KR20170012169A - 경구용 복합제제 - Google Patents

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KR20170012169A
KR20170012169A KR1020160109024A KR20160109024A KR20170012169A KR 20170012169 A KR20170012169 A KR 20170012169A KR 1020160109024 A KR1020160109024 A KR 1020160109024A KR 20160109024 A KR20160109024 A KR 20160109024A KR 20170012169 A KR20170012169 A KR 20170012169A
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Abstract

본 발명은 속방출성 구획에 비타민 B12, 비타민 B6, 비타민 B9 및 콜린을 포함하고, 제어방출성 구획에 비타민 D, 비타민 E, 비타민 C, 밀크시슬 추출물 및 오미자 추출물을 포함함으로써, 조절된 방출속도로 유효성분을 제공하는, 속방출성 구획 및 제어방출성 구획을 포함하는 경구용 복합제제에 관한 것이다.

Description

경구용 복합제제{Complex preparation for oral use}
본 발명은 방출성이 제어된 비타민 B12, 비타민 B6, 비타민 B9, 콜린, 비타민 D, 비타민 E, 비타민 C, 밀크시슬 추출물 및 오미자 추출물을 포함하는 경구용 복합제제에 관한 것이다.
간질환은 국내에서 성인병 및 사망의 중요한 원인으로 부각되고 있다. 간은 완충능력이 큰 기관으로 질환의 초기 단계에 자각증상이 없어 질병이 상당히 진전된 상태에 발견되는 경우가 많을 뿐 아니라 효과적인 치료제 및 진단방법이 부족한 실정이다. 간 질환의 원인으로는 알코올, 약물, 화학약품, 간염 바이러스, 비만과 인슐린 내성 같은 대사성 질환, 자가면역성 질환 등이 있으나 그 원인을 알 수 없는 경우도 많다. 또한 간은 인체에서 혈액의 저장과 순환, 혈액량 조절과 해독작용의 중추로서 최근 산업화에 따라 증가된 유해물질에 노출되는 기회가 증가되면서 끊임없는 해독작용에 시달리고 있으며 특히 정신적 스트레스의 증가와 과음, 흡연 등의 원인에 의해 간손상이 증가됨으로써 면역체계의 이상 초래와 더불어 다른 질병의 원인이 되는 경우가 증가하고 있다.
대부분의 간질환에 있어서 질환의 예후에 중대한 영향을 미치는 여러 합병증과 간암 등은 일단 간섬유화(hepatic fibrosis)와 간경변으로 진행된 이후 발생하는 경우가 대부분이므로 간 질환 진행 과정에 대한 이해와 이의 진전을 억제하는 간 기능 개선제의 개발이 필요한 실정이다.
간 기능 개선 효과를 갖는 건강식품에 관하여 한국공개특허 제10-2014-0095167호에서는 유효성분으로 호노키올 및 마그놀올이 기재되어 있고, 한국공개특허 제10-2014-0064507호에는 황칠 추출물의 간 기능 개선 효과가 기재되어 있으며, 한국공개특허 제10-2014-0019456호에는 오미자 추출물 등을 포함하는 숙취 해소용 조성물이 기재되어 있다. 그러나, 보다 경제적이고 안전하며, 효과적인 간 기능 개선제의 개발이 절실히 요구되고 있다.
이러한 배경 하, 본 발명자는 간 기능 개선에 효과적인 9종의 활성성분을 포함하는 신규 복합 조성물을 개발하고, 상기 조성물의 효과적인 전달을 위하여 복용순응도 및 편의성을 개선하면서 동시에 조절된 방출로 간 기능 개선 효과를 극대화시키는 복합제제를 개발함으로써 본 발명의 완성에 이르렀다.
한국공개특허 제10-2014-0095167호 한국공개특허 제10-2014-0064507호 한국공개특허 제10-2014-0019456호
본 발명의 목적은 비타민 B12, 비타민 B6, 비타민 B9, 콜린 및 약제학적으로 허용가능한 첨가제를 포함하는 속방출성 구획 및 비타민 D, 비타민 E, 비타민 C, 밀크시슬 추출물, 오미자 추출물, 제어방출용 기제 및 약제학적으로 허용가능한 첨가제를 포함하는 제어방출성 구획을 포함하는 경구용 복합제제를 제공하기 위한 것이다.
또한, 본 발명의 목적은 비타민 B12, 비타민 B6, 비타민 B9, 콜린 및 약제학적으로 허용가능한 첨가제를 포함하는 속방출성 구획; 비타민 D, 제어방출성 기제 및 약제학적으로 허용가능한 첨가제를 포함하는 제어방출성 제1구획; 및 비타민 E, 비타민 C, 밀크시슬 추출물, 오미자 추출물, 제어방출성 기제 및 약제학적으로 허용가능한 첨가제를 포함하는 제어방출성 제2구획을 포함하는 경구용 복합제제를 제공하기 위한 것이다.
상기의 목적을 달성하기 위한 하나의 양태로서 본 발명은 비타민 B12, 비타민 B6, 비타민 B9, 콜린 및 약제학적으로 허용가능한 첨가제를 포함하는 속방출성 구획 및 비타민 D, 비타민 E, 비타민 C, 밀크시슬 추출물, 오미자 추출물, 제어방출용 기제 및 약제학적으로 허용가능한 첨가제를 포함하는 제어방출성 구획을 포함하는 경구용 복합제제를 제공한다.
본 발명의 상기 경구용 복합제제는 속방출성 구획과 제어방출성 구획의 두 구획을 포함하여 각 구획에 포함된 성분들의 방출을 효과적으로 조절할 수 있다.
본 발명의 경구용 복합제제 중 속방출성 구획에는 활성성분으로서 비타민 B12, 비타민 B6, 비타민 B9 및 콜린이 포함된다.
본 발명에서 '비타민 B12'는 시아노코발라민(cyanocobalamine)이라고도 하는 항빈혈인자를 말한다.
본 발명에서 '비타민 B6'는 식품에서 피리독신(pyridoxine), 피리독살(pyridoxal), 피리독사민(pyridoxamine) 또는 각각의 인산화 형태로 존재하는 물질로서, 상기 피리독신과 피리독살 및 피리독사민의 세 가지가 생체 내에서 상호 변환이 가능하며, 단백질 대사에 중요한 효소의 구성성분이자, 헤모글로빈의 구성성분인 헴 합성과정에 관여하는 것으로 알려져 있다.
본 발명에서 '비타민 B9'은 비타민 B군의 수용성 비타민인 엽산을 말한다.
본 발명에서 '콜린'은 비타민 B 복합체의 한 종류로 항지간인자(lipotropic factor)이며, 레시틴이나 플라스마로겐 등의 복합지질의 성분이고, 아세틸콜린의 성분으로 신경의 흥분전달에 관여하는 물질로 알려져 있다.
본 발명에서 상기 비타민 B12는 코발라민(cobalamine) 유도체, 비타민 B6는 피리독살 또는 피리독사민, 비타민 B9은 엽산(folate) 염, 콜린은 레시틴(lecithin) 또는 메티오닌(methionine)으로 대치 가능하며, 상호호환적으로 사용될 수 있다.
또한, 본 발명에서 상기 비타민 B12, 비타민 B6, 비타민 B9 및 콜린은 유리 염기 형태, 이의 유도체 또는 당업계에 공지된 염의 형태로도 사용될 수 있다.
본 발명에서 비타민 B12, 비타민 B6, 비타민 B9 및 콜린은 상업적으로 판매되는 것을 사용하거나, 당업계에 공지된 방법으로 합성하여 사용하거나, 자연에서 채취 또는 재배된 것을 사용하거나, 또는 자연에서 얻은 식물을 당업계에 공지된 방법으로 처리하여 수득한 것을 사용할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
상기 비타민 B12, 비타민 B6, 비타민 B9 및 콜린은 일종의 그룹과 같이 공통된 기능성을 가지는데, 그 대표적인 기능은 다음과 같다: 1) 간 재생 유전자의 작동 가속화, 2) 간 질환시 파괴되는 대사 진행 효소의 생성, 3) 간 대사 기능과 관련된 유전자의 메틸화, 4)DNA 합성, 5) 상해 유전자의 수복, 6) 적혈구, 백혈구 등의 합성, 7) 단백질, 지방, 탄수화물을 고분자로 합성, 8) 지방산의 합성, 9) 간 질환에서 간염, 간경화 또는 간암으로의 악화를 유발하는 호모시스테인의 제거 및 10) 독성물질을 메칠화시킴으로서 해독작용.
본 발명의 목적상 상기 비타민 B12, 비타민 B6, 비타민 B9 및 콜린은 간 기능 개선용으로 사용된다.
본 발명의 경구용 복합제제 중 제어방출성 구획에는 활성성분으로 비타민 D, 비타민 E, 비타민 C, 밀크시슬 추출물 및 오미자 추출물이 포함된다.
본 발명에서 '비타민 D'는 지용성 비타민으로 비타민 D2 (ergocalciferol)는 효모와 식물스테롤인 에르고스테롤(ergosterol)로부터 합성되고, 비타민 D3 (cholecalciferol)는 햇빛을 받아 피부세포에서 콜레스테롤 전구체로부터 합성되거나, 식품으로 섭취될 수 있다.
상기 비타민 D는 1) 간 세포 분화, 증식 및 재생 촉진 작용, 2) 담즙산 이동 단백질 합성을 촉진시켜 담즙 정체를 방지, 3) 비알콜성 지방간의 병태 진행 억제, 4) 바이러스성 간염 발병 예방, 악화 방지, 5) 간 섬유화 합성을 억제시켜 간경화 예방, 6) 간암의 예방 및 7) 간경화 환자, 간암 환자, 간 이식자 등의 중증 말기 환자의 수명 연장 작용을 갖는 것으로 알려져 있다.
본 발명에서 '비타민 E'는 지용성 비타민으로 토콜(tocol) 유도체로 천연에는 α-, β-, γ-, δ-토코페롤과 α-, β-, γ-, δ-토코트리에놀의 8종이 존재한다.
본 발명에서 '비타민 C'는 상호전환이 가능한 환원형의 아스코르빈산(ascorbic acid) 및 산화형인 디하이드로아스코르빈산(dehydroascorbic acid)를 모두 포함하며, 결합조직과 지지 조직의 형성에 관계되고 항산화 물질인 것으로 알려져 있다.
상기 비타민 E 및 C의 대표적인 기능으로는 ROS의 연속적 산화 스트레스 제거 작용이 있으며, 이를 통하여 1) 지방간의 예방 및 치료, 2) 간염의 예방 및 치료, 3) 간경화의 예방 및 치료 및 4) 간암의 예방 및 치료에 도움을 줄 수 있는 것으로 알려져 있다.
본 발명에서 '밀크시슬'은 Silybum marianum 을 학명으로 하는 식물을 말하며, '밀크시슬 추출물'은 밀크시슬로부터 분리하여 얻은 물질을 의미하는 것으로, 구체적으로는 당업계에 공지된 통상적인 추출용매, 예를 들어 물, C1-4 알코올(예: 메탄올, 에탄올, 부탄올 등), 또는 상기 알코올과 물과의 혼합용매 등을 사용하여 분리하여 밀크시슬로부터 얻은 물질을 의미한다.
본 발명의 밀크시슬 추출물은 공지된 다양한 추출방법 예컨대, 열수추출, 유기용매 추출 또는 초임계 추출 등을 이용하여 수득할 수 있으며, 감압 증류 및 동결 건조 또는 분무 건조 등과 같은 추가적인 과정에 의해 분말 상태로 제조될 수 있다.
본 발명의 밀크시슬 추출물은 활성성분으로 실리마린(silymarin)이 포함된다. 바람직하게 본 발명의 밀크시슬 추출물에는 실리마린 및 그외 활성성분(예를 들어, 실리비닌(실리빈 : 실리빈 A + 실리빈 B), 이소실리비닌, 실리크리스틴, 실리디아닌 등)을 65 중량% 내지 80 중량% 함유할 수 있다.
상기 밀크시슬 추출물은 강력한 항산화 작용을 가지며, 인지질 합성 감소, 중성지질의 과다축적 방지, 혈정 LDL 감소, 항염, 항암, 급성 바이러스성 간염, 만성 간염, 간경화 합병증 환자의 회복 촉진 작용을 갖는 것으로 알려져 있다.
본 발명에서 '오미자'는 Schisandra chinensis (Turcz.) Baill.을 학명으로 하는 식물을 말하며 '오미자 추출물'은 오미자로부터 분리하여 얻은 물질을 의미하며, 구체적으로는 당업계에 공지된 통상적인 추출용매, 예를 들어 물, C1-4 알코올(예: 메탄올, 에탄올, 부탄올 등), 또는 상기 알코올과 물과의 혼합용매 등을 사용하여 분리하여 얻은 물질을 의미한다.
본 발명의 오미자 추출물은 공지된 다양한 추출방법 예컨대, 열수추출, 유기용매 추출 또는 초임계 추출 등을 이용하여 수득할 수 있으며, 감압 증류 및 동결 건조 또는 분무 건조 등과 같은 추가적인 과정에 의해 분말 상태로 제조될 수 있다.
본 발명의 오미자 추출물은 활성성분으로 스키산드린(schisandrin)계 화합물, 예를 들어 스키산드린 A (schisandrin A), 스키산드린 B (schisandrin B), 스키산드린 C (schisandrin C), 스키산드린 (스키산드린 B의 라세미체), 고미신 A (gomisin A) 또는 고미신 N (gomicin N)을 함유한다.
상기 오미자 추출물은 항산화 작용, 지방간 개선효과, ALT 상승의 정상화 작용을 가지며 바이러스성 간염 및 만성 간염, 간암의 예방 및 치료에 도움을 주는 것으로 알려져 있다.
본 발명에서 상기 비타민 D는 콜레칼시디올(cholecalcidiol), 콜레칼시트리올(cholecalcitriol) 또는 에르고칼시페롤(ergocalciferol), 밀크시슬 추출물은 실리마린(silymarin), 오미자 추출물은 BDD (Biphenyl dimethyl dicarboxylate) 로 대치 가능하며, 상호호환적으로 사용될 수 있다.
또한, 본 발명에서 상기 비타민 D, 비타민 E, 비타민 C는 유리 염기 형태, 이의 유도체 또는 당업계에 공지된 염의 형태로도 사용될 수 있다.
본 발명에서 비타민 D, 비타민 E, 비타민 C, 밀크시슬 추출물 및 오미자 추출물은 상업적으로 판매되는 것을 사용하거나, 당업계에 공지된 방법으로 합성하여 사용하거나, 자연에서 채취 또는 재배된 것을 사용하거나, 또는 자연에서 얻은 식물을 당업계에 공지된 방법으로 처리하여 수득한 것을 사용할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
본 발명에서 제어방출부에 포함되는 제어방출용 기제는 바람직하게 장용성 기제 또는 지연방출성 기제이다.
상기 장용성 기제는 히드록시프로필메틸셀룰로오스프탈레이트, 유드라짓L (폴리(메타크릴산-메틸메타크릴레이트) 1:1 공중합체), 유드라짓L100-55 (폴리(메타크릴산-에틸아크릴레이트) 1:1 공중합체), 유드라짓S(폴리(메타크릴산-메틸메타크릴레이트) 1:2 공중합체), 셀룰로오스아세테이트프탈레이트, 폴리비닐아세테이트프탈레이트 및 쉘락에서 선택된 어느 하나 이상일 수 있으며, 상기 지연방출성 기제는 셀룰로오스 유도체, 디메틸아미노에틸 메타크릴레이트 공중합체, 폴리비닐 유도체, 폴리에틸렌 유도체, 카복시비닐중합체 및 검류에서 선택된 어느 하나 이상일 수 있다.
본 발명에서 상기 셀룰로오스 유도체는 바람직하게 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시에틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스 및 카복시메틸셀룰로오스 나트륨에서 선택된 어느 하나 이상일 수 있다.
또한, 바람직하게 상기 디메틸아미노에틸 메타크릴레이트 공중합체는 유드라짓E일 수 있다.
또한, 바람직하게 상기 폴리비닐 유도체는 폴리비닐 알코올 및 폴리비닐 피롤리돈에서 선택된 어느 하나 이상일 수 있다.
또한, 바람직하게 상기 폴리에틸렌 유도체는 폴리에틸렌 글리콜 및 폴리에틸렌 옥사이드에서 선택된 어느 하나 이상일 수 있다.
또한, 바람직하게 상기 카복시비닐중합체는 카보머일 수 있다.
또한, 바람직하게 상기 검류는 구아검, 로커스트 빈 검, 카라기난, 아라비아검, 젤란검 및 잔탄검에서 선택된 어느 하나 이상일 수 있다.
본 발명의 경구용 복합제제에서 상기 약제학적으로 허용가능한 첨가제는 희석제, 결합제, 붕해제 및 활택제에서 선택되는 어느 하나 이상일 수 있다.
상기 약제학적으로 허용가능한 첨가제는 본 발명의 효과를 해치지 않는 범위 안에서 희석제로서 예를 들어 유당, 미결정셀룰로오스, 칼슘 포스페이트전분, 포도당, 만니톨, 폴리에틸렌글리콜 등을 사용할 수 있으며, 결합제로서 예를 들어 폴리비닐피롤리돈, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 코포비돈, 전분, 미결정셀룰로오스, 만니톨, 검류 및 젤라틴 등을 사용할 수 있고, 붕해제로서 예를 들어 전분 글리콘산 나트륨, 전분, 전젤라틴화 전분 등의 전분류와, 미결정셀룰로오스, 가교화된 카복시메틸셀룰로오스, 카복시메틸셀룰로오스의 칼슘염 또는 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스 등의 셀룰로오스류와 알긴산 등의 알긴류와, 크로스포비돈(crospovidone) 등의 가교 중합체 등을 혼합 사용할 수 있으며, 활택제로서 예를 들어 탈크, 스테아르산의 금속염, 라우릴 설페이트, 수소화 식물성 오일, 나트륨 스테아릴 푸마레이트, 글리세릴 모노스테아레이트 및 폴리에틸렌글리콜 6000 등을 사용할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
바람직하게, 상기 약제학적으로 허용가능한 첨가제는 유당, 미결정셀룰로오스, 전분 글리콘산 나트륨, 크로스카멜로오스나트륨, 이산화규소 또는 스테아르산 마그네슘일 수 있다.
