ITFI20120268A1 - Composizioni farmaceutiche per il trattamento dell'obesita' - Google Patents

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ITFI20120268A1
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cellulose
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glucosamine
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Bernard Bizzini
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Description

TITOLO
COMPOSIZIONI FARMACEUTICHE PER IL TRATTAMENTO DELL’OBESITA’
Campo dell'invenzione
La presente invenzione riguarda il settore dei prodotti farmaceutici o dietetici per il trattamento dell’obesità e delle condizioni di sovrappeso; più specificamente, essa ha per oggetto composizioni a base di cellulosa attivata aventi un’azione sequestrante e/o competitiva nei confronti dell’assorbimento intestinale di grassi e zuccheri alimentari.
Stato dell'arte
Ad oggi non esistono prodotti dietetici–dimagranti in grado di svolgere in modo ottimale la loro funzione.
Tutte le volte che un qualsiasi evento esogeno, quale la dieta, il digiuno o un trattamento farmacologico, provoca una carenza fisiologico-funzionale di materiale lipidico e/o glucidico nell’organismo, si innescano i meccanismi di maggiore utilizzo del materiale organico di deposito, successiva biosintesi di materiale endogeno e, per effetto feedback, si attiva la richiesta di materiale esogeno di natura nutrizionale, ossia in parole povere si ha come effetto la stimolazione dell’appetito.
Questa stimolazione avviene attraverso il controllo del Sistema Nervoso Centrale (SNC) e si sviluppa mediante stimolazione dei biomeccanismi che regolano le funzioni dell’appetito e della assimilazione dei nutrienti. Alla promozione regolata dal SNC contribuiscono anche aspetti di natura psicologica quali, ad esempio, il senso di deprivazione e la reazione all’astinenza forzata che si traducono nel conseguente desiderio di accesso ai cibi, in particolare a quelli “proibiti†. L. Montgomery et al. in Biochimica: aspetti medico biologici, 1975, Ermes ed., hanno messo in evidenza come un repentino abbassamento dell’apporto calorico genera uno stato di stress soggettivo ed oggettivo derivante da:
- sensazione di deprivazione del cibo (stress soggettivo) che per effetto rebound stimola l’appetito e la quota di assimilazione dei nutrienti disponibili;
- aumentato metabolismo dei lipidi in deposito adipocitico che, per effetto feedback, promuove a sua volta lo stimolo dell’appetito e l’assimilazione gastroenterica dei nutrienti (stress oggettivo);
- stress di tipo soggettivo subito anche a causa della diversità della tipologia di dieta imposta: certe abitudini organolettiche sensoriali vengono totalmente soppresse e sostituite con gusti e sapori di diversa palatabilità.
Il contenimento dello stato di stress à ̈ importantissimo non solo per il raggiungimento del risultato ma anche e soprattutto per la sua conservazione, dato il rischio di ricadute. In questo contesto, la funzione “logica†di un prodotto dietetico– dimagrante à ̈ quella di coadiuvare i risultati sul controllo / riduzione del peso corporeo ottenibili con una dieta corretta, in grado di non indurre uno stato di stress, più o meno associata ad aumento dell’attività fisica.
Questo effetto coadiuvante, al fine di consentire l’abbattimento delle condizioni di stress, deve permettere principalmente:
a) di ridurre al minimo il salto di apporto calorico necessario per ristabilire il giusto peso corporeo;
b) di poter accedere a tutte le tipologie di cibo per eliminare eventuali carenze nell’apporto di elementi essenziali;
c) di includere nelle diete gli alimenti della palatabilità desiderata;
d) di poter mantenere i risultati ottenuti con la dieta, senza sacrificio da parte del soggetto.
Per raggiungere l’obiettivo di disporre di un prodotto dietetico–dimagrante rispondente ai suddetti requisiti, abbiamo preso in considerazione i seguenti due ulteriori aspetti:
a. il meccanismo fisiologico di assorbimento delle due tipologie di nutrienti, lipidi e glucidi, che sono i composti direttamente coinvolti nelle disfunzioni metaboliche all’origine di numerose alterazioni fisiopatologiche, tra cui l’obesità;
b. il tipo di attività svolto da una serie di dietetici tra i più utilizzati al momento quali le fibre dietarie ed i polimeri del destrano.
L’assorbimento dei nutrienti necessita di una attività enzimatica che, durante il complesso processo digestivo, ha la funzione di ridurre gli alimenti macromolecolari allo stato chimico monostrutturale; solo i lipidi non vengono totalmente catabolizzati ad unità e possono essere assorbiti anche come frammenti. Il loro assorbimento avviene secondo due possibili meccanismi, passivo e di trasporto attivo, e coinvolge le caratteristiche chimiche, chimico-fisiche e strutturali dei grassi stessi.
