CN109432057A - 一种胃内定位释药微丸及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种胃内定位释药微丸的制备方法，包括下述步骤：(1)制备胶束混悬液：将模板分子、普朗尼克F127和吐温80溶于无水乙醇，减压除去溶剂后，用壳聚糖HCl溶液复悬，冷冻干燥得胶束，将胶束加入HCl溶液中，使胶束充分分散；(2)制备羧甲基纤维素钠混悬液：将羧甲基纤维素钠加入HCl溶液中，充分分散；(3)离子交联法：将羧甲基纤维素钠混悬液和胶束混悬液混合，加入碳酸氢钠搅拌一段时间，然后将上述混合混悬液缓慢滴入氯化铝水溶液，形成多孔微丸，过滤洗涤后，低温烘干，得到胃内定位释药微丸。本发明通过胃液漂浮和胃粘膜粘附作用，可有效延长药物胃滞留时间，增强药物临床疗效，减少服药次数，增加患者顺应性，且制备工艺简单，可产业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及一种胃内定位释药微丸及其制备方法。
背景技术
漂浮制剂的原理：主要根据密度差和流体动力学平衡控释系统原理设计。由于漂浮制剂的密度小于胃液密度，可长时间漂浮于胃内液体，同时不影响胃排空速率。制剂漂浮于胃内容物之上的同时，药物以预期的速度从系统中缓慢释放，胃内药物浓度波动小，对胃壁的刺激性小，药物释放完全后，残留部分从胃部排空。
生物粘附机理：粘性高分子材料与生物膜粘蛋白之间的相互作用是目前生物粘附机理研究中较为成熟的理论。生物粘膜可分泌粘液，其主要成分为粘多糖、糖蛋白、无机盐、类脂、水等。其中，粘蛋白为最主要的成分，具有胶状、凝聚和粘合等特性。生物粘膜表面良好的润湿条件可使聚合物材料溶胀，其分子链段嵌入细胞间隙或与粘液中的粘性基团通过静电吸引力、机械嵌合、氢键、共价键、范德华力、疏水键等综合作用，使得聚合物与粘膜紧密结合，从而产生生物粘附现象，并可维持相当长时间。
胃部生物粘附制剂可明显延长药物在胃部的滞留时间。其具有很多优点:(1)口服给药后，它可粘附在消化道粘膜表面，从而延长制剂在胃肠道的停留时间，延长药物的作用，为开发长效制剂，尤其是每日给药一次或几日给药一次的长效制剂创造了条件。(2)对在胃肠道中溶解度较小或在小肠特定部位具有选择性吸收的药物，延缓制剂在胃肠道的停留时间能增加药物的吸收，提高生物利用度。(3)生物粘附制剂与胃肠道粘膜紧密接触，不仅增加药物吸收总量，而且能提高药物的吸收速率。(4)可定位于胃肠道病变部位，发挥局部治疗作用。
发明内容
为了解决现有技术中存在的问题，本发明的目的在于提供一种胃部双重定位技术，即结合漂浮和粘附特性的胃内定位释药微丸及其制备方法。在碳酸氢钠存在下，羧甲基纤维素钠与铝离子交联时可产生二氧化碳并逸出，使微丸形成孔状结构，密度小于水，漂浮于胃液之上，使微丸具有漂浮性；同时，因羧甲基纤维素钠具有良好的生物粘附性，使微丸易于粘附在胃粘膜表面。在微丸漂浮与粘附的双重作用下，其在胃内的滞留时间不受胃排空影响，从而延长药物在胃中总的释放时间，这两种特性使得本发明的药物载体能作为新型胃漂浮粘附性给药系统。另外，微丸释放的药物以胶束形式存在，利于难溶性药物的吸收。
本发明的胃内定位释药微丸为纳米级胶束与胃内滞留制剂结合，共同发挥胃部定位释药效果。
本发明提供胃内定位释药微丸的制备方法，包括下述步骤：
(1)制备胶束混悬液：将模板分子、普朗尼克F127和吐温80溶于无水乙醇，减压除去溶剂后，用壳聚糖HCl溶液复悬，冷冻干燥得胶束，将冷冻干燥胶束加入到HCl溶液中，使胶束充分分散，得到胶束混悬液；
(2)制备羧甲基纤维素钠混悬液：将羧甲基纤维素钠加入HCl溶液中，充分分散得到羧甲基纤维素钠混悬液；
(3)离子交联法：将步骤(2)制备的羧甲基纤维素钠混悬液和步骤(1)制备的胶束混悬液混合，得到混合混悬液，加入碳酸氢钠搅拌一段时间，然后将上述混合混悬液缓慢滴入氯化铝水溶液，形成多孔微丸，过滤洗涤后，低温烘干，得到胃内定位释药微丸。
