HU222487B1 - Eljárás vízoldékony, nagy viszkozitású, szérum lipidszint csökkenő vagy vér glükozszint emelkedését enyhítő cellulóz-éter gyógyszerkészítmények előállítására - Google Patents

Abstract

A találmány tárgya eljárás hatóanyagként vízoldékony, emberifogyasztásra alkalmas cellulóz-étert tartalmazó gyó- gyászatikészítmény előállítására, amelyre jellemző, hogy a készítményben nagyviszkozitású cellulóz-étert - alkalmaznak, melynek viszkozitása 2tömeg%-os oldatban, 20 °C-on 10 000 cP (10 000 mPa·s) – 2 000 000 (2000 000 mPa·s), továbbá a hatóanyagot a gyógyászati készítményekelőállításánál szokásosan alkalmazott egy vagy több segédanyaggalszérumlipidszint csökkentésére, vagy az étkezés utáni vérglükózszint-emelkedés enyhítésére alkalmas gyógyászati készítménnyé alakítják. ŕ

Description

A találmány vizoldékony, nagy viszkozitású cellulóz-éter-készítmények előállítására vonatkozik, különösen olyan készítményekére, melyek vizoldékony, nagy viszkozitású cellulóz-étereket tartalmaznak a szérumlipidszint, különösen a teljes szérumkoleszterin-, szérumtriglicerid- és LDL-koleszterinszint csökkentésére, és/vagy az étkezés utáni vércukorszint-emelkedés enyhítésére.

Az Egyesült Államokban közel 15 millió diabetes mellitusban szenvedő embert tartanak számon. Bár a diabetes heterogén megbetegedésnek tekinthető, általában két fő típust különböztetnek meg, az I. típust és a II. típust. A „gyermekkori eredetű” diabetest ma „inzulindependens diabetes”-nek (IDDM), vagy I. típusú diabetesnek nevezik. A diabetesnek ez a típusa bármely korban előfordulhat. Jellemző rá az inzulinhiány, az inzulindependencia, a ketózisra való hajlam, és legtöbb esetben a hirtelen kezdet. Felnőttekben azonban a megbetegedés általában lanyhábban indul meg, és jobban megmarad a béta-sejt-funkció. Kifejlődésében fontos szerepet tulajdonítanak mind a genetikus, mind a környezeti tényezőknek (például vírusok), melyek beindítják az autoimmun rendellenességet. Az Egyesült Államokban a cukorbajosok kb. 15%-a I. típusú.

A „felnőttkorban kezdődő diabetes” megjelölést ma már felváltotta a „nem inzulindependens diabetes” (NIDDM), vagy II. típusú diabetes fogalom. Az Egyesült Államokban a cukorbetegek kb. 80%-a tartozik ebbe a kategóriába. Erre a diabetestípusra jellemző mind a károsodott inzulinkiválasztás, mind pedig az inzulinrezisztencia. A betegek többsége túlsúlyos felnőtt, ahol egyes esetekben fogyással helyreállítható a normoglikémiás állapot. A diabetes ezen típusa előfordulhat azonban nemtúlsúlyos betegeknél és gyermekeknél is. Ezek nem inzulindependensek és nem hajlamosak ketózisra, azonban mégis kezelhetők inzulinnal, amennyiben diétával és perorális hipoglikémiás szerek adásával nem érhető el kielégítő eredmény. Ez a diabetestípus erősen genetikus alapú, de nincs bizonyíték arra, hogy autoimmun megbetegedés lenne.

Egy kisszámú beteg, talán a látszólag NIDDM-ben szenvedő betegek 5%-a, valójában lassan progrediáló IDDM-ben szenved, ezt bizonyítja a Langerhans-sejtantitestek jelenléte. Ezek a betegek idővel szintén inzulindependensekké válnak.

A diabeteskezelés általánosan elfogadott célja, hogy biztosítsa

a) a tünetmentességet,

b) az életminőség javulását, és

c) mind az akut (hiperozmoláris kóma és ketoacidózis), mind a krónikus szövődmények (neuropathia, nephropathia és korai ateroszklerózis) kialakulásának kivédését.

Az inzulinadás az IDDM cukorbetegek és egyes NIDDM esetek legjobb kezelési módja. Újabban a humáninzulin bevezetése, az ezt követő költségcsökkenés és a gyógyszerformák modernizálása hatékonyabbá tette ezt a módszert. Ezen túlmenően a humáninzulin különösen alkalmas azon kevés cukorbeteg kezelésére, akinél antiinzulinantitest fordul elő, akinek inzulinrezisztenciája és inzulinallergiája van. Általában a humáninzulinnal kezelt betegeknél ritkábban fordul elő antiinzulinantitest, mint a sertésinzulinnal kezeiteknél, bár ezen alacsonyabb szintek jelentősége nem tisztázott. Mégis jelentős problémák merültek fel ennél a kezelési módszernél, így az allergiás reakciók lehetősége, bonyolult adagolási módszerek, és mindenekfelett súlyos hipoglikémiás állapotok kialakulása. Ezek az állapotok súlyosságuk miatt túlságosan is gyakran egy harmadik személy segítségét igénylik, és néha kómához vezetnek. Az intenzív inzulinterápia gyakori szövődménye az éjszakai hipoglikémia, ahol a vércukorszint mélypontja éjjel 2 és 3 közé esik.

A NIDDM cukorbetegek kezelésére általában perorális hipoglikémiás szereket írnak elő. Mivel a NIDDM patogenezise szempontjából kulcsszerepet játszik az inzulinrezisztencia és a károsodott inzulinkiválasztás, a kezelés az anyagcsere normalizálását célozza, amit az inzulinkiválasztás javításával és az inzulinrezisztencia csökkentésével kívánnak elérni. Mivel az inzulinrezisztencia összefüggésbe hozható a túlsúllyal, az eredeti megközelítésben diétával és mozgással próbálják a testtömeget csökkenteni, és csak a terápia sikertelensége esetén kezdik el a farmakológiai kezelést. Jelenleg a leghatékonyabb perorális hipoglikémiás szerek közé tartoznak a szulfonil-karbamidok és biguanidok, valamint egyes klinikai kipróbálás alatt levő gyógyszerek.

Az Egyesült Államokban jelenleg számos szulfonilkarbamid van kereskedelmi forgalomban, így a tolbutamid, acetohexamid, tolazamid, klórpropamid, glipizid és gliburid. Hatásmechanizmusuk alapja, hogy növelni tudják a béta-sejtek glükózzal szembeni érzékenységét. Ezért hatástalanok IDDM cukorbetegek esetén, akiknek nincs Langerhans béta-sejtjük, illetve akiknek eltávolították hasnyálmirigyét. Az 1970-es években egy ellentmondásos vizsgálat kimutatta, hogy a tolbutamid hatástalan, és alkalmazása megnöveli a kardiovaszkuláris mortalitás veszélyét. Az 1970-es évek végén a szulfonil-karbamidok ismét feltámadtak, és ennek eredményeként ismét megnőtt mind szám szerint, mind százalékosan a szulfonil-karbamiddal kezelt betegek száma. Az Egyesült Államokban a NIDDM betegek közel 40%-át kezelik jelenleg ezekkel a gyógyszerekkel.

A szulfonil-karbamidok általában jól tolerált gyógyszerek, és csak a betegek 2%-nál kellett a kezelést mellékhatások miatt felfüggeszteni. A legfontosabb mellékhatások a gyomor-bél rendszeriek és a súlynövekedés. Az összes farmakológiai hipoglikémiás szer közös legsúlyosabb szövődménye a hipoglikémia. Egy Angliában végzett, gyakoriságot elemző felülvizsgálat szerint a szulfonil-karbamidokkal kezelt betegek 20%-ának volt 6 hónapon belül legalább egy szimptomatikus hipoglikémiás „rohama”. Ugyanakkor svéd és svájci adatok szerint a szulfonil-karbamidokkal összefüggésbe hozható súlyos hipoglikémiák előfordulása kb. 0,22 per 1000 beteg/év, szemben az inzulinnál mért 100 per 1000 beteg/éwel. A szulfonil-karbamid-gyógyszerekkel kapcsolatos másik probléma, hogy áthatol a placentán, és stimulálja a magzati béta-sejtekből történő ínzulinfelszabadulást. Ezen túlmenően, farmakodinamikus és farmako2

HU 222 487 Bl kinetikai kölcsönhatás révén más gyógyszerek is befolyásolhatják a szulfonil-karbamidok hipoglikémiás hatását. Ezért ezeket a gyógyszereket óvatosan és kis dózisban kell a májbajos és egyéb gyógyszert szedő betegeknek adni. Végül kontraindikált a szulfonil-karbamidok adása szulfagyógyszerekre allergiás betegek és IDDM-ben szenvedő betegek esetében, mivel ezek hatástalanok endogén inzulinhiányos állapotokban.

Az Egyesült Államokban jelenleg nem használnak biguanidokat, egyedül a metformin nevű biguaniddal végeznek klinikai vizsgálatokat, melyet széleskörűen alkalmaznak Európában és Kanadában, és amely világszerte a felírt perorális hipoglikémiás szerek 25%-át teszi ki. A szulfonil-karbamidokkal összehasonlítva a metformin ritkán okoz hipoglikémiát vagy súlynövekedést, mégis jobban szabályozza a vér lipidszintjét. A metformin hatásmechanizmusa még nincs tisztázva, azonban a mechanizmusban nincs szerepe az inzulinkiválasztás stimulálásának. Hatásmechanizmusként a glükóz csökkent felszívódását a gyomor-bél (GI) rendszerből, az anaerob glycolysis stimulálását, a glükoneogenezis gátlását, a szöveti glükózfelvétel stimulálását és megnövekedett inzulinreceptor-kötődést egyaránt javasolják. Úgy tűnik, hogy a metformin tolerabilitása valamivel rosszabb, mint a szulfonil-karbamidoké, mivel mellékhatások miatt a betegek csaknem 5%-ánál kellett a gyógyszerelést felfüggeszteni. A leggyakoribb mellékhatások gyomor-bél rendszeriek, és eleinte a betegek 5-20%-ánál fordulnak elő, azonban rendszerint átmenetiek. Ritka, de súlyos mellékhatás a laktikus acidózis, mely halálos a betegek 30%-ában, ahol kifejlődik. Végül kontraindikált a metforminhasználat veseelégtelenségben szenvedő betegeknél, terheseknél és ott, ahol a szöveti anoxia és megváltozott sejtmetabolizmus serkentheti a laktáttermelést.

A lipideket a vérben plazmalipoproteinek szállítják. A lipoproteinekben (melyek az összes szérumprotein 8%- 10%-át teszik ki) specifikus proteinek (apolipoproteinek) és különböző mennyiségben koleszterin, trigliceridek és foszfolipidek fordulnak elő. Éhezéskor a plazmában a lipoproteinek három csoportja található, mégpedig a nagyon kis sűrűségű lipoproteinek (VLDL), a kis sűrűségű lipoproteinek (LDL), és a nagy sűrűségű lipoproteinek (HDL). A VLDL-ek több mint 50% trigliceridet, kb. 20% koleszterint és kb. 10% proteint tartalmaznak. Az LDL-ek sokkal kisebb részecskék, és kb. 50% koleszterint, 20% proteint és kb. 5% trigliceridet tartalmaznak. A HDL-ek a legkisebb lipoproteinek, és kb. 50% proteint, 10% trigliceridet és 20% koleszterint tartalmaznak. Itt találhatók még a chylomicronok, melyek zsírtartalmú étel fogyasztásakor a bélben szintetizálódnak, átmenetileg megjelennek a plazmában, és egykét órán belül eltávoznak a keringésből. Az éhezés állapotában normálkörülmények között nincsenek jelen, kb. 90 tömeg% trigliceridet és 5% koleszterint tartalmaznak.

Normál felnőtt emberben az LDL-ek hordozzák a keringő koleszterin kb. 65%-át, a HDL-ek kb. 25%-át és a VLDL-ek kb. 10%-át. Egyéni koleszterinkoncentrációk becslésére megmérik az összkoleszterin-, triglicerid- és HDL-koleszterinszintet, és a következő empirikus egyenlettel kiszámítják az LDL-koleszterinkoncentrációt:

LDL-koleszterin= összkoleszterin-HDL-koleszterin-(trigliceridek/5) ahol a koncentrációt mg/dl-ben fejezik ki. A „trigliceridek/5” kifejezés egy becsült VLDL-koleszterinkoncentráció, melyet a VLDL-ben levő koleszterin :triglicerid arány alapján számítanak ki.

Újabb közlés szerint a „triglicerid/6,3” arány majdnem pontos VLDL-koleszterinkoncentrációt ad meg. Ez az összefüggés azonban csak akkor érvényes, ha a trigliceridszint 800 mg/dl alatt marad. Más esetben közvetlenül kell megmérni az LDL-szintet.

Feltételezik, hogy sok esetben a magas vérkoleszterinszint a felelős a humán ateroszklerózis kialakulásáért. A hiperkoleszterinémia (magas vérkoleszterinszint) kezelésének legfontosabb gyógyszerei az epesav-sequestrálók (például cholestyramine, colestipol) és a nikotinsav. A nikotinsav (niacin) a májból származó VLDL-részecskék szintézisének csökkentésével csökkenti a lipidszintet, és ez visszaszorítja az LDL-koleszterinképződést. Az értágítás a niacin fo mellékhatása, ez intenzív melegérzést, pirulást, fejfájást és szédülést okoz. Klinikai vizsgálatokban a cholestyramine csökkentette a CHD-kockázatát, és bebizonyították hosszú távú biztonságos használatát, azonban a kielégítő beteg-együttműködéshez részletes meggyőző betegfelvilágosításra van szükség.

A cholestyramine és a colestipol anioncserélő gyanták, melyek nem szívódnak fel, és a lumenben (azaz a bélüregben) megkötik az epesavakat. Ennek eredményeként májsejtekben növelik a koleszterin átalakulását epesavakká, és stimulálják a sejtfalakon az LDL-receptor szintézist. Az LDL-receptorok számának a növekedése megnöveli a plazmából a sejtekbe irányuló felvételt, ami a vér összkoleszterinszintjének a csökkenéséhez vezet, így ezek a vegyületek jelentős mértékben csökkenteni tudják a vér koleszterinszintjét. Ténylegesen a gyantaterápia igen hatásosnak bizonyult a halálozások és megbetegedések csökkentésében. Az epesav-eltávolítókkal (szemeszterekkel) elért lipidszintcsökkenés mértéke a beadott dózis függvénye. Az egyik vizsgálatnál minden egyes cholestyramine-adag kb. 3%-kal csökkentette az összkoleszterinszintet, így napi 2-4 adaggal (8-12 g cholestyramine) 10%-os összkoleszterinszint-csökkenést kellene elérni, míg a napi 5-6 adagos, teljes dózissal (20-24 g) 16%-os összkoleszterinszint-csökkenést.

A szemcsés szerkezetű cholestyramine egy astringens, melynek lenyelése perorális adagolásnál elég kellemetlen. Az epesav-sequestrálók használatának további negatív oldala a sok mellékhatás. Felfúvódás, telítettség érzése, hasfájás, székrekedés, puffadás, émelygés és egyéb gyomor-bél panasz az így gyógyszereit betegek kb. 70%-nál fordul elő, és akadályozza az orvosbeteg együttműködést. Egyes vizsgálatokban az összkoleszterinszint-csökkenés 14%-ról 10%-ra esett vissza, míg az LDL-koleszterinszint 20%-ról 15%-ra, feltehetően a rossz beteg-együttműködés miatt.

