재구성된 용액을 투여받으며, 여기서 약 50.0 그램 내지 약 150 그램의 양의 PEG는 물 250 ml 내지 500 ml 중에 재구성된다. 일부 실시양태에서, 약 60 내지 약 100 그램의 PEG가 250 ml 내지 약 500 ml의 물에서 재구성된다.
상업적으로 입수가능한 황산나트륨이 느린 용해 결정을 형성할 수 있다는 것이 또한 발견되었다. 이러한 느린 용해 결정은 제약 정제 조성물이 대상체에 대해 목적하는 효과를 갖도록 충분히 용해되는 것을 방지할 수 있다. 특정한 실시양태에서, 150 μm 미만의 직경을 갖는 황산나트륨 입자는 제약 정제 조성물을 제제화하기 전에 제거된다. 특정한 실시양태에서, 제약 정제 조성물은 150 μm 미만의 황산나트륨 입자를 실질적으로 함유하지 않는다. 일부 실시양태에서, 150 μm 미만의 직경의 미세물은 이러한 결정을 실질적으로 함유하지 않는 황산나트륨에 다시 첨가된다. 특정한 실시양태에서, 미세물은 황산나트륨의 10% (w/w)를 구성한다. 특정한 실시양태에서, 제약 정제 조성물 중 황산나트륨 입자는 약 150 μm 내지 약 700 μm의 직경을 갖는 약 90% (w/w) 입자 및 황산나트륨에 다시 첨가되는 약 10% (w/w) 미세물 (즉, 150 μm 미만의 직경을 갖는 입자)을 포함한다. 첨가된 미세물은 경도를 증가시켜 피킹이 없도록 하는 것으로 여겨진다. 또한, 조성물은 본원에 개시된 수준을 넘어서는 추가의 윤활제를 필요로 하지 않는다. 추가로, 본원에 개시된 조성물은 조성물에 대해 보다 넓은 경도 범위 및 보다 강건한 제제를 가능하게 한다.
제약 정제 제제는 표준 생산 스타일 장비 및 기술을 사용하여 정제화될 수 있다 (Bogda, Michael J. Ch. 260, "Tablet Compression: Machine Theory, Design, and Process Troubleshooting" in Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, Third Edition, 2006). 다른 실시양태에서, 제약 정제 제제는 캡슐화된다.
코팅은 또한 정제를 코팅하는 필름일 수 있다. 가장 통상적으로 필름 코트는 정제 상에 균일한 얇은 층을 분무함으로써 정제 상에 침착된다. 필름 코트에 사용되는 중합체는 수크로스, 히프로멜로스, 히드록시에틸 셀룰로스, 히드록시에틸메틸 셀룰로스, 카르복시메틸셀룰로스 소듐, 히드록시프로필 셀룰로스, 폴리에틸렌 글리콜 및 에틸셀룰로스를 포함한다. 특정한 실시양태에서, 코팅은 정제 조성물의 붕해 및/또는 용해에 영향을 미치지 않으면서 신속하게 용해된다. 추가 실시양태에서, 코팅은 결장의 가시화에 영향을 미치는 잔류물을 남기지 않는다. 특정한 실시양태에서, 정제 제제는 콜리코트(Kollicoat) IR 및 물을 포함하는 코팅을 포함한다.
본원에 개시된 제제는 완충제, 체액 또는 생리학적 용액 중에 용해될 수 있는 것으로 이해된다. 개시된 제제는 결장의 변통이 가능할 정도로 충분히 용해될 수 있고 결장의 세정에 충분한 양으로 용해될 수 있다. 이러한 제제는 또한 붕해될 수 있고, 정제 붕해의 결정은 미국 약전에 제공된 시험관내 시험 방법을 사용하여 달성될 수 있다 (예를 들어, 문헌 [United States Pharmacopoeia, Vol. 36 <711> Dissolution, pages 307-313, applying Apparatus 2 (Paddle Apparatus)] 참조). 특정한 실시양태에서, 개시된 정제 조성물은 용액 중에 용해될 때 혼탁을 거의 또는 전혀 유발하지 않는다. 예를 들어, 용액 중에 용해될 때, 정제 조성물은 0 내지 15 네펠로법 탁도 단위 (NTU)의 탁도를 갖는 용액을 생성할 것이다. 보다 특정한 실시양태에서, 용액은 약 0.1 내지 약 10 NTU 또는 0.5 내지 5 NTU의 탁도를 가질 것이다. 보다 더 특정한 실시양태에서, 용액은 약 0.1 내지 약 20 NTU의 탁도를 가질 것이다.
2. 변통 제제
특정한 실시양태에서, 제제는 "변통 용량"인, 변통을 유도하기에 충분한 양으로 투여된다. 특정한 실시양태에서, 변통 제제는 복수의 정제, 예컨대 본원에 개시된 제약 정제 조성물을 포함한다. 복수의 정제는 대상체의 결장의 변통을 유도하는 유효량의 황산나트륨, 황산마그네슘 및 염화칼륨을 포함한다.
특정한 실시양태에서, 변통 제제는 복수의 정제 (예컨대, 본원에 개시된 제약 정제 제제)이다. 특정한 실시양태에서, 변통 제제는 결장의 변통을 유도하는 유효량의 황산나트륨, 황산마그네슘 및 염화칼륨을 포함한다. 일부 실시양태에서, 황산나트륨의 유효량은 제제의 총 중량의 적어도 60% (w/w)를 구성하고, 제제의 총 중량의 최대 80% (w/w)일 수 있다. 황산마그네슘과 조합된 황산나트륨의 유효량은 결장의 변통을 유도하기에 충분해야 한다. 임상적으로 유의한 전해질 변화의 회피는 염화칼륨, 황산마그네슘 및 황산나트륨의 적절한 균형에 의해 달성될 수 있다. 임상적으로 유의한 전해질 변화를 회피하기 위한 양이온의 이러한 균형은 미국 특허 번호 6,946,149에 개시되어 있으며, 그의 내용은 본원에 참조로 포함된다.