羧甲基纤维素钠具有粘附作用，选择其为辅料，使微丸与胃粘膜相互作用，延长胃部滞留时间。
加入碳酸氢钠，在羧甲基纤维素钠与铝离子交联时可产生二氧化碳并逸出，使微丸形成孔状结构，密度小于水，漂浮于胃液之上，使微丸具有漂浮性。
模板分子不限于大黄素、紫杉醇、鬼臼毒素，包含一切可包载于该微丸的预防或治疗性物质。
作为优选，步骤(1)中，所述模板分子、普朗尼克F127和吐温80的质量比为：1.5:100-140:2-10。
作为优选，步骤(1)中，所述复悬是采用超声10-20min进行复悬。
作为优选，步骤(2)中，所述羧甲基纤维素钠混悬液的浓度为1％-2％，所述百分比的单位为g/ml。
作为优选，步骤(3)中，所述羧甲基纤维素钠混悬液和胶束混悬液的体积比为5:1-1:1。
作为优选，步骤(3)中，所述羧甲基纤维素钠混悬液和胶束混悬液的体积比为5:1。
作为优选，步骤(3)中，所述碳酸氢钠的加入量为混合混悬液的10mg/ml。
作为优选，步骤(3)中，所述低温烘干为在25℃下缓慢烘干。
本发明还提供一种胃内定位释药微丸，其是应用上述的制备方法制备得到的。
本发明提供了一种胃内定位释药微丸及其制备方法，体外漂浮性、粘附性实验和体内滞留实验结果均表明，该漂浮粘附型胃内定位释药微丸具有良好的胃部滞留作用。本发明的模板分子可选择任意的水难溶性药物，比如为活性强或毒性大的难溶性药物，均能起到很好的胃部滞留作用，从而增强临床疗效，降低副作用，同时制备工艺简单，可产业化生产，便于携带，患者顺应性好。
附图说明
附图用来提供对本发明的进一步理解，并且构成说明书的一部分，与本发明的实施例一起用于解释本发明，并不构成对本发明的限制。在附图中：
图1是本发明制备的不同处方大黄素漂浮粘附型胃内定位释药微丸的体外漂浮性能图，不同处方是指羧甲基纤维素钠混悬液/胶束混悬液的体积构成比不同。
图2是本发明制备的不同处方大黄素漂浮粘附型胃内定位释药微丸在鸡蛋膜和小鼠胃粘膜体外粘附性能图，不同处方是指羧甲基纤维素钠混悬液/胶束混悬液的体积构成比不同。
图3是本发明制备的优选的大黄素漂浮粘附型胃内定位释药微丸(羧甲基纤维素钠混悬液/胶束混悬液，5/1，v/v)的体内滞留X-光钡餐透视图。
图4是本发明制备优选的的大黄素漂浮粘附型胃内定位释药微丸(羧甲基纤维素钠混悬液/胶束混悬液，5/1，v/v)在人工胃液中的释放曲线。
具体实施方式
下面结合具体实施例，进一步详细阐明本发明。实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件以及手册中所述的条件，或按照制造厂商所建议的条件；所用的通用设备、材料、试剂等，如无特殊说明，均可从商业途径得到。
本发明的胃内定位释药微丸的制备方法为：
(1)制备胶束混悬液：采用薄膜水化法，将模板分子1.5mg、普朗尼克F127100-140mg和吐温802-10mg溶于无水乙醇，40℃减压除去溶剂，用6ml 1.5％(w/v)壳聚糖HCl溶液(1.5g壳聚糖溶于100ml 0.1M HCl所得)复悬，超声10-20min，冷冻干燥得胶束。将100mg冷冻干燥胶束加入10ml 0.1M HCl溶液中，在600rpm条件下搅拌1h，使胶束充分分散，得10mg/ml胶束混悬液。
(2)制备羧甲基纤维素钠混悬液：将1-2g羧甲基纤维素钠加入100ml 0.1M HCl溶液中，在600rpm条件下搅拌充分分散，得1％-2％(w/v)羧甲基纤维素钠混悬液。
(3)离子交联法：将羧甲基纤维素钠混悬液和胶束混悬液按比例5/1-1/1(v/v)搅拌混合均匀，得到混合混悬液，其中，胶束混悬液的体积为1ml，然后按照10mg/ml的浓度在上述混合混悬液中加入碳酸氢钠并搅拌20-40min，用20ml注射器将上述混合溶液滴入200ml 5％-15％(w/v，g/ml)氯化铝水溶液，形成多孔微丸，过滤，蒸馏水洗涤三次后，25℃缓慢烘干，不致空间结构被破坏，即得漂浮粘附型胃内定位释药微丸。