I lipidi, per il loro assorbimento, vengono emulsionati a livello del lume intestinale, digeriti dagli enzimi ed assorbiti dalle cellule della mucosa intestinale; il passaggio delle micelle miste alla mucosa à ̈ un processo passivo che avviene per diffusione.
Questo processo riguarda essenzialmente i trigliceridi contenenti acidi grassi a lunga catena, che costituiscono la maggior parte dei lipidi ingeriti con l’alimentazione, i fosfogliceridi, il colesterolo ed i suoi esteri. La digestione dei trigliceridi si arresta quasi completamente al 2-monogliceride; sia questi che gli acidi grassi derivanti dall’idrolisi, possono passare attraverso le membrane cellulari e quindi venire assorbiti, per diffusione, all’interno delle cellule che costituiscono la mucosa di ileo e digiuno.
La quantità di lipidi che può essere immagazzinata negli adipociti sembra essere illimitata, contro un fabbisogno organico praticamente nullo per la capacità dell’organismo di endosintetizzare acidi grassi saturi, monoenoici e polienoici; gli unici acidi grassi indispensabili per l’organismo, da apportare con la dieta, sono infatti gli acidi grassi essenziali del tipo dell’acido linoleico, fondamentale per il mantenimento dello stato funzionale delle membrane cellulari, per la regolazione della fosforilazione ossidativa e per la biosintesi delle prostaglandine / prostacicline.
I glucidi hanno una funzione essenzialmente dinamica, sono cioà ̈ utilizzati dall’organismo come fonte di energia. Ne consegue, ad esempio, che mentre la quota di proteine da introdurre con la dieta deve essere abbastanza regolare nel tempo, la quota di zuccheri, come d’altra parte quella dei grassi, deve variare in rapporto alle condizioni di lavoro esercitate dall’organismo.
Alcuni zuccheri, in particolare i pentosi, passano la barriera intestinale per semplice diffusione passiva; gli altri zuccheri, in particolare D-glucosio, D-fruttosio e, probabilmente, D-mannosio vengono trasportati attivamente anche contro gradiente di concentrazione. Ciò significa che questi zuccheri sono assorbibili dall’intestino anche se la loro concentrazione nel sangue à ̈ molto superiore.
In condizioni fisiologiche, tuttavia, la concentrazione degli zuccheri à ̈ sempre maggiore nell’intestino che nel sangue; à ̈ probabile, quindi, che il meccanismo di assorbimento contro gradiente sia utile per evitare la diffusione passiva degli stessi in direzione opposta, cioà ̈ dal sangue al lume intestinale, che potrebbe verificarsi, ad esempio, nel digiuno o in una dieta molto spinta.
La scissione dei disaccaridi e l’assorbimento dei monosaccaridi avviene soprattutto nei microvilli situati nella prima parte del digiuno; i due processi si promuovono a vicenda cosi che pochi dei monosaccaridi prodotti dall’idrolisi ritornano nel lume intestinale.
Il processo di digestione e di assorbimento degli zuccheri contenuti negli alimenti avviene gradualmente; à ̈ provato che la velocità di assorbimento dal lume intestinale à ̈ abbastanza costante e ciò, entro limiti abbastanza ampi, indipendentemente dalla loro quantità totale o concentrazione con cui vengono introdotti nell’intestino.
Un esempio tipico di trattamento nutraceutico che dovrebbe agire a livello intestinale sull’assorbimento di grassi e zuccheri à ̈ rappresentato dalle fibre dietarie e dai polimeri del destrano.
Le diete ricche in fibre vengono, in genere, utilizzate come mezzo profilattico e terapeutico nella regolazione funzionale della costipazione intestinale. Le fibre dietarie possono agire come lassativi con diversi meccanismi: possono, ad esempio, legare l’acqua e ioni nel lume intestinale; con ciò si ipotizza che svolgano anche un effetto dietetico.
Alcuni componenti delle fibre dietarie, esempio le pectine, possono essere digeriti dai batteri del colon generando dei metaboliti che contribuiscono all’effetto lassativo per azione sull’attività osmotica.
Le fibre possono anche supportare la crescita dei batteri intestinali incrementando la massa fecale; à ̈ possibile anche che la fermentazione batterica prodotta dalle fibre generi dei metaboliti che influenzano il meccanismo fluido ed il trasporto di elettroliti. Le fibre della dieta, in definitiva, interagiscono sul processo di costipazione incrementando la massa fecale, il suo contenuto in acqua e la quota di transito nel colon. La loro presunta efficacia come soppressori dell’appetito, non à ̈ ancora stata ben chiarita e dimostrata.
