DE69232126T3

DE69232126T3 - Aufnehmbare Zubereitungen enthaltend wasserlösliche, hochviskose Cellulosether

Info

Publication number: DE69232126T3
Application number: DE69232126T
Authority: DE
Inventors: Jennifer B. F-7591 Paris Dressman; Christos Reppas; Stephen W. Tobey; Cynthia W. Fishers Sowle
Original assignee: Dow Chemical Co; University of Michigan
Current assignee: Dow Chemical Co; University of Michigan
Priority date: 1991-03-01
Filing date: 1992-02-28
Publication date: 2008-07-17
Anticipated expiration: 2012-02-29
Also published as: KR100227002B1; HUT67327A; EP0502666B2; NO304968B1; JP3436537B2; EP0502666B1; MX9200888A; IE920660A1; IL101113A; NO933101D0; JPH06507393A; CA2062091A1; AU1127492A; EP0502666A1; NO933101L; FI933809A; FI933809A0; AU669654B2; IL101113A0; DE69232126D1

Description

Die Erfindung betrifft allgemein den pharmazeutischen Gebrauch von Zusammensetzungen wasserlöslicher, hochviskoser Celluloseether, und spezieller betrifft sie Zusammensetzungen, die wasserlösliche, hochviskose Celluloseether zum Herbeiführen einer Absenkung von Serum-Lipidspiegeln, insbesondere des Gesamtcholesterins im Serum, Serum-Triglyceriden und LDL-Cholesterin-Spiegeln und/oder zum Abschwächen des postprandialen Anstiegs des Blutzuckerspiegels enthalten.
Diabetes
Diabetes mellitus ist eine Krankheit, von der nahezu 15 Millionen Menschen in den Vereinigten Staaten betroffen sind, und sie wird im Wesentlichen in zwei Hauptkategorien, nämlich Typ I und Typ II, eingeteilt, wobei jedoch eine heterogene Unordnung besteht. Der Begriff "juvenile" Diabetes wurde durch "insulinabhängige Diabetes" (IDDM) oder Diabetes vom Typ I ersetzt. Dieser Diabetestyp kann in jedem Alter auftreten, und er ist durch einen Insulinmangel, eine Insulinabhängigkeit, eine Veranlagung zu Ketosis und durch plötzlichen Beginn in den meisten Fällen gekennzeichnet. Bei Erwachsenen besteht jedoch die Tendenz, dass der Beginn eher träge, mit einer besseren Erhaltung der β-Zellenfunktion ist. Bei der Entstehung werden sowohl Vererbungs- als auch Umweltfaktoren (z. B. Viren), die eine Autoimmunstörung auslösen, als wichtig angesehen. Ungefähr 15% der Diabetiker in den USA sind solche des Typs I.
Der Begriff "Altersdiabetes" wurde durch "nicht insulinabhängige" Diabetes (NIDDM), oder durch Diabetes vom Typ II, ersetzt. Ungefähr 80% aller Diabetiker in den Vereinigten Staaten gehören in diese Kategorie. Dieser Diabetestyp ist durch sowohl beeinträchtigte Insulinsekretbildung als auch Insulinresistenz gekennzeichnet. Der Hauptteil der Patienten sind korpulente Erwachsene, und durch einen Gewichtsverlust kann in einigen Fällen ein normaler Zuckergehalt des Bluts wiederhergestellt werden. Jedoch kann dieser Diabetestyp auch bei nicht korpulenten Erwachsenen und Kindern auftreten. Sie sind nicht insulinabhängig oder ketosisanfällig, wobei jedoch Insulin verwendet werden kann, wenn es nicht gelingt, mit Diät und oralen Hypoglykämiemitteln für angemessene Behandlung zu sorgen. Für diesen Diabetestyp besteht eine starke Vererbungsgrundlage, jedoch kein Anhaltspunkt für eine Autoimmunstörung.
Einige wenige Patienten, vielleicht 5% derjenigen, die scheinbar unter NIDDM leiden, können tatsächlich unter einer langsam fortschreitenden Form von IDDM leiden, wie es sich durch das Vorliegen von Inselzellen-Antikörpern zeigt. Diese Patienten werden schließlich insulinabhängig.
Die allgemein akzeptierten Ziele bei der Behandlung von Diabetes bestehen darin, für Folgendes zu sorgen:

a. Linderung von Symptomen;
b. Verbesserung der Lebensqualität und
c. Verhindern sowohl akuter (z. B. hyperosmolares Koma und Ketoacidose) als auch chronischer Komplikationen (z. B. Neuropathie, Nephropathie und vorzeitige Arteriosklerose).

Die Verabreichung von Insulin ist die Behandlung der Wahl bei IDDM-Diabetikern und in einigen NIDDM-Fällen. Die kürzliche Einführung menschlichen Insulins, mit der sich ergebenden Kostensenkung, und Fortschritten bei der Zubereitung haben dieses Behandlungsverfahren effizienter gemacht. Außerdem ist menschliches Insulin die Behandlung der Wahl für diejenigen Diabetiker, bei denen seltene Bedingungen vorliegen, wie Antiinsulin-Antikörper, Insulinresistenz und Insulinallergien. Im Allgemeinen weisen mit menschlichem Insulin behandelte Patienten niedrigere Raten an Antiinsulin-Antikörper als solche auf, die mit Schweinepräparaten behandelt werden, jedoch ist die Bedeutung dieser niedrigeren Pegel unklar. Trotzdem bestehen Hauptprobleme in Zusammenhang mit dieser Behandlungsart, einschließlich der Möglichkeit allergischer Reaktionen, komplizierter Dosierungstherapiepläne und vor allem hinsichtlich Episoden schwerer Hypoglykämie. Allzu oft sind derartige Episoden ausreichend schwer dafür, dass die Hilfe einer anderen Person erforderlich ist, und manchmal führen sie zum Koma. Eine häufige Komplikation intensiver Insulintherapie ist nächtliche Hyperglykämie mit einem Tiefstpunkt der Blutglucosepegel zwischen 2 und 3 Uhr früh.
Bei NIDDM-Diabetikern wird im Allgemeinen eine Behandlung mit oralen Hypoglykämiemitteln verschrieben. Da Insulinresistenz und beeinträchtigte Sekretbildung Schlüsselfaktoren bei der Pathogenese von NIDDM sind, wird die Behandlung darauf gerichtet, Normalität des Stoffwechsels dadurch wiederherzustellen, dass die Insulinsekretbildung verbessert wird und die Insulinresistenz gesenkt wird. Da die Insulinresistenz mit erhöhtem Körpergewicht gekoppelt ist, gehört zur anfänglichen Vorgehensweise ein Diät- und Trainingsprogramm. Der Fehlschlag einer derartigen Therapie löst den Beginn einer pharmakologischen Behandlung aus. Bisher enthalten die meisten wirksamen oralen Hypoglykämiemittel Sulfonylharnstoffe und Biguanide sowie einige andere Medikamente, die aktuell einer klinischen Untersuchung unterzogen werden.
In den Vereinigten Staaten sind derzeit mehrere Sulfonylharnstoffe verfügbar, einschließlich Tolbutamid, Acetohexamid, Tolazamid, Chlorpropamid, Glypizid und Glyburid. Ihr Wirkungsmechanismus besteht grundsätzlich in ihrer Fähigkeit, die Empfindlichkeit von β-Zellen auf Glucose zu erhöhen. Daher sind sie bei Patienten mit IDDM unwirksam, denen. es an Insel-β-Zellen fehlt und die einer Pankreasresektion unterzogen wurden. Während der 1970-er Jahre wies eine kontroverse Untersuchung darauf hin, dass es Tolbutamid an Wirksamkeit fehlt und damit eine erhöhte Sterblichkeitsgefahr betreffend Herz-Kreislauf-Erkrankungen einhergeht. In den späten 1970-er Jahren lebte die Verwendung von Sulfonylharnstoff wieder auf, und im Ergebnis nehmen sowohl die Anzahl als auch der Prozentsatz von Patienten zu, deren Diabetes mit Sulfonylharnstoffen behandelt wird. Nahezu 40% derjenigen mit NIDDM in den Vereinigten Staaten werden nun mit diesen Medikamenten behandelt.
Sulfonylharnstoffe sind im Allgemeinen gut tolerierte Medikamente, und nur 2% der Patienten beenden die Therapie wegen Nebenwirkungen. Die wichtigsten Nebenwirkungen sind GI-Störungen und Gewichtszunahme. Wie bei allen pharmakologischen Hypoglykämiemitteln ist die üblichste schwere Komplikation Hypoglykämie. Bei einer in Britannien ausgeführten Durchmusterung betreffend vorherrschende Effekte zeigten 20% der mit Sulfonylharnstoffen behandelten Patienten mindestens eine Episode symptomatischer Hypoglykämie innerhalb einer Sechsmonatsperiode. Jedoch zeigen Daten aus Schweden und der Schweiz an, dass die Häufigkeit schwerer Hypoglykämie aufgrund Sulfonylharnstoffen ungefähr 0,22 pro 1000 Patientenjahren beträgt, im Vergleich mit einer Häufigkeit von ungefähr 100 pro 1000 Patientenjahren bei Insulin. Ein anderes Problem mit Sulfonylharnstoff-Medikamenten besteht darin, dass sie die Placenta durchsetzen und die Freisetzung von Insulin aus fetalen β-Zellen stimulieren. Außerdem können andere Medikamente die Hypoglykämie-Wirkungen von Sulfonylharnstoffen durch pharmakodynamische und pharmakokinetische Wechselwirkungen beeinflussen. Daher sollten diese Me dikamente an Patienten mit Lebererkrankungen, oder die andere Medikationen erfahren, vorsichtig und in verringerten Dosierungen verarbreicht werden. Schließlich besteht für Patienten eine Gegenanzeige hinsichtlich Sulfonylharnstoffen, die auf Sulfonamidpräparate allergisch sind und hinsichtlich Patienten mit IDDM, da sie beim Fehlen endogenen Insulins ineffektiv sind.
In den Vereinigten Staaten werden derzeit keine Biguanide verwendet. Nur Biguanidmetformin, das in Europa und Kanada mit weiter Verbreitung verwendet wird und das weltweit 25% der Verschreibungen für orale Hypoglykämie-Mittel ausmacht, durchläuft nun klinische Versuche in den Vereinigten Staaten. Im Vergleich mit Sulfonylharnstoffen ruft Metformin kaum Hypoglykämie oder Gewichtszunahme hervor, und es sorgt dennoch für bessere Kontrolle der Blutlipidpegel. Der Wirkungsmechanismus von Metformin ist noch nicht klar verstanden. Zum Mechanismus gehört jedoch keine Stimulation der Insulinsekretion. Als Wirkungsmodi wurden verringerte Gastrointestinal(GI)absorption von Glucose, eine Stimulierung von anaerobem Glykolyse, eine Hemmung der Gluconeogenese, eine Stimulation der Glucoseaufnahme im Gewebe und erhöhte Insulinrezeptorbindung vorgeschlagen. Es erscheint, dass Metformin etwas weniger gut toleriert wird als Sulfonylharnstoffe, da beinahe 5% der Patienten unter Nebenwirkungen leiden, die zum Zurückziehen des Medikaments führen. Die üblichsten Nebenwirkungen sind Gastrointestinal, und sie treten bei 5–20% der Patienten auf, wobei diese Wirkungen im Allgemeinen vorübergehend sind. Eine seltene, aber schwerwiegende Nebenwirkung ist Acidose durch Milchsäure, die bei 30% der Patienten, bei denen sie entsteht, tödlich ist. Schließlich besteht für Patienten mit Niereninsuffizienz, solchen, die schwanger sind, sowie solchen, bei denen Sauerstoffmangel im Gewebe und ein geänderter Zellenstoffwechsel die Erzeugung von Lactat fördern können, eine Gegenanzeige hinsichtlich der Anwendung von Metformin.
Hypercholesterinämie
Lipide werden im Blut durch die Plasmalipoproteine transportiert. Lipoproteine (die 8% bis 10% des gesamten Serumproteins ausmachen) enthalten spezielle Proteine (die als Apolipoproteine bekannt sind) sowie variable Mengen an Cholesterin, Triglyceriden und Phospholipiden. Diese drei Hauptklassen von Lipoproteinen, wie sie sich im Plasma im nüchternen Zustand finden, sind Lipoproteine sehr niedriger Dichte (VLDL), Lipoproteine niedriger Dichte (LDL) und Lipoproteine hoher Dichte (HDL). VLDLs enthalten über 50% Triglycerid, ungefähr 20% Cholesterin und ungefähr 10% Protein. LDLs sind viel kleinere Teilchen, und sie enthalten ungefähr 50% Cholesterin, 20% Protein und ungefähr 5% Triglycerid. HDLs sind die kleinsten der Lipoproteine, und sie enthalten ungefähr 50% Protein, 10% Triglycerin und 20% Cholesterin. Außerdem treten auf eine fetthaltige Mahlzeit hin im Darm synthetisierte Chylomikronen vorübergehend im Plasma auf, die innerhalb weniger Stunden aus dem Kreislauf entfernt werden. Sie sind in nüchternem Zustand normalerweise nicht vorhanden, und sie enthalten gewichtsbezogen ungefähr 90% Triglyceride und 5% Cholesterin.
Bei einem normalen Erwachsenen machen LDLs ungefähr 65% des Cholesterins im Kreislauf aus, HDLs ungefähr 25% und VLDLs ungefähr 10%. Um individuelle Cholesterin-Konzentrationen abzuschätzen, werden das Gesamtcholesterin, Triglyceride und HDL-Cholesterin gemessen, und LDL-Cholesterin wird aus einer bekannten empirischen Beziehung wie folgt berechnet: LDL-Cholesterin = Gesamtcholesterin – HDL-Cholesterin (Triglyceride/5) wobei die Konzentrationen in mg/dl ausgedrückt sind. Der Ausdruck "Triglyceride/5" ist ein Schätzwert für die Konzentration an VLDL-Cholesterin, der auf dem Verhältnis von Cholesterin : Triglycerid in VLDL beruht.
In jüngerer Zeit wurde berichtet, dass die Verwendung des Verhältnisses "Triglycerid/6,3" zu einem eher genauen Maß von VLDL-Cholesterin führt. Auch gilt diese Beziehung nur dann, wenn die Triglyceridspiegel weniger als 800 mg/dl betragen. Andernfalls sollte LDL-Cholesterin direkt gemessen werden.
Es wird davon ausgegangen, dass hohe Cholesterinspiegel im Blut in vielen Fällen für die Entstehung von Arteriosklerose im Menschen verantwortlich sind. Medikamente der ersten Wahl bei der Behandlung von Hypercholesterinämie (hohen Cholesterinspiegeln im Blut) sind Gallensäure-Komplexbildner (z. B. Cholestyramin, Colestipol) und Nikotinsäure. Nikotinsäure (Niacin) verringert Lipide durch Absenken der Synthese von VLDL-Teilchen in der Leber, wodurch wiederum die Bildung von LDL-Cholesterin unterdrückt wird. Gefäßverengung ist eine hauptsächliche Nebenwirkung von Niacin. Dies sorgt für ein intensives Wärmegefühl, Rotwerden, Kopfweh und leichte Benommenheit. In klinischen Versuchen hat sich gezeigt, dass Cholestyramin die CHD-Gefahr senkt, und es wurde seine Sicherheit bei Langzeitanwendung nachgewiesen. Jedoch erfordert dieses Medikament eine erhebliche Erziehung der Patienten, um angemessene Einhaltung zu erzielen.
Cholestyramin und Colestipol sind nicht absorbierbare Anionenaustauschharze, die Gallensäure im Darmtrakt binden. Infolgedessen erhöhen sie die Umwandlung von Cholesterin in Gallensäuren in Leberzellen, und sie stimulieren die Synthese von LDL-Rezeptoren an Zellwänden. Die Erhöhung der Anzahl von LDL-Rezeptoren erhöht die Aufnahme aus dem Plasma in Zellen, was zu einer Absenkung des Gesamtcholesterins im Blut führt. Diese Mittel sind dazu in der Lage, das Blutcholesterin deutlich zu senken. Tatsächlich zeigte es sich, dass eine Harztherapie beim Verringern der Sterblichkeit und Krankhaftigkeit von erheblicher Wirkung ist. Das Ausmaß der in Lipiden mit Gallensäure-Komplexbildnern erzielten Absenkung ist eine Funktion der verabreichten Dosis. Bei einer Untersuchung wurde durch jede Einzeldosis verabreichten Cho- lestyramids das Gesamtcholesterin um ungefähr 3% abgesenkt. So sollten 2 bis 4 Einzeldosen pro Tag (8 bis 12 g Cholestyramin) das Gesamtcholesterin um ungefähr 10% absenken, während eine volle Dosis von 5 bis 6 Einzeldosen pro Tag (20 bis 24 g) das Gesamtcholesterin um 16% absenken sollte.
Cholestyramin, das über grießige Struktur verfügt, ist ein Adstringens, und es ist unangenehm zu schlucken, wenn es oral eingenommen wird. Eine andere Schwierigkeit bei der Verwendung von Gallensäure-Komplexbildnern ist die Häufigkeit von Nebenwirkungen in Zusammenhang mit ihrer Anwendung. Bei ungefähr 70% der diese Mittel einnehmenden Patienten treten Blutungen, Völlegefühl, Bauchschmerzen, Verstopfung, Blähungen, Übelkeit und andere Magen-Darm-Beschwerden auf, was die Einhaltung der Therapie beeinträchtigt. Bei einigen Untersuchungen nahmen die Verringerungen des Gesamtcholesterins von 14% auf 10% ab, während diejenigen von LDL-Cho- lesterin von 20% auf 15% abnahmen, am wahrscheinlichsten wegen schlechter Einhaltung der Therapie.
Auch hat Cholestyramin die Nebenwirkung der Verbindung mit anderen Medikamenten und therapeutischen Mitteln, was deren. Verfügbarkeit verringert. Um diese Wechselwirkung (d. h. verringerte Absorption von Medikamenten wegen Absorption am Harz) zu minimieren, sollte die Verabreichung des Medikaments mindestens eine Stunde vor oder vier Stunden nach dem Harz erfolgen.
Es sind Prozesse zum Herstellen von Cholestyramin enthaltenden Zusammensetzungen bekannt, wie diejenigen, die in den US-Patenten Nr. 3,308,020 ; 3,383,281 ; 3,499,960 und 3,947,272 beschrieben sind. Die maximale effektive Tagesdosis beträgt 24 g für Cholestyramin und 30 g für Cholestipol.
Die Rolle von Fasern bei der Behandlung von Diabetes und Hypercholesterinämie
Viele Forscher haben die Wirkungen von Nahrungsmittelfasern beim Kontrollieren des Diabetes untersucht. Die Beziehung zwischen Nahrungsmittelfasern, dem Nahrungsinhalt und dem Kohlenhydrat- und Fettstoffwechsel scheint ziemlich kompliziert zu sein. Damit Nahrungsmittelfasern ihre optimale Wirkung zeigen, müssen sie unter Umständen als Teil einer an Kohlenhydraten reichen Diät verabreicht werden. Es scheint, dass zu einer an Kohlenhydraten armen Diät von Diabetespatienten zugesetzte Fasern geringe Wirkung haben. Wenn dagegen die gesamte Fasermenge zu an Kohlenhydraten reichen Diäten zugesetzt wird, sind dauerhafte Verbesserungen erkennbar.
Andererseits führt die Zugabe bestimmter löslicher Fasern zu Mahlzeiten, wie Guar, Pektin usw., zu verringerter postpran dialer Glykämie sowohl bei normalen als auch Diabetespersonen. Bei Diabetikern kann diese Verringerung ausreichend sein, um eine Herabsetzung der erforderlichen Insulindosis zu erlauben. Es wird angenommen, dass Zusatzfasern nur dann wirkungsvoll sein können, wenn sie in Wasser viskose Lösungen bilden. Zum Beispiel hat nicht viskoses Guar keine Auswirkung auf postprandiale Glucosespiegel. Jedoch sind nicht alle wasserlöslichen Fasern wirkungsvoll. Zum Beispiel fehlt es Tragant an der Fähigkeit, außer in Form einer vorübergehenden Wirkung zu Beginn der postprandialen Periode Glucose spiegel abzuschwächen.
Für speiselösliche Pflanzenfasern, wie Psyllium, Guar und β-Glucane können ebenfalls cholesterinsenkende Wirkungen zeigen, jedoch sind diese löslichen Fasern auf grammbezogener Basis nicht sehr wirkungsvoll. Auch ist es gut bekannt, dass lösliche Pflanzenfasern, da sie durch Bakterienkolonien leicht verstoffwechselt werden (wodurch übermäßige anaerobe Erzeugung von Methan, Kohldioxid und Wasserstoff hervorgerufen wird), diese Fasern starke Blähungen, Völlegefühl und extreme Beschwerden im Bauch hervorrufen, wenn sie in therapeutisch wirkungsvollen Dosierungen verabreicht werden. Es wird darauf hingewiesen, dass Psyllium aus seiner Samenspelze hergestellt wird, die typischerweise mit einer proteinhaltigen Hülle versehen ist, die bestimmte Allergene enthält, von denen bekannt ist, dass sie in Zusammenhang mit Psyllium auftreten.
Gemahlene Psylliumsamen sind für ihre Fähigkeit bekannt, den Serum-Cholesterinspiegel zu senken und übermäßig hohe Blutzuckerwerte, was auch als Hyperglykämie bekannt ist, in menschlichen Patienten abzusenken. Die vom EPA am 11. April 1990 veröffentlichte Patentanmeldung 0362926 beschreibt die Verwendung von Psylliumsamenspelz enthaltenden Erzeugnissen als wirkungsvoll zur Verringerung von Serum-Cholesterinspiegeln im Menschen und zum Kontrollieren von Blutzuckerspiegeln bei Diabetikern.
Die vom EPA am 29. April 1989 veröffentlichte Patentanmeldung 0309029 beschreibt Psyllium und Polyöl-Polyester enthaltende Kekse, die zum Senken des Cholesterinspiegels im Blut nützlich sind.
Die vom EPA am 12. Juli 1989 veröffentlichte Patentanmeldung 0323666 beschreibt die Verwendung von Cholestyramin in Kom bination mit Psyllium oder mit Polyol-Polyester enthaltenden Erzeugnissen als oral verabreichten cholesterinsenkenden Zusammensetzungen.
Es scheint, dass die Verringerung des Serum-Gesamtcholesterins durch Psyllium durch Absenken von LDL-Cholesterin vermittelt wird. Die Absenkung von Triglyceridspiegeln ist nicht entsprechend widerspruchsfrei. Untersuchungen haben keinerlei Auswirkung von Guar auf Triglyceridspiegel gezeigt.
Eine an Psyllium ausgeführte Untersuchung hat gezeigt, dass dieses Material das Serum-Gesamtcholesterin um 15% absenkt. Jedoch haben zusätzliche klinische Untersuchungen gezeigt, dass die nützliche Absenkung eher im Bereich von 4 bis 6% lag. Andere Fasern, wie Weizenkleie, Cellulose und Lignin, sind ineffektiv hinsichtlich einer Steuerung des Serumcholesterins. Derartigen zusätzlichen Untersuchungen gelang es auch nicht, irgendeine Absenkung von Cholesterinspiegeln während einer Behandlung mit Pektin zu erkennen.
Es hat sich gezeigt, dass die Ungenießbarkeit von aktuell zum Behandeln von Hypercholesterinämie oder Hyperglykämie vermarkteten Zusammensetzungen ein Hauptfaktor ist, der für die geringe Befolgungsrate durch menschliche Patienten dahingehend sorgt, dass sie Diäten beibehalten würden, die den täglichen Verzehr dieser Zusammensetzungen erfordern. Hinsichtlich sowohl Haferkleie als auch Guar fÜhren schwerwiegende gastrointestinale Nebenwirkungen, wie Blähungen, Durchfall, Bauchkrämpfe usw., zu sehr schlechter Befolgung durch die Patienten. Außerdem kann eine langzeitige Verabreichung von Fasern zu Vitamin- und Mineralmängeln führen. Die niedrige Befolgungsrate zeigt an, dass ausgeprägter Bedarf an einer Zusammensetzung zum Kontrollieren von Hypocholesterinämie und/oder Hyperglykämie besteht, die sowohl genießbar als auch wirkungsvoller als die bekannten Zusammensetzungen ist.
Daher besteht Bedarf an einem System, mit dem eine selektive Absenkung von LDL-Serumcholesterinspiegeln und eine Abschwächung des postprandialen Anstiegs des Blutzuckerspiegels in Lebewesen unter Verwendung pharmazeutischer Zusammensetzungen, die wasserlösliche, hochviskose Celluloseether enthalten, erzielt wird. Es besteht außerdem Bedarf an einem System, das die oben beschriebenen Probleme entweder durch Absenken der Serum-Cholesterinspiegel und/oder durch Abschwächen des postprandialen Anstiegs der Blutzuckerspiegel in tierischen, insbesondere auch menschlichen Patienten, unter Verwendung von Zusammensetzungen, die genießbarer und wirkunsvoller als die bekannten Zusammensetzungen sind, löst.
Die Erfindung versucht, eine Nahrungsergänzung zu schaffen, die postprandiale Blutzucker-Reaktionsspiegel und/oder Serum-Lipidspiegel deutlich senkt und in vorteilhafter Weise minimale Auswirkung, falls überhaupt, auf die Assimilation von Mikronährstoffen hat, von Testpersonen im für dauerhafte Wirkung erforderlichen Dosisbereich gut toleriert wird, minimale schädliche Nebeneffekte, wie Beschwerden im Bauch, Blähungen, Durchfall und dergleichen, wie durch bekannte Ernährungsfasern hervorgerufen, aufweist, keine Organ-Nebeneffekte hat, über eine genau definierbare Dosierung verfügt und von Testpersonen gut toleriert wird, ohne dass die Gefahr einer allergischen Reaktion bestehen würde.
Demgemäß ist durch die Erfindung die Verwendung von Folgendem angegeben: 5 bis 50 g wasserlöslichem, hochviskosem Celluloseester mit einer Viskosität von 10.000 bis 2.000.000 Cp (10.000 bis 2.000.000 mPa·s) in einer 2 gewichtsprozentigen wässrigen Lösung bei 20°C; und wenigstens einem pharmazeutisch geeigneten, inerten Bestandteil zur Herstellung einer Tagesdosis einer einnehmbaren Zusammensetzung zur Erniedrigung des Serum-Lipidspiegels oder zur Abschwächung des postprandialen Blutzuckerspiegels.
Wie hier verwendet, bedeutet der Begriff "pharmazeutisch geeigneter, inerter Bestandteil" ein genusstaugliches, ungiftiges Material, das mit den wasserlöslichen, hochviskosen Celluloseethern in einer Zusammensetzung vermischt werden kann, die zum Verringern von Serum-Lipidspiegeln und/oder zum Abschwächen eines postprandialen Blutzuckeranstiegs, wenn einem Lebewesen verabreicht, von Nutzen ist. Typischerweise liegt ein derartiger pharmazeutisch geeigneter, inerter Bestandteil in flüssiger oder fester Form vor, und es kann sich um eine essbare Nahrungsmatrix, wie hier beschrieben, handeln.
Die einnehmbare Zusammensetzung kann ferner mit Wasser in einer Menge versehen sein, die dazu ausreicht, den hochviskosen Celluloseether zu hydratisieren, aufzulösen und zu dispergieren.
Ein wesentliches Merkmal des hochviskosen Celluloseethers besteht darin, dass er ungiftig, nichtionisch, inert und, selbstverständlich, genusstauglich ist. Bevorzugte hochviskose Celluloseether, gemäß den verschiedenen Ausführungsformen, gehören zu den chemischen Kategorien Hydroxypropylmethylcellulose, Methylcellulose oder Hydroxyethylcellulose.
Bei einer besonderen einnehmbaren erfindungsgemäßen Zusammensetzung, die in Form einer wässrigen Gelatinezusammensetzung vorliegt, enthält diese einnehmbare Zusammensetzung gewichtsbezogen das Folgende.

