CN102105139B - 制备胃滞留剂型的方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种制备口服固体胃滞留剂型的新方法，包括以下步骤：提供包括疏水粉末的粉末混合物，将该粉末混合物与造粒溶液过度造粒成为过度粒化的糊状物，并且干燥所述糊状物成为固体并成为药学上的固体剂型，所述药学上的固体剂型在胃或上消化道滞留以实现控制药物输送。

Description

制备胃滞留剂型的方法

技术领域

本发明涉及在胃或上消化道滞留以实现控制药物输送的新的药物组合物。本发明还提供了制备这些剂型的方法以及在治疗中使用这些剂型的方法。

背景技术

治疗剂的效率与它们的给药方法密切相关。口服时，药物与位于整个胃肠道(GI)的不同部位的特定吸收位点相互作用，导致某些试剂只在胃、肠道上部或下部吸收。因此，因为这些药物在整个胃肠道长度上不是均匀吸收，吸收率不是恒定的，并且无法进行最有效的治疗。当给药方法提供活性成分向相关位点的控制输送时，这些可能显著改善。

例如，在仅在局部发挥活性的药物(如抗-酸药在胃有吸收窗或者如L-多巴或核黄素在上肠道有吸收窗)在肠道或结肠环境中不稳定(如卡托普利)或者在高pH值表现出低溶出度(如地西泮或维拉帕米)的情况下，延长其在胃中的停留时间是非常重要的。这对微生物治疗可能也是重要的，因为减少药物管腔输送到它们的三个主要因素是胃排空、胃液酸度和上皮黏液层，所以所述微生物在胃中寄居。这些剂型也可用于释放生物标志物监测和识别胃部状况。

虽然药物控制输送体系有了显著发展，然而现有的立即释放剂型仍有重复给药以及血液中药物浓度波动的缺点。

允许药剂以这样的方式输送：只要所述剂型以恒定速率持续提供药物，在一个特定的窗口内保持药物的水平。另外，除了减少所需给药频率或维持安全血液浓度外，控制释放剂型的摄入还伴有其它优点如严重副作用的减少。

已经披露了种类繁多的控制释放剂型，如在“胃滞留药物输送体系”作者为Alexander Streubel、Juergen Siepmann和Roland Bodmeier，《药物输送专家意见(Expert Opin.Drug Deliv.)》，(2006)3(2)：217-233，或在“胃滞留剂型：幽门螺杆菌概述和特殊案例”，Bardonnet等，《控制释放杂志(J.Control.Rel.)》，111(2006)1-18中总结的。它们基于不同的运作模式并且相应地已经被不同地命名，例如，溶出控制体系、扩散控制体系、离子交换树脂、渗透控制体系、侵蚀基体体系、pH独立剂型、生物黏附剂型、低密度体系和膨胀剂型等。

特别是低密度体系，一旦接触胃液便浮起并通过防止通过幽门过早排空得以延长停留时间。它们通常由生物可降解材料制成，所述生物可降解材料在确定的时间后分解，然后剩余形式最终从胃部排空。药物输送体系的流动特性可基于几个原则，包括固有低密度、由于膨胀或产生气体导致的低密度。

例如，膨胀体系，不仅由于复杂的几何形状的展开或可膨胀赋形剂膨胀从而导致尺寸增大超过幽门直径，而且密度降低以提供流动特性。对于气体产生体系，与体液接触然后在装置内形成二氧化碳导致低密度。这些剂型中的一些已经存在，并通常伴有膨胀和气体产生的现象。其中的一些目前正在临床测试，如Cipro XR、XatralOD，或已经收到了药品管理局的批准如Glumetza或Proquin XR。然而，它们有在给药后不直接漂浮的缺陷，因为所述体系需要时间达到所需的尺寸，当它是泡腾片时由于气体产生过程，需要的时间甚至更长。

更为有利地，在固有低密度体系中，从一开始和吞咽便提供流动性，从而达到基本没有滞后时间。它们一般由内部气泡、掺入低密度材料，和发泡粉，或将其组合来提供。

例如，Desai和Bolton在US 4814179中开发了一种具有油和空气的模塑琼脂凝胶片，在干燥后油和空气取代蒸发的水。制备方法包括将活性成分的油性组合物和琼脂凝胶的水溶液制成乳液的步骤。将该乳液倒入模具，然后干燥。

Krogel和Bodmeier在“一种由不可渗透的筒包围的多功能基体给药体系的开发”，《控制释放杂志(J.Control.Rel.)》，(1999)61：43-50中提出，由不可渗透的中空聚丙烯筒组成的漂浮装置，含有两种药物基体片，其中每一个封闭所述筒的一端，从而在两者之间建立一个充满空气的空间产生低密度的体系。

最近，研发朝向包含高度多孔聚丙烯发泡粉和基体形成聚合物的单个单元和多微粒体系进行，据说提供了低密度、出色的体外流动行为和广谱释放模式。参见例如WO 89/06956，其中披露了一种漂浮药物，其中多孔结构元素，如泡沫或空心体，放置在基体内，并任选地压缩成为片剂。另外参见Streubel、Siepmann和Bodmeier，“基于低密度发泡粉的漂浮基体片”，《欧洲药物科学杂志(Eur.J.Pharm.Sci.)》，(2003)18：37-45，或《国际药物杂志(Int.J.Pharm)》.(2002)241：279-292，其提供了这样的基体形成聚合物的实例：羟丙基甲基纤维素、聚丙烯酸酯、藻酸钠、玉米淀粉、卡拉胶、瓜尔豆胶、阿拉伯胶、EudragitRS、乙基纤维素，或聚甲基丙烯酸甲酯。

Iannucelli等披露了另一种包括空气舱的多单位胃滞留药物输送体系，其中每单个单元由藻酸钙核构成，由在干燥步骤中形成的空气舱与藻酸钙或海藻酸钙/聚乙烯醇膜分开。据说当所述核和膜均担载了固体分散的药物/聚乙烯吡咯烷酮时，显示出观察到良好的在体外和体内漂浮行为和适当的药物释放。

最后，研发了其它一些含有空气舱的珠剂型，其通过在体系中掺入气泡和空气填充中空空间实现。这些披露在Bulgarelli等“基体组合物及工艺条件对酪蛋白-明胶珠漂浮特性的影响”，《国际药物杂志》.(2000)198：157-165，以及Talukder Fassihi等，“胃滞留输送体系：空心珠”，《医药工业药物开发(Drug Dev.Ind.Pharm.)》(2004)30：405-412中。然而，流动特性取决于胃的填充状态。