보다 특정한 실시양태에서, 복수의 정제는 약 7 내지 약 21개의 정제를 포함한다. 특정한 실시양태에서, 복수의 정제는 약 8 내지 약 14개의 정제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 복수의 정제는 12개의 정제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 제제는 대상체의 결장이 변통되는 양으로 투여된다. 본원에 개시된 제약 정제 조성물은 결장의 변통을 유도하는 유효량의 황산나트륨 및 황산마그네슘을 포함한다.
제제가 결장의 변통을 유도하기 위해 투여되는 경우에, 제제는 약 8.0 그램 내지 약 25.0 그램의 황산나트륨을 포함한다. 구체적 실시양태에서, 제제는 변통을 유도하기 위해 투여되는 경우에 적어도 약 11.0 그램 내지 적어도 약 20.0 그램의 황산나트륨을 포함한다. 보다 구체적인 실시양태에서, 제제는 변통을 유도하기 위해 투여되는 경우에 약 17.0 그램 내지 약 17.7 그램을 포함한다. 변통 용량은 약 9 내지 약 11, 약 8 내지 약 12, 또는 약 5 내지 약 15개 정제의 양으로 투여될 수 있다.
제제가 변통 용량으로서 투여되는 경우에, 대상체는 약 1.0 그램 내지 약 6.0 그램의 황산마그네슘을 받는다. 구체적 실시양태에서, 제제는 결장의 변통을 유도하기 위해 투여되는 경우에 적어도 약 2.0 그램 내지 적어도 약 4.0 그램의 황산마그네슘을 포함한다. 보다 구체적인 실시양태에서, 제제는 결장의 변통을 유도하기 위해 투여되는 경우에 약 2.7 그램 내지 약 3.9 그램의 황산마그네슘을 포함한다. 상기 개시된 바와 같이, 변통 용량은 약 9 내지 약 11, 약 8 내지 약 12, 또는 약 5 내지 약 15개 정제의 양으로 투여될 수 있다.
본원에 언급된 바와 같이, 제제는 약 9 내지 약 11, 약 8 내지 약 12, 또는 약 5 내지 약 15개 정제의 변통 용량으로 투여될 수 있다. 변통 용량으로 투여되는 경우에, 대상체는 약 1.0 그램 내지 약 4.0 그램의 염화칼륨을 투여받는다. 구체적 실시양태에서, 제제는 결장의 변통을 유도하기 위해 투여되는 경우에 적어도 약 1.6 그램 내지 적어도 약 2.5 그램의 염화칼륨을 포함한다. 보다 구체적인 실시양태에서, 제제는 결장의 변통을 유도하기 위해 투여되는 경우에 약 1.8 그램 내지 약 2.3 그램의 염화칼륨을 포함한다.
특정한 실시양태에서, 제제는 변통 용량으로서 투여되는 경우에 대상체에게 적어도 약 200 밀리몰 내지 적어도 약 300 밀리몰의 나트륨, 적어도 약 20 밀리몰 내지 적어도 약 40 밀리몰의 마그네슘, 적어도 약 20 밀리몰 내지 적어도 약 40 밀리몰의 칼륨, 적어도 약 20 밀리몰 내지 적어도 약 40 밀리몰의 클로라이드, 및 적어도 약 100 밀리몰 내지 적어도 약 200 밀리몰의 술페이트를 전달한다.
본원에 개시된 바와 같이, 결장을 세정하기 위한 총 용량은 진단 또는 수술 절차 전날 1회 용량 및 절차 당일 제2 용량의 분할 용량, 절차 전날 분할 용량, 절차 당일 분할 용량, 또는 절차 전날 또는 절차 당일 주어진 단일 용량으로서 투여될 수 있다. 세정 프로토콜 동안, 각각의 용량은 대상체에서 변통을 유발할 것이다.
3. 변통 제제 및 제약 정제 조성물의 투여 방법
변통 제제 및 제약 정제 조성물을 투여하는 방법이 본원에 개시된다. 개시된 방법의 측면은 대상체에게 복수의 제약 정제 조성물을 포함하는 변통 제제를 투여하는 것을 포함한다. 특정한 실시양태에서, 변통 제제는 유효량의 적어도 1종의 술페이트 염을 포함한다.
특정한 실시양태에서, 변통 제제는 결장의 변통을 유도하는 데 효과적인 양으로 투여된다. 대상체에게 투여될 때, 변통 제제는 결장의 변통에 효과적인 용량의 술페이트 및 마그네슘 염을 대상체에게 제공한다. 또 다른 실시양태에서, 변통 제제는 술페이트 및 마그네슘 염의 용량이 결장을 효과적으로 세정하도록 대상체에게 제공된다.
본원에 개시된 방법은 환자에게 필요에 따라 소량의 정제를 경구로 투여하는 것을 추가로 포함한다. 특정한 실시양태에서, 대상체에게 투여되는 복수의 정제는 적어도 20개의 정제이다. 일부 실시양태에서, 대상체에게 투여되는 복수의 정제는 적어도 30개의 정제이다. 다른 실시양태에서, 대상체에게 투여되는 복수의 정제는 12개의 정제이다. 특정한 실시양태에서, 복수의 정제는 24개 정제의 양으로 대상체에게 투여된다. 보다 특정한 실시양태에서, 복수의 정제는 28개의 정제이다. 또 다른 실시양태에서, 대상체에게 투여되는 복수의 정제는 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41 또는 42개의 정제이다.