a. zwischen 60 und 99 Gewichtsprozent Wasser;
b: zwischen 0,5 und 10 Gewichtsprozent Gelatine; und
c: zwischen 0,5 und 5,0 Gewichtsprozent eines wasserlöslichen, hochviskosen Celluloseethers, wie oben angegeben.

Bei einer Feingebäck-Zusammensetzung gemäß einer Erscheinungsform der Erfindung, veranschaulichend in Form einer Kekszubereitung, verfügt diese über Folgendes:
a. zwischen 10% und 25% eines wasserlöslichen, hochviskosen Celluloseethers, wie oben angegeben;
b. zwischen 10% und 40% eines Allzweckmehls;
c. zwischen 5% und 30% Süßstoff;
d. zwischen 5% und 40% Wasser und
e. wobei der Rest in Form herkömmlicher Kekszusätze vorliegt.
Gemäß einer weiteren Erscheinungsform ist durch die Erfindung die Verwendung eines wasserlöslichen, hochviskosen Celluloseethers, wie oben angegeben, zum Herstellen einer einnehmbaren Zusammensetzung geschaffen, wobei:

a. eine hochviskose Celluloseether-Aufschlämmung oder eine hochviskose Celluloseether-Flockung in einem Verdünner mit Natriumhydroxid umgesetzt wird, um eine Alkalicellulose zu bilden;
b. die Alkalicellulose unter Druck mit einem geeigneten alkylierenden Mittel umgesetzt wird; und
c. das Reaktionsprodukt neutralisiert, danach getrocknet und zermahlen wird; und der Celluloseether mit wenigstens einem pharmazeutisch geeigneten, inerten Zusatz vermischt wird.