上述组合物中的大部分将空气通过特定载体并入所述剂型，如预制泡沫产品(如聚丙烯泡沫)。

不过，上述技术方案并不适用于任何类型的有效成分，不能提供任意负载率，并且很难实施。

因此，仍需要另一种固定缓释剂型，其提供改进的性能和生物利用度。

特别地，需要一种进入胃液立即漂浮的剂型，以避免任何过早通过幽门排空，因为这是现有的可膨胀剂型的问题，它们需要达到合适的尺寸才会避免该问题。所述剂型也应该在胃内停留更长时间以延长药物释放、达到更好的生物利用度和优化药物治疗效率。

此外，虽然许多缓释技术已经存在，但只设计为适用于特定有效成分的给药，因此，仍需要提供一种缓释剂型，其适用于不同药物以不同可能浓度的输送。

最后，考虑到现有剂型的技术复杂性，仍需要一种能够很容易地以工业规模生产的体系。

发明内容

本发明的一个方面涉及一种制备口服固体胃滞留剂型的方法，包括以下步骤：

(i)提供包括疏水性粉末的粉末混合物；

(ii)将该粉末混合物与造粒溶液过度造粒(overgranulating)成为过度粒化的糊状物，

(iii)干燥所述糊状物成为固体。

根据一个实施方案，本发明提供一种方法，其中将活性成分添加到步骤(i)的起始粉末和/或步骤(ii)的造粒溶液中，优选添加到步骤(i)的起始粉末和/或置于步骤(iii)获得的固体。

根据另一个实施方案，本发明提供了一种方法，其中将所述糊状物置于核心。

根据另一个实施方案，本发明提供了一种方法，其中将粘合剂添加到步骤(i)的起始粉末和/或步骤(ii)的造粒溶液中，优选添加到步骤(i)的起始粉末中。

根据另一个实施方案，本发明提供了一种方法，其还包括步骤(iv)在步骤(iii)之前揉捏步骤(ii)的过度粒化的糊状物。

根据另一个实施方案，本发明提供了一种方法，其还包括步骤(va)在干燥步骤(iii)之前模塑步骤(ii)或(iv)得到的组合物，或步骤(vb)将所述得到的糊状物(ii)或(iii)涂覆在核心。

根据另一个实施方案，本发明提供了一种方法，其中步骤(ii)中溶液∶粉末的比例至少是0.2∶1，优选在约0.3∶1至约3∶1的范围内，更优选在约0.7∶1至约2∶1的范围内。

根据另一个实施方案，本发明提供了一种方法，其中所述造粒溶液是水溶液、有机溶剂、疏水性液体，优选是水。

根据另一个实施方案，本发明提供了一种方法，其中所述疏水性粉末包括一种或多种高度亲脂性辅料，其选自由疏水性粉状粉末和油脂辅料组成的组。

根据另一个实施方案，本发明提供了一种方法，其中所述一种或多种高度亲脂性辅料选自由滑石、疏水二氧化硅、硬脂酸镁和脂肪酸组成的组，优选滑石粉、硬脂酸和其混合物。

根据另一个实施方案，本发明提供了一种方法，其中所述剂型包括：

-从0.01到90％，优选40到90％的活性成分；

-从1到60％，优选5到50％的亲脂性辅料；及任选地

-从1到20％，优选2至10％的粘合剂。

根据另一个实施方案，本发明提供了一种方法，其中所述剂型的密度低于1，优选低于0.9，并且更优选低于0.8。

根据另一个实施方案，本发明提供了一种方法，其中所述剂型的孔隙率是所述剂型体积的10至80％，并且优选20至70％。

根据另一个实施方案，本发明提供了一种方法，其中所述活性成分选自由艾滋病辅助剂、酒精滥用制剂、阿尔茨海默氏病控制剂、肌萎缩性侧索硬化症治疗剂、镇痛剂、麻醉剂、抗酸剂、抗阿瑞斯密克斯剂(antiarythmics)、抗生素、抗惊厥药、抗抑郁药、抗糖尿病剂、止吐剂、解毒剂、抗纤维化治疗剂、抗真菌剂、抗组胺药、抗高血压药、抗感染剂、抗菌素、抗肿瘤药、抗精神病药、抗帕金森病剂、抗风湿剂、食欲兴奋剂、食欲抑制剂、生物反应调节剂、生物制品、血液调节剂、骨代谢调节剂、心脏保护剂、心血管剂、中枢神经体系兴奋剂、胆碱酯酶抑制剂、避孕药、囊肿性纤维化控制剂、除臭剂、诊断剂、膳食补充剂、利尿剂、多巴胺受体激动剂、子宫内膜异位控制剂、酶、勃起功能障碍治疗剂、脂肪酸、消化系统剂、高雪氏病控制剂、痛风制剂、顺势疗法补救剂、激素、高钙血症控制剂、安眠药、低钙血症控制剂、免疫调节剂、免疫抑制剂、离子交换树脂、左卡尼汀缺乏症控制剂、肥大细胞稳定剂、偏头痛制剂、晕车产品、多发性硬化症控制剂、肌肉松弛剂、麻醉解毒剂、麻醉剂、核苷类似物、非甾体抗炎药、肥胖控制剂、骨质疏松症制剂、催产药、副交感神经阻断药、类副交感神经药(parasympathomimetics)、磷酸盐结合剂、卟啉剂、心理治疗剂、射线不透明剂、精神药物、硬化剂、镇静剂、镰状细胞贫血症控制剂、戒烟助剂、类固醇、兴奋剂、阻滞交感神经药、类交感神经药、秽语综合症剂、震颤制剂、尿路剂、阴道制剂、血管扩张药、眩晕剂、减肥剂、威尔逊病控制剂，及其混合物组成的组，优选选自由硫酸阿巴卡韦、硫酸阿巴卡韦/拉米夫定/齐多夫定、乙酰唑胺、阿昔洛韦、阿苯达唑、沙丁胺醇、螺旋内酯、别嘌呤醇BP、碳酸铝、氢氧化铝、阿莫西林、阿莫西林/克拉维酸钾、安泼那韦、青蒿琥酯、阿托伐醌、阿托伐醌和盐酸胍、阿曲库铵苯磺酸盐、硫酸钡、二丙酸倍氯米松、拨拉克酮(berlactone)倍他米松戊酸盐、甜菜碱、水杨酸铋、盐酸安非拉酮、盐酸安非拉酮SR、碳酸钙、卡维地洛、醋酸卡泊芬净、卡马西平、头孢克洛、头孢唑啉、头孢他啶、头孢呋辛、苯丁酸氮芥、氯喹、氯丙嗪、西咪替丁、盐酸西咪替丁、环丙沙星、苯磺顺阿曲库胺、丙酸氯倍他索、复方新诺明、棕榈胆磷(colfoscerilpalpitate)、硫酸右旋安非他命、二恶英、二羟基青蒿素(dihydroxyartemisinin)、强力霉素、马来酸依那普利、依前列醇、艾美拉唑镁、氟氟替卡松丙酸酯、利尿磺胺、加巴喷丁、格列酮类、铝碳酸镁氢氯噻嗪/氨苯喋啶、拉米夫定、拉莫三嗪、左旋多巴、碳酸锂、罗美沙星、氯沙坦钾、镁一水铝美法仑、巯嘌呤、甲氟喹美沙拉嗪、二甲双胍、吗啡、莫匹罗星钙霜、萘丁美酮、那拉曲坦、诺氟沙星、氧氟沙星、奥美拉唑、盐酸昂丹司琼、欧万(ovine)、硝酸奥昔康唑、盐酸帕罗西汀、培氟沙星、吡罗昔康、偶氮双氨吡啶、普鲁氯嗪、盐酸普环啶、乙胺嘧啶、枸橼酸铋雷尼替丁、盐酸雷尼替丁、瑞格列奈、罗非昔布、盐酸罗匹尼罗、马来酸罗格列酮、沙美特罗昔萘酸酯、沙美特罗、氟替卡松丙酸酯、碳酸氢钠、无菌替卡西林二钠/克拉维酸钾、西甲硅油、辛伐他汀、螺内酯、他汀类、氯化琥珀胆碱、舒马曲坦、硫鸟嘌呤、盐酸替罗非班、盐酸拓扑替康、反胺苯环醇、硫酸强内心百乐明、盐酸三氟拉嗪、盐酸万乃洛韦、长春瑞滨、扎那米韦、齐多夫定、齐多夫定或拉米夫定、其相应的盐类，或其混合物组成的组。