实施例1
一、本发明的胃内定位释药微丸的制备方法为：
(1)制备胶束混悬液：采用薄膜水化法，将大黄素1.5mg、普朗尼克F127140mg和吐温8010mg溶于无水乙醇，40℃减压除去溶剂，用6ml 1.5％(w/v)壳聚糖HCl溶液(1.5g壳聚糖溶于100ml 0.1M HCl所得)复悬，超声15min，冷冻干燥得胶束。将100mg冷冻干燥胶束加入10ml 0.1M HCl溶液中，在600rpm条件下搅拌1h，使胶束充分分散，得10mg/ml胶束混悬液。
(2)制备羧甲基纤维素钠混悬液：将2g羧甲基纤维素钠加入100ml 0.1M HCl溶液中，在600rpm条件下搅拌充分分散，得2％(w/v)羧甲基纤维素钠混悬液。
(3)离子交联法：将羧甲基纤维素钠混悬液和胶束混悬液按比例5/1，4/1，3/1，2/1，1/1(v/v)搅拌混合均匀，得到混合混悬液，其中，胶束混悬液的体积为1ml，然后按照10mg/ml的浓度在上述混合混悬液中加入碳酸氢钠并搅拌30min，用20ml注射器将上述混合溶液滴入200ml 5％(w/v，g/ml)氯化铝水溶液，形成多孔微丸，过滤，蒸馏水洗涤三次后，25℃缓慢烘干，不致空间结构被破坏，即得漂浮粘附型胃内定位释药微丸。
二、本发明的胃内定位释药微丸的性能实验
1、体外漂浮性实验：
20粒微丸置于盛有50ml pH 1.2的HCl溶液中，在37±0.5℃，100rpm水浴摇床条件下，观察微丸漂浮情况，并计算漂浮率。
图1是本发明制备的大黄素漂浮粘附型胃内定位释药微丸的体外漂浮性能图(羧甲基纤维素钠混悬液/胶束混悬液＝5/1，4/1，3/1，2/1，1/1，v/v)。
由图1可知：不同的羧甲基纤维素与胶束混悬液的体积比对漂浮性能有影响。羧甲基纤维素与胶束混悬液的体积比为5:1时，实施例1在模拟体内胃液环境条件下，漂浮率在5min可达到80％，8h时漂浮率还维持在75％左右，证明大黄素漂浮粘附型胃内定位释药微丸有较好的漂浮性能。
2、体外粘附性实验：
(1)取20粒微丸置于新鲜鸡蛋膜上，于93％湿度条件下孵育30min后，将鸡蛋膜置于45°的玻璃板上固定，用22ml/min流速的pH 1.2HCl溶液冲洗5min，记录仍粘附于鸡蛋膜之上的微丸，并计算黏附率。
(2)摘取小鼠胃部，生理盐水冲洗干净，取20粒微丸置于小鼠胃粘膜上，于93％湿度条件下孵育30min后，将胃粘膜置于45°的玻璃板上固定，用22ml/min流速的pH 1.2HCl溶液冲洗5min，记录仍粘附于小鼠胃粘膜之上的微丸，并计算黏附率。
图2是本发明制备的大黄素漂浮粘附型胃内定位释药微丸在鸡蛋膜和小鼠胃粘膜体外粘附性能图(羧甲基纤维素钠混悬液/胶束混悬液＝5/1，4/1，3/1，2/1，1/1，v/v)。
由图2可知，在鸡蛋膜和小鼠胃黏膜上，随着羧甲基纤维素钠处方量的增大，黏附能力逐渐增大，当羧甲基纤维素钠混悬液与胶束混悬液的体积比到达3:1后，黏附能力达到最大值，接近100％。实验结果表明实施例1具有极好的生物粘附性能。
3、体内胃部滞留实验：
新西兰兔1只，禁食12h后，用含硫酸钡(硫酸钡含量不影响微丸漂浮性)200mg的微丸及50ml蒸馏水灌胃，于X-射线下观察并拍摄微丸在胃内滞留情况。
图3是本发明制备的大黄素漂浮粘附型胃内定位释药微丸(羧甲基纤维素钠/胶束溶液，5/1，v/v)的体内滞留情况评估图(A为未服药，B、C、D、E、F、G分别家兔口服包载硫酸钡和模型药物的微丸后15min、1、2、4、6、8h的X-射线图)。
由图3可知，微丸在8h后仍在胃中滞留(胃排空时间约为1-4h)，证明此漂浮粘附型胃内定位释药微丸给药系统具有良好的胃部定位释放作用。
4、体外释放实验：