일부 실시양태에서, 방법은 복수의 정제를 투여하는 것을 포함하며, 여기서 복수의 정제 중 각각의 정제는 단지 황산나트륨, 황산마그네슘 및 염화칼륨만을 포함한다. 이들 실시양태에서, 다수의 정제는 목적하는 효과 (즉, 변통, 완하 또는 세정)에 따라 황산나트륨을 약 10.0 그램 내지 약 40.0 그램의 황산나트륨의 양으로 포함한다. 복수의 정제는 또한 목적하는 효과 (즉, 변통, 완하 또는 세정)에 따라 황산마그네슘을 약 1.0 그램 내지 약 10.0 그램의 황산마그네슘의 양으로 포함한다. 복수의 정제는 목적하는 효과 (즉, 변통, 완하 또는 세정)에 따라 약 1.0 그램 내지 약 8.0 그램의 염화칼륨을 포함할 수 있다.
추가로, 개시된 제제는 정제의 삼킴을 용이하게 하고 대상체에게 투여되는 술페이트 염의 용량에 의해 유발되는 탈수를 피하기 위해 충분한 양의 액체와 함께 투여될 수 있다. 관련 기술분야의 통상의 기술자는 개시된 제제를 불충분한 물과 함께 복용할 때 탈수가 가능한 예상 유해 사건임을 인식할 것이다. 특정한 실시양태에서, 액체는 투명한 액체, 예컨대 물이다. 특정한 실시양태에서, 대상체에게 투여되는 액체의 총 부피는 약 500 ml 내지 약 1.0 리터이다. 변통 제제가 결장을 세정하기 위해 투여되는 경우에, 대상체에게 투여되는 액체의 부피는 탈수를 방지하도록 조정될 수 있다 (예를 들어, 액체의 부피는 특정한 대상체의 필요에 따라 최대 2.0 리터까지 증가될 수 있다). 특정한 실시양태에서, 액체는 변통 제제를 섭취한 후 2시간 이하 내에 소비된다.
특정한 실시양태에서, 복수의 정제는 2개 이상의 부분으로 분할된다. 예를 들어, 복수의 정제는 2개 부분, 3개 부분, 또는 4개 이상의 부분으로 분할된다. 복수의 정제의 분할에 대한 유일한 제한은 대상체가 변통을 경험하는 것을 보장하는 것이다. 관련 기술분야의 통상의 기술자는 추가의 자극제 완하제, 예컨대 비스아코딜 또는 피코술페이트가 사용되는 경우에, 변통을 유도하는 데 필요한 개시된 제제의 용량이 아마도 자극 완하제를 사용하지 않는 경우에 필요한 개시된 제제의 양보다 더 낮을 것임을 이해할 것이다. 자극 완하제의 사용에도 불구하고, 부분들은 2시간 이상, 4시간 이상, 6시간 이상, 8시간 이상, 10시간 이상, 12시간 이상, 14시간 이상, 16시간 이상, 18시간 이상, 20시간 이상, 22시간 이상, 또는 24시간 이상의 기간에 걸쳐 투여될 수 있다. 정제의 각각의 부분은 결장의 변통을 유도하기에 충분하다.
일부 실시양태에서, 복수의 정제는 2개의 부분으로 분할된다. 이러한 실시양태에서, 제1 부분이 투여되고 변통을 유도하도록 허용된다. 변통 후 일부 시점에, 제2 부분이 투여되고, 변통을 유도하도록 허용된다. 본원에 사용된 용어 "허용된"은 대상체 또는 의사가 절차를 중단하는 데 개입하지 않는다는 것을 의미한다. 제2 변통 후, 대상체는 진단 절차, 예컨대 대장내시경검사를 받을 수 있다. 이들 실시양태에서, 2개 부분의 투여는 2시간 이상, 4시간 이상, 6시간 이상, 8시간 이상, 10시간 이상, 12시간 이상, 14시간 이상, 16시간 이상, 18시간 이상, 20시간 이상, 22시간 이상, 또는 24시간 이상 분할된다. 일부 실시양태에서, 제1 부분은 진단 또는 수술 절차, 예컨대 대장내시경검사 전날 저녁에 투여될 수 있고, 제2 부분은 대장내시경검사 당일에 투여될 수 있다.
또 다른 실시양태에서, 복수의 정제는 2회 이상의 용량으로 분할되고, 용량은 동일한 날에 투여된다. 분할-용량 요법이 1일에 수행되는 경우에, 요법의 각각의 부분은 용량이 모두 동일한 날에 투여되도록 용량의 투여 사이가 약 1시간 내지 약 10시간으로 투여될 수 있다.
특정한 실시양태에서, 방법은 정제의 일부를 취한 후에 대상체에게 소정 부피의 물을 투여하는 것을 추가로 포함한다. 물의 부피는 대상체가 정제를 소비하도록 하기에 충분하다. 이어서, 대상체에게 1 내지 3시간의 기간에 걸쳐 추가의 물을 마시도록 지시하였다. 물의 부피는 약 500 ml 내지 약 6.0 리터이다. 관련 기술분야의 통상의 기술자는 연령, 건강, 또는 환자에 대해 존재하는 다른 인자에 따라 보다 많거나 보다 적은 부피의 물이 요구될 수 있음을 인식할 것이다. 대상체가 요법의 과정 동안 음식 또는 유색 액체를 소비하지 않도록 지시받는 것이 전형적이다.
특정한 실시양태에서, 정제는 20 내지 30개 정제의 단일 용량으로 투여된다. 예를 들어, 정제는 24개 정제의 용량으로 투여될 수 있다. 이러한 실시양태에서, 정제는 대상체가 정제를 소비하도록 하기에 충분한 양의 물과 함께 제공된다. 특정한 실시양태에서, 추가의 500 ml 내지 2.0 리터의 물 (일부 실시양태에서, 1.0 내지 1.5 리터의 물)은 정제를 소비한 후 1 내지 3시간의 기간에 걸쳐 환자에 의해 소비된다. 이러한 완전-용량 요법에서, 요법은 진단 또는 수술 절차 전날 저녁 또는 절차 당일에 수행될 수 있다.