본 발명의 경구용 복합제제에 있어서, 비타민 D는 바람직하게 비타민 D3이다. 상기 비타민 D3는 본 발명의 경구용 복합제제에 바람직하게 900 IU 내지 20,000 IU, 1000 IU 내지 20,000 IU, 1100 IU 내지 20,000 IU, 1500 IU 내지 20,000 IU, 1800 IU 내지 20,000 IU, 2000 IU 내지 20,000 IU, 5000 IU 내지 20,000 IU, 또는 10,000 IU 내지 20,000 IU일 수 있고, 보다 바람직하게, 1000 IU 내지 20,000 IU, 2000 IU 내지 20,000 IU, 5000 IU 내지 20,000 IU이고, 특히 바람직하게 1000 IU 내지 10,000 IU, 또는 2000 IU 내지 10,000 IU, 또는 1000 IU, 2000 IU, 5000 IU, 10,000 IU 또는 20,000 IU의 함량으로 포함된다.
비타민 D, 구체적으로는 비타민 D3를 위와 같은 함량으로 포함하는 본 발명의 경구용 복합제제는 투여시 ALT, AST, BUN 수치를 효과적으로 낮추는 등 간 기능 개선 효과가 매우 탁월하다.
본 발명의 상기 속방출성 구획 및 제어방출성 구획은 물리적으로 서로 분리되거나 구획되어 각 구획에 속한 성분들이 상이한 방출속도를 얻을 수 있도록 한다. 본 발명의 속방출성 구획 및 제어방출성 구획은 다양한 제형으로 구현 가능하며, 예를 들어, 입자가 서로 구분되는 과립 또는 펠렛의 형태일 수 있다.
본 발명의 속방출성 구획 및 제어방출성 구획은 과립 또는 펠렛의 형태로 이루어져 정제로 타정되거나, 캅셀에 충전하여 제제화할 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 경구용 복합제제는 단일정, 이층정, 다층정, 코팅정 또는 캡슐제일 수 있다.
상기 코팅정은 피막제, 피막 보조제 또는 이들의 혼합물로 구성된 코팅층을 포함할 수 있으며, 코팅층은 예를 들어 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 폴리비닐 유도체, 왁스류, 지방류, 젤라틴, 폴리에틸렌글리콜, 탈크, 산화티탄 및 디에틸프탈레이트 중에서 선택된 어느 하나 이상으로 이루어질 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 속방출성 구획은 비타민 B12, 비타민 B6, 비타민 B9 및 콜린을 약제학적으로 허용가능한 첨가제와 함께 혼합, 연합, 건조, 제립과 같은 경구용 고형제를 생산하기 위한 통상의 과정을 통하여 입자, 과립 혹은 펠렛으로 제조할 수 있다. 직접 타정이 가능한 경우, 상기 활성성분과 약제학적으로 허용가능한 첨가제를 혼합하여 조성물을 얻을 수 있고, 또는 유동성을 개선하기 위하여 압착, 제립, 정립 및 과립화하여 조성물을 얻을 수도 있다.
본 발명의 제어방출성 구획은 비타민 D, 비타민 E, 비타민 C, 밀크시슬 추출물 및 오미자 추출물을 제어방출용 기제 및 약제학적으로 허용가능한 첨가제와 혼합, 제립 혹은 코팅하여 입자, 과립 또는 펠렛으로 제조할 수 있다. 직접 타정이 가능한 경우, 상기 활성성분과 약제학적으로 허용가능한 첨가제를 혼합하여 조성물을 얻을 수도 있고, 또는 유동성을 개선하기 위하여 압착, 제립, 정립 및 과립화하여 조성물을 얻을 수도 있다.
상기 제조된 속방출성 구획 및 제어방출성 구획은 약제학적으로 허용가능한 첨가제들을 후혼합하여 타정하거나 혹은 캡슐에 충전하여 경구용 복합제제를 제조할 수도 있고, 또는 속방출성 구획 및 제어방출성 구획으로 이루어진 조성물에 선택적으로 약제학적으로 허용가능한 첨가제를 후혼합하여 타정하거나 혹은 캡슐에 충전하여 경구용 복합제제를 제조할 수 있다.
본 발명의 경구용 복합제제는 두 가지 상이한 속방출성 구획 및 제어방출성 구획이 입자, 과립 또는 펠렛에 의해 구분되는 2상 매트릭스 형태의 단일정제, 또는 이층정, 삼층정 등과 같은 다층정, 내핵정, 또는 입자, 과립 또는 펠렛에 의해 구분되는 형태의 캡슐로 제형화될 수 있으며, 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 상기 경구용 복합제제는 1) 비타민 B12, 비타민 B6, 비타민 B9, 콜린 및 약제학적으로 허용가능한 첨가제를 혼합하여 속방출성 과립을 제조하는 단계; 2) 비타민 D, 비타민 E, 비타민 C, 밀크시슬 추출물, 오미자 추출물, 제어방출용 기제 및 약제학적으로 허용가능한 첨가제를 포함하는 제어방출성 과립을 제조하는 단계; 및 3) 속방출성 과립 및 제어방출성 과립을 혼합하고 타정하여 단일정제를 제조하는 방법으로 제조될 수 있다.
또한, 본 발명의 상기 경구용 복합제제는 1) 비타민 B12, 비타민 B6, 비타민 B9, 콜린 및 약제학적으로 허용가능한 첨가제를 혼합하여 속방출성 과립을 제조하는 단계; 2) 비타민 D, 비타민 E, 비타민 C, 밀크시슬 추출물, 오미자 추출물, 제어방출용 기제 및 약제학적으로 허용가능한 첨가제를 포함하는 제어방출성 과립을 제조하는 단계; 및 3) 속방출성 과립 및 제어방출성 과립을 다층 타정기에 투입하고 다층정제를 제조하는 방법으로 제조될 수 있다.
상기 제어방출성 과립에 포함되는 제어방출용 기제는 장용성 기제 또는 지연방출성 기제일 수 있다.
본 발명은 본 발명의 경구용 복합제제를 포함하는 식품 조성물 또는 건강기능식품 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 본 발명의 경구용 복합제제를 포함하는 간 기능 개선용 건강기능식품 조성물을 제공한다.
본 발명의 조성물은 간 손상시 발현이 증가하는 아스파테이트 아미노기전이효소(Aspartate Aminotransferase, AST), 알라닌 아미노기전이효소(Alanine Aminotransferase, ALT), 및 혈액요소질소(Blood Urea Nitrogen, BUN)를 정상 수준으로 감소시키고, 간의 항산화 활성(SOD activity)을 향상시키므로 손상된 간에 대한 개선제 및 간 기능 회복제로 유용하게 사용될 수 있다.
본 발명에서, '개선'이란 증상의 치료, 경감, 예방을 포함하는 의미로서, 본 발명에서는 간 기능, 간 상태, 간 질환, 간 질병이 치료, 경감 또는 예방되는 것을 말한다.
본 발명의 경구용 복합제제를 포함하는 식품 조성물 또는 건강기능식품 조성물에서 비타민 B12, 비타민 B6, 비타민 B9, 비타민 D, 비타민 E, 비타민 C, 밀크시슬 추출물 및 오미자 추출물은 간 기능 개선 효과를 나타낼 수 있는 한 용도, 제형, 배합 목적에 따라 임의의 양(유효량)으로 포함할 수 있다.
본 발명에서 '유효량'이란 간 기능 개선 효과를 유도할 수 있는 유효성분의 양을 말한다. 이러한 유효량은 당업자의 통상의 능력 범위 내에서 실험적으로 결정될 수 있다.
본 발명의 식품 조성물 또는 건강기능식품 조성물은 인체에 유용한 기능성을 가진 원료나 성분을 사용하여 정제, 캡슐, 분말, 과립, 액상, 환 등의 형태로 제조 및 가공한 식품(대한민국 법률 제13330호인 건강기능식품에 관한 법률의 제3조 제1호)에 충족될 수 있는 것을 말한다. 여기서 기능성이라 함은 인체의 구조 및 기능에 대하여 영양소를 조절하거나 생리학적 작용 등과 같은 보건 용도에 유용한 효과를 얻는 것을 말한다. 즉, 건강한 사람들 또는 반 건강인의 보건 용도에 유용하게 사용될 수 있는 것을 의미한다.
상기 식품 조성물 또는 건강기능식품 조성물은 여러 가지 영양제, 비타민, 광물(전해질), 합성 풍미제 및 천연 풍미제 등의 풍미제, 착색제 및 중진제(치즈, 초콜릿 등), 펙트산 및 그의 염, 알긴산 및 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알코올, 탄산음료에 사용되는 탄산화제 등을 함유할 수 있다. 그 밖에 천연 과일쥬스 및 과일 쥬스 음료 및 야채 음료의 제조를 위한 과육을 함유할 수 있다. 이러한 성분은 독립적으로 또는 조합하여 사용할 수 있다. 또한, 건강기능식품은 육류, 소세지, 빵, 쵸코렛, 캔디류, 스넥류, 과자류, 피자, 라면, 껌류, 아이스크림류, 스프, 음료수, 차, 기능수, 드링크제, 알콜 음료 및 비타민 복합제 중 어느 하나의 형태일 수 있다.
또한 상기 식품 조성물 또는 건강기능식품 조성물은 식품첨가물을 추가로 포함할 수 있으며, '식품첨가물'로서의 적합여부는 다른 규정이 없는 한 식품의약품안전처에 승인된 식품첨가물공전의 총칙 및 일반시험법 등에 따라 해당 품목에 관한 규격 및 기준에 의하여 판정한다.
상기 '식품첨가물공전'에 수재된 품목으로 예를 들어, 케톤류, 글리신, 구연산칼륨, 니코틴산, 계피산 등의 화학적 합성품, 감색소, 감초추출물, 결정셀롤로오스, 구아검 등의 천연첨가물, L-글루타민산나트륨제제, 면류첨가알칼리제, 보존료제제, 타르색소제제 등의 혼합 제제류들을 들 수 있다.
본 발명의 식품 조성물 또는 건강기능식품 조성물은 본 발명의 효과를 해치지 않는 범위 안에서 영양보급 효과를 위한 부원료와 관능성 개선 및 제형 형성을 위한 첨가제를 포함할 수 있다.
본 발명은 비타민 B12, 비타민 B6, 비타민 B9, 콜린 및 약제학적으로 허용가능한 첨가제를 포함하는 속방출성 구획; 비타민 D, 제어방출성 기제 및 약제학적으로 허용가능한 첨가제를 포함하는 제어방출성 제1구획; 및 비타민 E, 비타민 C, 밀크시슬 추출물, 오미자 추출물, 제어방출성 기제 및 약제학적으로 허용가능한 첨가제를 포함하는 제어방출성 제2구획을 포함하는 경구용 복합제제를 제공한다.
상기 비타민 B12, 비타민 B6, 비타민 B9, 콜린, 비타민 D, 비타민 E, 비타민 C, 밀크시슬 추출물, 오미자 추출물, 약제학적으로 허용가능한 첨가제, 제어방출성 기제는 앞서 설명한 바와 같다.
바람직하게 상기 제어방출성 기제는 장용성 기제 또는 지연방출성 기제이다.
보다 바람직하게 제어방출성 제1구획에 포함된 제어방출성 기제 및 제어방출성 제2구획에 포함된 제어방출성 기제는 장용성 기제이다.
보다 바람직하게 제어방출성 제1구획에 포함된 제어방출성 기제는 지연방출성 기제이고, 제어방출성 제2구획에 포함된 제어방출성 기제는 장용성 기제이다.
상기 장용성 기제, 지연방출성 기제는 앞서 설명한 바와 같다.
바람직하게, 비타민 D3는 본 발명의 경구용 복합제제에 바람직하게 900 IU 내지 20,000 IU, 1000 IU 내지 20,000 IU, 1100 IU 내지 20,000 IU, 1500 IU 내지 20,000 IU, 1800 IU 내지 20,000 IU, 2000 IU 내지 20,000 IU, 5000 IU 내지 20,000 IU, 또는 10,000 IU 내지 20,000 IU일 수 있고, 보다 바람직하게, 1000 IU 내지 20,000 IU, 2000 IU 내지 20,000 IU, 5000 IU 내지 20,000 IU이고, 특히 바람직하게 1000 IU 내지 10,000 IU, 또는 2000 IU 내지 10,000 IU, 또는 1000 IU, 2000 IU, 5000 IU, 10,000 IU 또는 20,000 IU의 함량으로 포함된다.
상기 속방출성 구획, 제어방출성 구획은 앞서 설명한 바와 같다.
본 발명의 상기 속방출성 구획, 제어방출성 제1구획 및 제어방출성 제2구획은 물리적으로 서로 분리되거나 구획되어 각 구획에 속한 성분들이 상이한 방출속도를 얻을 수 있도록 한다. 본 발명의 속방출성 구획, 제어방출성 제1구획 및 제어방출성 제2구획은 다양한 제형으로 구현 가능하며, 예를 들어, 입자가 서로 구분되는 과립 또는 펠렛의 형태일 수 있다.
본 발명의 속방출성 구획, 제어방출성 제1구획 및 제어방출성 제2구획은 과립 또는 펠렛의 형태로 이루어져 정제로 타정되거나, 캅셀에 충전하여 제제화할 수 있다.
본 발명의 경구용 복합제제는 세 가지 상이한, 속방출성 구획, 제어방출성 제1구획 및 제어방출성 제2구획이 입자, 과립 또는 펠렛에 의해 구분되는 3상 매트릭스 형태의 단일정제, 또는 삼층정 등과 같은 다층정, 내핵정, 또는 입자, 과립 또는 펠렛에 의해 구분되는 형태의 캡슐로 제형화될 수 있으며, 이에 제한되지 않는다.
예를 들어, 본 발명의 상기 경구용 복합제제는 1) 비타민 B12, 비타민 B6, 비타민 B9, 콜린 및 약제학적으로 허용가능한 첨가제를 혼합하여 속방출성 과립을 제조하는 단계; 2) 비타민 D, 제어방출용 기제 및 약제학적으로 허용가능한 첨가제를 포함하는 제어방출성 제1과립을 제조하는 단계; 3) 비타민 E, 비타민 C, 밀크시슬 추출물, 오미자 추출물, 제어방출용 기제 및 약제학적으로 허용가능한 첨가제를 포함하는 제어방출성 제2과립을 제조하는 단계; 및 4) 속방출성 과립, 제어방출성 제1과립 및 제2과립을 혼합하고 타정하여 단일정제를 제조하는 방법으로 제조될 수 있다.
또한, 본 발명의 상기 경구용 복합제제는 1) 비타민 B12, 비타민 B6, 비타민 B9, 콜린 및 약제학적으로 허용가능한 첨가제를 혼합하여 속방출성 과립을 제조하는 단계; 2) 비타민 D, 제어방출용 기제 및 약제학적으로 허용가능한 첨가제를 포함하는 제어방출성 제1과립을 제조하는 단계; 3) 비타민 E, 비타민 C, 밀크시슬 추출물, 오미자 추출물, 제어방출용 기제 및 약제학적으로 허용가능한 첨가제를 포함하는 제어방출성 제2과립을 제조하는 단계; 및 4) 속방출성 과립, 제어방출성 제1과립 및 제2과립을 다층 타정기에 투입하고 타정하여 다층정제를 제조하는 방법으로 제조될 수 있다.
본 발명의 상기 코팅정은 피막제, 피막 보조제 또는 이들의 혼합물로 구성된 코팅층을 포함할 수 있다.
상기 코팅층은 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 폴리비닐 유도체, 왁스류, 지방류, 젤라틴, 폴리에틸렌글리콜, 탈크, 산화티탄 및 디에틸프탈레이트 중에서 선택된 어느 하나 이상으로 이루어질 수 있으나, 이에 제한되지않는다.
본 발명은 본 발명의 상기 경구용 복합제제를 포함하는 식품 조성물 또는 건강기능식품 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 상기 경구용 복합제제를 포함하는 간 기능 개선용 건강기능식품 조성물을 제공한다.
상기 식품 조성물 또는 건강기능식품 조성물, 및 간 기능 개선용 건강기능식품 조성물은 앞서 설명한 바와 같다.
본 발명의 경구용 복합제제는 비타민 B12, 비타민 B6, 비타민 B9, 콜린을 속방출성 구획에 포함시키고, 비타민 D, 비타민 E, 비타민 C, 밀크시슬 추출물 및 오미자 추출물을 제어방출성 구획에 포함시킴으로써 아홉 성분을 하나의 단위제형에 포함하여 복용 순응도 및 편의성을 현저하게 개선하고, 동시에 서로 다른 조절된 방출을 제공함으로써, 궁극적으로 각 활성성분의 흡수 최대화를 달성하여 간 기능 개선 효과를 극대화시키는 효과를 나타낸다.
도 1은 실시예 1에 따른 정제의 pH 1.2에서의 용출 그래프이고,
도 2는 실시예 1에 따른 정제의 pH 6.8에서의 용출 그래프이고,
도 3은 실시예 5에 따른 정제의 pH 1.2에서의 용출 그래프이고,
도 4은 실시예 9에 따른 정제의 pH 1.2에서의 용출 그래프이고,
도 5은 실시예 9에 따른 정제의 pH 6.8에서의 용출 그래프이고,
도 6은 실시예 13에 따른 정제의 pH 1.2에서의 용출 그래프이고,
도 7은 실시예 17에 따른 정제의 pH 1.2에서의 용출 그래프이고,
도 8는 실시예 17에 따른 정제의 pH 6.8에서의 용출 그래프이고,
도 9은 실시예 21에 따른 정제의 pH 1.2에서의 용출 그래프이고,
도 10는 실시예 21에 따른 정제의 pH 6.8에서의 용출 그래프이다.
도 11은 실시예 25에 따른 단일조성물의 투여에 따른 체중 변화를 나타낸 그래프이고,
도 12는 실시예 25에 따른 단일조성물의 투여에 따른 간의 무게를 비교한 그래프이고,
도 13은 실시예 25에 따른 단일조성물의 투여에 따른 신장의 무게를 비교한 그래프이고,
도 14는 실시예 25에 따른 단일조성물의 투여에 따른 심장의 무게를 비교한 그래프이다. (*와 **는 G2와의 통계적 유의성을 의미, 각각 P<0.05 및 P<0.01을 나타냄. 이하 동일)
도 15는 실시예 25에 따른 단일조성물의 투여에 따른 아미노기전이효소(AST)의 수치를 비교한 그래프이고,
도 16은 실시예 25에 따른 단일조성물의 투여에 따른 알라닌아미노기전이효소(ALT)의 수치를 비교한 그래프이고,
도 17은 실시예 25에 따른 단일조성물의 투여에 따른 간의 항산화 활성(SOD activity)을 비교한 그래프이다.
이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 바람직한 실시예를 제시한다. 그러나 하기의 실시예는 본 발명을 더욱 쉽게 이해하기 위하여 제공되는 것일 뿐, 실시예에 의하여 본 발명의 내용이 한정되는 것은 아니다.