Van a cholestyramine-nak még egy további mellékhatása, ti. kötődik más gyógyszerekhez és terápiás szerekhez, akadályozva azok biohasznosulását. Ennek az

HU 222 487 Bl egymásra hatásnak a minimalizálása érdekében (ti. gyógyszerek csökkent felszívódása a gyantán történő adszorpció következtében) a gyógyszert legalább egy órával a gyanta beadása előtt, vagy 4 órával annak beadása után kell adagolni.

A cholestyramine-t tartalmazó készítmények előállítása ismert eljárásokkal történik, amit a következő amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírások ismertetnek: 3 308 020, 3 383 281, 3 499 960 és 3 947 272. A maximális hatásos napi dózis: 24 g cholestyramine és 30 g colestipol.

Számos kutató vizsgálta az étrendi rostok hatását a diabetes szabályozására. A kapcsolat az étrendi rostok, az étrend összetétele, a szénhidrát- és lipidmetabolizmus között igen bonyolult. Ahhoz, hogy az étrendi rostok optimális hatást fejthessenek ki, nagy szénhidráttartalmú étrend részeként kellene adagolni. Diabetikus betegek kis szénhidráttartalmú étrendjéhez adva hatásuk csekély. Ezzel szemben ugyanazon rostokat nagy szénhidráttartalmú étrendhez adva, következetes javulás áll be.

Másrészt az ételekhez adott speciális oldható rostok, mint a guar, pektin stb. csökkent étkezés utáni glikémiához vezetnek mind normál-, mind diabetikus egyénekben. Cukorbetegekben ez a csökkenés lehetővé teheti a szükséges inzulinadag csökkentését. Feltételezik, hogy a rostadalékok csak akkor hatásosak, ha viszkózus vizes oldatot tudnak képezni. így például a nem viszkózus guar nincs hatással az étkezés utáni glükózszintekre. Ugyanakkor nem minden vízben oldódó rost hatásos. A tragakantgumi például - egy átmeneti közvetlen étkezés utáni periódustól eltekintve - nem tudja a glükózszinteket csökkenteni.

Az elfogyasztott oldható növényi rostok, mint a psyllium (bolhafű), a guar és a béta-glükánok, szintén csökkenteni tudják a koleszterinszintet, de grammonként mért hatékonyságuk nem elég jó, ezenkívül, mivel a vastagbél-baktériumok könnyen metabolizálják a növényi rostokat (erős anaerob metán-, szén-dioxid- és hidrogéntermelés közben), terápiásán hatásos dózisban adagolva közismerten erős felfúvódást, puffadást és igen kellemetlen hasi panaszokat okoznak.

Megjegyzendő még, hogy a psylliumot magházából állítják elő, ezt szennyezi a fehérjetartalmú hüvely, mely hordozója az egyes psylliumhoz társuló allergéneknek.

Jól ismert, hogy humán betegekben az őrölt psyllium csökkenteni tudja a szérumkoleszterin és a glükózfelesleg szintjét, amit hiperglikémiaként ismerünk. Az 1990. április 11-én 0362926 számon nyilvánosságra hozott európai szabadalmi bejelentés leír olyan psylliummaghüvelyt tartalmazó termékeket, melyek alkalmasak a humán szérumkoleszterin-szint csökkentésére, és cukorbetegekben a vér glükózszintjének a szabályozására.

Az 1989. március 29-én 0309029 számon nyilvánosságra hozott európai szabadalmi bejelentés olyan psylliumot és poliol poliésztereket tartalmazó kekszeket ír le, melyek alkalmasak a vér koleszterinszintjének a csökkentésére.

Az 1989. július 12-én 0323666 számon nyilvánosságra hozott európai szabadalmi bejelentés cholestyramine-nal kombinált psylliumot, vagy poliol poliésztereket tartalmazó termékeket ismertet, melyek perorális koleszterinszint-csökkentő szerként használhatók.

A psyllium összszérumkoleszterin-csökkentő hatása az LDL-koleszterinszint csökkentésén keresztül valósul meg. A trigliceridszint-csökkenés nem ilyen egyértelmű. A kísérletekben a guar nem volt hatással a trigliceridszintekre.

Az egyik vizsgálatban a psyllium 15%-kal csökkentette az összszérumkoleszterin-szintet. További klinikai kipróbálások azonban megmutatták, hogy a szokásos csökkenés inkább a 4-6%-os tartományban van. Más rostok, mint a gabonakorpa, a cellulóz és a lignin, nem tudták a szérumkoleszterin-szintet szabályozni. Ezek a vizsgálatok a pektinkezelés esetében sem tudtak koleszterinszint-csökkenést kimutatni.

Megállapították, hogy jelenleg a hiperkoleszterinémia vagy a hiperglikémia kezelésére kereskedelmi forgalomba hozott készítmények ehetetlensége az elsődleges oka annak, hogy a humán betegek nem tartják be a diétát, mely megköveteli ezek napi fogyasztását. Mind a zabkorpa, mind a guar fogyasztása súlyos gyomor-bél rendszeri mellékhatással jár, így puffadással, hasmenéssel, hasgörcsökkel stb., ami rossz beteg-orvos együttműködést eredményez. Ezen túlmenően a rostok hosszú ideig történő fogyasztása vitamin- és ásványisó-hiányhoz vezethet. A rossz beteg-orvos együttműködés egyértelműen jelzi az igényt, olyan hipokoleszterinémiát és/vagy hiperglikémiát szabályozó készítmény iránt, mely ehetőbb és hatásosabb, mint az ismert készítmények.

Ezért szükség van olyan rendszerre, mely vízben oldódó, nagy viszkozitású gyógyszerkészítmények alkalmazásával állatban biztosítani tudja az LDL-szérumkoleszterinszint szelektív csökkenését és az étkezés utáni vérglükózszint-emelkedés enyhítését. Ezen túlmenően szükség van még egy olyan rendszerre, mely a fenti problémát vagy úgy oldja meg, hogy ehetőbb és az ismert készítményeknél hatásosabb készítmények alkalmazásával állatokban, különösen humán betegekben, csökkenti a szérumkoleszterin-szintet, és/vagy úgy, hogy enyhíti az étkezés utáni vérglükózszint-emelkedést.

A találmány célja egy olyan étrend-kiegészítő készítmény szolgáltatása, mely jelentős mértékben csökkenti az étkezés utáni glükózválasz szintjét és/vagy a szérumlipidszintet.

A találmány további célja egy olyan étrend-kiegészítő készítmény szolgáltatása, mely jelentős mértékben csökkenti az összszérumkoleszterin-, az LDL-koleszterin- és a trigliceridszintet anélkül, hogy jelentős hatással lenne a HDL-koleszterinszintre.

A találmány további célja egy olyan étrend-kiegészítő készítmény szolgáltatása, mely jelentős mértékben csökkenti az étkezés utáni vérglükózszint-választ és/vagy szérumlipidszintet, míg - előnyösen - vagy nincs, vagy legfeljebb minimális hatással van a mikrotápanyagok asszimilációjára.

A találmány további célja egy olyan étrend-kiegészítő szolgáltatása, mely jelentős mértékben és következetesen csökkenti a szérumkoleszterin-szintet a vizsgált betegek >95%-ában.

HU 222 487 Bl

A találmány további célja egy olyan étrend-kiegészítő készítmény szolgáltatása, mely jelentős mértékben csökkenti az étkezés utáni vérglükózszint-választ és/vagy szérumlipidszintet, és amelyet a vizsgált személyek jól tolerálnak abban a dózistartományban, mely szükséges a következetes hatásosság eléréséhez.

A találmány további célja egy olyan étrend-kiegészítő készítmény szolgáltatása, mely jelentős mértékben csökkenti az étkezés utáni vérglükózszint-választ és/vagy szérumlipidszintet, ugyanakkor minimálisak a kellemetlen mellékhatásai, így a hasi panaszok, puffadás, hasmenés stb., amit a régebben alkalmazott étrendi rostok okoztak.

A találmány még egy további célja egy olyan étrendkiegészítő készítmény szolgáltatása, mely jelentős mértékben csökkenti az étkezés utáni vérglükózszint-választ és/vagy szérumlipidszintet, anélkül, hogy szisztémás mellékhatása lenne.

A találmány még egy további célja egy olyan étrend-kiegészítő készítmény szolgáltatása, mely nem fermentálódik, és így kisebb valószínűséggel termel gázt a vastagbélben.

A találmány még egy további célja egy olyan étrend-kiegészítő készítmény szolgáltatása, mely jelentős mértékben csökkenti az étkezés utáni vérglükózszintválaszt és/vagy szérumlipidszintet, és adagolása pontosan meghatározható.

A találmány még egy további célja egy olyan étrend-kiegészítő készítmény szolgáltatása, mely szobahőfokon tárolható.

A találmány még egy további célja egy olyan étrend-kiegészítő készítmény szolgáltatása, mely jelentős mértékben csökkenti az étkezés utáni vérglükózszintválaszt és/vagy szérumlipidszintet, és amelyet jól, allergiás reakció kockázata nélkül, tolerálnak a betegek.

Ez a találmány biztosítja az előbb felsorolt és egyéb előnyöket, speciálisan nagy viszkozitású cellulóz-éterek alkalmazásával.

A közelebb állónak tekinthető ismert alkalmazásokat az alábbiakban ismertetjük.

Az EP-A-0009858 számon közzétett európai szabadalmi bejelentésben egy olyan italkeveréket ismertetnek, amely guargumit, szentjánoskenyér-gumit, pektint vagy egy vízoldékony, nem toxikus alkil-cellulózt tartalmazó granulátumból készíthető, ahol a granulátum részecskemérete 100-1000 pm, víztartalma 5-25 tömeg%. A készítmény csökkenti a vér koleszterin- és glükózszintjét. A találmány alapvetően a kevéssé vízoldékony gumialkotók granulálási eljárására irányul, melynek segítségével kellemesebbé és könnyebben hidratálhatóvá teszik ezeket az anyagokat. A leírás nem tartalmaz kitanítást arra nézve, hogy a jelen találmány szerinti viszkozitásintervallumba tartozó cellulóz-étereket kellene alkalmazni, és hogy a természetes rostos anyagok által okozott kellemetlen mellékhatások elkerülhetőek lennének a cellulóz-éterek alkalmazásával, mimellett a kívánt farmakológiai hatás is fennáll.

A Cor. Vasa. 12. kötet, 1. szám, (1970) 65-74. oldalain ismertetett cikkben olyan kísérletről számolnak be, melyben azt vizsgálták, hogy a koleszterin, illetve a koleszterin és metil-cellulóz együttes adagolása milyen hatást fejt ki vaszkuláris léziók kialakulására. A nyulakon végzett kísérletek szerint az intraperitoneálisan alkalmazott 84 000-es molekulatömegű metil-cellulóz csökkentette a szérumkoleszterin-szintet, amit az anyag retikuloendoteliális rendszer hiperpláziájára kifejtett induktív hatásának és fagocitikus hatásának tulajdonítottak. Az alkalmazott metil-cellulóz alacsony molekulatömegéből következik, hogy egyáltalán nem ismerték föl a nagy viszkozitású cellulóz-éterek alkalmazásának jelentőségét.

Cellulóz-étereket egyes speciális területeken (lásd alább) alkalmazzák emberi szervezetben gyógyítás céljára, azonban a fentiekben tárgyalttól igen távol álló területeken.

A JP 60-142 911 számú japán szabadalmi leírásban szájüregbe permetezendő mesterséges nyálkészítményt ismertetnek, melynek segítségével a szájüreg nemkívánatos kiszáradása kezelhető. A készítményben értelemszerűen kis viszkozitású cellulóz-étereket alkalmaznak (permetezhető készítményt állítanak elő), míg a jelen találmány szerinti megoldásnál előnyös a gélszerű kiszerelés (szintén a felhasználási területből következőleg), ami pedig nagy viszkozitású cellulóz-étereket alkalmazását követeli meg.

A JP 62-122 671 számú japán szabadalmi leírásban szemben alkalmazandó nagy viszkozitású oldatokat ismertetnek, melyek hidroxi-propil-metil-cellulózt és /vagy hialuronátot tartalmaznak egy pufferban (az oldat pH-értékét 6-8-ra állítják be alkálifém-hidrogénkarbonát-oldat segítségével). A leírásban nem található semmiféle utalás a jelen találmány szerinti, emésztőrendszerbe juttatandó, fent említett hatású készítmény előállítására.

A találmány tárgya tehát közelebbről eljárás hatóanyagként vízoldékony, emberi fogyasztásra alkalmas cellulóz-étert tartalmazó gyógyászati készítmény előállítására, oly módon, hogy a készítményben nagy viszkozitású cellulóz-étert alkalmazunk, melynek viszkozitása 2 tömeg%-os oldatban, 20 °C-on 10 000 cP (10 000 mPa s) — 2 000 000 (2 000 000 mPa s), továbbá a hatóanyagot a gyógyászati készítmények előállításánál szokásosan alkalmazott egy vagy több segédanyaggal szérumlipidszint csökkentésére vagy az étkezés utáni vérglükózszint-emelkedés enyhítésére alkalmas gyógyászati készítménnyé alakítjuk.

A „gyógyászatilag alkalmazható, inért segédanyag” alatt egy fogyasztásra alkalmas, nem toxikus anyagot értünk, mely összekeverhető a találmány szerinti vízoldékony, nagy viszkozitású cellulóz-éterekkel egy olyan készítményben, mely állatnak beadva alkalmas a szérumlipidszint csökkentésére és/vagy az étkezés utáni vérglükózszint-emelkedés enyhítésére. Egy ilyen gyógyászatilag alkalmazható, inért segédanyag lehet akár folyadék, akár szilárd és lehet itt leírt ehető ételmátrix formájú.

A fogyasztásra alkalmas készítmény tartalmaz még vizet olyan mennyiségben, mely elegendő a nagy viszkozitású cellulóz-éter hidratálására, feloldására és diszpergálására.

HU 222 487 Bl

A nagy viszkozitású cellulóz-éter egyik jelentős tulajdonsága, hogy nem toxikus, nemionos, inért és természetesen ehető. Az egyik előnyös kivitelezési mód szerint a nagy viszkozitású cellulóz-éter kémiailag lehet hidroxi-propil-metil-cellulóz, metil-cellulóz vagy hidroxi-etil-cellulóz jellegű vegyület.

A találmány egyik előnyös kivitelezési módja szerint a fogyasztásra alkalmas készítmény vizes zselatin (gél) formájú, melynek összetétele tömeg%ban a következő:

a) kb. 60%-99% víz;

b) kb. 0,5%-10% zselatin;

c) kb. 0,5%-5,0% nagy viszkozitású cellulóz-éter.

A találmány szerinti fogyasztásra alkalmas készítmény, előnyösen keksz formájában, a következő összetételű:

a) kb. 10%-25% vízoldékony, nagy viszkozitású cellulóz-éter;

b) kb. 10%-40% bármely célra alkalmas liszt;

c) kb. 5%-30% édesítőszer;

d) kb. 5%-40% víz;

e) a maradék szokványos keksz adalékanyag.

A találmány szerinti készítmény például a következő módon állítható elő:

1. vízoldékony, nagy viszkozitású cellulózt állítunk elő az 1-10. igénypont bármelyike szerint úgy, hogy

a) a megfelelő sűrű szuszpenziót vagy cellulóz-éter-pelyheket egy hígítószerben nátrium-hidroxiddal reagáltatjuk alkáli-cellulóz előállítása céljából;

b) a kapott alkáli-cellulózt nyomás alatt alkilezzük a megfelelő alkilezőszerrel; és

c) a reakcióterméket semlegesítjük, majd szárítjuk és porítjuk; és

2. a kapott cellulóz-étert összekeverjük legalább egy gyógyászatilag alkalmazható inért segédanyaggal.

