WO2007116062A1 - Kapseln enthaltend pflanzenzubereitungen - Google Patents

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WO2007116062A1
WO2007116062A1 PCT/EP2007/053471 EP2007053471W WO2007116062A1 WO 2007116062 A1 WO2007116062 A1 WO 2007116062A1 EP 2007053471 W EP2007053471 W EP 2007053471W WO 2007116062 A1 WO2007116062 A1 WO 2007116062A1
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cistus
capsule
subspecies
extracts
lipophilic
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Dieter Wolfgang Engel
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Swiss Caps Rechte Und Lizenzen Ag
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Definitions

  • the present invention relates to capsules containing pharmacologically active substances from Cistacae extracts, their preparation and use for the prophylaxis and treatment of gastrointestinal diseases and antiviral diseases.
  • Cistus plants are usually small shrubs or herbs, which are mainly native to the Mediterranean area. Within the family of Cistacae, the Cistus (Cistus) form a separate genus. Some Cistus species are already known from traditional medicine as pharmacologically active. The exact carriers of the pharmacological action in Cistus extracts are only partially identified. They may be flavanoids and proanthocyanidins (Petereit et al., Phytochemistry 1991, 30, (3), 981-985), or labdan-type diterpenes (Kalpoutziakis E., et al., Z.Naturforsch, 2001 , 56 (1-2), 49-52). Pharmacological effects have been found in both hydrophilic (i.e., extracted with water) and lipophilic (i.e., extracted with hydrophobic solvents) Cistus extracts.
  • hydrophilic i.e., extracted with water
  • lipophilic i.e., extracted with hydrophobic solvents
  • lipophilic Cistus extracts is basically and in particular in tablet form for technical reasons, very difficult, or not at all feasible.
  • This object is achieved by a capsule containing as active ingredient a lipophilic cistus extract.
  • the capsule particularly preferably contains a combination of hydrophilic and lipophilic cistus extracts.
  • liquid Cistus extracts can be used and dosed accurately, which can be mixed quickly with aqueous biological media such as saliva, gastric juice or intestinal environment or emulsified in these.
  • a capsule appropriately prepared lipophilic Cistus extracts can be provided in liquid, emulsified or dispersed form.
  • Capsules are established dosage forms for pharmaceuticals and nutritional supplements. They are designed as a core-shell structure, i. an ingredient of any consistency (the core) is surrounded by a shell of suitable shell material. A distinction is made in particular hard capsules and soft capsules.
  • the shell material consists of a rather thin film (with a thickness of up to 200 microns), which is still dimensionally stable.
  • the shell of two complementary and joinable parts (body and cap) is constructed.
  • the finished capsule is obtained by filling a part and joining both parts together.
  • the film material used is usually gelatin, cellulose derivatives, gums, PVA (polyvinyl alcohol), PVP (polyvinylpyrrolidone) and other synthetic and natural polymers or mixtures of polymers with other substances.
  • Hard capsules are usually filled with powdery or particulate (pellets) products, but can also be filled with liquid, pasty products.
  • the shell is usually thicker (with a thickness over 200 microns).
  • the shell material contains a plasticizer. Due to the manufacturing process, soft capsules usually consist of one-piece films (in the case of production via a drop, ring extrusion, injection molding, co-injection molding process) or of two films welded together (in the case of rotary the- Procedure). Soft capsules are usually charged with liquid or pasty products, but can also be filled with powdery or particulate (pellets) contents.
  • gelatin-free shell materials for the production of Cistus-containing soft capsules are particularly suitable because it has been found that at least some Cistus extracts react with the gelatin and may adversely affect its dissolution behavior.
  • Preferred gelatin-free Hüllma are ⁇ terialien a) starch-containing compositions as 1,103,254 Bl are known for example from EP, preferably a homoge ⁇ ised, starch-containing material containing at least 45 wt .-% of an amorphous, obtainable from native or chemically modified starch Starch having an amylopectin content of greater than or equal to 50% by weight, based on the weight of the anhydrous starch, of water, at least one organic plasticizer in a proportion in the range of 37-50% by weight, based on the weight of the anhydrous starch, wherein the Staudinger index of the homogenized mass Minim ⁇ least 40 ml / g, preferably at least 50 ml / g and even before ⁇ ferred at least 60 ml / g.
