JPH06507393A - 水溶性高粘度品位セルロースエーテルの薬剤組成物とその使用 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 水溶性高粘度品位セルロースエーテルの薬剤組成物とその使用発明の背景 本発明は一般に水溶性高粘度品位セルロースエーテルの組成物の製薬学的使用に 関し、さらに詳細には血清脂質濃度、特に総血清コレステロール、血清トリグリ セリドおよびＬＤＬコレステロール濃度を低下させるためおよび／または血糖濃 度の食後上昇を抑制するための水溶性高粘度品位セルロースエーテルを含有する 組成物に関する。 糖尿病 真性糖尿病は米国内でおよそ１５００万人がかかつている病気であり、いくつか の異質のタイプを含む病気であるが、一般的に２つの主なカテゴリーすなわちＩ 型とＴＩ型とに分けられる。　“若年期発症−糖尿病という言葉は“インスリン 依存性糖尿病″　（ＩＤＤＭ）あるいはＩ型糖尿病という言葉で置き換えられて いる。このタイプの糖尿病は年齢にかかわらず発病しつるものであり、そしてそ の特徴はインスリン不足、インスリン依存、ケト−シス傾向などでありかつ多く の場合突発的に発症するという特徴がある。しかしながら、成人ではその発症は β−細胞機能がよりよく保存されて徐々に進行する。遺伝的ファクターと自己免 疫疾患をひきおこす外的ファクター（たとえばウィルス）がこの病気の進行に重 要な役割を果たすと考えられている。米国内の糖尿病患者の約１５パーセントは Ｉ型糖尿病である。 “熟年期発症゛糖尿病という言葉は“非インスリン依存性糖尿病”（Ｎ　Ｉ　Ｄ ＤＭ）あるいはＩＩ型糖尿病という言葉で置き換えられている。米国内の全ての 糖尿病の約８０％はこのカテゴリーのものである。このタイプの糖尿病はインス リン分泌障害とインスリン抵抗との両者に特徴がある。患者の大部分は肥満した 成人であり、そして場合によっては減量によって正常血糖にもどすことができる 。しかしながら、このタイプの糖尿病は非肥満型の人ならびに子供にも起きるこ とがある。ダイエツトならびに経口低血糖剤が十分な処置とはならない場合には インスリンが使用しつるが、このタイプの糖尿病はインスリン依存性ではなくケ ト−シス傾向もない。このタイプの糖尿病には強い遺伝的根拠があるが、自己免 疫疾患については根拠がない。 Ｎ　Ｉ　ＤＤＭにかかっていると思われている患者のうちの少数、多分５パ一セ ント程度はインスリン分泌細胞抗体の存在によって証明されるように実際には漸 進性ＩＤＤＭであると推定される。このような患者は場合によってはインスリン 依存性となる。 糖尿病の処置で一般的に受け入れられている目標は以下のことである： （ａ）症状を緩和すること； （ｂ）生活の質を改善すること；及び （Ｃ）急性合併症（たとえば過浸透性昏睡：ｈｙｐｅｒｏｓｍｏｌａｒ　ｃｏｍ ａおよびケトアシド−シス）と慢性合併症（たとえば、ニューロパシー、ネフロ バシー、早アテローム性動脈硬化）との両者の予防。 インスリン投与はＩＤＤＭ糖尿病およびいくつかのＮＩＤＤＭケースにおいて選 択される処置である。最近のコスト低下と製剤の進歩にともなうヒトインスリン の導入はこの処置法をより効果的なものとしている。さらに加えて、ヒトインス リンは抗インスリン抗体、インスリン抵抗、インスリンアレルギーの如きまれな 条件を伴っている糖尿病の場合に選択される処置である。一般に、ヒトインスリ ンで処置された患者はブタインスリンで処置された患者に比較して抗インスリン 抗体の率は低いが、その低い意味は不明である。しかしながら、この処置にはア レルギー反応、？Ｉ雑な投薬規制、なかんずく、重症の低血糖の偶発事故などを 含む重大な問題がある。偶発事故はしばしば他人の助けを必要とするほどに重症 であり、場合によっては昏睡に陥る。濃厚インスリン療法に頻発する合併症の１ つは２ａ、ｍ　と３ａ、ｍ、の間に血糖値最下点をもつ夜間低血糖症である。 経口低血糖剤による処置は通常Ｎ　Ｉ　ＤＤＭ糖尿病に処方される。 インスリン抵抗と分泌障害はＮＩＤＤＭの病因論のキーファクターであるからし て、処置はインスリン分泌の改善とインスリン抵抗の低減により代謝正常性を回 復することを自損している。インスリン抵抗は増大した体重と関連しているから 、最初のアプローチはダイエツトと運動のプログラムを含む。このような治療が 失敗した時に薬剤による処置の開始が考慮される。現在まで最も効果的な経口低 血糖剤はスルホニル尿素とビグアニドならびに目下臨床研究中の他のいくつかの 薬剤である。 米国においては、現在数種類のスルホニル尿素剤が入手可能である。トルブタミ ド、アセトヘキサミド、　トラザミド、クロプロパミド、グリビジド、グリブリ ドなどがそれである。これら薬剤の作用のメカニズムは基本的にはグルコースに 対するβ−細胞の感受性を高める能力にある。したがって、これら薬剤はインス リン分泌β−細胞を欠いているＩＤＤＭの患者、および膵切除術を受けた患者に は無効である。１９７０年代に、論争的研究の結果トルブタミドは効果がなく心 臓血管死の危険を増大することが示された、１９７０年代後半にはスルホニル尿 素の使用が復活し、その結果、スルホニル尿素剤で処置を受ける患者が数および パーセントの両方で増加している。米国内のＮ　Ｉ　ＤＤＭ患者のほぼ４０％が 現在この種類の薬剤で処置されている。 スルホニル尿素は一般的によく許容される薬剤であり、副作用のために治療を中 断する患者はわずか２％にすぎない、最も重要な副作用はＧＩ失調と体重増加で ある。すべての薬物的低血糖剤にかかわる最も普通の重い合併症は低血糖症であ る。英国で広く行われた調査では、スルホニル尿素で処置された患者の２０％が ６か月の期間内に少なくとも１回は症候的低血糖の偶発事故を経験していた。 しかしながら、スエーデンとスイスからのデータはスルホニル尿素による重症低 血糖の発生は年１０００人の患者につき約０．２２人である。これに対して、イ ンスリンの場合は年１０００人の患者につき約１００人である。スルホニル尿素 剤のいま１つの問題はそれが胎盤を通過して胎児β−細胞からのインスリンの分 泌を刺激することである。さらに、他の薬剤が薬力学的および薬物動力学的相互 作用を通じてスルホニル尿素の低血糖作用に影響を及ぼす可能性がある。したが ってこれらの薬剤は肝臓病をもつ患者あるいは別の薬を服用している患者には慎 重にかつ減少された投与量で与える必要がある。さらにまた、スルホニル尿素剤 はサルファ剤にアレルギーのある患者およびＩＤＤＭの患者には禁忌である。な ぜならば、この薬剤は内因性インスリン不在には無効であるからである。 ビグアニド剤は現在米国では使用されていない。ヨーロッパとカナダでは広く使 用されておりそして世界中の経口低血糖剤の処方の２５％に達しているビグアニ ドメトフォルミン（ｂｉｇｕａｎｉｄｅｗｅｔｆｏｒｍｉｎｌのみが目下米国で 臨床試験を受けているところである。 スルホニル尿素に比較して、メトフォルミンは低血糖症や体重増加を惹起するこ とは稀であり、しかも血中脂質濃度をより良くコントロールすることができる。 メトフォルミンの作用のメカニズムはまだよくわかっていない。しかしながらそ のメカニズムはインスリン分泌刺激を含まない。糖の胃腸管内（ＧＩ）吸収の減 少、嫌気性解糖の刺激、糖新生の抑制、組織の糖吸収の促進およびインスリン− レセプター結合の増加、これらすべてが作用の態様としてあげられている。メト フォルミンは患者のほぼ５％が副作用によりこの薬剤の使用を中止させられてい るところからみて、スルホニル尿素剤よりも許容性が低いものと見られる。最も 一般的な副作用は消化管に現れそして最初は患者の５乃至２０％に起こる。しか しこれらの作用は通常一過性である。まれであるがしかし重大な副作用は乳酸ア シドシースである。これが発症した患者は３０％が死に至っている。 さらにまた、メトフォルミンの使用は腎不全の患者、妊娠中の患者および組織無 酸素症と細胞同化変調があって乳酸塩の産生を促進するおそれのある患者には禁 忌である。 高２−にスｊ−ジ−ニ」弓１症 脂質は血漿リポタンパク質によって血液中に運搬される。リポタンパク質（これ は全血清タンパク質の８乃至１０％を占める）は特定タンパク質（アポリポタン パク質として公知）ならびに各積雪のコレステロール、トリグリセリド、リン脂 質を含有している。絶食状態で血漿に見出される主要３種のりボタンバク質は極 低密度リポタンパク質（ＶＬＤＬ）、低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）、高密度 リポタンパク質（ＨＤＬ）である。ＶＬＤＬは５０％以上のトリグリセリド、約 ２０％のコレステロール、約ｌＯ％のタンパク質を含む。ＬＤＬはかなり粒子が 小さく約５０％のコレステロール、２０％のタンパク質および約５％のトリグリ セリドを含んでいる。ＨＤＬは最も小さいリポタンパク質であり、約５０％のタ ンパク質、１０％のトリグリセリド、２０％のコレステロールを含んでいる。 さらに加えて、脂肪を含む食事をとると腸管内で合成されたキロミクロンが一過 性的に血漿内申に現れそして数時間のうちに循環から消える。これは絶食状態で は通常存在せず、約９０重量％のトリグリセリドと５％のコレステロールを含有 している。 普通の成人のヒトの体内では、Ｌ　Ｄ　Ｌが循環コレステロールの約６５％を運 搬し、ＨＤＬが約２５％そしてＶＬＤＬが約１０％を運搬する。個々のコレステ ロール濃度を計算するためには、全コレステロール、トリグリセリドおよびＨＤ 　Ｌコレステロールが測定されそしてＬＤＬコレステロールは公知の下記経験的 関係式により計算される： ＬＤＩ−コレステロール＝全コレステロール−ＨＤＬコレステロール（トリグリ セリド１５） それぞれ濃度はＩ！Ｉｇ／ｄＬで表される。　“トリグリセリド１５″という表 現はＶＬＤＬコレステロール濃度の推定値であり、ＶＬＤＬ中のコレステロール ：トリグリセリドの比に基づいている。 最近、比“トリグリセリド／６．３″を使用するとＶＬＤＬコレステロールのよ り正確に近い測定値が与えられると報告されている。 また、上記の関係式はトリグリセリド濃度が８００　ｍｇ／ｄＬより低い場合に のみ有効である。その他の場合には、ＬＤＬコレステロール濃度は直接測定しな ければならない。 高血中コレステロール濃度は多くの場合ヒトのアテローム性動脈硬化症の発生の 原因であると考えれている。高コレステロール血症（高血中コレステロール濃度 ）の処置において最初に選択される薬剤は胆汁酸金属イオン封鎖剤（たとえばコ レスチラミン、コレスチラミン）とニコチン酸である。ニコチン酸（ナイアシン ）は肝臓からのＶＬＤＬ粒子の合成を低減させることによって脂質を減少させる 、すなわち換言すれば、ＬＤＬコレステロールの形成を抑制する。 ナイアシンの主たる副作用は血管拡張である。これは強度の暑がり、顔の紅潮、 頭痛、めまいなどをひき起こす。コレスチラミンは臨床実験でＣＨＤの危険を低 下させることが明らかとなり、その長期間の使用の安全性が確認された。しかし ながら、この薬剤が十分患者に受け入れられるためには相当な患者教育が必要で ある。 コレスチラミンとコレスチラミンは腸管内腔で胆汁酸と結合する非吸収性陰イオ ン交換樹脂である。その結果、これらの剤は肝細胞内でのコレステロールの胆汁 酸への変換を増加させそして細胞壁におけるＬＤＬレセプターの合成を刺激する 。ＬＤＬレセプター数の増加は血漿から細胞内への取り込みを増加させ、血中の 全コレステロールの減少をもたらすのである。これらの剤は血中コレステロール を顕著に低下させることができる。事実、樹脂治療は死亡数および罹患者死亡率 の低下にきわめて有効であることが判明している。 胆汁酸金属イオン封鎖剤によって達成される脂質低下の程度は剤投与量の関数で ある。１つの研究では、１パツクのコレスチラミンの投与が全コレステロールを 約３％低下させた。したがって、−日２乃至４バツク（コレスチラミン８乃至１ ２ｇ）の投与で全コレステロールを約１０％下げることができるはずであり、− 日当り５乃至６バツク（２０乃至２４ｇ）の完全投与では全コレステロールを約 １６％下げることができるはずである。 コレスチラミンは砂のような組織を持ち、経口的投与された時。 渋みがあり飲み込みが不快である。胆汁酸金属イオン封鎖剤を使用する際のいま １つの難点はしばしば副作用が伴うことである。腹の鼓張、満腹感、腹痛、便秘 、ガスで腹の張る感じ、吐き気およびその他の胃腸にかかわる愁訴がこの剤を服 用している患者の約７０％に生じている。そしてこれが患者にこの療法に対する 承認をためられせている。