DE10339354A1

DE10339354A1 - Mittel zur Behandlung des metabolischen Syndroms

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Publication number: DE10339354A1
Application number: DE10339354A
Authority: DE
Inventors: Guenther Beisel
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 2003-08-27
Filing date: 2003-08-27
Publication date: 2005-04-07

Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Mittel zur Behandlung des metabolischen Syndroms, enthaltend wenigstens eine Verbindung mit Sättigungswirkung zur Gewichtsreduktion, die quellfähig oder gelbildend ist, wenigstens einen cholesterinsenkenden Stoff und/oder ein Antidiabetikum, sowie gegebenenfalls ein Antihypertonikum, dadurch gekennzeichnet, daß das Verhältnis des cholesterinsenkenden Stoffs zu der Verbindung mit Sättigungswirkung und/oder das Verhältnis des Antidiabetikums zu der Verbindung mit Sättigungswirkung im Falle des Einsatzes von Polymeren als cholesterinsenkenden Stoff beziehungsweise Antidiabetikum zwischen 9 : 1 und 1 : 9 beträgt und im Falle des Einsatzes von pharmazeutischen Wirkstoffen als cholesterinsenkenden Stoff beziehungsweise Antidiabetikum zwischen 1 : 1000 und 1 : 20 beträgt.

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Mittel zur Behandlung des metabolischen Syndroms sowie die Verwendung des Mittels. D.h., die Erfindung betrifft ein Mittel, das sich zu Behandlung von Übergewicht, Bluthochdruck und Hypercholesterinämie und/oder gleichzeitig Diabetes eignet.
Es sind zahlreiche Versuche unternommen worden, Übergewicht und Bluthochdruck zu behandeln. Gleiches gilt für die Behandlung von Hypercholesterinämie und Diabetes.

Aus der DE-Patentanmeldung 10256269.5 ist ein Mittel zur Behandlung von Übergewicht in Kombination mit mindestens einer weiteren Indikation bekannt. Hierbei werden in gastrointestinalen Flüssigkeiten und/oder Körperflüssigkeiten unlösliche oder schwer lösliche volumenvergrößernde Materialien und wirkstoffhaltige Formulierungen derart löslich miteinander verbunden, dass unter den Milieubedingungen im Magen das Material und die Formulierung voneinander getrennt werden. Bei den volumenvergrößernden Materialien handelt es sich in erster Linie um schwammförmige Stoffe (definierte Quellkörper), welche im Magen aufquellen. Die Verbindung mit den Wirkstoffen erfolgt in erster Linie mittels Haftvermittlern. Daneben wird aber auch erwähnt, dass eine Verbindung ohne Haftvermittler möglich ist, beispielsweise durch Verpressen der Komponenten unter Druck. Ebenso können die Komponenten mittels einer äußeren Umhüllung, z.B. einer Kapsel zusammengehalten werden. Beispielsweise wird ein blutdrucksenkender Wirkstoff fest auf das Trägermaterial aufgebracht oder in das Trägermaterial eingebracht. Ferner werden als Wirkstoffe ACE-Hemmer, Antidiabetika/Antihypoglykämika und Lipidsenker erwähnt, wobei auch eine Kombination von Wirkstoffen möglich ist. Diese mögliche Kombination wird jedoch nicht näher beschrieben.

Eine gezielte Behandlung von Diabetes oder Hypercholesterinämie unter gleichzeitiger Gewichtsreduzierung und Senkung des Bluthochdrucks führt bei diesem Mittel daher nicht zu zufriedenstellenden Ergebnissen, da zu wenig sättigendes Volumen oder gewichtsreduzierende Substanzen im Magen oder systemisch vorhanden ist.

Aus dem DE-Gebrauchsmuster 20023135.9 ist ferner ein Mittel für die zeitverzögerte Freisetzung von Wirkstoffen im Gastrointestinaltrakt bekannt. Dieses Mittel enthält ein schwammförmiges in gastrointestinalen Flüssigkeiten und/oder Körperflüssigkeiten unlösliches oder schwer lösliches, volumenvergrößerndes Material und eine wirkstoffhaltige Formulierung als Depotschicht. Hierbei ist zwischen dem schwammartigen Material und der Depotschicht wenigstens eine zweite verbindende Schicht vorhanden, die ihrerseits Stoffe enthält, die sich im Magen nicht oder nur schwer lösen In der DE-Patentanmeldung 10259509.7 wird ein Mittel zur oralen Einnahme beschrieben, das eine höhere Magenverweilzeit aufweist als bekannte Mittel seiner Art und dadurch zu einer effektiveren Gewichtsreduktion führt. Aufgrund seiner cholesterinsenkenden Eigenschaften zeichnet sich der Einsatz von Pektinen in vorteilhafter Weise dadurch aus.

Des weiteren werden als zusätzliche Wirkstoffe ACE-Hemmer, Antidiabetika/Antihypoglykämika und Lipidsenker genannt, wobei weder eine Kombination noch genaue Mengen- beziehungsweise Verhältnisangaben erwähnt werden.

Aus der DE-PAtentanmeldung 10259508.9 ist ebenfalls ein Mittel zur oralen Einnahme bekannt, das eine hohe Magenverweilzeit aufweist und dadurch zu einem effektiveren Sättigungseffekt führt. Neben der Gewichtsreduzierung kann es zur gleichzeitigen Regulierung des Cholesterinspiegels geeignet sein, da Übergewichtigkeit in der Regel mit einem überhöhten Cholesterinspiegel einhergeht. Dieses Mittel basiert auf Ginseng als Wirkstoff, dem cholesterolsenkende Eigenschaften nachgesagt werden und der regulierende Effekte auf den Blutzuckerspiegel und den Blutfettspiegel ausübt.