  • acetalized polyvinyl alcohol as ⁇ 1,268,618 Bl are known example, from EP, preferably egg ⁇ ne composition
  • a film-forming polymer which is selected from the group consisting of polyvinyl holderivaten with more than 0.5 mol% of hydroxyl groups the polyvinyl alcohol structure different functional groups and a polyvinyl alcohol content of greater than or equal to 50 wt .-% based on the total weight of the polymer and having at least one acetal group per molecule, wherein the Composition at least one polyglycerol having a degree of polymerization of greater than or equal to four.
  • Capsules and methods for their preparation are well known (eg Stanley, JP "Soft gelatin capsules” in: Lachman et al. (Ed.) "The theory and practice of industrial pharmacy", Philadelphia, Lea & Febiger, 3rd edition (1986) Hofer et al .: Fahrig, W .; Hofer, U. (ed.) "The Capsule”, Wiss. Verlagsgesellschaft mbH, Stuttgart; Paperback APV Volume 7, Is edition, 1981).
  • capsules according to the invention for the treatment of intestinal diseases can be configured as a suppository for anal application.
  • capsules according to the invention for the treatment of diseases in the vaginal area can be designed as an ovule for vaginal application. Suppositories and ovules are well known and need not be described here.
  • the capsules according to the invention are used for the treatment of gastric ulcers (ulcers).
  • gastric ulcers are caused by the bacterium heliobacter pylori.
  • Cistus extracts are effective against heliobacter pylori. It has been found that the effect of the capsules according to the invention can still be increased if for a longer residence time of the capsules in the stomach is taken care of. In this way, a targeted and long-lasting effect of the Cistus extract is achieved at the destination.
  • the capsule to be taken orally can be designed as a floating capsule.
  • swimming capsules are known per se (eg from US Pat. No. 6,656,501) and are characterized in that the capsule contains particles which have a lower specific gravity than water and ensure that the capsule is at least for a certain extent Time lingers at the liquid surface, ie swims.
  • the capsule to be taken orally can be designed to form, upon contact with the gastric fluid, a gelatinous layer which lingers on the surface of the gastric fluid for a certain time.
  • Such capsules are known in principle (e.g., WO 95/11668).
  • the capsule may comprise a polymeric material such as xanthan gum or other gums as well as sodium carbonate).
  • carbon dioxide forms, which foams the polymeric material to the above-described gelatinous substance.
  • the capsule may contain a mucoadhesive or bioadhesive additive.
  • a mucoadhesive or bioadhesive additive are known (eg from WO 03/057128 and WO 03/051304) and need not be described in detail here. Examples which may be mentioned are: carbopols, cellulose ethers, polycarbophils or gums such as alginate, carrageenan, pectin, guar or xanthan.
  • a capsule is protected which ensures a long-delayed, continuous release of lipophilic and hydrophilic active components in the stomach.
  • This particularly preferred capsule contains in the filling material a mixture of a) lipohilic active substances from Cistus with emulsifying surfactants, b) hydrophilic active substances from Cistus with bioadhesive polymers and c) particulate floating bodies.
  • a) lipohilic active substances from Cistus with emulsifying surfactants a) lipohilic active substances from Cistus with emulsifying surfactants
  • hydrophilic active substances from Cistus with bioadhesive polymers
  • particulate floating bodies As examples of such particulate floats, reference is made to the corresponding disclosure in WO 2004/050028, for example Expancel, Polytrap, Tospearls, etc.
  • This type of preparation is particularly suitable for unfolding antibacterial, antiviral and anti-inflammatory effects on mucous membranes, intestinal villi and to be absorbed efficiently into the cells of these organs.
  • the Cistus extracts according to the present invention are preferably obtained from the above-ground Cistus plant parts, e.g. from flowers, fruits, leaves or bark.
  • the Cistus extracts are preferably obtained from the following Cistus species: Cistus incanus and their subspecies, in particular cistus incanus tauricus, Cistus cretius and their subspecies, Cistus ladanifer and their subspecies, Cistus laurifolius and their subspecies, Cistus monspeliensis and their Subspecies, Cistus villosus and their subspecies, and Cistus populifolius and their subspecies, and C. albidus, C. apenninus, C. bourgaeanus, C. canadensis, C. canidissimus, C Clusii, C corbarensis, C.