いくつかの研究の結果では、全コレステロール低下率 が１４％から１０％まで落ち、ＬＤＬコレステロール低下率は２０％から１５％ まで落ちているが、その原因のほとんどはこの療法に対して快く受け入れる気持 ちが患者に乏しいためと思われている。 さらに、コレスチラミンは他の薬物および治療薬と結合する劇作用もあり、これ によってそれらの有効性が減じられる。かかる相互作用（すなわち樹脂に薬が吸 収されてしまって薬の吸収量が少なくなること）を最小限におさえるためには本 樹脂の投与の少な（とも１時間前あるいは４時間後に薬物を投与しなければなら ない。 コレスチラミンを含有する組成物の製造方法は公知であり、Ｕ、　Ｓ。 Ｐａｔｅｎｔｓ　Ｎｏｓ、　３．３０８．０２０　；　３，３８３，２８１　； 　３，４９９．９６０　；　３，９４７．２７２などに２敏されている。−日の 最大有効投与量はコレスチラミンが２４ｇそしてコレステロールが３０ｇである 。 １尿−乳番皇二ｙｌｌ−唄二反、Ｌ１ｉＬＪ薬１工Ｊ工ｊ１１〃遣ｌ糖尿病の処 置における食餌療法用繊維の効果についてこれまで多くの研究がなされてきた。 ダイエツト繊維、ダイエツトの内容、炭水化物と脂質同化などの間の関係はかな り複雑と思われる。ダイエツト繊維に最適な効果を発揮させるためには、それが 高炭水化物ダイエツトの一部として与えられねばならないようである。糖尿病の 患者の低炭水化物の規定食に添加される繊維はほとんど効果を示さない。これに 対して、同じ繊維が高炭水化物規定食に添加された場合には一貫した改善が見ら れる。 他方、食事にある種の可溶性繊維たとえばグアー、ペクチンなどを添加すると正 常な被験者にも糖尿病の被験者にも食後血糖の低下があられれる。糖尿病の場合 では、この血糖低下はインスリンの必要投与量を減少さうるものであれば十分で ある。補助的繊維はそれが水の中で粘性溶液を形成しつる場合にのみ有効たり得 るものと考えられる。たとえば、非粘性グアーは食後血糖濃度に作用を及ぼさな い。しかしながら、すべての水溶性繊維が効果を示すとは限らない。たとえばト ラガカントゴムは食後の最初の時期における一時的効果を除外すれば血糖濃度を 下げる能力はない。 ブシリウム（ｐｓｙｌ　ｌｉｕｍ）、グアー、β−グルカンなどの可溶性植物繊 維の摂取もコレステロール低下に効果があるが、これら可溶性繊維はグラム当り の効果が大きくない。さらに、可溶性植物繊維は結腸細菌によって容易に同化さ れる（メタン、二酸化炭素、水素の広範な嫌気産物を生じる）からして、これら 植物繊維が治療学的有効量で投与された場合には、大いなるガスによる腹の鼓張 感、腹のふくれ、ならびに極端な腹部不快感を惹起することが公知である。 注意すべきことは、ブシリウムがその種子のさやから製造され、そのさやはブシ リウムに関して公知のある種のアレルゲンをもつタンパク質含有さや部分で一般 に汚染されていることである。 摩砕したブシリウム種子が血清コレステロール濃度を下げかつ高血糖症として公 知のヒトの患者の過剰な血液グルコース濃度レベルを低下させる働きがあること が認識されている。１９９０年４月１１日に公開されたＥＰＯ公開特許願０３６ ２９２６には、ブシリウム種子のさやを含有する製品を使用することがヒトの血 清コレステロール濃度の低下ならびに糖尿病の血糖濃度の管理に有効であること が冥己載されている。 １９８９年３月２９日に公開されたＥＰＯ公開特許願０３０９０２９には、ブシ リウムとポリオールポリエステルとを含有するクツキーが血中コレステロール濃 度の低下のために有用であることが記載されている。 １９８９年７月１２日に公開されたＥＰＯ公開特許願０３２３６６６には、ブシ リウムまたはポリオールポリエステルと組み合わせてコレスチラミンを含有する 製品を経口投与のコレステロール低下組成物として使用することが記載されてい る。 ブシリウムによる全血清コレステロールの低下はＬＤＬコレステロールの低下を 介するものであると思われる。トリグリセリドの低下は一定していない。研究の 結果はトリグリセリド濃度にグアールがなんの作用も及ぼさないことを示してい る。 ブシリウムに対して行われた１つの研究はこの物質が全血清コレステロールを１ ５％低減させることを示している。しかしながら、追加的臨床研究では通常の低 下レベルは４乃至６％の範囲がより一般的であることを示した。小麦フスマ、セ ルロース、リグニンなどその他の繊維は血清コレステロールの抑制に効果がなＧ １゜さら番二、この追加的研究ではペクチンを使用した処置がなんらかのコレス テロール濃度低下を導くという事実は見い出されなかった。 現在高コレステロール血症または高血糖症の処置のため市販されている組成物の 口当たりの悪さがこのような組成物を毎日服用する食餌療法に患者がなかなか同 意しない第一の理由であること力（確認されている。からす麦フスマもグアール も腹の鼓張、下痢、一時的腹痛などの胃腸の副作用を伴い、このため患者の同意 力（きわめてとりに（くなっている。さらに長期間の繊維の投与はビタミン不足 やミネラル不足を招く。このような患者の認容率の低さは従来公知の組成物より も服用し易くかつより効果のある低コレステロール血症および／または高血糖症 装置用組成物が強くめられてし）ることを明確に示している。 すなわち、水溶性高粘度品位のセルロースエーテルを含有する製薬的組成物を使 用して動物のＬ　Ｄ　Ｌ血清コレステロール濃度を低下させそして食後血糖濃度 上昇を低減させるシステムが必要とされるでいる。さらに加えて、上記した問題 点を解決し、そして従来公知の組成物よりもはるかに服用し易くかつより効果の ある組成物を使用して、動物、特にヒト患者の血清コレステロール低下させるお よび／または食後血糖濃度の上昇を低減させるシステムが必要とされるているの である。 したがって本発明の１つの目的は食後血糖応答濃度レベルおよび／または血清脂 質濃度レベルを顕著に低下させる食餌療法補助組成物を提供することである。 本発明のいま１つの目的はＨＤＬコレステロール濃度に目立った！３響をおよぼ すことなく、全血清コレステロール、ＬＤＬコレステロールおよびトリグリセリ ドの濃度レベルを顕著に低下させる食餌療法補助組成物を提供することである。 さらにいま１つの本発明の目的は微少栄養素の同化に好ましい、ただし最小限の 作用をもちながら、食後血糖応答濃度レベルおよび／または血清脂質濃度レベル を顕著に低下させる食餌療法補助組成物を提供することである。 本発明のさらにいま１つの目的は試験された全患者の９５％以上に顕著かつ一貫 した全血清コレステロールの低下をもたらす食餌療法補助組成物を提供すること である。 さらにいま１つの目的は満足のできる効果を得るために必要な投与量範囲におい て被験者によって十分に受け入れられる食後血糖応答濃度レベルおよび／または 血清脂質濃度レベルを顕著に低下さゼる食餌療法補助組成物を提供することであ る。 本発明のさらにいま１つの目的は従来技術の食餌療法繊維によって惹起される腹 の不快感、胃腸の鼓張感、下痢などの好ましくない副作用を最小限におさえなが ら、食後血糖応答濃度レベルおよび／または血清脂質濃度レベルを顕著に低下さ せる食餌療法補助組成物を提供することである。 さらにいま１つの目的は系統的副作用を伴うことなく、食後血糖応答濃度レベル および／または血清脂質濃度レベルを顕著に低下させる食餌療法補助組成物を提 供することである。 さらなる本発明の目的は発酵性ではない、したがって結腸内でガスを発生する可 能性の少ない食餌療法補助組成物を提供することである。 さらにいま１つの付加的な目的はその投与量が正確に規定されつる、食後血糖応 答および／または血清脂質濃度レベルを低下させる組成物を提供することである 。 さらにいま１つの本発明の目的は室温で貯蔵することができる食餌療法補助組成 物を提供することである。 本発明のさらにいま１つの目的は、食後血糖応答濃度レベルおよび／または血清 脂質濃度レベルを顕著に低下させることができしかもアレルギー反応の危険がな く被験者によって十分に受け入れられる食餌療法補助組成物を提供することであ る。 発明の要約 −Ｆ記およびその他の目的を達成する本発明は、第一に、動物における血清脂質 濃度の低下または食後血糖濃度上昇を軽減させることのできる消化可能な組成物 を提供する。本発明によれば、この組成物は一日あたり合計少なくとも５ｇ、最 高的５０ｇの水溶性高粘度品位セルロースと少なくとも１種の製薬的に許容され る不活性成分を与える。 本明細書で使用される”製薬的に許容される不活性成分”という言葉は動物に投 与された時に血清脂質濃度の低下および／または食後血糖濃度上昇の軽減のため に役立つ本発明による水溶性、高粘度品位セルロースエーテルと混合しつる摂取 可能な非毒性物質を意味する。典型的には、かかる製薬的に許容される不活性成 分は液体形状または固体形状でありそして本明細書に記載されているような食用 食物マトリックスでありうる。 本摂取可能な組成物はさらに該高粘度品位セルロースエーテルな水和、溶解また は分散するために十分な量の水を含む。 本高粘度品位セルロースエーテルの重要な特徴はそれが非毒性、非イオン性、不 活性そして、もちろん、食べることができることである。各種実施態様における 好ましい高粘度品位セルロースエーテルはヒドロキシプロピルメチルセルロース 、メチルセルロースまたはヒドロキシエチルセルロースの化学的カテゴリーに属 するものである。 本発明の摂取可能な組成物の１つの特定の実施例においては、摂取可能な組成物 は水性ゼラチン組成物の形状であり、重量％で下記成分を含有する： ａ、水約６０％乃至９９％； ｂ、ゼラチン約０５％乃至１０％：及びＣ１高粘度品位セルロースエーテル約０ ．５％乃至５．０％。 本発明の別の実施例においては、その食用組成物品はクツキーの形をとり、下記 成分を含有する： ａ、水溶性、高粘度品位セルロースエーテル約１０％乃至２５％： ｂ、汎用小麦粉約１０％乃至４０％； Ｃ１甘味料約５％乃至３０％； ｄ、水約５％乃至４０％：及び ｅ、常用クツキー添加物が残分。 動物の血清脂質濃度低下または食後血糖濃度上昇の軽減のために役立つ摂取可能 な組成物の製造方法は下記工程を包含する：（１）請求項１乃至ｌＯ記載の水溶 性、高粘度品位セルロースエーテルを ａ）対応するスラリーまたは稀釈剤中のセルロースエーテルフロックを水酸化ナ トリウムと反応させてアルカリセルロースを生成させ： ｂ）そのアルカリセルロースを加圧上適当なアルキル化剤と反応させ； Ｃ）その反応生成物を中和し、次に乾燥して摩砕することによって製造し、そし て （２）得られたセルロースエーテルを少なくとも１種の製薬的に許容される不活 性成分と混ぜ合わせる。 処置を必要とするヒトまたは動物の血清脂質濃度低下または食後血糖濃度上昇の 軽減を選択に行う方法によれば、その方法は当該ヒトまたは動物に、そのヒトま たは動物に対して所望の効果を達成するために有効な量の水溶性高粘度品位セル ロースエーテルを含む組成物を投与するステップを包含する。 典型的には使用される高粘度品位セルロースエーテルの量は少なくともｌｏｇで ある。はとんどの実施態様においては、高粘度品位セルロースエーテルの量は各 規定食あたり１０乃至５０ｇである。 低密度リポタンパク質血清コレステロール低下の場合には、高粘度品位セルロー スエーテルの投与量は、動物の低密度リポタンパク質血清コレステロールの後処 置濃度レベル−このレベルは前処置レベルよりも少なくとも１５％低い−を達成 するために有効な量である。 もちろん、高粘度品位セルロースエーテルは患者の血糖の食後上昇をその全体に わたってコントロールする上で所望される濃度レベルを達成するために有効な量 で、好ましくは食間または食事と一緒に使用することができる。 前記したように、本発明は動物、特にヒトの低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）血 清コレステロール濃度の選択的低下および／または食後血糖濃度上昇の軽減を自 損している。処置を必要とする患者に投与される本組成物は経口摂取に適しそし て活性成分として水溶性、高粘度品位セルロースエーテルを含有するものである 。したがって。 セルロースエーテルは動物またはヒトの患者にとって非毒性でなければならずそ して胃腸管内での酵素または細菌の攻撃に対して抵抗性があるように非イオン性 、不活性であることが好ましい。前記したように１本発明の食用組成物は嫌な味 あるいは悪い味がしない。 図面の簡単な説明 本発明の上記ならびにその他の目的、特徴および利点は添付図面に関連して以下 の詳細の詳細な説明を読むことにより一層明らかに理解されるであろう。 