La cellulosa ed i destrani sembrano in grado di legare e ridurre l’assorbimento intestinale di numerose sostanze, quali i glucosidi cardioattivi, i salicilati, la nitrofurantoina. Tra gli esempi noti allo stato dell’arte relativi a composizioni a base di cellulose variamente miscelate o derivatizzate citiamo i seguenti:
a. Brevetto Statunitense US 3,023,104 – aggregati di cellulosa cristallina somministrati in associazione a miscele alimentari a basso potere calorico;
b. Brevetto Giapponese JP 80165532 – sostanze inibenti l’assorbimento del glucosio, come la floretina, legate a cellulose e destrani;
c. Brevetto Europeo EP 502666 – eteri di cellulose idrosolubili ad alta densità indicati nel ridurre selettivamente i livelli di colesterolo e lipoproteine a bassa densità;
d. Domanda di brevetto Internazionale WO 96/14851 – derivati di cellulose cationiche legati a gruppi ammonici quaternari utili per ridurre i livelli serici di colesterolo.
Tra i derivati sintetici ad attività similare citiamo, ad esempio, il dietilaminoetildestrano come sequestrante degli acidi grassi.
Secondo lo stato dell’arte, altri prodotti vengono impiegati con la finalità di dare una sensazione di sazietà quali, ad esempio, estratti di orzo o altri vegetali più o meno supportati a materiali del tipo maltosio, cellulose semisintetiche, gomme, resine poliacriliche e loro derivati idrofilici. Tuttavia questi prodotti, o vengono impiegati come “pasti alternativi†o comunque, per la loro efficacia relativa, necessitano di una contemporanea significativa riduzione della dieta. Ciò fa si che anche questa tipologia di trattamento risenta degli stessi effetti collaterali del digiuno e delle diete generiche spinte in quanto:
- i processi promossi a livello del lume intestinale attivano i biochimismi endogeni deputati alla richiesta di nutrienti;
- il senso di sazietà, solo momentaneo, condiziona gli aspetti psicologici legati allo stato di deprivazione con conseguente attivazione dei meccanismi di feedback;
- resta inalterato lo stato di stress derivante dalla diversa palatabilità dei cibi cui il soggetto à ̈ abituato.
Da quanto sopra esposto risulta quindi evidente come resti tuttora irrisolto il problema di disporre di un prodotto dietetico-dimagrante davvero efficace ma anche capace di ridurre al minimo lo stato di stress legato alla drastica riduzione dell’apporto calorico e alla variazione del tipo di alimenti durante i regimi dietetici.
Sommario dell'Invenzione
La Richiedente ha ora sorprendentemente trovato che la cellulosa granulare attivata con un trattamento alcalino a caldo à ̈ in grado di intrappolare grassi e zuccheri alimentari fino a tre-quattro volte il proprio peso che, in misura di circa l’80%, restano intrappolati e non vengono rilasciati per effetto di lavaggi successivi con opportuni solventi o idonei tamponi.
La cellulosa così attivata conserva infatti le proprietà di indigeribilità e non assorbibilità della cellulosa non attivata essendo però al contempo capace anche di promuovere l’intrappolamento di grassi e zuccheri alimentari in modo da non renderli assorbibili. Se opportunamente derivatizzata, tale cellulosa attivata à ̈ inoltre in grado di competere a livello dei siti di assorbimento con gli stessi grassi e zuccheri alimentari.
Grazie a queste caratteristiche, la cellulosa attivata dell’invenzione può essere utilizzata in composizioni farmaceutiche o dietetiche ad azione dimagrante.
Oggetto della presente invenzione à ̈ pertanto una composizione farmaceutica o dietetica per la somministrazione orale nel trattamento di soggetti obesi o in sovrappeso e di soggetti affetti da iperglicemie e/o iperlipidemie, comprendente quale principio attivo cellulosa attivata, eventualmente derivatizzata.
Ulteriore oggetto dell'invenzione à ̈ l’uso della cellulosa attivata, eventualmente derivatizzata, per il trattamento di soggetti obesi o in sovrappeso, e di soggetti affetti da iperglicemie e/o iperlipidemie.
Altre caratteristiche e vantaggi dell'invenzione risulteranno più chiaramente dalla descrizione dettagliata che segue.
Descrizione dettagliata dell'Invenzione
Le composizioni oggetto della presente invenzione si sono dimostrate in grado di consentire un corretto trattamento del soprappeso corporeo, dell’obesità, delle iperglicemie ed iperlipemie riducendo al minimo lo stato di stress legato ad una drastica riduzione dell’apporto calorico ed alla variazione del tipo di alimenti inseriti nella dieta.
In particolare, le presenti composizioni sono in grado di inibire l’assorbimento gastroenterico di grassi e zuccheri alimentari agendo con due diversi meccanismi di azione:
a) intrappolamento strutturale di grassi e zuccheri alimentari che, cosi, non sono più biodisponibili per l’assorbimento;
b) fissazione sui siti di membrana gastroenterica che cosi occupata non consente il passaggio di grassi e zuccheri alimentari.