  • Cistus incanus and their subspecies in particular cistus incanus tauricus, Cistus cretius and their subspecies, Cistus ladanifer and their subspecies, Cistus laurifolius and their subspecies, Cistus monspeliensis and their
  • corsicus c. crispus, C. cyprius, C. eriocephalus C. Florentinus, C.formusus, C.hirsutus, C. inflatus, C. lasianthus, c. kedifolius, C. libanotis, C. lusi- tanicus, C. nummularisus, C. pilosus, C. purpureus, C. rosmarinifolius, C. salvifolius, C. symphytifolius, C. tuberaria, C umbellatus, C. vaginatus, as well as the Halimiun species, the Helianthans. mum species, the Hudsonia species, the Lechea species, the Rhodocistus species, the Tuberaria species, and the Xolantha species.
  • extracts of Cistus laurofolis and their subspecies are particularly suitable against heliobacter pylori infections. It has also been shown that extracts of Cistus villosus and their subspecies, as well as Cistus monspe liensis and their subspecies are suitable against Candida albicans infections. It has also been shown that extracts of Cistus incanus and their subspecies, in particular Cistus incanus tauricus, are suitable as antiviral agents for the treatment of influenza.
  • hydrophilic or lipophilic components are to be extracted, the plant parts are treated with an appropriate solvent.
  • a polar solvent such as methanol or ethanol may be used.
  • apolar solvents such as hydrocarbons may be used accordingly.
  • corresponding polar or apolar solvent mixtures can be combined or used successively.
  • the extraction conditions are familiar to the person skilled in the art. It can be extracted at room temperature. Often, however, it is preferred to extract at elevated temperatures (to the boiling point of the particular solvent or solvent mixture), for example in a Soxhlet apparatus. If necessary, can the extraction can be carried out several times (even with different solvents).
  • the extract obtained in this way may optionally be subjected to further purification steps or separation steps.
  • the resulting solution / suspension (pre-emulsion) was obtained after cooling with constant stirring at 30 0 C in soft gelatin capsules (10 minims oval soft capsule shell with a thickness of 200 mg of gelatin, glycerol and sorbitan tol) encapsulated.
  • the methanol extracted, dried and finely powdered hydrophilic extract fraction (38%) of Cistus monspeliensis L leaves was mixed with 2% polycarbophil (Noveon AA-I) and kneaded into 56% PEG600 and 4% glycerol until pumpable Mixture was formed, and then filled in soft gelatin capsules. In the release, a rapid disintegration of the capsule core into fragments as well as a swelling of the particles and release of the extract could be detected at 150 rpm dysentery speed after opening of the capsule.
  • Example 2 The extract of Cistus monspeliensis already used in Example 2 was enriched with essential OeI from Cistus creticus (containing labdan type diterpenoid) and in a hydrophilic mucous membrane well adherent matrix in vaginal capsules with format 9.5 minims oblong (soft gelatin capsules with particularly high glycerol inconveniencer, and thus plasticized shell) encapsulated:
  • Hydrophilic extract from Cistus monspeliensis 25 mg
  • 100 mg of a dry extract of Cistus laurifolius fruit was mixed with 30 mg MCC (microcrystalline cellulose), 20 mg polycarbophil AA-I, 100 mg Kollidon SR (polyvinyl acetate and polyvinylpyrrolidone 8: 2) dry, then moistened briefly in water with water (about 15 mg) and extruded through a low-pressure pellet extruder with perforated sieve 0.8 mm.
  • MCC microcrystalline cellulose
  • Kollidon SR polyvinyl acetate and polyvinylpyrrolidone 8: 2
  • the particles were dried and irregular moderate length mm broken in a tray oven at 50 0 C through a sieve of 1, was added 0.5 mg of magnesium stearate and in hard gelatin capsules Gr. 0 filled. In the release apparatus, floating of the particles (after decay of the hard capsule shell) was found for several hours until complete dissolution.

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Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft eine Kapsel oder ein geformtes Extrudat, enthaltend als aktiven Inhaltsstoff einen lipophilen Cistus-Extrakt.

Description

Kapseln enthaltend Pflanzenzubereitungen
Die vorliegende Erfindung betrifft Kapseln enthaltend pharmakologisch wirksame Stoffe aus Cistacae-Extrakten, deren Herstellung und Verwendung zur Prophylaxe und Behandlung von Magen- Darm-Erkrankungen sowie von antiviralen Erkrankungen.