Neben Ginseng als Wirkstoff werden ACE-Hemmer, Antidiabetika/Antihypoglykämika und Lipidsenker genannt, wobei weder eine Kombination noch genaue Mengen- beziehungsweise Verhältnisangaben erwähnt werden.

In der Patentanmeldung DE 10214451 .6 wird eine Zubereitung beschrieben, die als Kaugummi oder Bonbon zur Appetitminderung, Sättigung und/oder Gewichtsreduzierung geeignet ist. Die weiteren Eigenschaften wie die Regulierung des Cholesterinhaushalts und/oder Blutzuckerspiegels basieren auf der fettbindenden Wirkung von Chitosan. Eine Beschreibung zur Regulierung des Blutzuckerspiegels ist der Anmeldung jedoch nicht zu entnehmen. Eine Kombination mit anderen Wirkstoffen oder genaue Mengenbeziehungsweise Verhältnisangaben werden nicht genannt.

Nachteilig bei den beschriebenen Mitteln ist, dass die Herstellung, insbesondere wenn Haftvermittler eingesetzt werden, aufwendig ist. Darüber hinaus fehlt es an Angaben über die Mengen der eingesetzten Wirkstoffe. Im übrigen ist nur Stand der Technik bekannt, bei dem lediglich einzelne Symptome eines gestörten Stoffwechsels behandelt werden, nicht jedoch das metabolische Syndrom in seiner Gesamtheit.

Ferner ist auch keine gezielte, systematische Behandlung des metabolischen Syndroms aus dem Stand der Technik bekannt, da eine aufeinander abgestimmte Kombination der Wirkstoffe nicht offenbart wird.

Das metabolische Syndroms im Sinne der vorliegenden Erfindung ist definiert als das gemeinsame Vorkommen von Übergewicht beziehungsweise Fettsucht, Bluthochdruck (Hypertonie), erhöhter Blutzuckerspiegel beziehungsweise Diabetes, erhöhte Blutfettwerte beziehungsweise Cholesterinämie. Darüber hinaus kann es zu erhöhtem Harnsäurespiegel im Blut bzw. Gicht und/oder zu Hyper- und Dyslipoproteinämien kommen und damit verbunden zu erhöhter Inzidenz von arteriosklerotischen Gefäßerkrankungen, Fettleber und Cholelithiasis. Nicht alle Symptome und Krankheiten müssen gleichzeitig auftreten.

Die Diagnose des metabolischen Syndroms stützt sich in der Hauptsache auf die eingangs erwähnten Kriterien wie Hypertonie, Dyslipidämie mit insbesondere erhöhten Triglyzerid- und erniedrigten HDL-Cholesterin-Werten, Adipositas und gestörter Blutzuckerspiegel.

Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es nunmehr, ein verbessertes Mittel zur Verfügung zu stellen, das eine Behandlung des metabolischen Syndroms in einer seiner Gesamtheit beziehungsweise die gleichzeitige Behandlung von Ursachen und Symptomen gewährleistet. Darüber hinaus soll eine einfache Herstellung aus preiswerten Rohstoffen, die keine gesundheitlichen Risiken in sich bergen, möglich sein.

Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist demgemäß ein Mittel zur Behandlung des metabolischen Syndroms enthaltend wenigstens eine Verbindung mit Sättigungswirkung zur Gewichtsreduktion, die quellfähig oder gelbildend ist und wenigstens einen cholesterinsenkenden Stoff und/oder ein Antidiabetikum dadurch gekennzeichnet, daß das Verhältnis des cholesterinsenkenden Stoffs zu der Verbindung mit Sättigungswirkung und/oder das Verhältnis des Antidiabetikums zu der Verbindung mit Sättigungswirkung im Falle des Einsatzes von Polymeren als cholesterinsenkenden Stoff beziehungsweise Antidiabetikum zwischen 9:1 und 1:9, bevorzugt 4:1 und 1:4, besonders bevorzugt 7:3 und 3:7 beträgt
und im Falle des Einsatzes von pharmazeutischen Wirkstoffen als cholesterinsenkenden Stoff beziehungsweise Antidiabetikum zwischen 1:1000 und 1:20, bevorzugt 1:200 und 1:30, besonders bevorzugt 1:100 und 1:50 beträgt.

In einer weiteren bevorzugten Ausführung der vorliegenden Erfindung beträgt das Verhältnis des cholesterinsenkenden Stoffs zu der Verbindung mit Sättigungswirkung und/oder daß das Verhältnis des Antidiabetikums zu der Verbindung mit Sättigungswirkung zwischen 3:2 und 2:3, insbesondere 1:1 im Falle des Einsatzes von Polymeren als cholesterinsenkenden Stoff beziehungsweise Antidiabetikum

Bevorzugt ist erfindungsgemäß ein Mittel zur Behandlung des metabolischen Syndroms enthaltend wenigstens eine Verbindung mit Sättigungswirkung, die quellfähig oder gelbildend ist und wenigstens einen cholesterinsenkenden Stoff und ein Antidiabetikum.

Die Verbindung mit Sättigungswirkung führt zu einer Gewichtsreduktion. Allgemein vermag eine Gewichtsreduktion zugleich einen erhöhten Blutdruck zu senken. Dennoch enthält das erfindungsgemäße Mittel in einer bevorzugten Ausführung zusätzlich ein Antihypertonikum. Dieses Antihypertonikum wird in folgendem Verhältnis zu der Verbindung mit Sättigungswirkung eingesetzt:
zwischen 9:1 und 1:9, bevorzugt 4:1 und 1:4, besonders bevorzugt 7:3 und 3:7 im Falle des Einsatzes von Polymeren als Antihypertonikum
und im Falle des Einsatzes von pharmazeutischen Wirkstoffen als Antihypertonikum zwischen 1:1000 und 1:20, bevorzugt 1:200 und 1:30, besonders bevorzugt 1:100 und 1:50.

