ES2226137T3 - Microesfera de retencion gastrica controlada para mejorar la administracion de los medicamentos. - Google Patents
Microesfera de retencion gastrica controlada para mejorar la administracion de los medicamentos.Info
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Abstract
Swe suministra una composición para la administración de medicamentos para la liberación controlada de un agente activo en el estómago durante un período de tiempo prolongado que comprende una microesfera que comprende un ingrediente activo en el núcleo interno de la microesfera y i) una capa de control de la velocidad de un polímero insoluble en agua y ii) una capa externa de un agente bioadhesivo en la forma de un polímero catiónico.
Description
Microesfera de retención gástrica controlada para
mejorar la administración de los medicamentos.
El invento se relaciona con un método original
para retener agentes farmacológicos en el estómago de un mamífero
con el fin de proporcionar tratamiento local de enfermedades del
estómago o para mejorar la absorción intestinal de los fármacos que
poseen una capacidad de absorción limitada en el intestino delgado
de dicho mamífero.
La ruta preferida para la administración de la
mayoría de los fármacos es a través del tracto gastrointestinal. La
mayoría de los fármacos se absorben bien desde todo el tracto
intestinal pero algunos compuestos, usualmente aquellos que son por
naturaleza polares, se absorben mal desde el intestino grueso. Para
dichos fármacos, el área principal desde la que se lleva a cabo la
absorción es el intestino delgado. Algunos fármacos pueden explotar
un camino natural, tales como, el transporte mediado por
receptores, el transporte activo u otros mecanismos de transporte
específicos, y se sabe que poseen las denominadas "ventanas de
absorción" en el intestino delgado. El término "ventanas de
absorción" describe el hecho de que un fármaco se absorbe desde
una región limitada del intestino y no en la totalidad de los
intestinos delgado y grueso. La "ventana" podría representar el
duodeno, el yeyuno o el íleon, o partes de ellos. Ejemplos de
dichos fármacos incluyen a la metildopa y al captopril. Sería
beneficioso mantener estos fármacos, que en ocasiones presentan un
comportamiento de absorción menos que ideal desde el intestino
delgado, en el estómago por encima de su lugar de absorción
principal durante períodos de tiempo extensos, por ejemplo a través
de una formulación de fármacos de retención gástrica.
Un sistema de retención gástrica también
resultaría valioso en la administración de un fármaco que está
destinado para producir un efecto local en el estómago. Un buen
ejemplo de este tipo de terapia es proporcionado a través del
conocido uso de antibióticos en el tratamiento local del
Helicobacter pylori (H. pylori). Además, se recomienda
el uso de sustancias antimicrobianas para el tratamiento del
Campylobacter pylori (con el tratamiento adicional de otras
sustancias como los bloqueantes del receptor H_{2}) en un artículo
de Hirsche y Pietschette (1989) (Campylobacter pylori and
Gastroduodenal Ulcers (Rathbone y Heatley, eds.) Blackwell
(1989) p. 217). Más particularmente, estos autores también
recomiendan que, en caso de que se logre la retención en el
estómago, los fármacos que poseen acción tópica podrían ser
administrados fácilmente para el tratamiento local.
Se han propuesto varios métodos en el estado de
la técnica para lograr la retención gástrica, en el que se incluye
formas de dosificación que muestran permanencia prolongada en el
estómago debido a su densidad o tamaño, o a través del uso de
mecanismos basados en un concepto putativo de bioadhesión.
El tema de formas de dosificación de retención
gástrica ha sido revisado de manera extensa por Moes (Crit. Rev.
Ther. Drug Carrier Syst., 10, 143 (1993) y Deshpande
et al (Drug Devel. Ind. Pharm., 22, 531
(1996)). Los métodos propuestos descritos en artículos de revisión
para prolongar el tiempo de permanencia gástrica de los sistemas de
administración de fármacos incluyen agentes, como por ejemplo,
ácidos grasos, agentes farmacológicos que retrasan el pasaje del
material desde el estómago hacia el intestino delgado, y
dispositivos, como por ejemplo, láminas de polímero desplegadas y
matrices de hidrogeles (Park, K. y Park, H., Proc. Int. Symp.
Control. Rel. Bioact. Mater., 14, 41 (1987) y Cargill.,
Caldwell, I.J., Engle, K., Fix, J.A., Porter. PA. y Gardner, C.R.,
Pharm. Res., 5, 533, 1988).
A pesar de que el concepto de usar formas de
dosificación en unidades unitarias grandes para la retención
gástrica suene atractivo a primera vista, se conocen problemas
potenciales asociados, en los que se incluye la oclusión del esófago
o del intestino delgado en ciertos grupos de pacientes.
Otro modo de retener un sistema de administración
de fármacos en el estómago durante un período de tiempo prolongado
consiste en administrar una tableta o cápsula que no se
desintegren, de un tamaño superior a 7mm e inferior a 20mm, junto
con abundante comida. Los procesos naturales de motilidad gástrica
garantizan que un sistema de administración de este tamaño
generalmente no abandona el estómago hasta que éste se encuentra sin
comida. A partir de ese momento, el sistema de administración se
evacua hacia el intestino a través de la acción de un proceso
fisiológico conocido como el complejo mioeléctrico migratorio
(Acción Fase III). Sin embargo, en muchos casos en los que la
absorción del fármaco se ve afectada por comida, sería beneficioso
recetar agentes terapéuticos para un estómago vacío y en ayuno.
En el caso de tratamiento local de desórdenes
gástricos, también sería beneficioso lograr una adherencia compacta
del sistema de administración de fármacos a la superficie mucosa
del estómago, una vez que el estómago haya sido vaciado de
líquido/comida. Los intentos previos para lograr este efecto no han
obtenido éxito y no se ha informado un aumento beneficioso del
tiempo de permanencia en los humanos. La frase "aumento
beneficioso del tiempo de permanencia" en este contexto se
refiere a que el tiempo de permanencia en el estómago para
pacientes en estado de ayuno es, por lo menos, tres veces mayor que
el de una formulación de solución de control.
El uso de polímeros bioadhesivos como materiales
de retención gástrica ha sido revisado en la literatura
farmacológica y es el objeto de solicitudes de patentes (ver, por
ejemplo, Ch'ng, H.S., Park, H., Kelly, P. y Robinson, J.R., J.
Pharm. Sci., 74, 399 (1985); Longer, M.A., Ch'ng, H.S. y
Robinson, J.R., J. Pharm. Sci. 74, 406 (1985); y
Gurney y Junginger (Eds.) Bioadhesion Possibilities and Future
Trends, Wissenschafliche Verlaggeschelchaft (1990)).
Las tabletas y pellets con retención gástrica y
propiedades bioadhesivas se han descrito en la solicitud de patente
internacional WO 94/00112. El uso específico de formulaciones
microadherentes para el tratamiento de desórdenes gástricos
(incluyendo H. pylori) se ha descrito en la solicitud de
patente internacional WO 92/18143. Se recomiendan gomas naturales,
extractos de plantas, sucralfato, ácido acrílico o derivados de
ácido metacrílico como medios para facilitar la liberación
sostenida y/o retención prolongada en el estómago.
Los microgránulos mucoadhesivos de liberación
controlada para la administración oral de furosemida se describen
en la patente de Estados Unidos Nº 5.571.533. Los gránulos se
realizan con excipientes lipofílicos y se recubren con polímeros
aniónicos mucoadhesivos seleccionados del grupo: carbomer,
policarbofil, hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa o
componentes de los mismos.
Moes (1993) (ver referencia arriba) informa que
el uso de polímeros bioadhesivos para modificar el tránsito
gastrointestinal se ha abandonado, ya que dichos polímeros
mucoadhesivos no pueden controlar o disminuir de manera importante
el tránsito gastrointestinal de los sistemas de administración de
sólidos, como los pellets y las tabletas.
Los pellets y otras unidades unitarias con una
densidad elevada también han sido investigados para la retención
gástrica en Bechgaard, H. y Ladefoged, K., J. Pharm. Pharmacol. 30,
690 (1978) y Clarke, G.M. Gastrointestinal Transit of Spherical
Granules of Differeing Size and Density, PhD Thesis (1989),
University of London), pero el enfoque no ha conducido a una
ventaja significativa en los humanos, a menos que la gravedad
específica sea superior a 2,0. El experto en la técnica comprenderá
que dicha densidad elevada presenta una desventaja considerable en
un producto farmacéutico convencional desde el punto de vista del
procesamiento y del peso.