Zistrosengewächse (Cistacae) sind meist kleines Sträucher oder Kräuter, die vor allem im Mittelmeergebiet beheimatet sind. Innerhalb der Familie der Cistacae bilden die Zistrosen (Cistus) eine eigene Gattung. Einiges Cistus-Arten sind bereits aus der traditionellen Heilkunde als pharmakologisch aktiv bekannt. Die genauen Träger der pharmakologischen Wirkung in Cistus-Extrakten sind erst teilweise identifiziert. Möglicherweise handelt es sich um Flavanoide und Proanthocyanidine (Petereit et al . , Phy- tochemistry 1991, 30, (3), 981-985), oder labdan-artige Diterpe- ne (Kalpoutziakis E.; et al; Z .Naturforsch, 2001, 56 (1-2), 49- 52). Pharmakologische Wirkungen wurden sowohl in hydrophilen (d.h. mit Wasser extrahierten) als auch in lipophilen (d.h. mit hydrophoben Lösungsmitteln extrahierten) Cistus-Extrakten gefunden .
In der Literatur wurde beschrieben, dass bestimmte Cistus- Extrakte, insbesondere von Cistus incanus, in vitro eine antibakterielle Wirkung auf den Auslöser von Magengeschwüren, das Bakterium heliobacter pylori (Chinou et al . , Planta Medica 60(1), 34-36 (1994); Yesilada et al . , J. Ethnopharmacol . 66(3), 289-293 (1999)), eine antivirale Wirkung auf Influenza-Erreger (DE-20 2005 014 460 Ul), sowie möglicherweise cytotoxische Wirkung gegen Tumorzellen aufweisen (Hatziantoniou et al . , Pharma- col. Res. 53(1), 80-87 (2006)). Pharmazeutische Darreichungsformen enthaltend diese Extrakte wurden nur in der DE-20 2005 014 460 Ul beschrieben. Dort wird auf eine nicht näher beschriebene Tablette verwiesen. Sämtliche Experimente der DE-20 2005 014 460 Ul wurden jedoch mit freiem hydrophilen Cistus-Extrakt durchgeführt. Die Herstellung einer entsprechenden Tablette oder ihre Charakterisierung ist nicht offenbart .
Insbesondere die Formulierung lipophiler Cistus-Extrakte ist grundsätzlich und insbesondere in Tablettenform aus technischen Gründen nur sehr schwer, beziehungsweise überhaupt nicht realisierbar .
Es war die Aufgabe der vorliegenden Erfindung eine Darreichungsform bereitzustellen, mit welcher die optimale pharmakologische Wirkung von Cistus-Arten an den jeweiligen Wirkort geführt und dort gezielt freigesetzt werden kann.
Diese Aufgabe wird gelöst durch eine Kapsel, enthaltend als aktiven Inhaltsstoff einen lipophilen Cistus-Extrakt.
Erfindungsgemäss besonders bevorzugt enthält die Kapsel eine Kombination aus hydrophilen und lipophilen Cistus-Extrakten .
Es wurde gefunden, dass die vorstehende Darreichungsform eine optimale Ausnützung der pharmakologischen Wirkung von Cistus- Extrakten ermöglicht. Dies ist vor allem auf folgende Gründe zurückzuführen :
In einer Kapsel können flüssige Cistus-Extrakte eingesetzt und exakt dosiert werden, welche sich schnell mit wässrigen biologischen Medien wie Speichel, Magensaft oder Darmmilieu vermischen oder in diesen emulgiert werden können. In einer Kapsel können entsprechend aufbereitete lipophile Cistus-Extrakte in flüssiger, emulgierter oder disper- gierter Form bereitgestellt werden.
Es ist somit möglich, in einer Kapsel sämtliche Träger der pharmakologischen Aktivität von Cistus-Arten (hydrophile und lipophile Extrakte) in Kombination bereitzustellen.
Kapseln sind etablierte Darreichungsformen für Arzneimittel und Nahrungsergänzungsmittel . Sie sind als Kern-Hülle-Struktur ausgebildet, d.h. ein Inhaltsstoff beliebiger Konsistenz (der Kern) ist von einer Hülle aus geeignetem Hüllenmaterial umgeben. Man unterscheidet hierbei insbesondere Hartkapseln und Weichkapseln.
Bei Hartkapseln besteht das Hüllenmaterial aus einem eher dünnen Film (mit einer Dicke bis zu 200 μm) , der aber dennoch formstabil ist. In der Regel ist die Hülle aus zwei sich ergänzenden und zusammenfügbaren Teilen (body und cap) aufgebaut. Die fertige Kapsel wird durch Befüllen eines Teiles und Zusammenfügen beider Teile erhalten. Als Filmmaterial werden üblicherweise Gelatine, Cellulosederivate, Gummen, PVA (Polyvinylalkohol) , PVP (Polyvinylpyrrolidon) und andere synthetische und natürliche Polymere oder Mischungen von Polymeren mit andern Stoffen verwendet. Hartkapseln werden in der Regel mit pulverigen, oder partikulären (Pellets) Füllgütern befüllt, können aber auch mit flüssigen, pastösen Füllgütern befüllt werden.