In einer weiteren bevorzugten Ausführung der vorliegenden Erfindung beträgt das Verhältnis des Antihypertonikums, im Falle des Einsatzes von Polymeren als Antihypertonikum, zu der Verbindung mit Sättigungswirkung zwischen 3:2 und 2:3, insbesondere 1:1.

Als Verbindungen, die erfindungsgemäß zur Sättigungswirkung beziehungsweise Gewichtsreduktion quellfähig beziehungsweise gelbildend sein müssen, ist bevorzugt der Einsatz von Ballaststoffen und/oder von anionischen Polymeren. Hierzu zählen vorzugsweise Polysaccharide, insbesondere Polyuronsäure-haltige sowie niederveresterte Polysaccharide. Besonders bevorzugt sind Alginsäuren, deren Derivate und Salze (Alginate). Aber auch alle anderen Uronsäure-haltigen Verbindungen können erfindungsgemäß zum Einsatz kommen. Erfindungsgemäß bevorzugt ist ferner der Einsatz von Cellulose oder Cellulosederivaten. Denkbar ist die Verwendung von synthetischen oder halbsynthetischen Cellulosederivaten, wie z.B. Carboxymethylcellulose oder von Polyacrylaten.

Unter Cellulose sind wasserunlösliche Polysaccharide der Bruttozusammensetzung (C₆H₁₀O₅)_n zu verstehen. Genauer gesagt handelt es sich um ein isotaktisches β-1,4-Polyacetal von Cellobiose (4-O-β-D-Glucopyranosyl-D-glucose).

Als Cellulosederivate werden im allgemeinen durch polymeranaloge Reaktionen chemisch modifizierte Cellulosen definiert. Sie umfassen sowohl Produkte, bei denen ausschließlich, z.B. über Veresterungs- und/oder Veretherungsreaktionen, Hydroxy-Wasserstoffatome der Anhydroglucose-Einheiten der Cellulose durch organische oder anorganische Gruppen substituiert sind, als auch solche, die unter formalem Austausch von Hydroxy-Gruppen der natürlichen Polymeren gegen funktionelle Gruppen, die nicht über ein Sauerstoffatom gebunden sind (z.B. Desoxycellulosen) bzw. über intramolekulare Wasserabspaltung (Anhydrocellulosen, Cellulosen) oder Oxidationsreaktionen (Aldehyd-, Keto- und Carboxycellulosen) gebildet werden. Auch Produkte, die unter Spaltung der C₂,C₃-Kohlenstoff-Bindung der Anhydroglucose-Einheiten anfallen (Dialdehyd- u. Dicarboxycellulosen), bei denen also die für die Cellulose charakteristischen Monomereinheit nicht mehr in Takt ist, werden zu den Cellulosederivaten gerechnet. Cellulosederivate sind auch über andere Reaktionen zugänglich, z.B. über Vernetzung- oder Pfropfcopolymerisations-Reaktionen.

Erfindungsgemäß vorteilhaft ist der Einsatz von Cellulose oder Cellulosederivaten in Gemisch mit Pektinen oder weiteren Polysacchariden wie unten genannt. Ebenso sind Mischungen enthaltend Alginsäure oder deren Derivate und niederveresterte Polysaccharide bevorzugt. In Betracht kommen Guar, Johannisbrotkernmehl, Konjakmehl, Stärke, Pektin, Sojaprotein, z.B.

Vollsoja-Mehl, Milcheiweiß, Lupinenprotein zu nennen. In Betracht kommen können erfindungsgemäß darüber hinaus anionische Schleimstoffe, z.B. Xanthan, Traganth sowie unlösliche Polysaccharide, z.B. Chitin, z.B. Chitinderivate wie Chitosan.

Alginsäure ist eine lineare Polyuronsäure aus wechselnden Anteilen von D-Mannuronsäure und L-Guluronsäure, die durch β-glykosidische Bindungen miteinander verknüpft sind, wobei die Carboxylgruppen nicht verestert sind. Ein Molekül Alginsäure kann sich aus etwa 150-1050 Uronsäure-Einheiten zusammensetzen, wobei das durchschnittliche Molekulargewicht in einem Bereich von 30-200 kDa variieren kann.

Das Polysaccharid Alginsäure ist ein Bestandteil der Zellwänden von Braunalgen. Der Anteil der Alginsäure an der Trockenmasse der Algen kann hierbei bis zu 40% ausmachen. Die Gewinnung der Alginsäure erfolgt durch alkalische Extraktion mit an sich bekannten Methoden gemäß dem Stand der Technik. Die resultierende pulverförmige Alginsäure ist somit rein pflanzlich und weist eine hohe Biokompatibilität auf. Sie kann unter Bildung hochviskoser Lösungen die 300-fache Menge ihres Eigengewichtes an Wasser aufnehmen. In Gegenwart von mehrwertigen Kationen bildet Alginsäure sogenannte Gele. Die Bildung von Alginatgelen in Gegenwart zweiwertiger Kationen, wie Calcium oder Barium, sind bei Shapiro I., et al. (Biomaterials, 1997, 18: 583-90) beschrieben. Letzteres ist aufgrund seiner Toxizität für den Einsatz in Biomedizin jedoch nicht geeignet. Neben Calcium-Chlorid liefert auch Calcium-Glukonat geeignete zweiwertige Kationen. Denkbar ist auch der Einsatz von Magnesium-Salzen oder eine Mischung verschiedener physiologisch unbedenklicher zweiwertiger Kationen.