本发明的另一方面提供了一种剂型，所述剂型通过根据任意前述方法获得。

本发明的另一个方面涉及一种单片口服固体剂型，包括API并具有固有孔隙度且密度低于1，优选密度低于0.9，更优选密度低于0.8。

本发明的另一个方面涉及一种口服固体剂型，包括单片核心和/或至少一层含API的外层，并具有固有孔隙度且密度低于1，优选密度低于0.9，更优选密度低于0.8。

根据另一个实施方案，本发明提供了一种单片口服固体剂型，其中所述单片核心和/或至少一层外层的孔隙率是所述剂型体积的10至80％，优选20至70％。

根据另一个实施方案，本发明提供了一种固体口服剂型，包括一种或多种高度亲脂性辅料和任选地其它佐剂。

根据另一个实施方案，本发明提供了一种固体口服剂型，其中所述一种或多种高度亲脂性辅料选自由疏水性粉状粉末和油脂辅料组成的组。

根据另一个实施方案，本发明提供了一种固体口服剂型，其中所述一种或多种高度亲脂性辅料选自由滑石、疏水二氧化硅、硬脂酸镁和硬脂酸组成的组。

根据另一个实施方案，本发明提供了一种固体口服剂型，其中所述API的量是所述组合物总重量的约0.1％到约90％，优选约30％到80％，更优选约50％到约80％。

根据另一个实施方案，本发明提供了一种固体口服剂型，还包括一种或多种可膨胀辅料、气体发生剂、生物粘合剂，或其组合。

根据另一个实施方案，本发明提供了一种固体口服剂型，其中所述可膨胀辅料选自由羟甲基纤维素、羟乙基纤维素，分子量从2000到2000000的羟丙基甲基纤维素、羧基乙烯基聚合物、聚乙烯醇、葡聚糖、硬葡聚糖、壳聚糖、甘露聚糖、半乳甘露聚糖、黄原胶，卡拉胶、淀粉酶、褐藻酸和其盐、丙烯酸酯、甲基丙烯酸酯、丙烯酸/甲基丙烯酸共聚物、聚酸酐、聚氨基酸、甲基乙烯基醚/马来酸酐共聚物、羧甲基纤维素及其衍生物、乙基纤维素、甲基纤维素和普通纤维素衍生物、普通超多孔凝胶及其混合物组成的组。

根据另一个实施方案，本发明提供了一种固体口服剂型，其中所述气体发生剂选自由碳酸氢钠，任选地与酸的组合组成的组。

根据另一个实施方案，本发明提供了一种固体口服剂型，所述剂型是模塑片剂、多单元体系或微胶囊的形式。

根据另一个实施方案，本发明提供了一种口服剂型，所述剂型在1000mLpH1.2的0.1N盐酸溶液中使用USP II型方法10目(Mesh)篮150rpm下并使用沉锤(sinker)的溶出度为：2小时后不高于80％，优选2小时后不高于70％，更优选2小时后不高于60％。

附图说明

图1表示在造粒过程中造粒颗粒相对于添加所述润湿剂的演变和所述过度造粒状态(液滴状态)。

图2表示测定本发明固体剂型的密度的测试照片。

图3是一种根据实施例1制备的1号和2号多孔固体剂型的放大显微图。

图4显示了实施例1的剂型1号在1000mLpH＝1.2的0.1N盐酸介质中，根据USPII使用沉锤，在150rpm、35℃下的溶出。

具体实施方式

造粒技术被广泛应用于工业，特别用于药品剂型的制备。事实上，由于组分通常可以以粉末使用，因此需要对其进行加工，尤其是与其它固体辅料混合的方法。公认的是造粒增强了粉末混合物的流动性能，降低了处理它们过程中粉尘的形成，并提供了所需的压实凝聚力。湿法造粒、熔融造粒、流化床造粒、干混、添加液体粘合剂或添加高粘度粘合剂对本领域技术人员而言是已知的造粒方法中的一些。

例如进行湿法造粒，在流化床或高剪切混合机或叶轮搅拌机中，将具有低粘度并可能含有粘合剂的液体溶剂(通常为水)添加到大量粉末中，从而使固体颗粒可以彼此连接并形成团块和颗粒。

造粒现象显示在图1中，图上显示随着造粒溶液量的增加，固体颗粒之间形成桥梁，一旦颗粒间空隙已被填满(步骤IV)即达到饱和，最后是过度粒化的状态，其中固体体系转化为液体。每一步代表了水分含量逐步增加，集聚机制是从三相阶段的逐渐变化(气-液-固)(其中颗粒处在摆动(I)和索链(funicular)(II)状态)到两相(液-固)(其中颗粒处在毛细管(III)和液滴(IV)状态)。因此，在制造过程中的任意设计和操作阶段严格控制造粒参数，以避免达到临界造粒点时任何材料变成无可挽回的损失。在制药工业中过度造粒是谨慎地避免的，因为它伴随着活性材料的损失。