특정한 실시양태에서, 정제는 각각 12개 정제의 2개 부분 (즉, 제1 부분 및 제2 부분)으로 투여된다. 12개 정제의 제1 부분은 진단 절차 전날 저녁 또는 밤 또는 진단 절차 당일에 투여될 수 있다. 일부 실시양태에서, 12개 정제의 제1 부분은 12개 정제의 제2 부분의 투여 전 약 2시간, 약 4시간, 약 6시간, 약 8시간, 약 12시간 또는 약 14시간에 투여된다. 다른 실시양태에서, 환자는 12개 정제의 제1 부분을 약 15분 내지 약 20분에 걸쳐 투여받는다. 다른 실시양태에서, 환자는 12개 정제의 제1 부분을 투여받으면서 제1 부피의 물을 소비하며, 이는 약 8 온스 내지 약 32 온스일 수 있다. 특정한 실시양태에서, 물의 제1 부피는 16 온스이다. 제1 부피의 물을 소비한 후, 환자는 약 30분에 걸쳐 제2 부피의 물을 소비할 수 있고, 제2 부피는 약 8 온스 내지 약 32 온스이고, 일부 실시양태에서 약 16 온스이다. 일부 실시양태에서, 환자는 12개 정제의 제1 부분의 마지막 정제를 투여받고 약 1시간 후에 환자는 제2 부피의 물을 소비하기 시작한다. 특정한 실시양태에서, 환자는 제3 부피의 물을 소비하며, 이는 약 8 온스 내지 약 32 온스일 수 있고, 일부 실시양태에서 이는 약 30분에 걸쳐 약 16 온스의 물이다. 특정한 실시양태에서, 환자는 제2 부피의 물을 완료하고 약 30분 후에 제3 부피의 물을 소비하기 시작한다.
12개 정제의 제1 부분의 투여 후, 환자는 12개 정제의 제2 부분을 투여받는다. 특정한 실시양태에서, 환자는 12개 정제의 제1 부분의 투여 약 2시간, 약 4시간, 약 6시간, 약 8시간, 약 12시간 또는 약 14시간 후에 12개 정제의 제2 부분을 투여받거나, 또는 대안적으로 다음날 아침에 12개 정제의 제2 부분을 투여받는다. 일부 실시양태에서, 환자는 12개 정제의 제2 부분을 약 15분 내지 약 20분에 걸쳐 투여받는다. 다른 실시양태에서, 환자는 12개 정제의 제2 부분을 투여받는 동안 제4 부피의 물을 소비한다. 다른 실시양태에서, 환자는 12개 정제의 제2 부분을 투여받는 동안 제4 부피의 물을 소비하며, 이는 약 8 온스 내지 약 32 온스일 수 있다. 특정한 실시양태에서, 물의 제4 부피는 16 온스이다. 제4 부피의 물을 소비한 후, 환자는 약 30분에 걸쳐 제5 부피의 물을 소비할 수 있고, 제5 부피는 약 8 온스 내지 약 32 온스이고, 일부 실시양태에서 이는 약 16 온스이다. 일부 실시양태에서, 환자는 12개 정제의 제2 부분의 마지막 정제를 투여받고 약 1시간 후에 환자는 제5 부피의 물을 소비하기 시작한다. 특정한 실시양태에서, 환자는 제6 부피의 물을 소비하며, 이는 약 8 온스 내지 약 32 온스일 수 있고, 일부 실시양태에서 이는 약 30분에 걸쳐 약 16 온스의 물이다. 특정한 실시양태에서, 환자는 제3 부피의 물을 완료하고 약 30분 후에 제6 부피의 물을 소비하기 시작한다.
4. 제조 방법
개시된 조성물의 제조 방법이 본원에 개시된다. 방법의 측면은 1종 이상의 수용성 염, 1종 이상의 수용성 결합제, 및 1종 이상의 수용성 윤활제를 조합하는 것을 포함한다. 개시된 방법은 블렌더, 예컨대 표준 경사 원추 또는 원추 블렌더 (겜코(GEMCO), 뉴저지주 미들섹스)를 사용하여 1종 이상의 염을 블렌딩하는 것을 포함한다. 블렌딩 장비의 다른 유형 또는 분류가 적절한 경우 원추 스타일 블렌딩 장비 대신에 이용될 수 있다. 특정한 실시양태에서, 염은 블렌더에 첨가되고, 약 10 내지 약 60분 동안 텀블링된다.
특정한 실시양태에서, 1종 이상의 염, 1종 이상의 결합제, 및 1종 이상의 윤활제는 입자 크기 감소 또는 변형을 필요로 한다. 이러한 기술은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지되어 있다. 특정한 실시양태에서, 블렌딩 공정을 용이하게 하기 위해 블렌딩 전에 개시된 제제의 1종 이상의 성분을 함께 살포하는 것이 요구된다. 특정한 실시양태에서, 1종 이상의 결합제, 예컨대 PEG-8000이 첨가되고, 완전히 분산될 때까지 블렌딩된다. 특정한 실시양태에서, 윤활제, 예컨대 소듐 카프릴레이트을 결합제 후에 첨가하고, 대략 1 내지 5분 동안 블렌딩한다.