Als niederveresterte Polysaccharide kommen niederveresterte Pektine, Xanthan, Tragant, Chondroitsulfat vorzugsweise zum Einsatz. Besonders bevorzugt ist erfindungsgemäß der Einsatz niederveresterter Pektine. Pektine bestehen aus Ketten von α-1,4-glykosidisch verbundenen Galakturonsäure- Einheiten, deren Säuregruppen zu 20-80% mit Methanol verestert sind. Man unterscheidet zwischen hochveresterten (> 50%) und niedrigveresterten (< 50%) Pektinen. Die Molmasse variiert zwischen 10-500 kDa. Die Gewinnung von Pektinen erfolgt durch saure Extraktion mit an sich bekannten Methoden gemäß dem Stand der Technik aus den inneren Anteilen von Citrusfruchtschalen, Obsttrestern oder Zuckerrübenschnitzeln. Die resultierenden Pektine (Apfel-Pektin, Citrus-Pektin) sind somit rein pflanzlich und weisen eine hohe Biokompatibilität auf. Sie können unter Wasseraufnahme Gele bilden.

Bekannt ist der Einsatz von Pektingelen in Gegenwart zweiwertiger Kationen, wie Calcium oder Barium. Letzteres ist auch hier aufgrund seiner Toxizität für den Einsatz in Biomedizin jedoch nicht geeignet. Neben Calcium-Chlorid liefert auch Calcium-Glukonat geeignete zweiwertige Kationen. Denkbar ist auch der Einsatz von Magnesium-Salzen oder eine Mischung verschiedener physiologisch unbedenklicher zweiwertiger Kationen.

Der erfindungsgemäße Einsatz von Pektinen zeichnet sich in vorteilhafter Weise dadurch aus, daß diese cholesterinsenkende Eigenschaften besitzen. Diese Eigenschaft ist im Sinne der vorliegenden Erfindung von Vorteil, da Übergewicht in der Regel mit einem erhöhten Cholesterinspiegel einhergeht.

Die erfindungsgemäßen Mitteln können einen cholesterinsenkender Stoff enthalten.

Zur Senkung des Cholesterinspiegels werden bevorzugt niederveresterte Polysaccharide eingesetzt, besonders bevorzugt Pektine.

Erfindungsgemäß soll mit Hilfe der cholesterinsenkenden Stoffe ein erhöhter LDL-Cholesterin-Wert gesenkt werden, ohne einen erniedrigten HDL-Cholesterin-Wert zu erreichen.

Als cholesterinsenkende Stoffe können folgende Substanzen eingesetzt werden: CSE-(Cholesterinsynthese-Enzym)-Hemmer, auch Statine genannt, wie zum Beispiel Atorvastati, Fluvastatin, Lovastatin, Pravastatin, Simvastatin, Lipidsenker, zum Beispiel mit Ezetimib, Acipimox, Cholesterin-Resorptionshemmer, Gallensäureaustauscherharze wie Colestyramin und Colestipol, Fibrate wie zum Beispiel Bezafibrat, Clofibrat, Etofyllinclofibrat, Etofibrat, Fenofibrat, Gemfibrozil, mikronisiertes Fenofibrat, Nicotinate.

Erfindungsgemäß kann das Mittel einzelne der als cholesterinsenkende Stoffe genannten Substanzen oder Gemische eines, zweier oder mehrerer dieser Stoffe enthalten.

In den erfindungsgemäßen Mitteln können Antidiabetika und/oder blutzuckerbeeinflussende Substanzen enthalten sein.

Beispiele für erfindungsgemäß einsetzbare Antidiabetika oder bluckzuckerbeeinflussende Substanzen sind:
Acarbose, Carbutamid, Chlorpropamid, Glibenclamid, Glibornurid, Gliclazid, Glimepirid, Glipizid, Gliquidon, Glisoxepid, Glymidin, Guar, Insulin, Metformin, Tolazamid, Tolbutamid, Konjak, Pektin, Cellulose oder andere Gelbildner.

Als Antidiabetika und blutzuckerbeeinflussende Substanzen können ferner folgende Substanzen eingesetzt werden:
Thiazolidindione (Rosiglitazon, Pioglitazon) und die Alpha-Glucosidasehemmer (Acarbose, Miglitol, Camiglibose; Emiglitate; Englitazone, Moranoline; Voglibose), ACE-Hemmer (Benazepril, Captopril, Cilazapril, Enalapril, Fosinopril, Lisinopril Perinodopril, Quinapril, Ramipril, Trandolopril), Insulin-Analogon Insulin aspart, Benfotiamin
oder Wirkstoffe wie Acetohexamide; Bimoclomol; BM-17.0249; Buformin; Butoxamine; Centpiperalone; Clomoxir; Etoformin; Etomoxir; Fenbutamide; Gl-262570; Gliamilide; Glibenclamide; Glibornuride; Glibutimine; Glicaramide; Glicetanile Natrium; Gliclazide; Glicondamide; Glidazamide; Gliflumide; Glimepiride; Glipalamide; Glipizide; Gliquidone; Glisamuride; Glisentide; Glisindamide; Glisolamide; Glucagon; Glyburide; Glybuthiazol; Glybuzole; Glyclopyramide; Glycyclamide; Glyhexamide; Glymidine Natrium; Glyoctamide; Glyparamide; Glypinamide; Glyprothiazol; Glysobuzole; Heptolamide; HMR-1964; Insulin Argine; Aspart; Insulin Dalanat; Insulin Defalan; Insulin Detemir; Insulin Glargine; Insulin Human; Insulin Human, Isophane; Insulin Human Zinc; Insulin Human Zinc, Extended; Insulin, Isophane; Insulin Lispro; Insulin, Neutral; Insulin Zinc; Insulin Zinc, Extended; Insulin Zinc; Isaglidole; JTT-501; JTT-608; Mebenformin; Metahexamide; Metformin; Methyl Palmoxirate; Metyrapone; Midaglizole; Mitiglinide; Nateglinide; NN-304; NVP-DPP-728; Palmoxirate Natrium; PNU-106817; Pramlintide; Proinsulin Human; Seglitide Acetate; Tibeglisene; Tiformin; Tolpyrramide.