本发明是基于令人惊讶的发现，在提取造粒液体至干燥后形成的过度成粒材料，显示出有利的固有低密度和固有高孔隙率。

因此，考虑到蒸发至干后其固有低浓度和高孔隙率，被认为是废料的那些实际上可能有助于制备漂浮缓释剂型。这些有利特征的原因是，空气通过过度造粒现象进入材料内(直接地如空气或间接地如通过包埋的水的蒸发)。最终的固体剂型从而具有改善的性能。

本发明的第一个方面涉及一种单片固体制剂，包括活性成分(API)，并具有固有开孔隙率和低密度。

非限制性的合适的API的实例可以是任何涉及以下物质中的一个或多个：艾滋病辅助剂、酒精滥用制剂、阿尔茨海默氏病控制剂、肌萎缩性侧索硬化症治疗剂、镇痛剂、麻醉剂、抗酸剂、抗阿瑞斯密克斯剂、抗生素、抗惊厥药、抗抑郁药、抗糖尿病剂、止吐剂、解毒剂、抗纤维化治疗剂、抗真菌剂、抗组胺药、抗高血压药、抗感染剂、抗菌素、抗肿瘤药、抗精神病药、抗帕金森病剂、抗风湿剂、食欲兴奋剂、食欲抑制剂、生物反应调节剂、生物制品、血液调节剂、骨代谢调节剂、心脏保护剂、心血管剂、中枢神经体系兴奋剂、胆碱酯酶抑制剂、避孕药、囊肿性纤维化控制剂、除臭剂、诊断剂、膳食补充剂、利尿剂、多巴胺受体激动剂、子宫内膜异位控制剂、酶、勃起功能障碍治疗剂、脂肪酸、消化系统剂、高雪氏病控制剂、痛风制剂、顺势疗法补救剂、激素、高钙血症控制剂、安眠药、低钙血症控制剂、免疫调节剂、免疫抑制剂、离子交换树脂、左卡尼汀缺乏症控制剂、肥大细胞稳定剂、偏头痛制剂、晕车产品、多发性硬化症控制剂、肌肉松弛剂、麻醉解毒剂、麻醉剂、核苷类似物、非甾体抗炎药、肥胖控制剂、骨质疏松症制剂、催产药、副交感神经阻断药、类副交感神经药、磷酸盐结合剂、卟啉剂、心理治疗剂、射线不透明剂、精神药物、硬化剂、镇静剂、镰状细胞贫血症控制剂、戒烟助剂、类固醇、兴奋剂、阻滞交感神经药、类交感神经药、秽语综合症剂、震颤制剂、尿路剂、阴道制剂、血管扩张药、眩晕剂、减肥剂、威尔逊病控制剂，及其混合物。

非限制性的合适的活性成分可能是选自下面物质中的一个或多个：硫酸阿巴卡韦、硫酸阿巴卡韦/拉米夫定/齐多夫定、乙酰唑胺、阿昔洛韦、阿苯达唑、沙丁胺醇、螺旋内酯、别嘌呤醇BP、阿莫西林、阿莫西林/克拉维酸钾、安泼那韦、青蒿琥酯、阿托伐醌、阿托伐醌和盐酸胍、阿曲库铵苯磺酸盐、二丙酸倍氯米松、拨拉克酮倍他米松戊酸盐、甜菜碱、盐酸安非拉酮、盐酸安非拉酮SR、卡维地洛、醋酸卡泊芬净、卡马西平、头孢克洛、头孢唑啉、头孢他啶、头孢呋辛、苯丁酸氮芥、氯丙嗪、西咪替丁、盐酸西咪替丁、环丙沙星、苯磺顺阿曲库胺、丙酸氯倍他索、复方新诺明、棕榈胆磷、硫酸右旋安非他命、二羟基青蒿素、二恶英、强力霉素、马来酸依那普利、依前列醇、艾美拉唑镁、氟氟替卡松丙酸酯、利尿磺胺、加巴喷丁、格列酮类、氢氯噻嗪/氨苯喋啶、拉米夫定、拉莫三嗪、左旋多巴、碳酸锂、罗美沙星、氯沙坦钾、美法仑、巯嘌呤、美沙拉嗪、二甲双胍、吗啡、莫匹罗星钙霜、萘丁美酮、那拉曲坦、诺氟沙星、氧氟沙星、奥美拉唑、盐酸昂丹司琼、欧万、硝酸奥昔康唑、盐酸帕罗西汀、培氟沙星、吡罗昔康、偶氮双氨吡啶、普鲁氯嗪、盐酸普环啶、乙胺嘧啶、枸橼酸铋雷尼替丁、盐酸雷尼替丁、瑞格列奈、罗非昔布、盐酸罗匹尼罗、马来酸罗格列酮、沙美特罗昔萘酸酯、沙美特罗、氟替卡松丙酸酯、无菌替卡西林二钠/克拉维酸钾、西甲硅油、辛伐他汀、螺内酯、他汀类、氯化琥珀胆碱、舒马曲坦、硫鸟嘌呤、盐酸替罗非班、盐酸拓扑替康、反胺苯环醇、硫酸强内心百乐明、盐酸三氟拉嗪、盐酸万乃洛韦、长春瑞滨、扎那米韦、齐多夫定、齐多夫定或拉米夫定、其相应的盐类，或其混合物。

优选地，活性成分是API中的一种或多种，所述API选自由抗菌剂或抗生素，如诺氟沙星、氧氟沙星、环丙沙星、培氟沙星、罗美沙星、喹诺酮类、头孢克洛或其药学上可接受的盐，镇痛剂，如反胺苯环醇、吗啡或其药学上可接受的盐，抗酸剂如西米康斯(simethicones)和抗糖尿病剂，如二甲双胍或其药学上可接受的盐组成的组。这些药物在肠道上部和胃部吸收时，显示出更高的治疗效果。

最优选的API是对泌尿系统感染或疾病具有有益治疗效果的那些，如环丙沙星、罗美沙星、氧氟沙星，或其药学上可接受的盐，或对糖尿病具有有益治疗效果的那些，如二甲双胍或其药学上可接受的任何盐。