Gemäß einem Verfahren zum selektiven Herbeiführen einer Absenkung von Serum-Lipidspiegeln oder zum Herbeiführen einer Abschwächung des postprandialen Anstiegs von Blutzuckerspiegeln in einer Person oder einem Lebewesen, die eine derartige Behandlung benötigen, wird der Person oder dem Lebewesen eine Zusammensetzung mit einem wasserlöslichen, hochviskosen.
Celluloseether mit einer Menge verabreicht, die dahingehend effektiv ist, dass der gewünschte Effekt auf die Person oder das Lebewesen erzielt wird.
Typischerweise beträgt die verwendete Menge des wasserlöslichen, hochviskosen Celluloseethers mindestens 10 Gramm. Bei den meisten Ausführungsformen liegt die Menge des wasserlöslichen, hochviskosen Celluloseethers zwischen 10 und 50 Gramm auf tagesbezogener Basis. Hinsichtlich einer Absenkung des dem Lipoprotein niedriger Dichte entsprechenden Serumcholesterins entspricht die verabreichte Menge des hochviskosen Celluloseethers einer solchen Menge, die von Wirkung ist, um in einem Lebewesen einen Spiegel des dem Lipoprotein niedriger Dichte entsprechenden Serumcholesterins nach der Behandlung zu erreichen, der mindestens 15% niedriger als der Spiegel vor der Behandlung liegt. Selbstverständlich kann der hochviskose Celluloseether in einer Menge verwendet werden, die von Wirkung ist, um ein gewünschtes Kontrollmaß hinsichtlich des postprandialen Blutzuckeranstiegs in einem Patienten, vorzugsweise während einer Mahlzeit oder gleichzeitig mit dieser, zu erzielen.
Wie bereits angegeben, ist die Erfindung auf die selektive Absenkung der Serum-Cholesterinspiegel betreffend Lipoprotein niedriger Dichte (LDL) und/oder eine Abschwächung des postprandialen Anstiegs der Blutzuckerspiegel eines Lebewesens, insbesondere von Menschen, gerichtet. Die Zusammensetzungen, die einem Patienten verabreicht werden, der eine derartige Behandlung benötigt, sind für orale Einnahme geeignet, und sie enthalten als aktiven Bestandteil einen wasserlöslichen, hochviskosen Celluloseether. Demgemäß sollte der Celluloseether für das Lebewesen oder den menschlichen Patienten ungiftig sein, und er ist vorzugsweise nichtionisch und inert, so dass er gegen Angriffe durch Enzyme oder Bakterien im Magen-Darm-Trakt resistent ist. Wie angegeben, fehlt es der erfindungsgemäßen Nahrungszusammensetzung an mangelhaftem oder schlechtem Geschmack.
Die Erfindung wird nachfolgend nur beispielhaft detaillierter unter Bezugnahme auf die beigefügten Zeichnungen beschrieben.
1 ist eine grafische Wiedergabe von Kurven betreffend den Serum-Glucosekonzentrationsspiegel über der Zeit in Hunden folgend auf, gemäß einer Kurve ("B"), eine gemeinsame Verabreichung eines wasserlöslichen, hochviskosen Celluloseethers, genauer gesagt einer Hydroxypropylmethylcellulose in wässrigen 1:20-Glucoselösungen gemäß der Erfindung;
2 ist eine grafische Wiedergabe von Kurven des Serum-Glucosekonzentrationsspiegels über der Zeit in Hunden folgend auf, gemäß einer Kurve ("B"), gemeinsamer Verabreichung desselben hochviskosen Celluloseethers wie in der 1 in wässrigen 1:5-Glucoselösungen;
3 ist eine grafische Wiedergabe eines Profils (AUC) der, auf der vertikalen Achse, Fläche unter dem Serum-Glucosekonzentrationsspiegel über der Zeit als Prozentsatz des entsprechenden positiven Kontrollwerts, aufgetragen über, auf der horizontalen Achse, der Eingangsviskosität einer 1:20-Glucoselösung, die einen Celluloseether enthält, gemessen bei 37°C und mit 1 s^–1;
4 ist eine grafische Wiedergabe der Beziehung zwischen T_p, der Zeit, zu der der Spitzenwert des Serum-Glucosespiegels, C_p, in Hunden bei einer einen Celluloseether enthaltenden 1:20-Glucoselösung auftritt, und der Eingangsviskosität, gemessen bei 37°C und 1 s^–1;
5 ist eine grafische Wiedergabe der Viskosität des Hohlorganinhalts (Speisebrei), ausgedrückt als Konsistenzindex(K)werte für Speisebrei, der im oberen Zwölffingerdarm fistulierter Hunde gewonnen wurde, über der Viskosität der aufgenommenen Mahlzeit;
6 ist eine grafische Wiedergabe der Viskosität des Hohlorganinhalts, ausgedrückt in Konsistenzindex(K)werten, für Speisebreit, der im mittleren Leerdarm fistulierter Hunde gewonnen wurde, über der Viskosität der aufgenommenen Mahlzeit;
7 ist eine grafische Wiedergabe der Verzögerungszeit der Speisebreigewinnung in Minuten, wie im Zwölffingerdarm (☐) und im mittleren Leerdarm (∎) fistulierter Hunde beobachtet, aufgetragen über der als Konsistenzindex ausgedrückten Viskosität des Hohlorganinhalts;
8 ist eine grafische Wiedergabe von Durchlaufrate-Konstanten in Min. ^–1, für Speisebreigewinnung aus dem oberen Zwölffingerdarm fistulierter Hunde, aufgetragen über der Viskosität des Hohlorganinhalts und ausgedrückt als Konsistenzindexwert; und
9 ist eine grafische Wiedergabe von Durchlaufrate-Konstanten in Min. ^–1, für Speisebreigewinnung aus dem mittleren Leerdarm fistulierter Hunde, aufgetragen über der Viskosität des Hohlorganinhalts und ausgedrückt als Konsistenzindexwert.
Celluloseether werden seit langem in vielen Industriezweigen verwendet, wie z. B. als Stoffe zum Einstellen der Viskosität, Emulgatoren und Bindemittel. Die Verwendung von Celluloseethern in pharmazeutischen Produkten ist ebenfalls gut bekannt. Die übliche Funktion von Celluloseethern in pharmazeutischen Produkten ist die, als Beschichtung, Masseaufbe reitungs-Hilfsmittel oder gesteuertes Brennmittel zu dienen. Typischerweise sind für derartige Anwendungen nur minimale Mengen der Celluloseether erforderlich, was bedeutet, dass sie entweder einen kleinen Prozentsatz einer Zubereitung bilden oder nur einige wenige Zehntel einer grammbezogenen Tagesdosis ausmachen. Celluloseether wurden in bestimmten Abführ-Ballaststoffprodukten verwendet, bei denen eine niedrigviskose, wasserlösliche Methylcellulose den aktiven pharmazeutischen Bestandteil bilden. Die empfohlene Dosis für dieses Abführ-Ballaststoffprodukt beträgt 2 bis 6 Gramm des Celluloseethers pro Tag.
Celluloseether, wie sie bei der Erfindung von Nutzen sind, sind solche, die die Serum-Lipidspiegel senken oder den postprandialen Anstieg des Blutzuckerspiegels in einem Lebewesen abschwächen. Diese besonderen Celluloseether tragen in unerwarteter Weise dazu bei, die Serum-Lipidspiegel eines Lebewesens selektiv zu senken, insbesondere das Gesamt-Serumcholesterin, Triglyceride und LDL-Spiegel; oder den postprandialen Anstieg des Blutzuckerspiegels eines Lebewesens besser zu kontrollieren, als es der Funktionsfähigkeit anderer bekannter Erzeugnisse entspricht.
Die bei der Erfindung verwendeten Celluloseether können durch einen beliebigen einer Anzahl bekannter Prozesse hergestellt werden. Veranschaulichende Prozesse sind in den US-Patenten 3,342,805 ; 3,388,082 ; 3,709,876 ; 4,477,657 ; 4,410,693 und 4,820,813 dargelegt. Im Allgemeinen wird ein spezieller Celluloseether durch die Bildung einer Alkalicellulose durch Zusatz von Natriumhydroxid zu einer Aufschlämmung von Celluloseflocken in einem Verdünner hergestellt. Die Alkalicellulose wird dann unter Druck mit mindestens einem geeigneten Alkylierungsmittel umgesetzt. Danach wird die Aufschlämmung neutralisiert, und das Erzeugnis wird extrahiert, getrocknet und gemahlen.
Die speziellen wasserlöslichen Celluloseether, wie sie bei der Erfindung von Nutzen sind, sind solche, die hochviskos sind. Unter "hochviskos" sind solche Celluloseether zu verstehen, die dann, wenn sie sich mit 2 Gewichtsprozent in einer wässrigen Lösung befinden, eine Viskosität bei 20°C aufweisen, die größer als ungefähr 10.000 zentipoise (cP) (10.000 mPa·s) ist, wobei sie eine Viskosität von bis zu 2.000.000 cP (2.000.000 mPa·s) aufweisen können. Derartige Viskositäten können allgemein durch herkömmliche Verfahren gemessen werden, z. B. durch Messen der Viskosität einer wässrigen Lösung der Polymere mit der gewünschten Konzentration in Ubbelohde-Kapillarrohren mit spezifizierter Temperatur. Vorzugsweise zeigen die Celluloseether, wenn sie sich mit 2 Gewichtsprozent in einer wässrigen Lösung von 20°C befinden, eine Viskosität im Bereich von ungefähr 25.000 cP (25.000 mPa·s) bis ungefähr 800.000 cP (800.000 mPa·s). Am bevorzugtesten zeigen die Celluloseether, wenn sie sich mit 2 Gewichtsprozent in einer wässrigen Lösung von 20°C befinden, eine Viskosität im Bereich von ungefähr 50.000 cP bis ungefähr 600.000 cP. Umgekehrt sind unter "niedrigviskos" solche Celluloseether zu verstehen, die, wenn sie mit 2 Gewichtsprozent in einer wässrigen Lösung vorliegen, eine Viskosität bei 20°C unter ungefähr 10.000 cP (10.000 mPa·s) zeigen.
"Hohes Molekulargewicht" bei Methylcellulose(MC)- und Hydroxypropylmethylcellulose(HPMC)-Ethern betrifft derartige MC- und MPMC-Ether, die über ein Zahlenmittel des Molekulargewichts verfügen, das vorzugsweise einen Wert von 100.000 bis 250.000 Dalton hat. Diese MC- und HPMC-Ether mit hohem Molekulargewicht werden auch als "hochviskos" bezeichnet, was bedeutet, dass dann, wenn sie mit 2 Gewichtsprozent in einer wässrigen Lösung vorliegen, bei 20°C eine Viskosität über ungefähr 10.000 cP (10.000 mPa·s) und bevorzugt von ungefähr 25.000 cP (25.000 mPa·s) bis 2.000.000 cP (2.000.000 mPa·s) aufweisen.
Bei bestimmten vorteilhaften Ausführungsformen der Erfindung können wasserlösliche, hochviskose Celluloseether mit einer Viskosität über ungefähr 100.000 cP (100.000 mPa·s) als wässrige Lösung mit 2 Gewichtsprozent bei 20°C z. B. durch einen Prozess hergestellt werden, wie er im US-Patent Nr. 4,820,813 angegeben ist, bei dem ein Celluloseether mit ziemlich hohem Trockenmolekulargewicht unter Bedingungen mäßiger mechanischer Stöße gemahlen wird, wie sie sich bei einer luftgespülten Hochgeschwindigkeits-Schlagmühle ergeben.
Die bei der Erfindung verwendeten Celluloseether müssen wasserlöslich sein. Wie hier verwendet, bedeutet der Begriff "wasserlöslich", dass 2 Gramm eines pulverförmigen erfindungsgemäßen Celluloseethers dadurch dispergiert werden können, dass sie bei einer Temperatur zwischen ungefähr 0°C und 100°C in 100 Gramm Wasser eingerührt werden, um für eine im Wesentlichen klare Lösung oder eine Dispersion (Gel) zu sorgen, wenn die Dispersion auf eine Temperatur von 20°C gebracht wird.
Zu Beispielen von Celluloseethern, wie sie beider Erfindung von Nutzen sind, gehören derartige bekannte Celluloseether, wie Methylcellulose, Methylethylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Hydroxypropylcellulose und Hydroxyethylmethylcellulose. Gemische derartiger bekannter Celluloseether können auch bei der Erfindung verwendet werden. Der zur Verwendung bei der Erfindung am stärksten bevorzugte Celluloseether ist das halbsynthetische Polymer Hydroxypropylmethylcellulose.
Beschreibungen geeigneter Celluloseether, die den hier beschriebenen Kriterien der Erfindung genügen, finden sich in den folgenden Literaturstellen: Alkyl- und Hydroxyalkylalkylcellulose (Kapitel 3), Hydroxyethylcellulose (Kapitel 12) und Hydroxypropylcellulose (Kapitel 13) in "Handbook of Water-Soluble Gums and Resins", herausgegeben von R. L. Davidson, veröffentlicht von McGraw-Hill (1980); und Hydroxypropylmethylcellulose (S. 670–71) und Methylcellulose (S. 864–865) in "The United States Pharmacopeia", (The National Formulary), (USP XXII, 1990).
Zu Beispielen geeigneter Celluloseether gemäß der Erfindung gehören solche, wie sie kommerziell erhältlich sind, wie METHOCEL^tm (verfügbar von The Dow Chemical Company, Midland, Michigan, USA) und METOLOSE^tm oder PHARMACOAT^tm (verfügbar von Shin-etsu Chemical Company, Tokyo, Japan). Die Celluloseether METHOCEL^tm sind z. B. besonders vorteilhaft, da sie mit einer großen Vielfalt von Molekulargewichten, Substitutionsmustern und Viskositätseigenschaften erhalten werden können. Insbesondere sind Hydroxypropylmethylcellulosen, wie sie als Serie METHOCEL^tm K verkauft werden, und bestimmte Polymere und Polymerkombinationen innerhalb der Serien METHOCEL^tm E, F und J sehr geeignet. Es sind auch bestimmte Methylcellulose-Polymere mit höherem Molekulargewicht innerhalb der Serie METHOCEL^tm A geeignet.
Die bei der Erfindung nützlichen hochviskosen, wasserlöslichen Celluloseether sind inerte, nichtionische Celluloseether, die als essbar bekannt sind. Die Verwendung derartiger hochviskoser Celluloseether in einer essbaren Zusammensetzung ist dadurch gekennzeichnet, dass diese hochviskosen Celluloseether: 1) gegen bakterielle Fermentierung im Dickdarm des Lebewesens resistent sind, wodurch eine sich aus derartiger Fermentierung ergebende Gasproduktion vermieden ist, 2) im Wesentlichen inert gegen Attacken durch Enzyme sind, wie sie sich im Verdauungstrakt finden, 3) keine allergischen Reaktionen erzeugen, wie sie für viele bekannte Pflanzenfasern charakteristisch sind, und 4) die Absorption von Mikronährstoffen minimal stören.
Die bei der Erfindung nützlichen hochviskosen Celluloseether sind ferner dadurch gekennzeichnet, dass sie für Lebewesen im Allgemeinen genießbar sind und/oder leicht in eine Zusammensetzung eingefügt werden können, die geschmacksmäßig für ein Lebewesen, insbesondere einen menschlichen Patienten, akzeptierbar gemacht werden kann.
Zu Zwecken der Erfindung bedeutet der Begriff "Lebewesen" ein warmblütiges Säugetier, insbesondere einen Menschen.
Wie es aus der hier erfolgenden Erörterung betreffend untersuchende Studien zu den Effekten des Verabreichens beispielhafter Celluloseether an Lebewesen ersichtlich wird, ist eine Eigenschaft der Celluloseether innerhalb des Grundgedankens der Erfindung die Fähigkeit dieser Celluloseether, die Hohlorganviskosität im Magen-Darm-Trakt auf zumindest einen Konsistenzindexwert (K) von ungefähr K = 10.000 bei 37°C zu erhöhen. Der Konsistenzindex ist eine dimensionslose Konstante, die aus der Gesamtviskosität/Scherprofil (im Bereich von 100 s^–1 bis 1000 s^–1) hergeleitet wird und proportional zur Viskosität ist. Der maximale Konsistenzindex für Verabreichte Celluloseether beträgt üngefähr K = 200.000. Die Verwendung von Celluloseethern mit einem Konsistenzindex über K = 200.000 führt zu erheblichen Gastrointestinal-Nebenwirkungen, die zu Beschwerden und fehlender Befolgung durch den Patienten führen. Der bevorzugte Bereich der Konsistenzindizes für verabreichte Celluloseether beträgt K = 60.000 bis 130.000. Die TABELLE I veranschaulicht die Beziehung zwischen der bei einer einzelnen Scherrate gemessenen Viskosität und dem Konsistenzindex.
Es existiert ein bestimmter Viskositätspegel, der dazu er forderlich ist, dauerhafte Verringerungen der postprandialen Blutzuckerspiegel und/oder der Serum-Lipidspiegel zu erzielen. Bisherige Versuche zum Herbeiführen derartiger Verringerungen erzielten eine Annäherung an das Viskositätsproblem durch einfaches Erhöhen der Menge eingenommener Fasern zum Erhöhen der Viskosität der verabreichten Lösung. Diese Vorgehensweise ist nicht akzeptierbar, da eine übermäßig hohe Einnahme von Fasern zu Darmbeschwerden führt. In vorteilhafter Weise entwickeln die bei der Erfindung nützlichen Celluloseether Hohlorganviskositäten innerhalb eines diskreten Bereichs, sodass eine physisch tolerierbare Menge an wasserlöslichem, hochviskosem Celluloseether dazu verwendet werden kann, dauerhafte Ergebnisse mit minimalen Nebenwirkungen zu erzeugen.
Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen sollen einem Lebewesen verabreicht werden, das eine selektive Absenkung der Serum-Lipidspiegel, insbesondere des Serum-Gesamtcholesterins, der LDL-Cholesterinspiegel und der Triglyceridspiegel und/oder eine Abschwächung des postprandialen Anstiegs des Blutzuckerspiegels benötigt. Die erfindungsgemäßen zusammensetzungen können sowohl die Serum-Lipidspiegel als auch eine Spitzenwertbildung des Serumzuckers verringern. Jedoch zeigen mit einer Dosis von 30 Gramm/Tag der erfindungsgemäßen Celluloseether ausgeführte Tests, dass die Celluloseether nicht dazu führen, dass normale menschliche Freiwillige (Nicht-Diabetiker) Änderungen ihrer Zuckerspiegel im nüchternen Zustand erfahren. So sind die Celluloseether hinsichtlich einer Verabreichung an Nicht-Diabetiker zur Kontrolle von Hypercholesterinämie sicher. Darüber hinaus ist es wahrscheinlich, dass nicht von Insulin abhängige menschliche Diabetikerpatienten, die eine Tagesdosis von ungefähr 30 Gramm eines erfindungsgemäßen Celluloseethers einnehmen, um eine Zuckerspitze nach einer Mahlzeit zu kontrollieren, ebenfalls eine klinisch signifikante Absenkung zum Beispiel ihrer LDL- und Serumcholesterinspiegel erfahren. Da viele Diabetiker als Teil ihres Krankheitszustands erhöhte Cholesterinspiegel aufweisen, könnte diese Absenkung der Serum-Lipidspiegel von weiterem Vorteil sein.
In der vorliegenden Beschreibung wird der Begriff "Serum-Cholesterinspiegel an Lipoprotein niedriger Dichte vor der Behandlung" oder "LDL-Serumcholesterinspiegel vor der Behandlung" dazu verwendet, die Menge oder den Spiegel von Lipoprotein niedriger Dichte (LDL) im Serumcholesterin zu kennzeichnen, wie er sich bei einem Lebewesen (oder einem menschlichen Patienten) vor einer Behandlung durch das erfindungsgemäße Verfahren unter Verwendung eines wasserlöslichen, hochviskosen Celluloseethers zeigt. Ein derartiger LDL-Serumcholesterinspiegel vor der Behandlung variiert im Allgemeinen von einem Patienten zum anderen. Ein derartiger LDL-Serumcholesterinspiegel vor der Behandlung kann für einen menschlichen Patienten im Allgemeinen durch bekannte Verfahren bestimmt werden. Der LDL-Serumcholesterinspiegel für normale menschliche Patienten liegt im Bereich von ungefähr 75 bis ungefähr 160 mg/dl, wobei jedoch Werte über ungefähr 130 mg/dl erhöhte Gefahr von koronaren Herzerkrankungen repräsentieren.
Der LDL-Serumcholesterinspiegel wird im Allgemeinen wie folgt bestimmt: CLDL = CTotal – CHDL – (Triglyceride/5)mit:

C: = Cholesterin in mg/dl;
LDL: = Serumcholesterin in Form von Lipoprotein niedriger Dichte; und
HDL: = Serumcholesterin in Form von Lipoprotein hoher Dichte