참고예 1: 재료
비타민 B12는 DSM (스위스) 또는 LYCORED에서, 비타민 B6는 DSM (독일)에서, 비타민 B9는 DSM (스위스)에서, 주석산수소콜린 분말은 Balcehm (이탈리아) 또는 Algry에서, 비타민 D는 DMS (스위스)에서, 비타민 E는 DSM (스위스)에서, 비타민 C는 DSM (영국)에서, 밀크시슬 추출물은 Monteloeder (스페인)에서, 실리마린은 Teva(이스라엘) 또는 Monteloeder에서, 오미자엑스는 코시스 (한국)에서, 오미자추출물은 조은푸드텍 (한국)에서, 비페닐디메틸디카르복실레이트(Biphenyl Dimethyl Dicarboxylate)는 Zhejiang Hisoar에서 구입하여 사용하였다. 또한 0.5% 카르복시메틸셀룰로오스(Carboxymethylcellulose, CMC)의 멸균주사용수는 CMC는 주식회사 대정화금으로부터 구입하였고 멸균주사용수는 주식회사 대한약품공업으로부터 구입하였다. 또한, D-갈락토사민(D-galactosamine)은 Sigma-Aldrich Ltd에서 구입하여 사용하였다.
실시예 1 내지 24에 사용한 비타민 D는 비타민 D3 90,000 ~110,000 IU/g 이었고, 실시예 25에서는 기재된 함량별 비타민 D를 사용하였다. 또한, 비타민 B12 (1% 분말)는 비타민 B12를 부형제(인산칼슘)로 배산한 제품으로서, 상기 비타민 B12 (1% 분말) 중 비타민 B12가 1 중량% 포함됨을 의미하고, 비타민 E 혼합분말(비타민 E 50%)은 혼합분말 중 비타민 E가 50 중량% 포함됨을 의미한다.
참고예 2: 동물모델의 준비
오리엔트바이오(성남, 한국)에서 7주령된 Sprague-Dawley 계 랫드(SD)를 구입하여 실험에 사용하였다. 입수 후 시험을 실시하는 경기바이오센터 동물사육구역 5 호실의 폴리카보네이트 사육상자(W235 * L380 * H175, 3마리/사육상자)에서 7일간 순화시켰다. 사육상자는 주 1회 이상 교환하였다.
순화 및 실험조건은 온도 23 ± 3℃, 상대습도 55 ± 15 %, 환기횟수 10 내지 20 회/시간, 조명시간 12 시간(오전 8 시 점등-오후 8 시 소등) 및 조도 150-300 Lux를 유지하였다. 온도와 상대습도는 매시간 컴퓨터 시스템을 이용하여 측정하였고, 환기횟수 및 조도는 정기적으로 측정하였다.
사료는 주식회사 두열바이오텍에서 공급받은 설치류용 고형사료(Teklad certified irradiated global 18 % protein rodent diet; 2918C, ENVIGO, 영국)를 급이기에 넣고 자유섭취 하도록 하였다.
물은 자외선 살균기 및 미세여과장치로 소독한 상수도수를 폴리카보네이트제 음수병에 넣고 자유섭취 하도록 하였다. 수질검사는 경기도보건환경연구원에서 수행하였고, 먹는 물 수질기준에 적합함을 확인하였다. 음수병은 주 1회 이상 교환하였다.
실험동물의 윤리규정은 경기바이오센터의 실험동물운영위원회에 의해 승인되었다(일련번호: 2016-04-0010).
참고예 3: 통계적 분석
통계 분석은 의학에 대한 SPSS 통계 22(SPSS statistics 22 for medical science)를 사용하였으며, 측정 결과는 ONE-WAY ANOVA 및 Student’s t-test를 이용하여 실시하였다. 정상군 및 단일조성물 투여군은 부형제대조군과 비교하였으며, P<0.05인 경우 통계학적으로 유의하다고 판단하였다.
실시예 1: 단일정제의 제조
1) 속방출성 과립의 제조
다음 표 1과 같이 비타민 B12, 비타민 B6, 비타민 B9, 주석산수소콜린 분말을 유당과 혼합하여 35호체로 체과하고, 고속혼합기(Diosna, 독일)로 혼합하였다. 별도로 히드록시프로필셀룰로오스를 물에 녹여 결합액을 제조하고, 고속혼합기 내의 혼합물과 연합하였다. 연합이 끝나면 25호체를 이용하여 제립하고 이를 건조기(제이오텍, 한국)를 이용하여 60 ℃에서 건조한 후 건조가 끝나면 다시 25호체로 정립하여 속방출성 과립을 제조하였다.
2) 장용성 과립의 제조
다음 표 1과 같이 비타민 D, 비타민 E, 비타민 C, 밀크시슬 추출물, 오미자엑스를 유당 및 미결정셀룰로오스와 혼합하여 35호체로 체과하고, V-형 믹서(Erweka, 독일)로 혼합하였다. 상기의 혼합물을 유동층과립기(GPCG 1: Glatt, 독일)에 투입하고 별도로 히드록시프로필메틸셀룰로오스를 물과 에탄올의 1:1 혼합액에 녹여 만든 결합액을 분무하여 과립을 형성한 후 이를 건조하였다. 그 후, 에탄올과 아세톤의 1:1 혼합액에 히드록시프로필메틸셀룰로오스프탈레이트 및 아세틸레이트모노글리세리드를 용해시킨 장용코팅액을 상기 과립물에 분무하여 장용성 과립을 제조하였다.
3) 후혼합, 타정 및 코팅
앞선 1) 및 2) 단계에서 각각 제조한 속방출성 과립 및 장용성 과립을 V-형 믹서(Erweka, 독일)로 혼합하고, 여기에 전분 글리콘산 나트륨, 이산화규소를 혼합한 다음, 스테아르산 마그네슘을 넣어 V-형 믹서로 최종 혼합하였다.
상기 최종 혼합물을 로타리 타정기(세종, 한국)를 사용하여 정당 1,060 mg 으로 타정한 다음 하이코터(세종, 한국)를 사용하여 필름코팅층을 형성하여 정당 1,100 mg의 단일정제를 제조하였다.
실시예 2: 단일정제의 제조
1) 속방출성 과립의 제조
다음 표 1과 같이 비타민 B12, 비타민 B6, 비타민 B9, 주석산수소콜린 분말을 유당과 혼합하여 35호체로 체과하고, 고속혼합기(Diosna, 독일)로 혼합하였다. 별도로 히드록시프로필셀룰로오스를 물에 녹여 결합액을 제조하고, 고속혼합기 내의 혼합물과 연합하였다. 연합이 끝나면 25호체를 이용하여 제립하고 이를 건조기(제이오텍, 한국)를 이용하여 60 ℃에서 건조한 후 건조가 끝나면 다시 25호체로 정립하여 속방출성 과립을 제조하였다.
2) 장용성 과립의 제조
다음 표 1과 같이 비타민 D, 비타민 E, 비타민 C, 밀크시슬 추출물, 오미자엑스를 유당 및 미결정셀룰로오스와 혼합하여 35호체로 체과하고, V-형 믹서(Erweka, 독일)로 혼합하였다. 상기의 혼합물을 유동층과립기(GPCG 1: Glatt, 독일)에 투입하고 별도로 에탄올과 아세톤의 1:1 혼합액에 유드라짓 L100 및 트리에틸시트레이트를 용해시킨 장용코팅액을 상기 과립물에 분무하여 장용성 과립을 제조하였다.
3) 후혼합, 타정 및 코팅
앞선 1) 및 2) 단계에서 제조한 속방출성 과립 및 장용성 과립을 V-형 믹서(Erweka, 독일)로 혼합하고, 여기에 크로스카멜로오스나트륨, 이산화규소를 혼합한 다음, 스테아르산 마그네슘을 넣어 V-형 믹서로 최종 혼합하였다. 상기 최종 혼합물을 로타리 타정기(세종, 한국)를 사용하여 정당 1,060 mg 으로 타정한 다음 하이코터(세종, 한국)를 사용하여 필름코팅층을 형성하여 정당 1,100 mg 의 단일정제를 제조하였다.
실시예 3: 단일정제의 제조
1) 속방출성 과립의 제조
다음 표 1과 같이 비타민 B12, 비타민 B6, 비타민 B9, 주석산수소콜린 분말을 유당과 혼합하여 35호체로 체과하고, 고속혼합기(Diosna, 독일)로 혼합하였다. 별도로 히드록시프로필셀룰로오스를 물에 녹여 결합액을 제조하고, 고속혼합기 내의 혼합물과 연합하였다. 연합이 끝나면 25호체를 이용하여 제립하고 이를 건조기(제이오텍, 한국)를 이용하여 60 ℃에서 건조한 후 건조가 끝나면 다시 25호체로 정립하여 속방출성 과립을 제조하였다.
2) 장용성 과립의 제조
다음 표 1과 같이 비타민 D, 비타민 E, 비타민 C, 밀크시슬 추출물, 오미자엑스를 유당 및 미결정셀룰로오스와 혼합하여 35호체로 체과하고, V-형 믹서(Erweka, 독일)로 혼합하였다. 상기의 혼합물을 유동층과립기(Glatt, Germany) 에 투입하고 별도로 히드록시프로필메틸셀룰로오스를 물과 에탄올의 1:1 혼합액에 녹여 만든 결합액을 분무하여 과립을 형성한 후 건조하였다. 그 후, 정제수에 유드라짓 L30D 및 트리에틸시트레이트를 용해시킨 장용코팅액을 상기 과립물에 분무하여 장용성 과립을 제조하였다.
3) 후혼합, 타정 및 코팅
앞선 1) 및 2) 단계에서 제조한 속방출성 과립 및 장용성 과립을 V-형 믹서(Erweka, 독일)로 혼합하고, 여기에 전분 글리콘산 나트륨, 이산화규소를 혼합한 다음, 스테아르산 마그네슘을 넣어 V-형 믹서로 최종 혼합하였다. 상기 최종 혼합물을 로타리 타정기(세종, 한국)를 사용하여 정당 1,060 mg 으로 타정한 다음 하이코터(세종, 한국)를 사용하여 필름코팅층을 형성하여 정당 1,100 mg 의 단일정제를 제조하였다.
실시예 4: 단일정제의 제조
1) 속방출성 과립의 제조
다음 표 1과 같이 비타민 B12, 비타민 B6, 비타민 B9, 주석산수소콜린 분말을 유당과 혼합하여 35호체로 체과하고, 고속혼합기(Diosna, 독일)로 혼합하였다. 별도로 히드록시프로필셀룰로오스를 물에 녹여 결합액을 제조하고, 고속혼합기 내의 혼합물과 연합하였다. 연합이 끝나면 25호체를 이용하여 제립하고 이를 건조기(제이오텍, 한국) 를 이용하여 60 ℃에서 건조한 후 건조가 끝나면 다시 25호체로 정립하여 속방출성 과립을 제조하였다.
2) 장용성 과립의 제조
다음 표 1과 같이 비타민 D, 비타민 E, 비타민 C, 밀크시슬 추출물, 오미자엑스를 유당 및 미결정셀룰로오스와 혼합하여 35호체로 체과하고, V-형 믹서(Erweka, 독일)로 혼합하였다. 상기의 혼합물을 유동층과립기(Glatt, Germany) 에 투입하고 별도로 히드록시프로필메틸셀룰로오스를 물과 에탄올의 1:1 혼합액에 녹여 만든 결합액을 분무하여 과립을 형성한 후 건조하였다. 그 후, 정제수에 아크릴이즈를 용해시킨 장용코팅액을 상기 과립물에 분무하여 장용성 과립을 제조하였다.
3) 후혼합, 타정 및 코팅
앞선 1) 및 2) 단계에서 제조한 속방출성 과립 및 장용성 과립을 V-형 믹서(Erweka, 독일)로 혼합하고, 여기에 전분 글리콘산 나트륨, 이산화규소를 혼합한 다음, 스테아르산 마그네슘을 넣어 V-형 믹서로 최종 혼합하였다. 상기 최종 혼합물을 로타리 타정기(세종, 한국)를 사용하여 정당 1,060 mg 으로 타정한 다음 하이코터(세종, 한국)를 사용하여 필름코팅층을 형성하여 정당 1,100mg 의 단일 정제를 제조하였다.
Figure pat00001
Figure pat00002
1) 유드라짓 L100-55 : 폴리(메타클릴산-메틸메타크릴레이트) 1:1 공중합체
2) 유드라짓 L30D : 폴리(메타클릴산-메틸메타크릴레이트) 1:1 공중합체의 30% 분산체
3) 아크릴이즈 : 폴리(메타클릴산-메틸메타크릴레이트) 1:1 공중합체의 혼합물
실시예 5: 단일정제의 제조
1) 속방출성 과립의 제조
다음 표 2와 같이 비타민 B12, 비타민 B6, 비타민 B9, 주석산수소콜린 분말을 유당과 혼합하여 35호체로 체과하고, 고속혼합기(Diosna, 독일)로 혼합하였다. 별도로 히드록시프로필셀룰로오스를 물에 녹여 결합액을 제조하고, 고속혼합기 내의 혼합물과 연합하였다. 연합이 끝나면 25호체를 이용하여 제립하고 이를 건조기(제이오텍, 한국) 를 이용하여 60 ℃에서 건조한 후 건조가 끝나면 다시 25호체로 정립하여 속방출성 과립을 제조하였다.
2) 지연방출성 과립의 제조
다음 표 2와 같이 비타민 D, 비타민 E, 비타민 C, 밀크시슬 추출물, 오미자엑스를 유당 및 미결정셀룰로오스와 혼합하여 35호체로 체과하고, V-형 믹서(Erweka, 독일)로 혼합하였다. 상기의 혼합물을 유동층과립기(GPCG 1: Glatt)에 투입하고 별도로 히드록시프로필메틸셀룰로오스를 물과 에탄올의 1:1 혼합액에 녹여 만든 결합액을 분무하여 과립을 형성한 후 건조하였다. 그 후, 에탄올과 물의 1:1 혼합액에 히드록시프로필메틸셀룰로오스 및 폴리에틸렌글리콜 6000을 용해시킨 코팅액을 상기 과립물에 분무함으로써, 지연방출성 과립을 제조하였다.
3) 후혼합, 타정 및 코팅
앞선 1) 및 2) 단계에서 제조한 속방출성 과립 및 지연방출성 과립을 V-형 믹서(Erweka, 독일)로 혼합하고, 여기에 전분 글리콘산 나트륨, 이산화규소를 혼합한 다음, 스테아르산 마그네슘을 넣어 V-형 믹서로 최종 혼합하였다. 상기 최종 혼합물을 로타리 타정기(세종, 한국)를 사용하여 정당 1,060 mg 으로 타정한 다음 하이코터(세종, 한국)를 사용하여 필름코팅층을 형성하여 정당 1,100 mg 의 단일정제를 제조하였다.
실시예 6: 단일정제의 제조
1) 속방출성 과립의 제조
다음 표 2와 같이 비타민 B12, 비타민 B6, 비타민 B9, 주석산수소콜린 분말을 유당과 혼합하여 35호체로 체과하고, 고속혼합기(Diosna, 독일)로 혼합하였다. 별도로 히드록시프로필셀룰로오스를 물에 녹여 결합액을 제조하고, 고속혼합기 내의 혼합물과 연합하였다. 연합이 끝나면 25호체를 이용하여 제립하고 이를 건조기(제이오텍, 한국)를 이용하여 60 ℃에서 건조한 후 건조가 끝나면 다시 25호체로 정립하여 속방출성 과립을 제조하였다.
2) 지연방출성 과립의 제조
다음 표 2와 같이 비타민 D, 비타민 E, 비타민 C, 밀크시슬 추출물, 오미자엑스를 유당 및 미결정셀룰로오스와 혼합하여 35호체로 체과하고, V-형 믹서(Erweka, 독일)로 혼합하였다. 상기의 혼합물을 유동층과립기(GPCG 1: Glatt) 에 투입하고 별도로 히드록시프로필메틸셀룰로오스를 물과 에탄올의 1:1 혼합액에 녹여 만든 결합액을 분무하여 과립을 형성한 후 건조하였다. 그 후, 정제수에 폴리비닐알코올 및 폴리에틸렌글리콜 6000을 용해시킨 코팅액을 상기 과립물에 분무하여 지연방출성 과립을 제조하였다.
3) 후혼합, 타정 및 코팅
앞선 1) 및 2) 단계에서 제조한 속방출성 과립 및 지연방출성 과립을 V-형 믹서(Erweka, 독일)로 혼합하고, 여기에 전분 글리콘산 나트륨, 이산화규소를 혼합한 다음, 스테아르산 마그네슘을 넣어 V-형 믹서로 최종 혼합하였다. 상기 최종 혼합물을 로타리 타정기(세종, 한국)를 사용하여 정당 1,060 mg 으로 타정한 다음 하이코터(세종, 한국)를 사용하여 필름코팅층을 형성하여 정당 1,100 mg 의 정제를 제조하였다.
실시예 7: 단일정제의 제조
1) 속방출성 과립의 제조
다음 표 2와 같이 비타민 B12, 비타민 B6, 비타민 B9, 주석산수소콜린 분말을 유당과 혼합하여 35호체로 체과하고, 고속혼합기(Diosna, 독일)로 혼합하였다. 별도로 히드록시프로필셀룰로오스를 물에 녹여 결합액을 제조하고, 고속혼합기 내의 혼합물과 연합하였다. 연합이 끝나면 25호체를 이용하여 제립하고 이를 건조기(제이오텍, 한국) 를 이용하여 60 ℃에서 건조한 후 건조가 끝나면 다시 25호체로 정립하여 속방출성 과립을 제조하였다.
2) 지연방출성 과립의 제조
다음 표 2와 같이 비타민 D, 비타민 E, 비타민 C, 밀크시슬 추출물, 오미자엑스를 유당 및 미결정셀룰로오스와 혼합하여 35호체로 체과하고, V-형 믹서(Erweka, 독일)로 혼합하였다. 상기의 혼합물을 유동층과립기(GPCG 1: Glatt)에 투입하고 별도로 히드록시프로필메틸셀룰로오스를 물과 에탄올의 1:1 혼합액에 녹여 만든 결합액을 분무하여 과립을 형성한 후 건조하였다. 그 후, 에탄올에 메틸셀룰로오스 및 트리에틸시트레이트를 용해시킨 코팅액을 상기 과립물에 분무하여 지연방출성 과립을 제조하였다.
3) 후혼합, 타정 및 코팅
앞선 1) 및 2) 단계에서 제조한 속방출성 과립 및 지연방출성 과립을 V-형 믹서(Erweka, 독일)로 혼합하고, 여기에 전분 글리콘산 나트륨, 이산화규소를 혼합한 다음, 스테아르산 마그네슘을 넣어 V-형 믹서로 최종 혼합하였다. 상기 최종 혼합물을 로타리 타정기(세종, 한국)를 사용하여 정당 1,060 mg 으로 타정한 다음 하이코터(세종, 한국)를 사용하여 필름코팅층을 형성하여 정당 1,100 mg 의 단일정제를 제조하였다.