A módszer értelmében, mely egy betegben vagy állatban, melynek szüksége van ilyen kezelésre, szelektíven csökkenti a szérumlipidszintet vagy enyhíti az étkezés utáni vérglükózszint-emelkedést, a személynek vagy állatnak beadunk egy készítményt, mely terápiásán hatásos mennyiségben tartalmaz vízben oldódó, nagy viszkozitású cellulóz-étert.

A szokványosán alkalmazott nagy viszkozitású cellulóz-éter mennyisége legalább 10 g. A legtöbb előnyös kivitelezési mód szerint a beadott nagy viszkozitású cellulóz-éter napi mennyisége 10 g és 50 g közé esik. A kis sűrűségű lipoprotein szérumkoleszterinszint-csökkentését tekintve a beadott nagy viszkozitású cellulóz-éter mennyisége alkalmas arra, hogy az állatban a kis sűrűségű lipoprotein szérumkoleszterin-szintjét legalább 15%-kal csökkentse a kezelés előtti szinthez képest. Természetesen a nagy viszkozitású cellulóz-éter olyan mennyiségben is beadható - előnyösen étkezés alatt, vagy azzal egy időben - mely lehetővé teszi a betegben az étkezés utáni vérglükózszintemelkedés kívánt szinten tartását.

A jelen találmány célja a kis sűrűségű lipoprotein (LDL)-szérumkoleszterinszint szelektív csökkentése és/vagy az étkezés utáni vérglükózszint-emelkedés enyhítése állatban, különösen pedig emberben. A készítmények, melyeket ilyen kezelést igénylő betegeknek beadunk, fogyasztásra alkalmasak, és hatóanyagként egy vízben oldódó, nagy viszkozitású cellulóz-étert tartalmaznak. Ennek megfelelően a cellulóz-éter nem lehet toxikus sem az állatra, sem a humán betegre, előnyösen nemionos, és inért olyan értelemben, hogy nem támadják meg gyomor-bél rendszeri enzimek és baktériumok. Mint már jeleztük, a találmány szerinti fogyasztásra alkalmas készítménynek nincs kellemetlen vagy rossz íze.

A találmány tárgyai, jellegzetes vonásai és előnyei jobban értékelhetők, ha a következő részletes leírással együtt a mellékelt rajzokat is tanulmányozzuk.

Az 1. ábra ábrázolja kutyákban a szérumglükózszint-változást az idő függvényében, az egyik („B” görbe) a találmány értelmében együtt adagolt, vízben oldódó, nagy viszkozitású cellulóz-éter, specifikusan 1:20-as vizes glükózoldatban levő hidroxi-propil-metil-cellulóz esetében;

A 2. ábra szintén a szérumglükózszint-változást mutatja az idő függvényében kutyákban, az egyik („B” görbe) az együtt adagolt, 1. ábra szerinti, 1:5-ös vizes glükózoldatban levő ugyanazon nagy viszkozitású cellulóz-éter esetében;

A 3. ábrán a függőleges tengely a megfelelő pozitív kontrollérték százalékában kifejezett szérumglükózszint-idő (AUC) érték, míg a vízszintes tengely az 1:20-as glükózoldatban beadott cellulóz-éter 37 °C-on mért viszkozitása 1 s~ >-nél;

A 4. ábra grafikusan ábrázolja az összefüggést T_p, a kutyában mért maximális szérumgiükóz-koncentráció (C_p ideje és az 1:20-as glükózoldatban beadott cellulóz-éter 37 °C-on 1 s-'-nél mért viszkozitása között;

Az 5. ábra grafikusan ábrázolja az összefüggést a konzisztenciaindex (K)-értékben kifejezett lumentartalom (azaz béltartalom, más néven chyme) - melyet a fisztulált kutyák felső duodenumából vettünk és a beadott táplálék viszkozitása között;

A 6. ábra grafikusan ábrázolja az összefüggést a konzisztenciaindex (K)-értékben kifejezett lumentartalom (chyme) - melyet a fisztulált kutyák középjejunumából vettünk - és a beadott táplálék viszkozitása között;

A 7. ábra grafikusan ábrázolja az összefüggést fisztulált kutyák duodenumában (□) és középjejunumában ( ) megfigyelt chyme-visszanyerési idő elhúzódásának percekben mért átlaga és a konzisztenciaindexben kifejezett lumentartalom viszkozitása között;

A 8. ábra grafikusan ábrázolja az összefüggést a fisztulált kutyák felső duodenumából

HU 222 487 Β1 történő chyme-visszanyerés perc'-ben kifejezett tranzitsebességi állandója és a konzisztenciaindex-értékben kifejezett lumentartalom-viszkozitás között;

A 9. ábra grafikusan ábrázolja az összefüggést a fisztulált kutyák középjejunumából történő chyme-visszanyerés perc'-ben kifejezett tranzitsebességi állandója és a konzisztenciaindex-értékben kifejezett lumentartalom-viszkozitás között.

A cellulóz-éterek már régen alkalmazást nyertek az ipar számos területén így például mint viszkozitást szabályozó szerek, emulgeálószerek és kötőanyagok. A cellulóz-éterek használata a gyógyszeriparban jól ismert. A gyógyszerkészítményekben bevonat, keverék céljára és késleltetett hatás biztosítására szolgál. Jellemző módon ilyen célra csak a cellulóz-éter minimális mennyiségére van szükség, vagyis az adott kiszerelési formula kis százalékára, vagy napi dózisként csak tized grammokra. Alkalmazták a cellulóz-étereket egyes búik hashajtó szerekben, melyekben egy kis viszkozitású vízben oldódó metil-cellulóz képezi a hatóanyagot. Ezen búik hashajtó készítmény ajánlott dózisa napi 2-6 g cellulóz-éter.

A jelen találmány tárgyát képező cellulóz-éterek csökkentik a szérumlipidszintet vagy enyhítik állatok étkezés utáni vérglükózszint-emelkedését. Ezek a speciális cellulóz-éterek előre nem látható módon szelektíven csökkentik állatok szérumlipidszintjét, különösen az összszérumkoleszterin-, triglicerid- és LDL-szintet, és más ismert termékekkel összehasonlítva, jobban szabályozzák az állatok étkezés utáni vérglükózszint-emelkedését.

A jelen találmányban alkalmazott cellulóz-éterek előállíthatok bármely ismert eljárással, ilyen eljárások találhatók a következő, amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásokban: 3 342 805, 3 338 082, 3 709 876, 4 477 657, 4 410 693 és 4 820 813. Általában a specifikus cellulóz-étert úgy állítjuk elő, hogy alkáli-cellulózt képezünk. A cellulózpelyhek hígítószerben levő sűrű szuszpenziójához nátrium-hidroxidot adunk, majd a kapott alkáli-cellulózt nyomás alatt reagáltatjuk a megfelelő alkilezőszerrel vagy -szerekkel. Ezután a szuszpenziót semlegesítjük, a terméket extraháljuk, szárítjuk és porítjuk.

A jelen találmányban hasznosított specifikus, vízben oldódó cellulóz-éterek nagy viszkozitásúak. „Nagy viszkozitású” alatt olyan cellulóz-étereket értünk, melyek 2 tömeg%-os vizes oldatának 20 °C-nál mért viszkozitása nagyobb mint kb. 10 000 centipoise (cP) (10 000 mPas) és viszkozitása elérheti a 2 000 000 cP-t (2 000 000 mPas). Az ilyen viszkozitások általában megmérhetőek hagyományos módszerekkel, például úgy, hogy a kívánt hőfokon Ubbelohde-kapillárisban megméijük a polimerek vizes oldatának a viszkozitását az előírt koncentrációban. Előnyös módon a cellulóz-éterek 2 tömeg%-os vizes oldatának viszkozitása 20 °C-on kb. a 25 000 cP (25 000 mPa · s) és a 800 000 cP (800 000 mPas) közötti tartományba esik. Legelőnyösebb, ha a cellulóz-éterek 2 tömeg%-os vizes oldatának viszkozitása 20 °C-on kb. az 50 000 cP és a 600 000 cP közötti tartományba esik. Ugyanakkor a „kis viszkozitású” alatt olyan cellulóz-étereket értünk, melyek 2 tömeg%-os vizes oldatának viszkozitása 20 °C-on kb. 10 000 cP (10 000 mPa-s) alatt van.

„Nagy molekulatömegű” metil-cellulóz (MC) és hidroxi-propil-metil-cellulóz (HPMC)-éterek alatt olyan MC- és HPMC-étereket értünk, melyek átlag molekulatömege nagyobb mint kb. 1 000 000 dalton, előnyösen 100 000-250 000 dalton. Ezek a nagy molekulatömegű MC- és HPMC-éterek „nagy viszkozitásúak” is, ami azt jelenti, hogy 2 tömeg%-os vizes oldatuk 20 °C-on mért viszkozitása nagyobb, mint kb. 10 000 cP (10 000 mPa-s), előnyösen 25 000 cP (25 000 mPas) és 2 000 000 cP (2 000 000 mPa-s) közé esik.

A találmány egyik előnyös kivitelezési módja szerint vízben oldódó, nagy viszkozitású cellulóz-étereket, melyek 2 tömeg%-os vizes oldatának 20° C-on mért viszkozitása nagyobb, mint 100 000 cP (100 000 mPa-s) például az egyesült államokbeli 4 820 813-as számú szabadalmi leírásban rögzített eljárás szerint állíthatunk elő, mégpedig úgy, hogy a száraz, nagy molekulatömegű cellulóz-étert enyhe mechanikai terheléssel darálunk meg, amelyet például egy nagy sebességű levegővel működő darálóban biztosíthatunk.

A jelen találmányban alkalmazott cellulóz-étereknek oldódnia kell vízben. „Vízben oldódó” alatt azt értjük, hogy a jelen találmány szerinti porított cellulóz-étert kevertetéssel diszpergálni lehet 100 g vízben a 0 °C és 100 °C közötti hőmérséklet-tartományban, s így lényegében tiszta oldathoz, vagy diszperzióhoz (gél) jutunk, ha a diszperziót 20 °C-on tartjuk.

A jelen találmányban használható cellulóz-éterek például olyan ismert cellulóz-éterek mint a metil-cellulóz, metil-etil-cellulóz, hidroxi-propil-metil-cellulóz, hidroxi-propil-cellulóz és hidroxi-etil-metil-cellulóz. Ezen ismert cellulóz-éterek keveréke is alkalmazható a jelen találmányban. A jelen találmányban legelőnyösebben alkalmazható cellulóz-éter egy félszintetikus polimer, a hidroxi-propil-metil-cellulóz.

A jelen találmány feltételeinek megfelelő cellulóz-éterek leírása a következő irodalmi hivatkozások alatt található: A „Handbook of Water-Soluble Gums and Resins, ed. R. L. Davidson, pub. McGraw-Hill (1980)”-ben az alkil- és hidroxi-alkil-alkil-cellulózok a

3. fejezetben, és a hidroxi-etil-cellulóz a 12. fejezetben; a „United States Pharmacopeia (The National Formulary), (USP XXII, 1990)”-ban a hidroxi-propil-metil-cellulóz a 670-671. oldalon. így a fenti irodalmi hivatkozásokat a jelen leírás kiegészítésének tekintjük.

A jelen találmány szempontjából alkalmasnak minősülnek még olyan kereskedelmi forgalomban levő készítmények, mint a METHOCEL™ (The Dow Chemical Company, Midland, Michigan, USA) és a METHOLOSE™ vagy a PHARMACOAT™ (Shin-etsu Chemical Company, Tokyo, Japan). A METHOCEL™ cellulóz-éterek például különösen előnyösek, mivel széles molekulatömeg-tartományban, különböző szubsztituensekkel és viszkozitásban szerezhetők be. Különösen al7

HU 222 487 Bl kalmasak a hidroxi-propil-metil-cellulózok, melyeket METHOCEL™ K. sorozatként árusítanak, valamint a METHOCEL™ E, F, és J sorozat egyes polimeqei és polimerkombinációi. A METHOCEL™ A sorozaton belül található egyes nagyobb molekulatömegű metilcellulóz-polimerek szintén használhatóak.

A jelen találmányban leírt nagy viszkozitású, vízoldékony cellulóz-éterek inért, nemionos cellulóz-éterek, melyek köztudomásúan fogyasztásra alkalmasak. Az ehető készítményben alkalmazott nagy viszkozitású cellulóz-éterek a következőkkel jellemezhetők: 1. rezisztensek az állatok vastagbelében végbemenő bakteriális fermentációval szemben, így a fermentáció eredményeként nem termelnek gázt; 2. lényegében ellenállóak az emésztőrendszerben található enzimekkel szemben; 3. nem okoznak allergiát, ami jellemző sok ismert növényi rostra; és 4. minimális hatással vannak a mikrotápanyag-felszívódásra.

A jelen találmányban leírt nagy viszkozitású cellulóz-éterek még azzal is jellemezhetők, hogy az állatok szempontjából általában ehetőnek minősülnek, és/vagy könnyen alkalmazhatók olyan készítményben, mely fogyaszthatóvá tehető az állat, különösen az ember számára.

A jelen találmányban az „állat” kifejezés alatt meleg vérű emlőst, különösen embert értünk.

A találmány szerinti cellulóz-éterek tulajdonságait vizsgálva megállapítható, hogy állatoknak beadva képesek a gyomor-bél rendszer lumenviszkozitását legalább a K = 10 000-es konzisztenciaindex-értékre (K) emelni 37 °C-on. A konzisztenciaindex egy dimenzió nélküli állandó, mely a teljes viszkozitás/nyírás profilból nyerhető (100/s 1000/s), és amely arányos a viszkozitással. A beadott cellulóz-éterek maximális konzisztenciaindexe kb. K=200 000. A K=200 000-nél nagyobb konzisztenciaindexszel rendelkező cellulóz-éterek már jelentős gyomor-bél rendszeri mellékhatásokat okoznának, ami kellemetlen érzést váltana ki, és végül rossz beteg-orvos együttműködéshez vezetne. A beadott cellulóz-éterek előnyös konzisztenciaindex-tartománya K=60 000-130 000. Az 1. táblázat mutatja az összefüggést az adott nyírási értéknél mért viszkozitás és a konzisztenciaindex között.

Bizonyos szintű viszkozitás szükséges ahhoz, hogy következetes étkezés utáni vérglükóz- és/vagy szérumlipidszint-csökkenést lehessen elérni. Régebben úgy közelítették meg a viszkozitás problémáját, hogy egyszerűen megnövelték az elfogyasztandó rost mennyiségét, vagyis növelték a beadott oldat viszkozitását. Ez a megközelítés azonban elfogadhatatlan, mivel a túlzott mennyiségű rost fogyasztása bélbántalmakat vált ki. A jelen találmány szerinti cellulóz-éterek azonban előnyösen olyan pontos határok közötti viszkozitást biztosítanak a lumenben, mely fizikailag elfogadható mennyiségű, vízben oldódó, nagy viszkozitású cellulóz-éterek adásával elérhető, és következetes eredményeket ad minimális mellékhatás mellett.

A találmány szerinti készítményeket olyan állatoknak szándékozunk beadni, melyekben szelektíven csökkenteni kívánjuk a szérum lipidszintjét, különösen a teljes szérumkoleszterin-mennyiséget, az LDL-koleszterinszinteket és a trigliceridszinteket, és/vagy enyhíteni kívánjuk az étkezés utáni vérglükózszint-emelkedéseket. A találmány szerinti vegyületek csökkenteni tudják mind a szérumlipidszintet, mind a szérumglükózkoncentráció-emelkedést. Azonban a találmány szerinti cellulóz-éterek napi 30 g-os dózisával végzett kísérletek azt mutatták, hogy normál (nem cukorbajos) önkéntes résztvevőkben a cellulóz-éterek nem változtatják meg az éhezési glükózszintet. így a cellulóz-éterek biztonságosan adhatók nem cukorbajos betegeknek a hiperkoleszterinémia szabályozására. Sőt, valószínű, hogy az étkezés utáni glükózszint-emelkedés szabályozására napi 30 g -os találmány szerinti cellulóz-éter-dózist szedő, nem inzulindependens, cukorbajos humán betegekben egyúttal szignifikáns csökkenés következik be az LDL- és a szérumkoleszterin-szintben. Mivel állapotuk egyik jellegzetessége szerint sok cukorbajosnak magas a koleszterinszintje, a szérumlipidszint ilyen csökkenése csak további előnyt jelent.