In der vorliegenden Beschreibung wird der Begriff "gewünschter Serum-Cholesterinspiegel des Lipoproteins niedriger Dichte" oder "gewünschter LDL-Serumcholesterinspiegel" dazu verwendet, die Menge oder den Spiegel von LDL-Serumcholesterin zu kennzeichnen, wie er sich bei einem Lebewesen, insbesondere bei einem menschlichen Patienten, in wünschenswerter Weise nach einer Behandlung durch die Erfindung unter Verwendung eines wasserlöslichen, hochviskosen Celluloseethers zeigt. Ein derartiger gewünschter LDL-Serumcholesterinspiegel für einen vorgegebenen menschlichen Patienten wird im Allgemeinen von einem Arzt vorbestimmt, und er hängt vom LDL-Serumcholesterinspiegel vor der Behandlung ab. Jedoch wird ein derartiger gewünschter LDL-Serumcholesterinspiegel im Allgemeinen durch spezielle Eigenschaften und Gesundheitserfordernisse bestimmt und variiert demgemäß von einem Patienten zum anderen. Typischerweise liegt der gewünschte LDL-Serumcholesterinspiegel für einen menschlichen Patienten im Bereich von ungefähr 75 bis ungefähr 160 mg/dl, wobei er aber vorzugsweise ungefähr 130 mg/dl nicht überschreitet.
In der vorliegenden Beschreibung wird der Begriff "Serumcholesterinspiegel betreffend Lipoprotein niedriger Dichte nach der Behandlung" oder "LDL-Serumcholesterinspiegel nach der Behandlung" dazu verwendet, die Menge oder den Spiegel von LDL-Serumcholesterin zu bezeichnen, wie er sich in einem Lebewesen, insbesondere einem menschlichen Patienten, nach einer Behandlung gemäß der Erfindung unter Verwendung eines wasserlöslichen, hochviskosen Celluloseethers zeigt.
Wie hier verwendet, betrifft der Begriff "Serum-Lipidspiegel" das Serum-Gesamtcholesterin, die Serum-Triglyceride und die LDL- und HDL-Serumcholesterinspiegel. Der Begriff "Absenkung der Serum-Lipidspiegel" beinhaltet keine Absenkung der HDL-Cholesterinspiegel. Insbesondere werden LDL-Serum cholesterinspiegel selektiv abgesenkt, und häufig werden auch Triglyceride abgesenkt.
Es wurde herausgefunden, dass unter Verwendung der Erfindung der Gesamt-Serumcholesterinspiegel für einen menschlichen Patienten von ungefähr mindestens 15% bis zu ungefähr 50%, bezogen auf den Gesamt-Serumcholesterinspiegel vor der Behandlung, verringert werden kann. Tatsächlich wurde bei einer Untersuchung am Menschen, wie hier mitgeteilt, innerhalb einer Behandlungswoche eine mittlere Verringerung um 25% beobachtet.
Es wurde auch herausgefunden, dass die Erfindung für eine "selektive" Absenkung der Konzentration des LDL-Cholesterins im umlaufenden Serum im Blutstrom des Patienten sorgt. Der Begriff "selektiv" bedeutet, dass das LDL-Cholesterin im um laufenden Serum abgesenkt wird (im Allgemeinen in einer klinisch signifikanten Menge von mindestens ungefähr 15% gegen über dem Spiegel vor der Behandlung), ohne dass eine Änderung der Serumcholesterinspiegel betreffend Lipoprotein hoher Dichte (HDL) hervorgerufen wird. Eine selektive Absenkung des LDL-Cholesterins im umlaufenden Serum von bis zu 50% ist durch Behandlung mit den bei der Erfindung nützlichen Celluloseethern erzielbar. Bei derselben Untersuchung, wie sie oben erörtert ist, wurde nach einer Behandlungswoche eine mittlere Absenkung der LDL-Cholesterinspiegel von 33% beobachtet.
Es wurde herausgefunden, dass die Verwendung der Erfindung auch zu klinisch wesentlichen Absenkungen der Serum-Triglyceridspiegeln führt.
In der vorliegenden Beschreibung wird der Begriff "postprandialer Anstieg des Blutzuckerspiegels bei einem Lebewesen" dazu verwendet, den Wert oder Spiegel des postprandialen An stiegs des Blutzuckers zu bezeichnen, wie er sich beim Lebewesen nach einer Mahlzeit zeigt. Ein derartiger postprandialer Anstieg des Blutzuckerspiegels bei einem Lebewesen variiert im Allgemeinen von einem Lebewesen zum anderen. Der postprandiale Anstieg des Blutzuckerspiegels kann allgemein durch bekannte Verfahren bestimmt werden.
In der vorliegenden Beschreibung wird der Begriff "postprandialer Anstieg des Blutzuckerspiegels bei einem Lebewesen vor der Behandlung" dazu verwendet, den Wert oder den Spiegel des postprandialen Anstiegs des Blutzuckers zu bezeichnen, wie er sich beim Lebewesen vor der Behandlung durch die Erfindung unter Verwendung eines wasserlöslichen, hochviskosen Celluloseethers zeigt.
In der vorliegenden Beschreibung wird der Begriff "gewünschter postprandialer Anstieg des Blutzuckerspiegels bei einem Lebewesen" dazu verwendet, den Wert oder den Spiegel des postprandialen Anstiegs des Blutzuckers zu bezeichnen, wie er sich bei einem Lebewesen nach Behandlung durch die Erfindung unter Verwendung eines wasserlöslichen, hochviskosen Celluloseethers zeigt. Ein derartiger gewünschter postprandialer Anstieg des Blutzuckerspiegels bei einem menschlichen Patienten wird im Allgemeinen durch den Arzt vorbestimmt, und er hängt vom postprandialen Anstieg des Blutzuckerspiegels vor der Behandlung ab. Jedoch wird ein derartiger gewünschter postprandialer Anstieg des Blutzuckerspiegels bei einem menschlichen Patienten im Allgemeinen durch spezielle Eigenschaften und Gesundheitserfordernisse bestimmt und variiert demgemäß von einem Patienten zum anderen. In der vorliegenden Beschreibung wird der Begriff "postprandialer Anstieg des Blutzuckerspiegels bei einem Lebewesen nach der Behandlung" dazu verwendet, den Wert oder den Spiegel des postprandialen Anstiegs des Blutzuckers zu bezeich nen, wie er sich bei einem Lebewesen nach Behandlung mit der Erfindung unter Verwendung eines wasserlöslichen, hochviskosen Celluloseethers zeigt.
Es wurde herausgefunden, dass unter Verwendung der Erfindung der postprandiale Anstieg des Blutzuckerspiegels bei einem Lebewesen, bezogen auf den postprandialen Anstieg des Blutzuckerspiegels vor der Behandlung von ungefähr 20% bis ungefähr 50% abgesenkt werden kann.
In der vorliegenden Beschreibung repräsentieren die Begriffe "effektive Menge" und und "Wirkung zeigende Menge" die minimale Menge der wasserlöslichen, hochviskosen Celluloseether, oder Mischungen derselben, die dazu erforderlich ist, für den gewünschten Serum-Lipidspiegel und/oder den gewünschten postprandialen Anstieg des Blutzuckerspiegels zu sorgen, wenn Verabreichung an ein Lebewesen erfolgt. Die maximale Menge der einem Lebewesen zu verabreichenden Celluloseether wird durch Überlegungen wie die Kosten, die Genießbarkeit, körperliche Nebenwirkungen, mögliche Unverträglichkeit durch den Patienten und Inkompatibilität der wasserlöslichen, hochviskosen Celluloseether mit anderen Komponenten der Ernährung des Lebewesens bestimmt.
Aufgrund der oben angegebenen Überlegungen werden die Celluloseether, oder Gemische derselben, im Allgemeinen beim täglichen Verbrauch pro einzelnem Lebewesen mit Mengen von mindestens ungefähr 5 Gramm, vorzugsweise im Bereich von ungefähr 10 Gramm bis ungefähr 50 Gramm, pro Tag, verbraucht.
Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen können einem Lebewesen mittels normaler oraler Verabreichung der Zusammensetzungen mit Mahlzeiten verabreicht werden, um für eine effektive Menge des wasserlöslichen, hochviskosen Celluloseethers zu sorgen. Die hochviskosen Celluloseether können in vorhy dratisierter Form in einer Zusammensetzung oder als Trockendosisform oder -zusammensetzung, wie folgend auf orale Einnahme durch ein Lebewesen hydratisiert, auf solche Weise verabreicht werden, dass sich im oberen Teil des Dünndarms des Tiers die erforderlichen Viskositätseigenschaften einstellen.
Eine Zusammensetzung mit dem hochviskosen Celluloseether kann eine Nahrungsmatrix zum Überdecken des Geschmacks und der Konsistenz des Celluloseethers aufweisen. Eine typische Nahrungsmatrix kann Gelatine sein. Eine bevorzugte Zusammensetzung enthält eine Dosierungsmenge eines wasserlöslichen, hochviskosen Celluloseethers, eine Gelatine und eine Getränkemischung. Sowohl die Gelatine als auch die Getränkemischung können mit Zucker oder einem zuckerfreien Süßstoff aromatisiert und/oder gesüßt werden. Der wasserlösliche, hochviskose Celluloseether, die Gelatine und die Getränkemischung können als Trockengemisch vermischt und dann mit einer wässrigen Lösung hydratisiert werden. Vorzugsweise beträgt das Verhältnis der wässrigen Lösung zur Gelatine zum wasserlöslichen, hochviskosen Celluloseether gewichtsbezogen auf das Gesamtgemisch ungefähr 60 bis ungefähr 99 Teile der wässrigen Lösung auf ungefähr 0,5 bis ungefähr 10 Teile Gelatine auf ungefähr 0,5 bis ungefähr 5 Teile des hochviskosen Celluloseethers. Selbstverständlich können andere Bestandteile, wie Stabilisatoren und Geschmacksstoffe, zugesetzt sein.
Die erfindungsgemäße Zusammensetzung kann auch in Form einer teigartigen Zubereitung wie als Keks vorliegen. Der Begriff "Kekszubereitung" beinhaltet sowohl die teigartige Zubereitung als auch das zum Verzehr bestimmte gebackene oder endgültige Erzeugnis. Der wasserlösliche, hochviskose Celluloseether kann im Teig in Mengen von ungefähr 2 bis ungefähr 10 g pro Keks enthalten sein. Diese Kekszubereitungen benö tigen typischerweise einen Süßstoff. Unter dem Begriff "Süßstoff" sind Sucrose, Maltodextrin, Maissirup mit hohem Fructosegehalt und andere Polysaccharide zu verstehen. Selbstverständlich können für Kekse, die zum Verzehr durch Diabetiker oder für andere Anwendungen, die zuckerfreie Rezepte erfordern, derartige zuckerfreie Rezepte vorgesehen werden. Wenn die Kekszubereitung niedrigen Fettgehalt aufweist, was für ein Lebewesen wünschenswert ist, dessen Serumcholesterinspiegel gesenkt werden soll, kann der Süßstoff auch als Bindemittel dienen. Eine derartige feste Dosierungsform müsste gemeinsam mit einer geeigneten Flüssigkeitsmenge eingenommen werden, um für angemessene Befeuchtungsfähigkeiten zur Hydratisierung des hochviskosen Celluloseethers im oberen Verdauungstrakt des Lebewesens zu sorgen.
Es ist allgemein anerkannt, dass Fachleute auf den Gebieten der Medizin und Pharmazeutik aktuell nicht den vollen Wirkungsmodus löslicher Nahrungsmittelfasern im Prozess des Absenkens von Serum-Lipidspiegeln oder beim Abschwächen des postprandialen Anstiegs der Serum-Glucosespiegel verstehen. Aus den der Erfindung zugrunde liegenden Untersuchungen ist es ersichtlich, dass dann, wenn ein Lebewesen mit einer großzügigen Zufuhr eines inerten, wasserlöslichen, hochviskosen Celluloseethers versorgt wird, natürliche intralumenale Prozesse mobilisiert und unterstützt werden, um Absenkungen des gesamten und des LDL-Cholesterinspiegels im Kreislauf zu erzielen und den postprandialen Anstieg der Serum-Glucosespiegel abzuschwächen, was durch eine nicht organbezogene, nichtinvasive Therapie erfolgt, mit damit einhergehender Wahrscheinlichkeit minimaler unerwünschter Nebenwirkungen auf das Körpersystem.
Es soll keine Festlegung auf irgendeine spezielle Theorie erfolgen, jedoch wird davon ausgegangen, dass die Art, gemäß der die wasserlöslichen, hochviskosen Celluloseether sowohl die Absenkung des Blutcholesterins als auch die Abschwächung des postprandialen Anstiegs der Blutzuckerspiegel in Lebewesen beeinflussen, davon abhängt, dass am Verdauungsort und zum Verdauungszeitpunkt der eingenommenen Mahlzeit eine hohe intralumenale (im Darmkanal) Viskosität erzielt wird. So wird, bei bevorzugten Ausführungsformen, der Celluloseether gemeinsam mit einer Mahlzeit verabreicht, bevorzugter in unterteilten Portionen während des Verlaufs der Mahlzeit. Der Begriff "Mahlzeit" bedeutet eine Hauptaufnahme von Nahrung, bei der ein wesentlicher Anteil der täglichen Kalorienaufnahme eines Lebewesens erfolgt.
Um die benötigte hohe intralumenale Viskosität zu erzielen, muss der Celluloseether im Wesentlichen gleichmäßig hydratisiert werden. So darf der Celluloseether nicht als "Fischaugen" oder "Klumpen" teilweise hydratisierten Celluloseethers, sei es suspendiert oder auf andere Weise verteilt, in großen Volumina eines Speisebrei niedriger Viskosität vorliegen. Sowohl die Glucoseabsorption aus dem Darm in den Blutstrom eines Lebewesens als auch die Verarbeitung von Fetten, einschließlich Cholesterin, für Transport aus dem Darm in den Blutstrom, treten meistens im oberen Teil des Dünndarms auf. So sollte dann, wenn eingenommene Mahlzeit mit dem Celluloseether den Magen verlässt und in den Dünndarm eintritt, der Celluloseether im gewünschten Zustand vorliegen, d. h. sorgfältig hydratisiert, aufgelöst und gleichmäßig im Speisebrei verteilt.
Ein Verfahren zum Gewährleisten, dass dieser gewünschte Zustand des Celluloseethers erreicht wird, besteht darin, dafür zu sorgen, dass der Celluloseether in vorhydratisierter Form eingenommen wird, z. B. in einer Gelatinematrix. So nutzen die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen häufig den erfindungsgemäßen Celluloseether in vorhydratisierter Form, wenn sie einem Lebewesen verabreicht werden. Wenn der Cellu loseether in Pulverform vorliegt, wird er in essbarer, fester Dosierungsform, wie in einem Keks oder Muffin, verteilt. Diese feste Dosierungsform wird dann vom Lebewesen bei einer Mahlzeit gemeinsam mit ausreichender Flüssigkeit aufgenommen, um es zu ermöglichen, dass im Magen gründliche Hydratisierung des erfindungsgemäßen Celluloseethers erfolgt. Typischerweise enthält die feste Dosierungsform 2 Gramm bis 10 Gramm des Celluloseethers, und es sind ungefähr 200 bis ungefähr 500 ml Flüssigkeit zuzuführen.
Ein anderes Verfahren, um zu gewährleisten, dass der gewünschte Zustand des Celluloseethers zum richtigen Zeitpunkt erreicht wird, besteht darin, dass ein pulverförmiger Celluloseether mit reversem, sich erst im Darm lösendem Überzug oder mit Mikroverkapselung vorliegt, der in einem Milchshake oder einer Getränkzubereitung mit Fruchtgeschmack so suspendiert wird, dass bei Aufnahme von ungefähr 500 ml Getränk mit ungefähr 10 Gramm des suspendierten Celluloseethers darin ein Beseitigen des Überzugs des Celluloseethers beim pH im Magen des Lebewesens, d. h. bei einem pH von 2 bis 5, auftritt, gefolgt von schneller Hydratisierung des Celluloseethers im Magen. Derartige Techniken zum Herstellen von Überzügen sind dem Fachmann gut bekannt. Zum Beispiel offenbart das US-Patent Nr. 4,732,917 eine Technik zum Herstellen von in Sucrose eingekapselten MC-Teilchen zum Verbessern des Dispersionsvermögens.
So ist jede Dosierungsform, mit der der gewünschte Zustand des wasserlöslichen, hochviskosen Celluloseethers erreicht wird, eine akzeptierbare Zusammensetzung zum Verarreichen des Celluloseethers an ein Lebewesen. In ersichtlicher Weise sollte die Dosierungsform für das Lebewesen zweckdienlich und genießbar sein und von ungefähr 2 bis ungefähr 20 Gramm des Celluloseethers pro Dosis liefern. Einige mögliche Dosierungsformen sind: pulverförmige Getränkemischungen, Kek se, Müsliriegel, Fruchtsnacks, Gelatinen, Puddings, Brote, Gebäck, Wassereis am Stiel, Eiscremes, gefrorene Jogurts, Muffins, Gelees, Marmeladen oder Cracker; und wenn sie mikrogekapselt oder revers, sich erst im Darm lösend überzogen sind, als pulverförmige Nahrungszusätze, abgefüllte Getränke, Tabletten, Kapseln oder Dragees.
Die Erfindung wird unter Berücksichtigung der folgenden Beispiele, die für die Erfindung rein beispielhaft sein sollen, noch besser zu verstehen sein.
Beispiel 1: Gelatinezubereitung
10,0 Gramm einer Gesamtmischung mit 85 Gewichtsprozent eines hochviskosen Hydroxypropylmethylcellulose-Ethers mit Methoxylsubstitution von ungefähr 19 bis ungefähr 24 Gewichtsprozent und einer Hydroxypropoxylsubstitution von ungefähr 4 bis ungefähr 12 Gewichtsprozent und einer Viskosität von ungefähr 100.000 cP (100.000 mPa·s) wird als wässrige Lösung von 20°C mit 2 Gewichtsprozent (METHOCEL^tm K-100M, verfügbar von The Dow Chemical Company) und 15 Gewichtsprozent eines zweiten hochviskosen Hydroxypropylmethylcellulose-Ethers, mit einer Methoxylsubstitution von ungefähr 19 bis ungefähr 24 Gewichtsprozent und einer Hydroxypropoxylsubstitution von ungefähr 4 bis ungefähr 12 Gewichtsprozent und einer Viskosität von ungefähr 15.000 cP (15.000 mPa·s) als wässrige Lösung von 20°C und mit 2 Gewichtsprozent (METHOCEL^tm K-15M, verfügbar von The Dow Chemical Company) in einer Schale zugesetzt, die 8,5 Gramm einer zuckerfreien Gelatine mit Erdbeergeschmack und 1,0 Gramm einer zuckerfreien Getränkemischung mit Punschgeschmack enthält. Die Pulver werden sorgfältig gemischt. Zu diesem Gemisch wird kochendes Wasser (375 Gramm) zugegeben, und das Gemisch wird gerührt, bis es glatt ist. Dann wird Eis (125 Gramm) zugegeben, und es wird gerührt, bis es glatt ist, und das sich ergebende Produkt wird gekühlt, bis es fest ist.
Das Produkt ist ein festes Gelatinematerial. Das Gefühl des Hydroxypropylmethylcellulose-Ethers im Mund ist wirkungsvoll überdeckt.
Beispiel 2: Kekszubereitung
85 Gramm eines pulverförmigen hochviskosen Hydroxypropylmethylcelluloseethers mit einer Methoxylsubstitution von ungefähr 19 bis ungefähr 24 Gewichtsprozent und einer Hydroxypropoxylsubstitution von ungefähr 4 bis ungefähr 12 Gewichtsprozent und einer Viskosität von ungefähr 100.000 cP (100.000 mPa·s) wird als wässrige Lösung von 20°C mit 2 Gewichtsprozent (METHOCEL^tm K-100M Premium Grade, verfügbar von The Dow Chemical Company) mit 150 Gramm gemahlenem vollwertigem Weizenmehl und 1/2 Esslöffel Muskatnuss trocken gemischt, um ein egalisiertes Pulvergemisch herzustellen. 50 Gramm Walnüsse werden grob zerteilt und mit 100 Gramm Sultaninen vermengt, die zuvor eingeweicht wurden. 150 Gramm Honig werden mit 110 Gramm Wasser vermengt und unter Rühren zum Kochen gebracht. Die heiße wässrige Honiglösung wird auf das egalisierte Pulvergemisch geschüttet und mit einem Löffel vermischt, was zu einem feuchten Teig führt. Das Walnuss- und Sultaninengemisch wird sorgfältig zu einem feuchten Teigklumpen egalisiert.
Der Teig wird dann zu den "Kugeln" geformt, die auf eine Keksunterlage gepresst werden. Der Teig wird in einem vorerwärmten Ofen bei 350°C für 15 Minuten gebacken. Die sich ergebenden Kekse haben das übliche Aussehen und Eigenschaften zäher Kekse. Jeder Keks enthält ungefähr 8,5 g Hydroxypropylmethylcellulose.
Gemäß einem Anwendungsverfahren ist ein Keks vom Patienten mit einer normalen Mahlzeit desselben zu verzehren. Bei einer besonders bevorzugten Anwendungsart wird die den Celluloseether enthaltende feste Dosierungsform in Teilportionen im Verlauf der Mahlzeit eingenommen, statt als Dosis in Form einer "großen Pille" vor einer Mahlzeit oder auf diese folgend. Dies gewährleistet gründliches und zweckdienliches Vermischendes Celluloseethers mit dem Mageninhalt. Die Effektivität ist maximiert, insbesondere hinsichtlich der Absenkung von LDL, Cholesterin und des Triglyceridspiegels und hinsichtlich der Einstellung des Zuckerspiegels, wenn der Celluloseether im Speisebrei gleichmäßig verteilt ist, wenn er vom Magen in den Dünndarm eintritt. Der obere Dünndarm ist der Ort, wo durch Gallensalz vermittelte Hydrolyse und Transport von Fetten in das Pfortadersystem erfolgt. Darüber hinaus werden die Gallensalze aus dem Dünndarm in den Blutstrom reabsorbiert.
Selbstverständlich könnte die feste Dosierungsform in Form zum Beispiel eines Crackers mit Käsegeschmack oder eines Gebäcks statt in Form eines Kekses vorliegen, um zu gewährleisten, dass der Patient die Dosierungsform über einen zweckdienlichen Zeitrahmen hinweg in Verbindung mit einer Mahlzeit einnimmt.
A. Verwendung hochviskoser Celluloseether zum Abschwächen des postprandialen Anstiegs von Blutzuckerspiegeln
Die Beziehung zwischen dem postprandialen Anstieg der Blutzuckerspiegel und der Viskosität der Mahlzeit wurde dadurch untersucht, dass verschiedene Kombinationen von Hydroxypropylmethylcellulose (HPMC) zu einfachen Glucosemahlzeiten gegeben wurden und sie weiblichen Promenadenmischungshunden verabreicht wurden. Die Testmahlzeiten wurden über ein orogastrisches Rohr verabreicht, nachdem die Hunde für 16 Stunden ohne Nahrung, jedoch nicht ohne Wasser geblieben waren.
Blutproben wurden über einen Verweilkatheter im Vorderbein des Hunds vor der Verabreichung der Mahlzeit und mit verschiedenen Zeitintervallen danach entnommen. Die Proben wurden durch bekannte Maßnahmen auf Serumglucosespiegel analysiert.