También se ha informado sobre la densidad baja
(sistemas flotantes) en la forma de pellets y tabletas (Babu et
al, Pharmazie, 45, 268 (1990); Mazer et al, J. Pharm.
Sci. 77, 647 (1988)). Aunque se puede comprobar algunos
beneficios pequeños, dichos sistemas en sí mismos no parecen
proporcionar períodos prolongados de permanencia en el estómago.
Sin embargo, sí ofrecen un poco de protección contra el vaciamiento
gástrico prematuro y aleatorio, aunque, para realizar esto,
necesitan haber sido administrados inmediatamente después de una
comida.
Las minicápsulas flotantes, de un tamaño de 0,1 a
2mm, que contienen bicarbonato de sodio y están recubiertas con
agentes de revestimiento con una película hidrosoluble convencional
se describen en la patente de Estados Unidos Nº 4.106.120. Gránulos
flotantes similares basados en la generación de gas han sido
descritos en la patente de Estados Unidos Nº 4.844.905. También se
ha descrito a las cápsulas flotantes en la patente de Estados
Unidos Nº 5.198.229. Atyabi et al, (J. Control. Rel.,
42, 105 (1996)) como sistemas de intercambio de iones que
contienen bicarbonato que libera CO_{2} en contacto con ácido
clorhídrico en el estómago, cuyo gas es atrapado dentro de una
membrana semipermeable que rodea las cuentas. Esto provoca que las
partículas floten. Se revela un agente apropiado de cubierta como
el Eudragit RS. Luego, las partículas se pueden suministrar con
comida, aunque en el documento en cuestión no se describen las
pruebas de la formulación en cuestión bajo condiciones rigurosas de
un estómago en ayuno. Además, no se incorporó ningún fármaco en las
partículas para facilitar la liberación lenta.
Burton et al (J. Pharm. Pharmac.,
47, 901 (1995)) estudiaron la retención gástrica de una
resina de intercambio iónico en la forma de partículas finas con
carga negativa en comparación con una solución acuosa en el hombre.
Descubrieron que el primer 60 a 70% de resina se clarificaban a la
misma velocidad que una fase acuosa pero el restante 30 a 40% de la
resina era retenido por un período más extenso. Todos los sujetos
recibieron la dosis después de una noche de ayuno. No se mencionan
ni recomiendan las microesferas con droga ni los sistemas de
retención gástrica con propiedades de liberación controlada.
La solicitud de patente europea EP 635 261
describe micropartículas recubiertas con mejora de absorción de
fármacos que consiste en partículas deshidratadas que comprenden un
núcleo de un hidrocoloide que puede gelificarse en el que se
deposita una película de polisacárido catiónico. Las
micropartículas descritas en este documento promueven la absorción
de fármacos desde el intestino. No se menciona la retención gástrica
(por lo contrario, se recomienda que las micropartículas pueden
estar contenidas en una cápsula gelatinosa recubierta en su
totalidad para proteger a las partículas hasta que se encuentren en
el duodeno). Un medicamento de utilidad farmacológica se encuentra
incorporado en la matriz de las micropartículas de EP 635 261. Los
hidrocoloides son preferentemente agar, pectina, goma xanthan, goma
guar, goma acacia, ácido hialurónico, caseína y sales hidrosolubles
de ácido algínico. El procedimiento para obtener las microesferas se
caracteriza por un proceso de múltiples pasos en el que una
solución de hidrocoloide que puede gelificarse se agrega a un
medio/diluyente en el que la gelificación del hidrocoloide se lleva
a cabo (p. ej. cloruro cálcico). Las micropartículas así formadas
se separan y se suspenden en una solución concentrada del fármaco
desde la que éste se esparce en micropartículas. Éstas luego se
separan y se suspenden en una solución de polisacárido catiónico
(como el dietilaminodextrano) para efectuar la deposición del
polisacárido en la superficie de las esferas. Luego de esto, las
esferas recubiertas se separan, se lavan y se secan. No se
proporciona ninguna indicación sobre cómo el fármaco es retenido en
la partícula durante estas varias etapas de procesamiento. El uso
de una membrana de control de velocidad como parte de la composición
de la micropartícula no se menciona. Tampoco se menciona la
preparación de las micropartículas por secado por atomización.
Las microesferas y microcápsulas de quitosano se
han descrito previamente como sistemas de transporte de fármacos.
Se ha publicado una revisión por Yao et al (J.M.S. - Rev.
Macromol. Chem. Phy., C35, 155 (1995)). Para poder
realizar dichos sistemas, el quitosano se entrecruza con un agente
como el glutaraldehido. También se conocen las microcápsulas de
quitosano, producidas por medio de un proceso de conservación
complejo. El alginato constituye un agente de carga negativa
apropiado que puede interactuar con el quitosano con carga positiva
(ver por ejemplo, Polk et al, J. Pharm. Sci.
83, 178 (1994)). La liberación sostenida y los gránulos
flotantes basados en quitosano han sido descritos por Miyazaki et
al, Chem. Pharm. Bull., 36, 4033 (1988) e Inouye et
al, Drug Des. Deliv., 4, 55, 1989. No obstante, las
partículas mencionadas en estos documentos son de tamaño grande y no
contienen un polímero que modifique la velocidad de liberación.
Las composiciones de quitosano para la liberación
controlada y prolongada de macromoléculas se ha descrito en la
patente de Estados Unidos Nº 4.895.724. Se describe una matriz
porosa del quitosano, en la que se dispersa la macromolécula. Se
indica que el quitosano puede estar entrecruzado con varios agentes,
tales como glutaraldehido, glioxal, epiclorohidrina y
succinaldehido. El uso de microesferas para la bioadhesión o la
retención gástrica no se recomiendan.
Las microesferas de quitosano se han descrito por
otros autores, para el uso en administración oral, (Ohya et al,
J. Microencaps., 10, 1 (1993); JP 5339149, EP 486 959,
EP 392 487). Sin embargo, dichas partículas no han sido preparadas
con la intención de proporcionar un efecto de liberación
controlada.
En una solicitud reciente de patente
internacional (WO 93/21906), se describe una variedad de polímeros
bioadhesivos en forma de, o recubriendo, microcápsulas con
fármacos. Se describe al quitosano con un rendimiento pobre en las
pruebas de bioadhesión. Además, el método de preparación de las
micropartículas de quitosano las puede haber convertido con carga
negativa.
Por lo tanto, en resumen, sería beneficioso
proporcionar un sistema para la administración de fármacos al
estómago que posea los siguientes atributos:
- -
- un tiempo de retención importante en el estómago en ayuno de sujetos mamíferos (p. ej. humanos);
- -
- una carga elevada de fármacos hidrosolubles y liposolubles;
- -
- una liberación controlada de dichos fármacos durante un período de tiempo que sea relevante para las necesidades clínicas (es decir, administración de fármaco al estómago y/o captación mejorada de fármacos desde una ventana de absorción en el intestino delgado).
Otros atributos deseados incluyen:
- -
- la preparación de dicha formulación con el uso de métodos de procesamiento farmacéuticos establecidos;
- -
- el uso de materiales en la preparación de dicha formulación que estén aprobados para su uso en alimentos o fármacos, o de estado normativo similar.
Hemos descubierto, de manera sorprendente, que
las microesferas que contienen un núcleo central (incluyendo,
opcionalmente, un hidrocoloide gelificado) con un agente
terapéutico (es decir, ingrediente o fármaco activo), una membrana
de control de velocidad de un polímero insoluble en agua (como la
celulosa de etilo) y una capa externa de un polímero catiónico
bioadhesivo, el cual puede contener un polisacárido catiónico, una
proteína catiónica y/o un polímero catiónico sintético, pueden
satisfacer los criterios de rendimiento necesarios, indicados
anteriormente.