Agisce in accordo al primo meccanismo a) la cellulosa attivata secondo il procedimento più avanti descritto al fine di, allorché ingerita durante i pasti, sequestrare i grassi e zuccheri alimentari che in questo modo non sono più assorbibili; il potere sequestrante à ̈ forte e grassi e zuccheri non vengono rilasciati neanche dopo lavaggio con idonei solventi per i grassi, né con idonei tamponi per gli zuccheri.
Agiscono con il meccanismo competitivo b) nei confronti dell’assorbimento rispettivamente di grassi o zuccheri i derivati della cellulosa attivata con oleilammina e/o con glucosammina, che sono i coniugati cellulosa-oleilamina, cellulosaglucosammina e cellulosa-oleilamina-glucosammina.
In particolare, il coniugato complesso cellulosa-oleilamina-glucosamina à ̈ in grado di occupare i siti di assorbimento di grassi e zuccheri bloccandone la funzionalità a causa della indigeribilità e non assorbibilità del substrato cellulosico di trasporto.
L’effetto sinergico che si sviluppa nei confronti dell’assorbimento di grassi e zuccheri si traduce in un significativo calo del peso corporeo.
L’impiego alternativo, nell’associazione con la cellulosa attivata, dei coniugati cellulosa-oleilamina o cellulosa-glucosamina si rileva utile nel trattamento, rispettivamente, di iperlipemie o di iperglicemie.
La significativa entità dell’effetto richiede l’integrazione del trattamento in particolare per quanto riguarda le vitamine liposolubili e gli acidi grassi insaturi a corta catena del tipo dell’acido linoleico.
I radicali legati alla cellulosa si fissano sui siti di assorbimento della membrana enterica ed ivi restano in conseguenza della indigeribilità e non assorbibilità della cellulosa.
I presenti composti dietetico-dimagranti ad azione sequestrante (ossia la presente cellulosa attivata) o ad azione competitiva (ossia i presenti derivati della cellulosa attivata che sono i coniugati cellulosa-oleilamina, cellulosa-glucosammina e coniugato complesso cellulosa-oleilamina-glucosammina) possono essere utilizzati singolarmente o in associazione tra loro a seconda della tipologia e della severità della patologia interessata.
La modalità di somministrazione preferita delle presenti composizioni à ̈ durante i pasti principali, quando vanno a costituire una vera e propria barriera all’assorbimento dei grassi e zuccheri alimentari.
Le forme di somministrazione preferite delle presenti composizioni sono tutte le forme adatte alla somministrazione orale, e tipicamente sono la forma granulare o la forma incorporata in pane, crackers o altri adatti alimenti.
Il trattamento dietetico-dimagrante, antilipemico e/o antiglicemico, condotto tramite la somministrazione delle presenti composizioni non richiede variazione della tipologia degli alimenti né abbassamento significativo del potere calorico.
Il trattamento, per effetto dell’elevato livello di efficacia, può invece richiedere l’integrazione giornaliera con vitamine liposolubili ed acido linoleico.
L’utilizzo in associazione dei prodotti oggetto dell’invenzione aventi azione sequestrante i grassi e zuccheri ed azione competitiva nei confronti del loro assorbimento consente di ottenere una significativa riduzione di peso corporeo, e/o iperglicemia e/o iperlipemia in tempi brevi, pur in presenza di normale alimentazione, non ipocalorica, ed assumendo i cibi di gradimento da parte del soggetto, eliminando quindi le condizioni tipiche delle diete tradizionali che sono all’origine dello stress.
II contenuto di cellulosa attivata e dei suoi derivati nelle presenti composizioni sono stabiliti in modo da consentirne la migliore efficacia. Eccipienti, diluenti ed adiuvanti farmaceuticamente accettabili e comunemente usati nelle composizioni farmaceutiche o dietetiche ad uso orale, possono essere compresi nelle presenti composizioni.
Con il termine “cellulosa attivata†nell’ambito della presente invenzione si intende il prodotto ottenuto dal trattamento alcalino a caldo della cellulosa granulare; il procedimento à ̈ effettuato preferibilmente per trattamento a caldo di cellulosa granulare con soluzioni acquose di basi forti, ad esempio idrossido di sodio, ad esempio a temperatura di circa 90°C. Per raffreddamento in ghiaccio si ottiene una sospensione che, opportunamente neutralizzata nel pH, lavata ed essiccata, consente di ottenere il prodotto desiderato. La cellulosa attivata così ottenuta può essere poi derivatizzata, in particolare con oleilammina e/o glucosammina, con procedimenti e in condizioni note a qualsiasi esperto del settore.
I seguenti esempi sono forniti allo scopo di illustrare la presente invenzione senza tuttavia costituirne una limitazione.