Bei Weichkapseln ist die Hülle in der Regel dicker (mit einer Dicke über 200 μm) . Das Hüllenmaterial enthält einen Weichmacher. Bedingt durch das Herstellungsverfahren bestehen Weichkapseln in der Regel aus einteiligen Filmen (im Fall der Herstellung über ein Tropfen-, Ringextrusions-, injection moulding (Spritzguss) -, co-injection moulding-Verfahren) oder aus zwei miteinander verschweissten Filmen (im Fall des rotary die- Verfahrens) . Weichkapseln werden in der Regel mit flüssigen oder pastösen Füllgütern beschickt, können aber auch mit pulverigen oder partikulären (Pellets) Füllgütern befüllt werden.
Es hat sich zudem überraschend gezeigt, dass gemäss der vorlie¬ genden Erfindung gelatinefreie Hüllenmaterialien zur Herstellung von Cistus-haltigen Weichkapseln besonders geeignet sind, da sich herausgestellt hat, dass zumindest manche Cistus-Extrakte mit der Gelatine reagieren und deren Auflösungsverhalten nachteilig beeinflussen können. Bevorzugte gelatinefreie Hüllma¬ terialien sind a) stärkehaltige Zusammensetzungen, wie sie beispielsweise aus der EP 1 103 254 Bl bekannt sind, vorzugsweise eine homoge¬ nisierte, Stärke enthaltende Masse, enthaltend mindestens 45 Gew.-% einer amorphen, aus nativer oder chemischmodifizierter Stärke erhältlichen Stärke mit einem Amylopek- tingehalt von grösser oder gleich 50 Gew.-% bezogen auf das Gewicht der wasserfreien Stärke, Wasser, mindestens einen organischen Weichmacher in einem Anteil im Bereich von 37-50 Gew.-% bezogen auf das Gewicht der wasserfreien Stärke, wobei der Staudinger-Index der homogenisierten Masse mindes¬ tens 40 ml/g, bevorzugt mindestens 50 ml/g und noch bevor¬ zugter mindestens 60 ml/g beträgt. b) acetalisierte Polyvinylalkoholderivate, wie sie beispiels¬ weise aus der EP 1 268 618 Bl bekannt sind, vorzugsweise ei¬ ne Zusammensetzung umfassend ein filmbildendes Polymer, das ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Polyvinylalko- holderivaten mit mehr als 0.5 Mol% an von Hydroxylgruppen der Polyvinylalkoholstruktur verschiedenen funktionellen Gruppen und einem Polyvinylalkoholanteil von grösser oder gleich 50 Gew.-% bezogen auf das Gesamtgewicht des Polymers und mit mindestens einer Acetalgruppe pro Molekül, wobei die Zusammensetzung wenigstens noch ein Polyglycerin mit einem Polymerisationsgrad von grösser oder gleich vier enthält.
Auf den diesbezüglichen Inhalt dieser Dokumente wird hiermit ausdrücklich Bezug genommen.
Kapseln und Verfahren zu ihrer Herstellung sind hinlänglich bekannt (z.B. Stanley, J. P. „Soft gelatin capsules" in: Lachman et al . (Hrsg.) „The theory and practice of industrial pharmacy", Philadelphia, Lea & Febiger, 3rd edition (1986); Hofer et al. in: Fahrig, W.; Hofer, U. (Hrsg.) "Die Kapsel", Wiss. Verlagsgesellschaft mbH, Stuttgart; Paperback APV Band 7, Ist edition, 1981) .
Aufgrund ihrer antibakteriellen und antiviralen Aktivität können Cistus-Extrakte gegen verschiedene bakterielle und virale Erkrankungen eingesetzt werden. Hierzu ist es bevorzugt, die Kapseln derart auszugestalten, dass eine gezielte Darreichung an den Zielort möglich ist. So können erfindungsgemässe Kapseln zur Behandlung von Darmerkrankungen als Suppositorium zur analen Applikation ausgestaltet sein. Analog können erfindungsgemässe Kapseln zur Behandlung von Erkrankungen im Vaginalraum als Ovulum zur vaginalen Applikation ausgestaltet sein. Supppositorien und Ovula sind hinlänglich bekannt und müssen hier nicht näher beschrieben werden.