De acuerdo con un primer aspecto del invento, se
proporciona una composición de administración de fármacos para la
liberación controlada de un ingrediente activo en el ambiente del
estómago durante un período prolongado que comprende una
microesfera, la que contiene un ingrediente activo en su núcleo, y
(i) una capa de control de velocidad de un polímero insoluble en
agua y (ii) una capa externa de un agente bioadhesivo en la forma de
un polímero catiónico (de aquí en adelante denominado "las
composiciones de invento").
Típicamente, las composiciones del invento se
encuentran en forma de una pluralidad de microesferas que, mediante
su administración a un mamífero junto con un líquido apropiado (p.
ej. agua), flotan inicialmente en los contenidos del estómago y
poseen una superficie que proporciona una interacción beneficiosa
entre las partículas y las capas mucosas del estómago, o con la
pared misma del estómago, cuando éste no contiene líquido/comida.
Los núcleos centrales de las microesferas, que contienen el fármaco
en un sistema de liberación sostenida, están recubiertos con un
polímero catiónico. La capa de control de velocidad puede formar
parte del núcleo del fármaco que contiene la microesfera o puede
estar presente en una capa diferente. El fármaco puede estar
dispersado uniformemente (homogéneamente) o no uniformemente
(heterogéneamente) en todo el núcleo central. Las composiciones del
invento pueden proporcionar la liberación del fármaco en el
ambiente estomacal (es decir, el área gástrica) del tracto
gastrointestinal durante un período de tiempo prolongado (p. ej. por
lo menos dos veces más extenso que el tiempo que tarda el estómago
en vaciarse de agua (bajo condiciones normales)).
A los efectos de este invento, en el término
"microesferas", incluimos micropartículas, que son
sustancialmente esféricas y de tamaño "micrón", y microcápsulas
(que constituyen microesferas o micropartículas en las que el
fármaco se encuentra encapsulado, en vez de estar disperso
homogéneamente en la matriz). El término "sustancialmente
esféricas" se refiere a micropartículas con una buena
esfericidad (p. ej. más del 80% de las partículas poseen un
diámetro cuya mayor extensión posible es inferior o igual a dos
veces el diámetro con la menor extensión posible, determinado por
microscopia de luz).
Las microesferas pueden tener un tamaño de 0,5
hasta 1000 \mum, de preferencia de 1 hasta 700 \mum y aún más
preferentemente de 5 a 500 \mum, (diámetro medio de volumen
(DMV)) medidas utilizando un método de difracción láser. Hemos
descubierto que los rangos de tamaños mencionados arriba brindan
buena retención en el estómago. Las partículas más grandes, como
pellets y gránulos de un tamaño superior a 1000 \mum (p. ej. 1000
a 2000 \mum) no se adhieren bien.
Hemos descubierto que las composiciones del
invento poseen una densidad baja e inicialmente flotan en los
contenidos del estómago después de la administración con un líquido
dosificante apropiado. Cuando el estómago se encuentra vacío de sus
contenidos, las partículas se adhieren y recubren bien el
estómago.
Los polímeros catiónicos que pueden ser
utilizados como agentes bioadhesivos en la capa externa incluyen
polímeros catiónicos sintéticos y, más particularmente,
polisacáridos catiónicos y proteínas catiónicas. El material se
elige para que las microesferas posean una carga positiva neta,
superior a +0,5 mV, de preferencia superior a +5,0 mV y aún más
preferentemente superior a +10 mV (medidas a través de la técnica de
microelectroforesis) de pH 4 en una solución tampón de 0,001 M
(tales como la solución tampón de fosfato, solución tampón
Mclivanes, solución tampón HEPES.
El quitosano en forma de una sal es una opción
preferida para su uso como material bioadhesivo catiónico. El
quitosano no es tóxico y está presente en la dieta. Constituye un
biopolímero con carga positiva de pH gástrico. Se sabe que el
quitosano puede interactuar con grupos de ácido siálico con carga
negativa en mucina (Fiebrig et al, Progress in Colloid and
Polymers Sci., 94, 66 (1994)).
El quitosano se prepara mediante la
desacetilación de quitina. El grado de desacetilación del quitosano
debe ser superior al 40%, preferentemente superior a 60% y aún más
preferentemente superior a 80%. El quitosano debe tener un peso
molecular superior a 5.000 D, preferentemente superior a 10.000 D y
aún más preferentemente superior a 50.000 D. El quitosano se puede
emplear como una sal de quitosano (p. ej. las sales de glutamato,
lactato, cloruro y acetato) o como un derivado del quitosano como el
cloruro de N-trimetil quitosano.
Otros polímeros catiónicos bioadhesivos adecuados
que pueden ser utilizados comprenden getalina ácida (punto
isoeléctrico alto), poligalactosamina, proteínas (poliaminoácidos)
tales como, polilisina, poliornitina, compuestos policuaternarios,
prolamina, poliimina, dietilaminoetil dextrano (DEAE),
DEAE-imina, polivinilpiridina,
politiodietilaminometiletileno (PTDAE), polihistidina,
DEAE-metacrilato, DEAE-acrilamida,
poli-p-aminoestireno, polioxetano,
copolimetacrilatos (p. ej. copolímeros de HPMA,
N-(2-hidroxipropil)-metacrilamida),
Eudragit® RL, Eudragit® RS, GAFQUAT (ver patente de Estados Unidos
nº 3.910.862), poliamidoaminas, almidones catiónicos,
DEAE-dextrano y DEAE-celulosa. Las
sustancias policatiónicas utilizadas en el invento poseen un peso
molecular de más de 5.000 D, preferentemente de al menos
50.000D.
Los polímeros insolubles en agua preferidos para
el uso en la capa de control de velocidad comprenden la celulosa de
etilo y el polimetilmetacrilato. El término "polímero insoluble
en agua" se refiere a un polímero con una solubilidad en agua
destilada con pH 7 inferior a 1 mg/ml a temperatura ambiente. La
capa de control de velocidad y el polímero catiónico puede o no
contener el mismo material (p. ej. polimetilmetacrilato).
Cuando el fármaco empleado en la composición de
acuerdo con el invento es un fármaco polar, el núcleo de la
microesfera puede contener además un hidrocoloide gelificado (es
decir, un hidrocoloide que gelifica durante la producción de
microesferas para proporcionar una estructura (un agente reticular)
con el agente terapéutico. Las sustancias hidrocoloideas adecuadas
que pueden utilizarse incluyen gelatina, albúmina y alginato, por
ejemplo agar, pectina, goma xanthan, goma guar, goma acacia, ácido
hialurónico, caseína y sales hidrosolubles de ácido algínico. Los
hidrocoloides gelificados pueden gelificarse a través de los medios
adecuados conocidos por los expertos en la ciencia (p. ej.
enfriamiento de soluciones acuosas, interacción con iones
metálicos, etc.).
El término "fármaco polar" se refiere a un
compuesto con un coeficiente de división entre agua y octanol de pH
7,4 inferior a 500.
Las composiciones del invento pueden ser
provistas por medio de procesos que produzcan composiciones que
brinden el atrapamiento del fármaco y su liberación lenta en el
estómago (ver arriba). Por lo tanto, las composiciones del invento
se pueden preparar a través de una variedad de técnicas, tales
como, la emulsificación seguida de la evaporación de solventes al
vacío, revestimiento por atomización, etc. Sin embargo, también
hemos descubierto que las composiciones del invento pueden ser
preparadas convenientemente por medio de un proceso de
emulsificación combinado con el secado por atomización.
Para los fármacos polares (que comprenden los
fármacos hidrosolubles), se puede utilizar un procedimiento
original de doble emulsión (agua en aceite en agua: w/o/w). Hemos
descubierto, de manera sorprendente, que este método particular se
puede utilizar para preparar microesferas flotantes que poseen
carga positiva y propiedades de liberación controlada, Y es
especialmente adecuado para los fármacos hidrosolubles.
En el presente documento, se define al aceite
como cualquier líquido con una solubilidad en agua inferior a 2 mL
(aceite) en 10 mL (agua) (es decir, es inmiscible con agua).