与现有的为特定的给药药物设计的缓释体系不同，本发明的固体剂型可有利地适于提供治疗作用的任何合适的活性成分(API)。本发明对于具有窄吸收窗的众多分子的口服给药是理想的，并对具有不同理化性质和分子大小的水溶的或不易溶出的分子特别有效。

本发明的药物组合物中活性成分的量是治疗有效量。本发明的剂型允许比现有缓释剂型高的药物负载，并且治疗有效量一般是在所述组合物重量的约0.01到约90％的范围内的量，优选在约40到90％的范围内的量，最优选在约50到约85％的范围内的量。可以理解，所述活性成分在所述药物组合物中的重量百分比可以更高或更低。本发明中所谓“治疗有效量”是指本发明的药物组合物中活性成分的量，其对有益地治疗对其有需要的病人是有效的。

根据本发明的固体剂型的固有性能来自一种或多种亲脂性辅料的过度造粒，然后干燥。

在本文中，修饰辅料的“亲脂性”，是指常用于制剂的任何难溶组分，通常包括具有很小水溶性或与水不溶的成分。非限制性地，很小的水溶解度的典型实例是小于1mg/l。

不特别限制合适的亲脂性辅料，因为本发明通过对大量不同辅料或其混合物的过度造粒，出乎意料地能够提供显示出固有低密度和高孔隙率的材料。优选地，这些亲脂性辅料也有疏水性，因为它们根本不能结合水分子。这些辅料往往是非极性或弱极性的，这意味着它们也无法与水发生静电相互作用(如Keesom力)。

这些辅料特别非限制性实例是疏水性粉状粉末，如二氧化硅、滑石、硬脂酸镁，以及一般的油脂辅料，如脂肪酯、脂肪酸(硬脂酸)、或在室温下是固体的任何脂肪酸，或其混合物。特别优选是疏水性二氧化硅、滑石和脂肪酸。

疏水性二氧化硅具有在很多需要高分散性的应用中有用的物理性质，包括其在碳粉组合物中的应用，其作为防粘连剂、作为粘附改性剂和聚合物填料。由于未经处理的二氧化硅微粒表面存在硅醇基团，未经处理的二氧化硅微粒是亲水的。因此，处理二氧化硅可获得不同程度的疏水性，如使用向二氧化硅表面引入非极性功能基团的试剂，导致降低粒子的亲水性。

滑石是由水合硅酸镁组成的矿物质，具有分子式H₂Mg₃(SiO₃)₄或Mg₃Si₄O₁₀(OH)₂。当它是松散形式时，被称为滑石粉，并作为润滑剂用于化妆品中，作为填料用于造纸中，也可作为食品或药品添加剂。

亲脂性材料，一般是粉末或“细微的粉尘”。粉末尺寸d₅₀一般是10纳米到500微米，优选10至50纳米，最优选10至20纳米。例如，15纳米粉末尺寸的滑石和疏水性二氧化硅的混合物是特别适合的。亲脂性辅料的量按重量计一般在所述组合物的约0.01到约90％的范围内，优选在约1到约60％的范围内，更优选在约5到约50％的范围内。事实上，约5到约40％，甚至约20％以下的比例使大量的活性成分负载于所述剂型，同时仍提供针对所述最终剂型的可漂浮性的固有性能。

最后，其它佐剂可能存在于本发明剂型的组合物中，并可包含以下任何组分：粘合剂、稀释剂、润滑剂、抗静电剂以及任选地其它辅助剂，如缓释剂、胶化剂、崩解剂、表面活性剂。佐剂可以是任何类型的，因为它是所述一种或多种亲脂性辅料，其通过过度造粒现象产生漂浮材料。特别有用的佐剂是在过度造粒步骤后一旦干燥就能够在所述结构中创造空腔并因此为所述最终剂型提供更高的孔隙率的那些。这种佐剂的实例是，例如，可膨胀辅料、胶化剂、崩解剂或稀释剂。

在本发明的框架中，术语“粘合剂”是指任何提高颗粒间连结的辅料，非限制性地包括：纤维素衍生物，如甲基纤维素、羧甲基纤维素、羧丙基纤维素、羟丙基纤维素和羟丙基甲基纤维素(HPMC)，结晶纤维素，淀粉或预糊化淀粉，聚乙烯醇，聚乙烯吡咯烷酮(PVP)，茁霉多糖，糊精，金合欢胶，胶，辅料等，及其组合。PVP是优选的粘合剂。在所述组合物中使用的粘结剂的量可在宽范围内变化，例如按重量计从1到20％，优选从2到10％。

在本发明的框架中，术语“稀释剂”是指任何起到稀释所述制剂的作用而不与所述制剂成分发生化学反应的辅料。本发明的稀释剂一般包括惰性载体(carriers)或载体(vehicles)，是晶体或无定形的。这种稀释剂的实例是糖衍生物，如乳糖、蔗糖、甘露醇等，及其混合物。可使用水解淀粉(麦芽糖糊精)，优选是低量使用。

辅料的一些实例可以同时是粘合剂和崩解剂。

其它辅料披露在《药用辅料手册》，第二版，1994年，美国医药协会，华盛顿，ISBN 091730668，Wade A.，Weller PJ.。

尽管所述一种或多种亲脂性辅料提供具有高孔隙率低密度的过度造粒材料，然而所制备的含API的固体制剂体系可以是不同的剂型。

根据本发明的一个优选实施方案，API分散在具有固有低密度和高孔隙率的剂型中。在所述造粒步骤之前，将所述一种或多种给药的活性成分固体粉末直接与所述亲脂性辅料(优选以及粘合剂)共混。或者，可以使用液体API，可直接添加所述润湿溶剂或加入到所述润湿溶剂中。

该实施方案的一个好处是在通过造粒制备高度多孔剂型中，除所述亲脂性辅料外所述API粉末提供补充起始材料，尤其是如果它是疏水性活性成分。在这种情况下，API还具有亲脂性辅料的作用。此外，所述API均匀分散在最终剂形中，其呈现出向体内持续和控制的释放性能。所述API还可以是亲水性的。如果使用适当的亲脂性辅料和使用量，亲水性的API不会影响所述剂型的最终性能。

根据另一个实施方案，所述API包含在包围所述剂型的具有有利固有性能的核心的外层中，或最终包含在一层或多层附加层中。

因此，所述药物的释放可能是持续的或控制的，取决于剂型的结构以及使用的组分和/或佐剂的类型。

在另一个实施方案中，一种API可能分散在所述剂型内，而另一种API存在于外层。优选地，在外层的API是一种立即释放的形式。一个实例是抗生素(如环丙沙星)在核心而苯并咪唑(如奥美拉唑)在立即释放外层的剂型。