A jelen találmányi leírásban és igénypontokban alkalmazott „kezelést megelőző kis sűrűségű lipoproteinszérumkoleszterinszint” és „kezelést megelőző LDLszérumkoleszterinszint” fogalmakat használjuk a kis sűrűségű lipoprotein (LDL)-szérumkoleszterinmennyiség, vagy -szint jelölésére, melyet az állatban (vagy humán betegben) a találmány szerinti vízben oldódó, nagy viszkozitású cellulóz-éterrel történő kezelés előtt mértek. Az ilyen kezelést megelőző LDL-szérumkoleszterinszint általában betegről betegre változik. Humán beteg esetében az ilyen kezelést megelőző LDL-szérumkoleszterinszintet általában ismert módszerekkel határozzák meg. Normál humán betegekben az LDL-szérumkoleszterinszint 75 és 160 mg/dl közé esik, de 130 mg/dl feletti mennyiségek már fokozott koszorúér-szív betegség kockázatot jelentenek.

Az LDL-szérumkoleszterinszintet általában a következő képlettel számoljuk

CLDL=C_teije_S-CHDL-(trigliceridek/5), ahol

C = koleszterin mg/dl

LDL =kis sűrűségű lipoprotein-szérumkoleszterin és

HDL =nagy sűrűségű lipoprotein-szérumkoleszterin.

A továbbiakban a „találmány szerinti készítmény”, illetve „találmány szerinti... éterek” kifejezések alatt a találmány szerinti eljárással előállított készítményt, illetve a találmány szerinti eljárásban alkalmazott speciális étereket értjük.

A jelen találmányi leírásban a „kívánt kis sűrűségű lipoprotein-szérumkoleszterinszinf ’ vagy a „kívánt LDLszérumkoleszterinszint” fogalmakat használjuk a kis sűrűségű lipoprotein (LDL)-szérumkoleszterinmennyiség, vagy -szint jelölésére, melyet az állatban, különösen a humán betegben kívánunk elérni a találmány szerinti vízben oldódó, nagy viszkozitású cellulóz-éterrel történő kezeléssel. Egy adott humán beteg esetében ezt a kívánt LDL-szérumkoleszterinszintet általában a kezelőorvos határozza meg, s az a kezelést megelőző LDL-szérumkoleszterinszint függvénye. Azonban a kívánt LDL-szérumkoleszterinszint általában még specifikus faktoroktól és

HU 222 487 Bl egészségügyi követelményektől is függ, s így betegről betegre változik. Jellemző módon humán beteg esetében a kívánt LDL-szérumkoleszterinszint 75 és 160 mg/dl közé kellene essen, de előnyös, ha nem magasabb mint 130 mg/dl.

A jelen találmányi leírásban és igénypontokban a „kezelés utáni kis sűrűségű lipoprotein-szérumkoleszterinszint” vagy a,kezelés utáni LDL-szérumkoleszterinszint” fogalmakat használjuk a kis sűrűségű lipoprotein (LDL)-szérumkoleszterinmennyiség, vagy -szint jelölésére, melyet az állatban, különösen a humán betegben a találmány szerinti vízben oldódó, nagy viszkozitású cellulóz-éterrel történő kezeléssel kívánunk elérni.

Az itteni használat szerint a „szérumlipidszint” fogalom alatt a teljes szérumkoleszterin-, szérumtriglicerid-, valamint az LDL- és HDL-szérumkoleszterinszinteket értjük. A „szérumlipidszint-csökkentés” fogalomba nem tartozik bele a HDL-koleszterinszintcsökkentés. Különösen az LDL-szérumkoleszterinszintek csökkennek szelektíven, és sokszor a trigliceridek is.

Megfigyeltük, hogy a találmány szerinti készítmények alkalmazásával humán betegben a teljes szérumkoleszterin-szintet a kezelés előtti értékhez viszonyítva csökkenteni lehet legalább 15%-kal, egészen 50%-ig. Ténylegesen az itt leírt humán vizsgálatban az egyhetes kezelés átlag 25%-os csökkenést eredményezett.

Azt is megfigyeltük, hogy a találmány szerinti készítmények szelektíven csökkenti a beteg véráramában keringő szérum-LDL-koleszterinszintet. A „szelektív” fogalom itt azt jelenti, hogy csökken a keringő szérumLDL-koleszterinkoncentráció (általában klinikailag jelentős mennyiségben, a kezelés előtti értékhez képest legalább 15%-kal), anélkül, hogy megváltozna a nagy sűrűségű lipoprotein-szérumkoleszterinszint (HDL). A találmány szerinti cellulóz-éterekkel végzett kezeléssel a keringő szérum-LDL-koleszterinszint szelektíven lecsökkenthető egészen 50%-ig. A fenti vizsgálatban egyhetes kezelés után átlag 33%-os LDL-koleszterinszintcsökkenést figyeltünk meg.

Megfigyeltük továbbá, hogy a találmány szerinti készítményekkel klinikailag jelentős mértékben lecsökkenthetők a szérumtriglicerid-szintek.

A jelen találmányi leírásban és igénypontjaiban az „étkezés utáni vérglükózszint-emelkedés az állatban” fogalommal jelöljük azt az étkezés után bekövetkező vérglükózszint-mennyiség vagy -szint-emelkedést, ami az állatban étkezés után mérhető. Ez az étkezés utáni vérglükózszint-emelkedés állatról állatra változik, és általában ismert módszerekkel határozható meg.

A jelen találmányi leírásban „kezelést megelőző, étkezés utáni vérglükózszint-emelkedés az állatban” fogalommal jelöljük azt az étkezés után bekövetkező vérglükózszint-mennyiség vagy -szint-emelkedést, ami az állatban étkezés után mérhető, mielőtt elkezdtük volna a találmány szerinti készítménnyel a vízoldékony, nagy viszkozitású cellulóz-éterrel kezelni.

A jelen találmányi leírásban és igénypontjaiban a „kívánt étkezés utáni vérglükózszint-emelkedés az állatban” fogalommal jelöljük azt az étkezés után bekövetkező vérglükózszint-mennyiség vagy -szint-emelkedést, ami az állatban mérhető a találmány szerinti vízoldékony, nagy viszkozitású cellulóz-éterrel történő kezelés után. Egy adott humán beteg esetében ezt a kívánt étkezés utáni vérglükózszint-emelkedést általában a kezelőorvos határozza meg, s az a kezelést megelőző étkezés utáni vérglükózszint-emelkedés függvénye. Azonban a kívánt étkezés utáni vérglükózszint-emelkedés általában még specifikus faktoroktól és egészségügyi követelményektől is függ, s így betegről betegre változik.

A jelen találmányi leírásban a „kezelés utáni és étkezés utáni vérglükózszint-emelkedés az állatban” fogalommal jelöljük azt az étkezés után bekövetkező vérglükózszint-mennyiség, vagy -szint-emelkedést, ami az állatban mérhető a találmány szerinti vízoldékony, nagy viszkozitású cellulóz-éterrel történő kezelés után.

Megfigyeltük, hogy a jelen találmány szerinti készítményt alkalmazva az állatban az étkezés utáni vérglükózszint-emelkedést a kezelés előtti értékhez viszonyítva kb. 20%-tól kb. 50%-ig csökkenteni lehet.

A jelen találmányi leírásban a „hatásos mennyiség” a találmány szerinti vízoldékony, nagy viszkozitású cellulóz-éterek, vagy keverékeik azon legkisebb mennyisége, mely az állatnak beadva szükséges a kívánt szérumlipidszint-, és/vagy kívánt étkezés utáni vérglükózszintemelkedés biztosításához. A találmány szerinti cellulóz-éterek egy állatnak adható maximális mennyiségét, olyan tényezők határozzák meg, mint a költségek, fogyaszthatóság, fizikai mellékhatások, a beteg esetleges rossz kooperációja, és a vízoldékony, nagy viszkozitású cellulóz-éterek összeférhetetlensége az állat étrendjének egyéb komponenseivel.

A fenti meggondolások értelmében a találmány szerinti cellulóz-éterek, vagy keverékeik napi fogyasztása legalább kb. 5 g, előnyösen napi 10-50 g állatonként.

A találmány szerinti készítményeket rendszeres perorális adagolással, ételekkel együtt adjuk az állatoknak, oly módon, hogy hatékony mennyiséget biztosítsunk a vízoldékony, nagy viszkozitású cellulóz-éterekből. A jelen találmány kivitelezési módja szerint a nagy viszkozitású cellulóz-étereket beadhatjuk előhidratált formában, egy készítményben, vagy száraz adagolási formában, vagy olyan készítményben, mely perorális fogyasztás után az állatban hidratálódik, és így biztosítja a kívánt viszkozitási viszonyokat a vékonybél felső szakaszában.

A nagy viszkozitású cellulóz-éter-készítmény tartalmazhat még élelmiszermátrixot a cellulóz-éter ízének és konzisztenciájának elfedésére. Ilyen tipikus élelmiszermátrix lehet például a zselatin. Egy előnyös összetételű készítmény dózismennyiségben tartalmazza a vízoldékony, nagy viszkozitású cellulóz-étert, ezenkívül zselatint és italkeveréket. Mind a zselatint, mind az italkeveréket illatosíthatjuk és/vagy édesíthetjük cukorral, vagy cukormentes édesítőszerrel. A vízoldékony, nagy viszkozitású cellulóz-étert, zselatint és italkeveréket együtt, száraz por formájában készíthetjük el, és azt követően hidratálhatjuk egy vizes oldattal. Előnyösen, a teljes keverék tömeg%-ában mérve, a vizes oldat zselatin - vízoldékony, nagy viszkozitású cellulóz-éter arány:

HU 222 487 Β1 kb. 60-99 rész vizes oldat - kb. 0,5-10 rész zselatin - kb. 0,5-5 rész nagy viszkozitású cellulóz-éter. Természetesen egyéb adalékok is hozzáadhatok, mint például stabilizátorok és illatanyagok.

A találmány egyik előnyös kivitelezési módja szerint a találmány szerinti készítmény lehet tészta formájú, például keksz is. A„kekszfonna” kifejezésbe beletartozik mind a tésztaforma, mind pedig a megsütött, vagy fogyasztásra szánt késztermék. A vízoldékony, nagy viszkozitású cellulóz-étert 2-10 g per keksz mennyiségben dolgozhatjuk be a tésztába. Ezekbe a kekszkiszerelésekbe cukrot is kell tenni. „Édesítőszer” alatt a következőket érthetjük: szacharóz, maltodextrin, nagy fruktóztartalmú gabonaszirup és egyéb poliszacharidok. Természetesen cukormentes receptek is összeállíthatók cukorbetegek fogyasztására, vagy egyéb igények kielégítésére, ahol ilyen cukormentes receptre van szükség. Ha a kekszkiszerelésnek kicsi a zsírtartalma, ami kívánatos is olyan állat esetében, ahol csökkenteni kívánjuk a szérumkoleszterin-szintet, az édesítőszer egyúttal kötőanyag szerepet is betölthet. Az ilyen szilárd adagolási forma bevételével egyidejűleg megfelelő mennyiségű folyadék is fogyasztandó, mely kellő mennyiségű nedvességet biztosít a nagy viszkozitású cellulóz-éter hidratálásához az állat emésztőrendszerének felső szakaszában.

Általánosságban elismerjük, hogy az orvostudomány és gyógyszerésztudomány szakemberei nem tudják az oldott étkezési rostok hatásmechanizmusát értelmezni abban a folyamatban, melyben lecsökkentik a szérumlipidszintet, és enyhítik az étkezés utáni szérumglükózszint-emelkedést. A találmánnyal kapcsolatban végzett vizsgálatok azonban egyértelműen rávilágítottak, hogy ha az állatnak megfelelő mennyiségű inért, vízben oldódó, nagy viszkozitású cellulóz-étert adunk, mobilizálódnak a természetes intralumenális (azaz bélüregen belüli) folyamatok, és elősegítik a keringő teljes és LDL-koleszterinszintcsökkenést, valamint az étkezés utáni szérumglükózszint-emelkedés enyhítését, mégpedig egy nem szisztémás, nem invazív terápiával, egyidejűleg valószínűsíthetően minimális nem kívánt szisztémás mellékhatással.

Anélkül, hogy ragaszkodni kívánnánk valamilyen elmélethez, feltételezzük, hogy a találmány szerinti, vízoldékony, nagy viszkozitású cellulóz-éterek állatokban oly módon csökkentik a vér koleszterinszintjét, és enyhítik az étkezés utáni vérglükózszint-emelkedést, hogy nagy intralumenális viszkozitást biztosítanak az ételemésztés helyén és idejében. Ezért a találmány előnyös kivitelezési módja szerint a találmány szerinti cellulóz-étert az étkezéssel egy időben adjuk, célszerűen az étkezés során több adagban. „Étkezés” alatt a főétkezést értjük, vagyis, amikor az állat napi kalóriaszükségletének jelentős részét fogyasztja el.

A nagy intralumenális viszkozitás elérése érdekében a találmány szerinti cellulóz-éterek hidratáltsága legyen homogén. így a találmány szerinti cellulóz-éter nem lehet jelen mint részlegesen hidratált cellulóz-éter „halszem” vagy „gömböcske” a nagy térfogatú, kis viszkozitású chymusban szuszpendálva, vagy másként elosztva. Az állatban mind a glükóz felszívódása a bélből a véráramba, mind pedig a zsírok, így például a koleszterin feldolgozása a bélben a véráramba irányuló transzporthoz többnyire a vékonybél felső szakaszán megy végbe. így akkor, mikor az elfogyasztott étel a találmány szerinti cellulóz-éterrel együtt elhagyja a gyomrot és belép a vékonybélbe, a cellulóz-éternek fel kell vennie kívánt formáját, alaposan hidratáltnak, feloldódnak és egységesen diszpergáltnak kell lennie a chymusban. Az egyik módszer, mellyel ez elérhető, ha a cellulóz előhidratált formában kerül fogyasztásra, például egy zselatinmátrixban. így a találmány szerinti készítményekben gyakran alkalmazzuk a találmány szerinti cellulóz-étert előhidratált formában, amikor egy állatnak adjuk be. Ha a találmány szerinti cellulóz-éter por formájában van, ehető, szilárd adagolási formában diszpergáljuk, így például egy kekszben vagy egy teasüteményben. Az étkezés idején ezt a szilárd adagolási formát etetjük meg az állattal, a szükséges folyadékkal együtt, mely biztosítja, hogy a találmány szerinti cellulóz-éter alaposan hidratálódjon a gyomorban. Egy előnyös kivitelezési forma szerint a szilárd adagolási forma 2-10 g találmány szerinti cellulóz-étert tartalmaz, és 200-500 g folyadékot kell elfogyasztani.