En el término fármacos "hidrosolubles",
incluimos a fármacos que poseen solubilidad suficiente (p. ej.
superior a 1mg/mL, preferentemente superior a 10 mg/mL) en la fase
acuosa interna de una emulsión doble (w/o/w), para permitir la
formación de microesferas de un siguiente proceso de secado por
atomización con carga de fármacos que sea lo suficientemente
elevado (p. ej. superior a 10% para permitir la administración de
las composiciones del invento producidas en una formulación de
cápsula convencional o un sistema de dosificación oral similar,
tales como sellos medicinales o sachets, cuyo contenido puede ser
administrado, por ejemplo, mediante la dispersión en agua y luego
beberlo.
En la preparación de las composiciones del
invento que comprenden fármacos polares por medio de un proceso de
emulsificación, el polímero insoluble en agua que es utilizado en
la capa de control de velocidad se puede disolver en la fase
aceitosa.
Para los fármacos no polares, se puede utilizar
un proceso de emulsificación de aceite en agua (o/w). En cada caso,
las emulsiones pueden secarse posteriormente mediante atomizador.
El término "fármacos no polares" se refiere a fármacos que son
suficientemente solubles (es decir, superior a 1 mg/mL,
preferentemente superior a 10 mg/mL) en un solvente orgánico (cuyos
solventes incluyen diclorometano, cloroformo, acetato etílico,
etc.), de tal forma que el fármaco pueda disolverse en la fase
orgánica seleccionada de un sistema de emulsión aceite en agua en
una cantidad suficiente para permitir la formación de microesferas
de un proceso siguiente de secado por atomización que posea una
carga de fármaco lo suficientemente alta (p. ej. superior a 10%)
para permitir la administración de las composiciones del invento
así producidas en una cápsula dura de unidad unitaria convencional
(p. ej. una cápsula de gelatina o almidón) o en un sistema de
dosificación oral similar, como por ejemplo, un sello medicinal o
sachet cuyo contenido se administre, por ejemplo, mediante la
dispersión en agua y luego beberlo.
En la preparación de las composiciones del
invento que comprenden fármacos no polares, el agente terapéutico
puede disolverse en el mismo solvente (es decir, en la fase
aceitosa) utilizado para la capa de control de velocidad.
El experto en la técnica comprenderá que el
fármaco se disolverá en la fase interna de la emulsión que es
utilizada o que puede estar suspendida en dicha fase (dependiendo
de su solubilidad en esta fase).
En el caso de los fármacos polares y no polares,
el polímero catiónico bioadhesivo se presenta en una fase acuosa,
que puede ser tanto la fase acuosa de la emulsión aceite en agua
como la fase acuosa externa de la emulsión agua en aceite en agua.
Los sistemas de emulsiones se pueden preparar de acuerdo con
técnicas conocidas por los expertos en la técnica, como las que se
encuentran descritas de aquí en adelante.
Cuando las composiciones del invento se producen
a través de los procesos de emulsión descritos anteriormente, las
concentraciones adecuadas para el uso en las composiciones del
invento son las siguientes: la concentración del hidrocoloide
gelificado (si es utilizado) para la preparación de la fase interna
de la doble emulsión es de 0,1% a 30%, preferentemente de 0,5% a
20%. La capa de control de velocidad se presenta en una
concentración de 0,5% a 20% en un solvente orgánico adecuado,
preferentemente de 1% a 10%. El solvente orgánico es de preferencia
el diclorometano. La concentración del polímero catiónico
bioadhesivo utilizada para la preparación de la fase externa de la
doble emulsión es de 0,05 a 10% w/w pero preferentemente de 0,1 a 5%
y aún más preferentemente de 0,2 a 2%. La concentración del fármaco
puede ser de 0,01 a 90% dependiendo del fármaco que se utiliza. Los
porcentajes anteriores están expresados como el peso del componente
particular en la fase adecuada de la emulsión en la que se
presenta.
Luego de la formulación de un sistema de emulsión
adecuado, las composiciones del invento pueden ser preparadas, de
manera conveniente, por medio del secado por atomización, bajo
condiciones conocidas por los expertos en la técnica. Por ejemplo,
la preparación de microesferas simples de quitosano a través del
secado por atomización de quitosano disuelto en ácido acético
diluido se ha descrito en el estado de la técnica por Sugaya (Jpn.
Kokai Tokyo Koho, JP 6320302). Hemos descubierto que el secado por
atomización constituye un proceso para la preparación de
micropartículas que son utilizadas con fármacos que pueden cambiar
de proporción de manera
inmediata.
inmediata.
La formulación de la emulsión puede luego tomar
la forma de microesferas utilizando un aparato de secado por
atomización apropiado. Los aparatos apropiados constituyen los
aparatos descritos de aquí en adelante en los ejemplos. Otros
equipos adecuados que se pueden emplear incluyen el aparato
disponible de Buchi en Suiza, Niro/Aeromatic-Fielder
(Suiza/EE.UU.), LabPlant (Reino Unido) y Yamamoto (Japón). Las
condiciones de funcionamiento, tales como, la velocidad de flujo de
circulación de la solución en el atomizador, el tamaño de la
boquilla, la temperatura del aire en la entrada y salida, la presión
de atomización y la velocidad de flujo del aire secado, se pueden
ajustar de acuerdo con las indicaciones adecuadas del fabricante con
el fin de proporcionar el tamaño de partículas requerido y las
propiedades de liberación para las microesferas resultantes. Dichas
condiciones de optimización pueden ser seleccionadas fácilmente por
el experto en la técnica de la formulación de fármacos prestando
particular atención a los métodos conocidos de diseño
experimental.
De acuerdo con otro aspecto del invento, se
presenta un proceso para la preparación de una composición del
invento que comprende el secado por atomización de una emulsión de
aceite en agua o de agua en aceite en agua que incluye los
componentes de la composición.
Se puede lograr una retención gástrica mejorada
para las composiciones del invento a través del aumento del pH del
estómago por encima del rango de ayuno normal (de 1,5 a 2,5). Por
lo tanto, los residuos de ácido siálico en la mucosidad serán
abundantes en forma ionizada e interactuarán intensamente con el
polímero catiónico. Algunos alimentos también pueden producir un
aumento en el pH hasta por encima de pH 5 que perdura por un período
de 30 minutos o más. Los pacientes que reciben antagonistas de
H_{2}, inhibidores de la bomba de protones o antiácidos
representan un caso especial, en el que se presenta una ventaja
gracias al hecho de que el pH gástrico se elevará hasta 4 por el
efecto del fármaco. El aumento del pH en esta manera puede ser de
gran utilidad en el tratamiento de la infección del H.
pylori.
Por lo tanto, de acuerdo con otro aspecto del
invento, se presenta un conjunto de partes para el uso en el
tratamiento de la infección del H. pylori, el cual incluye
una composición que comprende un antagonista de H_{2}, un
inhibidor de bomba de protones o un antiácido y una composición del
invento incluyendo un fármaco adecuado para el tratamiento del
H. pylori.
Las composiciones del invento pueden tener, en el
caso apropiado, una superficie endurecida por medio de, por
ejemplo, y en el caso apropiado, el entrecruzamiento parcial con el
glutaraldehido, el formaldehido, la benzidianona, la benzoquinona,
el tripolifosfato y otros agentes de entrecruzamiento conocidos por
los expertos en la técnica, con el fin de proporcionar una capa de
superficie bioadhesiva intacta que no se disuelva rápidamente en el
estómago y, de ese modo, no proporcione un efecto bioadhesivo
beneficioso. Las condiciones para llevar a cabo el
entrecruzamiento, como por ejemplo la cantidad de agente
entrecruzado requerido, se determinan por medio de la
monitorización del potencial zeta de las micropartículas y del
ajuste de las condiciones de proceso hasta que se obtenga el
potencial zeta requerido (determinado por ejemplo por la técnica de
microelectroforesis de partículas en una solución tampón de fuerza
iónica baja (0,001 M) con un pH de 4,0). Las composiciones del
invento poseen una carga positiva neta, que se cree que proporciona
un efecto beneficioso debido a la interacción con los grupos de
ácido siálico con carga negativa de la mucina.
Las composiciones del invento pueden ser
administradas a un mamífero en formas de dosificación adecuadas,
conforme a las técnicas y a través de dispositivos de
administración, los cuales son conocidos en su totalidad por los
expertos en la técnica, por ejemplo, por medio de una cápsula, un
polvo o una tableta comprimida, administrados por vía oral, que se
disuelve en el estómago para liberar la partícula bioadhesiva. Las
composiciones pueden ser administradas con un líquido de
dosificación adecuado (p. ej. agua).