取180mg微丸于25ml pH 1.2的HCl溶液(模拟胃液)，在37±0.5℃，100rpm水浴摇床条件下，定时取样1ml。取出液加入2ml乙醇，10000rpm离心，0.22μm过滤后注入高效液相荧光检测，并计算累计释放度。色谱条件：甲醇：0.1％磷酸溶液(88：12，v/v)，流速：1ml/min,40℃。激发波长：435nm，发射波长：515nm。
图4是本发明制备的大黄素漂浮粘附型胃内定位释药微丸(羧甲基纤维素钠/胶束溶液，5/1，v/v)在人工胃液中的释放曲线。
由图4可知，微丸在模拟胃液中有明显的缓释作用，12h后，胃液中累积释药百分率达到87.83％。
实施例2
一、本发明的胃内定位释药微丸的制备方法为：
(1)制备胶束混悬液：采用薄膜水化法，将紫杉醇1.5mg、普朗尼克F127140mg和吐温802mg溶于无水乙醇，40℃减压除去溶剂，用6ml 1.5％(w/v)壳聚糖HCl溶液(1.5g壳聚糖溶于100ml 0.1M HCl所得)复悬，超声20min，冷冻干燥得胶束。将100mg冷冻干燥胶束加入10ml 0.1M HCl溶液中，在600rpm条件下搅拌1h，使胶束充分分散，得10mg/ml胶束混悬液。
(2)制备羧甲基纤维素钠混悬液：将1g羧甲基纤维素钠加入100ml 0.1M HCl溶液中，在600rpm条件下搅拌充分分散，得1％(w/v)羧甲基纤维素钠混悬液。
(3)离子交联法：将羧甲基纤维素钠混悬液和胶束混悬液按比例5/1，4/1，3/1，2/1，1/1(v/v)搅拌混合均匀，得到混合混悬液，其中，胶束混悬液的体积为1ml，然后按照10mg/ml的浓度在上述混合混悬液中加入碳酸氢钠并搅拌40min，用20ml注射器将上述混合溶液滴入200ml 5％(w/v，g/ml)氯化铝水溶液，形成多孔微丸，过滤，蒸馏水洗涤三次后，25℃缓慢烘干，不致空间结构被破坏，即得漂浮粘附型胃内定位释药微丸。
二、本发明的胃内定位释药微丸的性能实验
体外漂浮性，体外粘附性、体内胃部滞留实验和体外释放实验步骤与实施例1相同。
1、紫杉醇漂浮粘附型胃内定位释药微丸的体外漂浮性实验表明，不同的羧甲基纤维素与胶束混悬液的体积比对漂浮性能有影响，当两者的体积比为5:1时，漂浮性能最佳。
实施例2在模拟体内胃液环境条件下，漂浮率8h时仍可维持在80％左右，证明实施例2有较好的漂浮性能。
2、紫杉醇漂浮粘附型胃内定位释药微丸的体外粘附性实验表明，在鸡蛋膜和小鼠胃黏膜上，随着羧甲基纤维素钠混悬液与胶束混悬液的体积比的增加，黏附能力逐渐加强，当两者体积比到达3:1后，黏附能力达到最值，接近100％。实验结果表明实施例2具有极好的生物粘附性能。
3、紫杉醇漂浮粘附型胃内定位释药微丸的体内胃部滞留实验表明，微丸在8h仍在胃中滞留，证明实施例2具有良好的胃部定位释放作用。
4、紫杉醇漂浮粘附型胃内定位释药微丸的体外释放实验表明，实施例2在模拟胃液中有明显的缓释作用。
实施例3
一、本发明的胃内定位释药微丸的制备方法为：
(1)制备胶束混悬液：采用薄膜水化法，将鬼臼毒素1.5mg、普朗尼克F127100mg和吐温8010mg溶于无水乙醇，40℃减压除去溶剂，用6ml 1.5％(w/v)壳聚糖HCl溶液(1.5g壳聚糖溶于100ml 0.1M HCl所得)复悬，超声10min，冷冻干燥得胶束。将100mg冷冻干燥胶束加入10ml 0.1M HCl溶液中，在600rpm条件下搅拌1h，使胶束充分分散，得10mg/ml胶束混悬液。
(2)制备羧甲基纤维素钠混悬液：将2g羧甲基纤维素钠加入100ml 0.1M HCl溶液中，在600rpm条件下搅拌充分分散，得2％(w/v)羧甲基纤维素钠混悬液。
(3)离子交联法：将羧甲基纤维素钠混悬液和胶束混悬液按比例5/1，4/1，3/1，2/1，1/1(v/v)搅拌混合均匀，得到混合混悬液，其中，胶束混悬液的体积为1ml，然后按照10mg/ml的浓度在上述混合混悬液中加入碳酸氢钠并搅拌20min，用20ml注射器将上述混合溶液滴入200ml 15％(w/v，g/ml)氯化铝水溶液，形成多孔微丸，过滤，蒸馏水洗涤三次后，25℃缓慢烘干，不致空间结构被破坏，即得漂浮粘附型胃内定位释药微丸。