此外，根据优选实施方案，其中API用亲脂性辅料分散和加工，产生的具有高孔隙率和低密度的过度造粒材料可用于以其制造固态剂型的全部或核心。事实上，根据这些不同的实施方案，包括这种材料的任何口服剂型具有所需的漂浮性能。

通常要达到浮进胃的胃液中的能力，所述装置密度小于1,004。所述方法提供给所述剂型的密度是低于约1，优选低于0.9，更优选低于0.8，取决于所述制剂和所述过度造粒方法进行的程度以及干燥所述造粒溶液之前引入过度造粒材料的空气量。优选地，根据本发明的剂型密度为约0.6，更优选为约0.4。图3的照片说明多孔的过度造粒干燥的材料的固有低密度，因为在所述材料的结构中产生了大量空腔。

通过将本发明的固体口服剂型沉入pH＝1.2的液体，或水，或胃液或任何其它已知密度的液体测定密度。所述固体剂型在灵活的标记下(水平箭头和图2中的尺指示)沉没在一个初始位置，且它产生的偏差允许按以下公式计算其密度：

${\mathrm{\ρ}}_c=\frac{{\mathrm{\ρ}}_f}{1-\frac{\mathrm{Ew}{h}^3}{4g{L}^3}\frac{{\mathrm{\δ}}_c}{m_c}}$

其中：ρ_c是片剂密度(单位：kg/m³)，ρ_f是液体密度(单位：kg/m³)的；m_c是片剂重量(单位：kg)；δ_c是由所述片剂存在引起的粉末偏差(单位：m)；L是桁架长度(单位：m)；w是桁架宽度(单位：m)，h是桁架厚度(单位：m)，E是固体弹性系数(杨氏模量单位：Pa)。

可通过比较所述剂型的实际体积和表观体积计算孔隙率。之前的密度计算提供表观体积V₁(包括弹丸中孔的体积的所述基体的体积)，另一种用氦比重瓶的测量提供实际体积V₂(不包括孔的体积)。因此，所述孔的体积为V_p＝V₁-V₂。孔隙率为V_p/V₁。孔隙率可以是所述剂型的总体积的10到80％，优选20到70％。

所述具有固有低密度和高孔隙率的材料还可以是单片，它指的是牢固均匀结构。这可以从图3的照片中观察到，其中所述结构不是颗粒或粒状的，而是作为一个单片存在。

本发明的固体剂型可进一步包括可膨胀辅料、气体发生剂和/或生物粘合剂。由于它具有固有低密度，这将有利地在吞咽后立即漂浮进入胃，因此，不需要使用额外辅料。然而，这些可能会提高所述体系在胃内停留时间，因此，改善给药的药物的生物利用度。

可膨胀辅料，一旦与胃液接触尺寸会变大。该剂型吞咽后直接漂浮的能力使可膨胀辅料逐步达到所需尺寸而不会过早通过幽门排空。因此，对可以在本发明中使用的适当的辅料没有限制性膨胀速率。它们可以选自由羟甲基纤维素、羟乙基纤维素，分子量从2000到2000000的羟丙基甲基纤维素、羧基乙烯基聚合物、聚乙烯醇、葡聚糖、硬葡聚糖、壳聚糖、甘露聚糖、半乳甘露聚糖、胶、黄原胶、卡拉胶、淀粉酶、褐藻酸和其盐、丙烯酸酯、甲基丙烯酸酯、丙烯酸/甲基丙烯酸共聚物、聚酸酐、聚氨基酸、甲基乙烯基醚/马来酸酐共聚物、羧甲基纤维素及其衍生物、乙基纤维素、甲基纤维素和普通纤维素衍生物、普通超多孔凝胶及其混合物组成的组。

优选是，它们可用作包围具有固有低密度和高孔隙率的核心的外层，并任选地可包含分散在其中将被释放的活性成分。

所述层可进一步包括气体形成剂以提高浮力。这些试剂，当与水性介质接触时，形成无毒气体，进一步减少所述药物剂型的密度，并提供补充的流动性以延长进入胃的胃部停留时间。所述气体形成剂的实例是碳酸氢钠，单独使用或与酸结合使用。

也可将生物粘合剂纳入所述固体剂型的外层，使所述药物剂型定位和粘附到胃或上消化道黏膜。

本发明提供了一种在酸性介质如胃液中具有增强的溶出度的口服固体剂型。优选地，所述组合物在pH1.2的0.1N盐酸溶液中使用美国药典(USP)II型方法150rpm下并使用沉锤而非网状物的溶出度为：2小时后不高于80％，优选2小时后不高于70％，更优选2小时后不高于60％。使用沉锤是为了使USP标准适用于本发明的漂浮剂型并且确保所述剂型浸没在所述液体中。因此，该特性可改善释放药物的生物利用度。

本发明的另一个方面是提供一种制备本发明的固体剂型的方法。通过对部分或全部组分与至少亲脂性辅料的粉末混合物的过度造粒步骤，然后是干燥步骤提供所述固有性质。

所述方法的第一步是提供包括粉末形式的亲脂性辅料的这种粉末混合物。所述粉末可进一步包括所述粘合剂。它们以所需比例共混然后干燥混合以提供一种均匀粉末混合物。在这种情况下，优选的是调整转速以避免所述亲脂性辅料分散在所述容器壁上。优选地，如果所述活性成分趋于分散在所述固有低密度和高度多孔的材料内，它也应该与任选地其它助剂载入所述粉末混合物。

所述方法的第二步是进行前述混合物与润湿溶液优选水溶液的造粒，直到达到过度造粒状态，并在达到这一点后继续进行。合适的装置可以是任何本领域普通技术人员所知的传统设备，如具有叶轮的高剪切混合机，任选地，可以有利地在剪切混合机上安装使用切刀(chopper)以在达到过度造粒状态之前破坏最大的结块。

虽然可使用任何水溶液，特别合适的水溶液为水。任何其它传统造粒液体可能是适合的，如有机溶剂或在室温下是液体的疏水材料。

所述润湿溶液可包括(尽管这不是优选)部分或全部粘合剂和/或如果它溶于水，部分或全部API，和/或如有，部分或全部表面活性剂。粉末混合物的整体溶出度十分依赖于形成的溶液∶粉末的重量比，所述重量比一般高于0.3，通常在约0.3∶1至约3∶1的范围内，优选在约0.7∶1至约2∶1的范围内。值得提醒的是传统的造粒以相当低的液体∶粉末比例进行，通常从0.1∶1至0.3∶1。这样低的比例是为了在典型的造粒方法中避免过度造粒，而过度造粒是本发明方法所寻求的。