Der Effekt von HPMC wurde bei vier Viskositätspegeln unter sucht: nicht viskos (kein HPMC), niedrig (5000 cP oder mPa·s), mittel (15.000 cP oder mPa·s) und hoch (30.000 cP oder mPa·s), wobei die Viskosität bei 37°C und 1 s^–1 gemessen wurde. Die Tabelle 1 gibt die mittleren Viskositäten der verschiedenen, bei der Untersuchung verwendeten HPMC-Mahlzeiten in cP bei 37°C für Scherraten von 1 s^–1 und 100 s^–1 an. Die Standardabweichung ist in Klammern angegeben. Konsistenzindizes, über einen Scherratenbereich von 100 s^–1 bis 1000 s^–1 bei 37°C, spiegeln die pseudoplastischen Eigenschaften von HPMC wider. Je höher der Konsistenzindexwert K ist, desto viskoser ist die Lösung. Tabelle 1

Mahlzeit	cP (mPa·s) bei 1 s^–1	cP (mPa·s) bei 100 s^–1	Konsistenzindex K
niedrig	6,827 (3486)	1,081 (75)	16,981 (1,960)
mittel	15,122 (4798)	1,773 (105)	44,871 (3,286)
K4-Mahlzeit	16,881 (6399)	3,292 (246)	110,975 (33,489)
hoch	29,276 (5282)	2,337 (181)	78,337 (9,450)

Über einen großen Bereich von Viskositäten wurde ein Viskosität-Reaktions-Profil unter Verwendung von Kombinationen von HPMCs verschiedener Molekulargewichte, im Gegensatz zu einer Änderung der Celluloseether-Konzentration oder einer Änderung des Celluloseether-Typs, erhalten. Pegel verabreichter Glucose waren keine Glucose, eine wässrige 1:20- Lösung und eine wässrige 1:5-Lösung. Testmahlzeiten enthielten HPMC in den Glucoselösungen. Zusätzlich zu den Testmahlzeiten wurden kein HPMC enthaltende Mahlzeiten verabreicht, um die normale postprandiale Glucosereaktion jedes Hunds zu bestimmen (Positivkontrollen). Ferner wurden HPMC-Mahlzeiten ohne Glucose, jedoch mit Salzlösung zum Erzielen der Osmolarität der Glucoselösungen, verabreicht, um zu bestimmen, ob die HPMCs irgendeinen direkten Einfluss auf die Glucosespiegel im nüchternen Zustand hatten (Negativkontrollen).
Genauer gesagt, enthielten die Mahlzeiten das Folgende:
a. Mahlzeiten zur Positivkontrolle
1:20 Mahlzeit: 50 g Glucose (D (+)-Glucose, Sigma Chemical Company, St. Louis, NO), 8 g PEG 4,500 (Polyglycol E 4500, The Dow Chemical Company, Midland MI) und 1 l destilliertes Wasser.
1:5-Mahlzeit: 200 g Glucose, 8 g PEG 4,500 und 1 l destilliertes Wasser.
b. Testmahlzeiten
HPMC wurde entweder in der 1:20- oder der 1:5-Glucoselösung, wie oben beschrieben, aufgelöst. Zur Veranschaulichung wurde die gewünschte Menge an HPMC in einem Drittel der Glucoselösung dispergiert und auf 80°C erwärmt, und dann wurde der Rest der Glucoselösung zugemischt, und die Lösung durfte abkühlen.
Die viskosen Lösungen wurden mit einer Gesamtkonzentration von ungefähr 2% unter Verwendung von Gemischen erster Qua lität der HPMC K4M, K15M und K100M (METHOCEL^tm, The Dow Chemical Company, Midland MI) hergestellt. Die HPMC-Qualitäten sind hinsichtlich der chemischen Zusammensetzung der Wiederholungseinheit gleich, und sie unterscheiden sich nur hinsichtlich des mittleren Molekulargewichts des Erzeugnisses.
Mahlzeit mit niedriger Viskosität
Eine Mahlzeit mit einer Viskosität von ungefähr 5000 cP (5000 mPa·s) bei 37°C und mit einer Scherrate von 1 s^–1 enthielt 0,78% K4M und 1,14% K15M.
Mahlzeit mit mittlerer Viskosität
Eine Mahlzeit mit einer Viskosität von ungefähr 15.000 cP (15.000 mPa·s) bei 37°C und mit einer Scherrate von 1 s^–1 enthielt 1,35% K15M und 0,65% K100M.
Die K4-Mahlzeit
Eine zweite HPMC-Dispersion mit mittlerer Viskosität wurde mit 3,3% K4M hergestellt.
Mahlzeit mit hoher Viskosität
Eine Mahlzeit mit einer Viskosität von ungefähr 30.000 cP (30.000 mPa·s) bei 37°C und mit einer Scherrate von 1 s^–1 enthielt 0,30% K15M und 1,70% K100M.
c. Mahlzeiten zur Negativkontrolle
Mahlzeiten zur Negativkontrolle wurden dadurch hergestellt, dass geeignete Mengen von NaCl (9 oder 35 g), um Übereinstimmung mit den Osmolalitäten der Glucoselösungen zu erzielen, eingebracht wurden. Die NaCl-Lösung mit 0,9% wurde als nicht viskose und als hochviskose HPMC-Lösung verabreicht. Die Lösung mit 3,5% wurde nur als hochviskose HPMC-Lösung verabreicht, um Erbrechen zu vermeiden.
Die Ergebnisse sind in den 1 und 2 dargestellt, die grafische Wiedergaben der postprandialen Serumglucose-Konzentration sind, und zwar ausgedrückt als Kurven der mittleren Serumglucosespiegel (Konzentration in mg%) über der Zeit (Min.), für die Mahlzeit hoher Viskosität in der 1:20- bzw. der 1:5-Glucoselösung. In den 1 und 2 repräsentiert die mit "A" gekennzeichnete Linie die Ergebnisse folgend auf die Verabreichung der Positivkontrolle-Glucoselösung; die Linie "B" gilt für die Mahlzeit mit hoher Viskosität; die Linie "C" gilt für die Negativkontrolle mit Normalsalzlösung (0,9%); und die Linie "D" gilt für die Negativkontrolle mit 3,5% NaCl zuzüglich HPMC hoher Viskosität.
Gemäß den 1 und 2 senkte hochviskose HPMC den Serumglucose-Spitzenspiegel C_p hinsichtlich der 1:20-Mahlzeit beträchtlich um 60% und hinsichtlich der 1:5-Mahlzeit um 40%, und gleichzeitig verringerte sich die Fläche unter der Kurve des Serumspiegels über der Zeit (AUC_0-3 Std.) um 40 bis 50%. AUC weist auf das Ausmaß der Glucoseabsorption hin. T_p ist der Zeitpunkt, zu dem C_p auftritt.
HPMC mittlerer Viskosität (die Mahlzeit mittlerer Viskosität und die K4-Mahlzeit) senkten den. Wert C_p bei beiden Glucosekonzentrationen, verringerten jedoch den Wert AUC nur bei der 1:20-Mahlzeit. HPMC niedriger Viskosität (Mahlzeit niedriger Viskosität) senkte C_p nur nach der 1:20-Mahlzeit und hatte bei keinem der Glucosespiegel eine wesentliche Auswirkung auf AUC.
Die mittleren pharmakokinetischen Parameter für alle drei Mahlzeiten sind unten in den Tabellen II und III angegeben.

Die Daten sind als Prozentsatz der entsprechenden Positivkontrollwerte nach Einstellung betreffend die Negativkontrollwerte ausgedrückt. Die Daten wurden wegen der großen Schwankungen der Glucosespiegel von Hund zu Hund auf diese Weise ausgedrückt. Wenn z. B. der mittlere Nüchtern-Glucosespiegel für einen vorgegebenen Hund 65 mg% betrug und der Positivkontrolle-Spitzenspiegel 165 mg% für denselben Hund betrug, würde sich der berichtigte Wert nach der Testmahlzeit als Prozentsatz der Positivkontrolle unter Verwendung der folgenden Formel wie folgt berechnen: Cp(test)adj = [(Cp(test) – 65)/(165 – 65)] × 100 TABELLE II MITTLERE PHARMAKOKINETISCHE PARAMETER FÜR MAHLZEITEN MIT 1:20-GLUCOSE¹

Mahlzeit	C_p	T_p	AUC_0-3 Std.	n²
niedrig	55 (35)*	262 (161)	92 (42)	4/5
mittel	56 (19)*	233 (153)	63 (39)	3/4
K4-Mahlzeit	56 (34)	236 (164)	82 (46)	3/4
hoch	38 (12)*	340 (174)*	46 (20)*	5/6

¹ Die Standardabweichung ist in Klammern angegeben. Sterne kennzeichnen statistisch signifikante Unterschiede gegenüber den Positivkontrolle-Mahlzeiten.
² Anzahl der Hunde/Anzahl der Versuche

TABELLE III MITTLERE PHARMAKOKINETISCHE PARAMETER FÜR MAHLZEITEN MIT 1:5-GLUCOSE¹

Mahlzeit C_p T_p AUC_0-3 Std. n²

niedrig 84 (41) 102 (20) 74 (36) 4/6

mittel 52 (11)* 58 (18) 47 (12)* 3/4

K4-Mahlzeit 61 (23)* 78 (46) 57 (20) 3/4

hoch 63 (14)* 92 (25) 57 (16)* 5/10

¹ Die Standardabweichung ist in Klammern angegeben. Sterne kennzeichnen statistisch signifikante Unterschiede gegenüber den Positivwerten.
² Anzahl der Hunde/Anzahl der Versuche