二、本发明的胃内定位释药微丸的性能实验
体外漂浮性，体外粘附性及体内胃部滞留实验和体外释放实验步骤与实施例1相同。
1、鬼臼毒素漂浮粘附型胃内定位释药微丸的体外漂浮性实验表明，不同的羧甲基纤维素与胶束混悬液的体积比对漂浮性能有影响，当两者的体积比为5:1时，漂浮性能最佳。实施例3在模拟体内胃液环境条件下，漂浮率8h时仍可维持在80％左右，证明实施例3有较好的漂浮性能。
2、鬼臼毒素漂浮粘附型胃内定位释药微丸的体外粘附性实验表明，在鸡蛋膜和小鼠胃黏膜上，随着羧甲基纤维素钠混悬液与胶束混悬液的体积比的增加，黏附能力逐渐加强，当两者体积比到达3:1后，黏附能力到达最值，接近100％。实验结果表明实施例3具有极好的生物粘附性能。
3、鬼臼毒素漂浮粘附型胃内定位释药微丸的体内胃部滞留实验表明，微丸在8h仍在胃中滞留，证明实施例3具有良好的胃部定位释放作用。
4、鬼臼毒素漂浮粘附型胃内定位释药微丸的体外释放实验表明，实施例3在模拟胃液中有明显的缓释作用。
最后应说明的是：以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，尽管参照前述实施例对本发明进行了详细的说明，对于本领域的技术人员来说，其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分技术特征进行等同替换。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (9)
1.胃内定位释药微丸的制备方法，其特征在于：包括下述步骤：
(1)制备胶束混悬液：将模板分子、普朗尼克F127和吐温80溶于无水乙醇，减压除去溶剂后，用壳聚糖HCl溶液复悬，冷冻干燥得胶束，将冷冻干燥胶束加入到HCl溶液中，使胶束充分分散，得到胶束混悬液；
(2)制备羧甲基纤维素钠混悬液：将羧甲基纤维素钠加入HCl溶液中，充分分散得到羧甲基纤维素钠混悬液；
(3)离子交联法：将步骤(2)制备的羧甲基纤维素钠混悬液和步骤(1)制备的胶束混悬液混合，得到混合混悬液，加入碳酸氢钠搅拌一段时间，然后将上述混合混悬液缓慢滴入氯化铝水溶液，形成多孔微丸，过滤洗涤后，低温烘干，得到胃内定位释药微丸。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤(1)中，所述模板分子、普朗尼克F127和吐温80的质量比为：1.5∶100-140∶2-10。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤(1)中，所述复悬是采用超声10-20min进行复悬。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤(2)中，所述羧甲基纤维素钠混悬液的浓度为1％-2％，所述百分比的单位为g/ml。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤(3)中，所述羧甲基纤维素钠混悬液和胶束混悬液的体积比为5∶1-1∶1。
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于：步骤(3)中，所述羧甲基纤维素钠混悬液和胶束混悬液的体积比为5∶1。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤(3)中，所述碳酸氢钠的加入量为混合混悬液的10mg/ml。
8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤(3)中，所述低温烘干为在25℃下缓慢烘干。
9.一种胃内定位释药微丸，其是应用权利要求1-8任一项所述的制备方法制备得到的。