Parte sperimentale chimica
Esempio 1 – Attivazione della cellulosa
In un reattore, sotto agitazione, si sono versati 20 litri di una soluzione acquosa di sodio idrossido 2 N che sono stati poi portati alla temperatura di 70°C. Si à ̈ aggiunto quindi, sempre sotto energica agitazione, 1 kg di cellulosa granulare e la sospensione à ̈ stata portata a 90°C. Si à ̈ lasciato reagire per dieci minuti raffreddando poi rapidamente per aggiunta di ghiaccio. Si à ̈ filtrato ed il filtrato à ̈ stato prima lavato con tampone acetato a pH 5,0 fino a neutralizzazione del pH, successivamente lavato con acqua e portato a secco tenendo in stufa per una notte a 65°C.
La resa di cellulosa attivata à ̈ stata del 95%. Il pH finale di una sospensione al 10% del prodotto ottenuto era compreso tra 6,5 e 7,0.
Esempio 2 – Sintesi del derivato cellulosa attivata -oleilammina
200 g di cellulosa attivata ottenuta come descritto nell’Esempio 1 sono stati ossidati con 3 litri di monoiodioacetato di sodio (MIA) 0,1 M, al riparo dalla luce e sotto agitazione, per 6 ore a temperatura ambiente.
La cellulosa così ossidata à ̈ stata raccolta in un buchner, lavata con acqua poi con tampone carbonato 0,1 M pH 8,8 e, quindi, raccolta.
Ad una soluzione di 14 g di oleilamina in 250 ml di etanolo sono stati aggiunti 250 ml di tampone carbonato allo scopo di mantenere l’oleilamina in soluzione. A questa soluzione sono stati aggiunti 150 g di cellulosa ossidata umida (corrispondenti a 50 g di cellulosa secca) e si à ̈ lasciata avvenire la coniugazione, al riparo dalla luce e sotto agitazione per una notte alla temperatura ambiente.
A coniugazione avvenuta si à ̈ aggiunto 1 g di sodio boroidruro e lasciato reagire per 10 minuti. Si à ̈ raccolto il coniugato in un buchner, lavato con acqua, ed essiccato su P<2>O<5>sotto vuoto.
Esempio 3 – Sintesi del derivato cellulosa attivata -glucosammina
200 g di cellulosa attivata ottenuta come descritto nell’Esempio 1 sono stati sottoposti ad ossidazione con 3 litri di sodio monoiodoacetato (MIA) 0,1 M, al riparo dalla luce sotto agitazione per 6 ore alla temperatura ambiente. La cellulosa così ossidata à ̈ stata raccolta su buchner, lavata con acqua poi con tampone carbonato 0,1 M pH 8,8.
Ad una soluzione di 11 g di glucosamina HCl sciolti in acqua e diluiti a 500 ml con tampone carbonato 0,1 M pH 8,8, si sono aggiunti 150 g di cellulosa ossidata umida (corrispondenti a 50 g di cellulosa secca) e si à ̈ lasciata avvenire la coniugazione al riparo dalla luce, sotto agitazione per una notte alla temperatura di 4°C e, successivamente, per 4 ore a temperatura ambiente.
Si à ̈ aggiunto 1 g di sodio boroidruro, lasciando poi reagire per 10 minuti. Si à ̈ raccolto il coniugato su buchner, lavato con acqua, quindi portato a secco su P<2>O<5>sotto vuoto.
Esempio 4 – Sintesi del coniugato complesso cellulosa attivata-oleilamminaglucosammina
200 g di cellulosa attivata preparati come descritto nell’Esempio 1 sono stati sottoposti ad ossidazione con 3 litri di sodio monoiodoacetato (MIA) 0,1 M, al riparo dalla luce sotto agitazione per 6 ore alla temperatura ambiente.
La cellulosa così ossidata à ̈ stata raccolta su buchner, lavata con acqua poi con tampone carbonato 0,1 M pH 8,8.
Ad una soluzione di 7 g di oleilamina in 200 ml di etanolo si sono aggiunti 200 ml di una soluzione di 5,5 g di glucosamina in tampone carbonato 0,1 M pH 8,8.
A questa miscela sono stati aggiunti 150 g di cellulosa ossidata umida (50 g di cellulosa ossidata secca) e si à ̈ lasciata avvenire la coniugazione al riparo dalla luce, sotto agitazione, per una notte alla temperatura ambiente.
Al termine della coniugazione si à ̈ aggiunto 1 g di sodio boroidruro che si à ̈ lasciato reagire per dieci minuti. Al termine, si à ̈ raccolto il coniugato su buckner, lavato con acqua, quindi essiccato sotto vuoto su P<2>O<5>.
Parte sperimentale farmacologica
Esempio 5 – Valutazione del potere sequestrante di grassi e zuccheri della cellulosa attivata
In una colonna cromatografica del diametro di 1 cm, si à ̈ deposto 1,0 g di cellulosa granulare attivata ottenuta come descritto nell’Esempio 1, corrispondenti ad un letto cromatografico alto circa 4 cm.