Die AUC_0-3Std.-Werte wurden durch Zusatz von HPMCs zu den Mahlzeiten mit 1:20-Glucose abgesenkt. Die Absenkung war im Fall der Mahlzeit hoher Viskosität dramatisch, während die Mahlzeiten mit mittlerer und niedriger Viskosität, keinen signifikanten Unterschied gegenüber den Positivkontrollwerten erzeugten. Eine lineare Regression zwischen der Viskosität der Mahlzeit und AUC_0-3std. wies darauf hin, dass zwischen diesen zwei Parametern eine deutliche inverse Korrelation existiert. Diese Beziehung ist in der 3 dargestellt, die eine grafische Wiedergabe des Werts AUC als Prozentsatz des entsprechenden Positivkontrollwerts aufgetragen über der Viskosität der aufgenommenen Mahlzeit, gemessen bei 37°C und 1 s^–1; ist.
Die 4 zeigt die Beziehung zwischen T_p und der Viskosität der Mahlzeit, gemessen bei 37°C und 1 s^–1 für die 1:20-Glucoselösungen. T_p ist als Prozentsatz des entsprechenden Positivkontrollwerts ausgedrückt. Eine Zugabe von HPMC zu den Mahlzeiten mit 1:20-Glucose führte zu einer mittleren Verzögerung bei T_p um einen Faktor 2 bis 3. Zugabe von HPMC zu 1:5-Glucoselösung führte zu keiner weiteren Zunahme von T_p. Es wird angenommen, dass negative Rückwirkungseffekte auf die Entleerung des Magens bereits maximal sind, wenn eine 1:5-Glucoselösung verabreicht wird.
Die in den 3 und 4 dargestellten Beziehungen weisen darauf hin, dass die Viskosität der eingenommenen Mahlzeit der Schlüssel dazu ist, dass der wasserlösliche Celluloseether das Serumglucoseprofil kontrollieren kann. Im Fall der Mahlzeiten mit 1:5-Glucose waren die Mahlzeiten mit mittlerer und hoher Viskosität ungefähr gleich wirkungsvoll beim Kontrollieren des Serumglucoseprofils, während die HPMC-Lösung niedriger Viskosität keine signifikante Wirkung zeigte. Die Verringerung von C_p und AUC_0-3Std. war bei der Mahlzeit hoher Viskosität weniger dramatisch, wenn die 1:5-Mahlzeit hinzugefügt wurde als dann, wenn sie zur 1:20-Mahlzeit hinzugefügt wurde. So kann die Konzentration der Glucose in der Mahlzeit einen gewissen Einfluss auf den maximalen Effekt haben, der durch den wasserlöslichen Celluloseether erzielbar ist. Es ist jedoch zu beachten, dass die bei dieser Untersuchung verwendete Glucosekonzentration (d. h. 1:5 oder 20%) sowohl den Prozentsatz als auch die Glucosemenge bei einem Glucosetoleranz-Standardtest überschreitet. So verbessern kleinere Ernährungseinschränkungen die Wirkung eines Behandlungsprogramms unter Verwendung der erfindungsgemäßen Nahrungszusätze.
Die Ergebnisse für die zwei Mahlzeiten mit mittlerer Viskosität (die Mahlzeit mit mittlerer Viskosität und die K4-Mahlzeit) wurden verglichen, um die relative Bedeutung des HPMC-Molekulargewichts und von Konzentrationseffekten zu bestimmen. Die Zugabe des HPMC mit hohem Molekulargewicht mit 2% zu den Glucosemahlzeiten führte zu einer effektiveren Kontrolle der Serumglucose als die Zugabe von 3,3% der HPMC mit niedrigem Molekulargewicht (K4M). So besteht eine effizientere Maßnahme zum Kontrollieren des postprandialen Serumglucoseprofils darin, einen höher viskosen wasserlöslichen Celluloseether mit höherem Molekulargewicht zu verwenden, anstatt die Dosierung eines Celluloseethers mit niedrigerem Molekulargewicht zu erhöhen.
Zum Beispiel weist eine für die Ausübung der Erfindung vorteilhafte wässrige Lösung mit 2% HPMC mit hohem Molekulargewicht eine Viskosität von ungefähr 30.000 cP (30.000 mPa·s) bei 37°C und 1 s^–1 auf. Rheologische Untersuchungen haben bestätigt, dass eine HPMC mit sehr hohem Molekulargewicht (ungefähr 400.000 cP (400.000 mPa·s) bei 20°C und 1 s^–1 in einer wässrigen Lösung von 2%) eine Viskosität erzeugt, die 30.000 cP bei einer Konzentration von 1,5% entspricht.
Tatsächlich haben weitere Untersuchungen von Speisebreiproben fistulierter Hunde gezeigt, dass die Verabreichung einer HPMC von sehr hohem Molekulargewicht mit einer relativen Dosiskonzentration von 1,5% entweder in vorhydratisierter Form oder als kaubares Feingebäck, d. h. als Keks, dieselbe In-vivo-Viskosität im Mitteldarm wie die HPMC mit hohem Molekulargewicht von 2,0% (15.000 cP (15.000 mPa·s) bei 37°C und 1 s^–1) erzeugt.
Insgesamt weisen die Ergebnisse darauf hin, dass die Fähigkeit wasserlöslicher hochviskoser Celluloseether, wie von Hydroxypropylmethylcellulose, den postprandialen Anstieg der Blutzuckerspiegel abzuschwächen, von der intralumenalen Viskosität der Lösung abhängt. Die HPMC-Kombinationen mit mittlerer und hoher Viskosität scheinen effektiver zu sein als die HPMC niedriger Viskosität, insbesondere dann, wenn eine Mahlzeit mit 1:5-Glucose verabreicht wurde. Dies zeigt, dass bei der Behandlung von Diabetes nur HPMCs von Nutzen sind, die im Lumen ein bestimmtes Viskositätsniveau erzeugen können. Jedoch erfuhren die Hunde bei höheren intralumenalen Viskositätsniveaus (von 60.000 cP (60.000 mPa·s) oder höher, wie bei 37°C und 1 s^–1 gemessen) gastrointestinale Beschwerden (Winseln, Drehen zur Seite hin), was darauf hinweist, dass auch eine Obergrenze für den therapeutisch nützlichen Bereich intralumenaler Viskositäten besteht.
Die Fähigkeit eines wasserlöslichen, hochviskosen Celluloseethers, den postprandialen Anstieg der Blutzuckerspiegel bei menschlichen NIDDM-Patienten folgend auf eine Standardmahlzeit zu kontrollieren, wurde bei einer Doppelblind-Kreuzuntersuchung untersucht. Die Testzubereitung enthielt 10 g eines Hydroxypropylmethylcellulose-Gemischs, das in einer wässrigen Lösung von 2 Gewichtsprozent bei 20°C eine Viskosität von 80.000 cP (80.000 mPa·s) zeigte (Gemisch von Celluloseethern METHOCEL^tm K100M und METHOCEL^tm K15M, wie jeweils von The Dow Chemical Company, Midland, MI erhältlich; hier als "HPMC K8515" bezeichnet), in 500 ml einer diätetischen (zuckerfreien) Gelatinezubereitung gemäß dem Beispiel 1. Die Testzubereitung wurde zehn Personen in Verbindung mit einer an Kohlenhydraten reichen Mahlzeit verabreicht. Blutproben wurden 15, 20, 45, 60, 75, 90, 120, 150, 180, 210, 240 und 360 Minuten nach der Verabreichung entnommen.

Die unten stehende Tabelle IV zeigt die mittleren Daten pharmakokinetischer Parameter für Glucose- und Insulinprofile, wie für Differenzen unter Verwendung des t-Tests gemäß Student für Datenpaare analysiert. Die Daten zeigen eine Abnahme des Spitzenspiegels und der Fläche unter der Kurve folgend auf die Verabreichung der Testzubereitung an NIDDM-Personen. TABELLE IV

GLUCOSE			INSULIN
Parameter	Mittelwert (SD)	p	Mittelwert (SD)	p
%C_p	75,9 (18,3)	0,0042	106,0 (38,4)	0,65
%T_p	136,8 (82,3)	0,217	106,90 (75,4)	0,789
%AUC	89,9 (14,7)	0,0729	118,9 (53,6)	0,3212

*Hinweis: SD = Standardabweichung P = statistische Signifikanz

B. Hydrodynamische Reaktion auf Mahlzeiten mit wasserlöslichen, hochviskosen Celluloseethern
Die hydrodynamischen Reaktionen im Magen-Darm-Trakt auf die Verabreichung von wasserlöslichen Celluloseether enthaltenden Mahlzeiten hängen von der Viskosität der verabreichten Mahlzeiten ab. Hier wird über die Effekte des beispielhaften Celluloseethers, HPMC, auf (i) die intralumenale Viskosität, (2) die Entleerungsrate des Magens, (3) den Durchgang durch den Darm und (4) den Netto-Wasserfluss in sechs Hunden, die im proximalen Zwölffingerdarm und/oder im mittleren Leerdarm fistuliert wurden, berichtet.
Den Hunden wurden über ein orogastrisches Rohr vier ver schiedene Mahlzeiten von 500 ml mit drei HPMC-Viskositätsstufen und einer gewichtsbezogenen HPMC-Gesamtkonzentration von entweder 2% oder 3,3% verabreicht. Hinsichtlich der HPMC-Zusammensetzung ist auf die oben angegebenen (Abschnitt A.) Testmahlzeit-Zusammensetzungen Bezug zu nehmen. Es ist jedoch zu beachten, dass bei dieser Untersuchung Glucose aus den Zubereitungen weggelassen wurde. Kontrollmahlzeiten be standen aus Lösungen von 500 ml 0,9-%-NaCl und 0,8-%-PEG (Polyglycol E 4500, The Dow Chemical Company, Midland, MI).
NaCl wurde dazu verwendet, die Lösungen auf Isoosmolalität (ungefähr 270 mOsm/kg) einzustellen, und PEG wurde als Volumenerzeuger verwendet.
Speisebrei wurde zu verschiedenen Zeitpunkten folgend auf die Verabreichung der Mahlzeit gesammelt. Der Speisebrei wurde hinsichtlich des Volumens gemessen und hinsichtlich der Viskosität und des PEG-Gehalts analysiert.
Durch das bisherige Wissen wurden Scherraten im Bereich von 50 bis einige hundert s^–1 im Mund während des Kauens vorgeschlagen, jedoch wurde die Scherrate im oberen GI-Trakt nicht zufriedenstellend gemessen. Ferner wird davon ausgegangen, dass die Scherrate abhängig von physiologischen Bedingungen im oberen GI-Trakt beträchtlich variiert, so dass es unzweckdienlich sein kann, die Viskositätseigenschaften bei einer einzelnen Scherrate zu zitieren.
Nachfolgend wird die Messung der intralumenalen Viskosität in Form des Konsistenzindex, K, angegeben, der eine aus der Gesamtviskosität/Scherprofil (Bereich von 100 s^–1 bis 1000 s^–1) hergeleitete Konstante ist. Konsistenzindizes sind proprotional zur Viskosität, und sie werden aus einem Potenzgesetz wie folgt berechnet: T = KDn (1) wobei T die Scherspannung ist; D die Scherrate ist und K (der Konsistenzindex) und n für das Material charakteristische Konstanten sind, wobei n für pseudoplastische Materialien immer kleiner als 1 ist. Wenn die Definition der Viskosität, v, eingesetzt wird, d. h. v = T/D, wird die obige Gleichung zu: vD = KDn (2)
Wenn auf beiden Seiten der natürliche Logarithmus gebildet wird, wird Folgendes erhalten: InD = InV/(n – 1) – InK/(n – 1) (3)woraus der Konsistenzindex (K-Wert) berechnet werden kann. Die mittleren Anfangsviskositäten der verabreichten Mahlzeiten, gemessen bei sowohl niedriger (1 s^–1) als auch hOher (100 s^–1) Scherrate und wie als Konsistenzindex berechnet, sind in der obigen Tabelle I angegeben.
Der Konsistenzindex von nach der Kontrollmahlzeit gewonnenem Speisebrei war sowohl im Zwölffingerdarm als auch im Mitteldarm sehr niedrig, mit ungefähr 40. HPMC enthaltende Mahlzeiten erzeugten immer starker viskosen Speisebrei als Kontrollmahlzeiten. Die HPMC erhöhte die Viskosität des lumenalen Inhalts über den gesamten Verlauf des Durchgangs der Mahlzeit. Jedoch war die Viskosität des gewonnenen Speisebreis immer niedriger als die Anfangsviskosität der verabreichten Mahlzeit.
Es wird auf die 5 und 6 Bezug genommen, in denen die Korrelation zwischen Anfangs- und lumenalen Viskositäten dargestellt ist. Wenn der Konsistenzindex der aufgenommenen Mahlzeit zunimmt, existiert ein proportionaler Anstieg des Index der lumenalen Konsistenz, sowohl im Zwölffingerdarm (5) als auch im Mitteldarm (6). Die Steigung der bestangepassten Linie zeigt, dass die Viskosität der Mahlzeit zwischen der Aufnahme und der Gewinnung um ungefähr den Faktor 2 abnahm (für den Zwölffingerdarm: n = 29 Versuche. mit 4 Hunden, Steigung = 0,52, r = 0,880 und p < 0,0004; für den Mitteldarm: n = 19 Versuche mit 4 Hunden, Steigung = 0,54, r = 0,937 und p < 0,0004).
Messungen der PEG-Konzentration im Speisebrei wiesen darauf. hin, dass das Vorhandensein von HPMC in den Mahlzeiten einen vernachlässigbaren Effekt auf den Wasserfluss im Magen oder im oberen Zwölffingerdarm hat und dass höchstens eine geringe Tendenz besteht, die Wasserabsorption aus dem Leerdarm zu erschweren.
Die Zeitverzögerung für vollständige Gewinnung des Speisebreis nahm linear mit der lumenalen Viskosität zu, wie es in der 7 dargestellt ist. Die 7 zeigt die Korrelation zwischen der lumenalen Viskosität, ausgedruckt als Konsistenzindexwert und der Verzögerungszeit in Minuten, wie im Zwölffingerdarm (☐) und im mittleren Leerdarm (∎) beobachtet. Jeder Punkt repräsentiert die Reaktion eines Hunds auf einen Mahlzeittyp in Form der mittleren Verzögerungszeit. Bei der Untersuchung wurden vier Hunde eingesetzt (bestangepasste Linie: y = 9,98 + 0,00055x, r = 0,701 und p < 0,0001). Die Beziehungen zwischen der lumenalen Viskosität und der Verzögerungszeit waren für die zwei Gewinnungsorte überlagerbar, was nahelegt, dass die größte Verzögerung des Fluiddurchgangs aufgrund von Viskositätseffekten im Magen auftritt.
Wenn die lumenale Viskosität von der von Wasser auf diejenige erhöht wird, die durch die Mahlzeit mit niedriger Viskosität hervorgerufen wird, wurde eine ausgeprägte Abnahme der Konstanten der Durchgangsrate (Min.^–1) erster Ordnung beobachtet. Jedoch bestand nur wenig weitere Änderung, wenn die Viskosität der Mahlzeit weiter zunahm. Statistische Analyse wies darauf hin, dass zwischen den zwei fistulierten Orten eine signifikante Differenz der Konstanten der Durchgangsrate bestand. Die 8 zeigt die Korrelation zwischen der als Konsistenzindexwert (K) ausgedrückten lumenalen Viskosität und Konstanten der Durchgangsrate für den oberen Zwölffingerdarm (bestangepasste Linie: k_tr = 0,027 + 8,9(1/n), r = 0,920). Die 9 zeigt die Korrelation für den mittle ren Leerdarm (bestangepasste Linie: k_tr = 0,022 + 4,2(1/n), r = 0,818). Jeder Punkt repräsentiert die Reaktion eines Hunds auf einen Mahlzeittyp in Form der mittleren Zeitverzögerung. Bei der Untersuchung wurden vier Hunde eingesetzt.
Die Ergebnisse dieser Untersuchung zeigen, dass die Verabreichung eines erfindungsgemäßen wasserlöslichen Celluloseethers einen Effekt auf sowohl die lumenale Viskosität als auch die Durchgangsrate durch den oberen Magen-Darm-Trakt erzeugt, ohne dass der Wasserfluss durch die Darmwand wesentlich beeinflusst würde. Der beispielhafte, Hunden verabreichte HPMC-Celluloseether erhöhte die lumenale Viskosität, über einen großen Teil des oberen Magen-Darm-Trakts, um zwei bis drei Größenordnungen im Vergleich zur Viskosität der Kontrollmahlzeiten.
Obwohl die Anfangsviskosität der HPMC-Mahlzeiten während des Durchgangs durch den oberen Magen-Darm-Trakt um ungefähr 50% verringert wurde, waren die lumenalen Viskositäten immer noch mehrere Größenordnungen höher als der Kontrollwert. Der Hauptteil der Abnahme der Flussrate tritt auf, wenn die Viskosität der Mahlzeit vom Kontrollwert (K = 40) auf niedrige Viskosität (K = 20.000) erhöht wird. Wenn der Index der lumenalen Konsistenz auf ungefähr 100.000 erhöht wird, wie durch Verabreichen der K4-Mahlzeit oder derjenigen mit hoher Viskosität, wurden nur mäßige weitere Abnahmen der Konstanten der Entleerungsrate beobachtet.
Zusammengefasst gesagt, betrug die Zunahme der lumenalen Viskosität folgend auf die Verabreichung von HPMC-Mahlzeiten zwei bis drei Größenordnungen. Demgegenüber nahmen die Durchgangsparameter um den Faktor fünf oder sechs ab. Diese Ergebnisse legen es nahe, dass beim Modifizieren der Absorptionsprofile von Nährstoffen Diffusionseffekte bedeutsamer als Durchgangseffekte sind.
C. Verwendung wasserlöslicher, hochviskoser Celluloseether zum Absenken der Spiegel von Lipoprotein niedriger Dichte und Serumcholesterin beim Menschen
Es wurden drei Kurzdaueruntersuchungen ausgeführt, um die Wirksamkeit eines Celluloseethers mit hohem Molekulargewicht als cholesterinsenkendes Mittel, die Dosis-Reaktionskurve der Wirkung und die Fähigkeit von Erwachsenen, die Einnahme effektiver Dosismengen zu tolerieren, zu erfassen. Es wurden sowohl normale als auch Personen mit milder, Hyperlipidämie untersucht. Die Verabreichung von 10 g einer Celluloseether-Zusammensetzung mit hohem Molekulargewicht (HPMC K8515) in vorhydratisierter Form mit Mahlzeiten, drei Mal pro Tag, senkte die Cholesterinspiegel innerhalb einer Woche bei normalen Personen im Mittel um 56 mg/dl. Bei zwei Untersuchungen mit Personen mit milder Hyperlipidämie wurden innerhalb derselben Zeitperiode mittlere Abnahmen um 39 mg/dl und 45 mg/dl beobachtet. Der Effekt beruhte hauptsächlich auf einer Absenkung der LDL-Cholesterinspiegel. Obwohl eine Tendenz beobachtet wurde, dass die HDL-Cholesterinspiegel geringfügig abnahmen, war diese Abnahme nur bei Personen mit normalen Serumcholesterinspiegel signifikant, die typischerweise nicht Gegenstand einer solchen Therapie sind. Änderungen der Cholesterinspiegel waren mit keinem Anstieg der Triglyceridspiegel verbunden. Dosis-Reaktions-Untersuchungen wiesen darauf hin, dass es möglich ist, eine Abnahme von LDL-Cholesterinspiegeln um 15% innerhalb einer Woche mittels einer Dosis von 20 g/Tag HPMC K8515 bei minimalen nachteiligen Nebenwirkungen zu erzielen.
C(i). Wirkungen wasserlöslicher, hochviskoser Celluloseether zum Absenken der Pegel von Lipoprotein niedriger Dichte und Serumcholesterin in gesunden Personen
Die Effekte der Aufnahme der erfindungsgemäßen wasserlöslichen, hochviskosen Celluloseether-Zusammensetzungen auf das Serumlipidprofil wurden mit einer Kreuzstudie von einer Woche an zehn gesunden Männern im Alter zwischen 21 und 31 untersucht. Der Gesundheitszustand bei Beginn der Untersuchung wurde durch körperliche Untersuchung und biochemisches Blut screening geklärt. Zwei Personen zeigten zu Beginn der Studie grenzwertige Hypercholesterinämie.
Die Studie wurde auf Doppelblindbasis ausgeführt, wobei die zwei Phasen in einem Blockkreuzdesign verabreicht wurden. In einer Phase der Untersuchung erhielten Personen die Testzubereitung mit jeweils drei Mahlzeiten pro Tag. Die Testzubereitung enthielt 10 g eines Hydroxypropylmethylcellulose-Gemischs, das bei 20°C in einer wässrigen Lösung von 2 Gewichtsprozent eine Viskosität von 80.000 cP (80.000 mPa·s) (HPMC K8515) in 500 ml einer diätetischen Gelatinezubereitung gemäß dem Beispiel 1 aufwies. In der anderen Phase erhielten Personen eine diätetische Placebo-Gelatinezubereitung. Die Nahrungsmittelaufnahme wurde für die zwei Phasen genau zur Übereinstimmung gebracht, und es bestanden keine Einschränkungen dahingehend, was aus dem Menü des klinischen Forschungszentrums bestellt werden konnte.