실시예 8: 단일정제의 제조
1) 속방출성 과립의 제조
다음 표 2와 같이 비타민 B12, 비타민 B6, 비타민 B9, 주석산수소콜린 분말을 유당과 혼합하여 35호체로 체과하고, 고속혼합기(Diosna, 독일)로 혼합하였다. 별도로 히드록시프로필셀룰로오스를 물에 녹여 결합액을 제조하고, 고속혼합기 내의 혼합물과 연합하였다. 연합이 끝나면 25호체를 이용하여 제립하고 이를 건조기(제이오텍, 한국) 를 이용하여 60 ℃에서 건조한 후 건조가 끝나면 다시 25호체로 정립하여 속방출성 과립을 제조하였다.
2) 지연방출성 과립의 제조
다음 표 2와 같이 비타민 D, 비타민 E, 비타민 C, 밀크시슬 추출물, 오미자엑스를 유당 및 미결정셀룰로오스와 혼합하여 35호체로 체과하고, V-형 믹서(Erweka, 독일)로 혼합하였다. 상기의 혼합물을 유동층과립기(GPCG 1: Glatt) 에 투입하고 별도로 히드록시프로필메틸셀룰로오스를 물과 에탄올의 1:1 혼합액에 녹여 만든 결합액을 분무하여 과립을 형성한 후 건조하였다. 그 후, 에탄올과 아세톤 1:1 혼합액에 유드라짓E 및 트리에틸시트레이트를 용해시킨 코팅액을 상기 과립물에 분무하여 과립을 코팅함으로써 지연방출성 과립을 제조하였다.
3) 후혼합, 타정 및 코팅
앞선 1) 및 2) 단계에서 제조한 속방출성 과립 및 지연방출성 과립을 혼합하고, 여기에 전분 글리콘산 나트륨, 이산화규소를 혼합한 다음, 스테아르산 마그네슘을 넣어 V-형 믹서(Erweka, 독일)로 최종 혼합하였다. 상기 최종 혼합물을 로타리 타정기(세종, 한국)를 사용하여 정당 1,060 mg 으로 타정한 다음 하이코터(세종, 한국)를 사용하여 필름코팅층을 형성하여 정당 1,100 mg 의 정제를 제조하였다.
Figure pat00003
Figure pat00004
4) 유드라짓 E : 폴리(부탈 메타크릴레이트-(2-디메틸아미노에틸)메타크릴레이트-메틸 메타크릴레이트) 1:2:1 공중합체
실시예 9: 이층정제의 제조
1) 속방출성 과립의 제조
다음 표 3과 같이 비타민 B12, 비타민 B6, 비타민 B9, 주석산수소콜린 분말을 유당과 혼합하여 35호체로 체과하고, 고속혼합기(Diosna, 독일)로 혼합하였다. 별도로 히드록시프로필셀룰로오스를 물에 녹여 결합액을 제조하고, 고속혼합기 내의 혼합물과 연합하였다. 연합이 끝나면 25호체를 이용하여 제립하고 이를 건조기(제이오텍, 한국) 를 이용하여 60 ℃에서 건조한 후 건조가 끝나면 다시 25호체로 정립하여 속방출성 과립을 제조하였다. 상기 속방출성 과립을 V-형 믹서(Erweka, 독일)에 넣은 후, 전분 글리콘산 나트륨, 이산화규소를 혼합한 다음, 스테아르산 마그네슘을 넣어 V-형 믹서로 최종 혼합하였다.
2) 장용성 과립의 제조
다음 표 3과 같이 비타민 D, 비타민 E, 비타민 C, 밀크시슬 추출물, 오미자엑스를 유당 및 미결정셀룰로오스와 혼합하여 35호체로 체과하고, V-형 믹서(Erweka, 독일)로 혼합하였다. 상기의 혼합물을 유동층과립기(GPCG 1: Glatt) 에 투입하고 별도로 히드록시프로필메틸셀룰로오스를 물과 에탄올의 1:1 혼합액에 녹여 만든 결합액을 분무하여 과립을 형성한 후 건조하였다. 에탄올과 아세톤의 1:1 혼합액에 히드록시프로필메틸셀룰로오스프탈레이트 및 아세틸레이트모노글리세리드를 용해시킨 장용코팅액을 상기 과립물에 분무하여 과립을 코팅함으로써, 장용성 과립을 제조하였다. 상기 장용성 과립을 V-형 믹서에 넣은 후, 여기에 전분 글리콘산 나트륨, 이산화규소를 혼합한 다음, 스테아르산 마그네슘을 넣어 V-형 믹서로 최종 혼합하였다.
3) 이층정 타정
본 공정에서는 다층정 타정기(Piccola, 영국)를 사용하여 타정하였다. 즉, 장용성 과립 조성물을 1차 분말공급기에 넣고, 속방출성 과립 조성물을 2차 분말 공급기에 넣어 층간의 혼입을 최소화할 수 있는 조건으로 정당 1,160 mg 으로 타정한 다음 하이코터(세종, 한국)를 사용하여 필름코팅층을 형성하여 정당 1,200mg 의 이층정제를 제조하였다.
실시예 10: 이층정제의 제조
1) 속방출성 과립의 제조
다음 표 3과 같이 비타민 B12, 비타민 B6, 비타민 B9, 주석산수소콜린 분말을 유당과 혼합하여 35호체로 체과하고, 고속혼합기(Diosna, 독일)로 혼합하였다. 별도로 히드록시프로필셀룰로오스를 물에 녹여 결합액을 제조하고, 고속혼합기 내의 혼합물과 연합하였다. 연합이 끝나면 25호체를 이용하여 제립하고 이를 건조기(제이오텍, 한국) 를 이용하여 60 ℃에서 건조한 후 건조가 끝나면 다시 25호체로 정립하여 속방출성 과립을 제조하였다. 상기 속방출성 과립을 V-형 믹서(Erweka, 독일)에 넣은 후, 전분 글리콘산 나트륨, 이산화규소를 혼합한 다음, 스테아르산 마그네슘을 넣어 V-형 믹서로 최종 혼합하였다.
2) 장용성 과립의 제조
다음 표 3과 같이 비타민 D, 비타민 E, 비타민 C, 밀크시슬 추출물, 오미자엑스를 유당 및 미결정셀룰로오스와 혼합하여 35호체로 체과하고, V-형 믹서(Erweka, 독일)로 혼합하였다. 상기의 혼합물을 유동층과립기(GPCG 1: Glatt) 에 투입하고 별도로 히드록시프로필메틸셀룰로오스를 물과 에탄올의 1:1 혼합액에 녹여 만든 결합액을 분무하여 과립을 형성한 후 건조하였다. 에탄올과 아세톤의 1:1 혼합액에 유드라짓 L100-55 및 트리에틸시트레이트를 용해시킨 장용코팅액을 상기 과립물에 분무하여 과립을 코팅함으로써, 장용성 과립을 제조하였다. 상기 장용성 과립 조성물을 V-형 믹서에 넣은 후, 여기에 전분 글리콘산 나트륨, 이산화규소를 혼합한 다음, 스테아르산 마그네슘을 넣어 V-형 믹서로 최종 혼합하였다.
3) 이층정 타정
본 공정에서는 다층정 타정기(Piccola, 영국)를 사용하여 타정하였다. 즉, 장용성 과립 조성물을 1차 분말공급기에 넣고, 속방출성 과립 조성물을 2차 분말 공급기에 넣어 층간의 혼입을 최소화할 수 있는 조건으로 정당 1,160 mg 으로 타정한 다음 하이코터(세종, 한국)를 사용하여 필름코팅층을 형성하여 정당 1,200 mg 의 이층정제를 제조하였다.
실시예 11: 이층정제의 제조
1) 속방출성 과립의 제조
다음 표 3과 같이 비타민 B12, 비타민 B6, 비타민 B9, 주석산수소콜린 분말을 유당과 혼합하여 35호체로 체과하고, 고속혼합기(Diosna, 독일)로 혼합하였다. 별도로 히드록시프로필셀룰로오스를 물에 녹여 결합액을 제조하고, 고속혼합기 내의 혼합물과 연합하였다. 연합이 끝나면 25호체를 이용하여 제립하고 이를 건조기(제이오텍, 한국) 를 이용하여 60 ℃에서 건조한 후 건조가 끝나면 다시 25호체로 정립하여 속방출성 과립을 제조하였다. 상기 속방출성 과립을 V-형 믹서(Erweka, 독일)에 넣은 후, 전분 글리콘산 나트륨, 이산화규소를 혼합한 다음, 스테아르산 마그네슘을 넣어 V-형 믹서로 최종 혼합하였다.
2) 장용성 과립의 제조
다음 표 3과 같이 비타민 D, 비타민 E, 비타민 C, 밀크시슬 추출물, 오미자엑스를 유당 및 미결정셀룰로오스와 혼합하여 35호체로 체과하고, V-형 믹서(Erweka, 독일)로 혼합하였다. 상기의 혼합물을 유동층과립기(Glatt, Germany) 에 투입하고 별도로 히드록시프로필메틸셀룰로오스를 물과 에탄올의 1:1 혼합액에 녹여 만든 결합액을 분무하여 과립을 형성한 후 건조하였다. 그 후, 정제수에 유드라짓 L30D 및 트리에틸시트레이트를 용해시킨 장용코팅액을 상기 과립물에 분무하여 과립을 코팅함으로써 장용성 과립을 제조하였다. 상기 장용성 과립을 V-형 믹서에 넣은 후, 여기에 전분 글리콘산 나트륨, 이산화규소를 혼합한 다음, 스테아르산 마그네슘을 넣어 V-형 믹서로 최종 혼합하였다.
3) 이층정 타정
본 공정에서는 다층정 타정기(Piccola, 영국)를 사용하여 타정하였다. 즉, 장용성 과립 조성물을 1차 분말공급기에 넣고, 속방출성 과립 조성물을 2차 분말 공급기에 넣어 층간의 혼입을 최소화할 수 있는 조건으로 정당 1,160 mg 으로 타정한 다음 하이코터(세종, 한국)를 사용하여 필름코팅층을 형성하여 정당 1,200 mg 의 이층정제를 제조하였다.
실시예 12: 이층정제의 제조
1) 속방출성 과립의 제조
다음 표 3과 같이 비타민 B12, 비타민 B6, 비타민 B9, 주석산수소콜린 분말을 유당과 혼합하여 35호체로 체과하고, 고속혼합기(Diosna, 독일)로 혼합하였다. 별도로 히드록시프로필셀룰로오스를 물에 녹여 결합액을 제조하고, 고속혼합기 내의 혼합물과 연합하였다. 연합이 끝나면 25호체를 이용하여 제립하고 이를 건조기(제이오텍, 한국) 를 이용하여 60 ℃에서 건조한 후 건조가 끝나면 다시 25호체로 정립하여 속방출성 과립을 제조하였다. 상기 속방출성 과립을 V-형 믹서(Erweka, 독일)에 넣은 후, 전분 글리콘산 나트륨, 이산화규소를 혼합한 다음, 스테아르산 마그네슘을 넣어 V-형 믹서로 최종 혼합하였다.
2) 장용성 과립의 제조
다음 표 3과 같이 비타민 D, 비타민 E, 비타민 C, 밀크시슬 추출물, 오미자엑스를 유당 및 미결정셀룰로오스와 혼합하여 35호체로 체과하고, V-형 믹서(Erweka, 독일)로 혼합하였다. 상기의 혼합물을 유동층과립기(Glatt, Germany) 에 투입하고 별도로 히드록시프로필메틸셀룰로오스를 물과 에탄올의 1:1 혼합액에 녹여 만든 결합액을 분무하여 과립을 형성한 후 건조하였다. 그 후 정제수에 아크릴이즈를 용해시킨 장용코팅액을 상기 과립물에 분무하여 과립을 코팅함으로써 장용성 과립을 제조하였다. 상기 제조된 장용성 과립을 V-형 믹서에 넣은 후, 여기에 전분 글리콘산 나트륨, 이산화규소를 혼합한 다음, 스테아르산 마그네슘을 넣어 V-형 믹서로 최종 혼합하였다.
3) 이층정 타정
본 공정에서는 다층정 타정기(Piccola, 영국)를 사용하여 타정하였다. 즉, 장용성 과립 조성물을 1차 분말공급기에 넣고, 속방출성 과립 조성물을 2차 분말 공급기에 넣어 층간의 혼입을 최소화할 수 있는 조건으로 정당 1,160 mg 으로 타정한 다음 하이코터(세종, 한국)를 사용하여 필름코팅층을 형성하여 정당 1,200 mg 의 이층정제를 제조하였다.
Figure pat00005
Figure pat00006
실시예 13: 이층정제의 제조
1) 속방출성 과립의 제조
다음 표 4와 같이 비타민 B12, 비타민 B6, 비타민 B9, 주석산수소콜린 분말을 유당과 혼합하여 35호체로 체과하고, 고속혼합기(Diosna, 독일)로 혼합하였다. 별도로 히드록시프로필셀룰로오스를 물에 녹여 결합액을 제조하고, 고속혼합기 내의 혼합물과 연합하였다. 연합이 끝나면 25호체를 이용하여 제립하고 이를 건조기(제이오텍, 한국) 를 이용하여 60 ℃에서 건조한 후 건조가 끝나면 다시 25호체로 정립하여 속방출성 과립을 제조하였다. 상기 속방출성 과립을 V-형 믹서(Erweka, 독일)에 넣은 후, 전분 글리콘산 나트륨, 이산화규소를 혼합한 다음, 스테아르산 마그네슘을 넣어 V-형 믹서로 최종 혼합하였다.
2) 지연방출성 과립의 제조
다음 표 4와 같이 비타민 D, 비타민 E, 비타민 C, 밀크시슬 추출물, 오미자엑스를 유당 및 미결정셀룰로오스와 혼합하여 35호체로 체과하고, V-형 믹서(Erweka, 독일)로 혼합하였다. 상기의 혼합물을 유동층과립기(GPCG 1: Glatt) 에 투입하고 별도로 히드록시프로필메틸셀룰로오스를 물과 에탄올의 1:1 혼합액에 녹여 만든 결합액을 분무하여 과립을 형성한 후 건조하였다. 그 후, 에탄올과 물의 1:1 혼합액에 히드록시프로필메틸셀룰로오스 및 폴리에틸렌글리콜 6000을 용해시킨 코팅액을 상기 과립물에 분무하여 과립을 코팅함으로써 지연방출성 과립을 제조하였다. 상기 제조된 지연방출성 과립을 V-형 믹서에 넣은 후, 여기에 전분 글리콘산 나트륨, 이산화규소를 혼합한 다음, 스테아르산 마그네슘을 넣어 V-형 믹서로 최종 혼합하였다.
3) 이층정 타정
본 공정에서는 다층정 타정기(Piccola, 영국)를 사용하여 타정하였다. 즉, 지연방출성 과립 조성물을 1차 분말공급기에 넣고, 속방출성 과립 조성물을 2차 분말 공급기에 넣어 층간의 혼입을 최소화할 수 있는 조건으로 정당 1,160 mg 으로 타정한 다음 하이코터(세종, 한국)를 사용하여 필름코팅층을 형성하여 정당 1,200 mg 의 이층정제를 제조하였다.
실시예 14: 이층정제의 제조
1) 속방출성 과립의 제조
다음 표 4와 같이 비타민 B12, 비타민 B6, 비타민 B9, 주석산수소콜린 분말을 유당과 혼합하여 35호체로 체과하고, 고속혼합기(Diosna, 독일)로 혼합하였다. 별도로 히드록시프로필셀룰로오스를 물에 녹여 결합액을 제조하고, 고속혼합기 내의 혼합물과 연합하였다. 연합이 끝나면 25호체를 이용하여 제립하고 이를 건조기(제이오텍, 한국) 를 이용하여 60 ℃에서 건조한 후 건조가 끝나면 다시 25호체로 정립하여 속방출성 과립을 제조하였다. 상기 속방출성 과립을 V-형 믹서(Erweka, 독일)에 넣은 후, 전분 글리콘산 나트륨, 이산화규소를 혼합한 다음, 스테아르산 마그네슘을 넣어 V-형 믹서로 최종 혼합하였다.
2) 지연방출성 과립의 제조
다음 표 4와 같이 비타민 D, 비타민 E, 비타민 C, 밀크시슬 추출물, 오미자엑스를 유당 및 미결정셀룰로오스와 혼합하여 35호체로 체과하고, V-형 믹서(Erweka, 독일)로 혼합하였다. 상기의 혼합물을 유동층과립기(GPCG 1: Glatt) 에 투입하고 별도로 히드록시프로필메틸셀룰로오스를 물과 에탄올의 1:1 혼합액에 녹여 만든 결합액을 분무하여 과립을 형성한 후 건조하였다. 그 후, 정제수에 폴리비닐알코올 및 폴리에틸렌글리콜 6000을 용해시킨 코팅액을 상기 과립물에 분무하여 과립을 코팅함으로써 지연방출성 과립을 제조하였다. 상기 제조된 지연방출성 과립을 V-형 믹서에 넣은 후, 여기에 전분 글리콘산 나트륨, 이산화규소를 혼합한 다음, 스테아르산 마그네슘을 넣어 V-형 믹서로 최종 혼합하였다.
3) 이층정 타정
본 공정에서는 다층정 타정기(Piccola, 영국)를 사용하여 타정하였다. 즉, 지연방출성 과립 조성물을 1차 분말공급기에 넣고, 속방출성 과립 조성물을 2차 분말 공급기에 넣어 층간의 혼입을 최소화할 수 있는 조건으로 정당 1,160 mg 으로 타정한 다음 하이코터(세종, 한국)를 사용하여 필름코팅층을 형성하여 정당 1,200 mg 의 이층정제를 제조하였다.
실시예 15: 이층정제의 제조
1) 속방출성 과립의 제조
다음 표 4와 같이 비타민 B12, 비타민 B6, 비타민 B9, 주석산수소콜린 분말을 유당과 혼합하여 35호체로 체과하고, 고속혼합기(Diosna, 독일)로 혼합하였다. 별도로 히드록시프로필셀룰로오스를 물에 녹여 결합액을 제조하고, 고속혼합기 내의 혼합물과 연합하였다. 연합이 끝나면 25호체를 이용하여 제립하고 이를 건조기(제이오텍, 한국) 를 이용하여 60 ℃에서 건조한 후 건조가 끝나면 다시 25호체로 정립하여 속방출성 과립을 제조하였다. 상기 속방출성 과립을 V-형 믹서(Erweka, 독일)에 넣은 후, 전분 글리콘산 나트륨, 이산화규소를 혼합한 다음, 스테아르산 마그네슘을 넣어 V-형 믹서로 최종 혼합하였다.