개시된 방법의 측면은 블렌드를 표준 회전 스타일 정제 프레스 (36 스테이션 스토크스 454)로 옮기는 것을 포함한다. 전형적인 회전 스타일 정제 프레스는 상부 및 하부 펀치, 다이, 호퍼, 공급 프레임, 및 제제의 정확하고 일관된 양을 정제로 압축하기 위한 적절한 제어 및 캠을 갖는 다이 테이블로 이루어진다. 일부 실시양태에서, 제제는 호퍼에 공급된다. 공급 프레임은 제제를 호퍼로부터 다이로 전달한다. 일부 실시양태에서, 하부 펀치는 목적하는 충전 또는 정제 중량을 결정하기 위해 다이 내의 특정한 위치로 설정된다. 기계가 회전함에 따라, 상응하는 상부 펀치는 다이로 향한다. 방법은 또한 프레스가 그의 회전을 계속하고, 상부 및 하부 펀치가 예비 및 최종 압축 스테이션을 통해 이동하며, 여기서 압축 롤러가 특정한 양의 톤수 또는 압력을 적용하여 각각의 다이 내에서 펀치를 함께 가압하여 정제를 형성하는 것을 포함한다. 프레스가 계속 회전함에 따라, 정제는 다이로부터 배출된다.
특정한 실시양태에서, 정제 샘플을 평가하고, 경도, 중량 및 두께에 대해 측정하여 정제가 압축 동안 미리 결정되고 요구되는 정제 특성을 충족시키는 것을 보장한다. 제약 정제는 통상적으로 USP 용해 및 붕해 사양에 따르거나 이를 충족시키도록 제조된다.
이어서, 정제를 코팅 장비 (토마스 엔지니어링 인크.(Thomas Engineering Inc.), 일리노이주 호프만 에스테이트)를 사용하여 코팅하였다. 특정한 실시양태에서, 코트는 물, 콜리코트 IR 및 PEG의 혼합물이다. 특정한 실시양태에서, 정제를 코팅 팬에 로딩하고, 온도를 상승시킨 다음, 팬을 회전시켜 코팅을 위한 준비에서 정제를 텀블링시킨다. 계량 펌프를 사용하여 코팅 용액을 공기 분무 노즐로 전달할 수 있다. 분무 용액의 부피 및 분무 노즐로 전달되는 압축 공기의 PSI는 관련 기술분야의 통상의 기술자의 필요에 따라 조정될 수 있다. 노즐은 분무된 용액을 텀블링 정제 상에 직접 분무하도록 위치한다. 일부 실시양태에서, 온도 제어된 공기는 이들이 텀블링할 때 정제를 통해 취입되어, 각각의 정제 상의 코팅 용액을 건조시키면서 분무 스프레이를 적용하는 것을 돕는다. 적절한 양의 코팅이 정제에 적용되면, 정제를 일정 시간 동안 건조시킨 다음, 포장으로 이동시켰다.
실시예
1.
실시예 1. 코어 제제
본원에 기재된 실시양태에 따른 정제를 하기와 같이 제조하였다. 각각의 배치를 하기 양의 활성 제약 성분 및 부형제를 사용하여 제조하였다. 24개의 정제당 각각의 활성 제약 성분 및 부형제의 중량이 또한 제공된다 (표 1).
표 1.
표 2는 FDA 승인된 비교 제품에 함유된 성분을 나타낸다. 표 3 및 4는 각각 정제 제제 및 비교 생성물의 조성 (mM 단위)을 나타낸다.
표 2
표 3
표 4
2. 정제 및 제제의 투여
i. 연구 파라미터
단일 부위에서 개방 표지 설계 연구에 따라 IRB 승인된 프로토콜로 다양한 정제 제제를 평가하고, FDA 승인된 시판 제제 (누라이틀리, 수프렙, 모비프렙)와 비교하였다. 각각의 제제로부터의 결과에 따라, 새로운 제제를 설계하고, 후속 연구 등에서 평가하였다. 18-50세의 건강한 정상 남성 지원자를 모집하였다. 각각의 제제 또는 시판 제제를 한 번에 5명의 지원자의 군에서 연구하였다 (1개의 코호트). 이를 통상적으로 반복하여 각각의 제제에 대해 총 10명 이상의 지원자를 수득하였다.
ii. 연구 절차
연구 포함 기준은 지원자가 18세 내지 50세의 남성일 것; 신체 검사 및 병력 검토에 의해 판단된 바와 같이 건강이 양호할 것; 및 조사자의 판단으로 대상체가 사전 동의 문서에 서명할 수 있는 정신적 능력이 있을 것을 요구하였다. 모든 연구 지원자는 승인된 사전 동의서에 서명하였다. 배제 기준은 하기와 같았다:
1. 장폐쇄증, 위장 폐쇄, 위 체류, 장 천공, 결장염, 거대결장 또는 결장절제술을 갖는 것으로 공지되거나 의심되는 대상체.
2. 스크리닝 방문에서 임상적으로 유의한 비정상적 ECG 또는 임상적으로 유의한 비정상적 ECG의 병력을 갖는 대상체.
3. 염-제한 식이 중인 대상체, 탈수, 복수, 전해질 장애, 신기능부전, 심장 질환의 병력 또는 증거를 갖는 대상체, 또는 이뇨제 또는 전해질에 영향을 미치는 다른 의약을 복용 중인 대상체.
4. 지난 1개월 이내에 장 세정 절차를 받았거나 또는 투여 전 지난 5일 (120시간) 이내에 완하제를 복용한 대상체.
5. 지난 90일 이내에 연구 임상, 수술, 약물 또는 장치 연구에 참여한 대상체.
6. B형 또는 C형 간염을 갖거나 스크리닝시 HIV 양성인 대상체.
7. 약물 사용자이고/거나 알콜을 과량 (하루에 1 리터 초과의 맥주 또는 등가량의 임의의 다른 알콜성 음료)으로 사용한 (사용해 온) 대상체.