図１は本発明に従って１＝２０の水性グルコース溶液として水溶性高粘度品位セ ルロースエーテル、特定的にはヒドロキシプロピルメチルセルロースを同時投与 した（１つの曲線“Ｂ″）後の複数の犬における時間に対する血清糖濃度レベル の推移を示す曲線グラフである； 図２は１：５の水性グルコース溶液として図１の場合と同じ高粘度品位セルロー スエーテルを同時投与した（１つの曲線”Ｂ″）後の複数の大における時間に対 する血清糖濃度レベルの推移を示す曲線グラフである； 図３は縦軸に対応する正の調節値のパーセントとしての時間に対する血清糖濃度 レベル推移曲線の下の面積（ＡＵＣ）をとり、横軸に３７℃、　ｌ５ｅｃ−’で 測定したセルロースエーテル含有１：２０グルコース溶液のインプット粘度をと ったグラフである；図４は１：２０のセルロースエーテル含有グルコース溶液の 場合の最高血清糖濃度値ＣＰが犬たちに現れた時間Ｔ、と３７℃、１ｓｅｃで測 定したインプット粘度との関係を表すグラフである；図５は切開した大の上部十 二指腸で回収した内腔内容物（キームス：　ｃｈｙｍｅｌの粘度をコンシスチン シー指数（Ｋ）値として表して、インプット食事粘度に対して示したグラフであ る；図６は切開した犬の中間空腸で回収したキームスの場合の、内腔内容物の粘 度をコンシスチンシー指数（ＫＪ値として表して、インプット食事粘度に対して 示したグラフである；図７は切開した犬の上部十二指腸（ロ）と中間空腸（−） とで観察されたキームス回収物についての平均遅延時間、ｓｉｎ、をコンシスチ ンシー指数として表した内腔内容物粘度に対して示したグラフである； 図８は切開した犬の上部十二指腸から回収されたキームスについての通過速度定 数、ｗｉｎ−’を、コンシスチンシー指数として表した内腔内容物粘度に対して 示したグラフである；図９は切開した犬の中間空腸から回収されたキームスにつ いての通過速度定数＋５ｉｎ−’を、コンシスチンシー指数として表した内腔内 容物粘度に対して示したグラフである。 詳細な説明 セルロースエーテルは多くの産業で、たとえば、　粘度調節剤として、乳化剤と してまた結合剤として長い間使用されてきた。製薬的製品におけるセルロースエ ーテルの使用もまた公知である。製薬的製品におけるセルロースエーテルの有用 な機能はコーティング剤、コンパウンド助剤あるいは放出制御剤として役立つこ とである。このような用途のために必要されるセルロースエーテルの鳳はきわめ て少量すなわち組成物のわずかなパーセントを占めるか、あるいは、−日分の投 与量当り１グラムの数十分の１種度の量である。セルロースエーテルは低粘度品 位の水溶性メチルセルロースに活性薬剤成分が配合されたある種の便通促進散剤 製品の形で使用されてきている。この種の便通促進散剤の推奨投与量は一日につ きセルロースエーテル２乃至６グラムである。 本発明で使用されるセルロースエーテルは動物体内で血清脂質濃度を低下させる かあるいは食後血糖濃度上昇を軽減するセルロースエーテルである。かかる特定 のセルロースエーテルが予期されなかったことであるが動物の血清脂質濃度、特 定的には全血清コレステロール、　トリグリセリドおよびＬＤＬ濃度を選択的に 低下させるため、あるいは動物の食後血糖濃度上昇を従来の製品に比較してより 良好にコントロールするために役立つのである。 本発明で使用されるセルロースエーテルは多数の公知方法のいずれかによって製 造することができる。代表的方法はＵ、　Ｓ、　Ｐａｔｅｎｔｓ３．３４２．８ ０５　、３．３８８０８２　；　３．７０９．８７６　、４．４７７．６５７　 ；　４．４１０，６９３　ｉ　４．８２０゜８１３に記載されている。一般的に いえば、特定のセルロースエーテルは稀釈剤中セルロースフロックのスラリーに 水酸化ナトリウムを添加してアルカリセルロースを生成させることによって製造 される。 このアルカリセルロースを次に適当な１種またはそれ以上のアルキル化剤と加圧 下で反応させる。このあと、そのスラリーを中和して生成物を抽出、乾燥しそし て摩砕するのである。 本発明で使用される特定の水溶性セルロースエーテルは高粘度品位のセルロース エーテルである。ここで“高粘度品位”とは２重量％水溶液で２０℃の粘度が約 １０，０００センチボイズｆｃＰｌ（１０゜Ｑ　Ｏ０ｍＰａ−５）以上であるそ して２，０００，０ＯＯｃＰ（２，０００゜０００ｍＰａ−ｓ１１種の高さであ りうるセルロースエーテルを意味する。このような粘度は一般に公知常用の方法 で測定することができる。たとえば、特定温度でＵｂｂｅｌｏｈｄｅ毛細管内に 所望濃度の当該重合体を入れてその水溶性の粘度を測定することによって測定す ることができる。好ましくは、本セルロースエーテルは、温度２０℃の２重量％ 水溶液で、約２５，０００ｃＰ（２５，０ＯＯＩＩＰａ−ｓ）乃至約８００．０ ００ｃＰ（８００，０００＋Ｐａ−５）の粘度を有する。最も好ましくは、本セ ルロースエーテルは、温度２０℃の２重量％水溶液で、約５０．０００ｃＰ乃至 約６００，０ＯＯｃＰ（ＩＩ）粘度を有スル、コれとは逆に、　“低粘度品位” とは２重量％水溶液で２０’Ｃの粘度が約１０．０００ｃＰ（１０，０００＋＋ ＋Ｐａ−５）以下であるセルロースエーテルを意味する。 メチルセルロース（ＭＣ）およびヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭ Ｃ）エーテルについて“高分子”という言葉はその数平均分子量が約１．０００ ，０００ダルトン以上、好ましくは１００．０００乃至２５０．０００ダルトン であるＭＣエーテルおよびＨＰＭＣエーテルを意味する。これらの高分子ＭＣエ ーテルおよびＨＰＭＣエーテルはまた“高粘度”として特徴化される。なお、“ 高粘度”とは、２重量％水溶液で、２０℃の粘度が約１０，０００ｃＰ　（１０ ，０００＋ｗＰａ−ｓ）以上、好ましくは約２５，０００ｃＰ　（２５，０００ ｍＰａ−５）乃至２．０００，０００ｃＰ　（２，０００，０００ｍＰａ−５） であることを意味する。 本発明の特定の有利な実施例においては、２０℃の２重量％水溶液として、約１ ００．０００ｃＰ　（１００，０００ＩＩＰａ−ｓ）以上の粘度を有する水溶性 高粘度セルロースエーテルが、たとえば、Ｕ、　Ｓ、　Ｐａｔ。 Ｎｏ、４．８２０．８１３明細書に教示されている方法によって製造される。こ の方法では、実質的に乾燥している高分子セルロースエーテルが温和な機械的衝 撃の条件、たとえば高速空気流衝撃ミル内に生じるような衝撃条件下で摩砕され る。 本発明で使用されるセルロースエーテルは水溶性でなければならない、ここで“ 水溶性”という言葉は本発明の粉末化セルロースエーテル２ｇが約０℃乃至１０ ０℃の温度の水１００ｇに攪拌によって分散させることができそしてその分散物 が２０℃の温度に調整された時に実質的に透明な溶液または分散液（ゲル）を与 えることを意味する。 本発明で使用しつるセルロースエーテルの例をあげればメチルセルロース、メチ ルエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピ ルセルロース、ヒドロキシーエチ！レメチルセルロースなどの公知セルロースエ ーテルである。これら公知セルロースエーテルの混合物も本発明に使用しつる０ 本発明で使用するために最も好ましいセルロースエーテルは半合成重合体、ヒド ロキシプロピルメチルセルロースである０本明細書に記載されたような本発明の 基準に合致する適当なセルロースエーテルは下記の参考文献に記載がある： Ｒ，Ｌ、　Ｄａｖｉｄｓｏｎ編集、ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉ１１出版（１９８０）の Ｈａｎｄｂｏｏｋ　ｏｆＷａｔｅｒ−５ｏｌｕｂｌｅ　Ｇｕｍｓ　ａｎｄ　Ｒｅ ５ｉｎｓの中のａｌｋｙｌ　ａｎｄ　ｈｙｄｒｏｘｙａｌｋｙｌ−ａｌｋｙｌｃ ｅｌｌｕｌｏｓｅｆＣｈａｐｔｅｒ　３１．　ｈｙｄｒｏｘｙｅｔｈｙｌｃｅｌ ｌｕｌｏｓｅｆＣｈａｐｔｅｒ　１２１およびｈｙｄｒｏｘｙｐｒｏｐｙｉｃｅ ｌｌｕｌｏｓｅｆＣｈａｐｔｅｒ　＋３１　：Ｔｈｅ　Ｕｎｉｔｅｄ　５ｔａｔ ｅｓ　Ｐｈａｒ＋＋＋ａｃｏｐｅｉａ　（Ｔｈｅ　Ｎａｔｉｏｎａｌ　Ｆｏｒｍ ｕｌａｒｙｌ。 ｆｔ１ｓＰ　ＸＸＩ＋、　＋９９０１の中のｈｙｄｒｏｘｙｐｒｏｐｙｌｍｅｔ 、ｂｙｌｃｅｌｌｕｌｏｓｅ（ｐｐ　６７０−７１１およびｍｅｔｈｙｌｃｅｌ ｌｕｌｏｓｅ　（ｐｐ　８６４−８６５１゜これらの参考文献の開示は参考とし てここに挿入されている。 本発明の適当なセルロースエーテルの例には市場で入手しつる、たとえば、下記 のごときセルロースエーテルも含まれる：Ｍ　Ｅ　Ｔ　ＨＯＣＥ　Ｌ　”　（Ｔ ｈｅ　Ｄｏｗ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｃｏｗｐａｎｙ＋　Ｍｉｄｌａｎｄ。 ！Ｊｉｃｈｉｇａｎ、　ＵＳＡ　から入手可能）ならびにＭＥＴＯＬＯ３Ｅ”ま たはＰＨＡＲＭＡＣＯＡＴ”（信越化学、東京、日本から入手可能）。 たとえば、Ｍ　Ｅ　Ｔ　ＨＯＣＥ　Ｌ　ｌｌｌ　セルロースエーテルは種々の分 子量、置換基パターンおよび粘度特性のものが入手可能であるからきわめて有利 である。とりわけ、ＭＥＴＨＯＣＥＬＩ”　Ｋシリーズとして販売されているヒ ドロキシプロピルメチルセルロース、ならびにＭＥＴＨＯＣＥＬＩ”　Ｅ、Ｆお よびＪシリーズの中の特定の重合体および重合体組み合わせが特に適当である。 ＥＴＨＯＣＥＬＩ”Ａシリーズの中の特定の高分子量メチルセルロース重合体も 好適である。 本発明の水溶性の高粘度品位セルロースエーテルは食用として公知の不活性、非 イオン性のセルロースエーテルである。食用組成物中にかかる高粘度品位セルロ ースエーテルを使用することは次のような特徴をもつ。すなわち、その高粘度品 位セルロースエーテルが（１）動物の大腸内での細菌発酵に抵抗性があり、した がってそのような発酵によるガス発生が回避される、（２）消化管内に存在する 酵素による攻撃に対して実質的に不活性である： （３）多くの公知植物繊維のもつアレルギー反応特性がない：（４）微少栄養素 の吸収とほとんど干渉しない；ことである。 本発明の高粘度セルロースエーテルはさらに一般的に動物にとって口に合うおよ び／または動物特にヒトの患者にとって味が受け入れられるものとなる組成物に 容易に配合することができるという特徴がある。 なお、本明細書で“動物”という言葉は温血は乳類、特にヒトを意味する。 動物に対して代表的セルロースエーテルを投与した場合の効果に間する研究につ いての本明細書の＆Ｅｌｌｉから明らかなように、本発明で使用されるセルロー スエーテルの１つの特徴はそれらセルロースエーテルが胃腸管の内腔粘度を少な くとも約に＝ＩＯ，０００，３７℃のコンシスチンシー指数（Ｋ）まで上昇させ ることができるとし兎うことである。コンシスチンシー指数とは全粘度／剪断プ ロフィール（１００５ｅｃ−’から１０００５ｅｃ−’　までの範囲）から誘導 される大きさのない定数である。投与されたセルロースエーテルの最大コンシス チンシー指数は約に＝２００．ＯＯＯである。Ｋ＝２００，０００を超えるコン シスチンシー指数を有するセルロースエーテルの使用はかなりの胃腸管内副作用 を招来し、患者に不快感を与え、患者の承認がどれな（なるであろう。投与セル ロースエーテルの好ましいコンシスチンシー指数の範囲はに＝６０，０００から 　Ｋ＝１３ｏ、ｏｏｏ　の範囲である。表１は単一剪断レートで測定した粘度と コンシスチンシー指数との関係を示す。 食後血糖濃度および／または血清脂質濃度の低下を矛盾なく達成するために必要 な特定粘度レベルが存在する。従来技術ではそのような低下を行うために単に摂 取される繊維の量を増やして投与溶液の粘度を上げるという方法が試みられてき た。この方法は繊維の過剰摂取のため胃腸を痛める結果になるので受け入れられ ない。有利なことには、本発明により使用されるセルロースエーテルは１つの明 確に区別される範囲内の内腔粘度を発生するので、最少の副作用で満足できる結 果を出すために物理的に許容可能な量の水溶性高粘度セルロースエーテルが使用 できる。 本発明の組成物は血清脂質濃度、詳細には全血清コレステロール、Ｌ　Ｄ　Ｌコ レステロール濃度およびトリグリセリド濃度の選択的低下および／または食後血 糖濃度上昇の軽減を必要とする患者に投与されることが意図されている組成物で ある。本発明の組成物は血清脂質濃度と血清糖乱高下との両者を減少させつる。 しかしながら１本発明のセルロースエーテルを３０ｇ７日の投与量で試験した結 果は本セルロースエーテルが正常なヒトボランティア（糖尿病でないヒト）には 絶食時糖濃度レベルの変化を生じさせないことが示された。 