A másik módszer, mellyel biztosítható, hogy a cellulóz-éter a megfelelő időben kerül a kívánt állapotba, abból áll, hogy a fordított enterális bevonatú, vagy mikrokapszulázott találmány szerinti cellulóz-étert felszuszpendáljuk egy tejturmixban, vagy egy gyümölccsel illatosított üdítőitalban, majd az 500 ml ital elfogyasztása után, mely 10 mg cellulóz-étert tartalmaz felszuszpendálva, az állat gyomrában, melynek pH-ja 2-5, végbemegy a cellulóz-étert befedő réteg lebomlása, és ezt követi a cellulóz-éter gyors hidratálása a gyomorban. Ezek a bevonatkészítő technikák jól ismertek a szakember számára. Az amerikai egyesült államokbeli 4 732 917 számú szabadalmi leírás például ismerteti a szacharózzal bevont MC-részecske-készítés technikáját, mellyel növelni lehet a diszpergálhatóságot.

így bármely adagolási forma, mellyel elérhető, hogy a találmány szerinti vízben oldódó, nagy viszkozitású cellulóz-éter a kívánt állapotba kerüljön, alkalmas készítmény arra, hogy a cellulóz-étert beadagoljuk az állatnak. Természetesen az adagolási fonnának kényelmesnek és ehetőnek kell lennie az állat számára, és dózisonként 2-20 g cellulóz-étert kell biztosítania. Ilyen lehetséges adagolási formák: por formájú italkeverékek, kekszek, granolarudak, gyümölcsfalatkák, zselatinos falatok, pudingok, kenyerek, teasütemények, nyalókák, fagylaltok, fagyasztott joghurtok, sütemények, zselék, lekvárok, vagy ropogósok; és mikrokapszulázott, vagy fordított enterális bevonatú formában mint élelmiszer-adalékok, palackozott italok, tabletták és kapszulák.

A találmányt az oltalmi kör korlátozása nélkül az alábbi példákban ismertetjük.

1. példa

Zselatinkiszerelés g keveréket, mely 85 tömeg%, nagy viszkozitású hidroxi-propil-metil-cellulóz-étert, mely kb. 19-24 tö10

HU 222 487 BI meg% metoxi- és kb. 4-12 tömeg% hidroxi-propoxihelyettesítést tartalmaz, és melynek viszkozitása 2 tömeg%-os vizes oldatban 20 °C-on 100 000 cP (100 000 mPa-s) (METHOCEL® K-100M, Dow Chemical Company) és 15 tömeg% második nagy viszkozi- 5 tású hidroxi-propil-metil-cellulóz-étert, mely 19-24 tömeg% metoxi- és 4-12 tömeg% hidroxi-propoxi-helyettesítést tartalmaz, és melynek viszkozitása 2 tömeg%-os vizes oldatban 20 °C-on 15 000 cP (15 000 mPa-s) (METHOCEL® K-15M, Dow Chemical Company) tar- 10 talmaz, beadagolunk egy tálba, melyben 8,5 g cukormentes eperaromájú zselatin és 1,0 g cukormentes puncsaromájú ital keveréke található. A porokat erőteljesen összekeveijük, majd a keverékhez 375 g forrásban levő vizet adunk, és addig keverjük, míg sima nem lesz, 15 végül a kapott terméket addig hűtjük, míg megszilárdul.

A termék egy zselatinszerű anyag, melyben a hidroxi-propil-metil-cellulóz-éter íze hatékonyan maszkírozva van.

2. példa Kekszkiszerelés g porított, nagy viszkozitású hidroxi-propil-metilcellulóz-étert, mely kb. 19-24 tömeg% metoxi- és kb. 4-12 tömeg% hidroxi-propoxi-helyettesítést tartalmaz, 25 és melynek viszkozitása 2 tömeg%-os vizes oldatban 20 °C-on 100 000 cP (100 000 mPa s) (METHOCEL® K-100M, Prémium Minőség, Dow Chemical Company) szárazon összemixelünk 150 g őrölt teljes gabonaliszttel és 1/2 teáskanál szerecsendióval, mikor is egy 30 porkeverékhez jutunk. 50 g diót durván összevágunk, és elkeverjük 100 g előáztatott mazsolával. 150 g mézet elvegyítünk 110 g vízzel, majd keverés közben felforraljuk. A forró vizes mézoldatot beleöntjük a porkeverékbe, és egy kanállal addig keverjük, míg egy nedves tész- 35 tát kapunk, amibe jól belekeverjük a dió-mazsola keveréket, mikor is egy darabos tésztát nyerünk.

Ezután 10 „golyót” formázunk a tésztából, és belenyomjuk a tepsibe. Előfutött sütőben 350 °C-on 15 percig sütjük. A kapott kekszek rágókeksz külleműek és tu- 40 lajdonságúak. Minden egyes keksz kb. 8,5 g hidroxipropil-metil-cellulózt tartalmaz.

A használati utasítás értelmében a betegnek egy kekszet kell elfogyasztania a normálétkezés során. A módszer előnyös kivitelezési módja szerint az étkezés során a cellulóz-étert tartalmazó szilárd adagolási formát inkább több részletben kell bevenni, és nem „bolus” formájában étkezés előtt vagy után. így érhető el, hogy a cellulóz-éter alaposan és kielégítő módon elkeveredik a gyomortartalommal. Ti. úgy biztosítható a maximális hatékonyság - különös tekintettel az LDL-, koleszterin- és trigliceridszint-csökkentésekre -, ha a cellulóz-éter egységes eloszlású a chymusban, mikor a gyomorból átlép a vékonybélbe. A vékonybél felső szakaszában megy végbe a zsírok epesók által katalizált hidrolízise, és transzportjuk a portális rendszerbe. Ezenkívül az epesók a vékonybélből ismét felszívódnak a véráramba.

Természetesen szilárd adagolási formaként választhatunk sajttal ízesített krékert, vagy teasüteményt is a keksz helyett, fontos csak az, hogy a beteg az adagolási formát az étkezéshez viszonyítva, meghatározott időn belül fogyassza el.

A) Nagy viszkozitású cellulóz-éterek alkalmazása az ét20 kezés után fellépő vérglükózszint-emelkedés enyhítésére

Különböző kombinációban hidroxi-propil-metil-cellulózt (HPMC) adva egyszerű glükózételekhez, és ezeket korcs nőstény kutyáknak adagolva, vizsgáltuk az összefüggést az étkezés után fellépő vérglükózszintemelkedés és az étel viszkozitása között. A tesztételeket gyomorszondán át adtuk a lő óra hosszat éheztetett állatoknak, melyek korlátlan mennyiségben kaptak ivóvizet. A vérmintákat a kutya elülső lábába beépített katéteren keresztül vettük étkezés előtt és után, meghatározott időpontokban. A mintákban ismert módszerrel meghatároztuk a szérumglükózszintet.

A HPMC hatását négy viszkozitásnál mértük 37 °C-on és 1 s^_1 nyírási sebességnél: nem viszkózus (HPMC-mentes minta), kis viszkozitású (5000 cP vagy mPas), közepes viszkozitású (15 000 cP vagy mPa s) és nagy viszkozitású (30 000 cP vagy mPa-s) ételek. Az I. táblázatban foglaltuk össze a különböző HPMC-ételek átlagviszkozitását cP-ben 37 °C-on 1 és 100 s^-1 nyírási sebesség között. A szórást (SD) zárójelbe tettük. A 100 s^_1 és 1000 s-’ nyírási sebesség között 37 °C-on mért konzisztenciaindexek a HPMC pszeudoplasztikus tulajdonságait jelzik. Minél magasabb a konzisztenciaindex (K) értéke, annál nagyobb az oldat 45 viszkozitása.

I. táblázat

	cP (mPa-s)	cP (mPa-s)	Konzisztenciaindex
Étel	1 s-’-nél	100 s~’-nél	K
Kis viszkozitású	6,827 (3486)	1,081 (75)	16,981 (1,960)
Közepes viszkozitású	15,122(4798)	1,773 (105)	44,871 (3,286)
K4	16,881 (6399)	3,292 (246)	110,975 (33,489)
Nagy viszkozitású	29,276 (5282)	2,337(181)	78,337 (9,450)

A viszkozitáshatás-profil meghatározásához a cellu- pusának változtatása helyett különböző molekulatömegű lóz-éter-koncentráció változtatása vagy a cellulóz-éter ti- 60 HPMS-kombinációkat alkalmaztunk széles viszkozitástar11

HU 222 487 Bl tományban. A beadott glükózoldatok koncentrációja a következő volt glükózmentes 1:20-as, illetve 1:5-ös vizes oldat. A tesztételeken kívül HPMC-mentes ételeket is adtunk, hogy minden kutyában meg tudjuk határozni a normálétkezés utáni glükózválaszt (pozitív kontrollok). Ezenkívül adtunk glükózmentes HPMC-ételt is, mely sót tartalmazott a glükózoldatok ozmolaritásának a biztosítására, annak meghatározására, hogy van-e a HPMC-nek közvetlen hatása az éhezési glükózszintre (negatív kontrollok).

Részletezve az egyes ételek a következő összetételűek voltak:

a) Pozitív kontrollételek

1:20-as étel: 50 g glükóz ([D(+)-glucose, Sigma Chemical Company, St. Louis, MO), 8 g PEG 4,500 (Polyglycol E 4500, The Dow Chemical Company, Midland, MI), és 1 liter desztillált víz.

1:5-ös étel: 200 g glükóz, 8 g PEG 4500 és 1 liter desztillált víz.

b) Tesztételek

A HPMC-t feloldottuk a fent leírt 1:20-as, vagy 1:5-ös glükózoldatban. Például a kívánt mennyiségű HPMC-t diszpergáltuk a glükózoldat egy harmadában, felmelegítettük 80 °C-ra, majd bekevertük a maradék glükózoldatot, és hagytuk, hogy az oldat lehűljön.

A viszkózus oldatokat egészében kb. 2%-os koncentrációban készítettük el K4M, K15M és K100M prémium minőségű HPMC- (METHOCEL™, The Dow Chemical Company, Midland MI) keverékek felhasználásával. A HPMC-típusokban az ismétlődő egység kémiai összetétele azonos, és csak az átlag-molekulatömegben különböznek egymástól.

A kis viszkozitású étel

Az étel, melynek 37 °C-on 1 s~¹ nyírási sebességnél mért viszkozitása kb. 5000 cP (5000 mPa s), 0,78% K4M-et és 1,14% K15M-et tartalmazott.

A közepes viszkozitású étel

Az étel, melynek 37 °C-on 1 s^_l nyírási sebességnél mért viszkozitása kb. 15 000 cP (15 000 mPa-s), 1,35% K15M-et és 0,65% KlOOM-et tartalmazott.

A K4 étel

A második közepes viszkozitású HPMC-diszperzió 3,3% K4M-mel készült.

A nagy viszkozitású étel

Az étel, melynek 37 °C-on 1 s^_1 nyírási sebességnél mért viszkozitása kb. 30 000 cP (30 000 mPa s), 0,30% K15M-et és 1,75% KlOOM-et tartalmazott.

c) Negatív kontrollételek

A negatív kontrollételeket úgy készítettük el, hogy megfelelő NaCl-mennyiségeket (9 vagy 35 g) alkalmaztunk a glükózoldatoknak megfelelő ozmolalitás biztosítására. A 0,9%-os NaCl-oldatot mint nem viszkózus és mint nagy viszkozitású HPMP-oldatokat adtuk be. A 3,5%-os oldatot csak nagy viszkozitású HPMC-oldatként adagoltuk, azért, hogy elkerüljük a hányást.

Az eredményeket az 1. és a 2. ábrán mutatjuk be. Ez az étkezés utáni szérumglükóz-koncentráció grafikus megjelenítése átlag-szérumglükózszint (koncentráció mg%-ban) - idő (min) görbében kifejezve az 1:20 glükózoldatos és az 1:5 glükózoldatos nagy viszkozitású étel esetében. Mind az 1., mind a 2. ábrán az „A” görbe mutatja a glükóz pozitív kontrolloldat beadása után kapott eredményeket; a „B” egyenes tartozik a nagy viszkozitású ételhez; a „C” egyenes a negatív kontroll normál sóoldatnál (0,9%); a ,J3” vonal a negatív kontroll, 3,5% NaCl plusz nagy viszkozitású HPMC.

Vizsgálva az 1. és a 2. ábrát látható, hogy a nagy viszkozitású HPMC jelentős mértékben csökkentette a csúcsszérumglükózszintet, C_p-t, 60%-kal az 1:20-as étel és 40%-kal az 1:5-ös étel esetében, ugyanakkor 40-50%-kal csökkentette a szérumszint versus idő görbe alatti területet (AUC₀_₃ óra). AUC jelzi a glükózfelszívódás mértékét. T_p az az időpont, melyben C_p beáll.

A közepes viszkozitású HPMC (a közepes viszkozitású étel és a K4-es étel) mindkét glükózkoncentráció esetében csökkentette a C_p-t, de csak az 1:20-as étel esetében csökkentette az AUC-t. A kis viszkozitású HPMC (a kis viszkozitású étel) csak az 1:20-as étel után csökkentette C_p-t, és nem volt jelentősebb hatása az AUC-értékre egyik glükózkoncentrációnál sem.

AII. és III. táblázatban foglaltuk össze az átlag farmakokinetikai paraméterértékeket mindhárom étel esetében. Az értékeket a megfelelő pozitív kontrollérték százalékában fejeztük ki a negatív kontrolihoz való igazítás után. Azért fejeztük ki az adatokat ilyen módon, mert a glükózszintek kutyánként igen különbözőek voltak. Például, ha egy adott kutyában az átlag éhezési glükózérték 65 mg%, és a pozitív kontroll csúcsértéke ugyanabban a kutyában 165 mg%, a tesztétel utáni kiigazított értéket a pozitív kontroll százalékában számíthatjuk a következő egyenlettel:

Up(teszt)kieg⁼[(Up(teszt)^—65)/(165-65)] x 100

II. táblázat

Farmakokinetikai paraméterek átlaga 1:20-as glükózétel esetében¹

Étel	cp	TP	AUCo_3 óta	n2
Kis viszkozitású	55 (35)*	262 (161)	92 (42)	4/5
Közepes viszkozitású	56 (19)*	233 (153)	63 (39)	3/4
K4	56 (34)	236 (164)	82 (46)	3/4
Nagy viszkozitású	38 (12)*	340 (174)*	46 (20)*	5/6

¹ Standard deviáció zárójelben.

* Statisztikailag jelentős különbség a pozitív kontrollételhez képest.

² Kutyák száma/kísérletek száma.

HU 222 487 Β1

III. táblázat

Farmakokinetikai paraméterek átlaga 1:5-ös glükózétel esetében¹

Étel	cr	Tr	AUCo_3 óra	n2
Kis viszkozitású	84 (41)	102 (20)	74 (36)	4/6
Közepes viszkozitású	52(11)*	58(18)	47 (12)*	3/4
K4	61 (23)*	78 (46)	57 (20)	3/4
Nagy viszkozitású	63 (14)*	92 (25)	57 (16)*	5/10

¹ Standard deviáció zárójelben.

* Statisztikailag jelentős különbség a pozitív kontrolléteihez képest.

² Kutyák száma/kisérletek száma.

Az AUC_o__{3 óra} értékek csökkentek, ha HPMC-ket adtunk az 1:20-as glükózételekhez. A csökkenés egész drámai a nagy viszkozitású étel esetében, míg a közepes és kis viszkozitású ételnél nem lehetett a pozitív kontrolihoz képest jelentős különbséget megfigyelni. A lineáris 20 regresszió az ételviszkozitás és a AUC₀__{3 óra} értékek között arra mutat, hogy fordított arányosság áll fenn a két paraméter között. Az összefüggést a 3. ábra mutatja, mely grafikusan ábrázolja AUC-t, mint a megfelelő pozitív kontroll százalékát, szemben a beadott étel viszkozi- 25 tásával, amit 37 °C-on 1 s’-nél mértünk.