Los ingredientes activos que se pueden incorporar
en las composiciones del invento incluyen aquellos que son
adecuados para el tratamiento local de los desórdenes del estómago
al igual que los compuestos que muestran típicamente una absorción
limitada desde el tracto gastrointestinal debido a una absorción
limitada desde el intestino delgado. Los ingredientes activos que
son de utilidad en el tratamiento de enfermedades que afectan al
estómago incluyen aquellos adecuados para el tratamiento de la
infección del H. pylori, al igual que los antagonistas del
H_{2} y los inhibidores de la bomba de protones. La siguiente
lista tiene el propósito de proveer ejemplos y no es exclusiva:
metronidazol, ampicilina, doxiciclina, tetraciclina,
oxitetraciclina, itraconazol, ranitidina, cimetidina, famotidina,
nizatidina y omeprazol.
Los fármacos que presentan absorción preferencial
desde el intestino delgado y pueden ser utilizados en las
composiciones del invento se encuentran en todas las categorías
terapéuticas. La siguiente lista no es exclusiva: levodopa,
metildopa, furosemida, carvedilol, atenolol, topiramato,
hidroclorotiazida, captopril y orlistat (y otros fármacos para el
tratamiento de la obesidad).
Las combinaciones de los agentes
terapéuticos/ingredientes activos mencionados anteriormente también
pueden ser utilizadas.
Para evitar dudas, el término "agentes
terapéuticos" incluye en el presente documento a los agentes que
son adecuados para uso en el tratamiento, y en la prevención, de
enfermedades.
Las composiciones del invento se pueden utilizar
para tratar/prevenir enfermedades/afecciones en los pacientes
mamíferos, dependiendo de el/los agente(s) terapéuticos que
se utiliza(n). Para las listas (no exclusivas) de fármacos
mencionadas anteriormente, las enfermedades/afecciones que pueden
mencionarse incluyen aquellas contra las que el/los
agente(s) terapéutico(s) en cuestión se saben
efectivas, e incluyen aquellas que se encuentran específicamente
mencionadas en la lista para los fármacos en cuestión en
Martindale, "The Extra Pharmacopoeia", 31st Edition,
Royal Pharmaceutical Society (1996).
La cantidad de agente terapéutico que puede ser
utilizada en las composiciones del invento dependerá del agente que
se utiliza, y la enfermedad que debe tratarse, pero puede ser en un
rango de 0,1 mg a 10 g. Sin embargo, el experto en la técnica
comprenderá bien que las dosis adecuadas de los agentes
terapéuticos pueden ser rápidamente determinadas de manera no
inventiva. Por ejemplo, se pueden realizar estimaciones de
dosificación de productos inyectables conocidos asumiendo que desde
0,1 a 100% de la dosis es absorbida. Las dosis de unidades
unitarias adecuadas se encuentran en un rango de 100 \mug a 1000
mg dependiendo del/de los agente(s) terapéutico(s)
que se emplea(n) y la ruta de administración. Las dosis
diarias adecuadas se encuentran en un rango entre 100 \mug a 5g
por día dependiendo del/de los agente(s)
terapéutico(s) que se emplea(n).
Las composiciones del invento se pueden dosificar
una vez o más veces (p. ej. tres) de forma diaria dependiendo de la
afección que se esté tratando.
Las composiciones también pueden contener otros
aditivos en la forma de excipientes farmacológicos, tales como,
conservantes (p. ej. concentraciones bajas de materiales como el
metabisulfato sódico), estabilizadores, agentes aromatizantes,
intensificadores de absorción, como los agentes volumétricos (p.
ej. lactosa, celulosa microcristalina), deslizantes y lubricantes,
sales biliares, fosfolípidos e inhibidores enzimáticos.
Las composiciones del invento tienen la ventaja
de que pueden poseer una retención importante en el estómago de los
sujetos (p. ej. humanos) mamíferos en ayunas, se pueden utilizar
para incorporar una carga elevada de fármacos hidrosolubles y
liposolubles y proporcionar una liberación controlada de dichos
fármacos durante un período que resulta importante para las
necesidad clínicas.
Además, las composiciones del invento tienen la
ventaja de que se pueden utilizar para asistir la retención de
agentes farmacológicos en el estómago de un mamífero, con el fin de
brindar tratamiento local para enfermedades del estómago o para
mejorar la absorción intestinal de los fármacos que poseen una
capacidad de absorción limitada en el intestino delgado de dicho
mamífero, dependiendo del fármaco que se utiliza.
Por otra parte, las composiciones del invento
también tienen la ventaja de que se pueden preparar utilizando
métodos de procesamiento farmacológicos establecidos y emplear
materiales que están aprobados para el uso en alimentos o fármacos,
o de estado normativo similar.
De acuerdo con otro aspecto del invento, se
presenta un método de tratamiento o profilaxis de una enfermedad
que comprende la administración de una composición del invento,
incluyendo un agente terapéutico que resulta efectivo contra dicha
enfermedad para el paciente que necesita dicho tratamiento.
El invento se ilustra, pero no de manera
limitada, a través de los siguientes ejemplos, en los que los
Ejemplos 1 a 4 intentan comprobar que, al emplear ciertos métodos,
algunos de los que están descritos en el estado de la técnica, no es
posible producir una microesfera con un rendimiento adecuado. Los
ejemplos posteriores (5 a 7) ilustran el invento inmediato en el
que las microesferas de retención gástrica de liberación controlada
se pueden preparar utilizando un método original de secado por
atomización y emulsión (emulsiones de agua en aceite en agua
(w/o/w) y aceite en agua (o/w)). El ejemplo 8 demuestra que las
composiciones del invento presentan una mayor retención en el
estómago de los sujetos humanos.
Los ejemplos se remiten a las figuras, en las
que:
La figura 1 muestra el perfil de liberación de
las micropartículas con cimetidina preparadas por medio del método
secado por atomización - emulsión de w/o.
La figura 2 muestra el perfil de liberación de
las micropartículas con nizatidina preparadas por medio del método
secado por atomización - emulsión de o/w.
La figura 3 muestra el perfil de liberación de
las micropartículas con cimetidina preparadas por medio del método
secado por atomización - emulsión de w/o/w.
La figura 4 muestra el perfil de liberación de
las micropartículas con famotidina preparadas por medio del método
secado por atomización - emulsión de w/o/w.
La figura 5 muestra un histograma que ilustra el
vaciamiento gástrico de una formulación que comprende microesferas
con tetrahidrato clodronato disódico preparadas por medio del
método secado por atomización - emulsión de w/o/w.
La sal clorhídrica de quitosano (0,3 a 0,4 g;
Seacure CL 210 obtenido de Pronova, Noruega) se pesó en un vaso de
precipitados de 50 mL y se agregó 20 mL de agua para disolver el
quitosano. La solución resultante fue preparada hasta un volumen de
100 mL con agua y se utilizó para el proceso de secado por
atomización. Se realizó un secado por atomización a
co-corriente utilizando un atomizador
SD-04 (LabPlant, Inglaterra) con una boquilla
estándar de 0,5 mm. La temperatura de entrada se controló a 160ºC.
La velocidad de flujo del atomizador se controló a 6 mL/min. El
flujo de aire comprimido del atomizador (representado como el
volumen de la entrada de aire) fue de 10 L/min. Las partículas
resultantes poseían buena esfericidad según lo determinado por el
aumento 20 o 40X del microscopio de luz (Nikon Optiphot) y tenían
un tamaño medio de 6 micrones (diámetro medio de volumen (DMV))
medido por medio de un método de difracción láser (Malvern
Mastersizer Modelo MS 1002). Las partículas poseían un potencial
zeta positivo (carga superficial) de +27 mV determinado en una
solución tampón de acetato de 0,001 M con un pH 4.0 por medio de un
Malvern Zetasizer marca IV. Para esta medición, se dispersó 1 a 3
mg de microesferas en el sistema tampón.
Sin embargo, se descubrió que las microesferas
preparadas mediante este método aumentaban de tamaño en el agua, se
disolvían bastante rápidamente en la solución tampón 2.0 (las
condiciones del estómago). Por lo tanto, dichas microesferas
tendrían una vida útil corta en el estómago y no poseerían
características de liberación controlada y, de esta manera, serían
inadecuadas para la administración controlada de fármacos y la
retención gástrica.