Erfindungsgemäß kann das Mittel einzelne der genannten Antidiabetika oder blutzuckerbeeinflussende Substanzen oder Gemische eines, zweier oder mehrerer dieser Stoffe enthalten.

Die erfindungsgemäßen Mitteln können ein Antihypertonikum enthalten.

Als Antihypertonikum Substanzen können folgende Substanzen eingesetzt werden:
Alfuzosin; Alipamide; Althiazide; Amiquinsin; Amlodipine Besylate; Amlodipine Maleate; Anaritide Acetate; Atiprosin Maleate; Belfosdil; Bemitradine; Bendacalol Mesilate; Bendroflumethiazide; Benzthiazide; Betaxolol; Bethanidine Sulfate; Bevantolol; Biclodil; Bisoprolol; Bisoprolol Fumarate; Bucindolol; Bupicomide; Buthiazide: Candoxatril; Candoxatrilat; Captopril; Carvedilol; Ceronapril; Chlorothiazide Natrium; Cicletanine; Cilazapril; Clonidine; Clonidine; Clopamide; Cyclopenthiazide; Cyclothiazide; Darodipine; Debrisoquin Sulfate; Delapril; Diapamide; Diazoxide; Dilevalol; Diltiazem Malate; Ditekiren; Doxazosin Mesilate; Ecadotril; Enalapril Maleate; Enalaprilat; Enalkiren; Endralazine Mesilate; Epithiazide; Eprosartan; Eprosartan Mesilate; Fenoldopam Mesilate; Flavodilol Maleate; Flordipine; Flosequinan; Fosinopril Natrium; Fosinoprilat; Guanabenz; Guanabenz Acetate; Guanacline Sulfate; Guanadrel Sulfate; Guancydine; Guanethidine Monosulfate; Guanethidine Sulfate; Guanfacine; Guanisoquin Sulfate; Guanoclor Sulfate; Guanoctine; Guanoxabenz; Guanoxan Sulfate; Guanoxyfen Sulfate; Hydralazine; Hydralazine Polistirex; Hydroflumethiazide; Indacrinone; Indapamide; Indolaprif; Indoramin; Indoramin; Indorenate; Lacidipine; Leniquinsin; Levoromakalim; Lisinopril; Lofexidine; Losartan; Losulazine; Mebutamate; Mecamylamine; Medroxalol; Medroxalol; Methalthiazide; Methyclothiazide; Methyldopa; Methyldopate; Metipranolol; Metolazone; Metoprolol Fumarate; Metoprolol Succinate; Metyrosine; Minoxidil; Monatepil Maleate; Muzolimine; Nebivolol; Nitrendipine; Ofornine; Pargyline; Pazoxide; Pelanserin; Perindopril Erbumine; Phenoxybenzamine; Pinacidil; Pivopril; Polythiazide; Prazosin; Primidolol; Prizidilol; Quinapril; Quinaprilat; Quinazosin; Quinelorane; Quinpirole; Quinuclium Bromide; Ramipril; Rauwolfia Serpentina; Reserpine; Saprisartan; Saralasin Acetate; Natrium Nitroprusside; Sulfinalol; Tasosartan; Teludipine; Temocapril; Terazosin; Terlakiren; Tiamenidine; Tiamenidine; Ticrynafen; Tinabinol; Tiodazosin; Tipentosin; Trichlormethiazide; Trimazosin; Trimethaphan Camsylate; Trimoxamine; Tripamide; Xipamide; Zankiren; Zofenoprilat Arginine.

Erfindungsgemäß kann das Mittel einzelne der als Antihypertonikum genannten Substanzen oder Gemische eines, zweier oder mehrerer dieser Stoffe enthalten.

Die Begriffe cholesterinsenkender Stoff, Antidiabetikum und Antihypertonikum sind im Sinne der vorliegenden Erfindung nicht allein auf pharmazeutische Wirkstoffe beschränkt. Im weitesten Sinne werden Wirkstoffe als solche Stoffe bezeichnet, die – in relativ kleinen Mengen vorkommend od. zugeführt – große physiolog. Wirkung entfalten können, zum Beispiel Hormone, Vitamine, Enzyme, Spurenelemente, Pharmaka (Arzneistoffe) etc..

Demgemäß können als cholesterinsenkender Stoff, Antidiabetikum und Antihypertonikum auch Polymere eingesetzt werden, ausgewählt aus der Gruppe der oben genannten Verbindungen, die erfindungsgemäß zur Sättigungswirkung beziehungsweise Gewichtsreduktion verwendet werden und quellfähig beziehungsweise gelbildend sein müssen.

Erfindungsgemäß können die quellfähig oder gelbildend Verbindungen mindestens eine weitere Funktion ausüben und so als cholesterinsenkender Stoff, Antidiabetikum und Antihypertonikum wirken.

Bevorzugt wird Pektin oder Chitosan nicht allein als cholesterinsenkende Stoffe eingesetzt, sondern nur in Verbindung mit weiteren cholesterinsenkenden Stoffen.

Bevorzugt erfüllt ein als Verbindung mit Sättigungswirkung, als cholesterinsenkender Stoff, als Antidiabetikum und als Antihypertonikum eingesetzter Stoff mindestens die Funktion eines der drei anderen genannten Stoffe.

Die alleinige Verwendung von Ginseng als cholesterinsenkender Stoff, Antidiabetikum und Antihypertonikum ist erfindungsgemäß ausgeschlossen.

Das erfindungsgemäße Mittel kann darüber hinaus weitere Wirkstoffe enthalten und so in Kombination mit weiteren Indikationen zum Einsatz kommen.

Das erfindungsgemäße Mittel kann ferner essentielle Nährstoffe, Vitamine und Spurenelemente enthalten. Als Nährstoffe kommen insbesondere Vitamine, Aminosäuren, Mineralstoffe und Spurenelemente in Betracht.

Das erfindungsgemäße Mittel kann auch weitere Hilfsstoffe enthalten.