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Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN113209034A (zh) * | 2021-05-12 | 2021-08-06 | 兰州市食品药品检验检测研究院 | 一种喜树碱结肠定位释药微丸及其制备方法 |
| CN115684514A (zh) * | 2022-11-24 | 2023-02-03 | 则正(济南)生物科技有限公司 | 评价仿制药和原研药生物利用度的方法及其应用 |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2007116062A1 (de) * | 2006-04-11 | 2007-10-18 | Swiss Caps Rechte Und Lizenzen Ag | Kapseln enthaltend pflanzenzubereitungen |
| CN103720674A (zh) * | 2014-01-06 | 2014-04-16 | 中国药科大学 | 法莫替丁漂浮-粘附型微片胶囊及其制备方法 |
| CN106619511A (zh) * | 2016-12-26 | 2017-05-10 | 广州拜恩生物技术有限公司 | 姜黄素纳米胶束口服混悬液、凝胶及其应用 |
-
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Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2007116062A1 (de) * | 2006-04-11 | 2007-10-18 | Swiss Caps Rechte Und Lizenzen Ag | Kapseln enthaltend pflanzenzubereitungen |
| CN103720674A (zh) * | 2014-01-06 | 2014-04-16 | 中国药科大学 | 法莫替丁漂浮-粘附型微片胶囊及其制备方法 |
| CN106619511A (zh) * | 2016-12-26 | 2017-05-10 | 广州拜恩生物技术有限公司 | 姜黄素纳米胶束口服混悬液、凝胶及其应用 |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| HUIMIN YAO等: "Preparation and evaluation of a novel gastric floating alginate poloxamer inner-porous beads using foam solution", 《INTERNATIONAL JOURNAL OF PHARMACEUTICS》 * |
| 夏运岳等: "双氯芬酸钠胃漂浮型缓释胶囊的制备", 《中国医院药学杂志》 * |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN113209034A (zh) * | 2021-05-12 | 2021-08-06 | 兰州市食品药品检验检测研究院 | 一种喜树碱结肠定位释药微丸及其制备方法 |
| CN115684514A (zh) * | 2022-11-24 | 2023-02-03 | 则正(济南)生物科技有限公司 | 评价仿制药和原研药生物利用度的方法及其应用 |
| CN115684514B (zh) * | 2022-11-24 | 2024-04-26 | 则正(济南)生物科技有限公司 | 评价仿制药和原研药生物利用度的方法及其应用 |
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