A 4. ábra ábrázolja a T_p és az étel viszkozitása közötti összefüggést, amit 37 °C-nál és 1 s-'-nél mértünk 1:20-as glükózoldatok esetében. A T_p-t a megfelelő pozitív kontrollérték százalékában fejeztük ki. HPMC-t 30 adva 1:20-as glükózételhez, az a T_p-ben 2-3-szoros átlagkésedelmet okozott. A HPMC-t 1:5-ös glükózoldathoz adva T_p-értéke nem emelkedett tovább. Valószínű, hogy a gyomor ürülésére gyakorolt negatív feedback hatás már maximális volt, mikor beadtuk az 1:5-ös glü- 35 kózoldatot.

A 3. és 4. ábrán ábrázolt összefüggések azt mutatják, hogy az étel viszkozitása a beadás pillanatában kulcsfontosságú a vízoldékony cellulóz-éter szérumglükózprofilt szabályozó képessége szempontjából. Az 1:5-ös glü- 40 kózételek esetében a közepes és nagy viszkozitású ételek egyforma hatásossággal tudták a szérumglükózprofilt szabályozni, míg a kis viszkozitású HPMC-oldatnak nem volt jelentős hatása. A C_p és az AUC₀__{3 óra} csökkenés kevésbé volt drámai a nagy viszkozitású étel eseté- 45 ben, ha az 1:5-ös ételhez adtuk, mint ha az 1:20-ashoz. így az étel glükózkoncentrációja befolyásolhatja azt a maximális hatást, ami a vízoldékony cellulóz-éterrel elérhető. Meg kell azonban jegyezni, hogy a vizsgálatban alkalmazott glükózkoncentráció (1:5, vagy 20%) na- 50 gyobb, mint a standard glükóztolerancia-tesztben használt glükóz százalékos aránya és mennyisége. így csekély diétás korlátozással növelni lehetne a kezelési program hatékonyságát, ha a jelen találmány diétás adalékait használnánk. 55

A HPMC molekulatömegének és koncentrációjának hatását vizsgálva összehasonlítottuk a két közepes viszkozitású étel (a közepes viszkozitású étel és K4 étel) eredményeit. A glükózételhez adott 2% nagy molekulatömegű HPMC hatékonyabb szérumglükóz-szabályo- 60 zást eredményezett, mint 3,3% kis molekulatömegű (K4M) HPMC adása. így az étkezés utáni szérumglükózprofil hatékonyabban szabályozható magasabb molekulatömegű, nagyobb viszkozitású, vízoldékony cellulóz-éterekkel, mint azzal, ha megnöveljük a kisebb molekulatömegű cellulóz-éter dózisát.

így például a találmány szerint előnyös nagy molekulatömegű HPMC 2%-os vizes oldatának viszkozitása 37 °C-on és 1 s’-nél mérve kb. 30 000 cP (30 000 mPa s). A reológiai vizsgálatok megerősítették, hogy igen nagy molekulatömegű HPMC [2%-os vizes oldatban, 20 °C-nál és 1 s-'-nél kb. 400 000 cP (400 000 mPa s)] 1,5%-os koncentrációban 30 000 cPnak megfelelő viszkozitást ad.

Ténylegesen, fisztulált kutyákból nyert chymusmintákon bebizonyítottuk, hogy ugyanolyan in vivő viszkozitás biztosítható a középbélben 1,5%-os relatív dóziskoncentrációjú igen nagy molekulatömegű HPMC-vel - akár előhidratált formában, akár rágható sütemény, például keksz formájában - mint 2,0%-os nagy molekulatömegű HPMC-vel [15 000 cP (15 000 mPa s) 37 °C-on és 1 s-'-nél].

Összegezve, az eredmények arra mutatnak, hogy a vízoldékony, nagy viszkozitású cellulóz-éterek, például a hidroxi-propil-metil-cellulóz azon képessége, hogy enyhíteni tudja az étkezés utáni vérglükózszint-emelkedést, az oldat intralumenális viszkozitásának a függvénye. A közepes és nagy viszkozitású HPMC-kombinációk hatékonyabbnak tűnnek, mint a kis viszkozitású HPMC, különösen, ha 1:5-ös glükózételt adagolunk. Ez azt bizonyítja, hogy csak azok a HPMC-k alkalmasak a diabetes kezelésére, amelyek meghatározott viszkozitásszintet tudnak biztosítani a lumenben. Azonban magasabb intralumenális viszkozitásszinteken [például 60 000 cP (60 00 mPa-s) vagy magasabb, 37 °Con, 1 s-'-nél mérve] a kutyákban gyomor-bél rendszeri zavarok léptek fel (vonyítás, oldalra fekvés), ami arra mutat, hogy a terápiásán hasznos intralumenális viszkozitásnak is van határa.

Kettős vak-, keresztezett vizsgálatban, humán nem inzulindependens diabetes mellitus (NIDDM) betegeken tanulmányoztuk a vízoldékony, nagy viszkozitású cellulóz-éterek azon képességét, hogy szabályozni tudják az étkezés utáni vérglükózszint-emelkedést. Az 1. példa szerint a vizsgált kiszerelés 10 g hidroxi-propil-metil-cel13

HU 222 487 Bl lulóz-keveréket tartalmazott [2%-os vizes oldatának 20 °C-on mért viszkozitása 80 000 cP (80 000 mPa s) (METHOCEL™ K100M és METHOCEL™ K15M cellulóz-éterek keveréke, mindkettő beszerezhető a Dow Chemical Company, Midland, Ml.-nél; a továbbiakban 5 „HPMC K8515”)] 500 ml diétás (cukormentes) zselatinkiszerelésben. A vizsgált kiszerelést tíz önkéntes résztvevőnek adtuk nagy szénhidrát-tartalmú diéta kíséretében.

A vérmintákat a beadás után 15, 20, 45, 60, 75, 90, 120,

210,240 és 360 perccel vettük le.

A glükóz- és inzulinprofilok átlagos farmakokinetikai paramétereit a IV. táblázatban foglaltuk össze, a különbségeket kétmintás Student’s t-teszttel analizáltuk. Az adatok szerint a vizsgált kiszerelés beadása után a humán NIDDM betegekben csökken mind a csúcskoncentráció, mind pedig a görbe alatti terület.

IV. táblázat

	Glükóz	Inzulin
Paraméter	Átlag (SD)	P	Átlag (SD)	P
%Cp	75,9 (18,3)	0,0042	106,0 (38,4)	0,65
%T„	136,8 (82,3)	0,217	106,90 (75,4)	0,789
%AUC	89,9(14,7)	0,0729	118,9 (53,6)	0,3212

* Megjegyzés: SD=standard deviáció p=statisztikai szignifikancia

B) A vízoldékony, nagy viszkozitású cellulöz-éter-ételek hidrodinamikai hatása

A vízoldékony, nagy viszkozitású cellulóz-éter-tartalmú ételek gyomor-bél rendszerre gyakorolt hidrodinamikai hatása a beadott étel viszkozitásának a függvénye. A következőkben leírjuk a példa szerinti cellulóz-éter, a HPMC-hatását (1) az intralumenális viszkozitásra, (2) a gyomorkiürülés sebességére, (3) a bélen történő áthaladásra, és (4) a nettó vízáramlásra a proximális duodenumban és/vagy a középjejunumban fisztulált 6 kutyában.

A kutyáknak négy különböző ételt adtunk be gyomorszondán keresztül 500 ml-es adagban, 3 féle viszkozitású HPMC-vel, melynek összes HPMC koncentrációja vagy 2 tömeg%, vagy 3,3 tömeg% volt. Itt hivatkozunk a fent megadott tesztétel összetételre (A) fejezet), amit a HPMC-re adtunk meg. Meg kell azonban jegyezni, hogy ebben a vizsgálatban a kiszerelésekből kihagytuk a glükózt. A kontrollételek 0,9% NaCl-ból és 0,8% PEG-ből (Polyglycol E 4500, The Dow Chemical Company, Midland, Ml) álltak. NaCl-ot használtunk az oldatok izoozmolitásának (kb. 270 mosm/kg) és PEG-et a térfogat beállításához.

A chymust az étel beadását követően különböző időpontokban gyűjtöttük össze. Mértük a térfogatát, viszkozitását és PEG-tartalmát.

A tudomány mai állása szerint 50-től pár száz s-*-et tesz ki a nyíróerő a szájban a rágás folyamán, a gyomor-bél rendszer felső szakaszán azonban még nem tudták a nyíróerőt kielégítően megmérni. Ezenkívül feltételezik, hogy a nyíróerő erősen függ a gyomor-bél rendszer felső szakaszán uralkodó fiziológiai körülményektől, így helytelen lenne a viszkozitási értékeket egyetlen nyíróerőhöz rendelni.

így az intralumenális viszkozitást a konzisztenciaindex (K) függvényében adjuk meg, amely egy, az összes viszkozitás/nyíró profil (100-1000 s-’ tartomány) alapján számított állandó. A konzisztenciaindexek egyenesen arányosak a viszkozitással és a következő egyenlettel számíthatók:

T=KDⁿ (1), ahol T a nyírófeszültség, D a nyíróerő és K (konzisztenciaindex) és n az anyagra jellemző állandók, ahol n pszeudoképlékeny anyagok esetében mindig kisebb mint egy. A viszkozitás definícióját, v=T/D behelyettesítve a fenti egyenletbe vD=KDⁿ (2), majd mindkét oldal természetes logaritmusát véve lnD=lnV/(n-l)-lnK/(n-l) (3) melyből kiszámítható a konzisztenciaindex (K) értéke. A fenti 1. táblázatban foglaltuk össze a beadott ételek kis (1 s-¹) és nagy (100 s-¹) nyíróerőnél mért átlagviszkozitását, és a belőlük számított konzisztenciaindexet.

A kontrollétei után visszanyert chymus konzisztenciaindexe mind a duodenumban, mind a középbélben igen alacsony, közelítőleg 40 volt. A HPMC-tartalmú ételek mindig viszkózusabb chymust eredményeztek, mint a kontrollételek. A HPMC az étel teljes áthaladása során megnövelte a lumentartalmak viszkozitását, azonban a visszanyert chymus viszkozitása mindig kisebb volt, mint a beadott étel viszkozitása.

Az 5. és 6. ábra mutatja az összefüggést a beadott étel viszkozitása és a lumen viszkozitása között. A beadott étel konzisztenciaindexének növekedésével arányosan növekszik a lumen konzisztenciaindexe mind a duodenumban (5. ábra), mind pedig a középbélben (6. ábra). A legjobban illeszkedő egyenes meredeksége azt mutatja, hogy az étel viszkozitása annak elfogyasztása és a visszanyerése között kb. 2-szeresére csökken (duodenum: n=29 kísérlet 4 kutyán, meredekség=0,52, r=0,880 és p<0,0004; középbél: n=19 kísérlet 4 kutyán, meredekség=0,54, r=0,937 és p<0,0004).

HU 222 487 Bl

A chymusban mért PEG-koncentráció azt mutatta, hogy az ételben jelen levő HPMC alig van hatással a víz áramlására akár a gyomorban, akár a duodenum felső szakaszán, legfeljebb az a tendencia figyelhető meg, hogy gátolt a víz felszívódása a jejunumban.

A 7. ábrán látható, hogy a teljes chymusvisszanyerés idejének elhúzódása lineárisan nő a lumenben uralkodó viszkozitással. A 7. ábra mutatja az összefüggést a konzisztenciaindex-értékben kifejezett lumenviszkozitás és a percekben kifejezett időelhúzódás között a duodenumban ( □) és a középjejunumban ( ). Minden egyes pont egy-egy kutya átlag-időelhúzódásválaszát adja meg egy adott ételtípusra. A vizsgálatban 4 kutyát használtunk (a legjobban illeszkedő egyenes: y=9,98 +0,00055x, r=0,701 és p<0,001). A lumenviszkozitás-időelhúzódás egyenes egymásra helyezhető a visszanyerés két helyén, ami azt jelzi, hogy a késleltetett folyadékáthaladás a gyomorban végbemenő viszkozitáshatások miatt következik be.

Kifejezett csökkenés következett be az elsőrendű áthaladási sebességi állandókban (min^-1), ahogy a lumenviszkozitás a víztől a kis viszkozitású ételekig nőtt. Azonban kevés további változást lehetett megfigyelni, ha az étel viszkozitását még tovább növeltük. A statisztikai analízis szerint jelentős különbség volt a két fisztulahely áthaladási sebességi állandója között. A 8. ábra mutatja az összefüggést a konzisztenciaindex-értékben (K) kifejezett lumenviszkozitás és az áthaladási sebességi állandó között a duodenum felső szakaszán (a legjobban illeszkedő egyenes: k_tr=0,027+8,9 (1/n), r=0,920), míg a 9. ábra mutatja az összefüggést a középjejunumban (a legjobban illeszkedő görbe: k_tr=0,022+4,2 (1/n), r=0,818). Minden egyes pont egy-egy kutya átlag-időelhúzódásválaszát adja meg egy adott ételtípusra. A vizsgálathoz 4 kutyát használtunk.

A vizsgálat eredményei azt bizonyítják, hogy a találmány szerinti vízoldható cellulóz-éter adagolása hatással van mind a lumenviszkozitásra, mind pedig a gyomor-bél rendszer felső szakaszán végbemenő áthaladási sebességre, anélkül, hogy jelentős változás következne be a víz bélfalon keresztül történő felszívódásában. A kutyáknak beadott példa szerinti HPMC-cellulóz-éter a kontrollételek viszkozitásához képest két-három nagyságrenddel megnövelte a lumenviszkozitást a gyomorból rendszer felső szakaszában.

Annak ellenére, hogy a beadott HPMC-ételek viszkozitása a gyomor-bél rendszer felső szakaszán történő áthaladás közben kb. 50%-kal csökkent, a lumenviszkozitások még mindig több nagyságrenddel nagyobbak voltak, mint a kontrollértékek. Az áthaladási sebesség legnagyobb mértékű csökkenése akkor következik be, mikor az étel viszkozitását a kontrollértékről (K=40) a kis viszkozitási értékre (K=20 000) emeljük fel. Amikor a lumen-konzisztenciaindexet tovább emeljük kb. 100 000-re, például K4-es, vagy nagy viszkozitású étel adásával, az ürülési sebességi állandó további csökkenése már csak igen szerény mértékű.

Összefoglalva, a HPMC-ételek beadása után a lumen viszkozitása két-három nagyságrenddel növekedett, ezzel ellentétben a tranzitparaméterek ötödére vagy hatodára csökkentek. Ezek az eredmények arra mutatnak, hogy a diffúzióra gyakorolt hatás fontosabb, mint a tranzithatás, amikor tápanyagok felszívódási profilján változtatunk.

C) Vízoldékony, nagy viszkozitású cellulóz-éterek alkalmazása a kis sűrűségű lipoprotein- és szérumkoleszterin-szint csökkentésére emberekben

Három rövid időtartamú vizsgálatot végeztünk a nagy molekulatömegű cellulóz-éterek koleszterinszintcsökkentő hatásának értékelésére, felvettük a dózis-hatás görbét, és mértük felnőttek tűrőképességét a hatékony dózisok fogyasztásával kapcsolatban. Az önkéntesek vagy egészségesek voltak, vagy enyhén hyperlipidaemiásak. 10 g nagy molekulatömegű cellulóz-éter-készítményt (HPMC K8515) előhidratált formában étellel együtt, naponta háromszor beadva, egy héten belül átlag 56 mg/dlrel csökkent a koleszterinszint egészséges önkéntesekben. Két enyhén hyperlipidaemiás beteggel végzett vizsgálatban ugyanebben a periódusban 39 mg/dl-es, és 45 mg/dl-es átlagcsökkenést tapasztaltunk. A hatás elsősorban az LDL-koleszterinszintek csökkenésében nyilvánult meg. Bár megfigyeltünk olyan tendenciát, hogy a HDL-koleszterinszintek is lecsökkentek kissé, ez csak normál szérumkoleszterin-szinttel rendelkező önkénteseknél volt jelentős, akik úgysem részesültek ilyen terápiában. A koleszterinszintben bekövetkező változások nem jártak együtt a trigliceridszintek emelkedésével. A dózis-hatás vizsgálatok bebizonyították, hogy egy héten belül 15%-os LDL-koleszterinszintcsökkenést lehet elérni 20 g/napos HPMC K8515-ös dózissal, minimális kellemetlen mellékhatás mellett.