8. 설사를 비롯한 임의의 진행중인 의학적 문제를 갖는 대상체, 또는 수술 절차가 예정된 또는 임상적으로 유의한, 간, 신경, 혈액, 내분비, 종양, 폐, 면역, 정신, 심혈관 질환의 병력이 있는, 또는 연구자의 의견으로 대상체의 안전성을 위태롭게 하거나 연구 결과의 타당성에 영향을 미칠 임의의 다른 상태를 갖는 임의의 대상체.
9. 임의의 제제 성분; 황산나트륨, 황산칼륨 또는 황산마그네슘, 시트르산 또는 시트레이트, 말산, 시트르산마그네슘, 염화마그네슘, 중탄산나트륨 또는 중탄산칼륨, 염화칼륨 또는 폴리에틸렌 글리콜 - 3350에 대해 알레르기성인 대상체.
10. 지난 3개월 이내에 중증 만성 변비를 경험한 대상체.
제한 전 28일 이내에 스크리닝 방문을 클리닉에서 수행하였으며, 여기서 사전 동의 과정 후, 연구 지원자가 그의 병력을 제공하고 활력 징후를 얻었다. 임상 실험실 시험 (혈청학 포함), 소변 약물 스크린 시험 (알콜 포함), 신체 검사 및 12-리드 ECG를 수행하였다.
일반적으로, 이들 연구에서 정제 섭취 요법은 12 또는 14개의 정제를 총 2회 투여하거나, 또는 일부 연구군에서는 약 12시간 간격으로 3회 투여하는 것을 사용하였다. 시판 제제를 정제와 동일한 스케줄에 따라 분할 용량으로 제공하였다. 제-1일에 시작하여, 5명의 대상체 군을 용량 스케줄에 따라 최대 48시간 동안 해당 장소에 국한시켰다. 연구 지원자에게 가벼운 식사 (할당된 요법에 따라 조식 또는 중식)를 제공하고, 그 후에 물을 제공하였다 (일부 실험에서 투명한 액체가 허용된다). 요분석, 소변 약물 스크린, 혈액 화학, 혈액학 및 응고 시험을 수행하고, 지원자가 연구 참가 기준을 충족시켰음을 보장하기 위해 검토하였다. 신체 검사를 또한 수행하였다.
iii. 정제의 투여
제-1일 7 PM에 시작하여, 5명의 연구 대상체는 환제를 삼키는 것을 돕기 위해 16 온스의 물과 함께 가능한 한 신속하게 그의 12 또는 14개의 정제 (용량 1)를 복용하기 시작한다. 16 온스의 물과 함께 전체 투여 (즉, 모든 12 또는 14개의 정제)는 대략 20분 내에 소비될 것으로 예상되었다. 제1 투여의 완료 후, 대상체에게 다음 시간에 걸쳐 15분마다 대략 8 온스의 물의 비율로 16 온스의 물을 2회 추가 제공하여 음용하도록 지시하였다. 혈액을 임상 화학, 혈액학, 응고 및 술페이트를 위해 용량 1 투여 전 60분 내에 수집하였다. 임상 화학 및 혈청 술페이트 분석을 위한 혈액 샘플을 또한 투여 후, 통상적으로 4시간 및 6시간 간격으로 수집하였다. 이후의 연구에서, 대상체는 수소 및 메탄 호흡 가스에 대해 시험하기 위해 정제 투여 전에 및 각각의 용량 후 1, 2, 4, 및 6시간에 호기 공기 샘플을 제공하였다. 대상체는 대략적으로 제-1일의 용량 1의 시간부터 시작하여 제1일의 용량 2 (제2 투여) 전까지 배설된 모든 대변 및 소변을 수집하였다 (용량 1 풀).
제1일 7 AM에 시작하여, 대상체는 이전과 같이 16 온스의 물과 함께 12 또는 14개의 정제 (용량 2)로 그의 제2 투여를 시작하였다. 용량 2의 완료 후, 대상체는 다음 시간에 걸쳐 15분마다 대략 8 온스의 물의 비율로 정확히 16 온스 물의 2회 추가 제공을 소비하였다. 이전과 같이, 혈액을 임상 화학, 혈액학, 응고 및 술페이트를 위해 용량 2 전 대략 60분 이내 및 용량 후, 통상적으로 4시간 및 6시간에 수집하였다. 또한, (후기 연구에서) 대상체는 용량 2 전 및 용량 후 1, 2, 4, 및 6시간에 호기 공기 샘플을 제공하였다. 대상체는 또한 대략 제1일에 용량 2의 시간부터 시작하여 체크-아웃까지 배설된 모든 대변 및 소변을 수집하였다 (용량 2 풀). 대상체는 용량 2 후에 8시간 동안 클리닉에 남아있었고, 표준 식사를 제공받았고, 모든 절차가 완료된 후에 나왔다.
다음 용량의 시작 또는 연구 종료 전까지 각각의 용량 후에 대상체에 의해 통과된 각각의 장 이동물 (BM)을 각각의 장 이동물에 대해 1개씩 별개의 라벨링된 용기에 수집하였다. 각각 BM의 시간 및 중량을 기록하였다. 대변 고체를 문헌 [Patel et al., 2009]의 방법을 사용하여 각각의 용량 후에 4, 6, 및 8시간 상에 또는 그 전에 발생한 마지막 BM에서, 및 최종 BM 샘플에서 측정하였다. 샘플을 칭량하고, 분취액을 대변 고체에 대해 수득한 후, 각각의 용량으로부터의 모든 개별 BM 샘플을 모으고, 오스몰랄농도 및 전해질 (나트륨, 칼륨, 클로라이드, 비카르보네이트, 포스페이트, 마그네슘)에 대해 분석하였다.