Gemäss einer bevorzugten Ausführungsform werden die erfindungs- gemässen Kapseln zur Behandlung von Magengeschwüren (Ulcera) eingesetzt. Wie seit einiger Zeit bekannt werden Magengeschwüre durch das Bakterium heliobacter pylori verursacht. Wie einleitend beschrieben sind Cistus-Extrakte gegen heliobacter pylori wirksam. Es hat sich gezeigt, dass die Wirkung der erfin- dungsgemässen Kapseln noch erhöht werden kann, wenn für eine längere Verweildauer der Kapseln im Magen gesorgt wird. Auf dieses Weise wird eine gezielte und lang anhaltende Wirkung des Cistus-Extrakts am Zielort erreicht.
Hierfür können verschiedene Massnahmen ergriffen werden. Zum einen kann die oral einzunehmende Kapsel als Schwimmkapsel ausgestaltet werden. Schwimmkapseln sind an sich bekannt (z.B. aus der US-6, 656, 501) und zeichnen sich dadurch aus, dass in der Kapsel Partikel enthalten sind, die ein geringeres spezifisches Gewicht als Wasser aufweisen und dafür sorgen, dass die Kapsel zumindest für eine gewisse Zeit an der Flüssigkeitsoberfläche verweilt, d.h. schwimmt.
Gemäss einer weiteren Ausführungsform der vorliegenden Erfindung kann die oral einzunehmende Kapsel so ausgestaltet sein, dass sie bei Kontakt mit der Magenflüssigkeit eine gelartige Schicht ausbildet, welche für eine gewisse Zeit auf der Oberfläche der Magenflüssigkeit verweilt. Derartige Kapseln sind prinzipiell bekannt (z.B. WO 95/11668) . Beispielsweise kann die Kapsel neben dem aktiven Wirkstoff ein polymeres Material wie Xanthan oder andere Gummen sowie Natriumcarbonat umfassen) . Bei Berührung mit der Magenflüssigkeit und der darin enthaltenen Salzsäure bildet sich Kohlendioxid, welches das polymere Material zu der vorstehend beschriebenen gelartigen Substanz aufschäumt. Auch diese Darreichungsformen und ihre Herstellung sind bekannt.
Gemäss einer weiteren Ausführungsform kann die Kapsel einen mu- coadhäsiven oder bioadhäsiven Zusatzstoff enthalten. Derartige Zusatzstoffe sind bekannt (z.B. aus der WO 03/057128 und der WO 03/051304) und müssen hier nicht näher beschrieben werden. Beispielhaft seien genannt: Carbopole, Celluloseether, Polycar- bophils oder Gummen wie Alginat, Carrageenan, Pectin, Guar oder Xanthan . Gemäss einer besonders bevorzugten Ausführungsform ist eine Kapsel geschützt, welche eine lange hinausgezögerte kontinuierliche Abgabe von lipophilen und hydrophilen aktiven Komponenten im Magen gewährleistet. Diese besonders bevorzugte Kapsel enthält im Füllgut eine Mischung von a) lipohilen aktiven Stoffen aus Cistus mit emulgierenden Tensiden, b) hydrophilen aktiven Stoffen aus Cistus mit bioadhäsiven Polymeren und c) partikuläre Schwimmkörper. Als Beispiele für derartige partikuläre Schwimmkörper wird auf die entsprechende Offenbarung in der WO 2004/050028 verwiesen, beispielsweise auf Expancel, Polytrap, Tospearls usw.
Diese Art der Zubereitung ist insbesondere geeignet, antibakterielle, antivirale und entzündungshemmende Wirkungen auf Schleimhäuten, Darmzotten zu entfalten und effizient in die Zellen dieser Organe aufgenommen zu werden.
Die Cistus-Extrakte gemäss der vorliegenden Erfindung werden vorzugsweise aus den oberirdischen Cistus-Pflanzenteilen gewonnen, z.B. aus Blüten, Früchten, Blättern oder Rinde.