Unter „Hilfsstoffen" sind beispielsweise folgende Substanzen zu verstehen, die jedoch nicht limitierend für die vorliegende Erfindung sind: wasserunlösliche Hilfsstoffe oder Gemische davon, wie Lipide, u.a. Fettalkohole, z.B. Cetylalkohol, Stearylalkohol und Cetostearylalkohol; Glyceride, z.B. Glycerinmonostearat oder Gemische von Mono-, Di- und Triglyceriden pflanzlicher Öle; hydrierte Öle, wie hydriertes Rizinusöl oder hydriertes Baumwollsamenöl; Wachse, z.B. Bienenwachs oder Carnaubawachs; feste Kohlenwasserstoffe, Z.B. Paraffin oder Erdwachs; Fettsäuren, z.B. Stearinsäure; gewisse Cellulosederivate, z.B. Ethylcellulose oder Acetylcellulose; Polymere oder Copolymere, wie Polyalkylene, z.B. Polyäthylen, Polyvinylverbindungen, z.B. Polyvinylchlorid oder Polyvinylacetat, sowie Vinylchlorid-Vinylacetat-Copolymere und Copolymere mit Crotonsäure, oder Polymere und Copolymere von Acrylaten und Methacrylaten, z.B. Copolymerisate von Acrylsäureester und Methacrylsäuremethylester; oder Tenside, wie z.B. Polysorbat 80 oder Docusat.

Außer den genannten Hilfsstoffen und Wirkstoffen kann das erfindungsgemäße Mittel zusätzlich Füll- Spreng-, Binde- und Gleitmittel sowie Trägerstoffe enthalten, die auf die Wirkstoffabgabe keinen entscheidenden Einfluß haben. Beispiele sind u.a. Bentonit (Aluminiumoxid-Siliciumoxid-hydrat), Kieselsäure, Cellulose (üblicherweise mikrokristalline Cellulose) oder Cellulosederivate, z.B. Methylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose, Zucker, wie Lactose, Stärken, z.B. Maisstärke oder Derivate davon, z.B. Natriumcarboxymethylstärke, Stärkeleister, Phosphorsäuresalze, z.B. Di- oder Tricalcioumphosphat, Gelatine, Stearinsäure oder geeignete Salze davon, z.B. Magnesiumstearat oder Calciumstearat, Talk, kollodiales Siliciumoxid und ähnliche Hilfsstoffe.

Das erfindungsgemäße Mittel weist die beschriebenen Verbindungen vorzugsweise in pulverförmiger Ausführungsform auf. D.h., das Mittel kann als Adsorbat, Beadlet-Pulver, Granulat, Pellet, Extrudat und/oder Kombinationen davon vorliegen. Ebenso sind Einsatzformen denkbar, bei denen die Partikel beschichtet sind.

Die Herstellung der erfindungsgemäß vorzugsweise in Pulverform vorliegenden Mittel kann mit an sich bekannten Methoden erfolgen. Hierzu zählt beispielsweise die Herstellung von Sprühformulierungen. Ein einsetzbares Verfahren und Aggregat hierfür ist beispielsweise in der EP 0 074 050 B1 beschrieben.

Neben dieser Herstellungsart sind auch weitere Verfahrensvarianten denkbar. Hierzu zählen z.B. Sprühtrocknungsprozesse oder die Herstellung von Adsorbaten in Wirbelschichten.

Zur Herstellung eines pulverförmigen erfindungsgemäßen Mittels kann beispielsweise eine Lösung der niederveresterten Polymere in Wasser hergestellt und z.B. unter Zugabe von Calciumsalzen eingedickt werden. Durch Einarbeiten von Luft und ggf. nach Zugabe von Tensiden kann ein Gel oder Schaum erhalten werden. Durch Einfrieren und anschließendes Gefriertrocknen wird aus dem Alginatgel oder -schaum ein Trockengel oder Trockenschaum (Schwamm) hergestellt. Die Herstellung der weiteren Verbindungen, die erfindungsgemäß quellfähig sein müssen, kann in analoger Weise erfolgen.

Neben der Zugabe von anorganischen oder organischen Calciumsalzen, wie z.B. Calciumchlorid oder Calciumglukonat, ist auch die Verwendung von Magnesiumsalzen denkbar sowie von Mischungen verschiedener physiologisch unbedenklicher zweiwertiger oder dreiwertiger Kationen.

Darüber hinaus können auch die weiteren oben beschriebenen Wirk-, Nähr- und Hilfsstoffe der Lösung der niederveresterten Polymere zugesetzt und eingedickt werden.

Der beschriebene Schaum kann aber ohne vorheriges Einfrieren oder Trocknen eingesetzt werden. Hierbei wird der Schaum in Form eines schwammartigen Materials, vorzugsweise in komprimierter Form eingenommen. Im Magen dehnt sich das schaumartige Material aus und bewirkt einen Sättigungseffekt. Derartige schaum-, gel- oder schwammartige Gebilde sind z.B. aus der DE 4025912 und DE 19942417 bekannt.

Die Herstellung von Granulaten kann dadurch erreicht werden, dass in einem Mischer Trägerstoffe und/oder sprühgetrocknete Pulver sowie ggf. Zuschlagsstoffe vorgelegt und durch Zugabe der Wirkkomponenten und/oder Binder und/oder Zuschlagsstoffe kompakte Granulate erzeugt werden. In diesem Verfahren vorzugsweise eingesetzte Mischer sind z.B. Schaufelmischer oder Pflugscharmischer. Die flüssigen Komponenten können beispielsweise aufgetropft oder aufgesprüht werden, so dass eine pastöse, klebrige Phase entsteht. Über geeignete Wahl der Drehzahl der Mischwerkzeuge und/oder schnelllaufenden Messern wird die pastöse Phase verteilt und es entstehen kompakte Granulate. Sehr große Brocken werden durch Mischwerkzeuge und Messer zerteilt und andererseits feine Pulver agglomeriert. Durch Zugabe von Hüllschichten kann nachgeschaltet im Mischer bei geringerer Drehzahl der Mischwerkzeuge und stehenden Messer oder in einem bauartverwandten nachgeschalteten Mischer erfolgen.