2) 지연방출성 과립의 제조
다음 표 4와 같이 비타민 D, 비타민 E, 비타민 C, 밀크시슬 추출물, 오미자엑스를 유당 및 미결정셀룰로오스와 혼합하여 35호체로 체과하고, V-형 믹서(Erweka, 독일)로 혼합하였다. 상기의 혼합물을 유동층과립기(GPCG 1: Glatt) 에 투입하고 별도로 히드록시프로필메틸셀룰로오스를 물과 에탄올의 1:1 혼합액에 녹여 만든 결합액을 분무하여 과립을 형성한 후 건조하였다. 그 후, 에탄올에 메틸셀룰로오스 및 트리에틸시트레이트를 용해시킨 코팅액을 상기 과립물에 분무하여 과립을 코팅함으로써 지연방출성 과립을 제조하였다. 상기 제조된 최종 지연방출성 과립을 V-형 믹서에 넣은 후, 여기에 전분 글리콘산 나트륨, 이산화규소를 혼합한 다음, 스테아르산 마그네슘을 넣어 V-형 믹서로 최종 혼합하였다.
3) 이층정 타정
본 공정에서는 다층정 타정기(Piccola, 영국)를 사용하여 타정하였다. 즉, 지연방출성 과립 조성물을 1차 분말공급기에 넣고, 속방출성 과립 조성물을 2차 분말 공급기에 넣어 층간의 혼입을 최소화할 수 있는 조건으로 정당 1,160 mg 으로 타정한 다음 하이코터(세종, 한국)를 사용하여 필름코팅층을 형성하여 정당 1,200 mg 의 이층정제를 제조하였다.
실시예 16: 이층정제의 제조
1) 속방출성 과립의 제조
다음 표 4와 같이 비타민 B12, 비타민 B6, 비타민 B9, 주석산수소콜린 분말을 유당과 혼합하여 35호체로 체과하고, 고속혼합기(Diosna, 독일)로 혼합하였다. 별도로 히드록시프로필셀룰로오스를 물에 녹여 결합액을 제조하고, 고속혼합기 내의 혼합물과 연합하였다. 연합이 끝나면 25호체를 이용하여 제립하고 이를 건조기(제이오텍, 한국) 를 이용하여 60 ℃에서 건조한 후 건조가 끝나면 다시 25호체로 정립하여 속방출성 과립을 제조하였다. 상기 제조된 속방출성 과립을 V-형 믹서(Erweka, 독일)에 넣은 후, 여기에 전분 글리콘산 나트륨, 이산화규소를 혼합한 다음, 스테아르산 마그네슘을 넣어 V-형 믹서로 최종 혼합하였다.
2) 지연방출성 과립의 제조
다음 표 4와 같이 비타민 D, 비타민 E, 비타민 C, 밀크시슬 추출물, 오미자엑스를 유당 및 미결정셀룰로오스와 혼합하여 35호체로 체과하고, V-형 믹서(Erweka, 독일)로 혼합하였다. 상기의 혼합물을 유동층과립기(GPCG 1: Glatt) 에 투입하고 별도로 히드록시프로필메틸셀룰로오스를 물과 에탄올의 1:1 혼합액에 녹여 만든 결합액을 분무하여 과립을 형성한 후 건조하였다. 그 후, 에탄올과 아세톤 1:1 혼합액에 유드라짓E 및 트리에틸시트레이트를 용해시킨 코팅액을 상기 과립물에 분무하여 과립을 코팅함으로써 지연방출성 과립을 제조하였다. 상기 제조된 지연방출성 과립을 V-형 믹서에 넣은 후, 여기에 전분 글리콘산 나트륨, 이산화규소를 혼합한 다음, 스테아르산 마그네슘을 넣어 V-형 믹서로 최종 혼합하였다.
3) 이층정 타정
본 공정에서는 다층정 타정기(Piccola, 영국)를 사용하여 타정하였다. 즉, 지연방출성 과립 조성물을 1차 분말공급기에 넣고, 속방출성 과립 조성물을 2차 분말 공급기에 넣어 층간의 혼입을 최소화할 수 있는 조건으로 정당 1,160 mg 으로 타정한 다음 하이코터(세종, 한국)를 사용하여 필름코팅층을 형성하여 정당 1,200 mg 의 이층정제를 제조하였다.
Figure pat00007
Figure pat00008
실시예 17: 삼층정제의 제조
1) 속방출성 과립의 제조
다음 표 5와 같이 비타민 B12, 비타민 B6, 비타민 B9, 주석산수소콜린 분말을 유당과 혼합하여 35호체로 체과하고, 고속혼합기(Diosna, 독일)로 혼합하였다. 별도로 히드록시프로필셀룰로오스를 물에 녹여 결합액을 제조하고, 고속혼합기 내의 혼합물과 연합하였다. 연합이 끝나면 25호체를 이용하여 제립하고 이를 건조기(제이오텍, 한국) 를 이용하여 60 ℃에서 건조한 후 건조가 끝나면 다시 25호체로 정립하여 속방출성 과립을 제조하였다. 상기 제조된 속방출성 과립을 V-형 믹서(Erweka, 독일)에 넣은 후, 여기에 전분 글리콘산 나트륨, 이산화규소를 혼합한 다음, 스테아르산 마그네슘을 넣어 V-형 믹서로 최종 혼합하였다.
2) 1차 장용성 과립의 제조
다음 표 5와 같이 비타민 D를 유당 및 미결정셀룰로오스와 혼합하여 35호체로 체과하고, 고속혼합기(Diosna, 독일)에서 혼합하였다. 상기의 혼합물에 히드록시프로필셀룰로오스와 히드록시프로필메틸셀룰로오스프탈레이트를 물과 에탄올의 1:1 혼합액에 분산시켜 만든 결합액을 이용하여 고속혼합기에서 과립을 제조하였다. 연합이 끝나면 25호체를 이용하여 제립하고 이를 건조기(제이오텍, 한국) 를 이용하여 60 ℃에서 건조한 후 건조가 끝나면 다시 25호체로 정립하여 1차 장용성 과립을 제조하였다. 상기 제조된 1차 장용성 과립을 V-형 믹서(Erweka, 독일)에 넣은 후, 여기에 전분 글리콘산 나트륨, 이산화규소를 혼합한 다음, 스테아르산 마그네슘을 넣어 V-형 믹서로 최종 혼합하였다.
3) 2차 장용성 과립의 제조
다음 표 5와 같이 비타민 E, 비타민 C, 밀크시슬 추출물, 오미자엑스를 유당 및 미결정셀룰로오스와 혼합하여 35호체로 체과하고, V-형 믹서(Erweka, 독일)로 혼합하였다. 상기의 혼합물을 유동층과립기(GPCG 1: Glatt) 에 투입하고 별도로 히드록시프로필메틸셀룰로오스를 물과 에탄올의 1:1 혼합액에 녹여 만든 결합액을 분무하여 과립을 형성한 후 건조하였다. 그 후, 에탄올과 아세톤의 1:1 혼합액에 히드록시프로필메틸셀룰로오스프탈레이트 및 아세틸레이트모노글리세리드를 용해시킨 장용코팅액을 상기 과립물에 분무하여 과립을 코팅함으로써 2차 장용성 과립을 제조하였다. 상기 제조된 2차 장용성 과립을 V-형 믹서에 넣은 후, 여기에 전분 글리콘산 나트륨, 이산화규소를 혼합한 다음, 스테아르산 마그네슘을 넣어 V-형 믹서로 최종 혼합하였다.
4) 삼층정 타정
본 공정에서는 다층정 타정기(세종, 한국)를 사용하여 타정하였다. 즉, 1차 장용성 과립 조성물을 1차 분말공급기에, 2차 장용성 과립 조성물을 2차 분말 공급기에, 속방출성 과립 조성물은 3차 분말공급기에 넣어 층간의 혼입을 최소화할 수 있는 조건으로 정당 1,160 mg 으로 타정한 다음 하이코터(세종, 한국)를 사용하여 필름코팅층을 형성하여 정당 1,200 mg 의 삼층정제를 제조하였다.
실시예 18: 삼층정제의 제조
1) 속방출성 과립의 제조
다음 표 5와 같이 비타민 B12, 비타민 B6, 비타민 B9, 주석산수소콜린 분말을 유당과 혼합하여 35호체로 체과하고, 고속혼합기(Diosna, 독일)로 혼합하였다. 별도로 히드록시프로필셀룰로오스를 물에 녹여 결합액을 제조하고, 고속혼합기 내의 혼합물과 연합하였다. 연합이 끝나면 25호체를 이용하여 제립하고 이를 건조기(제이오텍, 한국) 를 이용하여 60 ℃에서 건조한 후 건조가 끝나면 다시 25호체로 정립하여 속방출성 과립을 제조하였다. 상기 제조된 속방출성 과립을 V-형 믹서(Erweka, 독일)에 넣은 후, 여기에 전분 글리콘산 나트륨, 이산화규소를 혼합한 다음, 스테아르산 마그네슘을 넣어 V-형 믹서로 최종 혼합하였다.
2) 1차 장용성 과립의 제조
다음 표 5와 같이 비타민 D를 유당 및 미결정셀룰로오스와 혼합하여 35호체로 체과하고, 고속혼합기에서 혼합하였다. 상기의 혼합물에 히드록시프로필셀룰로오스와 히드록시프로필메틸셀룰로오스프탈레이트를 물과 에탄올의 1:1 혼합액에 분산시켜 만든 결합액을 이용하여 고속혼합기(Diosna, 독일)에서 과립을 제조하였다. 연합이 끝나면 25호체를 이용하여 제립하고 이를 건조기(제이오텍, 한국) 를 이용하여 60 ℃에서 건조한 후 건조가 끝나면 다시 25호체로 정립하여 1차 장용성 과립을 제조하였다. 상기 제조된 1차 장용성 과립을 V-형 믹서(Erweka, 독일)에 넣은 후, 여기에 전분 글리콘산 나트륨, 이산화규소를 혼합한 다음, 스테아르산 마그네슘을 넣어 V-형 믹서로 최종 혼합하였다.
3) 2차 장용성 과립의 제조
다음 표 5와 같이 비타민 E, 비타민 C, 밀크시슬 추출물, 오미자엑스를 유당 및 미결정셀룰로오스와 혼합하여 35호체로 체과하고, V-형 믹서(Erweka, 독일)로 혼합하였다. 상기의 혼합물을 유동층과립기(GPCG 1: Glatt) 에 투입하고 별도로 히드록시프로필메틸셀룰로오스를 물과 에탄올의 1:1 혼합액에 녹여 만든 결합액을 분무하여 과립을 형성한 후 건조하였다. 그 후, 에탄올과 아세톤의 1:1 혼합액에 유드라짓 L100-55 및 트리에틸시트레이트를 용해시킨 장용코팅액을 상기 과립물에 분무하여 과립을 코팅함으로써 2차 장용성 과립을 제조하였다. 상기 제조된 2차 장용성 과립을 V-형 믹서에 넣은 후, 여기에 전분 글리콘산 나트륨, 이산화규소를 혼합한 다음, 스테아르산 마그네슘을 넣어 V-형 믹서로 최종 혼합하였다.
4) 삼층정 타정
본 공정에서는 다층정 타정기(세종, 한국)를 사용하여 타정하였다. 즉, 1차 장용성 과립 조성물을 1차 분말공급기에, 2차 장용성 과립 조성물을 2차 분말 공급기에, 속방출성 과립 조성물은 3차 분말공급기에 넣어 층간의 혼입을 최소화할 수 있는 조건으로 정당 1,160 mg 으로 타정한 다음 하이코터(세종, 한국)를 사용하여 필름코팅층을 형성하여 정당 1,200 mg 의 삼층정제를 제조하였다.
실시예 19: 삼층정제의 제조
1) 속방출성 과립의 제조
다음 표 5와 같이 비타민 B12, 비타민 B6, 비타민 B9, 주석산수소콜린 분말을 유당과 혼합하여 35호체로 체과하고, 고속혼합기(Diosna, 독일)로 혼합하였다. 별도로 히드록시프로필셀룰로오스를 물에 녹여 결합액을 제조하고, 고속혼합기 내의 혼합물과 연합하였다. 연합이 끝나면 25호체를 이용하여 제립하고 이를 건조기(제이오텍, 한국) 를 이용하여 60 ℃에서 건조한 후 건조가 끝나면 다시 25호체로 정립하여 속방출성 과립을 제조하였다. 상기 제조된 속방출성 과립을 V-형 믹서(Erweka, 독일)에 넣은 후, 여기에 전분 글리콘산 나트륨, 이산화규소를 혼합한 다음, 스테아르산 마그네슘을 넣어 V-형 믹서로 최종 혼합하였다.
2) 1차 장용성 과립의 제조
다음 표 5와 같이 비타민 D를 유당 및 미결정셀룰로오스와 혼합하여 35호체로 체과하고, 고속혼합기(Diosna, 독일)에서 혼합하였다. 상기의 혼합물에 히드록시프로필셀룰로오스와 히드록시프로필메틸셀룰로오스프탈레이트를 물과 에탄올의 1:1 혼합액에 분산시켜 만든 결합액을 이용하여 고속혼합기에서 과립을 제조하였다. 연합이 끝나면 25호체를 이용하여 제립하고 이를 건조기(제이오텍, 한국) 를 이용하여 60 ℃에서 건조한 후 건조가 끝나면 다시 25호체로 정립하여 1차 장용성 과립을 제조하였다. 상기 제조된 1차 장용성 과립을 V-형 믹서(Erweka, 독일)에 넣은 후, 여기에 전분 글리콘산 나트륨, 이산화규소를 혼합한 다음, 스테아르산 마그네슘을 넣어 V-형 믹서로 최종 혼합하였다.
3) 2차 장용성 과립의 제조
다음 표 5와 같이 비타민 E, 비타민 C, 밀크시슬 추출물, 오미자엑스를 유당 및 미결정셀룰로오스와 혼합하여 35호체로 체과하고, V-형 믹서(Erweka, 독일)로 혼합하였다. 상기의 혼합물을 유동층과립기(GPCG 1: Glatt) 에 투입하고 별도로 히드록시프로필메틸셀룰로오스를 물과 에탄올의 1:1 혼합액에 녹여 만든 결합액을 분무하여 과립을 형성한 후 건조하였다. 그 후, 에탄올과 아세톤의 1:1 혼합액에 유드라짓 L100 및 트리에틸시트레이트를 용해시킨 장용코팅액을 상기 과립물에 분무하여 과립을 코팅함으로써 2차 장용성 과립을 제조하였다. 상기 제조된 2차 장용성 과립을 V-형 믹서에 넣은 후, 여기에 전분 글리콘산 나트륨, 이산화규소를 혼합한 다음, 스테아르산 마그네슘을 넣어 V-형 믹서로 최종 혼합하였다.
4) 삼층정 타정
본 공정에서는 다층정 타정기(세종, 한국)를 사용하여 타정하였다. 즉, 1차 장용성 과립 조성물을 1차 분말공급기에, 2차 장용성 과립 조성물을 2차 분말 공급기에, 속방출성 과립 조성물은 3차 분말공급기에 넣어 층간의 혼입을 최소화할 수 있는 조건으로 정당 1,160 mg 으로 타정한 다음 하이코터(세종, 한국)를 사용하여 필름코팅층을 형성하여 정당 1,200 mg 의 정제를 제조하였다.
실시예 20: 삼층정제의 제조
1) 속방출성 과립의 제조
다음 표 5와 같이 비타민 B12, 비타민 B6, 비타민 B9, 주석산수소콜린 분말을 유당과 혼합하여 35호체로 체과하고, 고속혼합기(세종, 한국)로 혼합하였다. 별도로 히드록시프로필셀룰로오스를 물에 녹여 결합액을 제조하고, 고속혼합기 내의 혼합물과 연합하였다. 연합이 끝나면 25호체를 이용하여 제립하고 이를 건조기(제이오텍, 한국) 를 이용하여 60 ℃에서 건조한 후 건조가 끝나면 다시 25호체로 정립하여 속방출성 과립을 제조하였다. 상기 제조된 속방출성 과립을 V-형 믹서(Erweka, 독일)에 넣은 후, 여기에 전분 글리콘산 나트륨, 이산화규소를 혼합한 다음, 스테아르산 마그네슘을 넣어 V-형 믹서로 최종 혼합하였다.
2) 1차 장용성 과립의 제조
다음 표 5와 같이 비타민 D를 유당 및 미결정셀룰로오스와 혼합하여 35호체로 체과하고, 고속혼합기(Diosna, 독일)에서 혼합하였다. 상기의 혼합물에 히드록시프로필셀룰로오스와 히드록시프로필메틸셀룰로오스프탈레이트를 물과 에탄올의 1:1 혼합액에 분산시켜 만든 결합액을 이용하여 고속혼합기에서 과립을 제조하였다. 연합이 끝나면 25호체를 이용하여 제립하고 이를 건조기(제이오텍, 한국) 를 이용하여 60 ℃에서 건조한 후 건조가 끝나면 다시 25호체로 정립하여 1차 장용성 과립을 제조하였다. 상기 제조된 1차 장용성 과립을 V-형 믹서(Erweka, 독일)에 넣은 후, 여기에 전분 글리콘산 나트륨, 이산화규소를 혼합한 다음, 스테아르산 마그네슘을 넣어 V-형 믹서로 최종 혼합하였다.
3) 2차 장용성 과립의 제조
다음 표 5와 같이 비타민 E, 비타민 C, 밀크시슬 추출물, 오미자엑스를 유당 및 미결정셀룰로오스와 혼합하여 35호체로 체과하고, V-형 믹서(Erweka, 독일)로 혼합하였다. 상기의 혼합물을 유동층과립기(GPCG 1: Glatt) 에 투입하고 별도로 히드록시프로필메틸셀룰로오스를 물과 에탄올의 1:1 혼합액에 녹여 만든 결합액을 분무하여 과립을 형성한 후 건조하였다. 그 후 에탄올과 아세톤의 1:1 혼합액에 유드라짓 S100 및 트리에틸시트레이트를 용해시킨 장용코팅액을 상기 과립물에 분무하여 과립을 코팅함으로써 2차 장용성 과립을 제조하였다. 상기 제조된 2차 장용성 과립을 V-형 믹서에 넣은 후, 여기에 전분 글리콘산 나트륨, 이산화규소를 혼합한 다음, 스테아르산 마그네슘을 넣어 V-형 믹서로 최종 혼합하였다.
4) 삼층정 타정
본 공정에서는 다층정 타정기(세종, 한국)를 사용하여 타정하였다. 즉, 1차 장용성 과립 조성물을 1차 분말공급기에, 2차 장용성 과립 조성물을 2차 분말 공급기에, 속방출성 과립 조성물은 3차 분말공급기에 넣어 층간의 혼입을 최소화할 수 있는 조건으로 정당 1,160 mg 으로 타정한 다음 하이코터(세종, 한국)를 사용하여 필름코팅층을 형성하여 정당 1,200 mg 의 정제를 제조하였다.