Si sono aggiunti 4,5 ml di olio (4,06 g) oppure 10,0 ml di una soluzione di glucosio al 40% e si à ̈ lasciato eluire. Ad eluizione avvenuta si sono pesate le matrici cellulosiche con grassi o zuccheri incorporati.
Successivamente si sono eluiti attraverso le colonne 20 ml di acetone in quelle con olio incorporato; e 50 ml di tampone PBS pH 7,4 nelle colonne con zucchero incorporato. Quindi si sono di nuovo pesate le matrici cellulosiche con grassi o zuccheri rimasti incorporati dopo lavaggio con solventi, trovando i seguenti risultati:
- olio incorporato: da 2,5 a 3,5 volte il peso della cellulosa granulare attivata;
mediamente 3 volte il peso della stessa;
- olio rimasto incorporato dopo lavaggio con acetone: 80 – 85% del totale incorporato;
- glucosio incorporato: da 2,5 a 3,0 volte il peso della cellulosa granulare attivata;
mediamente 2,8 volte il peso della stessa;
- glucosio rimasto incorporato dopo lavaggio con PBS: 75 – 80% del totale incorporato.
Esempio 6 - Analisi nel ratto della competizione nell’assorbimento dei grassi del derivato cellulosa-oleilamina
Ratti Wistar adulti del peso di 200 g, a digiuno da 24 ore, sono stati insondati con 1,0 g/kg di cellulosa-oleilamina preparata come descritto nell’Esempio 2 in sospensione acquosa. Dopo 15 minuti, a questi animali, sempre per insondamento gastrico, sono stati somministrati 5,0 ml/kg di olio di semi di girasole.
In parallelo, un gruppo di animali à ̈ stato trattato solo con olio di semi di girasole (controlli). A distanza di 2, 4 e 8 ore dal trattamento, agli animali si à ̈ prelevato 1 ml di sangue per intracardiaca a cielo coperto e, su questi, si à ̈ determinato il contenuto totale di lipidi. I risultati rilevati sono i seguenti:
- incremento percentuale dei tassi ematici di lipidi totali negli animali di controllo: 47% a 4 ore;
- incremento percentuale dei tassi ematici di lipidi totali negli animali trattati: 6% a 2 ore.
Esempio 7 - Analisi nel ratto della competizione nell’assorbimento degli zuccheri del derivato cellulosa-glucosammina
Ratti Wistar adulti del peso di 200 g, a digiuno da 24 ore, sono stati insondati con 1,0 g/kg di cellulosa-glucosammina preparata come descritto nell’Esempio 3 in sospensione acquosa.
Dopo 15 minuti, a questi animali, sempre per insondamento gastrico, sono stati somministrati 10 ml/kg di una soluzione al 40% di glucosio.
In parallelo, un gruppo di animali à ̈ stato trattato solo con la soluzione di glucosio (controlli). A distanza di 2, 4 e 8 ore di distanza dal trattamento agli animali si à ̈ prelevato 1 ml di sangue per intracardiaca a cielo coperto e su questi si à ̈ determinato il contenuto di glucosio totale. I risultati rilevati sono stati i seguenti:
- incremento percentuale dei tassi ematici di glucosio negli animali di controllo: 32% a 2 ore;
- incremento percentuale dei tassi ematici di glucosio negli animali trattati:
9% a 2 ore.
Esempio 8 - Analisi dell’impiego del coniugato complesso cellulosa-oleilaminaglucosammina sulle curve ponderali di crescita del ratto
Ratti Wistar in accrescimento, del peso di 80 g, sono stati sottoposti a trattamento con il coniugato cellulosa-oleilamina-glucosammina preparato come descritto nell’Esempio 4, alla dose di 100 mg/kg/die, associato ad alimentazione arricchita in grassi e zuccheri per aggiunta di olio di semi e glucosio.
Il trattamento à ̈ stato protratto per trenta giorni controllando periodicamente, ogni 5 giorni, l’andamento del peso corporeo. All’inizio (tempo zero) ed alla fine del trattamento sono stati controllati i tassi ematici di glucosio e di lipidi totali.
In parallelo un gruppo di animali à ̈ stato trattato con sola dieta arricchita in grassi e zuccheri.
I risultati di questo esperimento sono stati i seguenti. Il peso corporeo degli animali trattati con il coniugato, rilevato al termine del trattamento, risultava inferiore agli animali di controllo nell’ordine del 23%. I tassi ematici di zuccheri e lipidi, al termine del trattamento, risultavano nella normalità per gli animali trattati, mentre nei controlli si aveva un incremento, rispetto al normale, del 35% in zuccheri e del 28% in grassi.