C(i) Vízoldékony, nagy viszkozitású cellulóz-éterek alkalmazása a kis sűrűségű lipoprotein- és szérumkoleszterin-szint csökkentésére egészséges önkéntes résztvevőkben

Tíz egészséges, 21-31 éves férfi önkéntes résztvevőben, egyhetes keresztvizsgálatban tanulmányoztuk a találmány szerinti vízoldékony, nagy viszkozitású cellulóz-éter-készítmények hatását a szérumlipidprofilra. Az önkéntesek egészségi állapotát fizikai vizsgálattal és biokémiai vérvizsgálattal ellenőriztük. Két önkéntes bizonyult hyperkoleszterolémiás határesetnek a vizsgálat megkezdésekor.

A vizsgálat kettős vak elrendezésű volt, a két fázis adagolását blokk-keresztelrendezésben végeztük. Az egyik fázisban az önkénteseknek a napi három étkezéssel együtt adtuk a vizsgált kiszerelést. A vizsgált kiszerelés 10 g hidroxi-propil-metil-cellulóz-keveréket [2 tömeg%-os vizes oldatának viszkozitása 20 °C-on 80 000 cP (80 000 mPa-s)] (HPMC K8515) tartalmazott 500 ml étkezésizselatin-kiszerelésben, az 1. példának megfelelően. A másik fázisban az önkéntesek placebót kaptak az étkezésizselatin-kiszerelésben. A két fázis táplálékfogyasztását pontosan egy szintre hoztuk. Nem korlátoztuk, hogy mit lehet rendelni a Klinikai Kutató Központ étlapjáról.

A teljes, az LDL- és HDL-koleszterin, valamint a trigliceridszinteket a vizsgálat indulásakor, és az éhezési szakaszban a vizsgálat minden egyes fázisa előtt és után mértük. Az adatokat a IV(A)-IV(D) táblázatokban

HU 222 487 Bl gyűjtöttük össze. Összehasonlításul megadjuk a normál szérumszintértékeket:

Teljes koleszterin 0-240 mg/dl (kívánt:<200) LDL 75-160 mg/dl (kívánt:<130)

HDL

Trigliceridek

Glükóz

35-72 mg/dl 30-150 mg/dl 73-115 mg%

IV(A) táblázat

Teljes koleszterinszint minden egyes fázis előtt és után

Vizsgálat előtt	Teljes szérumkoleszterin	Első kezelés
Placebo (P)	Teszt (T)
Résztvevő	Átlag	(tartomány)	előtt	után	előtt	után	P/T
1	184	(168-195)	200	237	176	129	T
3	203,5	(190-223)	158	177	161	138	T
4	125	(116-142)	125	134	116	90	T
5	157	(n=l)	151	159	147	123	T
6	107,5	(97-125)	93	122	120	83	T
7	162	(149-169)	186	172	183	116	P
12	175	(167-186)	185	174	173	97	P
13	174	(n=l)	160	204	145	125	T
14	275	(n=l)	247	240	242	196	P
15	143	(n=l)	147	144	155	103	P

* n=4, ha nem, jelölve van. P=Placebo. T=vizsgált kiszerelés.

Tíz önkéntes esetében a vizsgált kiszerelés beadása után a teljes szérumkoleszterin-szintek alacsonyabbak 30 voltak, mint a vizsgálat előtt, vagy a placebo után,

A HPMC K8515 a teljes szérumkoleszterin-szintet átlag 25,7%-kal (13,8%-43,9%) csökkentette. Ez ellentétes a placebofázissal, ahol a szérumkoleszterin-szintek + 12,2% és -10% között változtak (a változás átlaga -2,3%, ami nem jelentős csökkenés).

IV(B) táblázat

Trigliceridszintek minden egyes fázis előtt és után Szérumtriglicerid-szintek éhezéskor

Résztvevő	Placebo (P)	Teszt (T)	Kezelés
előtt	után	előtt	után	P/T
1	255»	163»	97	114	T
3	160	119	83	101	T
4	77	62	53	74	T
5	88	70	83	83	T
6	77	106	121	88	T
7	117	91	76	48	P
12	88	74	150	67	P
13	130	224»	185»	122	T
14	257»	245»	297«	195»	P
15	42	41	123	34	P

H=magas

A IV(B) táblázatból látható, hogy a szérumtriglicerid-szintekben átlag 2,8%-os (+72,3% —27,6%) csökkenés következett be a placebofázisban, ami statisztikailag nem jelentős. A tesztfázisban azonban átlag 20,4%os csökkenés (+39,6%--72,4%) történt, ami már je- 60 lentős a 95%-os konfidenciaszinten a kétmintás „t”tesztben. A 10 önkéntesből hatban a tesztfázisban mért trigliceridszint kisebb, mint akár a vizsgálat előtt, akár a placebo után mért szint.

HU 222 487 Bl

IV(C) táblázat

LDL-szintek minden egyes fázis előtt és után LDL-szintek éhezéskor

Résztvevő	Placebo (P)	Teszt (T)	Első kezelés
előtt	után	előtt	után	P/T
1	118	116»	117	76	T
3	97	127	115	86	T
4	62L	79	60L	40L	T
5	87	92	77	67L	T
6	46L	70L	64L	33L	T
7	128	121	137	76	P
12	135	127	116	57L	P
13	93	113	68L	57L	T
14	170»	165»	167»	135	P
15	86	84	85	49L	P

H=magas és L=alacsony

A IV(C) táblázatból látható, hogy az LDL-szintekben átlag 16,2%-os (+52,2%--5,9%) növekedés következett be a placebofázisban, ami statisztikailag nem jelentős. A tesztfázisban azonban átlag 32,8%-os csök25 kenés (+13% —50,9%) ment végbe ami már jelentős. Mind a 10 önkéntesnél a tesztfázis végén az LDL-szint kisebb volt, mint bármely más mért szint.

1V(D) táblázat

HDL-szintek minden egyes fázis előtt és után HDL-szintek éhezéskor

Résztvevő	Placebo (P)	Teszt (T)	Első kezelés
előtt	után	előtt	után	P/T
1	45	44	43	34L	T
3	34L	30L	32L	35	T
4	50	45	47	38	T
5	49	55	56	45	T
6	34L	34L	36	35	T
1 7	39	36	33L	32L	P
1 12	35	35	32L	29L	P
1 13	45	54	46	48	T
14	34l	34l	26L	29L	P
15	54	53	50	48	P

H=magas és L=alacsony

A IV(D) táblázatból látható, hogy a vizsgálat egyik fázisában sem mutatható ki jelentős tendencia a HDLszintek alakulásában. A változások a +12,2% —10%s tartományba estek a placebofázisban (átlagváltozás -2,3%) és a +11,4%--20,9%-os tartományba a tesztfázisban (átlag -5,4%).

A IV(A)-IV(D) táblázatok adatai bizonyítják, hogy a találmány szerinti vízoldékony, nagy viszkozitású cellulóz-éterek előnyösen alkalmazhatók a hiperlipidémia kezelésére. Különösen a normálételhez adott vizsgált kiszerelés, a HPMC K8515 okozott drámai hatást a szérumlipidszintben, egy hét alatt az összes önkéntesben

HU 222 487 Bl lényeges mértékben csökkentette mind a teljes koleszterin-, mind pedig az LDL-koleszterinszintet. Az átlagcsökkenés 26% volt a teljes koleszterin és 33% az LDL-koleszterin esetében. Az önkéntesek többségében a trigliceridszint is lecsökkent, mégpedig átlag 21%kal. Előnyös módon a HDL-szintekre nem volt hatással a HPMC K8515 vizsgált kiszerelés adagolása.

C(ii) A vízoldékony, nagy viszkozitású cellulóz-éterek toleranciavizsgálata egészséges önkéntesekben

Az 1. példa szerinti vizsgált kiszerelés toleranciavizs- 10 gálatát fiatal, egészséges férfiakon végeztük el, egyhetes, egy dózisú, blokk-keresztvizsgálatban. A toleranciavizsgálatot hasonló módon kiviteleztük, mint a találmány szerinti vízoldékony, nagy viszkozitású cellulóz-éter-készítmények hatástani vizsgálatát a szérumlipidprofilra, amit a fenti, C(i) fejezetben írtunk le.

A vizsgálat egyik fázisában a vizsgált kiszerelést a napi három étkezéssel együtt adtuk be. A vizsgált kiszerelés 10 g HPMC K8515 cellulóz-étert tartalmazott 500 ml étkezésizselatin-kiszerelésben, az 1. példának 20 megfelelően. A másik fázisban az önkéntesek placebót kaptak az étkezésizselatin-kiszerelésben.

Három nappal minden fázis megkezdése előtt felkértük az önkénteseket, tartózkodjanak a túlzottan fűszeres ételek, valamint olyan ételek fogyasztásától, me- 25 lyek nem részei szokásos étrendjüknek. Minden fázis megkezdése előtt három napig, minden fázis tartama alatt, valamint a fázis befejezése után 72 óra hosszat, a bélműködést megfigyelő időszakban tilos alkoholt és recept nélküli gyógyszert fogyasztani, valamint dohányozni. A vizsgálat egyes fázisai között egyhetes kimosási periódusokat iktattunk be.

Az egydózisos vizsgálat eredményei szerint a teszt 5 kiszerelésével szembeni tolerancia kielégítő. Nem lehetett lényeges különbséget megfigyelni az egydózisos vizsgálat tesztfázisának és placebofázisának mellékhatásai között, és a bélműködés gyakoriságában és konzisztenciájában sem mutatkozott változás.

Az egyhetes vizsgálat során kérdőíveket osztottunk ki az önkéntesek között, melyre minden fázis 4., 8. és 24. órájában, valamint 1. és 7. napján feljegyezték a mellékhatásokat. Nullától hatig teqedő skálán értékeltük az olyan mellékhatásokat, mint a szívdobogás, szé15 dülés, fejfájás, gyomor-bél rendszeri rendellenesség, felfúvódás, gyomor-bél rendszeri görcs, haspuffadás és hasmenés. Nulla pontnál a vizsgálati periódusban nem figyeltek meg mellékhatást. Egy pont enyhe, átmeneti, egy óránál rövidebb ideig tartó hatásra utalt. A pontok növekedésével nőtt a mellékhatások súlyossága és tartama. Hat pont súlyos és tartós mellékhatást jelentett. A bélműködés gyakoriságát és konzisztenciáját szintén feljegyezték és pontozták.

A mellékhatásokra vonatkozó adatok statisztikai analízisét az V(A) és V(B) táblázatban foglaltuk össze. Az 1. és 7. nap adatait egyidejűleg SUPERNOVA variancia programmal analizáltuk, mely a rokon hatásokat is figyelembe veszi. Az eredményeket az V(A) táblázat tartalmazza.

V(A) táblázat

Az egyhetes toleranciavizsgálat 1. és 7. napjának statisztikai analízise

Mellékhatás	p értékek
teszt/placebo1	1. nap/7. nap2	napszak3
Szívdobogás	nincs adat
Szédülés	nincs analizálva
Fejfájás	0,73	0,052*	0,049**
Gyomorégés	0,34	0,34	0,38
Gyomor-bél rendellenesség	0,075*	0,06*	0,62
Felfúvódás	0,0067**	0,41	0,098*
Gyomor-bél görcs	0,37	1,0	0,12
Haspuffadás	0,17	0,017**	0,015**
Hasmenés	0,18	0,18	0,13

*p<o,l ** p<0,05 (ahol p>0,l, nincs lényeges különbség;

p<0,l, csak a konfidenciaintervallumban jelentős; és p<0,05, jelentős a 95%-os konfidenciaintervallumban).

¹ Az 1. oszlopban felsorolt p értékek (teszt/placebo) képviselik a teszt-, illetve placeboételek fogyasztása után fellépő mellékhatásokban mutatkozó különbség mértékét.

² A 2. oszlopban felsorolt p értékek (1. nap/7. nap) jelentik a mellékhatásokban mutatkozó különbség mértékét, amit az 1. és a 7. napon észleltek.

³ A 3. oszlopban felsorolt p értékek (napszak) mutatják, hogy volt-e a mellékhatásokban napszak szerinti változás.

HU 222 487 Bl

A 2-6. nap adatait külön analizáltuk, mivel az adatokat is ritkábban vettük fel (egyszer minden 24 órában), mint az 1. és a 2. nap esetében. Az eredményeket az V(B) táblázatban foglaltuk össze.

V(B) táblázat

Az egyhetes toleranciavizsgálat 2-6. napjának statisztikai analízise

1 Mellékhatás	p értékek
placebo/teszt1	nap/hatás2
Fejfájás	0,46	0,29
Gyomor-bél rendellenesség	0,77*	0,91
Felfúvódás	0,014**	0,14
Gyomor-bél görcs	1,0	0,72
Haspuffadás	0,098*	0,64
| Hasmenés	0,20	0,78

* p£0,i ** p<0,05 (ahol p>0,l, nincs lényeges különbség;

p<0,l, csak a 90%-os konfidenciaintervallumban jelentős; p^0,05, jelentős a 95%-os konfidenciaintervallumban).

¹ Az 1. oszlopban felsorolt p értékek (teszt/placebo) képviselik a teszt-, illetve placeboételek fogyasztása után fellépő mellékhatásokban mutatkozó különbség mértékét.

² A 2. oszlopban felsorolt p értékek (nap/hatás) mutatják, hogy volte a mellékhatásokban napszak szerinti változás.

Összegezve, az eredmények azt bizonyítják, hogy terápiásdózis-szinten az önkéntesek jól tolerálják a tesztkiszerelést. A gyógyszerszedéssel kapcsolatba hozható mellékhatások a gyomor-bél rendszerre korlátozódtak, és átmeneti, enyhe felfúvódásban, gyomorbél rendszeri rendellenességben nyilvánultak meg, és időben semmilyen tendenciát nem mutattak. A kellemetlenebb hatások, így a súlyos haspuffadás és görcsölés, nem a HPMC vizsgált kiszerelés adás következményei, hanem tipikus szimptómái a nagy mennyiségű rost elfogyasztásának. A HPMC vizsgált kiszerelés fogyasztása enyhén stimulálta a bélműködést, de nem okozott változást a feces konzisztenciájában. Ez éles ellentétben áll a hiperkoleszterinémia kezelésére alkalmazott cholestyramine székrekedést okozó hatásával.

Ezenkívül a vizsgált kiszerelés adása miatt nem következett be változás sem a testtömegben, sem pedig az éhezési glükózszintben. A VI. és VII. táblázat mutatja az éhezési glükózszintet és az önkéntesek testtömegét a toleranciavizsgálat minden egyes fázisa előtt és után. Összegezve, az étkezési rostokkal, így a zabkorpával és a guarral összehasonlítva, amelyeket diabetes és/vagy hiperkoleszterinémia kezelésre javasolnak, az önkéntesek jól tolerálták a HPMC-tesztkiszerelést.