Para poder producir microesferas de quitosano
estables que no aumenten de tamaño y no se disuelvan, las
microesferas libres de fármacos se prepararon por medio del
procedimiento de secado por atomización utilizando formaldehido y
glutaraldehido como agentes entrecruzados.
El proceso utilizado fue el que se describe en el
Ejemplo 1, pero previo al secado por atomización, se agregó una
cantidad definida de una solución acuosa de formaldehido y
glutaraldehido a la solución de quitosano. La concentración del
quitosano era de 0,1%. Las cantidades definidas de agente
entrecruzado eran de 0,5; 2,0; 4,0; 8,0 mL de una solución de
formaldehido de 1% y 0,5; 1,0; 1,5; 2,0; 4,0; 8,0 y 16,0 mL de una
solución de glutaraldehido de 1%.
Las microesferas así producidas poseen buena
esfericidad. El tamaño de las producidas por medio del
entrecruzamiento utilizando el formaldehido era de un rango de 1,75
a 3,2 \mum (DMV); el potencial zeta, medido en una solución tampón
de acetato de 0,001 M con un pH 4 varió entre +16 y +20 mV.
Mientras mayor era la cantidad de agente entrecruzado, era menor el
potencial zeta positivo. De manera similar para los sistemas
entrecruzados de glutaraldehido, el tamaño (DMV) varió entre 1,5 y
3,7 \mum y el potencial zeta entre +21 y +14,5 mV; de la misma
manera que arriba, mientras mayor era la cantidad de agente
entrecruzado, era menor el potencial zeta positivo. Cuando se
utilizó la solución de quitosano de 0,2% con las mismas cantidades
de glutaraldehido, las partículas todavía poseían buena esfericidad
pero eran un poco más grandes de tamaño (en un rango entre 8,8 a 2,3
\mum; DMV). Los potenciales zeta eran similares a los obtenidos
con la solución de quitosano de 0,1%. Estas microesferas no
contenían fármacos; las microesferas similares que se preparan a
continuación contienen fármacos.
Las microesferas se prepararon utilizando un
método similar al descrito en el Ejemplo 2.
Se agregó 10 mg de cimetidina a 500 mL de la
solución acuosa de quitosano de 0,1% o 500 mL de la solución acuosa
de quitosano de 0,2%. Se agregó una cantidad específica de la
solución acuosa de glutaraldehido de 2% o una solución acuosa de
formaldehido de 1% mientras que se revolvía con un agitador
magnético. El secado por atomización se llevó a cabo siguiendo el
procedimiento utilizado en el Ejemplo 1.
Las propiedades de las microesferas eran las
siguientes: se descubrió que las microesferas eran esféricas en
todos los casos. La carga de fármacos era de aproximadamente 17%
w/w. El tamaño variaba entre 2,0 y 7,9 \mum (DMV) dependiendo de
la concentración inicial del quitosano utilizado (0,1% o 0,2%) y de
la cantidad de agente entrecruzado agregado (1 a 4 mL de
glutaraldehido de 4%). Los potenciales zeta con pH 4.0 en la
solución tampón de acetato de 0,001 M eran, en un rango limitado,
de +15 a +17 mV. Se obtuvieron resultados similares con la
utilización del formaldehido como agente entrecruzado.
La carga de fármacos se midió de la siguiente
manera: se colocó una cantidad definida de microesferas de
quitosano con carga de fármacos, pesados de forma precisa, en un
matraz aforado de 50 mL. La mezcla se dispersó y se diluyó en
volumen con ácido sulfúrico N de 0,1. La suspensión fue colocada en
un baño ultrasónico (Decon FS 100) durante 10 minutos y se mantuvo
durante una noche a temperatura ambiente para permitir que el
fármaco se disolviera completamente de las microesferas. Se filtró
5 mL de la suspensión con un filtro de jeringa de 0,2 \mum para
remover el material particulado y se determinó la absorbencia. Los
contenidos de los fármacos se midieron por medio de
espectrofotometría.
La liberación in vitro se determinó de la
siguiente manera: se realizó una prueba in vitro utilizando
un aparato de disolución (Copley-Erweka
DT-6) con el conjunto de paletas de disolución
(Aparato 2 USP o Aparato 11 BP). Las mezclas se suspendieron en 300
mL de una solución salina de fosfato con pH 7,4 a 37ºC, a una
velocidad de agitación de 50 rpm. Se agregó una cantidad específica
de microesferas con carga de fármacos, medidas de manera precisa,
en cada recipiente. Se extrajeron 3 mL de la muestra en una jeringa
a intervalos predeterminados. La misma cantidad de medio de
disolución fresca se agregó en el sistema. Las muestras se
filtraron y el contenido de fármaco se midió mediante una
espectrofotometría. Se utilizó un fármaco libre no incorporado puro
como control. Las mediciones de disolución indicaron que la
liberación del antagonista de H_{2} desde las microesferas de
quitosano preparadas por medio del método de secado por atomización
fue extremadamente rápida. La mayor parte del fármaco se liberó en
menos de 15 minutos y el perfil de disolución fue esencialmente
similar al del fármaco no incorporado.
Por lo tanto, mientras que las microesferas de
quitosano entrecruzadas de un tamaño de partícula pequeño y carga
positiva, y con buena carga de fármacos se pudieron preparar, la
liberación del fármaco incorporado fue muy rápida y los productos
preparados no tendrían ningún valor clínico.
El trabajo descrito en los ejemplos anteriores
demuestra claramente que las microesferas de quitosano simples
estabilizadas detalladas en el estado de la técnica no son
adecuadas como sistemas de retención gástrica que provean una
liberación controlada de un fármaco incorporado. Con el fin de
retrasar la liberación del fármaco, se investigó un proceso
alternativo utilizando un proceso de emulsificación en el que se
empleó la celulosa de etilo como agente de retención de fármaco.
Por otra parte, el fármaco hidrosoluble se disolvió primero en
gelatina para así suministrar un agente de reticulación con el fin
de obtener una estructura física en el interior de las microesferas
secadas por atomización antes producidas. Se pesó 0,1 g de gelatina
A y 0,1 g de fármaco (cimetidina o famotidina) en un tubo de ensayo
de 16 mL. Se agregó 5 mL de agua destilada. Al calentar la mezcla a
60ºC, se obtuvo una solución clara.
Se disolvió 0,4 g de polímero de celulosa de
etilo insoluble en agua (EC-Dow) en 50 mL de
diclorometano en un vaso de precipitados de 100 mL. Se agregó la
solución acuosa con el fármaco y la gelatina mediante un
cuentagotas en la fase aceitosa revolviendo con un agitador
magnético. Este sistema luego se homogeneizó a 11.000 rpm durante 2
minutos. La emulsión de agua en aceite (w/o) formada se secó
directamente por atomización bajo las siguientes condiciones: se
llevó a cabo el secado por atomización a
co-corriente utilizando un atomizador
SD-04 (LabPlant, Inglaterra) con una boquilla
estándar de 0,5 mm. La temperatura de entrada se controló a 50ºC.
La velocidad de flujo de atomización se controló a 8mL/min.
CUADRO
1
Las características
físico-químicas de las partículas preparadas por el
método de emulsión de agua en aceite (w/o) - secado por atomización
se detallan en el Cuadro 1. Se observó poca esfericidad. El tamaño
de las partículas fue de alrededor de 10 \mum. Como no se utilizó
un material de carga positiva, p. ej. el quitosano, en este ejemplo,
las partículas así preparadas tenían una carga negativa.
La liberación de fármaco desde las
micropartículas preparadas por medio del método de emulsión de agua
en aceite (w/o) - secado por atomización se llevó a cabo en un
aparato de disolución descrito anteriormente. El perfil de
liberación de las micropartículas con cimetidina preparadas por
medio del método de emulsión de agua en aceite (w/o) - secado por
atomización se muestra en la Figura 1. La liberación de la
cimetidina desde las partículas se retardó de manera importante,
comparado con las microesferas con fármaco preparadas mediante el
método convencional de secado por atomización con quitosano,
descrito en el Ejemplo 1. El fármaco se liberó de manera gradual
durante varias horas.