Die Serumspiegel des Gesamt-, des LDL- und des HDL-Cholesterins sowie von Triglyceriden wurden zum Zeitpunkt des anfänglichen körperlichen Zustands sowie im nüchternen Zustand vor und nach jeder Phase der Untersuchung gemessen. Die Ergebnisse sind in den Tabellen IV(A)–IV(D) unten angegeben. Zur Bezugnahme sind die normalen Bereiche der Serumspiegel die folgenden:

Gesamtcholesterin	0–240 mg/dl	(wünschenswert: < 200)
LDL	75–160 mg/dl	(wünschenswert: < 130)
HDL	35–72 mg/dl
Triglyceride	30–150 mg/dl
Glucose	73–115 mg%

TABELLE IV(A) GESAMTCHOLESTERINSPIEGEL VOR UND NACH JEDER PHASE

Tesamtserumcholesterin
Person	Voruntersuchung	Placebo (P)		Test (T)		Erste Behandlung
Person	Mittelwert (Bereich)	vorher	nachher	vorh.	nachher	P/T
1	184 (168–195)	200	237	176	129	T
3	203.5 (190–223)	158	177	161	138	T
4	125 (116–142)	125	134	116	90	T
5	157 (n = 1)	151	159	147	123	T
6	107.5 (97–125)	93	122	120	83	T
7	162 (149–169)	186	172	183	116	P
12	175 (167–186)	185	174	173	97	P
13	174 (n = 1)	160	204	145	125	T
14	275 (n = 1)	247	240	242	196	P
15	143 (n = 1)	147	144	155	103	P

*n = 4 solange nichts Anderes angegeben ist P = Placebo.
T = Testzubereitung.

Für alle zehn Personen waren die Gesamtcholesterinspiegel im Serum folgend auf die Verabreichung der Testzubereitung niedriger als diejenigen, die entweder vor der Untersuchung oder nach dem Placebo beobachtet wurden. Durch Verabreichen von HPMC 88515 wurde der Gesamt-Serumcholesterinspiegel im Mittel um 25,7% (Bereich 13,8%–43,9%) abgesenkt. Dies steht im Gegensatz zur Placebophase, bei der Änderungen der Serumcholesterinspiegel im Bereich von +12,2% bis –10% lagen (der Mittelwert betrug –2,3%, was keine signifikante Verringerung darstellt). TABELLE IV(B) TRIGLYCERIDSPIEGEL VOR UND NACH JEDER PHASE

Nüchtern-Serum-Triglyceride
Person	Placebo (P)	Test (T)		Erste Behandlung
Person	vorher	nachher	vorher	nachher	P/T
1	255^H	163^H	97	114	T
3	160	119	83	101	T
4	77	62	53	74	T
5	88	70	83	83	T
6	77	106	121	88	T
7	117	91	76	48	P
12	88	74	150	67	P
13	130	224^H	185^H	122	T
14	257^H	245^H	297^H	195^H	P
15	42	41	123	34	P

Gemäß der obigen Tabelle IV(B) existierte eine mittlere Verringerung der Serumtriglyceridspiegel von 2% (Bereich +72,3% bis –27,6%) während der Placebophase, was statistisch nicht signifikant ist. In der Testphase betrug jedoch die mittlere Verringerung der Serumtriglyceridspiegel 20,4% (Bereich +39,6% bis –72,4%), was bei einem Vertrauensgrad von 95% beim paarigen T-Test signifikant ist. Bei sechs von zehn Personen war der nach der Testphase gemessene Triglyceridspiegel niedriger als derjenige, der entweder vor der Untersuchung oder nach dem Placebo gemessen wurde. TABELLE IV(C) LDL–SPIEGEL VOR UND NACH JEDER PHASE

Nüchtern-Serum-LDL
Person	Placebo (P)	Test (T)		Erste Behandlung
Person	vorher	nachher	vorher	nachher	P/T
1	118	116^H	117	76	T
3	97	127	115	86	T
4	62^L	79	60^L	40^L	T
5	87	92	77	67^L	T
6	46^L	70^L	64^L	33^L	T
7	128	121	137	76	P
12	135	127	116	57^L	P
13	93	113	68^L	57^L	T
14	170^H	165^H	167^H	135	P
15	86	84	85	49^L	P

Schlüssel: H = hoch und L = niedrig

Gemäß der Tabelle IV(C) stiegen die LDL-Spiegel in der Placebophase der Untersuchung während einer Woche im Mittel um 16,2% (Bereich +52,2% bis –5,9%), was statistisch nicht signifikant ist. In der Testphase existierte eine signifikante Absenkung der LDL-Spiegel von im Mittel 32,8% (Bereich 13%–50,9%). Bei allen zehn Personen war der LDL-Spiegel nach der Testphase niedriger als jeder andere aufgezeichnete Spiegel. TABELLE IV(D) HDL-SPIEGEL VOR UND NACH JEDER PHASE

Nüchtern-Serum-HDL
Person	Placebo (P)	Test (T)		Erste Behandlung
Person	vorher	nachher	vorher	nachher	P/T
1	45	44	43	34^L	T
3	34^L	30^L	32^L	35	T
4	50	45	47	38	T
5	49	55	56	45	T
6	34^L	34^L	36	35	T
7	39	36	33^L	32^L	P
12	35	35	32^L	29^L	P
13	45	54	46	48	T
14	34^L	34^L	26^L	29^L	P
15	54	54	50	48	P

Schlüssel: H = hoch und L = niedrig

Die in der Tabelle IV(D) dargestellten Ergebnisse zeigen keine signifikanten Trends der HDL-Spiegel in irgendeiner Phase der Untersuchung. Die Bereiche waren +12,2% bis –10% (mittlere Änderung von –2,3%) in der Placebophase und +11,4% bis –20,9% (–5,4% im Mittel) in der Testphase.
Die oben in den Tabellen IV(A) bis IV(D) angegebenen. Ergebnisse bestätigen, dass die erfindungsgemäßen wasserlöslichen, hochviskosen Celluloseether bei der Behandlung von Hyperlipidämie von Nutzen sind. Genauer gesagt, erzeugte die gemeinsame Verabreichung der Testzubereitung, HPMC K8515, mit einer normalen Mahlzeit amen dramatischen Effekt hinsichtlich der Serum-Lipidspiegel, wobei die Cholesterinspiegel sowohl des Gesamtcholesterins als auch des LDL innerhalb einer Periode einer Woche bei allen untersuchten Personen abnahm. Für das Gesamtcholesterin wurde eine mittlere Verringerung von 26% beobachtet, und für LDL-Cholesterin be trug die mittlere Verringerung 33%. Bei den meisten Personen nahmen die Triglyceridspiegel ebenfalls ab, mit einer mittleren Absenkung von 21%. In vorteilhafter Weise wurden die HDL-Spiegel durch Verabreichen der Testzubereitung HPMC K8515 nicht beeinflusst.
C(ii). Toleranz hinsichtlich der Anwendung wasserlöslicher, hochviskoser Celluloseether bei gesunden Personen
Die Toleranz auf die Testzubereitung des Beispiels 1 wurde bei einer Einzeldosisuntersuchung erfasst, wie sie mit einer einwöchigen Blockkreuzuntersuchung bei jungen, gesunden Männern verfolgt wurde. Die Toleranzuntersuchung wurde auf ähnliche Weise wie die Untersuchung hinsichtlich Effekten der Aufnahme der erfindungsgemäßen wasserlöslichen, hochviskosen Celluloseether-Zusammensetzungen auf den Serum-Lipidspiegel, wie im obigen Abschnitt C(i) mitgeteilt, ausgeführt.
In einer Phase der Untersuchung erhielten Personen die Testzubereitung mit jeder von drei Mahlzeiten pro Tag. Die Testzubereitung enthielt 10 g des Celluloseethers, HPMC K8515, in 500 ml einer diätetischen Gelatinezubereitung gemäß dem Beispiel 1. In der anderen Phäse erhielten die Personen eine diätetische Placebo-Gelatinezubereitung.
Die Personen wurden angewiesen, während drei Tagen vor jeder Phase von Nahrungsmitteln Abstand zu nehmen, die übermäßig gewürzt waren oder nicht Teil ihrer üblichen Ernährung waren. Für drei Tage vor sowie jeder Phase, einschließlich einer Berichtsperiode von 72 Stunden nach der Phase über die Darmbewegung waren kein Alkohol, rezeptfreie Medikamente oder Tabak erlaubt. Zwischen Untersuchungsphasen existierte eine Auswaschperiode einer Woche.
Daten zur Einzeldosisuntersuchung wiesen darauf hin, dass die Toleranz auf die Testzubereitung akzeptierbar war. Für die Einzeldosisuntersuchung existierten keine signifikanten Unterschiede zwischen Nebenwirkungen der Testphase und der Placebophase, und es existierten keine Änderungen der Häufigkeit oder Dauer von Darmbewegungen.
Bei der Untersuchung für eine Woche wurden Fragebögen betreffend Nebenwirkungen für Aufzeichnung am Tag 1 und am Tag 7 jeder Phase um 4, 8 und 24 Uhr an die Testpersonen verteilt. An den Tagen 2 bis 6 wurden Nebenwirkungen auf 24-Stunden-Basis aufgezeichnet. Die speziell erfassten Nebenwirkungen waren Herzklopfen, Schwindel, Kopfweh, gastrointestinale (GI) Beschwerden, Völlegefühl, GI-Krämpfe, Blähungen und Durchfall. Die Nebenwirkungen wurden von 0 bis 6 bewertet. Eine Bewertung von 0 gibt an, dass sich die Nebenwirkung während des Aufzeichnungsintervalls nicht zeigte. Eine Bewertung von 1 zeigt einen milden, vorübergehenden Effekt an, der weniger als eine Stunde andauert. Höhere Bewertungen weisen auf erhöhte Schwere und Dauer hin. Eine Bewertung 6 gibt an, dass der Effekt schwer und andauernd war. Es wurden auch die Häufigkeit und Dauer von Darmbewegungen mitgeteilt und bewertet.

Nachfolgend sind in den Tabellen V(A) und V(B) statistische Analysen der Nebenwirkungsdaten angegeben. Die Daten für die Tage 1 und 7 wurden durch eine SUPERANOVA-Analyse eines Varianzprogramms das die zugehörigen Effekte berucksichtigt, gleichzeitig analysiert. Die Ergebnisse sind in der Tabelle V(A) aufgelistet. TABELLE V(A) STATISTISCHE ANALYSE DER DATEN FÜR DEN TAG 1 UND DEN TAG 7 BEI EINER TOLERANZSTUDIE FÜR EINE WOCHE

Symptom			p-Werte
	Test gegenüber Placebo¹	Tag 1 gegenüber Tag 7²	Tageszeit 3
Herzklopfen	nichts berichtet
Schwindel	nicht analysiert
Kopfweh	0,73	0,052*	0,049**
Sodbrennen	0,34	0,34	0,38
GI-Beschwerden	0,075*	0,06*	0,62
Völlegefühl	0,0067**	0,41	0,098*
GI-Krämpfe	0,37	1,0	0,12
Blähungen	0,17	0,017**	0,015**
Durchfall	0,18	0,18	0,13

* p < 0,1,
** p < 0,05 (wobei: p ≥ 0,I, keine signifikante Differenz; p ≤ 0,1, signifikant nur bei Vertrauensintervall von 90%; und p ≤ 0,05 signifikant bei Vertrauensintervall von 95%)
¹ in der Spalte 1 (Test gegenüber Placebo) aufgelisteten p-Werte bilden ein Maß für die Differenz zwischen nachteiligen Reaktionen, wie sie durch Verabreichung der Testmahlzeiten gegenüber Placebomahlzeiten erzeugt wurden.
² p-Werte in der Spalte 2 (Tag 1 gegenüber 7) bilden ein Maß für die Differenz zwischen nachteiligen Effekten, wie sie am Tag 1 berichtet wurden, gegenüber solchen am Tag 7.
³ p-Werte in der Spalte 3 (Tageszeit) geben an, ob die nachteiligen Effektenabhängig von der Tageszeit variierten.

Die Daten für die Tage 2 bis 6 wurden gesondert analysiert, da diese Daten weniger häufig (ein Mal in 24 Stunden) als an den Tagen 1 und 7 erfasst wurden. Die Ergebnisse sind in der Tabelle V(B) angegeben. TABELLE V(B) STATISTISCHE ANALYSE VON DATEN FÜR DIE TAGE 2 BIS 6 BEI EINER TOLERANZSTUDIE FÜR EINE WOCHE

Symptom	p-Werte
	Placebo gegen Test¹	Tag/Effekt²
Kopfweh	0,46	0,29
GI-Beschwerden	0,77*	0,91
Völlegefühl	0,014**	0,14
GI-Krämpfe	1,00	0,72
Blähungen	0,098*	0,64
Durchfall	0,20	0,78

* p < 0,1,
** p < 0,05 (wobei: p ≥ 0,1, keine signifikante Differenz; p ≤ 0,1, signifikant nur bei Vertrauensintervall von 90%; und p ≤ 0,05 signifikant bei Vertrauensintervall von 95%)
¹ in der Spalte 1 (Test gegenüber Placebo) aufgelisteten p-Werte bilden ein Maß für die Differenz zwischen nach teiligen Reaktionen, wie sie durch Verabreichung der Testmahlzeiten gegenüber Placebomahlzeiten erzeugt wurden.
² p-Werte in der Spalte 2 (Tages/Effekt) geben an, ob sich die nachteiligen Effekte von Tag zu Tag änderten.

Zusammengefasst, weisen die Ergebnisse darauf hin, dass die Testzubereitung, bei therapeutisch nützlichen Dosierungsmengen, von Menschen gut toleriert wird. Nachteilige Reaktionen, die sich aus der Verabreichung der Testzubereitung er gaben, waren auf den GI-Trakt beschränkt, und sie waren auf vorübergehendes, mildes Völlegefühl, vorübergehende gastrointestinale Beschwerden beschränkt und zeigten keinen Trend über die Zeit. Durch Verabreichung der HPMC-Testzuberaitung werden keine quälenderen Effekte, wie schwere Blähungen und Krämpfe, hervorgerufen, die typischerweise mit der Einnahme großer Mengen an Nahrungsfasern einhergehen. Die Verabreichung der HPMC-Testzubereitung führte zu einer mäßigen Zunahme der Häufigkeit von Darmbewegungen, erzeugte jedoch keine Änderung der Dauer derselben. Dies steht in ausgeprägtem Gegensatz z. B. zur Verstopfung, wie sie mit der Verabreichung von Cholestyramin zur Steuerung der Hypocholesterinämie einhergeht.