주어진 제제의 효능을 결정하기 위한 평가는 총 대변 부피 (배출량), 퍼센트 고체, 분변 전해질 균형, 및 혈액 전해질 결과를 포함하였다. 코호트 7에서 시작하여, 호흡 기체를 기재된 바와 같이 측정하였다. 각각의 제제에 대한 지원자 내성을 모니터링하고, 유해 사건 데이터를 사용하여 안전성을 평가하였다. 기술 통계학 (평균, 표준 편차, 범위)을 사용하여 데이터를 비교하였다.
3. 결과
각각 5명의 남성 지원자의 코호트를 상기 기재된 절차에 따라 연구하였다. 프로토콜 식별자, 코호트, 상응하는 연구 대상체 번호 및 시험된 제제가 하기 표 5에서 제시된다.
표 5
이들 연구의 의도는 FDA 승인된 상업적 대조군 제제에 대해 유사한 대변 부피 배출량 및 퍼센트 대변 고체 (세정을 위한 대용물) 및 대변 전해질 균형을 갖는 정제 제제를 개발하는 것이었다.
표 6
대조군 제제
평균 대변 배출량
표 6은 각각의 대조군 제제에 대한 평균 대변 배출량 결과를 나타내고, 용량 1의 시작부터 연구의 종료까지 임의의 보충수를 더한 섭취된 제제의 총량 및 생성된 총 대변 배출량을 나타낸다. 이들 제제는 대장내시경을 위한 장 세정에 대해 FDA에 의해 승인되었다.
표 7은 승인된 제제 각각의 용량 후에 측정된 대변 퍼센트 고체의 평균을 나타낸다.
표 7
대조군 제제
평균 대변 퍼센트 고체 (SD)
표에 나타난 바와 같이, 5% 미만의 대변 퍼센트 고체 결과는 허용되는 대장내시경 세정과 상관관계가 있을 것으로 예상될 것이며, 2.4%가 가장 잘 달성가능하다. 하기 표 8은 나트륨, 칼륨, 클로라이드, 마그네슘 및 비카르보네이트에 대한 3종의 대조군 제제에 대한 평균 대변 전해질 균형 결과를 나타낸다. 각각의 전해질에 대해, 제제의 용량 1 및 2로부터 섭취된 전해질의 총량은 "투입량"으로 나타내었다. 두 용량 후 대변에서 배설된 총 전해질을 "배출량"으로 나타내었다. 투입량과 배출량 사이의 차이는 "획득/손실"로서 나타내고, 장관으로부터의 전해질의 순 흡수 (획득) 또는 손실 (분비)을 나타낸다. 표에 나타난 바와 같이, 3종의 상업적 제제는 이 프로토콜의 조건 하에서 대변 전해질 균형에 대해 상이하다.
표 8
대조군 제제
평균 (SD) 대변 전해질 균형 결과
모든 3종의 상업적 제제는 대변 부피 배출량과 관련된 것으로 보이는 개별적으로 다양한 나트륨 이동을 가졌지만, 전체 나트륨 이동은 중립이었다. 수프렙은 큰 클로라이드 손실과 연관되었고, 누라이틀리는 큰 획득을 나타내었다. 이는 수프렙 중 클로라이드의 부재 및 누라이틀리 제제 중 다량의 클로라이드로 인한 것이다. 누라이틀리는 또한 약간의 칼륨 손실을 나타내었다. 대조군 제제에 대한 혈액 전해질 및 음이온차 측정에 대한 평균 결과를 표 9에 나타내었다.
표 9
대조군 제제
평균 (SD) 혈액 전해질
a- 용량 1 전, 및 용량 1의 2-4시간 후에 대한 15명의 대상체. 용량 2의 2-4시간 후에 대한 10명의 대상체
표 10은 정제 제제에 대한 대변 배출량 측정의 결과를 나타낸다.
표 10
정제 제제
평균 대변 배출량 ml (SD)
제제 8, 10 및 12는 제제의 24개 정제를 사용하여 2600 ml 내지 약 2900 ml의 대변 배출량을 생성하였다. 정제 제제로부터의 대변 배출량은 상업적 대조군에 의해 달성된 것보다 다소 적었지만, 정제의 각각의 용량 후에 측정된 최저 대변 고체 결과의 평균 퍼센트 대변 고체 (결장 세정의 척도)는 표 11에 나타난 바와 같이 동일하거나 더 우수하였다.
표 11
정제 제제
평균 (SD) 대변 퍼센트 고체
표 12는 각각의 정제 제제에 대한 대변 전해질 균형 결과를 나타낸다.
표 12
정제 제제
평균 (SD) 대변 전해질 균형 결과 (mM)
표 12에 나타난 바와 같이, 나트륨 이동은 개별적으로 다양하였다 (큰 표준 편차로 나타남). 전반적으로, 제제 8 및 10은 샘플 표준 편차 내에서 나트륨 이동을 가졌고, 이는 이 전해질의 최소 손실 또는 획득을 나타낸다. 칼륨의 경우, 제제 8 및 10은 샘플 표준 편차 내에서 평균 균형을 가졌고, 제제 8은 수치적으로 가장 작은 평균 균형을 나타냈다. 클로라이드와 관련하여, 제제 8은 이동을 거의 또는 전혀 나타내지 않았다.
정제 제제에 대한 평균 혈액 전해질 결과를 하기 표 13에 나타내며, 중요한 변화가 나타나지는 않는다. 음이온차는 제제 8 및 10에서 개선되었다.
표 13
평균 (SD) 혈액 전해질 정제 제제
정제 제제는 짠 맛이 나는 액체의 섭취보다 환자 순응도를 장려할 보다 편리한 투여 형태인 것으로 간주된다. 정제 제제를 대변 배출량 부피 및 설사 대변 중 퍼센트 고체의 장 세정 대용물 마커에 관한 성능에 대해 평가하였다. 대변을 또한 평가하여 신체와 제제 사이의 전해질의 중립적 이동을 제공하는 제제의 능력을 결정하였다. 프로젝트의 목적은 전해질의 최소 이동을 유지하면서 FDA 승인된 상업용 제품에 가능한 한 가깝게 대변 배출량 및 선명도를 달성하는 것이었다.