すなわち、本セルロースエーテルは高血糖症の治療のため糖尿病でないヒトに投 与しても安全である。さらに、非インスリン依存性糖尿病ヒト患者が食後糖濃度 乱高下のコントロールのため一日３０ｇの投与量で本発明のセルロースエーテル を服用した場合にも、患者の、たとえば、ＬＤＬ濃度と血清コレステロール濃度 は臨床的に顕著に低下すると思われる。多（の糖尿病患者はこの病気の１つの症 状としてコレステロールレベルが高くなっているから、この血清脂質濃度の低下 はさらに有益なものとなる。 本願の明細書および請求の範囲の記載で、　“処置前低密度リポタンパク質血清 コレステロール濃度０または”処置前ＬＤＬ血清コレステロール濃度”という言 葉は水溶性、高粘度品位セルロースエーテルを使用する本発明の方法によって処 置される前の動物（またはヒト患者）が示した低密度リポタンパク質（ＬＤＬ） 血清コレステロールの量または濃度を増すために使用されている。この処置前Ｌ Ｄ　Ｌ血清コレステロール濃度は一般に患者ごとに変わる。ヒトの患者の場合の 処置前ＬＤＬ血清コレステロール濃度は一般に公知方法によって測定できる。普 通のヒト患者のＬＤＬ血清コレステロール濃度は約７５乃至１６０　ｍｇ／ｄＬ の範囲である。しかし、およそ１３０ｍｇ／ｄｌ−よりも高い数値は冠状動脈心 臓病の危険が増加しつつあることを示す。 Ｌ　Ｄ　Ｌ血清コレステロール濃度は一般に次式によってめられる：ＣＬＤＬ　 ＝　ＣＴ６１１１１−　ＣＨＤＬ　−（トリグリセリド１５）式中、 Ｃ＝コレステロール、ｍｇ／ｄＬ　； ＬＤＬ＝低密度低密度リポタンパクコ血清コレステロールＨＤＬ＝高密度高密度 リポタンパクコ血清コレステロール明細書および請求の範囲の記載で、　”所望 低密度リポタンパク質血清コレステロール濃度”または“所望Ｌ　Ｄ　１．、血 清コレステロール濃度”という言葉は水溶性、高粘度品位セルロースエーテルを 使用する本発明の方法によって処置された後で所望される動物、特にヒトの患者 により示されるＬ　Ｄ　Ｉ、血清コレステロールの量または濃度を指すために使 用されている。ある所定のヒト患者についてのこの所望ＬＤＬ血清コレステロー ル濃度は一般に医師によってあらかじめ決定されものであり、処置前Ｌ　Ｄ　Ｌ 血清コレステロール濃度のレベルに依存する。しがしながら、かかる所望ＬＤＬ 血清コレステロール濃度は一般的に特定の特性値および健康条件によって指定さ れ、したがって患者ごとに変わる。典型的には、ヒト患者に対する所望ＬＤＬａ 渭コレステロール濃度は約７５乃至１６０　＋ｍｇ／ｄＬの範囲であるが、約１ ３０　ｍｇ／ｄＬを超過しないのが好ましい。 本願明細書および請求の範囲の記載で、　“処置後低密度すポタンパク質血清コ レステロール濃度”または“処置後ＬＤＬ血清コレステロール濃度”という言葉 は水溶性、高粘度品位セルロースエーテルを使用する本発明の方法によって処置 される後、動物特にヒトの患者が示したＬＤＬ血清コレステロールの量または濃 度を指すために使用されている。 本明細書で使用される“血清脂質濃度”という言葉は全血清コレステロール、血 清トリグリセリド、およびＬＤＬとＨＤＬの血清コレステロール濃度のことをい うものである。″血清脂質濃度の低下”という言葉はＨＤＬコレステロール濃度 の低下を含まない。特に、ＬＤＬ血清コレステロール濃度が選択的に低下されそ して多くの場合トリグリセリド濃度も減少される。 本発明の方法を使用するとヒト患者の全血清コレステロール濃度が処置前金血清 コレステロール濃度を基準にして少なくとも１５％から約５０％まで低下されう ることが発見された。実際に、１週間の処置の間１本明細書に報告されているヒ トの実験では平均２５％の濃度低下が観察された。 また、本発明の方法が患者の血流内の循環血清ＬＤＬコレステロールの濃度を“ 選択的”に低下させうることが発見された。ここで、“選択的”という言葉は循 環血清ＬＤＬコレステロールが高密度リポクンバク質血清コレステロール濃度（ Ｈｌ）　Ｌ　）の変化を起こすことなく減少される（通常、処置前温度から少な くとも約１５％の臨床学的に有意義量の減少）ことを意味する。５０％までの循 環血清Ｌ　Ｄ　Ｌコレステロールの選択的低下が本発明のセルロースエーテルを 使用して処置達成可能である。上記と同じ実験で、処置−週間後Ｌ　Ｄ　Ｌコレ ステロール濃度の平均３３％の低下が観察された。 さらにまた、本発明の方法を使用することによって血清トリグリセリド濃度の臨 床学的に有意義量の減少がなされることが発見された。 本明細書および請求の範囲の記載で、　“動物の食後血糖濃度上昇”という言葉 は食事をした後で動物により示される血糖濃度における食後１胃の量またはレベ ルを指すものである。かかる動物に対する食後血糖濃度上昇は一般に動物ごとに 異なる。食後血糖濃度上昇は一般に公知方法で測定することができる。 本明細書および請求の範囲の記載で、　“処置前の動物の食後血糖濃度上昇”と いう言葉は水溶性、高粘度品位セルロースエーテルを使用する本発明の方法で処 置する前に動物により示される食後血糖濃度上昇の量またはレベルを指すもので ある。 本明細書および請求の範囲の記載で、　“所望の動物の食後血糖濃度上昇”とい う言葉は水溶性、高粘度品位セルロースエーテルを使用する本発明の方法で処置 した後で動物により示される食後血糖濃度上昇の鳳またはレベルを指すものであ る。ヒト患者についてのこの所望の食後血糖濃度上昇は一般に医師によってあら かじめ決定されものであり、処置前の食後血糖濃度上昇に依存する。しがしなが ら、ヒト患者のかかる所望の食後血糖濃度上昇は一般的に特定の特性値および健 康条件によって指定され、したがって患者ごとに変わるであろう。 本明細書および請求の範囲の記載で、　“処置後の動物の食後血糖濃度上昇”と いう言葉は水溶性、高粘度品位セルロースエーテルを使用する本発明の方法で処 置した後、動物により示された食後血糖濃度上昇の量またはレベルを指すために 使用されている言葉である。 本願発明の使用により、動物の食後血糖濃度の上昇は、処置前食後血糖濃度上昇 を基準として、約２０％から約５０％まで減少することを発見した。 本明細書および請求の範囲の記載で、　“有効量”という言葉は動物に投与され た時に所望の血清脂質濃度および／または所望の食後血糖濃度上昇を与えるため に必要とされる本発明の水溶性高粘度品位セルロースエーテルまたはその混合物 の最少量を意味する。動物に投与されるべき本発明のセルロースエーテルの最大 量はコスト、口当たり、物理的副作用、患者の潜在的不承認、本水溶性高粘度品 位セルロースエーテルとその動物の規定食の他の成分との非両立性などを考慮し て決定される。 上記に列配した考慮事項からして、本発明のセルロースエーテルまたはその混合 物は一般的にいって動物１個体につき一日あたり少なくとも約５ｇ、好ましくは 約１０乃至約５０ｇの範囲の量で使用される。 本発明の組成物は食餌と一緒に本水溶性高粘度品位セルロースエ−チルの有効量 が与えられるように通常の経口投与によって動物に投与することができる０本発 明による水溶性高粘度品位セルロースエーテルは組成物内で予め水和された形で 投与することもできるしまた動物によって経口摂取された後その動物の小腸上部 内で必要粘度特性が生じるような仕方で水和する乾燥製剤または組成物の形態で 投与することもできる。 高粘度品位セルロースエーテルを含有する組成物はそのセルロースエーテルの味 とコンシスチンシーをごまかすための食品マトリックスを含有することができる 。典型的食品マトリックスはゼラチンであろう。好ましい組成物は投与量の水溶 性高粘度品位セルロースエーテル、ゼラチンおよびドリンクミックスを含む。ゼ ラチンとドリンクミックスの両者は芳香を加えるおよび／または砂糖または砂糖 抜き甘味料で甘味をつけることができる。水溶性高粘度品位セルロースエーテル 、ゼラチンおよびドリンクミックスは乾燥混合物として配合しそして後から水性 溶液で水和することができる。水性溶液とゼラチンと水溶性高粘度品位セルロー スエーテルとの間の割合は、好ましくは、全混合物の重量パーセントベースで水 性溶液が約６０乃至９９部、ゼラチンが約０．５　乃至１０部、高粘度品位セル ロースエーテルが約０５　乃至５部の割合である。もちろん。他の成分たとえば 安定剤や芳香料などを添加することができる。 本発明の組成物はまたクツキーのような練り物タイプの調合物の形態をとること もできる。　′クツキー調合物”という言葉は練り物の形態の調合物と消費され るために焼き上げた調合物すなわち最終製品との両方を意味する。このような練 り物調合物中に本水溶性高粘度品位セルロースエーテルはクツキー１個あたり約 ２乃至Ｌｏｇの量で配合することができる。これらのクツキー調合物は通常甘味 料を必要とする。ここで、　“甘味料”という言葉はスクロース、マルトデキス トリン、高フルクトースコーンシロップまたは他の多糖を意味する。もちろん、 砂糖を抜いた処方も糖尿病患者が食べるためのクツキーとしてまたはそのような 砂糖抜き処方を必要とする用途のためのに考慮することができる。血清コレステ ロール濃度を低下させようとする動物のために望ましい低脂肪クツキー調合物の 場合には、甘味料を結合剤として役立てることもできる。このような固体投与形 態の組成物の場合には、動物の上部消化管内で高粘度品位セルロースエーテルを 水和するために十分な量の水分が得られることを保証するため適当量の液体と一 緒にその投与組成物が摂取される必要がある。 一般に認識されていることであるが、医薬の技術分野の専門家でも目下のところ 血清脂質濃度の低下または食後血糖濃度上昇の軽減のプロセスにおける可溶性食 餌療法繊維の作用の完全な態様を理解していない。本発明の基礎となった研究か ら明らかになったことは、動物に不活性、水溶性の高粘度品位セルロースエーテ ルを豊富に与えることによって自然な内腔内プロセスが活発化され、援助されて 、望ましくない系統的副作用の同時発生の可能性を最少限にとどめながら、非系 統的、非組織侵害的療法を介して循環全コレステロールおよびＬ　Ｄ　Ｌコレス テロール濃度の低下と食後血糖濃度上昇の軽減が達成されるということである。 いかなる特定の理論にも束縛されろことを望むものではないが、本発明の水溶性 高粘度品位セルロースエーテルが動物の血中コレステロールの低下と食後血糖濃 度上昇の軽減の両方に作用する作用態様は摂取された食餌の消化の現場と時間に おいて高い内腔内（腸：ｇｕｔ　）粘度を達成することに依存しているように思 われる。したがって、好ましい実施態様においては１本発明のセルロースエーテ ルは食餌と共に投与される。そしてより好ましくは食事のコースの問い（つかの 部分に分割されて投与される。ここで、　“食事”という言葉は動物の毎日のカ ロリーインプットの重要部分が摂取されるところの食物の主たる摂取を意味する 。 必要とされる高い内腔内粘度を達成するためには、本発明のセルロースエーテル は実質的に均一に水和されなければならない、すなわち１本発明のセルロースエ ーテルは大量の低粘度キームスの中に不完全水和されたセルロースエーテルが懸 濁または分散されて“魚の目”または”丸薬”のような形で伴在してはならない のである。 動物における層から血流内へのグルコースの吸収もコレステロールを含む脂肪の 騙から血流内への運搬のためのプロセスもほとんどが小腸の上部で起こる。した がって１本発明のセルロースエーテルと一緒に摂取された食餌が胃から出て小腸 に入る時点までには、セルロースエーテルは所望の状態、すなわち、十分に水和 され、溶解されそしてキームスの中に均一に分散された状態になっていなければ ならない。 セルロースエーテルのこの所望の状態を達成させることを保証する１つの方法は セルロースエーテルを予め水和された形、たとえば、ゼラチンマトリックスの形 で摂取させることである。したがって、本発明の組成物は動物に投与される時し ばしば予備水和された形で本発明によるセルロースエーテルを使用する０本発明 のセルロースエーテルが粉末形態である場合には、それは食用製剤たとえばクツ キーやマフインの形の製剤内に分散される。この固体製剤は食事時に十分量の液 体と一緒に動物によって摂取され、本発明のセルロースエーテルの十分な水和が 胃の中で起こり得るようにするのである。典型的には、その固体製剤は本発明の セルロースエーテルを２乃至１０ｇ含有するであろうから、およそ２００乃至５ ００ｇの液体が消費されるべきである。 