Figure pat00009
Figure pat00010
5) 유드라짓 S100 : 폴리(메타크릴산-메틸 메타크릴레이트) 1:2 공중합체
실시예 21: 삼층정제의 제조
1) 속방출성 과립의 제조
다음 표 6과 같이 비타민 B12, 비타민 B6, 비타민 B9, 주석산수소콜린 분말을 유당과 혼합하여 35호체로 체과하고, 고속혼합기(Diosna, 독일)로 혼합하였다. 별도로 히드록시프로필셀룰로오스를 물에 녹여 결합액을 제조하고, 고속혼합기 내의 혼합물과 연합하였다. 연합이 끝나면 25호체를 이용하여 제립하고 이를 건조기(제이오텍, 한국)를 이용하여 60 ℃에서 건조한 후 건조가 끝나면 다시 25호체로 정립하여 속방출성 과립을 제조하였다. 상기 제조된 속방출성 과립을 V-형 믹서(Erweka, 독일)에 넣은 후, 여기에 전분 글리콘산 나트륨, 이산화규소를 혼합한 다음, 스테아르산 마그네슘을 넣어 V-형 믹서로 최종 혼합하였다.
2) 지연방출성 과립의 제조
다음 표 6과 같이 비타민 D를 유당 및 미결정셀룰로오스와 혼합하여 35호체로 체과하고, 고속혼합기(Diosna, 독일)에서 혼합하였다. 상기의 혼합물에 히드록시프로필셀룰로오스와 히드록시프로필메틸셀룰로오스를 물과 에탄올의 1:1 혼합액에 분산시켜 만든 결합액을 이용하여 고속혼합기에서 과립을 제조하였다. 연합이 끝나면 25호체를 이용하여 제립하고 이를 건조기(제이오텍, 한국) 를 이용하여 60 ℃에서 건조한 후 건조가 끝나면 다시 25호체로 정립하여 지연방출성 과립을 제조하였다. 상기 제조된 지연방출성 과립을 V-형 믹서(Erweka, 독일)에 넣은 후, 여기에 전분 글리콘산 나트륨, 이산화규소를 혼합한 다음, 스테아르산 마그네슘을 넣어 V-형 믹서로 최종 혼합하였다.
3) 장용성 과립의 제조
다음 표 6과 같이 비타민 E, 비타민 C, 밀크시슬 추출물, 오미자엑스를 유당 및 미결정셀룰로오스와 혼합하여 35호체로 체과하고, V-형 믹서(Erweka, 독일)로 혼합하였다. 상기의 혼합물을 유동층과립기(GPCG 1: Glatt) 에 투입하고 별도로 히드록시프로필메틸셀룰로오스를 물과 에탄올의 1:1 혼합액에 녹여 만든 결합액을 분무하여 과립을 형성한 후 건조하였다. 그 후 에탄올과 아세톤의 1:1 혼합액에 유드라짓 L100-55 및 트리에틸시트레이트를 용해시킨 장용코팅액을 상기 과립물에 분무하여 과립을 코팅함으로서 장용성 과립을 제조하였다. 상기 제조된 장용성 과립을 V-형 믹서에 넣은 후, 여기에 전분 글리콘산 나트륨, 이산화규소를 혼합한 다음, 스테아르산 마그네슘을 넣어 V-형 믹서로 최종 혼합하였다.
4) 삼층정 타정
본 공정에서는 다층정 타정기(세종, 한국)를 사용하여 타정하였다. 즉, 지연방출성 과립 조성물을 1차 분말공급기에, 장용성 과립 조성물을 2차 분말 공급기에, 속방출성 과립 조성물은 3차 분말공급기에 넣어 층간의 혼입을 최소화할 수 있는 조건으로 정당 1,160 mg 으로 타정한 다음 하이코터(세종, 한국)를 사용하여 필름코팅층을 형성하여 정당 1,200 mg 의 삼층정제를 제조하였다.
실시예 22: 삼층정제의 제조
1) 속방출성 과립의 제조
다음 표 6과 같이 비타민 B12, 비타민 B6, 비타민 B9, 주석산수소콜린 분말을 유당과 혼합하여 35호체로 체과하고, 고속혼합기(Diosna, 독일)로 혼합하였다. 별도로 히드록시프로필셀룰로오스를 물에 녹여 결합액을 제조하고, 고속혼합기 내의 혼합물과 연합하였다. 연합이 끝나면 25호체를 이용하여 제립하고 이를 건조기(제이오텍, 한국) 를 이용하여 60 ℃에서 건조한 후 건조가 끝나면 다시 25호체로 정립하여 속방출성 과립을 제조하였다. 상기 제조된 속방출성 과립을 V-형 믹서(Erweka, 독일)에 넣은 후, 여기에 전분 글리콘산 나트륨, 이산화규소를 혼합한 다음, 스테아르산 마그네슘을 넣어 V-형 믹서로 최종 혼합하였다.
2) 지연방출성 과립의 제조
다음 표 6과 같이 비타민 D를 유당 및 미결정셀룰로오스와 혼합하여 35호체로 체과하고, 고속혼합기(Diosna, 독일)에서 혼합하였다. 상기의 혼합물에 히드록시프로필셀룰로오스와 폴리비닐피롤리돈을 물과 에탄올의 1:1 혼합액에 분산시켜 만든 결합액을 이용하여 고속혼합기에서 과립을 제조하였다. 연합이 끝나면 25호체를 이용하여 제립하고 이를 건조기(제이오텍, 한국) 를 이용하여 60 ℃에서 건조한 후 건조가 끝나면 다시 25호체로 정립하여 지연방출성 과립을 제조하였다. 상기 제조된 지연방출성 과립을 V-형 믹서(Erweka, 독일 에 넣은 후, 여기에 전분 글리콘산 나트륨, 이산화규소를 혼합한 다음, 스테아르산 마그네슘을 넣어 V-형 믹서로 최종 혼합하였다.
3) 장용성 과립의 제조
다음 표 6과 같이 비타민 E, 비타민 C, 밀크시슬 추출물, 오미자엑스를 유당 및 미결정셀룰로오스와 혼합하여 35호체로 체과하고, V-형 믹서(Erweka, 독일 로 혼합하였다. 상기의 혼합물을 유동층과립기(GPCG 1: Glatt) 에 투입하고 별도로 히드록시프로필메틸셀룰로오스를 물과 에탄올의 1:1 혼합액에 녹여 만든 결합액을 분무하여 과립을 형성한 후 건조하였다. 그 후 에탄올과 아세톤의 1:1 혼합액에 유드라짓 L100-55 및 트리에틸시트레이트를 용해시킨 장용코팅액으로 상기 과립물에 분무하여 과립을 코팅함으로써 장용성 과립을 제조하였다. 상기 제조된 장용성 과립을 V-형 믹서에 넣은 후, 여기에 전분 글리콘산 나트륨, 이산화규소를 혼합한 다음, 스테아르산 마그네슘을 넣어 V-형 믹서로 최종 혼합하였다.
4) 삼층정 타정
본 공정에서는 다층정 타정기(세종, 한국)를 사용하여 타정하였다. 즉, 지연방출성 과립 조성물을 1차 분말공급기에, 장용성 과립 조성물을 2차 분말 공급기에, 속방출성 과립 조성물은 3차 분말공급기에 넣어 층간의 혼입을 최소화할 수 있는 조건으로 정당 1,160 mg 으로 타정한 다음 하이코터(세종, 한국)를 사용하여 필름코팅층을 형성하여 정당 1,200 mg 의 삼층정제를 제조하였다.
실시예 23: 삼층정제의 제조
1) 속방출성 과립의 제조
다음 표 6과 같이 비타민 B12, 비타민 B6, 비타민 B9, 주석산수소콜린 분말을 유당과 혼합하여 35호체로 체과하고, 고속혼합기(Diosna, 독일)로 혼합하였다. 별도로 히드록시프로필셀룰로오스를 물에 녹여 결합액을 제조하고, 고속혼합기 내의 혼합물과 연합하였다. 연합이 끝나면 25호체를 이용하여 제립하고 이를 건조기(제이오텍, 한국) 를 이용하여 60 ℃에서 건조한 후 건조가 끝나면 다시 25호체로 정립하여 속방출성 과립을 제조하였다. 상기 제조된 속방출성 과립을 V-형 믹서(Erweka, 독일)에 넣은 후, 여기에 전분 글리콘산 나트륨, 이산화규소를 혼합한 다음, 스테아르산 마그네슘을 넣어 V-형 믹서로 최종 혼합하였다.
2) 지연방출성 과립의 제조
다음 표 6과 같이 비타민 D를 유당 및 미결정셀룰로오스와 혼합하여 35호체로 체과하고, 고속혼합기(Diosna, 독일)에서 혼합하였다. 상기의 혼합물에 히드록시프로필셀룰로오스와 폴리비닐알코올을 정제수에 용해시켜 만든 결합액을 이용하여 고속혼합기에서 과립을 제조하였다. 연합이 끝나면 25호체를 이용하여 제립하고 이를 건조기(제이오텍, 한국)를 이용하여 60 ℃에서 건조한 후 건조가 끝나면 다시 25호체로 정립하여 지연방출성 과립을 제조하였다. 상기 제조된 지연방출성 과립을 V-형 믹서(Erweka, 독일)에 넣은 후, 여기에 전분 글리콘산 나트륨, 이산화규소를 혼합한 다음, 스테아르산 마그네슘을 넣어 V-형 믹서로 최종 혼합하였다.
3) 장용성 과립의 제조
다음 표 6과 같이 비타민 E, 비타민 C, 밀크시슬 추출물, 오미자엑스를 유당 및 미결정셀룰로오스와 혼합하여 35호체로 체과하고, V-형 믹서(Erweka, 독일)로 혼합하였다. 상기의 혼합물을 유동층과립기(GPCG 1: Glatt) 에 투입하고 별도로 히드록시프로필메틸셀룰로오스를 물과 에탄올의 1:1 혼합액에 녹여 만든 결합액을 분무하여 과립을 형성한 후 건조하였다. 그 후 에탄올과 아세톤의 1:1 혼합액에 유드라짓 L100-55 및 트리에틸시트레이트를 용해시킨 장용코팅액을 상기 과립물에 분무하여 과립을 코팅함으로써 장용성 과립을 제조하였다. 상기 제조된 장용서 과립을 V-형 믹서에 넣은 후, 여기에 전분 글리콘산 나트륨, 이산화규소를 혼합한 다음, 스테아르산 마그네슘을 넣어 V-형 믹서로 최종 혼합하였다.
4) 삼층정 타정
본 공정에서는 다층정 타정기(세종, 한국)를 사용하여 타정하였다. 즉, 지연방출성 과립 조성물을 1차 분말공급기에, 장용성 과립 조성물을 2차 분말 공급기에, 속방출성 과립 조성물은 3차 분말공급기에 넣어 층간의 혼입을 최소화할 수 있는 조건으로 정당 1,160 mg 으로 타정한 다음 하이코터(세종, 한국)를 사용하여 필름코팅층을 형성하여 정당 1,200 mg 의 삼층정제를 제조하였다.
실시예 24: 삼층정제의 제조
1) 속방출성 과립의 제조
다음 표 6과 같이 비타민 B12, 비타민 B6, 비타민 B9, 주석산수소콜린 분말을 유당과 혼합하여 35호체로 체과하고, 고속혼합기(Diosna, 독일)로 혼합하였다. 별도로 히드록시프로필셀룰로오스를 물에 녹여 결합액을 제조하고, 고속혼합기 내의 혼합물과 연합하였다. 연합이 끝나면 25호체를 이용하여 제립하고 이를 건조기(제이오텍, 한국) 를 이용하여 60 ℃에서 건조한 후 건조가 끝나면 다시 25호체로 정립하여 속방출성 과립을 제조하였다. 상기 제조된 속방출성 과립을 V-형 믹서(Erweka, 독일)에 넣은 후, 여기에 전분 글리콘산 나트륨, 이산화규소를 혼합한 다음, 스테아르산 마그네슘을 넣어 V-형 믹서로 최종 혼합하였다.
2) 지연방출성 과립의 제조
다음 표 6과 같이 비타민 D를 유당 및 미결정셀룰로오스와 혼합하여 35호체로 체과하고, 고속혼합기(Diosna, 독일)에서 혼합하였다. 상기의 혼합물에 히드록시프로필셀룰로오스와 메틸셀룰로오스를 물과 에탄올의 1:1 혼합액에 분산시켜 만든 결합액을 이용하여 고속혼합기에서 과립을 제조하였다. 연합이 끝나면 25호체를 이용하여 제립하고 이를 건조기(제이오텍, 한국) 를 이용하여 60 ℃에서 건조한 후 건조가 끝나면 다시 25호체로 정립하여 지연방출성 과립을 제조하였다. 상기 제조된 지연방출성 과립을 V-형 믹서(Erweka, 독일)에 넣은 후, 여기에 전분 글리콘산 나트륨, 이산화규소를 혼합한 다음, 스테아르산 마그네슘을 넣어 V-형 믹서로 최종 혼합하였다.
3) 장용성 과립의 제조
다음 표 6과 같이 비타민 E, 비타민 C, 밀크시슬 추출물, 오미자엑스를 유당 및 미결정셀룰로오스와 혼합하여 35호체로 체과하고, V-형 믹서(Erweka, 독일)로 혼합하였다. 상기의 혼합물을 유동층과립기(GPCG 1: Glatt) 에 투입하고 별도로 히드록시프로필메틸셀룰로오스를 물과 에탄올의 1:1 혼합액에 녹여 만든 결합액을 분무하여 과립을 형성한 후 건조하였다. 그 후, 에탄올과 아세톤의 1:1 혼합액에 유드라짓 L100-55 및 트리에틸시트레이트를 용해시킨 장용코팅액을 상기 과립물에 분무하여 과립을 코팅함으로써 장용성 과립을 제조하였다. 상기 제조된 최종 조성물을 V-형 믹서에 넣은 후, 여기에 전분 글리콘산 나트륨, 이산화규소를 혼합한 다음, 스테아르산 마그네슘을 넣어 V-형 믹서로 최종 혼합하였다.
4) 삼층정 타정
본 공정에서는 다층정 타정기(세종, 한국)를 사용하여 타정하였다. 즉, 지연방출성 과립 조성물을 1차 분말공급기에, 장용성 과립 조성물을 2차 분말 공급기에, 속방출성 과립 조성물은 3차 분말공급기에 넣어 층간의 혼입을 최소화할 수 있는 조건으로 정당 1,160 mg 으로 타정한 다음 하이코터(세종, 한국)를 사용하여 필름코팅층을 형성하여 정당 1,200 mg 의 삼층정제를 제조하였다.
Figure pat00011
Figure pat00012
실시예 25: 단일조성물의 제조
다음 표 7의 성분을 기재된 함량으로 칭량하고 혼합하여 단일조성물(A1-A3)을 제조하였다.
성분(단위) A1 A2 A3
비타민 D3
(DSM, 독일)(IU)		 2,000 5,000 10,000
비타민 B12
(Lycored)(mg)		 1 1 1
비타민 B6
(DSM, 독일)(mg)		 60 60 60
비타민 B9
(DSM, 스위스)(mg)		 0.4 0.4 0.4
주석산수소콜린
(Balchem, 이탈리아)(mg)		 50 50 50
비타민 E
(DSM, 스위스)(IU)		 100 100 100
비타민 C
(DSM, 영국)(mg)		 100 100 100
밀크시슬추출물
(Monteloeder, 스페인)(mg)		 130 130 130
오미자추출물
(조은푸드텍, 한국)(mg)		 400 400 400
또한, 다음 표 8의 성분을 기재된 함량으로 칭량하고 혼합하여 단일조성물(B1-B3)을 제조하였다.
성분(단위) B1 B2 B3
비타민 D3
(DSM, 독일)(IU)		 2,000 5,000 10,000
비타민 B12
(Lycored)(mg)		 1 1 1
비타민 B6
(DSM, 독일)(mg)		 60 60 60
비타민 B9
(DSM, 스위스)(mg)		 0.4 0.4 0.4
주석산수소콜린
(Algry)(mg)		 50 50 50
비타민 E
(DSM, 스위스)(IU)		 100 100 100
비타민 C
(DSM, 영국)(mg)		 100 100 100
실리마린
(Teva)(mg)		 420 420 420
비페닐디메틸디카르복실레이트
(Zhejiang Hisoar)(mg)		 150 150 150
제조된 A1-A3 및 B1-B3 조성물을 표 9의 투여량에 따라 칭량하고 0.5% 카르복시메틸셀룰로오스(Carboxymethylcellulose, CMC)의 멸균주사용수에 용해시켜 투여용 조성물을 조제한 후, 이를 냉장보관하였다. 상기 투여량의 경우, 체표면적의 환산없이 동물의 무게(kg)당 mg을 기준으로 하여 10 배 용량을 투여량으로 다음과 같이 설정하였다.
A1 A2 A3 B1 B2 B3
투여량
(mg/head/day)		 152.9 154.7 157.7 235.1 276.6 315.5
투여액량
(ml/head/day)		 3 3 3 3 3 3
실험예 1: 단일정제 용출시험
실시예 1에 따라 제조된 단일정제의 용출시험을 실시하였다. 속방출성 과립의 경우 비타민 B6 (피리독신염산염)을 지표성분으로 하여 pH 1.2 액과 pH 6.8액에서, 장용성 과립은 비타민 D (콜레칼시페롤)을 지표성분으로 하여 pH 1.2 액과 pH 6.8 액에서 각각 용출시험을 실시하였다.