根据一种优选造粒方法，滴加所述水溶液。然后持续混合直到所述混合物变成过度造粒状态。造粒优选在足够高的(叶轮)转速下进行使空气进入大多数过度造粒材料，优选转速为150至1500转/分钟(rpm)，尽管更低或更高的速率可能是合适的。因此，转速越高，所产生的固体剂型具有越低的固有密度。转速和润湿液添加速率可彼此相适应。更高的转速和更低的添加速率将纳入更多的空气。

通常，一旦获得的糊状物显示出约4至约8％的扭矩耐性，通常在造粒中监测扭矩时刚出现一个峰之后，或一旦润湿溶液达到临界量刚好揉捏步骤之后，所述造粒步骤完成。

这种造粒流体的临界量通常按重量计相当于所述起始原料重量的约80％。微粒体系然后完全充满液体，产生粗颗粒。所述液体在该点的饱和度等于100％(见图1，S5)。在这最后阶段，峰转折后所述体系进入悬浮液。

在临界点后加入更多造粒液体，该悬浮液变得更加流动，这可适于提供具有适当粘度的过度造粒材料。

可在进一步的步骤中揉捏产生的材料，提供所需均一的过度造粒糊状物，并将额外量的空气纳入所述大量糊状物。这有有利于为最终的漂浮材料提供更高的孔隙率从而具有更低的密度。例如，所述材料可以150至1500rpm的速率揉捏，虽然更低或更高的速率可能是合适的。

所述方法的最后一个步骤是提取所述造粒溶液至干燥，至最大水分含量为所述组合物总量的约3％。所述糊状物变成固体。这可由冻干方法或本领域普通技术人员所知的传统方法进行。

为了改善最终得到的材料的孔隙率，特别有益的是在干燥步骤之前在所述方法的任何阶段添加气体形成剂，其将进一步将空气纳入所述糊状物。

也可按常规技术进行其它处理步骤以制造单个或多单元体系或微胶囊。例如，所产生的产品可滚圆成具有清楚的表面特征，形状和尺寸均一，以适于涂覆或运输。

特别地，在造粒步骤之后，提取水溶液之前，得到的材料可以有利地被模塑以提供直接干燥成片剂或珠剂的最终体系。

为了简便制造方法，在制造中或在最后，其它佐剂如润滑剂、抗静电剂或助流剂，可添加到所述组合物至初始粉末混合物。

在本发明的框架中，术语“润滑剂”是指可以使所述片剂从通过压缩形成片剂的制片染料中轻松排出，并改善粉末或颗粒的组合物的流动性质的任何辅料。润滑剂的实例是滑石、硬脂酸镁和甘油二十二烷酸酯，及其混合物。

因此，可以很容易以工业规模操作的技术制备本发明的固体剂型。

实施例

根据本发明的固体剂型的制备

根据本发明制备以下组合物的两种不同固体剂型(100克的批次)。1号剂型包括亲水性API，2号剂型包括疏水性API。所述结构1号和2号剂型的放大图片在图3中给出。

77.5％

API粉末与其它辅料一起被装在剪切混合机4M8造粒机中，150rpm下混合2分30秒。在1000rpm转速下通过以10毫升/分钟速率加入水引发造粒。在引入80毫升水从而形成0.8的溶液∶粉末比例后达到过度造粒，并且产生的糊状物进一步在1500rpm下揉捏2分30秒，直到它显示出4至8％扭矩耐性。产生的材料然后在石蜡油润滑的壳中模塑。最后进行的干燥步骤在干燥通风炉中60℃下进行，直到通过从干燥中损失的重量测量剩余湿度低于3％。

1号剂型提供了V₂＝0.32952立方厘米的实际体积和V₁＝0.7404立方厘米的表观体积。因而孔隙率为0.5549，表示不低于所述剂型的总体积的约55％。

制备的固体剂型的溶出度采用日本沉锤系统测定，溶出度试验仪USP II型仪器，介质是EP胃媒介：没有酶、pH 1.2、1000毫升，150rpm的转速，和定量UV PC 2401岛津分光光度计仪器。试验在35℃±0.5℃下运行1120分钟并根据图4显示出溶出图。在测试结束时，对漂浮进行了研究，这两种剂型在其外观和漂浮方面没有出现变化。

结果表明相比于现有剂型，所述固体剂型表现出改善的溶出性能，因为在经过较长时间保持有效释放量。此外，沉锤的使用提供比在体内真实条件更加艰难的压力条件，因为所述剂型沉没在水溶液中而非漂浮至胃液中。

Claims (26)

1.一种制备口服固体胃滞留剂型的方法，包括以下步骤：

(i)提供包括亲脂性辅料的粉末混合物；

(ii)将该粉末混合物与造粒溶液水溶液过度造粒成为过度粒化的糊状物，所述溶液：粉末的重量比例高于0.3:1；

(iii)干燥所述糊状物成为固体；以及

(iv)在步骤(iii)之前揉捏步骤(ii)的过度粒化的糊状物。

2.根据权利要求1所述的方法，其中将活性成分添加到步骤(i)的起始粉末和/或步骤(ii)的造粒溶液中和/或置于步骤(iii)获得的固体。

3.根据权利要求2所述的方法，其中将活性成分添加到步骤(i)的起始粉末。

4.根据权利要求1或2所述的方法，其中将所述糊状物置于核心。

5.根据权利要求1或2所述的方法，其中将粘合剂添加到步骤(i)的起始材料和/或步骤(ii)的造粒溶液中。

6.根据权利要求5所述的方法，其中将粘合剂添加到步骤(i)的起始粉末中。

7.根据权利要求1所述的方法，该方法还包括在干燥步骤(iii)之前模塑步骤(ii)或(iv)得到的组合物的步骤(v a)，或将所述得到的糊状物(ii)或(iii)涂覆在核心上的步骤(v b)。