Darüber hinaus existierte keine Änderung des Körpergewichts und keine Änderung der Nüchtern-Serumglucosespiegel als Ergebnis einer Verabreichung der Testzubereitung. Die Tabellen VI und VII zeigen die Nüchtern-Glucosespiegel bzw. das Körpergewicht der Personen vor und nach jeder Phase der Toleranzstudie. Insgesamt scheint die HPMC-Testzubereitung im Vergleich zu Nahrungsfasern, wie Weizenkleie oder Guar, die zur Behandlung von Diabetes und/oder Hypercholesterinämie vorgeschlagen wurden, gut toleriert zu werden. TABELLE VI

Person		Glucosespiegel (mg%)*
	Placebo	Test
	vorher	nachher	vorher	nachher
1	77	86	88	100
3	94	87	86	91
4	95	100	90	99
5	94	92	91	96
6	87	86	89	90
7	91	91	98	88
12	88	92	97	87
13	70	89	84	85
14	93	85	87	89
15	98	88	92	85

TABELLE VII

Person		Gewicht (kg)
	Placebo	Test
	vorher	nachher	vorher	nachher
1	69,0	69,7	69,0	69,0
3	83,6	81,6	84,3	83,9
4	79,9	80,5	80,9	80,3
5	99,0	98,6	99,9	98,4
6	90,0	90,0	89,7	89,7
7	79,8	80,0	80,6	80,5
12	75,2	75,1	75,2	73,8
13	73,9	76,3	73,1	74,4
14	82,8	82,9	82,3	83,7
15	75,5	74,9	75,3	75,3

C(iii). Effekte der wasserlöslichen, hochviskosen Celluloseether bei Patienten mit milder Hypercholesterinämie
Bei einem Wirksamkeitsversuch wurde die Fähigkeit der erfindungsgemäßen wasserlöslichen, hochviskosen Celluloseether-Zusammensetzungen hinsichtlich einer Beeinflussung des Serumlipidprofils bei Patienten mit milder Hypercholesterinämie untersucht. "Milde Hypercholesterinämie" wurde dahingehend definiert, dass ein Gesamt-Serumcholesterinspiegel von 200 mg/dl oder mehr vorliegt, wobei Triglyceride 300 μg/dl nicht überschreiten. Der Gesundheitszustand zu Beginn der Studie wurde durch körperliche Untersuchung und biologisches, Blutscreening geklärt, um die Nieren- und Leberfunktion und die Blutmorphologie zu erfassen.
Diese Studie wurde auf Doppelblindbasis mit zwei Phasen von zwei Wochen ausgeführt, während denen gemäß einem Blockkreuzdesign verabreicht wurde; wie oben im Abschnitt C(i) beschrieben. In einer Phase der Untersuchung erhielten Per sonen die Testzubereitung (500 ml zuckerfreie Gelatine, die 10 g HPMC K8515 enthält) mit jeder von drei Mahlzeiten pro Tag. In der Placebophase wurde 1 Esslöffel Apfelsoße in 500 ml zuckerfreier Gelatine verteilt, um deren Textur zu modifizieren, um dadurch die Möglichkeit der Personen zu verringern, die Testzubereitung von der Placebozubereitung zu unterscheiden. Zwischen den Phasen existierte eine vierwöchige Auswaschperiode.
Für die vorigen 24 Stunden am jeweiligen Morgen der Tage 2, 8 und 15 jeder Phase wurden Fragebögen hinsichtlich Nebenwirkungen ausgefüllt. Darmbewegungen (Anzahl und Dauer) wurden an den Tagen 5, 6 und 7 jeder Phase aufgezeichnet. Bewertungskriterien für Nebenwirkungen und die Dauer der Darmbewegungen waren dieselben, wie sie im obigen Abschnitt C(ii) angegeben sind. An den Tagen 1 und 15 wurden, nach einem Fasten über Nacht die folgenden Parameter gemessen: Gewicht, Zeichen bestehenden Lebens, Serumglucose, Serumlipide, Biochemie und Blutmorphologie. Nüchtern-Serumlipide wurden am Tag 8 jeder Phase gemessen. Außerdem wurde am Tag 15 jeder. Phase eine Blutprobe entnommen, um den Quickwert und das Thromboplastinverhältnis zu bestimmen.

Die Ergebnisse sind unten in der Tabelle VIII als Mittelwerte ± Standardabweichung oder (Bereich) für alle gemessenen Parameter angegeben. Für Lipidpegel erfolgte ein Vergleich zwischen entsprechenden Tagen der Placebo- und der Testphase, um die Wirkungen der Verabreichung von HPMC K8515 auf die Serum-Lipidspiegel zu bestimmen. LDL:HDL-Verhältnisse wurden aus den Daten des Tags 8 berechnet, und die Mittelwerte sind in der Tabelle VIII angegeben. Für alle Vergleiche wurden die Differenzen als signifikant angesehen, wenn sich p ≤ 0,05 ergab. TABELLE VIII Lipidspigel bei 10 Personen mit mäßig erhöhten Cholesterinspiegeln

SPIEGEL mg/dl	STUDIENPHASE							p-Wert Testtsg 15 gegen Placebotag 15
	Placebo				Test
	Tag 1	Tag 8	Tag 15	Tag 1	Tag 8	Tag 15
C_TOT	224 (19)	221 (28)	209 (21)	223 (23)	182 (29)*	162 (18)**	0.0001
C_LDL	182 (17)	160 (25)	146 (241)	156 (28)	123 (22)*	102 (21)**	0.0001
C_HDL	46 (13)	44 (12)	43 (103)	45 (121)	41 (10)*	41 (9)*	NS
LDL:HDL			3.61			2.60
Trig.	160 (63)	101 (27)*	124 (10)	145 (44)	109 (35)*	115 (54)*	NS

* p < 0,05, Vergleich mit dem Tag 1 derselben Phase
** p < 0,05, Vergleich mit dem Tag 8 derselben Phase

Die Daten weisen darauf hin, dass jede Differenz von Daten zwischen dem Tag 15 der Testphase und dem Tag 15 der Placebophase das Ergebnis der Einnahme von HPCM K8515 sind. Es existierte eine Abnahme von 22,5% des Gesamtcholesterins und eine Abnahme von 30% des LDL-Cholesterins, sowie eine Abnahme von 11% des HDL-Cholesterins. Alle Personen erfuhren eine Abnahme des Gesamtcholesterinspiegels und des LDL-Cholesterinspiegels, wobei in jeder der zwei Wochen der Testphase eine signifikante Abnahme beobachtet wurde. Demgegenüber bestand die Tendenz, dass der HDL-Cholesterinspiegel und der Triglyceridspiegel in der ersten Woche der Testphase abnahmen und sich dann in der zweiten Woche stabilisierten. Es existierte keine signifikante Nettodifferenz be treffend den HDL-Cholesterinspiegel und den Triglyceridspiegel zwischen den Tagen 15 der Placebo- und der Testphase. So folgte das Verhältnis von LDL:HDL-Cholesterin dem Muster des 5 LDL-Cholesterins, mit einer mittleren Abnahme von 28% wäh rend der Testphase im Vergleich zur Placebophase.

Daten zu Nebenwirkungen und Darmbewegungen wurden durch wiederholte Varianz-Messwertanalyse unter Verwendung des Programms SUPERANOVA, das ein Kreuzstudiendesign berücksichtigen kann, analysiert. Wenn Effekte signifikant waren, wurden für die Signifikanz verantwortliche Paarungen durch Posthoc-Anwendung des Tukeys-Test bestimmt. Schwindel, GI-Krämpfe, Kopfweh und Sodbrennen waren zwischen der Test- und der Placebophase nicht signifikant verschieden. Signifikante nachteilige Wirkungen sind unten in der Tabelle IX angegeben. TABELLE IX

Effekt	Placebophase	Testphase	p-Wert
Völlegefühl	0,40 ± 0,68	2,5± 2,13	0,002
Durchfall	0,23 ± 0,68	1,25 ± 1,55	0,011
Blähungen	0,33 ± 0,76	2,6 ± 2,3	0,008
GI-Beschwerden	0	1,33 ± 1,45	0,008

Das Gewicht, Zeichen bestehenden Lebens und biochemische Daten werden unter Verwendung eines paarigen T-Tests gemäß Student verglichen. Die Tabelle X fasst die Ergebnisse für Darmbewegungen, die Dauer und das mittlere Körpergewicht zusammen. TABELLE X

	Placebophase	Testphase	p-Wert
Darmbewegungen	1,78 ± 0,80	3,2 ± 1,64	0,006
Dauer mittleres	2,68	2,64	0,0003
Körpergewicht	77,9 kg	78,0 kg	NS*
Nüchtern-Glucose	87,0 mg/dl (78–79)	85,8 mg/dl	(79–94) NS*

*NS = nicht signifikant

Die Thromboplastinverhältnisse betrugen sowohl in der Placebo- als auch der Testphase immer 1,0 oder 1,1, wie sich auch die Quickwerte zwischen dem Placebotag 15 (12.2 (11.7–12,6) und dem Testtag 15 (11.7–12.7) nicht unterschieden. Der systolische Blutdruck betrug am Ende der Placsbophase im mittel 113,3 (106–126), und am Ende der Testphase betrug er 120,8 (108–130) (NS). Auch wurden für den diastolischen Blutdruck keinerlei Trends abhängig von der Phase beobachtet.
C(iv). Dosis-Reaktions-Studie an Patienten mit milder Hyper cholesterinämie
Es wurde eine Dosis-Reaktions-Studie auf offener Basis ausgesucht, bei der zwölf Personen mit milder Hypercholesterinmie vier Mengen von HPMC K8515 auf aufsteigender Basis erhielten: Placebo, 10 g/Tag, 20 g/Tag und 30 g/Tag. Jede Phase dauerte eine Woche, mit einer minimalen Auswaschperiode von einer Woche Zwischenphasen. In der Placebophase wurde ein Esslöffel Apfelsoße in 500 ml zuckerfreier Gelatine dispergiert. In den Dosierungsphasen wurde die Dosierungsmenge durch Ändern des Volumens der mit jeder Mahlzeit verabreichten Testzubereitung eingestellt. (500 ml zuckerfreie Gelatine, die 10 g HPMC K8515 enthielt, führten zu einer Dosis von 10 g/Tag; 333 ml derselben Gelatinezubereitung führten zu einer Dosis von 20 g/Tag, und 167 ml derselben Gelatinezubereitung führten zu einer Dosis von 10 g/Tag).

Die Personen füllten am Tag 7 jeder Phase einen Fragebogen hinsichtlich nachteiliger Effekte aus. Die Anzahl und die Dauer von Darmbewegungen wurden an den Tagen 5 bis 7 jeder Phase mitgeteilt. Das Gewicht, Zeichen bestehenden Lebens und Blutlipidspiegel wurden nach einem Fasten über Nacht an den Tagen 1 und 8 jeder Phase gemessen. Biochemische und morphologische Screenings wurden am Tag 1 der Placebophase und am Tag 8 der Phase mit 30 g pro Tag ausgeführt. Die Daten sind unten in der Tabelle XI aufgelistet. TABELLE XI Am Tag 8 jeder von vier Phasen einer Dosis-Reaktions-Studie aufgezeichnete Lipidspiegel

SPIEGEL mg/dl	p-Wert zu Spiegeln an 1 Tag	Placebo	10 g	20 g	30 g
C_TOT	0.882	224 (29)	205 (16)	198 (27)*	179 (25)**
C_LDL	0.9119	161 (26)	143 (17)	136 (26)*	121 (23)*
C_HDL	0.8417	46 (14)	43 (12)	43 (12)	40 (11)
LDL:HDL	ND	3.81	3.55	3.375	3.23
Triglyceride	0.7999	103 (44)	107 (53)	107 (50)	108 (43)

* p < 0,05, niedriger als für den Placebotag 8
** p < 0,05, niedriger als am 10 g-Tag 8
ND nicht bestimmt

Bei einer Dosierung von 10 g/Tag bestand eine Tendenz dafür, dass das Gesamt- und LDL-Cholesterin zwischen dem Tag 8 der Placebophase und der Testphase abnahm. Bei der Dosierung von 20 g/Tag existierte eine signifikante Abnahme sowohl des Gesamtcholesterins als auch des LDL-Cholesterins, mit 12 bzw. 15%. Diese Abnahmen gingen mit keiner signifikanten Abnahme des HDL-Cholesterinspiegels einher. Im Ergebnis nahm das Verhältnis LDL:HDL um 11% ab. In ähnlicher Weise existierte bei der Dosierung von 30 g/Tag eine signifikante Ab nahme sowohl des Gesamtcholesterins (20%) als auch des LDL-Cholesterins (25%). Jedoch bestand bei 30 g/Tag eine Tendenz (nicht signifikant), dass die HDL-Cholesterinspiegel fielen. Im Mittel war das LDL:HDL-Verhältnis nach einer Wo che der Therapie mit 30 g/Tag um 15 niedriger. Triglyceride wurden bei allen Dosierungen nicht beeinflusst.

Die Verabreichung der verschiedenen Dosierungen von HPMC K8515 führte zu keinen erhöhten Werten an Schwindel, Durchfall und Kopfweh zwischen der Test- und der Placebophase. Tatsächlich wurden bei der Dosierung von. 18 g/Tag keine nachteiligen Wirkungen aufgezeichnet, die signifikant höher als in der Placebophase gewesen wären. Die Tabelle XII legt die mittleren Bewertungen für verschiedene Effekte und ihre statistische Signifikanz dar. Es sind auch individuelle Paarungen angegeben, die für Differenzen verantwortlich sind. TABELLE XII

SPIEGEL mg/dl	Placebo	10 g	20 g	30 g	p-Werte Gesamtbehandlungseffekt
Völlegef.	0.83 (1.8)	1.5 (1.8)	3.0 (2.0)*	4.0 (1.7)*	0.0004
Blähungen	0.5 (0.7)	2.1 (1.8)	2.8 (2.0)*	3.4 (1.8)*	0.0005
GI-Krämpfe	0.4 (0.9)	0.6 (1.7)	1.4 (1.5)	2.4 (2.1)*	0.015
GI-Beschw.	0.6 (1.0)	0.6 (0.8)	1.9 (2.0)	3.2 (2.1)**	0.0004
Sodbrennen	0.0	0.6 (1.2)	0.8 (1.4)	1.6 (1.8)	0.0

* p < 0,05, niedriger als am Placebotag 8
** p < 0,05, niedriger als an 10 g/Tag 8

Es bestand die Tendenz, dass Personen während jeder Phase der Dosis-Reaktion-Studie Gewicht verloren. Der Effekt erreichte in der Placebophase (p < 0,001) und den Phasen mit 20 g/Tag (p = 0,28) und 30 g/Tag (p = Signifikanz, jedoch nicht in der Phase mit 10 g/Tag. Der mittlere Gewichtsverlust betrug ungefähr 1 kg, was während der Aus waschperiode wieder aufgenommen wurde. Die Anzahl der Darmbewegungen pro Tag war bei den Dosierungen von 20 g/Tag und 30 g/Tag signifikant höher. Jedoch variierte die Konsistenz der Stühle zwischen den vier Phasen nicht wesentlich (Bewertungen 2,94, 2,90, 2,88 bzw. 2,71, vom Placebo- bis zu 30 g/Tag).
Zusammengefasst gesagt, zeigen die obigen Studien C(i) bis C(iv), dass die erfindungsgemäßen wasserlöslichen, hochviskosen Celluloseether die Fähigkeit haben, die Gesamtcholesterinspiegel durch selektive Absenkung des LDL-Cholesterins bei sowohl normalen Personen als auch solchen mit milder Hyperlipidämie dauerhaft zu verringern, ohne dass eine Erhöhung von Serumtriglyceriden verursacht wird.

Claims

Verwendung von: 5 bis 50 g wasserlöslichem, hochviskosem Celluloseether mit einer Viskosität von 10.000 bis 2.000.000 cP (10.000 bis 2.000.000 mPa·s) in einer 2 gewichts-%igen wäßrigen Lösung bei 20°C; und wenigstens einem pharmazeutisch geeigneten, inerten Bestandteil zur Herstellung einer Tagesdosis einer einnehmbaren Zusammensetzung zur Erniedrigung des Serum-Lipidspiegels oder zur Abschwächung des postprandialen Blutzuckeranstiegs.
Verwendung nach Anspruch 1, wobei der Celluloseether eine Viskosität von 25.000 bis 800.000 cP (25.000 bis 800.000 mPa·s) aufweist.
Verwendung nach Anspruch 1 oder 2, wobei der Celluloseether eine Viskosität von 50.000 bis 600.000 cP (50.000 bis 600.000 mPa·s) aufweist.
Verwendung nach einem der vorstehenden Ansprüche, wobei der wasserlösliche, hochviskose Celluloseether nicht-toxisch, nicht-ionisch, inert und eßbar ist.
Verwendung nach einem der vorstehenden Ansprüche, wobei der wasserlösliche, hochviskose Celluloseether aus Methylcellulose oder Hydroxyethylcellulose besteht.
Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, wobei der wasserlösliche, hochviskose Celluloseether aus Hydroxypropylmethylcellulose besteht.
Verwendung nach einem der vorstehenden Ansprüche, wobei die einnehmbare Zusammensetzung auch Wasser in einem ausreichendem Betrag enthält, um den wasserlöslichen, hochviskosen Celluloseether zu hydratisieren, aufzulösen und zu dispergieren.
Verwendung nach einem der vorstehenden Ansprüche, wobei die einnehmbare Zusammensetzung einen reversen, erst im Darm löslichen Überzug aufweist.
Einnehmbare Zusammensetzung enthaltend: a. zwischen 60 und 99 Gewichts-% Wasser; b. zwischen 0,5 und 10 Gewichts-% Gelatine; und c. zwischen 0,5 und 5,0 Gewichts-% eines wasserlöslichen, hochviskosen Celluloseethers nach einem der Ansprüche 1 bis 6.
Eßbares Produkt in Form einer Keksformulierung, enthaltend: a. zwischen 10 und 25 Gewichts-% eines wasserlöslichen, hochviskosen Celluloseethers nach einem der Ansprüche 1 bis 6; b. zwischen 10 und 40 Gewichts-% Allzweckmehl; c. zwischen 5 und 30 Gewichts-% Süßstoff; d. zwischen 5 und 40 Gewichts-% Wasser; und e. Rest: übliche Kekszusätze.
Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 8, wobei die einnehmbare Zusammensetzung dadurch hergestellt ist, daß: a. eine Cellulose-Flockung in einem Verdünner mit Natriumhydroxid umgesetzt wird, um eine Alkalicellulose zu bilden; b. die Alkalicellulose unter Druck mit einem geeigneten alkylierenden Mittel umgesetzt wird; und c. das Reaktionsprodukt neutralisiert, danach getrocknet und zermahlen wird; und der Celluloseether mit wenigstens einem pharmazeutisch geeigneten, inerten Zusatz vermischt wird.