[비타민 B6 (피리독신) 시험방법]
1)용출시험 근거 : 대한약전 제 11 개정 중 일반시험법의 용출시험법
2)용출 시험 방법 : 패들법(Paddle method), 50회전/분
3)용출 시험액 : 붕해시험 제 1액, 붕해시점 제 2액
4)분석방법 : HPLC 법
-검출기 : 자외흡광광도계 (검출 파장 = 최대 270nm )
-컬럼 : 안지름 약 4.6mm, 길이 약 25cm 인 스테인레스강관에 5~10μm의 다공성실리카입자를 충전한 컬럼
-이동상 : 트리에틸아민 0.4mL, 아세트산 (100) 15.0mL, 메탄올 350mL을 2000mL 용량플라스크에 넣고, 0.008mol/L 헥산설폰산나트륨을 넣어 2000mL로 한 액 (용시조제)
[비타민 D (콜레칼시페롤) 시험방법]
1)용출시험 근거 : 대한약전 제 11 개정 중 일반시험법의 용출시험법
2)용출 시험 방법 : 패들법(Paddle method), 50회전/분
3)용출 시험액 : 붕해시험 제 1액, 붕해시험 제 2액
4)분석방법 : HPLC 법
-검출기 : 자외흡광광도계 (검출 파장 = 최대 265nm )
-컬럼 : 안지름 약 4.6mm, 길이 약 15cm 인 스테인레스강관에 10μm의 액체크로마토그래프용 아미노프로필실릴다공성 실라카겔을 충전한 컬럼
-이동상 : n-헥산·이소프로판올 (99:1)
그 결과, 실시예 1에 따라 제조된 단일정제의 용출시험기 상 붕해 완료 시점은 약 12분이었다. 도 1 및 2에서 확인할 수 있는 바와 같이 속방출성 과립의 지표성분인 비타민 B6는 pH 1.2 액에서 5분 후, pH 6.8 액에서 5분에 용출이 진행되어 주성분이 검출되었다. 또한 장용성 과립의 지표성분인 비타민 D는 pH 1.2 액에서 60분 후, pH 6.8 액에서는 시험개시 후 10분 후에 용출이 개시되어 주성분이 검출되었다.
이처럼 본 발명의 단일정제는 속방출성 과립이 위에서 먼저 약물을 방출하고, 장용성 과립이 소장에서 약물을 방출하게 되어, 각 성분의 생리적 흡수순서를 고려할 때 최적화된 제제이다.
실험예 2: 단일정제 용출시험
실시예 5에 따라 제조된 단일정제의 용출시험을 실시하였다. 속방출성 과립의 경우 비타민 B6 (피리독신염산염)을 지표성분으로 하여 지연방출성 과립은 비타민 D (콜레칼시페롤)을 지표성분으로 하여 pH 1.2 액에서 각각 용출시험을 실시하였다.
[비타민 B6 (피리독신) 시험방법]
1)용출시험 근거 : 대한약전 제 11 개정 중 일반시험법의 용출시험법
2)용출 시험 방법 : 패들법(Paddle method), 50회전/분
3)용출 시험액 : 붕해시험 제 1액
4)분석방법 : HPLC 법
-검출기 : 자외흡광광도계 (검출 파장 = 최대 270nm )
-컬럼 : 안지름 약 4.6mm, 길이 약 25cm 인 스테인레스강관에 5~10μm의 다공성실리카입자를 충전한 컬럼
-이동상 : 트리에틸아민 0.4mL, 아세트산 (100) 15.0mL, 메탄올 350mL을 2000mL 용량플라스크에 넣고, 0.008mol/L 헥산설폰산나트륨을 넣어 2000mL로 한 액 (용시조제)
[비타민 D (콜레칼시페롤) 시험방법]
1)용출시험 근거 : 대한약전 제 11 개정 중 일반시험법의 용출시험법
2)용출 시험 방법 : 패들법(Paddle method), 50회전/분
3)용출 시험액 : 붕해시험 제 1액
4)분석방법 : HPLC 법
-검출기 : 자외흡광광도계 (검출 파장 = 최대 265nm )
-컬럼 : 안지름 약 4.6mm, 길이 약 15cm 인 스테인레스강관에 10μm의 액체크로마토그래프용 아미노프로필실릴다공성 실라카겔을 충전한 컬럼
-이동상 : n-헥산·이소프로판올 (99:1)
그 결과, 실시예 5에 따라 제조된 단일정제의 용출시험기 상 붕해 완료 시점은 약 15분이었다. 도 3서 확인할 수 있는 바와 같이 속방출성 과립의 지표성분인 비타민 B6는 pH 1.2 액에서는 5분 후, 지연방출성 과립의 지표성분인 비타민 D은 pH 1.2 액에서는 30분 후에 용출이 진행되어 주성분이 검출되었다.
이처럼 본 발명의 단일정제는 속방출성 과립이 위에서 먼저 약물을 방출하고, 지연방출성 과립이 순차적으로 약물을 방출하게 되어, 각 성분의 생리적 흡수순서를 고려할 때 최적화된 제제이다.
실험예 3: 이층정제 용출시험
실시예 9에 따라 제조된 이층정제의 용출시험을 실시하였다. 속방출성층의 경우 비타민 B6 (피리독신염산염)을 지표성분으로 하여 pH 1.2 액과 pH 6.8액에서, 장용성 층은 비타민 D(콜레칼시페롤)을 지표성분으로 하여 pH 1.2 액과 pH 6.8 액에서 각각 용출시험을 실시하였다.
[비타민 B6 (피리독신) 시험방법]
1)용출시험 근거 : 대한약전 제 11 개정 중 일반시험법의 용출시험법
2)용출 시험 방법 : 패들법(Paddle method), 50회전/분
3)용출 시험액 : 붕해시험 제 1액, 붕해시점 제 2액
4)분석방법 : HPLC 법
-검출기 : 자외흡광광도계 (검출 파장 = 최대 270nm )
-컬럼 : 안지름 약 4.6mm, 길이 약 25cm 인 스테인레스강관에 5~10μm의 다공성실리카입자를 충전한 컬럼
-이동상 : 트리에틸아민 0.4mL, 아세트산 (100) 15.0mL, 메탄올 350mL을 2000mL 용량플라스크에 넣고, 0.008mol/L 헥산설폰산나트륨을 넣어 2000mL로 한 액 (용시조제)
[비타민 D (콜레칼시페롤) 시험방법]
1)용출시험 근거 : 대한약전 제 11 개정 중 일반시험법의 용출시험법
2)용출 시험 방법 : 패들법(Paddle method), 50회전/분
3)용출 시험액 : 붕해시험 제 1액, 붕해시험 제 2액
4)분석방법 : HPLC 법
-검출기 : 자외흡광광도계 (검출 파장 = 최대 265nm )
-컬럼 : 안지름 약 4.6mm, 길이 약 15cm 인 스테인레스강관에 10μm의 액체크로마토그래프용 아미노프로필실릴다공성 실라카겔을 충전한 컬럼
-이동상 : n-헥산·이소프로판올 (99:1)
그 결과, 실시예 9에 따라 제조된 이층정제의 용출시험기 상 붕해 완료 시점은 약 15분 이었다. 도 4 및 5에서 확인할 수 있는 바와 같이 속방출성 과립의 지표성분인 비타민 B6는 pH 1.2 액에서 5분 후, pH 6.8 액에서 5분에 용출이 진행되어 주성분이 검출되었다. 장용성 과립의 지표성분인 비타민 D는 pH 1.2 액에서는 60분 후, pH 6.8 액에서는 시험개시 후 10분에 용출이 개시되어 주성분이 검출되었다.
이처럼 본 발명의 이층정제는 속방출성층이 위에서 먼저 약물을 방출하고, 장용성층이 소장에서 약물을 방출하게 되어, 각 성분의 생리적 흡수순서를 고려할 때 최적화된 제제이다.
실험예 4: 이층정제 용출시험
실시예 13에 따라 제조된 이층정제의 용출시험을 실시하였다. 속방출성 과립의 경우 비타민 B6 (피리독신염산염)을 지표성분으로 하여 지연방출성 과립은 비타민 D (콜레칼시페롤)을 지표성분으로 하여 pH 1.2 액에서 각각 용출시험을 실시하였다.
[비타민 B6 (피리독신) 시험방법]
1)용출시험 근거 : 대한약전 제 11 개정 중 일반시험법의 용출시험법
2)용출 시험 방법 : 패들법(Paddle method), 50회전/분
3)용출 시험액 : 붕해시험 제 1액
4)분석방법 : HPLC 법
-검출기 : 자외흡광광도계 (검출 파장 = 최대 270nm )
-컬럼 : 안지름 약 4.6mm, 길이 약 25cm 인 스테인레스강관에 5~10μm의 다공성실리카입자를 충전한 컬럼
-이동상 : 트리에틸아민 0.4mL, 아세트산 (100) 15.0mL, 메탄올 350mL을 2000mL 용량플라스크에 넣고, 0.008mol/L 헥산설폰산나트륨을 넣어 2000mL로 한 액 (용시조제)
[비타민 D (콜레칼시페롤) 시험방법]
1)용출시험 근거 : 대한약전 제 11 개정 중 일반시험법의 용출시험법
2)용출 시험 방법 : 패들법(Paddle method), 50회전/분
3)용출 시험액 : 붕해시험 제 1액
4)분석방법 : HPLC 법
-검출기 : 자외흡광광도계 (검출 파장 = 최대 265nm )
-컬럼 : 안지름 약 4.6mm, 길이 약 15cm 인 스테인레스강관에 10μm의 액체크로마토그래프용 아미노프로필실릴다공성 실라카겔을 충전한 컬럼
-이동상 : n-헥산·이소프로판올 (99:1)
그 결과, 실시예 13에 따라 제조된 이층정제의 용출시험기 상 붕해 완료 시점은 약 15분 이었다. 도 6에서 확인할 수 있는 바와 같이 속방출성 과립의 지표성분인 비타민 B6는 pH 1.2 액에서는 5분 후, 지연방출성 과립의 지표성분인 비타민 D은 pH 1.2 액에서는 30분 후에 용출이 진행되어 주성분이 검출되었다.
이처럼 본 발명의 이층정제는 속방출성 과립이 위에서 먼저 약물을 방출하고, 지연방출성 과립이 순차적으로 약물을 방출하게 되어, 각 성분의 생리적 흡수순서를 고려할 때 최적화된 제제이다.
실험예 5: 삼층정제 용출시험
실시예 17에 따라 제조된 삼층정제의 용출시험을 실시하였다. 속방출성층의 경우 비타민 B6 (피리독신염산염)을 지표성분으로, 1차 장용성 층은 비타민 D (콜레칼시페롤)을 지표성분으로, 2차 장용성 층은 비타민 E (토코페롤 아세테이트)를 지표성분으로 하여 각각 pH 1.2 액과 pH 6.8 액에서 용출시험을 실시하였다.
[비타민 B6 (피리독신) 시험방법]
1)용출시험 근거 : 대한약전 제 11 개정 중 일반시험법의 용출시험법
2)용출 시험 방법 : 패들법(Paddle method), 50회전/분
3)용출 시험액 : 붕해시험 제 1액, 붕해시점 제 2액
4)분석방법 : HPLC 법
-검출기 : 자외흡광광도계 (검출 파장 = 최대 270nm )
-컬럼 : 안지름 약 4.6mm, 길이 약 25cm 인 스테인레스강관에 5~10μm의 다공성실리카입자를 충전한 컬럼
-이동상 : 트리에틸아민 0.4mL, 아세트산 (100) 15.0mL, 메탄올 350mL을 2000mL 용량플라스크에 넣고, 0.008mol/L 헥산설폰산나트륨을 넣어 2000mL로 한 액 (용시조제)
[비타민 D (콜레칼시페롤) 시험방법]
1)용출시험 근거 : 대한약전 제 11 개정 중 일반시험법의 용출시험법
2)용출 시험 방법 : 패들법(Paddle method), 50회전/분
3)용출 시험액 : 붕해시험 제 1액, 붕해시험 제 2액
4)분석방법 : HPLC 법
-검출기 : 자외흡광광도계 (검출 파장 = 최대 265nm )
-컬럼 : 안지름 약 4.6mm, 길이 약 15cm 인 스테인레스강관에 10μm의 액체크로마토그래프용 아미노프로필실릴다공성 실라카겔을 충전한 컬럼
-이동상 : n-헥산·이소프로판올 (99:1)
[비타민 E (토코페롤 아세테이트) 시험방법]
1)용출시험 근거 : 대한약전 제 11 개정 중 일반시험법의 용출시험법
2)용출 시험 방법 : 패들법(Paddle method), 50회전/분
3)용출 시험액 : 붕해시험 제 1액, 붕해시험 제 2액
4)분석방법 : HPLC 법
-검출기 : 자외흡광광도계 (검출 파장 = 최대 254nm )
-컬럼 : 안지름 약 8mm, 길이 약 10cm 인 스테인레스강관에 5~10μm의 액체크로마토그래프용 옥타데실실릴다공성 실라카겔 또는 세라믹 미세입자를 충전한 컬럼
-이동상 : 물·메탄올혼합액 (5:95)
그 결과, 실시예 17에 따라 제조된 삼층정제의 용출시험기 상 붕해 완료 시점은 약 15분 이었다. 도 7 및 도 8에서 확인할 수 있듯이 속방출성 과립의 지표성분인 비타민 B6는 pH 1.2 액에서 5분 후, pH 6.8 액에서 5분에 용출이 진행되어 주성분이 검출되었다. 1차 장용성 과립의 지표성분인 비타민 D은 pH 1.2 액에서 60분 후, pH 6.8 액에서 시험개시 후 10분에 용출이 개시되어 주성분이 검출되었다. 또한, 2차 장용성 과립의 지표성분인 비타민 E 는 pH 1.2액에서는 약 90분 후, pH 6.8 액에서는 시험개시 후 약 15분에 용출이 개시되어 주성분이 검출되었다.
이처럼 본 발명의 삼층정제는 속방출성층이 먼저 붕해 및 용출되어 위에서 먼저 약물을 방출하고, 1차 장용성과 2차 장용성층이 소장에서 각각 시간차를 두고 약물을 방출하게 되어, 각 성분의 생리적 흡수순서를 고려할 때 최적화된 제제이다.
실험예 6: 삼층정제 용출시험
실시예 21에 따라 제조된 삼층정제의 용출시험을 실시하였다. 속방출성층의 경우 비타민 B6 (피리독신염산염)을 지표성분으로, 지연방출성 층은 비타민 D (콜레칼시페롤)를 지표성분으로, 장용성 층은 비타민 E (토코페롤 아세테이트)를 지표성분으로 하여 각각 pH 1.2 액과 pH 6.8 액에서 용출시험을 실시하였다.
[비타민 B6 (피리독신) 시험방법]
1)용출시험 근거 : 대한약전 제 11 개정 중 일반시험법의 용출시험법
2)용출 시험 방법 : 패들법(Paddle method), 50회전/분
3)용출 시험액 : 붕해시험 제 1액, 붕해시점 제 2액
4)분석방법 : HPLC 법
-검출기 : 자외흡광광도계 (검출 파장 = 최대 270nm )
-컬럼 : 안지름 약 4.6mm, 길이 약 25cm 인 스테인레스강관에 5~10μm의 다공성실리카입자를 충전한 컬럼
-이동상 : 트리에틸아민 0.4mL, 아세트산 (100) 15.0mL, 메탄올 350mL을 2000mL 용량플라스크에 넣고, 0.008mol/L 헥산설폰산나트륨을 넣어 2000mL로 한 액 (용시조제)
[비타민 D (콜레칼시페롤) 시험방법]
1)용출시험 근거 : 대한약전 제 11 개정 중 일반시험법의 용출시험법
2)용출 시험 방법 : 패들법(Paddle method), 50회전/분
3)용출 시험액 : 붕해시험 제 1액, 붕해시험 제 2액
4)분석방법 : HPLC 법
-검출기 : 자외흡광광도계 (검출 파장 = 최대 265nm )
-컬럼 : 안지름 약 4.6mm, 길이 약 15cm 인 스테인레스강관에 10μm의 액체크로마토그래프용 아미노프로필실릴다공성 실라카겔을 충전한 컬럼
-이동상 : n-헥산·이소프로판올 (99:1)
[비타민 E (토코페롤 아세테이트) 시험방법]
1)용출시험 근거 : 대한약전 제 11 개정 중 일반시험법의 용출시험법
2)용출 시험 방법 : 패들법(Paddle method), 50회전/분
3)용출 시험액 : 붕해시험 제 1액, 붕해시험 제 2액
4)분석방법 : HPLC 법
-검출기 : 자외흡광광도계 (검출 파장 = 최대 254nm )
-컬럼 : 안지름 약 8mm, 길이 약 10cm 인 스테인레스강관에 5~10μm의 액체크로마토그래프용 옥타데실실릴다공성 실라카겔 또는 세라믹 미세입자를 충전한 컬럼
-이동상 : 물·메탄올혼합액 (5:95)
그 결과, 실시예 21에 따라 제조된 삼층정제의 용출시험기 상 붕해 완료 시점은 약 15분 이었다. 도 9 및 도 10에서 확인할 수 있는 바와 같이 속방출성 과립의 지표성분인 비타민 B6는 pH 1.2 액에서 5분 후, pH 6.8 액에서 5분에 용출이 진행되어 주성분이 검출되었다. 지연방출성 과립의 지표성분인 비타민 D은 pH 1.2 액에서는 30분 후, pH 6.8 액에서는 시험개시 후 30분에 용출이 개시되어 주성분이 검출되었다. 또한 장용성 과립의 지표성분인 비타민 E 는 pH 1.2액에서는 약 90분 후, pH 6.8 액에서는 시험개시 후 약 15분에 용출이 개시되어 주성분이 검출되었다.
이처럼 본 발명의 삼층정제는 속방출성층이 먼저 붕해 및 용출되어 위에서 먼저 약물을 방출하고, 지연방출층과 장용성층이 각각 시간차를 두고 약물을 방출하게 되어, 각 성분의 생리적 흡수순서를 고려할 때 최적화된 제제이다.
실험예 7: 단일조성물의 투여에 따른 부작용 발생여부 및 손상된 간의 개선 효과 확인
1) 단일조성물의 투여 및 간손상 유도
상기 참고예 2와 같이 1주일의 순화기간을 거친 동물들을 하기 표 10과 같이 군을 분리하여 상기 실시예 25에 따라 제조된 단일조성물 A1-A3 및 B1-B3을 경구투여하였다(G3-G8). 1회/일(7회/주) 간격으로 42일간 투여하였고, 모든 투여는 15:00 이전에 실시하였으며, 6주 경과 후 부검을 실시하였다. 순화기간 중 건강한 것으로 판정한 동물의 체중을 순위화하고, 각 군의 평균체중이 균일하게 분포하도록 무작위로 분배하였다.
G1 군과 G2 군에 투여되는 부형제는 실시예 25에서 조성물의 조제에 사용한 0.5% 카르복시메틸셀룰로오스(Carboxymethylcellulose, CMC)의 멸균주사용수를 사용하였다.
한편, 동물모델에 간 손상을 유발하기 위해 최초 단일조성물을 투여한 후 1시간 경과시, G1 군을 제외한 모든 군에 200 mg/kg의 D-갈락토사민(D-galactosamine)을 복강투여하였다.