VI. táblázat

| Résztvevő	Glükózszint (mg%)*
Placebo	Teszt
előtt	után	előtt	után
S 1	77	86	88	100
1 3	94	87	86	91
1 4	95	100	90	99
| 5	94	92	91	96
1 6	87	86	89	90
I 7	91	91	98	88
1 12	88	92	97	87
13	70	89	84	85
1 14	93	85	87	89
I 15	98	88	92	85

VII. táblázat

Résztvevő	Testtömeg (kg)
Placebo	Teszt
előtt	után	előtt	után
1 1	69,0	69,7	69,0	69,0
1 3	83,6	81,6	84,3	83,9
4	79,9	80,5	80,9	80,3
5	99,0	98,6	99,9	98,4
6	90,0	90,0	89,7	89,7
1 7	79,8	80,0	80,6	80,5
1 12	75,2	75,1	75,2	73,8
13	73,9	76,3	73,1	74,4
14	82,8	82,9	82,3	83,7
15	75,5	74,9	75,3	75,3

C(iii) Vízoldékony, nagy viszkozitású cellulóz-éterek hatása enyhén hiperkoleszterinémiás betegekre

Enyhén hiperkoleszterinémiás betegekben vizsgáltuk a találmány szerinti vízoldékony, nagy viszkozitású cellulóz-éter-készítmények hatását a szérumlipidprofilra. „Enyhe hiperkoleszterinémiaként” definiáltuk azt a teljes szérumkoleszterin-szintet, mely >200 mg/dl, melyben a trigliceridkoncentráció 300 ug/dl alatt marad. A kísérlet beindításakor az önkéntesek egészségi állapotát fizikai vizsgálattal és a vese- és májfunkció, valamint a vér morfológiai meghatározására biokémiai vérvizsgálattal ellenőriztük.

A vizsgálat kettős vakkísérlet volt, két kéthetes fázissal, blokk-keresztezéses elrendezésben, a C(i) fejezet szerint. A vizsgálat egyik fázisában az önkénteseknek a tesztkiszerelést (10 g HPMC K8515 500 ml cu19

HU 222 487 BI kormentes zselatinban) a napi háromszori étkezéssel együtt adtuk be. A placebofázisban 1 evőkanál almamártást diszpergáltunk 500 ml cukormentes zselatinban textúrájának megváltoztatására. Ezzel kívántuk csökkenteni annak lehetőségét, hogy az önkéntesek különb- 5 séget tudjanak tenni a vizsgált kiszerelés és a placebo között. A fázisok közé 4 hetes kimosási periódusokat iktattunk.

A mellékhatásokra vonatkozó kérdőíveket minden fázisban a vizsgálat előtt 24 órával, a 2., 8., és 15. nap reggelén töltöttük ki. A bélműködést (székelések száma és konzisztenciája) minden fázisban az 5.6. és 7. napon regisztráltuk. A mellékhatások és a bélműködés pontozásos értékelésének feltételei ugyanazok, mint a C(ii) fejezetben. Az éjszakai éhezés után az 1. és a 15.

napon a következő paramétereket mértük meg: testtömeg, életfontosságú jelek, szérumglükóz, szérumlipid, biokémia és vérmorfológia. Az éhezési szérumlipideket minden fázisban a 8. napon határoztuk meg, ezenkívül minden fázis 15. napján vérmintát vettünk a protrombinidő és -arány meghatározására.

Az eredményeket a VI. táblázatban gyűjtöttük össze, minden mért paraméter átlagát, szórását vagy tartományát feltüntetve. A HPMC K8515 szérumlipid10 szintre gyakorolt hatásának kimutatására összehasonlítottuk a placebo- és a tesztfázis megfelelő napjainak lipidszintjeit. Az LDL:HDL viszonyt a 8. nap adataiból számítottuk, az átlagértékeket a VIII. táblázatban gyűjtöttük össze. Minden összehasonlításnál a különb15 séget akkor vettük jelentősnek, ha p<0,05.

VIII. táblázat

Tíz enyhén emelkedett koleszterinszintű beteg lipidszintje

Szint (mg/dl)	Vizsgálati fázis	p érték
placebo	teszt	teszt (15. nap) per placebo (15. nap)
1. nap	8. nap	15. nap	1. nap	8. nap	15. nap
| cT0T	224 (19)	221 (28)	209 (21)	223 (23)	182 (29)’	162(18)’ ”	0,0001
Cldl	152(17)	160 (25)	146 (24)	156 (28)	123 (22)’	102 (21)’ ”	0,0001
Chd	46 (13)	44(12)	43 (10)	45 (12)	41 (10)’	41 (9),	NS
LDL: HDL			3,61			2,60
1 Trig.	160 (63)	101 (27)’	124(10)	145 (44)	109 (35)’	115(54)’	NS

’ p<0,05 összehasonlítva ugyanazon fázis 1. napjával ” p<0,05 összehasonlítva ugyanazon fázis 8. napjával NS=netn szignifikáns

Az eredményekből látszik, hogy minden különbség, ami a tesztfázis 15. napján mért adatok és a placebofázis 15. napján mért adatok között van, a HPMC K8515-fogyasztás következménye. Az összes kolesz- 40 térin 22,5%-kal, az LDL-koleszterin 30%-kal és a HDL-koleszterin 11%-kal csökkent. A tesztfázis mindkét hetében, mind a tíz betegben jelentős mértékben csökkent a teljes koleszterin és az LDL-koleszterinszint. Ezzel szemben a HDL-koleszterin és a triglice- 45 ridszint csak a tesztfázis első hetében csökkent, majd a második héten stabilizálódott. Nem volt lényeges nettó különbség a 15. napon a tesztfázisban és a placebofázisban mért HDL-koleszterin és trigliceridszint között. Tehát az LDL: HDL koleszterin hányados alakulá- 50 sa olyan, mint az LDL-koleszteriné, vagyis a placebóval összehasonlítva az átlagcsökkenés 28% a tesztfázisban.

A mellékhatásra és a bélműködésre vonatkozó adatokat ismételt varianciaanalízissel elemeztük, SUPERANOVA program felhasználásával, mely a keresztelrendezést is figyelembe tudja venni. Azokban az esetekben, ahol a hatások szignifikánsak a szignifikanciáért felelős párosításokat a Tukey-teszt post hoc alkalmazásával határoztuk meg. Nem tapasztaltunk lényeges különbséget a teszt- és a placebofázisban tapasztalt szédülés, gyomor-bél görcsök, fejfájás és gyomorégés között. A jelentős mellékhatásokat a IX. táblázatban foglaltuk össze.

IX. táblázat

Hatás	Placebofázis	Tesztfázis	p érték
Felfúvódás	0,40±0,68	2,5±2,13	0,002
Hasmenés	0,23 ±0,68	1,25 ±1,55	0,011
Haspuffadás	0,33 ±0,76	2,6±2,3	0,008
Gyomor-bél bántalmak	0	1,33±1,45	0,008

HU 222 487 Bl

A tömegeket életképességi és biokémiai adatokat kétmintás Student „t”-teszttel vetettük össze.

X táblázat

Γ	Placebofázis	Tesztfázis	p érték
! Bélmozgás	1,78+0,80	3,2+1,64	0,006
1 Konzisztencia	2,68	2,64	0,0003
J Átl. testtömeg	77,9 kg	78,00 kg	NS*
1 Éhezési glükóz	87 mg/dl (78-79)	85,8 mg/dl (79-94)	NS

*NS=nem szignifikáns

A protrombinarány mindig 1,0 vagy 1,1 volt mind a placebo-, mind pedig a tesztfázisban, hasonlóan, nem volt különbség a 15. placebonapon mért protrombinidő [12,2 (11,7-12,6)] és a 15. tesztnapon mért protrombinidő [12,2 (11,7-12,7)] között. A szisztolés vérnyomás- 20 átlag 113,3 (106-126) volt a placebofázis végén és 120,8 (108-130) a tesztfázis végén (NS). A diasztolés vérnyomásokban sem lehetett semmilyen tendenciát kimutatni az egyes fázisokban.

C(iv) Dózis-hatás vizsgálat enyhén hiperkoleszterinémiás betegekben

Dózis-hatás vizsgálatot végeztünk nyitott kísérletben 12 enyhén hiperkoleszterinémiás betegben, négy dózisszinten. Az emelkedő HPMC K8515 hatóanyagszintek a következők voltak: placebo, 10 g/nap, 20 g/nap és 30 g/nap. Egy-egy fázis egy hétig tartott, és minimum egyhetes kimosási periódust iktattunk a fázisok közé.

A placebofázisban egy evőkanál almamártást diszpergáltunk 500 ml cukormentes zselatinban. A tesztfázisban az ételhez adott tesztkiszerelés térfogatának változtatásával állítottuk be a kívánt dózist (10 g HPMC K8515-öt tartalmazó 500 ml cukormentes zselatin 30 g/nap dózisnak felelt meg; ugyanezen zselatinkiszerelés 333 ml-e 20 g/nap dózisnak és ugyanezen zselatinkiszerelés 167 ml-e 10 g/nap dózisnak felelt meg).

A betegek a mellékhatásokra vonatkozó kérdőívet 25 minden fázis 7. napján töltötték ki. A székelések számát és konzisztenciáját minden fázis 5-7. napján regisztrálták. A testtömeget, az életjelenségeket és a vérlipidszinteket éjszakán át tartó éhezés után minden fázis 1. és 8. napján mértük. Biokémiai és morfológiai 30 szűrővizsgálatokat a placebofázis 1. napján és a 30 g/napos fázis 8. napján végeztünk. Az adatokat a XI. táblázatban gyűjtöttük össze.

XI. táblázat Dózis-hatás vizsgálat

Mind a négy fázis 8. napján mért lipidszint

I Szint (mg/dl)	p érték 1. nap értékei között	Placebo	10 g	20 g	30 g
CyoT	0,8827	224 (29)	205 (16)	198 (27)’	179(25)”’
Cldl	0,9119	161 (26)	143 (17)	136 (26)’	121 (23)’
| cHDL	0,8417	46 (14)	43(12)	43 (12)	40 (11)
LDL: HDL	ND	3,81	3,55	3,375	3,23
Trigliceridek	0,7999	103 (44)	107 (53)	107 (50)	108 (43)

’=p<0,05, kisebb, mint a 8. placebonap ”=p<0,05, kisebb, mint a 10 g-os fázis 8. napja ND=nincs meghatározva

A 10 g/napos dózisszinten a placebo- és a tesztfázis 8. napján a teljes és az LDL-koleszterinszint csökkenő tendenciát mutatott. A 20 g/napos dózisszinten jelentős mértékben, 12%-kal és 15%-kal csökkent mind a 55 teljeskoleszterin-, mind az LDL-koleszterinszint. Ezek a csökkenések nem jártak együtt a HDL-koleszterinszint jelentős csökkenésével. Ennek eredményeként az LDL: HDL arány 11%-kal csökkent. Hasonló módon, a 30 g/napos dózisszinten is jelentős mértékben csökkent mind a teljeskoleszterin- (20%), mind pedig az LDL-koleszterin- (25%) szint. Azonban a 30 g/napos fázisban a HDL-koleszterinszint csökkenő tendenciát mutatott, ami nem volt szignifikáns. Átlag 15%-kal volt kisebb az LDL:HDL arány egyhetes 30 g/napos étrend után. A trigliceridek mennyisége egyik dózisszinten sem változott.

A placebofázissal összehasonlítva a különböző dó60 zisban adott HPMC K8515 nem eredményezett foko21

HU 222 487 Bl zott mértékű szédülést, hasmenést és fejfájást. Ténylegesen a 10 g/napos dózisszinten a mellékhatások pontszáma nem volt lényegesen nagyobb, mint a placebofázisé. A XII. táblázat sorolja fel a különböző hatások pontszámát és statisztikai szignifikanciáját a különbségképzésre használt egyedi párok megjelölésével.

XII. táblázat

Szint (mg/dl)	Placebo	10 g	20 g	30 g	p értékek A kezelés teljes hatása
Felfúvódás	0,83 (1,8)	1,5 (1,8)	3,0 (2,0)’	4,0 (1,7)’ ”	0,0004
Haspuffadás	0,5 (0,7)	2,1 (1,8)	2,8 (2,0)’	3,4 (1,8)’	0,0005
Gyomor-bél görcs	0,4(0,9)	0,6(1,7)	1,4(1,5)	2,4 (2,1)’	0,015
Gyomor-bél rendellenességek	0,6 (1,0)	0,6 (0,8)	1,9(2,0)	3,2 (2,1)’ ”	0,0004
Gyomorégés	0,0	0,6(1,2)	0,8(1,4)	1,6 (1,8)’	0,0

’=p<0,05, kisebb, mint a placebo a 8. napon ”=p>0,05, kisebb, mint a 10 g-os fázis a 8. napon

A dózis-hatás vizsgálat minden egyes fázisában a betegek hajlamosak voltak a tömegveszteségre. Ez a hatás jelentősnek bizonyult a placebofázisban (p>0,001), a 20 g/napos fázisban (p=0,28) és a 30 g/napos fázisban (p=0,0056) de nem volt jelentős a 10 g/napos fázis- 25 bán. A testtömegcsökkenés átlag 1 kg-ot tett ki, ezt azonban visszanyerte a beteg a kimosási periódusban.

A székelések száma jelentős mértékben megnövekedett a 20 g/napos és a 30 g/napos fázisban. A széklet konzisztenciájában nem volt különbség a 4 fázis között 30 (pontszámok: 2,94,2,90,2,88 és 2,71).

Összefoglalva, a C(i)-C(iv) vizsgálatok bebizonyították, hogy a szabadalom szerinti vízoldékony, nagy viszkozitású cellulóz-éterek normál és enyhén hiperlipidémiás betegekben az LDL-koleszterinszint csők- 35 kentésével konzekvensen csökkenteni tudják az összes koleszterinszintet anélkül, hogy változna a szérumtriglicerid koncentrációja.

Bár a találmányban különböző kivitelezési formákat és alkalmazásokat írtunk le, szakemberek további változtatásokat eszközölhetnek anélkül, hogy túllépnének a szabadalom oltalmi körén, vagy eltérnének annak szellemétől. így a szabadalmi leírásban közölt rajzok és leírások a szabadalom jobb megértését szolgálják és nem korlátozhatják annak oltalmi körét.

Claims (8)

1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK

   1. Eljárás hatóanyagként vízoldékony, emberi fogyasztásra alkalmas cellulóz-étert tartalmazó gyógyászati készítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy a készítményben nagy viszkozitású cellulóz-étert alkalmazunk, melynek viszkozitása 2 tömeg%-os oldatban, 20 °C-on 10 000 cP (10 000 mPa s) - 2 000 000 cP (2 000 000 mPa · s), továbbá a hatóanyagot a gyógyászati készítmények előállításánál szokásosan alkalmazott egy vagy több segédanyaggal szérumlipidszint csökkentésére, vagy az étkezés utáni vérglükózszint-emelkedés enyhítésére alkalmas gyógyászati készítménnyé alakítjuk.
2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a cellulóz-éter-hatóanyagot a következők közül választjuk: hidroxi-propil-metil-cellulóz, hidroxi-etilmetil-cellulóz, hidroxi-etil-cellulóz, hidroxi-propil-cellulóz, metil-cellulóz és metil-etil-cellulóz, és ezek keveréke.
3. 3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás, azzaljellemezve, hogy olyan cellulóz-étert alkalmazunk, melynek viszkozitása 25 000 cP (25 000 mPas)-800 000 cP (800 000 mPas).
4. 4. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, 40 azzal jellemezve, hogy olyan cellulóz-étert alkalmazunk, melynek viszkozitása 50 000 cP (50 000 mPas)-600 000 cP (600 000 mPas).
5. 5. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként hidroxi-propil45 metil-cellulózt alkalmazunk.
6. 6. Az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a készítményt gél formájában szereljük ki.
7. 7. Az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, 50 azzal jellemezve, hogy a készítményt ehető keksz formájában szereljük ki.
8. 8. Az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy fordított enterális bevonattal ellátott készítményt állítunk elő.