丁度よい時間にセルロースエーテルの所望の状態が達成されることを保証するい ま１つの方法は本発明のセルロースエーテルを粉砕し、逆腸溶性コーティングす るかまたはマイクロカプセル化し、これをミルクセーキまたはフルーツ芳香をつ けたドリンク調合物内に懸濁しておき１本セルロースエーテル約ｌｏｇがその中 に懸濁されている約５００＋ｗｌのドリンクを飲んだ時に、セルロースエーテル の脱コーティングが動物の胃のｐＨ価すなわちｐＨ２乃至５で起こり、続いてそ の胃の中でセルロースエーテルの急速な水和が起こるようにする方法である。こ のようなコーティング技術は当技術分野の熟練者にとって公知である。たとえば 、Ｕ、Ｓ、ｒ”ａｔｅｎｔ　Ｎｏ、４，７３２．９１６号明細書には分散性を向 上させるためのスクロース被１１Ｍｃ粒子の製造法が開示されている。 すなわち１本発明の水溶性高粘度品位セルロースエーテルの上記所望の状態を達 成するいかなる投与形態も動物に本セルロースエーテルを投与するための組成物 として許容される。当然のことながら、その粗製物は便利でありかつ動物に口当 たりが良くそして１投与につき本セルロースエーテル約２乃至２０ｇを与えるも のでなければならない。いくつかの可能な投与形態を以下に例示する：粉末ドリ ンクミックス、クツキー、棒状グラノーラ、フルーティスナック、ゼラチン、ブ ッディング、パン、ビスケット、ボブシクル、アイスクリーム、凍結ヨーグルト 、マフイン、ゼリー、ジャム、クラッカー。また、マイクロカプセル化または逆 層溶性コーティングされた場合には、粉末食品添加物、びん詰めドリンク、錠剤 、カプセルあるいはキャップレット製剤の形をとることができる。 本発明は次の実施例の考察によりさらに明らかとなる。実施例は本発明の単なる 例であることが意図されている。 実施例１　ゼラチン処方物 メトキシル置換約１９〜２４重量％、ヒドロキシプロポキシ置換的４−１２１量 ％、粘度的１００，０００ｃＰ（１００，ＯＯＯ＋＋＋Ｐａ）をもつ高粘度ヒド ロキシプロピルメチルセルロースエーテルの２０℃での２重量％水溶液（Ｔｈｅ 　ＤＯＷ　ＣｈｅＩｏｊｃａｌ　Ｃｏｎ＋ｐａｎｙから入手できるＭＥＴＨＯＣ ＥＬ　Ｋ−１００Ｍ１８５重量％と、メトキシル置換約１９〜２４重量％、ヒド ロキシプロポキシ置換約４〜１２重量％、粘度的１５．０００ｃＰ（１５，００ ０ｍＰａ　）をもつ第２の高粘度ヒドロキシプロピルメチルセルロースエーテル の２０℃での２重量％水溶液（Ｔｈｅ　ＤＣ＋１　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｃｏｎ＋ ｐａｎｙから入手できるＭＥＴＨＯＣＥＬＫ−１５Ｍ）１５重態量のブレンド１ ００ｇを、塘不含いちご風味ゼラチン８．５ｇと糖不含ポンチ風味飲料混合物１ ．０ｇを含む皿に加えた。粉末を十分に配合した。このブレンドに沸とう水３７ ５ｇを加え、なめらかになるまで混合物をかきまぜた。ついで氷１２５ｇを加え 、なめらかになるまでがきまぜ、得られた生成物を固くなるまで冷した。 生成物は固いゼラチン状物質であった。ヒドロキシプロピルメチルセルロースエ ーテルの口感触は有効にかくされていた。 実施例２　クツキー処方物 メトキシル置換約１９〜２４重量％、ヒドロキシプロポキシ置換的４〜】２重量 ％、粘度的１００．０００ｃＰ（１００，ＯＯＯｍＰａ）をもつ粉末高粘度ヒド ロキシプロピルメチルセルロースエーテルの２０℃の２重量％水溶液（Ｔｈｅ　 ＤＯＷ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｃｏｍｐａｎｙから入手できるＭＥＴＨＯＣＥＬ　 Ｋ−１００Ｍ、ブレミウム等級）８５ｇを、摩砕した全小麦粉１５０ｇおよびに くずく１／２茶さじと乾式配合し、ブレンド粉末混合物をつくった。くるみ５０ ｇを粗くさいの目に切り、予め浸けた乾燥干しぶどう１００ｇと混合した。はち みつ１５０ｇを水ｆｌｏｇと混合し、かきまぜながら沸とうさせた。熱いはちみ つ水溶液を上記ブレンド粉末混合物にあけ、さじで混合し、湿った練り粉を得た 。くるみと干しぶどう混合物を、湿った固まりの練り粉のなかに十分に配合した 。この練り粉を１０個のボールに成形し、クツキーシートにプレスした。練り粉 を３５０℃の予熱炉で１５分焼いた。得られたクツキーは容易にかめないクツキ ーの通常の外観と特性をもっていた。各クツキーはヒドロキシプロピルメチルセ ルロースエーテル約８．５ｇを含んでいた。 −使用法では、１個のクツキーを患者の正規食事と共に患者に消費させる。特に 好ましい使用法では、セルロースエーテルを含む固体投薬形を、食事の前または 後で「巨丸」形としてではなくて、食事中に分割して摂取させる。これはセルロ ースエーテルと胃内容物とを十分に適当に混合させる。セルロースエーテルが胃 から小腸に入りびじゆうに均一に分布するとき、特にＬＤＬ、コレステロール。 トリグリセリドレベルの減少、グルコースレベルの制御に関し、効果が最高とな る。上部小腸は、脂肪の胆汁酸塩媒介による加水分解および門脈系への脂肪の輸 送が起る場所である。さらに、胆汁酸塩は小腸から血流内へ再吸収される。 勿論、＠習が食事と共に適当な時間わくで投薬形を消費するために、固体投薬形 はクンキー形よりも、たとえばチーズ風味クラッカーまたはビスケット形である ことができる。 Ａ、血液グルコースレベルの食後の−Ｊ−界を減衰するための高粘度セルロース エーテルの使用 血液グルコースレベルの食後の上昇と食事粘度の間の関係を、単純グルコース食 事にヒドロキシプロピルメチルセルロース（Ｉ（ＰＭＣ）の種々の組合ゼを加え 、これを雌モングレル犬に投与することにより研究した。試験食事はその接種々 の時間間隔であった。試料を血清グルコースレベルに対する既知の方法で分析し た。 ＨＰＭＣの効果を、非粘性（ＨＰ　Ｍ　Ｃなし）、低（５，０ＯＯｃＰまたは１ Ｐａｌ　、中等（１５，０ＯＯｃＰまたはｍＰａ）、高（３０，０００ｃＰまた はｍＰａ　）の４種の粘度水準でしらべた（粘度は３７℃、１秒弓で測定した） 、、表１は３７℃で】秒−１および１００秒−１のせん断速度で、研究に使った 種々の！−＋　Ｐ　Ｍ　Ｃ食事の平均粘度（ｃＰ）を示す。 ｌＩＩ！′Ｐ偏差をかっこ内に示す。３７℃で１００〜１０００秒−１のせん断 速度範囲にわたり、コンシスチンシー指数はＨＰ　Ｍ　Ｃの擬似塑性を反映して いる。コンシスチンシー指数の値にの高い程、溶液は一層粘性である。 表　】 食事　１ｓｅｃ−’での　１００ｓｅｃ−’での　コンシスチンシーｃＰ　（ｍ Ｐａｌ　ｃＰ　（ｌＩＩｐａｌ　指数、　Ｋ低　６，８２７　１．０８＋　１６ ．９８１［４８６１＋７５）　ｆｌ、９６０１ 中等　＋６．１２２　１．７７３　４４．８７１＋４７９８１　＋１０５１　＋ ３．２８６）Ｋ４食事　１６．８８１　３．２９２　１１０．９７５＋６３９９ １　ｆ２４６］　（３３，４８９１高　２９．２７６　２．３３７　７８．３３ ７（５２８２１（１８１１＋９．４５０１セルロースエーテルの濃度を変えるの とは反対に種々の分子量のＨＰ　Ｍ　Ｃの組合ゼな使い、またはセルロースエー テルの型を変えることにより、広い範囲の粘度にわたり、粘度一応答プロフィル を得た。投与グルコースレベルは、グルコースなし、１：２０水溶液、１：５水 溶液であった。試験食事はグルコース溶液中のＨＰＭＣからなっていた。試験食 事の他に、ＨＰ　Ｍ　Ｃを含まない食事を投与し、各人の正常の食事後のグルコ ース応答をしらべた（正の対照）。さらに、グルコースを含まないが、グルコー ス溶液の浸透圧モル濃度に合わせるために塩溶液をいれたＨ　Ｐ　Ｍ　Ｃ食事を 投与し、ＨＰＭＣが断食グルコースレベルに対し直接効果をもつかどうかをしら へた（負の対照）６ さらに詳しくは、食事は次のものからなっていた。 ａ、正対照食事 １：２０食事：　グルコース（Ｄ　（＋）−グルコース、ＳｉｇｍａＣｈｅｍｉ ｃａｌ　Ｃｏｍｐａｎｙ、ｓｔ　Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ）　５　０　ｆｔＰＥＧ４． ５００　（ポリグリ：ｌ−ルＥ４５００、Ｔｈｅ　ＤＯＷ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　 Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｍｉｄｌａｎｄ　Ｍｌ）　８　ｇ。 蒸留水１１゜ ｌ：５食事　：　グル：７−ス２００ｇ、ＰＥＧ４，５００　８ｇ。 蒸留水１１゜ ｂ、試験食事 ＨＰＭＣを上記ｌ：２０グルコース溶液または１；５グルコース溶液に溶かした 。たとえば、望む量のＨＰＭＣをグルコース溶液１／３に分散し、８０℃に加熱 し、残りのグルコース溶液を混合し、溶液を冷した。Ｋ４Ｍ、Ｋ１５Ｍ、Ｋ１０ ０Ｍブレミウム等級ＨＰＭＣ（ＭＥＴＨＯＣＥＬ、Ｔｈｅ　ＤＯＷ　Ｃｈｅｍｉ ｃａｌ　Ｃｏｍｐａｎｙ。 Ｍｉｄｌａｎｄ　ＭＩ）のブレンドを使い、計約２％濃度で粘性溶液をつくった 。ＨＰ　Ｍ　Ｃの等級は反覆単位の化学組成に関しては同一であり、製品の平均 分子量のみが異なる。 低食事： ３７℃、セン断速度Ｉｆｊ）−１テ約５０００ｃＰ（５０００ｍＰａ　）　の粘 度をもつ食事は、Ｋ４Ｍ　Ｏ，７８％とに１５Ｍ　１．１４％がらなっていた。 中等食事： ３７℃、せん断速度１秒−１で約１５．０００ｃＰｔｌ　５，０００ｍＰａ）の 粘度をもつ食事は、Ｋ１５Ｍ　１．３５％とＫ１００Ｍ　０．６５％からなって いた。 Ｋ４４食事 第２の中等粘度ＨＰＭＣ分散液をに４Ｍ　３．３％でつくった。 高食事： ３７℃、セＡ、断速度１秒−１で約３０，０００ｃＰｆ３０，０００ｓＰａ）の 粘度をもつ食事は、Ｋ１５Ｍ０．３０％とＫ１００Ｍ　１．７０％からなってい た。 Ｃ１負対照食事 グルコース溶液の浸透圧モル濃度に合わせるために適当量のＮａｃＩ　（９ｇま たは３５ｇ）を合体することにより、負対照食事をつくった。０，９％ＮａＣ１ 溶液を、非粘性溶液および高粘度ＨＰＭＣ溶液として投与した。おうどを避ける ために、３．５％溶液を高粘度ＨＰＭＣ溶液としてのみ投与した。 結果を図１と２に示す。図１と２は、１：２０グルコース溶液および１：５グル コース溶液中の高食事に対する。平均血清グルコースレベル（濃度ｎａｇ％）で 表わした食後の血清グルコース濃度対時間（分）の曲線のグラフである。図１と ２で、Ａ線はグルコース正対照溶液の投与、ＢＩＩは高食事投与、Ｃ線は負対照 １通常の塩水（０９％）の投与、Ｄ線は負対照、３．５％ＮａＣ１＋高粘度ＨＰ ＭＣ投与の結果を示す。 図１と２で、高粘度ＨＰ　Ｍ　Ｃはピーク血清グルコースレベルＣ。 を、　ｌ：２００食事は６０％、１：５食事では４０％と著しく減少し、同時に 血清レベル対時間曲線下の面積（Ａ　Ｕ　Ｃ６，３ｈｒ）を４０〜５０％減少し た。ＡＵＧはグルコース吸収の度合を示す。Ｔ、はＣ２が起る時間である。 中等粘度ＨＰＭＣ（中等食事およびに４食事）は、両グルコース濃度でＣ１を減 少したが、ｌ：２００食事のみＡＵＧを減少した。 低粘度ＨＰＭＣ（低食事）は１：２０食事後でのみＣＰを減少したが、両グルコ ースレベルでＡＵＧに対しては有意な効果はなかった。 全ての３食事に対する平均薬物動態学的パラメータを表２．３に示す。データは 負対照値に対し調節後の相当する正対照値の％として表わされている。犬から犬 へのグルコースレベルの大きな変動のために、こうしてデータを示した。たとえ ば、所定の犬に対する平均断食グルコースレベルが６５ｍｇ％で、同じ犬で正対 照ピークレベルが１６５ｍｇ％とすると、試験食事後の調節値は次式を使い正対 照の％として計算される。 ＣｐｌｔａｓｔｌａｄＪ＝（（Ｃｐ（ｔｅ＋＋ｔｌ−６５１／　ｆｌ　６５−６ ５１）　Ｘ　］、　Ｏ０表　２ １：２０グルコ一ス食事に対する平均薬物動態学的パラメータ１）食事　Ｃｐ　 Ｔｐ　ＡＵＣＯ，３ｈｒ、ｎ”低　５５（３５１’　２６Ｈ１６１１９２（４２ ）　４１５中等　５６ｆ１９１’　２３３（１５３１６３＋３９１　３／４に４ 食事　５６ｆ３４＋　２３６ｆ１６４＋　・　８２１４６）　３／４高　３１Ｎ １２）’　３４（Ｎ１７４１”　４６ｆ２０１’　５／６１）Ｉｔ準偏差をかっ こ内に示す。星印は正対照食事からの統計的有意差を示す。 ２）大数／実験数 表　３ １：５グルコ一ス食事に対する平均薬物動態学的パラメータ１）食事　Ｃｐ　Ｔ ｐ　ＡＵＣｏ、３ｈｒ　ｎ”低　８４（４１１１０２（２０１７４（３６１４／ ６中等　５Ｈ！１１’　５８ｆ１８１　４７＋１２）享　３／４に４食事　６１ 　（２３１１７８＋４６１　５Ｈ２０）　３／４高　６ＨＩ４１’　９Ｈ２５１ ５？＋１６１”　５／１０１）標準偏差をかっこ内に示す。星印は正値からの統 計的有意差を示す。 ２）大数／実験数 ＡＵＧ、）、３ｈｒは１：２０グルコ一ス食事にＨＰＭＣの添加により減少した 。この減少は高粘度食事の場合劇的であったが、中等および低粘度食事では正対 照値からは有意差を生じなかった０食事粘度とＡ　Ｕ　Ｃｏ３ｈ　ｒとの間の直 線的退行は、この二つのパラメータの間に著しい逆関係が存在することを示して いる。この関係を図３に示す。図３は３７℃、１秒−１で測定した食事の供給粘 度に対しプロットした相当する正対照値の％としてのＡＵＧのグラフである。　 −図４は、ｌ：２０グルコース溶液に対し、Ｔｐと３７℃、１秒−１で測定した 食事粘度の間の関係を示す、ＴＰは相当する正対照値の％として表わされる。１ ：２０グルコ一ス食事へのＨＰＭＣの添加は、ＴＰを２〜３倍平均的に遅らせた 。ｌ：５グルコース溶液へのＨＰＭＣの添加は、Ｔｐをさらに増加させなかった 。恐らく、ｌ：５グルコース溶液を投与するとき、胃空腹に対する負のフィード バック効果がすでに最高であるからであろう。 図３および４に示した関係は、水溶性セルロースエーテルの血清グルコースプロ フィルを制御する能力にとって食事の供給粘度がかぎであることを示している。 ｌ：５グルコ一ス食事の場合、中等および高粘度食事は血清グルコースプロフィ ルの制御にほぼ等しく有効であったが、低粘度ＨＰ　Ｍ　Ｃ溶液は有意な効果を もたながった。 ＣＰおよびＡＵＧ、）、３ｈｒの減少は、１：２０食事に添加のときより６１： ５食事に添加のときの高粘度食事に対しては一層劇的でなかった。　そこで、食 事中のグルコース濃度が、水溶性セルロースエーテルにより達成できる最大効果 に対し若干の影響を与える。しかし。 研究に使ったグルコース濃度（すなわち１：５または２０％）は、ｌ１１１！グ ルコース許容試験におけるグルコースのパーセントおよび量の両者を越えている 。そこで、少しの食餌制限が本発明の食餌補給を伴う治療プログラムの効力を増 すであろう。 ２種の中等粘度食事（中等食事とに４食事）の結果を比較し、ＨＰＭＣの分子量 と濃度の効果の相対的重要性を決めた。グルコース食事への２％の高分子ＨＰ　 Ｍ　Ｃの添加は、３．３％の低分子量ｆＫ４Ｍ）ＨＰＭＣの添加よりも、血清グ ルコースを一層有効に制御した。 そこで、食後の血清グルコースプロフィルのさらなる効果的制御法は、低分子量 セルロースエーテルの投与量を増すよりも、高分子量高粘度の水溶性セルロース エーテルを使うことである。 たとえば、本発明の実施に有利な高分子量ＨＰ　Ｍ　Ｃの２％水溶液は、３７℃ 、１秒−１で約３０．０ＯＯｃＰ（３０，ＯＯＯ＋ａＰａ　）の粘度をもつ。レ オロジー研究によって、非常に高分子量のＨＰＭＣ［２％水溶液中２０℃、１秒 −１で約４００．０００ｃＰ（４００，０００ｍＰａ）］は１５％濃度で３０． ０００ｃＰに相当する粘度を生じることが確かめられた。 事実、ろう管を有する犬からのびじゅう試料をさらに研究し、前水和形でまたは かめる食物、すなわちクツキーとして、１．５％の相対投薬濃度で非常に高分子 量のＨＰＭＣの投与は、２．０％で高分子量ＨＰＭＣ［３７℃、１８Ｉ−＋で１ ５，０００ｃＰ　（１５，０００＋Ｐａｌ］と同一の中層での生体内粘度を生じ ることが示された。 総合的に、上記結果は、ヒドロキシプロピルメチルセルロースのような水溶性高 粘度セルロースエーテルの血液グルコースレベルの食後の上昇を減衰させる能力 は、溶液の内腔的粘度に依存することを示している。特に１：５グルコ一ス食事 を投与したとき、中等及び高粘度ＨＰ　Ｍ　Ｃの組合せは、低粘度ＨＰＭＣより 一層有効にみえる。これは、内腔内である水準の粘度を発生できるＨＰＭＣだけ が糖尿病の治療に有用であることを示している。しかし、一層高い内腔内粘度レ ベル［３７℃、１秒−１で測定し６０，０００ｃＰ　（６０，０００ｍＰａ　） 　以上］では、犬は胃腸の苦痛（哀れなき、ひ腹への回転）を経験し。 内腔的粘度の治療有用範囲に上限があることも示している。 標準食事後のヒトＮＩＤＤＭ患者における水溶性高粘度セルロースエーテルの血 液グルコースレベルの食後の上昇を制御する能力を、二重盲検交差研究で研究し た。試験処方物は、実施例１に従う食餌（１！不合）ゼラチン処方物５００１中 の２０℃で２重量％水溶液粘度８０．０ＯＯｃＰ（８０，０００ｍＰａ　）を示 すヒドロキシプロピルメチルセルロース混合物（ＭＥＴＨＯＣＥＬ　Ｋ１００Ｍ およびＭＥＴｌ−１０ＣＥＬ　Ｋ　ｌ　５Ｍｔルｏ−スエ−テル（１）混合物、 各々ＤＯｗＣｈｅ＋＋１ｃａｌ　Ｃｏ＋ＩＩｐａｒ＋ｙ、　Ｍｉｄｌａｎｄ、　 Ｍｌから入手できる、ここでｒＨＰＭＣＫ８５１５Ｊと呼ぶ１１０ｇからなって いた。試験処方物を、高炭水化物食事と共に、１０人の被検者に投与した。投与 後、１５．２０．４５．６０．７５．９０．１２０．１５０．１８０．２】０． ２４０．３６０分で血液試料を採取した。 表４は、一対のデータに対してはスチューデントを一検定を使い差を分析し、た グルコースおよびインシュリンプロフィルの平均薬物動聾学的パラメータを示す 。 表　４ グルコース　インシュリン パラメ−＝夕　平均ｆｓＤｌ　ｐ　平均（Ｓ０１　ｐ％Ｃ、７５，９Ｆ１ａ、　 ３１　０．００４２　１０６．　Ｏ＋３８．４１　０．６５％Ｔ、　＋３６．８ ｆ８２．３＋　０．２１７　１０６．９０＋７５．４）　０．７８９％ＡＵＣ８ ９，９＋１４．７１　０．０７２９　１１８．！Ｈ５３，６＋　０．３２１２本 脚注　ＳＤ＝標準偏差 ｐ＝統計的有意 Ｂ水溶性高粘度セルロースエーテル食事に対する流体力学応答水溶性セルロース エーテル含有食事の投与に対する胃腸管内の流体力学応答は、投与食事の粘度に 依存する。十二指腸近位および（または）中部空腸でろう管形成した６匹の犬に おける（１）内腔的粘度、　（２）胃の空になる速度、　（３）腸通過、　（４ ）正味の水流動に対するセルロースエーテルＨＰ　Ｍ　Ｃの効果を報告する。 粘度等級３のＨＰＭＣで、２重量％または３．３重量％の合計ＨＰＭＣ濃度をも つ４種の異なる５００＋ｉ１食事を、口胃管を通し犬に投与した。ＨＰ　Ｍ　Ｃ 組成物に対し上記（Ａ）で示した試験食事組成物を参考にした。しかし、この研 究では処方がらグルコースをはふいである。対照食事は０９％ＮａＣｌと０．８ ％ＰＥＧ　（ポリグリコールＥ　４５００．　Ｔｈｅ　ＤＯＮ　Ｃｈｅｍｉｃａ ｌ　Ｃｏｗｐａｎｙ＋　Ｍｉｄｌａｎｄ、旧）の５００ｎｌ溶液からなっていた 。ＮａＣ１を溶液を等浸透圧モル濃度（約２７０躊ｏｓｍ／　ｋ　ｇ　）に調節 するのに使い、ＰＥＧを容量マーカーとして使った。 食事の投与後、種々の時間でびじゅうを集めた。びじゅうの容量を測定し、粘度 とＰＥＧ含量を分析した。 ５０秒−１〜数百秒−１の範囲のせん断速度に対する値が、そしゃく中の口に対 し当該技術で暗示されているが、上部胃腸管でのせん断速度は満足に測定されて いない。さらに、せん断速度は上部胃腸管における生理学的条件でがなり変ると 考えられ、そこで一つのせん断速度での粘度特性の見積りは不適当である。 ここでは、内腔的粘度の測定は、総括粘度／せん断プロフィル（１００秒−１〜 １０００秒−１の範囲）から誘導される定数であるコンシスチンシー指数にで与 えられる。コンシスチンシー指数は、粘ここて、Ｔはせん断応力、Ｄはせん断速 度、Ｋはコンシスチンシー指数で、ｎは物質に特徴的な定数であり、擬似塑性物 質では常に１未満である。粘度Ｖの定義、すなわちＶ＝Ｔ／Ｄで置きかえると上 記式は次式となる。 ＶＤ＝ＫＤ”　（２） 両辺の自然対数をとると、次式が得られる。 ＩｎＤ＝　ＩｎＶ／　（ｎ　−１１−１０に／　（ｎ　−１）　（３）この式か らコンシスチンシー指数（Ｋ値）を計算できる。低（１秒−１）せん断速度およ び高せん断速度（１００秒−１）の両者で測定した投与食事の平均供給粘度およ び計算したコンシスチンシー指数を表１に示す。 対照食事後回収したびじゆうのコンシスチンシー指数は、十二指腸と中層の両者 において非常に低く、約４０であった。ＨＰＭＣ含有食事は、対照食事より一層 粘性なびじゆうを常に生じた。ＨＰＭＣは食事通過の全工程にわたり内腔内容物 の粘度を増した。しかし。 回収びじゅうの粘度は投与食事の供給粘度より常に低かった。 図５と６では、供給粘度と内腔粘度の相関を示す、供給食事のコンシスチンシー 指数が増すと、十二指腸（図５）および中層（図６）の両者で、内腔コンシスチ ンシー指数が比例して増加する。最も適合した線の傾斜は、摂取と回収の間で食 事の粘度は約係数２減少することを示している（−二指腸に対しては、４犬に対 する実験ｎ＝２９、傾斜＝０．５２．ｒ＝０．８８０、ｐ＜０．０００４　；中 部空腸に対しては、　４犬に対する実験ｎ＝１９、傾斜＝０．５４、ｒ＝０９３ ７、ｐ＜０．０００４）。 びじゅうにおけるＰＥＧ濃度の測定は、食事におけるＨ　Ｐ　Ｍ　Ｃの存在は胃 または」ユ部十二指腸における水流動に対し無視できる効果を有し、せいぜい空 腸からの水吸収をわずかに妨げる傾向があることを示した。 完全なびじゅう回収に対する時間的ずれは１図７に示すように内腔粘度と共に直 線的に増す。図７は十二指腸（ロ）および中部空腸（■）で観察されたコンシス チンシー指数で表わした内腔粘度と時間的ずれ（分）の相関を示している。各点 は一つの食事の型に対する一匹の犬の平均時間的ずれ応答を示している。４匹の 犬を研究に使った（最も適合した線では、ｙ　＝　９．９８　＋　０．０００５ ５　Ｘ、ｒ＝０．７０１．ｐ＜０．００１）。内腔粘度と時間的ずれの間の関係 は、二つの回収部位に対し重ねることができ、粘度効果による流体通過の遅れの 大部分は胃で起ることを暗示している。 内腔粘度が水から低粘度食事により生じる粘度へと増すとき、−次通過速度定数 （分−１）の著しい減少が認められた。しかし、食事粘度がさらに増したとき、 さらに殆んど変化はなかった。統計的分析は、二つのろう管部位の間で通過速度 定数の有意な差があることを示した。図８は、上部十二指腸に対するコンシスチ ンシー指数値（Ｋ）で表わした内腔粘度と通過速度定数の間の相関を示す（最も 適合した締で、Ｋｔｒ＝０．０２７＋８．９ｆｌ／ｎ）、ｒ＝０．９２０）。 図９は中部空腸に対する相関を示す（最も適合した線で、Ｋｔｒ＝０．０２２＋ ４．２　（１／ｎ）、ｒ＝０．８１８）。各点は１匹の犬対一つの食事の型の平 均時間的ずれ応答を示す、４匹の犬を試験に使った。 この研究の結果は、本発明に従う水溶性セルロースエーテルの投与は、消化管壁 を横切る水流動に著しく影響を与えることなく、内腔粘度と上部胃腸管を通る通 過速度の両者に影響を与えることを示す。大に投与した例示のＨＰＭＣセルロー スエーテルは、対照食事粘度に比較し、上部胃腸管の多くに内腔粘度を２〜３け た増加した。 ＨＰＭＣ食事の供給粘度は、上部胃腸管を通過中約５０％減少したが、内腔粘度 は対照値よりなお数けた高かった。食事の粘度が対照（Ｋ＝４０１から低粘度（ Ｋ＝２０．０００）へと増加するとき、流量の減少の大部分が起る。Ｋ４食事ま たは高食事の投与のように、内腔コンシスチンシー指数が約１００，０００　に 増加すると、空になる速度定数の適当なさらに減少だけが認められた。 まとめると、ＨＰ　Ｍ　Ｃ食事の投与後の内腔粘度の増加は２〜３けたの大きさ であった。これに対比し、通過パラメータは５〜６の係数減少した。これらの結 果は、養分の吸収プロフィルを修飾するのに、拡散率が通過効果よりも重要であ ることを暗示している。 Ｃ，ヒトにおける低密度リポタンパク質および血清コレステロールレベルの減少 のための水溶性高粘度セルロースエーテルの使用コレステロール低下剤としての 高分子量セルロースエーテルの有効性、その作用の投薬量応答曲線、有効投薬量 における成人の折出許容能力を評価するために、三つの短期間研究を実施した。 正常被検者および軽い高脂血症被検者の両者を研究した。１日３回、食事と共に 前水和形の高分子量セルロースエーテル組成物（ＨＰＭＣＫ８５１５）Ｌｏｇの 投与は、１週間以内に正常被検者でコレステロールレベルを平均５６Ｂ／ｄｌ下 げた。軽い高脂血症被検者の２研究で、同一時間内に３９　ｍｇ／　ｄｉおよび ４５　ｍｇ７　ｄｌの平均減少が認められた。効果は主としてＬＤＬコレステロ ールレベルの減少によるものであった。ＨＤＬコレステロールレベルのわずかな 減少の傾向が認められたが、この減少は典型的にはこの治療を受けない正常の血 清コレステロールレベルをもつ被検者でのみ有意であった。コレステロールレベ ルの変化は、トリグリセリドレベルの上昇を伴なわなかった。投薬量応答の研究 は、最小の逆刷作用で、）ＩＰＭＣＫ８５１５　２０ｇ／日の投薬量で５１週間 以内にＬＤＬコレステロールレベルを１５％減少できることを示した。 