Das erfindungsgemäße Mittel kann in verschiedenen üblichen Darreichungsformen hergestellt werden. So kann es beispielsweise in Form von Tabletten, Kapseln, Dragees, als Granulat oder Pulver oder anderen Ausgestaltungen vorliegen.

Gegenstand der Erfindung ist ferner die Verwendung eines Mittels zur Behandlung des metabolischen Syndroms enthaltend wenigstens eine Verbindung mit Sättigungswirkung, die quellfähig oder gelbildend ist, einen cholesterinsenkender Stoff und/oder wenigstens ein Antidiabetikum und gegebenenfalls ein Antihypertonikum in einem Mengenverhältnis gemäß Anspruch 1. D.h., das erfindungsgemäße Mittel eignet sich zur Behandlung von Übergewicht, Bluthochdruck und einer oder beider der folgenden Indikationen: Diabetes und Hypercholesterinämie. Bevorzugt werden Mittel zur Behandlung von Übergewicht, Bluthochdruck und Diabetes oder Übergewicht, Bluthochdruck und Hypercholesterinämie. verwendet. Besonders bevorzugt ist die Behandlung von Übergewicht, Bluthochdruck, Hypercholesterinämie und Diabetes. Ganz besonders bevorzugt ist die Behandlung des metabolischen Syndroms als Ganzes und nicht lediglich einzelner Stoffwechselstörungen beziehungsweise Symptome.

Ein Vorteil in der Verwendung des erfindungsgemäßen Mittels liegt in der einfachen Handhabung, wobei das erfindungsgemäße Mittel zur Behandlung des gesamten metabolischen Syndroms geeignet ist und die Verabreichung verschiedener Mittel zur Behandlung jeder einzelnen Störung des Stoffwechsels überflüssig macht.

Für die Verwendung können ferner Mittel in den oben beschriebenen Varianten eingesetzt werden. D.h., es kommen erfindungsgemäß die beschriebenen verschiedenen Zusammensetzungen und vorzugsweise angegebenen Mengen für die cholesterinsenkenden Stoffe, Antidiabetika und Antihypertonika in Betracht.

Bevorzugt handelt es sich bei den quellfähigen Verbindungen um volumenvergrößerndes Material, welches die Sättigungswirkung mit Gewichtsreduktion gewährleistet, da es aufgrund der erforderlichen Volumenvergrößerung größer als die Öffnung des Magenausgangs ist und somit an einem raschen Weitertransport vom Magen in den Darm gehindert wird, d.h. die Verweilzeit im Magen für das volumenvergrößernde Material wird verlängert und erzeugt so ein Sättigungsgefühl.

Die quellfähigen Verbindungen, die vorzugsweise in Form eines Gels ihre Wirkung entfalten, bewirken eine Ausfüllung des Magens, so daß ein Sättigungseffekt eintritt. Die in dem gequollenen Gelkörper oder der gequollenen Masse eingeschlossenen Verbindungen (Nährstoffe und/oder Wirkstoffe) werden nach und nach, d.h. retardiert freigesetzt. Es kommt zu einer verlängerten Sättigungsphase. Gleichzeitig wird durch die verzögerte Nahrungsaufnahme der Blutzuckerspiegel geglättet.

Ein weiterer Vorteil der bevorzugt eingesetzten Mittel enthaltend gelbildende Verbindungen ist ihre Schutzfunktion im Magen. Als Schutzfilmbildner überziehen sie die Magenschleimhaut mit einem dünnen Film, der vor der aggressiven Magensäure sowie Sodbrennen schützt und/oder schädliche Nebenwirkungen anderer Wirkstoffe verhindert.

Vorteil der erfindungsgemäßen Mittel sind zusätzliche Synergieeffekt basierend auf den eingesetzten Stoffen. So wird durch die Gelbildung nicht nur eine retardierte Freisetzung der Wirk- und/oder Nährstoffe gewährleistet sondern zusätzlich ein Blutzuckerspiegel beeinflussender Effekt erzeugt.

In einer Variante der Erfindung erfolgt die Einnahme, nachdem das Mittel in Flüssigkeit angesetzt wurde. Durch Einrühren des Mittels erfolgt eine Vorquellung, die sich nach der Einnahme im Magen fortsetzt. Je nach dem Grad der Vorquellung kann das eingerührte Mittel getrunken oder mittels eines Löffels eingenommen werden.

Das Mittel kann auch pulverförmig auf Nahrung aufgestreut oder eingebracht werden.

Die Vorquellung erfolgt vorzugsweise, in dem 0,1-10 g., vorzugsweise 1-7 g., besonders bevorzugt 2-5 g der quellfähigen Verbindung in 1 bis 1000 ml, vorzugsweise 500 bis 500 ml, besonders bevorzugt 200 bis 350 ml Flüssigkeit eingerührt werden.