Esempio 9 - Analisi dell’impiego dell’associazione di cellulosa granulare sequestrante e di cellulosa-oleilammina-glucosammina sull’andamento ponderale del ratto adulto
Ratti Wistar adulti, del peso di 250 g, in regime alimentare normale, sono stati sottoposti a trattamento con l’associazione tra cellulosa granulare attivata ottenuta come descritto nell’Esempio 1, alla dose di 50 mg/kg, ed il coniugato cellulosaoleilamina-glucosammina preparato come descritto nell’Esempio 4, alla dose di 50 mg/g, per un periodo di 30 giorni.
In parallelo, un gruppo di animali ha ricevuto solo la normale alimentazione (controlli). All’inizio e al termine del trattamento à ̈ stato rilevato il valore del peso corporeo. I risultati ottenuti in questo esperimento sono stati i seguenti. Il peso corporeo degli animali di controllo si à ̈ mantenuto nello stesso ordine per tutto il periodo del saggio; il peso corporeo degli animali trattati si à ̈ ridotto del 22%.
Parte sperimentale clinica
Esempio 10 - Impiego di cellulosa-glucosammina nel controllo della iperglicemia del soggetto diabetico
Soggetti volontari di ambo i sessi, con diagnosi di diabete accertata ed in trattamento insulinico, sono stati trattati per sessanta giorni con il coniugato cellulosaglucosammina preparato come descritto sopra nell’Esempio 3, alla dose di 5 g per due volte al giorno durante i pasti principali, ricevendo contemporaneamente il trattamento insulinico come da prescrizione medica.
A vari tempi della giornata, ed in genere dopo tre ore dal trattamento, à ̈ stato eseguito il controllo dei tassi ematici di glicemia per puntura del dito. Sono stati controllati gli scostamenti della glicemia rispetto al limite massimo di normalità.
Come controllo sono stati usati gli stessi pazienti mantenuti sotto controllo per i sessanta giorni prima dell’inizio della sperimentazione.
Si à ̈ così osservato che, prima del trattamento, lo scostamento dei tassi glicemici rispetto al limite massimo di normalità poteva subire delle variazioni comprese mediamente tra il 30 e l’80% in funzione del tipo di alimenti assunto dal paziente; mentre in fase di trattamento e mantenendo la stessa tipologia di alimentazione, lo scostamento non ha mai superato il limite del 10%.
Esempio 11 - Impiego di cellulosa-oleilammina nel controllo della iperlipemia in soggetti affetti da dislipemia
Soggetti volontari affetti da ipercolesterolemia sono stati sottoposti a sperimentazione in cross-over per la verifica dell’influenza sui tassi ematici di colesterolo del trattamento con il derivato cellulosa-oleilamina preparato come descritto sopra nell’Esempio 2.
I pazienti sono stati mantenuti sotto esame per sessanta giorni, controllando il tipo di alimentazione assunta e determinando, periodicamente ogni 10 giorni, i tassi ematici di colesterolo.
Dopo tale periodo sono stati sottoposti a trattamento con il coniugato cellulosaoleilamina alla dose di 5 g per due volte al giorno da assumersi durante i pasti. Il trattamento à ̈ stato protratto per sessanta giorni, controllando periodicamente, ogni 10 giorni, i tassi ematici di colesterolo.
Durante la fase di controllo, prima del trattamento, si à ̈ osservato che i tassi di ipercolesterolemia si sono mantenuti costanti per tutto il periodo. Invece, in conseguenza del trattamento, il colesterolo ematico si à ̈ abbassato significativamente in tutti i pazienti, raggiungendo, al termine del trattamento, il range di normalità nel 60% degli stessi pazienti.
Esempio 12 - Impiego dell’associazione tra cellulosa attivata e cellulosaoleilammina-glucosammina nella riduzione del peso corporeo in soggetti obesi Soggetti volontari obesi, con un’eccedenza di peso rispetto al normale di più di 20 kg, sono stati sottoposti, per un periodo di sei mesi, a trattamento con l’associazione tra cellulosa attivata ottenuta come descritto nell’Esempio 1 alla dose di 2,5 g ed il coniugato cellulosa-oleilamina-glucosammina dell’Esempio 4 alla dose di 2,5 g.
L’associazione à ̈ stata somministrata due volte / die durante i pasti principali. Al mattino, i soggetti hanno inoltre ricevuto una compressa integrativa a base di acido linoleico e vitamine liposolubili per compensare i corrispondenti sequestrati e non assorbiti.
Periodicamente, ogni 7 giorni, Ã ̈ stato controllato il peso corporeo e per tutto il periodo del saggio, i soggetti hanno ricevuto la normale alimentazione cui erano abituati.
La perdita di peso imputabile al trattamento, à ̈ risultata nell’ordine di 3 – 3,5 kg / mese. Si à ̈ inoltre potuto verificare che il trattamento non dava origine ad effetti collaterali risultando ottimamente tollerato.