Se observó que las micropartículas flotaban en la
superficie del medio de disolución. La incorporación de un agente
humectante al medio de disolución en la forma de Tween 80 de 0,05%
produjo un aumento en la velocidad de liberación.
En aquellos casos en los que el fármaco es lo
suficientemente soluble en el solvente orgánico, es posible
preparar una microesfera con fármaco utilizando una emulsión de
aceite en agua. Aquí, la fase aceitosa que contienen el fármaco y la
celulosa de etilo (u otros polímeros de liberación controlada
adecuados) se dispersa en la solución acuosa de quitosano y luego
se seca por atomización. Este método puede ser ejemplificado
utilizando el antagonista de H_{2} nizatidina.
Se disolvió 0,1 g de nizatidina y 0,2 g de
celulosa de etilo en 5 mL de diclorometano en un tubo de ensayo de
16 mL. Esto fue agregado mediante un cuentagotas en 100 mL de
solución acuosa de quitosano de 0,4% revolviendo con un agitador
magnético. La homogeneización se realizó a 12.500 rpm durante 1
minuto y la mezcla se sometió a ultrasonido, cuando fue necesario.
Después de la incorporación de 2 mL de la solución acuosa de
glutaraldehido de 4%, la emulsión fue secada por atomización. Se
llevó a cabo el secado por atomización a
co-corriente mediante un atomizador
SD-04 (LabPlant, Inglaterra) con una boquilla
estándar de 0,5 mm. La temperatura de entrada se controló a 13ºC.
La velocidad de flujo de atomización se controló a 6 mL/min. La
velocidad de flujo de aire se estableció a 10 L/min. La esfericidad
de las microesferas con fármaco fue buena. El tamaño de las
partículas de las microesferas con fármaco fue de 7,7 \mum (DMV).
El potencial zeta con pH 4,0 a una fuerza iónica de 0,001 M fue de
+9,0 mV. La carga de fármaco fue de 8,4% agua en agua (w/w).
La liberación del fármaco se midió a través del
método de disolución USP descrito en el Ejemplo 3. La concentración
de la nizatidina se midió a través de un método espectroscópico
ultravioleta a 313 nm de acuerdo con el método de Wozniak
(Analytical Profiles of Drug Substances, 19, Ed. K.
Florenz, Academic Press, San Diego, p. 397, 1990). Se obtuvo un
perfil de liberación controlada (Figura 2).
Las microesferas de quitosano preparadas por
medio del método de secado por atomización convencional, descrito
en el Ejemplo 3, tenían buena esfericidad y carga positiva. Sin
embargo, la velocidad de liberación del antagonista de H_{2} desde
las microesferas fue rápida y acompañada por un "efecto de
estallido". La liberación de fármaco de las micropartículas
preparadas mediante el método de emulsión de agua en aceite (w/o) /
secado por atomización, descrito en el Ejemplo 4, se retardó pero
las partículas no facilitan la retención gástrica. En el siguiente
método, se preparan microesferas con carga positiva.
Se pesaron 0,1 g de gelatina de tipo A y 0,1 g de
fármaco hidrosoluble (cimetidina o famotidina) en un tubo de ensayo
de 16 mL. Se agregó 5 mL de agua destilada. Al calentar la mezcla a
60ºC, se obtuvo una fase acuosa de una solución clara. Esto es
denominado fase interna. Una fase aceitosa que consistía en 0,2
gramo de celulosa de etilo (Dow), se disolvió en 25 mL de
diclorometano en un vaso de precipitados de 50 mL. Se realizó una
fase acuosa externa constituida por 150 mL de una solución acuosa
de quitosano (MW 140- 160 kD) de 0,3% en un vaso de precipitados de
200 mL.
La fase acuosa interna se agregó mediante un
cuentagotas en la fase aceitosa revolviendo con un agitador
magnético. Luego se homogeneizó el sistema utilizando un
homogenizador Silverson (Silverson, Chesham, Bucks, Reino Unido) a
11.000 rpm durante 2 minutos. Se sometió a ultrasonido, cuando fue
necesario. La emulsión primaria se agregó mediante un cuentagotas
en la fase acuosa externa revolviendo con un agitador magnético. Se
homogeneizó una vez más a 10.000 rpm durante 2 minutos. Se utilizó 2
mL de glutaraldehido de 4% como un agente de entrecruzamiento antes
del secado por atomización. Se llevó a cabo el secado por
atomización a co-corriente utilizando un atomizador
SD-04 (LabPlant, Inglaterra) con una boquilla
estándar de 0,5 mm. La temperatura de entrada se controló a 150ºC.
La velocidad de flujo de atomización se controló a 6 mL/min. Las
microesferas sin fármaco se prepararon de acuerdo con el mismo
procedimiento, sin la incorporación del fármaco.
Las características de las microesferas sin
fármaco preparadas a través del método emulsión de agua en aceite
en agua (w/o/w) - secado por atomización se encuentran detalladas
en el Cuadro 2. La formación de la doble emulsión de agua en aceite
en agua (w/o/w) se confirmó utilizando microscopía de luz (antes
del secado por atomización) y las características del
comportamiento de flotación de las microesferas formadas también se
evaluó utilizando un medio de disolución adecuado (fluido gástrico
de simulado - USP). Con el microscopio electrónico de barrido, se
observó que las partículas eran huecas al fracturarlas, lo que
indica la densidad baja y las características potenciales de
flotación. La emulsión de agua en aceite en agua (w/o/w) formada
resultó muy buena, evaluada por microscopía de luz, ya que se
observó que las "partículas de aceite" contenían gotitas de
agua. El tamaño de las gotitas de la emulsión de agua en aceite en
agua (w/o/w) y las microesferas obtenidas dependían de la velocidad
de la mezcla y la posición de soporte de la boquilla del aparato de
secado por atomización. Una velocidad rápida de la mezcla (o
sonificación) resultaba en un menor tamaño de partículas. Las
microesferas más grandes se produjeron mediante el secado por
atomización a contracorriente. Las partículas de emulsión formadas
eran de alrededor de 20 a 40 \mum de diámetro.
Luego de que se removió el solvente de la
emulsión por evaporización, el tamaño de las partículas se redujo
hasta alrededor de 10 a 15 \mum. Para poder preparar las
microesferas con un tamaño de 10 \mum y con característica
flotante, se adoptó un procedimiento en el que la velocidad de
mezcla para las emulsiones primaria y secundaria se estableció a
12.600 rpm durante 1 minuto, seguido de secado por atomización a
co-corriente convencional.
Las características de las microesferas con
fármaco producidas se indican en el Cuadro 3. El tamaño de las
partículas fue similar al de las partículas sin fármaco. Las
partículas poseían carga positiva. La carga de fármaco era elevada.
La esfericidad era aceptable.
Se llevó a cabo un ensayo in vitro
utilizando un aparato de disolución descrito de aquí en adelante.
Se utilizó el conjunto de paletas de disolución (Aparato USP 2 o
Aparato BP II). Sin embargo, se utilizó el conjunto de cestas
(Aparato USP 1 o Aparato BP 1). Las microesferas se introdujeron en
cápsulas duras de gelatina. Se pesaron las muestras en cápsulas de
manera individual y se liberaron en 300 a 500 mL de solución salina
con tampón de fosfato de pH 7,4 o fluido gástrico simulado, que
contenían una cantidad diferente de surfactante.
Tween 80 (utilizado para evaluar la influencia de
la cantidad del agente humectante en la velocidad de liberación).
La temperatura y la agitación se establecieron a 37ºC y 50 rpm,
respectivamente. Se obtuvo 3 mL de muestra de disolución en una
jeringa a intervalos predeterminados. Se suministró la misma
cantidad de medio de disolución fresca al sistema. Las muestras se
filtraron con filtros de jeringas de 0,2 \mum. Los contenidos del
fármaco de midieron por espectrofotometría.
CUADRO
2
CUADRO
3
Se realizó la prueba de la liberación de
cimetidina y famotidina de las microesferas flotantes de quitosano
en los medios de disolución, solución salina con tampón de fosfato
(PBS) y fluido gástrico simulado (SGF), con la presencia de
diferentes cantidades del agente humectante, Tween 80. Los
resultados se muestran en las Figuras 3 y 4. Todas las microesferas
poseían características de liberación lenta, incluso con la
presencia del agente humectante.