Claims

Mittel zur Behandlung des metabolischen Syndroms enthaltend wenigstens eine Verbindung mit Sättigungswirkung zur Gewichtsreduktion die quellfähig oder gelbildend ist, wenigstens einen cholesterinsenkenden Stoff und/oder ein Antidiabetikum dadurch gekennzeichnet, daß das Verhältnis des cholesterinsenkenden Stoffs zu der Verbindung mit Sättigungswirkung und/oder das Verhältnis des Antidiabetikums zu der Verbindung mit Sättigungswirkung im Falle des Einsatzes von Polymeren als cholesterinsenkenden Stoff beziehungsweise Antidiabetikum zwischen 9:1 und 1:9 beträgt und im Falle des Einsatzes von pharmazeutischen Wirkstoffen als cholesterinsenkenden Stoff beziehungsweise Antidiabetikum zwischen 1:1000 und 1:20 beträgt.
Mittel gemäß einem der Ansprüche 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Verhältnis des cholesterinsenkenden Stoffs zu der Verbindung mit Sättigungswirkung und/oder daß das Verhältnis des Antidiabetikums zu der Verbindung mit Sättigungswirkung im Falle des Einsatzes von Polymeren als cholesterinsenkenden Stoff beziehungsweise Antidiabetikum zwischen 4:1 und 1:4 beträgt und im Falle des Einsatzes von pharmazeutischen Wirkstoffen als cholesterinsenkenden Stoff beziehungsweise Antidiabetikum zwischen 1:200 und 1:30 beträgt.
Mittel gemäß einem der Ansprüche 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Verhältnis des cholesterinsenkenden Stoffs zu der Verbindung mit Sättigungswirkung und/oder daß das Verhältnis des Antidiabetikums zu der Verbindung mit Sättigungswirkung im Falle des Einsatzes von Polymeren als cholesterinsenkenden Stoff beziehungsweise Antidiabetikum zwischen bevorzugt 7:3 und 3:7 beträgt und im Falle des Einsatzes von pharmazeutischen Wirkstoffen als cholesterinsenkenden Stoff beziehungsweise Antidiabetikum zwischen 1:100 und 1:50 beträgt.
Mittel gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3 dadurch gekennzeichnet, daß es zusätzlich ein Antihypertonikum enthält.
Mittel gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß das Verhältnis des Antihypertonikums zu der Verbindung mit Sättigungswirkung eingesetzt: zwischen 9:1 und 1:9, bevorzugt 4:1 und 1:4, besonders bevorzugt 7:3 und 3:7 im Falle des Einsatzes von Polymeren als Antihypertonikum und im Falle des Einsatzes von pharmazeutischen Wirkstoffen als Antihypertonikum zwischen 1:1000 und 1:20, bevorzugt 1:200 und 1:30, besonders bevorzugt 1:100 und 1:50 beträgt.
Mittel gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass die quellfähige oder gelbildende Verbindung anionische Polymere enthält.
Mittel gemäß einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass als anionische Polymere Polysaccharide enthalten sind.
Mittel gemäß einem der Ansprüche 1 bis 7 dadurch gekennzeichnet, dass es Polyuronsäure-haltige Polysaccharide enthält.
Mittel gemäß einem der Ansprüche 1 bis 8 dadurch gekennzeichnet, dass es als Polyuronsäure-haltige Polymere Alginsäure oder deren Derivate oder Cellulose oder deren Derivate oder Gemische der genannten Verbindungen enthält.
Mittel gemäß einem der Ansprüche 1 bis 9 dadurch gekennzeichnet, dass es als niederveresterte Polymere Pektine, Xanthan, Tragant, Chondroitinsulfat oder Gemische dieser Verbindungen enthält.
Mittel gemäß einem der Ansprüche 1 bis 10, dadurch gekennzeichnet, dass es in Form eines Pulvers vorliegt.
Verwendung eines Mittels zur Behandlung des metabolischen Syndroms enthaltend wenigstens eine Verbindung mit Sättigungswirkung mit Gewichtsreduktion die quellfähig oder gelbildend ist, wenigstens einen cholesterinsenkenden Stoff und/oder ein Antidiabetikum dadurch gekennzeichnet, daß das Verhältnis des cholesterinsenkenden Stoffs zu der Verbindung mit Sättigungswirkung und/oder das Verhältnis des Antidiabetikums zu der Verbindung mit Sättigungswirkung im Falle des Einsatzes von Polymeren als cholesterinsenkenden Stoff beziehungsweise Antidiabetikum zwischen 9:1 und 1:9 beträgt und im Falle des Einsatzes von pharmazeutischen Wirkstoffen als cholesterinsenkenden Stoff beziehungsweise Antidiabetikum zwischen 1:1000 und 1:20 beträgt.
Verwendung nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, dass das Mittel zur Behandlung des metabolischen Syndroms zusätzlich wenigstens ein Antihypertonikum enthält.
Verwendung gemäß einem der Ansprüche 12 oder 13, dadurch gekennzeichnet, dass die quellfähige Verbindung anionische Polymere enthält.
Verwendung gemäß einem der Ansprüche 12 bis 14, dadurch gekennzeichnet, dass als anionische Polymere Polysaccharide enthalten sind.
Verwendung gemäß einem der Ansprüche 12 bis 15, dadurch gekennzeichnet, dass es Polyuronsäure-haltige Polysaccharide enthält.
Verwendung gemäß einem der Ansprüche 12 bis 16, dadurch gekennzeichnet, dass es als Polyuronsäure-haltige Polymere Alginsäure oder deren Derivate oder Cellulose oder deren Derivate oder Gemische der genannten Verbindungen enthält.
Verwendung gemäß einem der Ansprüche 12 bis 17, dadurch gekennzeichnet, dass es als niederveresterte Polymere Pectine, Xanthan, Tragant, Chondroitinsulfat oder Gemische dieser Verbindungen enthält.
Verwendung gemäß einem der Ansprüche 12 bis 18, dadurch gekennzeichnet, dass es als niederveresterte Polymere Pectine, Xanthan, Tragant, Chondroitinsulfat oder Gemische dieser Verbindungen enthält.
Verwendung gemäß Anspruch 12 oder 13, dadurch gekennzeichnet, dass es einen blutzuckerbeeinflussenden Gelbildner, vorzugsweise Guar, Konjak, Pektin, Cellulose oder Alginat enthält.
Verwendung gemäß einem der Ansprüche 12 bis 20, dadurch gekennzeichnet, dass es in Form eines Pulvers vorliegt.