Esempio 13 - Impiego di cellulosa granulare attivata o di cellulosa-oleilamminaglucosammina nel controllo del peso corporeo in soggetti sovrappeso
Soggetti volontari sovrappeso, con un’eccedenza di peso rispetto al normale inferiore ai 20 kg, sono stati sottoposti, per un periodo di sei mesi, al seguente trattamento:
1°. Gruppo – cellulosa attivata dell’Esempio 1 alla dose di 5,0 g per due volte al giorno durante i pasti principali;
2°. Gruppo – coniugato cellulosa-oleilamina-glucosammina dell’Esempio 4 alla dose di 5,0 g due volte al giorno durante i pasti principali.
Al mattino, i soggetti hanno ricevuto una compressa integrativa a base di acido linoleico e vitamine liposolubili per compensare i corrispondenti non assorbiti.
Per tutto il periodo del saggio, i soggetti hanno ricevuto la normale alimentazione cui erano abituati e periodicamente, ogni 7 giorni, Ã ̈ stato controllato il peso corporeo.
Si à ̈ osservato che la perdita di peso imputabile al trattamento con cellulosa sequestrante (attivata) era nell’ordine di 2,5 – 3,0 kg/mese, e dello stesso ordine (2,7 kg/mese) à ̈ il risultato che si à ̈ ottenuto nel trattamento con il coniugato cellulosaoleilamina-glucosammina.
I trattamenti inoltre non hanno dato origine ad effetti collaterali, risultando perfettamente tollerati.
* * * * *
La presente invenzione à ̈ stata fin qui descritta con riferimento a una forma preferita di realizzazione. È da intendersi che possano esistere altre forme di realizzazione che afferiscono al medesimo nucleo inventivo, come definito dall’ambito di protezione delle rivendicazioni qui di seguito riportate.

Claims (12)

  1. RIVENDICAZIONI 1. Una composizione farmaceutica o dietetica per la somministrazione orale nel trattamento di soggetti obesi o in sovrappeso e di soggetti affetti da iperglicemie e/o iperlipidemie, comprendente quale principio attivo cellulosa attivata, eventualmente derivatizzata, da sola o in combinazione con altri principi attivi.
  2. 2. La composizione secondo la rivendicazione 1, in cui detta cellulosa attivata à ̈ ottenuta per trattamento alcalino a caldo di cellulosa granulare, seguito da raffreddamento e neutralizzazione del pH.
  3. 3. La composizione secondo la rivendicazione 2, in cui detto trattamento di cellulosa granulare à ̈ condotto a temperatura di circa 90°C con una soluzione acquosa di una adatta base forte, preferibilmente sodio idrossido.
  4. 4. La composizione secondo la rivendicazione 1, in cui detta cellulosa attivata à ̈ derivatizzata a formare un coniugato scelto nel gruppo consistente di cellulosaoleilammina, cellulosa-glucosammina e cellulosa-oleilammina-glucosammina.
  5. 5. La composizione secondo la rivendicazione 1, comprendente cellulosa attivata in combinazione con almeno un suo derivato come descritto nella rivendicazione 4.
  6. 6. La composizione secondo una qualsiasi delle precedenti rivendicazioni, in forma granulare, eventualmente incorporata in alimenti, quali biscotti, grissini, crackers e simili.
  7. 7. La composizione secondo una qualsiasi delle precedenti rivendicazioni, comprendente inoltre uno o più adiuvanti e/o eccipienti farmaceuticamente accettabili adatti alla somministrazione orale della composizione.
  8. 8. Uso di cellulosa attivata, eventualmente derivatizzata, da sola o in combinazione con altri principi attivi, per il trattamento di soggetti obesi o in sovrappeso, e di soggetti affetti da iperglicemie e/o iperlipidemie.
  9. 9. Uso secondo la rivendicazione 8, in cui detta cellulosa attivata à ̈ derivatizzata a formare un coniugato scelto nel gruppo consistente di cellulosa-oleilammina, cellulosaglucosammina e cellulosa-oleilammina-glucosammina.
  10. 10. Uso secondo le rivendicazioni 8 e 9, in cui detta cellulosa attivata, il suo derivato cellulosa-oleilammina-glucosammina, o loro combinazioni, sono utilizzate nel trattamento di soggetti obesi o in sovrappeso.
  11. 11. Uso secondo le rivendicazioni 8 e 9, in cui detto derivato cellulosa-oleilammina, da solo o in combinazione con cellulosa attivata, Ã ̈ utilizzato nel trattamento di soggetti affetti da iperlipemia.
  12. 12. Uso secondo le rivendicazioni 8 e 9, in cui detto derivato cellulosaglucosammina, da solo o in combinazione con cellulosa attivata, Ã ̈ utilizzato nel trattamento di soggetti affetti da iperglicemia.
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