Ｃｆｉｌ健康被検者における低密度リポタンパク質および血清コレステロールレ ベルの減少に対する水溶性高粘度セルロースエーテルの効果 血清脂質プロフィルに対する本発明の水溶性高粘度セルロースエーテル組成物の 摂取の効果を、２１才から３１才の１０人の健康人の１週間の交差研究でしらべ た。研究に入った健康状態は、身体検査と生化学血液スクリーンで確かめた。２ 人の被検者は、研究に入る上で高コレステロール血症の境界線にあった。 ブロック交差デザインで投与した２相を使用し、二重盲検法で研究を実施した。 研究の１相では、被検者は１日３回の食事の各々で、試験処方物を受けた。試験 処方物は、実施例１に従う食餌ゼラチン処方物５００＋ａｌ中に２０℃で２重量 ％水溶液粘度８０．０ＯＯｃＰ（８０，０００ｍＰａ）を示すヒドロキシプロピ ルメチルセルロース混合物（ＨＰＭＣＫ８５１５）１０ｇを含んでいた。もう一 つの相では、被検者は疑薬食餌ゼラチン処方物を受けた。食物消費は２相間では 正確に合わせ、Ｃ１１ｎｉｃａｌ　Ｒｅ５ｅａｒｃｈ　Ｃｅｎｔｅｒのメニュー から注文できるものについては制限はなかった。 全、ＬＤＬ、ＨＤＬコレステロール、トリグリセリドの血清レベルを、初期身体 状態時、研究の各相前後の断食状態時に測定した。 結果を表４　（Ａｌ　〜４　（Ｄ）に示す、参考のため、正常の血清レベル範囲 は次の通りである。 表　４　（Ａ） 全コレステロール　Ｏ〜２４０＋＊ｇ／ｄｉ　（望ましくは＜２００）Ｌ　Ｄ　 Ｌ　７５〜１６０＋ｍｇ／ｄｉ　（望ましくは＜１３０１ＨＤＬ　３５　〜　７ 　２　Ｂ／　ｄｉトリク゛リセリド　３０〜１　５　０　ｍｇ／　ｄｉり゛ルコ ース　７３〜１１５ｍｇ％ 表　４　（Ｂ） 各相前後のトリグリセリドレベル 断食血清トリグリセリド 被検者　耐薬（Ｐ）　試１ｉ　（Ｔ）　第１処置前　後　前　後　Ｐ／Ｔ １　２５５’　＋６３’　９７　１１４　７３　＋６０　１１９　８３　ｌｏｔ 　Ｔ４　７７　６２　５３　７４　Ｔ ５　８８　７０　８３　８３　Ｔ ７　１１７　９１　７６　４８　Ｐ ｌ２　８８　７４　１５０　６７　Ｐ ＋３　１３０　２２４”　＋８５’　＋２２　７＋４　２５７’　２４５’　２ ９７１′＋　１９５’　Ｐｌ５　４２　４１　１２３　３４　Ｐ 上記表４（Ｂ）において、耐薬相中血清トリグリセリドレベル番ヨ（＋７２．３ ％〜−２７，６％の範囲）において平均２．８％の減少があったが、これは統計 的に有意ではない。しかし、試験相中、血清トリグリセリドレベルの平均減少は ２０４％（＋３９．６％〜−７２．４％の範囲）であって、これは対のｔ−検定 により９５％の信頼度で有意である。１０人の被検者の６人において、試験相接 測定したトリグリセリドレベルは、研究前または置薬後測定したレベルより低か った。 表　４　（Ｃ） 各相前後のＬＤＬレベル 断食血清ＬＤＬ 被検者　ν薬（Ｐ）　試薬（Ｔ）　第１処置前　後　前　後　Ｐ／Ｔ １　１１８　１１６’　１１７　７６　Ｔ３　９７　１２７　１１５　８６　Ｔ ４　６２Ｌ　７９　６０Ｌ　４０Ｌ　Ｔ５　８７　９２　７７　６７Ｌ　Ｔ ６　４６Ｌ　７０Ｌ　６４Ｌ　３３Ｌ　Ｔ７　１２８　１２１　１３７　７６　 Ｐｌ２　１３５　＋２７　１１６　５７Ｌ　Ｐｌ３　９３　１１３　６８Ｌ　５ ７Ｌ　Ｔ１４　１７０Ｈ１６５Ｈ１６７’　１３５　Ｐｌ５　８６　８４　８５ 　４９Ｌ　Ｐ かぎ：Ｈ＝高、Ｌ＝低 表４（Ｃ）において、研究の耐薬相においてＬ　Ｄ　Ｌレベルは、１週間の間に 平均１６．２％（＋５２．２％〜−５，９％範囲）上ったが、これは統計的に有 意ではない。試験用において、平均３２．８％（１３％〜５０．９％範囲）のＬ ＤＬレベルのかなりの低下があった。 全ての１０人の被検者で、試験相接のＬＤＬレベルは記録したいずれの他のレベ ルよりも低かった。 表　４　（Ｄ） 各相前後のＨＤＩ−レベル 断食血清ＨＤ　Ｌ 被検者　耐薬（Ｐ）　試薬ＦＴ）　第１処置前　後　前　後　Ｐ／Ｔ １　４５　４４　４３　３４Ｌ　Ｔ ３　３４Ｌ　３０Ｌ　３２Ｌ　３５　Ｔ４　５０　４５　４７　３８　Ｔ ５　４９　５５　５６　４５　Ｔ ６　３４Ｌ　３４Ｌ　３５　３５　Ｔ ７　３９　３６　３３Ｌ　３２Ｌ　Ｐ ｌ２　３５　３５　３２Ｌ　２９Ｌ　Ｐｌ　３　４５　５４　４６　４８　Ｔ ＋４　３４Ｌ　３４’−２６Ｌ　２９Ｌ　Ｐ＋　５　５４　５３　５０　４８　 Ｐ かぎ＝）１＝高、Ｌ＝低 表４（Ｄ）に示した結果は、研究のいずれの相においてもＨＤＬレベルに有意な 傾向のないことを明らかにしている。耐薬相では範囲は＋１２２％〜−１０％（ 平均−２３％の変化）で、試験用では＋１１．４％〜−２０，９％（平均−５， ４％の変化）であった。 表４（Ａ）〜４（Ｄ）に示した結果は、本発明の水溶性高粘度セルロースエーテ ルが高脂血症の治療に有用であることを確証している。さらに詳しくは、正規食 事と共の試験処方物のＨＰ　Ｍ　ＣＫ　８５１５の投与は、血清脂質レベルに劇 的な効果を生じ、１週間以内に研究した全被検者において全コレステロールおよ びＬＤＬコレステロールレベルを著しく下げた。全コレステロールについては２ ６％の平均低下、ＬＤＬコレステロールについては平均低下３３％であった。ト リグリセリドレベルも大部分の被検者で減少し、２１％の平均減少であった。有 利なことに、ＨＰＭＣ試験処方物の投与によって、ＨＤＬレベルは影響を受けな かった。 Ｃ（ｆｉｔ健康被検者における水溶性高粘度セルロースエーテル使用の許容量 実施例１の試験処方物の許容量を、若い健康な人で１回投薬量研究、ついで−週 間ブロック交差研究で評価した。Ｃ（ｉｌで報告した血清脂質プロフィルに対す る本発明の水溶性高粘度セルロースエーテル組成物の摂取の効果についての研究 と類似の方式で、許容量研究を行った。 研究の１相では、被検者は１日３回の食事の各々で試験処方物を受けた。試験処 方物は実施例１に従う食餌ゼラチン処方物５００＠１中セルロースエーテルＨＰ ＭＧＫ８５１５　１０ｇからなっていた。 他相では、被検者は置薬食餌ゼラチン処方物を受けた。 各相の３日前、被検者は過度に薬味を入れたまたは通常の食餌の一部分ではない 食物を止めるよう指図された。７２時間の相接の排便報告期間を含めて、各相の ３日前および各相を通し、アルコール、店頭売買薬物、タバコは許可されなかっ た。研究相の間には１週間の洗浄期間があった。 １回投薬量研究のデータは、試験処方物の許容量は受け入れられるものであるこ とを示した。１回投薬量研究の試験槽および耐薬相において副作用の間に有意な 差はなかったし、排便の頻度またはコンシスチンシーに変化はなかった。 １週間の研究で、各相の１日目および７日目の４，８．２４時間に記録のため、 副作用に関する質問書をくばった。２〜６日目日月。 ２４時間基準副作用を記録した。特に記録された副作用は、動き、めまい、頭痛 、胃腸不快、浮腫、胃腸けいれん、鼓腸、下痢であった。ＷＡ作用を０〜６の点 をつけた。０点は記録期間中副作用を経験しなかったことを示す。１点は１時間 未満続く温和な知力）し＼効果を示す、高い点はひどさと時間が増すことを示す 。６点ｉ！作用力≦ひど（持続することを示す。排便の頻度とコンシスチンシー も報告し記録した。 副作用データの統計的分析を表５（Ａ）と５　ＣＢ）　ｌこ示す。１日目および ７日目のデータを、関連作用を考慮する分散プログラムの５ＴＪＰＥＲＡＮＯＶ Ａ分析により同時に分析した。結果を表５（Ａ）に示す。 表　５　（Ａ） １週間の許容量試験における１日目と７日目のデータの統計的分析ｐ値 症状　試験対置薬１　１８目対７日月２　時刻３動き　報告なし めまい　分析せず 頭痛　０．７３　０．０５２”　０．０４９尊軍胸やけ　０．３４　０．３４　 ０．３８胃腸不快　０．０７６’　０．０６’　０．６２浮腫ｏ、ｏｏ６７■０ ．４１　ｏ、ｏ９ａＷ胃腸けいれん　０．３７　１．０　０．　＋２鼓腸　０． １７　０．０１７”　０．０１５”下痢　０゜１８　０．１８　０．１３ ＊　Ｐ＜０．１ ＊＊　Ｐ＜０．０５　（ｐ＞０．１では有意差なし、ｐ＜０．１では９０％信頼 区間のみで有意、ｐ≦０、ｏｓでは９５％信頼区間で有意） １．１欄（試験対置薬）のｐ値は、試験対置薬食事の投与で発生した悪応答の差 の尺度を与える。 ２．２欄（１日月対７日目）のｐ値は、１日月対７日目に報告した悪作用の差の 尺度を与える。 ３．３欄（時刻）のｐ値は、悪作用が時刻と共に変るかどうかを示す。 ２〜６日目のデータは、１日目および７日目よりもひんばんでなく　（２４時間 に１回）集められたから、別に分析した。結果を表５（Ｂ）に示す。 表　５　（Ｂ） １週間許容量研究における２〜６日のデータの統計的分析症状　ｐ　イ直 耐薬対試験１　８７作用２ 頭痛　０．４６　、２９ 胃腸不快　０．７７’　、９１ 浮！０．０１４”　、１４ 胃腸けいれん　１．００　、７２ 鼓ｌｌｌ０．０９８’　、６４ 下痢　０．２０　、７８ ＊　Ｐ＜０．１ 本＊　Ｐ＜０．０５　（ｐ＞０．１のときは有意差なし、ｐ＜０．１では９０％ 信頼区間のみで有意、ｐ＜ｏ、ｏｓでは９５％信頼区間で有意）。 １、　１欄（試験対置薬）のｐ値は、試験対置薬食事の投与で発生した悪応答の 差の尺度を与える。 ２．２欄（８７作用）のｐ値は、日々悪作用が変ったかどうかを示す。 まとめると、上記結果は、治療的に有用な投薬量水準での試験処方物はヒトに十 分許容されることを示している。試験処方物の投与で生じる悪応答は胃腸管に限 られ、短かい温和な浮腫、短かい胃腸不快に限定され、時間がかかる傾向はなか った。ひどい鼓腸およびけいれんのような、多量の食餌繊維の摂取にふつう付隋 する一層苦しい作用は、ＨＰＭＣ試験処方物の投与では生じない。ＨＰＭＣ試験 処方物の投与は、排便の頻度の大げさでない増加を生じたが、そのコンシスチン シーには変化を生じなかった。これは、たとえば高コレステロール血症の制御に コレスチルアミンを投与したとき伴なう便秘とは著しく対照的である。 さらに、試験処方物の投与結果として、体重に変化はなく、または断食血清グル コースレベルを変化させなかった。表６と７は、許容量研究の各相の前後での断 食グルコースレベルと被検者体重を夫々示す。糖尿病および（または）高コレス テロール血症の治療に提案されてきたオートムギふすまやグアルのような食餌繊 維に比べ、ＨＰＭＣ試験処方物は十分に許容されるようにみえる。 表　６ グルコースレベル 被検者　置薬　試験 前　後　前　後 ７　９１　９１　９８　δ８ １　２　！１８　９２　９７　８７ １５　９８　８８　９２、８５ 表　７ 重量（ｋｇ） 被検者　置薬　試験 Ｃｆｉｉｉｌ　７１１和な高コレステロール血症患者に対する水溶性高粘度セル ロースエーテルの効果 本発明の水溶性高粘度セルロースエーテル組成物の温和な高コレステロール血症 患者の血清脂質プロフィルに作用する能力を効能試験で研究した。　「温和な高 コレステロール血症」とは全血清コレステロールレベルが２００　ｍｇ／　ｄｉ またはそれ以上、トリグリセリドが３００ｕｇ／ｄｉを越えないものと定義され た。研究に入るときの健康状態は、身体検査および生化学的血液スクリーンによ り確認し、腎臓と肝臓の機能および血液の形態学を評価した。 この研究は二重盲検法で行ない、Ｃｆｉ）に記載のようにブロック交差デザイン で投与した２週間２相で行った。研究の１相では、被検者は１日３回の食事の各 々で試験処方物（ＨＰＭＣＫ８５１５１０ｇを含む糖不含ゼラチン５００ｍ１） を受けた。凝集相では、アップルソース大さじ一杯を１組織を変性するために５ ００＋ｉｌ糖不含ゼラチンに分散し、被検者が試験処方物と置薬処方物とを見分 ける能力を減らした。相の間には４週間の洗浄期間があった。 副作用に関する質問書を、各相の２．８，１５５日目朝の２４時間前に終らせた 。、排便（数とコンシスチンシー）を各相の５．６．７日目に記録した。副作用 および排便のコンシスチンシーに対する得点基準はＣ（ｉｉ）と同一であった。 １日目および１５５日目、−夜断食後１次のパラメータを測定した：体重、生徴 候、血清グルコース、血清脂質、生化学、血液形態学。断食血清脂質は、各相の ８日目に測定した。さらに、各相の１５５日目、血液試料を採取し、プロトロン ビン時間および比を評価した。 結果を、測定した全パラメータについて、平均上標準偏差またζよ（範囲）とし て表８に示す。血清脂質レベルに対するＨＰＭＣＫ８５１５投与の効果を決める ため、脂質レベルは凝集相と試験槽の同等の日の間で比較した。ＬＤＬ対ＨＤＬ ｋｔ、ｌ！８日目０データカ）ら計算し、平均値を表８に示した。すべての比較 に対し、ｐ＜０．０５のとき差は有意とみなされた。 