Gemäss der vorliegenden Erfindung werden die Cistus-Extrakte vorzugsweise aus folgenden Cistus-Arten gewonnen: Cistus incanus und deren Subspezies, insbesondere cistus incanus tauricus, Cistus cretius und deren Subspezies, Cistus ladanifer und deren Subspezies, Cistus laurifolius und deren Subspezies, Cistus monspeliensis und deren Subspezies, Cistus villosus und deren Subspezies, und Cistus populifolius und deren Subspezies, sowie C. albidus, C. apenninus, C. bourgaeanus, C. canadensis, C. can- didissimus, C Clusii, C corbarensis, C. corsicus, c.crispus, C. cyprius, C . eriocephalus C . Florentinus, C.formusus, C.hirsutus, C. inflatus, C . lasianthus, C . kedifolius, C. libanotis, C. lusi- tanicus, C. nummularisus, C. Pilosus, C. purpureus, C. rosmari- nifolius, C. Salvifolius, C. Symphytifolius, C. tuberaria, C um- bellatus, C. vaginatus, sowie die Halimiun-Arten, die Helianthe- mum-Arten, die Hudsonia-Arten, die Lechea-Arten, die Rhodo- cistus-Arten, Tuberaria-Arten, und die Xolantha-Arten ..
Es hat sich gezeigt, dass Extrakte aus Cistus laurofolis und deren Subspezies insbesondere gegen heliobacter pylori-Infektionen geeignet sind. Es hat sich weiterhin gezeigt, dass Extrakte aus Cistus villosus und deren Subspezies sowie aus Cistus monspe- liensis und deren Subspezies gegen Candida albicans-Infektionen geeignet sind. Es hat sich weiterhin gezeigt, dass Extrakte aus Cistus incanus und deren Subspezies, insbesondere Cistus incanus tauricus, als antivirale Mittel zur Behandlung von Influenza geeignet sind.
Die Extraktion aus den vorstehenden Pflanzenteilen erfolgt auf dem Fachmann bekannte Weise. Abhängig davon, ob hydrophile oder lipophile Bestandteile extrahiert werden sollen, werden die Pflanzenteile mit einem entsprechenden Lösungsmittel behandelt. Im Fall der hydrophilen Extrakte kann Wasser oder ein polares Lösungsmittel wie beispielsweise Methanol oder Ethanol verwendet werden. Im Fall der lipophilen Extrakte können entsprechend apolare Lösungsmittel wie Kohlenwasserstoffe verwendet werden. Selbstverständlich können auch entsprechende polare oder apolare Lösungsmittelgemische kombiniert beziehungsweise nacheinander eingesetzt werden.
Die Extraktionsbedingungen sind dem Fachmann geläufig. Es kann bei Raumtemperatur extrahiert werden. Oft ist es jedoch bevorzugt, bei erhöhten Temperaturen (bis zum Siedepunkt des jeweiligen Lösungsmittels oder Lösungsmittelgemisches) zu extrahieren, beispielsweise in einer Soxhlet-Apparatur . Gegebenenfalls kann die Extraktion mehrmals (auch mit verschiedenen Lösungsmitteln) durchgeführt werden.
Das auf diese Weise erhaltene Extrakt kann gegebenenfalls weiteren Reinigungsschritten oder Trennschritten unterworfen werden.
Die vorliegende Erfindung wird nachstehend anhand von nicht einschränkenden Beispielen näher erläutert.
Beispiel 1:
Eine wasserfreie Fraktion, erhalten aus der Extraktion von mit Wasser rehydratisierten Blättern von Cistus Creticus subspecies creticus mit Ethylacetat, wurde in eine Matrix von mittel- kettigen Triglyceriden, Polyoxyethylenfettsäureester und Linol- säure bei 600C eingearbeitet. Die entstehende Lösung/Suspension (Präemulsion) wurde nach Kühlung unter ständigem Rühren bei 300C in Weichgelatinekapseln (10 minims oval Weichkapselhülle mit einer Dicke von 200 mg aus Gelatine, Glycerin und Sorbi- tol) verkapselt .
Cistus creticus Extrakt 150 mg
Mittelkettige Triglyceride 75 mg
Linolsäure 25 mg
Tween 80 USP 190 mg
Polyoxyl 40 hydroenated castor oil (USP-NF) 60 mg
Total 500 mg
In einer Freisetzungsapparatur nach USP/EP (Paddle, 900ml, 0. IN HCL, 100 rpm) bildete sich nach 15 min zunehmend eine aus ca. 20-120 nm Droplets bestehende Emulsion. Bei spiel 2 :
Die mit Methanol ausgezogene, getrocknete und feinst pulverisierte hydrophile Extrakt-Fraktion (38%) von Blattern von Cistus monspeliensis L wurde mit 2% Polycarbophil (Noveon AA-I) gemischt und in 56% PEG600 und 4% Glycerin eingeknetet, bis eine noch pumpbare Mischung entstand, und anschliessend in Weichgelatinekapseln gefüllt. In der Freisetzung konnte bei 150 rpm Ruhrgeschwindigkeit nach Öffnung der Kapsel ein schneller Zerfall des Kapselkerns zu Bruchstucken sowie eine Verquellung der Partikel und Freisetzung des Extraktes festgestellt werden.