시험된 모든 제제는 2회의 12개 정제 용량으로 투여되는 총 24개의 정제를 사용하였다. 제제 중 어느 것도 혈청 전해질에 악영향을 미치지 않았다. 대부분은 FDA 승인된 상업적 제품에 의해 달성된 것과 유사한 대변 부피 및 퍼센트 고체를 생성할 수 있었다. 정제 제제에 의해 생성된 대변 부피가 상업적 제제보다 약간 더 낮았지만, 대변 퍼센트 고체 측정치 (결장 세정의 척도)의 등가성 또는 우월성은 상업적 제제가 불필요한 배출량을 생성할 수 있음을 나타낸다.
제제 8, 10 및 12는 (황산나트륨을 감소시킴으로써) 나트륨 함량을 감소시켰고, 황산마그네슘을 첨가함으로써 보상 술페이트를 제공하였으며, 이는 또한 제제에 필요한 마그네슘을 제공하였다. 제제 8, 10 및 12는 이들 전해질의 공급원으로서 염화칼륨을 사용하였고, 그들은 매우 유사하다.
제제 8, 10 및 12는 허용되는 대변 배출량, 퍼센트 고체 측정치 및 전해질의 최소 흡수/분비를 제공한다. 모두 수프렙에 비해 혈액 전해질을 유의하게 변경시키고 음이온차를 개선시키는 경향을 나타내지 않았다. 이들 제제 중 어느 것도 대장내시경 환자에서의 추가의 연구에 대해 적격이 아니다.
Claims (16)
- 하기를 포함하는 결장을 세정하는 방법으로서:
a) 12개 정제의 제1 부분을 제1 부피의 물과 함께 투여하는 단계;
b) 제2 부피의 물을 투여하며, 여기서 제2 부피의 물은 약 30분에 걸쳐 투여되고, 제2 부피의 물의 투여는 12개 정제의 제1 부분의 마지막 부분이 투여되고 약 1시간 후에 시작되는 것인 단계;
c) 제3 부피의 물을 투여하며, 여기서 제3 부피의 물은 약 30분에 걸쳐 투여되는 것인 단계;
d) 12개 정제의 제2 부분을 제4 부피의 물과 함께 투여하는 단계;
e) 제5 부피의 물을 투여하며, 여기서 제4 부피의 물은 약 30분에 걸쳐 투여되고, 제4 부피의 물의 투여는 12개 정제의 제2 부분의 마지막 부분이 투여되고 약 1시간 후에 시작되는 것인 단계;
f) 제6 부피의 물을 투여하며, 여기서 제6 부피의 물은 약 30분에 걸쳐 투여되는 것인 단계,
여기서 제1 및 제2 부분은 약 34.0 그램 내지 약 38.0 그램의 황산나트륨, 약 4.0 그램 내지 약 8.5 그램의 황산마그네슘, 및 약 3.0 그램 내지 약 5.0 그램의 염화칼륨의 총 용량을 포함하는 것인 방법. - 제1항에 있어서, 12개 정제의 제1 부분을 진단 절차 전날 저녁 또는 밤에 또는 진단 절차 당일에 투여하는 것인 방법.
- 제1항에 있어서, 12개 정제의 제1 부분이 12개 정제의 제2 부분의 투여 약 2시간, 약 4시간, 약 6시간, 약 8시간, 약 12시간 또는 약 14시간 전에 투여되는 것인 방법.
- 제1항에 있어서, 제2 부분이 12개 정제의 제1 부분의 다음날 아침에 투여되는 것인 방법.
- 제1항에 있어서, 물의 제1 부피가 약 16 온스인 방법.
- 제1항에 있어서, 물의 제2 부피가 약 16 온스인 방법.
- 제1항에 있어서, 제3 부피가 약 16 온스인 방법.
- 제1항에 있어서, 물의 제4 부피가 약 16 온스인 방법.
- 제1항에 있어서, 물의 제5 부피가 약 16 온스인 방법.
- 제1항에 있어서, 물의 제6 부피가 약 16 온스인 방법.
- 제1항에 있어서, 총 용량이 24개의 정제로 압축된 약 35.5 그램 또는 약 34.6 그램의 황산나트륨, 약 5.4 그램 또는 약 7.8 그램의 황산마그네슘, 및 약 3.7 그램 또는 약 4.5 그램의 염화칼륨을 포함하는 것인 방법.
- 제1항에 있어서, 제제가 소듐 카프릴레이트 및 폴리에틸렌 글리콜을 추가로 포함하는 것인 방법.
- 제1항에 있어서, 제제가 에틸렌 글리콜 및 비닐 알콜 그라프트 공중합체를 추가로 포함하는 것인 방법.
- 제12항에 있어서, 제제가 약 0.1 그램 내지 약 1.0 그램의 소듐 카프릴레이트 및 약 1.0 그램 내지 약 2.5 그램의 폴리에틸렌 글리콜을 포함하는 것인 방법.
- 제12항에 있어서, 제제가 약 0.8 그램의 소듐 카프릴레이트 및 약 1.6 그램 내지 약 2.1 그램의 폴리에틸렌 글리콜을 포함하는 것인 방법.
- 제12항에 있어서, 제제가 약 35.5 그램의 황산나트륨, 약 5.4 그램의 황산마그네슘, 약 4.5 그램의 염화칼륨, 약 0.8 그램의 소듐 카프릴레이트, 및 약 1.6 그램 내지 약 2.1 그램의 폴리에틸렌 글리콜로 이루어진 것인 방법.
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