군 성별 동물수 동물번호 투여액량
(mL/head/day)		 투여물질
G1 수컷 6 1-6 3 부형제
G2 수컷 6 7-12 3 부형제
G3 수컷 6 13-18 3 A1
G4 수컷 6 19-24 3 A2
G5 수컷 6 25-30 3 A3
G6 수컷 6 31-36 3 B1
G7 수컷 6 37-42 3 B2
G8 수컷 6 43-48 3 B3
(G1: 정상군, G2: 부형제대조군, G3-8: 단일조성물투여군)
2) 단일조성물 투여에 따른 부작용 발생 여부 확인
단일조성물이 동물모델에 부작용을 나타내는지 확인하기 위해, 단일조성물의 투여시 이상증상의 발현 유무, 발현일, 증상의 정도, 및 관찰기간 동안 사망여부를 1일 1회 개체별로 관찰하였다. 최초 단일조성물 투여일을 Day 1로 하였으며, 6주간 관찰 후 부검을 실시하였다.
동물모델의 체중은 입수시, 군분리 시, 실험기간 중 1회/주, 및 부검일에 측정하였고, 장기의 무게는 부검일에 채혈을 완료한 후 간장, 심장 및 신장의 무게를 측정하였다.
칼슘이온(Ca2 +)의 수치는 부검 후 혈액생화학 검사를 실시하여 측정하였다.
시험기간 동안 일반적인 증상을 관찰한 결과, 단일조성물의 최초 투여일부터 부검일까지 사망한 동물은 관찰되지 않았으며, 단일조성물의 투여에 의한 이상증상을 나타내는 동물도 관찰되지 않았다(표 11).
일 증상 그룹
G1 G2 G3 G4 G5 G6 G7 G8
1-43 정상 6/6 6/6 6/6 6/6 6/6 6/6 6/6 6/6
43 부검 6/6 6/6 6/6 6/6 6/6 6/6 6/6 6/6
시험기간 동안 동물모델의 체중을 측정한 결과, 모든 군에서 체중의 유의한 차이는 관찰되지 않았다(표 12, 도 11)
G1 G2 G3 G4 G5 G6 G7 G8
0주 298.91±8.54 300.66±9.85 299.90±8.74 301.39±9.14 299.97±5.97 298.93±7.46 299.58±7.53 302.73±5.43
1주 348.76±11.64 345.84±9.98 345.23±9.83 347.30±15.26 344.12±9.14 345.89±18.23 349.36±14.22 348.40±8.64
2주 386.73±13.11 384.61±10.15 384.17±11.75 387.03±20.19 389.56±17.21 387.45±29.18 395.42±24.18 381.68±21.84
3주 415.99±9.94 412.34±13.14 407.75±12.88 418.66±25.34 415.91±23.98 411.55±33.54 420.50±30.34 405.01±20.55
4주 445.82±13.14 442.05±15.29 431.18±18.69 447.16±29.81 440.16±26.85 434.87±40.84 447.54±37.40 428.65±24.44
5주 468.66±13.26 467.23±18.65 451.16±18.78 471.93±31.67 464.22±33.19 458.40±49.08 475.01±40.03 450.59±26.25
6주 487.67±16.14 485.19±24.52 469.57±22.28 492.49±34.82 481.72±34.55 478.94±53.61 493.57±45.47 468.79±29.51
부검 459.25±15.91 457.74±23.87 445.85±22.36 463.70±32.35 451.04±33.80 448.76±51.64 467.04±43.11 444.49±28.62
또한, 시험종료 후 간의 무게를 측정한 결과, 단일조성물 투여군들은 부형제대조군과 비교하여 유의한 차이를 보이지 않았고(도 12, 표 13), 신장의 무게를 측정한 결과, 모든 군에서 유의한 차이를 보이지 않았으며(도 13, 표 13), 심장의 무게를 측정한 결과, 모든 군에서 유의한 차이를 보이지 않았음을 확인하였다(도 14, 표 13).
장기의 무게 (g)
간 신장(왼쪽) 신장(오른쪽) 심장
G1 13.265±1.277** 1.652±0.142 1.692±0.122 1.552±0.086
G2 16.870±1.795 1.665±0.082 1.666±0.109 1.434±0.088
G3 15.545±1.249 1.623±0.129 1.650±0.135 1.442±0.084
G4 17.185±3.312 1.772±0.130 1.741±0.091 1.499±0.123
G5 16.194±2.283 1.644±0.107 1.615±0.075 1.494±0.158
G6 16.156±3.030 1.715±0.125 1.730±0.187 1.515±0.110
G7 16.927±1.450 1.767±0.155 1.814±0.177 1.522±0.165
G8 15.429±2.228 1.873±0.185* 1.876±0.236* 1.441±0.180
(*와 **는 G2와의 통계적 유의성을 의미, 각각 P<0.05 및 P<0.01을 나타냄)
또한, 칼슘이온 수치의 측정 결과, 모든 단일조성물 투여군은 부형제대조군과 비교하여 유의한 차이를 보이지 않았음을 확인하였다(표 14).
G1 G2 G3 G4 G5 G6 G7 G8
칼슘이온
(mg/dL)		 10.02±0.08 9.92±0.12 10.17±0.16 10.25±0.09 10.02±0.16 10.09±0.11 10.17±0.19 10.25±0.10
이를 통해, 단일조성물은 체내 투여된 경우에도 간 독성 등의 부작용이 나타나지 않고, 특히 비타민 D를 고용량 함유하는 경우에도 독성 작용이 유발되지 않는 안전한 물질임을 확인하였다.
3) 손상된 간의 지표성분의 개선 여부 확인
단일조성물이 손상된 간의 보호 효과를 나타내는지 확인하기 위해, 간 손상시 발현량이 증가하는 성분인 아스파테이트 아미노기전이효소(AST), 알라닌 아미노기전이효소(ALT) 및 혈액요소질소(BUN)의 수치를 측정하였고, 간 기능의 회복 효과를 나타내는지 확인하기 위해 항산화 활성(SOD activity)을 측정하였다.
구체적으로, D-갈락토사민을 투여한 후 24시간 동안 절식시킨 뒤 경정맥 채혈을 실시하였고, 응고 촉진제(clot activator)가 존재하는 진공 채혈관(vacutainer tube)을 이용하여 혈청을 분리하였다. 부검일에는 AST, ALT, 및 BUN에 대한 혈액생화학 검사를 실시하였다.
또한, 부검 후 간의 일부 조직을 절취하여 조직을 파쇄한 후 SOD 키트를 사용하여 항산화 활성(SOD activity)을 측정하였다.
AST 측정 결과, 간 손상이 유도된 부형제대조군은 정상군과 비교하여 AST 수치가 상승하였음을 확인하였다. 반면, 단일조성물 투여군들은 부형제대조군과 비교하여 AST 수치가 감소하였음을 확인하였다. 구체적으로, 단일조성물 A1-A3 투여군들(G3-G5)은 부형제대조군과 비교하여 약 74.18, 80.62 및 77.90 %의 개선율을 나타내고, 단일조성물 B1-B3 투여군들(G6-G8)은 부형제대조군과 비교하여 약 84.98, 77.42 및 89.34 %의 개선율을 나타냄을 확인하였다(도 15, 및 표 15).
ALT 측정 결과, 간 손상이 유도된 부형제대조군은 정상군과 비교하여 ALT 수치가 상승하였음을 확인하였다. 반면, 단일조성물 투여군들은 부형제대조군과 비교하여 ALT 수치가 감소하였음을 확인하였다. 구체적으로, 단일조성물 A1-A3 투여군들(G3-G5)은 부형제대조군과 비교하여 약 77.40, 82.90 및 82.15 %의 개선율을 나타내고, 단일조성물 B1-B3 투여군들(G6-G8)은 부형제대조군과 비교하여 약 90.35, 88.35 및 92.95 %의 개선율을 나타냄을 확인하였다(도 16, 및 표 15).
또한 BUN 측정 결과, 간 손상이 유도된 부형제대조군은 정상군과 비교하여 BUN 수치가 상승하였음을 확인하였다. 반면, 단일조성물 투여군들은 부형제대조군과 비교하여 BUN 수치가 감소하였음을 확인하였다(표 15).
또한 SOD 측정 결과, 간 손상이 유도된 부형제대조군은 정상군과 비교하여 SOD 가 감소하였음을 확인하였다. 반면, 단일조성물 투여군들은 부형제대조군과 비교하여 SOD가 증가하였음을 확인하였다(도 17, 및 표 15).
이를 통해, 단일조성물은 간 손상에 대한 개선효과를 나타내고, 간 기능의 회복효과를 나타냄을 확인하였다.
AST(U/L) ALT(U/L) BUN(mg/dL) SOD활성(%)
G1 172.60±6.19* 34.55±2.13* 12.02±0.25* 52.90±5.39*
G2 2936.42±770.25 2000.60±526.22 14.40±0.95 41.31±8.31
G3 758.42±315.79* 452.68±203.78* 12.68±1.01 57.91±2.32**
G4 569.17±112.02* 342.00±132.52* 11.80±0.59 63.32±6.55**
G5 649.86±216.02* 357.10±141.14* 13.82±1.68 62.46±6.45**
G6 441.22±121.11* 193.34±70.66* 11.44±0.58* 57.20±5.66**
G7 663.15±410.18* 293.63±217.14* 11.02±0.22** 51.22±8.13
G8 313.52±158.91* 141.93±101.30* 12.12±0.44 49.17±3.47
(*와 **는 G2와의 통계적 유의성을 의미, 각각 P<0.05 및 P<0.01을 나타냄)

Claims (48)

  1. 비타민 B12, 비타민 B6, 비타민 B9, 콜린 및 약제학적으로 허용가능한 첨가제를 포함하는 속방출성 구획 및 비타민 D, 비타민 E, 비타민 C, 밀크시슬 추출물, 오미자 추출물, 제어방출용 기제 및 약제학적으로 허용가능한 첨가제를 포함하는 제어방출성 구획을 포함하는 경구용 복합제제.
  2. 제1항에 있어서, 제어방출용 기제는 장용성 기제 또는 지연방출성 기제인 경구용 복합제제.
  3. 제2항에 있어서, 장용성 기제는 히드록시프로필메틸셀룰로오스프탈레이트, 유드라짓L (폴리(메타크릴산-메틸메타크릴레이트) 1:1 공중합체), 유드라짓L100-55 (폴리(메타크릴산-에틸아크릴레이트) 1:1 공중합체), 유드라짓S(폴리(메타크릴산-메틸메타크릴레이트) 1:2 공중합체), 셀룰로오스아세테이트프탈레이트, 폴리비닐아세테이트프탈레이트 및 쉘락에서 선택된 어느 하나 이상인 경구용 복합제제.
  4. 제2항에 있어서, 지연방출성 기제는 셀룰로오스 유도체, 디메틸아미노에틸 메타크릴레이트 공중합체, 폴리비닐 유도체, 폴리에틸렌 유도체, 카복시비닐중합체 및 검류에서 선택된 어느 하나 이상인 경구용 복합제제.
  5. 제4항에 있어서, 셀룰로오스 유도체는 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시에틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스 및 카복시메틸셀룰로오스 나트륨에서 선택된 어느 하나 이상인 경구용 복합제제.
  6. 제4항에 있어서, 디메틸아미노에틸 메타크릴레이트 공중합체는 유드라짓E인 경구용 복합제제.
  7. 제4항에 있어서, 폴리비닐 유도체는 폴리비닐 알코올 및 폴리비닐 피롤리돈에서 선택된 어느 하나 이상인 경구용 복합제제.
  8. 제4항에 있어서, 폴리에틸렌 유도체는 폴리에틸렌 글리콜 및 폴리에틸렌 옥사이드에서 선택된 어느 하나 이상인 경구용 복합제제.
  9. 제4항에 있어서, 카복시비닐중합체는 카보머인 경구용 복합제제.
  10. 제4항에 있어서, 검류는 구아검, 로커스트 빈 검, 카라기난, 아라비아검, 젤란검 및 잔탄검에서 선택된 어느 하나 이상인 경구용 복합제제.
  11. 제1항에 있어서, 약제학적으로 허용가능한 첨가제는 희석제, 결합제, 붕해제 및 활택제에서 선택되는 어느 하나 이상인 경구용 복합제제.
  12. 제1항에 있어서, 비타민 D는 비타민 D3인 경구용 복합제제.
  13. 제12항에 있어서, 비타민 D3가 1,000 IU 내지 20,000 IU의 함량으로 포함되는 경구용 복합제제.
  14. 제12항에 있어서, 비타민 D3가 2,000 IU 내지 20,000 IU의 함량으로 포함되는 경구용 복합제제.
  15. 제12항에 있어서, 비타민 D3가 5,000 IU 내지 20,000 IU의 함량으로 포함되는 경구용 복합제제.
  16. 제12항에 있어서, 비타민 D3가 2,000 IU 내지 10,000 IU의 함량으로 포함되는 경구용 복합제제.
  17. 제1항에 있어서, 속방출성 구획 및 제어방출성 구획은 각각 과립 또는 펠렛의 형태인 경구용 복합제제.
  18. 제1항에 있어서, 경구용 복합제제는 단일정, 이층정, 다층정, 코팅정 또는 캡슐제인 경구용 복합제제.
  19. 제18항에 있어서, 코팅정은 피막제, 피막 보조제 또는 이들의 혼합물로 구성된 코팅층을 포함하는 것인 경구용 복합제제.
  20. 제19항에 있어서, 코팅층은 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 폴리비닐 유도체, 왁스류, 지방류, 젤라틴, 폴리에틸렌글리콜, 탈크, 산화티탄 및 디에틸프탈레이트 중에서 선택된 어느 하나 이상으로 이루어진 경구용 복합제제.
  21. 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 따른 경구용 복합제제를 포함하는 식품 조성물.
  22. 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 따른 경구용 복합제제를 포함하는 건강기능식품 조성물.
  23. 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 따른 경구용 복합제제를 포함하는 간 기능 개선용 건강기능식품 조성물.
  24. 비타민 B12, 비타민 B6, 비타민 B9, 콜린 및 약제학적으로 허용가능한 첨가제를 포함하는 속방출성 구획; 비타민 D, 제어방출성 기제 및 약제학적으로 허용가능한 첨가제를 포함하는 제어방출성 제1구획; 및 비타민 E, 비타민 C, 밀크시슬 추출물, 오미자 추출물, 제어방출성 기제 및 약제학적으로 허용가능한 첨가제를 포함하는 제어방출성 제2구획을 포함하는 경구용 복합제제.
  25. 제24항에 있어서, 제어방출성 기제는 장용성 기제 또는 지연방출성 기제인 경구용 복합제제.
  26. 제24항에 있어서, 제어방출성 제1구획에 포함된 제어방출성 기제 및 제어방출성 제2구획에 포함된 제어방출성 기제가 장용성 기제인 경구용 복합제제.
  27. 제24항에 있어서, 제어방출성 제1구획에 포함된 제어방출성 기제는 지연방출성 기제이고, 제어방출성 제2구획에 포함된 제어방출성 기제는 장용성 기제인 경구용 복합제제.
  28. 제25항에 있어서, 장용성 기제는 히드록시프로필메틸셀룰로오스프탈레이트, 유드라짓L (폴리(메타크릴산-메틸메타크릴레이트) 1:1 공중합체), 유드라짓L100-55 (폴리(메타크릴산-에틸아크릴레이트) 1:1 공중합체), 유드라짓S(폴리(메타크릴산-메틸메타크릴레이트) 1:2 공중합체), 셀룰로오스아세테이트프탈레이트, 폴리비닐아세테이트프탈레이트 및 쉘락에서 선택된 어느 하나 이상인 경구용 복합제제.
  29. 제25항에 있어서, 지연방출성 기제는 셀룰로오스 유도체, 디메틸아미노에틸 메타크릴레이트 공중합체, 폴리비닐 유도체, 폴리에틸렌 유도체, 카복시비닐중합체 및 검류에서 선택된 어느 하나 이상인 경구용 복합제제.
  30. 제29항에 있어서, 셀룰로오스 유도체는 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시에틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스 및 카복시메틸셀룰로오스 나트륨에서 선택된 어느 하나 이상인 경구용 복합제제.
  31. 제29항에 있어서, 디메틸아미노에틸 메타크릴레이트 공중합체는 유드라짓E인 경구용 복합제제.
  32. 제29항에 있어서, 폴리비닐 유도체는 폴리비닐 알코올 및 폴리비닐 피롤리돈에서 선택된 어느 하나 이상인 경구용 복합제제.
  33. 제29항에 있어서, 폴리에틸렌 유도체는 폴리에틸렌 글리콜 및 폴리에틸렌 옥사이드에서 선택된 어느 하나 이상인 경구용 복합제제.
  34. 제29항에 있어서, 카복시비닐중합체는 카보머인 경구용 복합제제.
  35. 제29항에 있어서, 검류는 구아검, 로커스트 빈 검, 카라기난, 아라비아검, 젤란검 및 잔탄검에서 선택된 어느 하나 이상인 경구용 복합제제.
  36. 제24항에 있어서, 약제학적으로 허용가능한 첨가제는 희석제, 결합제, 붕해제 및 활택제에서 선택되는 어느 하나 이상인 경구용 복합제제.
  37. 제24항에 있어서, 비타민 D는 비타민 D3인 경구용 복합제제.
  38. 제37항에 있어서, 비타민 D3가 1,000 IU 내지 20,000 IU의 함량으로 포함되는 경구용 복합제제.
  39. 제37항에 있어서, 비타민 D3가 2,000 IU 내지 20,000 IU의 함량으로 포함되는 경구용 복합제제.
  40. 제37항에 있어서, 비타민 D3가 5,000 IU 내지 20,000 IU의 함량으로 포함되는 경구용 복합제제.
  41. 제37항에 있어서, 비타민 D3가 2,000 IU 내지 10,000 IU의 함량으로 포함되는 경구용 복합제제.
  42. 제24항에 있어서, 속방출성 구획, 제어방출성 제1구획 및 제어방출성 제2구획은 각각 과립 또는 펠렛의 형태인 경구용 복합제제.
  43. 제24항에 있어서, 경구용 복합제제는 삼층정, 다층정, 코팅정 또는 캡슐제인 경구용 복합제제.
  44. 제43항에 있어서, 코팅정은 피막제, 피막 보조제 또는 이들의 혼합물로 구성된 코팅층을 포함하는 것인 경구용 복합제제.
  45. 제44항에 있어서, 코팅층은 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 폴리비닐 유도체, 왁스류, 지방류, 젤라틴, 폴리에틸렌글리콜, 탈크, 산화티탄 및 디에틸프탈레이트 중에서 선택된 어느 하나 이상으로 이루어진 경구용 복합제제.
  46. 제24항 내지 제45항 중 어느 한 항에 따른 경구용 복합제제를 포함하는 식품 조성물.
  47. 제24항 내지 제45항 중 어느 한 항에 따른 경구용 복합제제를 포함하는 건강기능식품 조성물.
  48. 제24항 내지 제45항 중 어느 한 항에 따른 경구용 복합제제를 포함하는 간 기능 개선용 건강기능식품 조성물.
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