8.根据权利要求1所述的方法，其中步骤(ii)中溶液：粉末的比例是0.3:1至3:1。

9.根据权利要求1所述的方法，其中所述亲脂性辅料包括一种或多种高度亲脂性辅料，所述高度亲脂性辅料选自由疏水性粉状粉末和油脂辅料组成的组。

10.根据权利要求9所述的方法，所述高度亲脂性辅料选自由滑石、疏水二氧化硅、硬脂酸镁和脂肪酸，和其混合物组成的组。

11.根据权利要求1所述的方法，其中所述剂型包括：

-从0.01到90％的活性成分；

-从1到60％的亲脂性辅料；及任选地

-从1到20％的粘合剂。

12.根据权利要求11所述的方法，其中所述剂型包括：

-从30到80％的活性成分；

-从5到50％的亲脂性辅料；及任选地

-从2到10％的粘合剂。

13.根据权利要求1所述的方法，其中所述剂型的密度低于1。

14.根据权利要求13所述的方法，其中所述剂型的密度低于0.9。

15.根据权利要求13所述的方法，其中所述剂型的密度低于0.8。

16.根据权利要求1所述的方法，其中所述剂型的孔隙率是所述剂型体积的10至80％。

17.根据权利要求16所述的方法，其中所述剂型的孔隙率是所述剂型体积的20至70％。

18.根据权利要求1所述的方法，其中所述活性成分选自由艾滋病辅助剂、酒精滥用制剂、阿尔茨海默氏病控制剂、肌萎缩性侧索硬化症治疗剂、镇痛剂、麻醉剂、抗酸剂、抗阿瑞斯密克斯剂、抗生素、抗惊厥药、抗抑郁药、抗糖尿病剂、止吐剂、解毒剂、抗纤维化治疗剂、抗真菌剂、抗组胺药、抗高血压药、抗感染剂、抗菌素、抗肿瘤药、抗精神病药、抗帕金森病剂、抗风湿剂、食欲兴奋剂、食欲抑制剂、生物反应调节剂、生物制品、血液调节剂、骨代谢调节剂、心脏保护剂、心血管剂、中枢神经体系兴奋剂、胆碱酯酶抑制剂、避孕药、囊肿性纤维化控制剂、除臭剂、诊断剂、膳食补充剂、利尿剂、多巴胺受体激动剂、子宫内膜异位控制剂、酶、勃起功能障碍治疗剂、脂肪酸、消化系统剂、高雪氏病控制剂、痛风制剂、顺势疗法补救剂、激素、高钙血症控制剂、安眠药、低钙血症控制剂、免疫调节剂、免疫抑制剂、离子交换树脂、左卡尼汀缺乏症控制剂、肥大细胞稳定剂、偏头痛制剂、晕车产品、多发性硬化症控制剂、肌肉松弛剂、麻醉解毒剂、麻醉剂、核苷类似物、非甾体抗炎药、肥胖控制剂、骨质疏松症制剂、催产药、副交感神经阻断药、类副交感神经药、磷酸盐结合剂、卟啉剂、心理治疗剂、射线不透明剂、精神药物、硬化剂、镇静剂、镰状细胞贫血症控制剂、戒烟助剂、类固醇、兴奋剂、阻滞交感神经药、类交感神经药、秽语综合症剂、震颤制剂、尿路剂、阴道制剂、血管扩张药、眩晕剂、减肥剂、威尔逊病控制剂，及其混合物组成的组。

19.根据权利要求18所述的方法，其中所述活性成分选自由硫酸阿巴卡韦、硫酸阿巴卡韦/拉米夫定/齐多夫定、乙酰唑胺、阿昔洛韦、阿苯达唑、沙丁胺醇、螺旋内酯、别嘌呤醇BP、碳酸铝、氢氧化铝、阿莫西林、阿莫西林/克拉维酸钾、安泼那韦、青蒿琥酯、阿托伐醌、阿托伐醌和盐酸胍、阿曲库铵苯磺酸盐、硫酸钡、二丙酸倍氯米松、拨拉克酮倍他米松戊酸盐、甜菜碱、水杨酸铋、盐酸安非拉酮、盐酸安非拉酮SR、碳酸钙、卡维地洛、醋酸卡泊芬净、卡马西平、头孢克洛、头孢唑啉、头孢他啶、头孢呋辛、苯丁酸氮芥、氯喹、氯丙嗪、西咪替丁、盐酸西咪替丁、环丙沙星、苯磺顺阿曲库胺、丙酸氯倍他索、复方新诺明、棕榈胆磷、硫酸右旋安非他命、二恶英、二羟基青蒿素、强力霉素、马来酸依那普利、依前列醇、艾美拉唑镁、氟氟替卡松丙酸酯、利尿磺胺、加巴喷丁、格列酮类、铝碳酸镁氢氯噻嗪/氨苯喋啶、拉米夫定、拉莫三嗪、左旋多巴、碳酸锂、罗美沙星、氯沙坦钾、镁一水铝美法仑、巯嘌呤、甲氟喹美沙拉嗪、二甲双胍、吗啡、莫匹罗星钙霜、萘丁美酮、那拉曲坦、诺氟沙星、氧氟沙星、奥美拉唑、盐酸昂丹司琼、欧万、硝酸奥昔康唑、盐酸帕罗西汀、培氟沙星、吡罗昔康、偶氮双氨吡啶、普鲁氯嗪、盐酸普环啶、乙胺嘧啶、枸橼酸铋雷尼替丁、盐酸雷尼替丁、瑞格列奈、罗非昔布、盐酸罗匹尼罗、马来酸罗格列酮、沙美特罗昔萘酸酯、沙美特罗、氟替卡松丙酸酯、碳酸氢钠、无菌替卡西林二钠/克拉维酸钾、西甲硅油、辛伐他汀、螺内酯、他汀类、氯化琥珀胆碱、舒马曲坦、硫鸟嘌呤、盐酸替罗非班、盐酸拓扑替康、反胺苯环醇、硫酸强内心百乐明、盐酸三氟拉嗪、盐酸万乃洛韦、长春瑞滨、扎那米韦、齐多夫定、齐多夫定或拉米夫定、其相应的盐类，或其混合物组成的组。

20.一种可根据前述权利要求中任一所述的方法获得的剂型。

21.根据权利要求20所述的剂型，包括API并具有固有孔隙度且密度低于1。

22.根据权利要求20所述的剂型，还包括至少一个单片核心，和至少一层含API的外层，其具有固有孔隙度且密度低于1。

23.根据权利要求22所述的剂型，其中至少一个单片核心和至少一层外层的孔隙率是所述剂型体积的10至80％。

24.根据权利要求20所述的剂型，还包括至少一种高度亲脂性辅料和其它佐剂，所述高度亲脂性辅料选自由疏水性粉状粉末和油脂辅料组成的组。

25.根据权利要求20所述的剂型，还包括，所述剂型在1000mL pH1.2的0.1N盐酸溶液中使用USP II型方法10目篮150rpm和沉锤下的溶出度为：2小时后不高于80％。

26.根据权利要求20所述的剂型，包括：

(i)0.01到90％的活性成分；

(ii)1到60％的亲脂性辅料；以及

(iii)1到20％的粘合剂。