表８ 温和に高いコレステロールレベルをもった１０人の被検者の脂質レベル レベル　研究相　ｐ値 ■ｇ／ｄｌ　凝　薬　試　験　試験１６６日目日目　８日目　１５５日目　１日 目　８日目　１５５日目対耐薬１５日月ＣＴＯＴ　２２４（１９）　２２１（２ ８）　２０９（２１）　２２３（２３）　１８２（２９）”　１６２（１８）” 　０．０００１ＣＬＤＬ　１５２（＋７）　１６０（２５）　＋４６（２４）　 １５６（２８）　１２３（２２）’　１０２（２１）”　０．０００１ＣＨＤＬ 　４ｆＫ１３）　４４（＋２）　４３（１０）　４５（１２）　４１（１の゛　 ４１（９）”　Ｎ５本　同一相１日目で比較しｐ＜ｏ、０５木本　同一相８日目 で比較しｐ＜０．０５上記データは、試験槽の１５５日目凝集相の１５５日目デ ータの差は、）（ＰＭＣＫ８５１５の摂取の結果であることを示している。 全コレステロールで２２．５％の減少、ＬＤＬコレステロールで３０％の減少、 ＨＤＬコレステロールで１１％の減少があった。全被検者は全コレステロールお よびＬＤＬコレステロールレベルで減少を経験し、試験槽の２週間の各々で有意 の減少が認められた。これに対比し、ＨＤＬコレステロールおよびトリグリセリ ドレベルは、試験槽の第１週で下る傾向があり、第２週中安定化する傾向があっ た。 凝集相と試験槽の１５５日目ＨＤＬコレステロールおよびトリグリセリドレベル には有意な差はなかった。そこで、ＬＤＬ対ＨＤＬコレステロール比はＬＤＬコ レステロールバタンに従い、凝集相に比べ試験相中２８％の平均減少であった。 副作用および排便のデータを交差研究デザインを考慮できるプログラム５ＵＰＥ ＲＡＮＯＶＡを使い、分散の反覆測定分析により分析した。作用がかなりの場合 は、有意さの原因となる対を１丁ｕｋｅｙｓ試験のポストホック応用により決め た。めまい、胃腸けいれん１頭痛、胸やけは、試験槽と凝集相の間で有意差はな かった。有意な悪作用を表９に示す。 表　９ 作用　凝集相　試験槽　ｐ値 浮＠　０．４０±０．６８　２．５±２．１３　０．００２下痢　０．２３±０ ．６８　１．２５±１．５５　０．０１１鼓１１　０．３３±０．７６　２．６ ±２．３　０．００８胃腸不快　０　１．３３±１．４５　０．００８体重、生 徴候、生化学データを、スチューデント対を一検定を使い比較した。表１Ｏに排 便、コンシスチンシー、平均体重の結果をまとめた。 表　１０ 凝集相　試験相　ｐ値 排便　１．７８±０．８０　３．２±１．６４　０．００６コノンステンンー　 ２．６８　２，６４　０．０００３平均体重　７７．９ｋｇ　７８．００ｋｇ　 Ｎ　Ｓ　”断食り゛ルコース　８７ｓ＋ｇ／ｄＬｆ７８−７９）　８５．８ｍｇ ／ｄＬ（７９−９４）　Ｎ　Ｓ　’本ＮＳ＝有意でない 凝集相および試験相の両者で、プロトロンビン比は常に１．０または１　ｌであ り、同様にプロトロンビン時間は置薬１５日月［１２゜２　（１１，７〜１２． ６１］および試験１５５日目１２．２　（１１，７〜１２．７１１の間に差はな かった。収縮血圧は、凝集相の終りで平均１１３．３（１０６−１２６１および 試験相の終りで平均１２０．８（１０８−１３０）であった（有意でない）、相 により拡張血圧に傾向は認められなかった。 Ｃ１ｉｖｌ温和な高コレステロール血症患者に対する投薬量応答研究投薬量応答 研究を開放基準で実施し、１２人の温和な高コレステロール血症被検者は上昇基 準、置薬、　ｌ０ｇ７日、２０ｇ／日、３０ｇ／日でＨＰ　Ｍ　ＣＫ　８５１５ の４水準を受けた。相間に１週間の最小洗浄期間で、各相を１週間続けた。凝集 相では、アップルソース大さじ一杯を５００１糖不合ゼラチンに分散した。投薬 量では。 各食事と共に投与する試験処方物の容量を変えることにより、投薬量を調節した （ＨＰＭＣＫ８５１５　１０ｇを含む糖不含ゼラチン５００１は３０ｇ７日の投 薬量を生じ、同一ゼラチン処方物３３３１１１は２０ｇ７日の投薬量を生じ、同 一ゼラチン処方物１６７１は１０ｇ７日の投薬量を生じた）。 各相の７日目に、悪作用に関する質問書を被検者は完成した。排便の数とコンシ スチンシーを、各相の５〜７日目に記録した０体重、生徴候、血液脂質レベルを 、各相の１日目および８日目の一夜断食後測定した。生化学的および形態学的ス クリーンを、凝集相の１日目および３０ｇ／日相の８日目にかけた。データを表 １１に示す。 表　１１ 投薬量応答研究の４相の各々の８日目に記録した脂質レベルレベル　ｐ値 Ｂ／ｄｌ　１日目 レベル　置薬　１０Ｇ　２０Ｇ　３０ＧＣｔｏ丁　０．８８２７　２２４（２９ １２０Ｈ＋６１　１９８＋２７１’　１７９ｆ２５１”ＣＬＤＬ　Ｏ，９１１９ ＋６１ｉ２６１　１４３ｆ１７１　１３６ｆ２６１’　１２１（２３１軍Ｃｌ４ ＤＬ　Ｏ，８４１７４６（１４１４３ｆ１２）　４３（１２）　４０（１１）Ｌ ＤＬ：ＨＤＬ　ＮＤ　３．８１　３．５５　３．３７５　３．２３トリク゛リセ リド　０．７９９９　１０３＋４４１　１０７＋５３１　１０７（５０）　１０ ８（４３）＊　ｐ＜０．０５、置薬８ロ目より低い＊ネ　ｐ＜０．０５．ｌｏＧ ＩＯ日目より低いＮＤ　測定せず １０ｇ／日の投薬量レベルでは、凝集相および試験相の８日目の間で、全コレス テロールおよびＬＤＬコレステロールの減少する傾向があった。２０ｇ／日投薬 量レベルでは、全コレステロールおよびＬ　Ｄ　Ｌコレステロールが夫々１２％ 、１５％のかなり減少した。 この減少はＨＤＬコレステロールレベルの有意な減少を伴なわなかった。その結 果、ＬＤＬ：ＨＤＬ比は１１％減少した。同様に、３０ｇ／日投薬量では、全コ レステロール（２０％）およびＬＤＬコレステロール（２５％）の両者にかなり の減少があった。しかし、３０ｇ／日では、ＨＤＬコレステロールレベルが減少 する傾向（有意ではない）があった。平均して、３０ｇ１日の規定食餌法の１週 間後、ＬＤＬ対ＨＤＩ−比は１５％下った。トリグリセリドは全投薬鳳レベルで 影響を受けなかった。 ＨＰＭＣＫ８５１５の種々の投薬量の投与は、試験相と凝集相の間でめまい、下 痢、頭痛の増加を生じなかった。事実、１０ｇ７日の投薬量レベルで、凝集相よ りも有意に高い悪作用は記録されなかった０表１２は種々の作用の平均得点およ びその統計的有意性を示す。差の原因となる個々の対も示す。 表　１２ レベル　ｐ値 ｍｇ／ｄｉ　Ｗ薬　１０Ｇ　２０Ｇ　３０Ｇ　総治療効果浮！ＩＩ　Ｏ，８３＋ １．８１　１．５＋１．８１　３．０＋２．０１’　４．０（１，７１”　０． ０００４岐Ｉｆ　Ｏ，５＋０．７１　２．１＋１．８１　２．８（２，０１’　 ３．４＋１．８１”　０．０００５ｆｆｌｌ不快０．６＋１．０１　０．６＋０ ．８１　１．９＋２．ＯＪ　３．２（２，１１１中０．０００４１１１’Ｐｌｔ 　Ｏ，０Ｇ、６（１，２１ｏ、８（ｔ、４１　１．６（１，８）＊　ｏ、。 傘　ｐ＜０．０５、置薬８ロ目より低い傘傘　ｐ＜０．０５．１０Ｇ８日目より 低い被検者は投薬量応答研究の各相中体重を失なう傾向があった。その作用は凝 集相ｒｐ＜ｏ、ｏｏｔ）、２ｏｇ／日相（ｐ＝０．２８）。 では有意でなかった。平均体重損失は約１ｋｇであったが、洗浄期間中に回復し た。１日当りの排便数は、２０ｇ／日、３０ｇ／日の投薬レベルでは有意に高か った。しかし、便のコンシスチンシーば４相で変らなかった（置薬から３０ｇ／ 日で、夫々得点２．９４．２．９０．２．８Ｂ、２．７１　）。 結論すると、上記研究Ｃ（３１〜Ｃｌ１ｖｌは１本発明の水溶性高粘度セルロー スエーテルは、血清トリグリセリドを増すことなく、正常被検者および温和な高 脂血症被検者の両者で、ＬＤＬコレステロールを選択的に減少することにより全 コレステロールレベルを終始一貫し低下させる能力をもっことを示している。 本発明は特定の実施態様と応用について記載してきたが、当業者は本発明の範囲 を越えることなくまたは精神をいつ脱することなくさらなる実施態様を行うこと ができる。したがって、この図面および記載は本発明の理解を容易にするために 提出したものであって、本発明の範囲を制限するものと解釈してはならない。 ＦＩＧ、１ ＃１（り 傾が醐） ＦＩＧ、３ ＦＩＧ、５ メ、デ、ト　に（ｘ１０°３） ＦＩＧ、５ ＦＩＧ、７ 内ににｔｘ　１０−３１ ＋ｎＭ　Ｋ　ｔＸ　ｌｏ−３１ ＦＩＧ、　９ 由縁Ｋ　（ｘ　１Ｏ−３） 手綾補正書（方刻 平成６年４月１１日

Claims (15)

【特許請求の範囲】
1. １．動物における血清脂質レベルの減少あるいは血液グルコースレベルの食後の 上昇を減少させるための食物摂取組成物において、該組成物が、 ２０℃での２重量％水溶液において１０，０００ｃＰ（１０，０００ｍＰａ・ｓ ）から２，０００，０００ｃＰ（２，０００，０００ｍＰａ・ｓ）までの粘度特 性を有する水溶性、高粘度セルロースエーテル、該水溶性、高粘度セルロースエ ーテルの動物による日消費量が５から５０ｇであり、 及び少なくとも一種類の製薬的に許容される不活性成分からなる。
2. ２．該セルロースエーテルが約２５，０００ｃＰ（２５，０００ｍＰａ・ｓ）か ら約８００，０００ｃＰ（８００，０００ｍＰａ・ｓ）までの範囲の粘度を有す る請求項１記載の食物摂取組成物。
3. ３．該セルロースエーテルが約５０，０００ｃＰ（５０，０００ｍｐａ・ｓ）か ら約６００，０００ｃＰ（６００，０００ｍＰａ・ｓ）までの範囲の粘度を有す る請求項１あるいは請求項２いずれかに記載の食物摂取組成物。
4. ４．該水溶性、高粘度セルロースエーテルを水和、溶解、そして分散させるに十 分量の水を更に含有する前記請求項いずれかに記載の食物摂取組成物。
5. ５．該水溶性、高粘度セルロースエーテルが無毒性、非イオン性、不活性、及び 食用に適するものである請求項１記載の食物摂取組成物。
6. ６．該水溶性、高粘度セルロースエーテルがヒドロキシプロピルメチルセルロー ス、メチルセルロースあるいはヒドロキシエチルセルロースである請求項５記載 の食物摂取組成物。
7. ７．水性ゼラチン組成物の形態の組成物において、該組成物がａ．６０から９９ 重量％の範囲の水、 ｂ．０．５から１０重量％の範囲のゼラチン、及びｃ．０．５から５．０重量％ の範囲の請求項１乃至６いずれかに記載の水溶性、高粘度セルロースエーテルか らなる。
8. ８．該水溶性、高粘度セルロースエーテルがヒドロキシプロピルメチルセルロー スエーテルである請求項７記載の組成物。
9. ９．クッキー形態の食用製品組成物において、該食用製品が、ａ．１０乃至２５ 重量％の間の請求項１乃至６いずれかに記載の水溶性、高粘度セルロースエーテ ル、 ｂ．１０乃至４０重量％の間の万能小麦粉、ｃ．約５乃至３０重量％の甘味料、 ｄ．５乃至４０重量％の水、及び ｅ．残りは慣習的なクッキー添加剤からなる。
10. １０．該水溶性、高粘度セルロースエーテルがヒドロキシプロピルメチルセルロ ースエーテルである請求項１１記載の食用製品。
11. １１．更に、逆腸溶性被置剤からなる請求項１乃至１０いずれかに記載の食物摂 取組成物。
12. １２．治療を必要とする動物における血清脂質レベルの減少あるいは血液グルコ ースレベルの食後の上昇を減少させるための方法において、動物に所望の効果を 達成するための効果的量の前記請求項いずれかに記載の水溶性、高粘度セルロー スエーテルからなる組成物を動物に投与する工程からなる方法。
13. １３．減少した血清脂質レベルが、高密度リポプロテイン血清コレステロールレ ベルに重大な影響を及ぼすことなく、低密度リポプロテイン血清コレステロール レベルである血清脂質レベルを減少させるための請求項１２記載の方法。
14. １４．動物の腸管内腔内容物の粘度が３７℃での測定で１０，０００過剩のコン システンシー指数を有するようにするために、食物と共に摂取される食物補充剤 を動物に投与することからなる動物における血清脂質レベルあるいは血液フルコ ースレベルの食後の上昇を減少させる方法において、該食物補充剤が、３７℃で の測定で６０，０００から１３０，０００までの範囲のコンシステンシー指数を 有する請求項１乃至１０いずれかに記載した水溶性、高粘度セルロースエーテル からなる。
15. １５．動物における血清脂質レベルの減少あるいは血液グルコースレベルの食後 の上昇を減少させるための長物摂取組成物の調製方法において、 １）ａ）アルカリセルロースを形成するために希釈物中の相当するスラリーある いはセルロースエーテルフロックを水酸化ナトリウムと反応させ、 ｂ）該アルカリセルロースを適当なアルキル化剤と圧力下で反応させ、そして、 ｃ）該反応生成物を中和し、次いで乾燥、粉砕することにより、 請求項１乃至１０いずれかに記載の水溶性、高粘度セルロースを調製し、そして ２）該セルロースエーテルを少なくとも一種類の製薬的に許容される不活性成分 と混合することからなる方法。