Beispiel 3:
Der in Beispiel 2 bereits verwendete Extrakt von Cistus monspeliensis wurde mit etherischem OeI aus Cistus creticus (labdan type diterpenoide enthaltend) angereichert und in einer hydrophilen, auf Schleimhauten gut haftenden Matrix in Vaginalkapseln mit Format 9.5 minims oblong (Weichgelatinekapseln mit besonders stark glycerinhaltiger, und damit weichgemachte Hülle) verkapselt:
Füllgut:
Hydrophiler Extrakt aus Cistus Monspeliensis: 25 mg
Lipophiler extrakt aus Cistus Creticus 2 mg
Mittelkettige Triglyceride 350 mg
Capmul (capric monoglyceride) 35 mg
Polycarbonphil AA-I 10 mg
Butylhydroytoluol (Preservative) 0.1 mg
Hülle:
Gelatine: 157 mg
Glyerin 140 mg Wasser/feuchte 25 mg
Patentblau E131 0.1 mg
Beispiel 4:
100 mg eines Trockenextraktes von Cistus Laurifolius Früchten, (ausgezogen mit Ethylacetat, getrocknet und auf 20% Maltodextrin als Träger aufgezogen; Drogenextrakt Verhältnis ca. 15:1) wurde mit 30 mg MCC (Mikrokristalliner Cellulose) , 20 mg Polycarbophil AA-I, 100 mg Kollidon SR (Polyvinyl acetate und Polyvinylpyrro- lidone 8:2 ) trocken gemischt, dann kurz im Micher mit Wasser (ca. 15 mg) befeuchtet und durch einen Niederdruck-Pelletextruder mit Lochsieb 0.8 mm extrudiert. Die Partikel unregel- mässiger Länge wurden im Hordenschrank bei 500C getrocknet und durch ein Sieb von 1 mm gebrochen, 0.5 mg Magnesiumstearat zugefügt und in Hartgelatinekapseln Gr. 0 gefüllt. In der Freisetzungsapparatur wurde ein Schwimmen der Partikel (nach Zerfall der Hartkapselhülle) während mehrerer Stunden bis zur vollständigen Auflösung gefunden.

Claims

Patentansprüche
1. Kapsel oder ein geformtes Extrudat, enthaltend als aktiven Inhaltsstoff einen lipophilen Cistus-Extrakt .
2. Kapsel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass sie als aktiven Inhaltsstoff eine Kombination aus hydrophilen und lipophilen Cistus-Extrakten enthält.
3. Kapsel nach einem der Ansprüche 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass es sich um eine Kapsel ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus oral einzunehmenden Kapseln, Supposi- torien und Ovula handelt.
4. Kapsel nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass die oral einzunehmende Kapsel eine Schwimmkapsel ist.
5. Kapsel nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass die Kapsel bei Kontakt mit einer Körperflüssigkeit eine gelartige Schicht ausbildet.
6. Kapsel nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass die Kapsel einen mucoadhäsiven oder bioadhäsiven Zusatzstoff enthält.
7. Kapsel nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass die Extrakte aus Cistus-Arten gewonnen werden, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Cistus incanus und deren Subspezies, Cistus cretius und deren Subspezies, Cistus ladanifer und deren Subspezies, Cistus laurifolius und deren Subspezies, Cistus monspelien- sis und deren Subspezies, Cistus villosus und deren Subspezies, und Cistus populifolius und deren Subspezies.
8. Verfahren zur Herstellung einer Kapsel gemäss einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass ein lipophi- ler Cistus-Extrakt als aktiver Inhaltsstoff im Schritt des Befüllens der Kapsel eingesetzt wird.
9. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass eine Kombination aus hydrophilen und lipophilen Cistus- Extrakten als aktiver Inhaltsstoff im Schritt des Befüllens der Kapsel eingesetzt wird.
10. Verfahren nach Anspruch 8 oder 9, dadurch gekennzeichnet, dass die Kapsel mit dem Rotary-Die-Verfahren hergestellt wird.
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