Se pesó 4 g de glutamato de quitosano (SeaCure
G210, Pronova) en un matraz aforado de 1 litro y se disolvió en
aproximadamente 600 mL de agua desionizada. Se realizó la solución
hasta 1 litro con agua. Se disolvió 2,4 g de celulosa de etilo (45
cps. Dow) en 120 mL de diclorometano. Se pesó 0,6 g de gelatina A
(velo 175, Croda) en un matraz volumétrico de 20 mL y se disolvió
añadiendo aproximadamente 15 mL de agua desionizada y se calentó a
aproximadamente 50ºC. Se realizó la solución hasta 600 mL con agua.
Se pesó 12,6 g de tetrahidrato clodronato disódico en un vaso de
precipitados y se disolvió añadiendo los 20 mL de la solución
gelatinosa. Se transfirió los 600 mL de la solución de quitosano a
un vaso de precipitados de 1 litro y se enfrió en un baño de hielo
durante, por lo menos, 5 minutos.
Las soluciones de gelatina/clodronato y los 120
mL de la solución de celulosa de etilo se transfirieron a un vaso
de precipitados de 250 mL. La mezcla se emulsionó durante 1 minuto
utilizando un homogenizador Silverson (modelo L4R) establecido a
10.000 rpm para producir una emulsión de agua en aceite. Se colocó
el vaso de precipitados en un baño de hielo durante la
emulsificación para evitar que la emulsión se sobrecalentara.
La emulsión de agua en aceite
(gelatina/clodronato en celulosa de etilo) se agregó a los 600 mL
de la solución de quitosano y se emulsionó durante 1 minuto a 10.000
rpm utilizando una mezcladora Silverson para producir la emulsión
de agua en aceite en agua.
La emulsión de agua en aceite en agua se secó por
atomización de manera inmediata utilizando un equipo Lab Plant
SD-05 establecido a una temperatura de entrada de
169ºC, temperatura de escape de 79ºC, presión de aire de 1,9 bar y
circulación de aire de 22 unidades. La solución se introdujo por
bombeo en el equipo a través de un conjunto de bomba peristáltica
Cole-Parmer establecida a 11mL/min. El tiempo total
de procesamiento fue de aproximadamente 70 minutos.
Se produjo un polvo fino blanco con un tamaño de
partícula promedio en el rango de 5 a 10 \mum medido a través de
microscopía de luz. El proceso obtenido fue del orden del 20 a
40%.
El contenido de clodronato del polvo secado por
atomización fue sometido a ensayo utilizando un método
GC-MS.
La formulación contenía 60% de clodronato
disódico anhídrico de agua en agua.
El polvo secado por atomización fue introducido
en cápsulas de gelatina de tamaño 0, una cápsula de 238 mg para la
administración al hombre.
El rendimiento de la disolución de las cápsulas
obtenidas se midió utilizando el método 2 de EP/USP. Se colocó una
cápsula en cada recipiente de disolución con 900 mL de HCI de 0,01
como el medio de ensayo. Cada recipiente fue sometido a agitación
por el conjunto de paletas a 100 rpm. Se extrajo muestras del medio
de disolución a intervalos regulares durante un período de 4 horas
y se realizó el ensayo del contenido de clodronato mediante el
método GC-MS. Al final de la prueba, las cortezas
de las cápsulas se habían disuelto y el polvo secado por
atomización permanecía flotando en la superficie del medio de
disolución. Se encontró liberación lenta del clodronato, en la que
el 25% del fármaco se liberó en 150 minutos.
La formulación de microesferas de retención
gástrica descrita en el Ejemplo 7 se evaluó en un grupo de 9
sujetos con buena salud y en ayunas, de entre 50 a 70 años de edad.
La formulación se etiquetó con un radionucleido de emisión de rayos
gamma (indio^{111}) mediante la incorporación de una cantidad
pequeña de resina de intercambio de iones en la formulación. Se
utilizó un marcador para el vaciamiento gástrico de una formulación
de líquido simple en la forma de un tecnecio-99m
denominado solución de ácido dietilenetriaminopentaacético (DTPA)
como control.
Se llevó a cabo la administración concomitante de
las microesferas (0,5 MBq) y la solución (MBq). Se suministraron
los pellets (contenidos en una cápsula dura de gelatina) con la
solución DTPA en 200 mL de agua.
Los sujetos fueron colocados en frente de un
cámara gamma (cámara GE-Maxi) y se registraron
imágenes delanteras y traseras a los dos niveles de energía para
controlar ambos radionucleidos. Las imágenes se registraron cada 15
minutos hasta 6 horas después de la dosificación. Se permitió que
se bebiera 200 mL de agua después de 2 horas de la dosificación.
Las imágenes registradas se analizaron por medio de un método
estándar (cálculo geométrico medio) con el fin de obtener los
perfiles de vaciamiento gástrico para el sistema de retención
gástrica y para el control.
Los datos se muestran en la Figura 5 en forma de
histograma.
Se comprobó una drástica diferencia entre la
solución de control y las microesferas de retención gástrica. El
sistema de retención gástrica tardó más tiempo en vaciar el
estómago en ayunas que la solución de control en todos los puntos
elegidos.
Claims (17)
1. Una composición de administración de fármacos
para la liberación controlada de un ingrediente activo en el
ambiente estomacal durante un período de tiempo prolongado que
comprende una microesfera con un ingrediente activo en el núcleo
central de la microesfera y (i) una capa de control de velocidad
del polímero insoluble en agua, y (ii) una capa externa de un
agente bioadhesivo en la forma de un polímero catiónico.
2. Una composición de administración de fármacos
de acuerdo con lo reivindicado en la Reivindicación 1, en la que el
polímero catiónico es un polisacárido catiónico, una proteína
catiónica o un polímero catiónico sintético.
3. Una composición de acuerdo con lo reivindicado
en la Reivindicación 1 o la Reivindicación 2, en la que el núcleo
central contiene un hidrocoloide gelificado.
4. Una composición de acuerdo con lo reivindicado
en cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en la que el
polímero insoluble en agua es la celulosa de etilo.
5. Una composición de acuerdo con lo reivindicado
en cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en la que el
agente bioadhesivo catiónico es el quitosano o el dietilaminoetil
dextrano.
6. Una composición de acuerdo con lo reivindicado
en una de las Reivindicaciones 3 a 5, en la que el hidrocoloide
gelificado es la gelatina.
7. Una composición de acuerdo con lo reivindicado
en cualquiera de las reivindicaciones precedentes, que puede
obtenerse mediante el secado por atomización de una emulsión aceite
en agua o agua en aceite en agua, incluyendo los componentes de la
composición.
8. Una composición de acuerdo con lo reivindicado
en cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en la que el
ingrediente activo es de utilidad para el tratamiento local de una
enfermedad del estómago y/o posee una capacidad de absorción
limitada en el intestino delgado de un mamífero.
9. Una composición de acuerdo con lo reivindicado
en cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 8, en la que el
ingrediente activo es de utilidad para el tratamiento del
Helicobacter pylori, es de utilidad para el tratamiento del
Campylobacter pylori, es un antagonista de H_{2} o un
inhibidor de la bomba de protones, o es un bisfosfonato.
10. Una formulación farmacológica en una forma
adecuada para la administración oral, cuya formulación comprende
una composición de acuerdo con cualquiera de las Reivindicaciones 1
a 9 en una forma de dosificación farmacológicamente aceptable.
11. El uso de una composición de acuerdo con
cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 9, o una formulación de
acuerdo con la Reivindicación 10, para la elaboración de un
medicamento como un medio de administración de agentes terapéuticos
en el estómago.
12. El uso de una composición de acuerdo con
cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 9, o una formulación de
acuerdo con la Reivindicación 10, para la elaboración de un
medicamento para la retención gástrica de un ingrediente activo.
13. El uso de una composición de acuerdo con
cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 9, en la elaboración de un
medicamento para el tratamiento o profilaxis de una enfermedad que
comprende la administración de dicha composición, incluyendo un
agente terapéutico que es efectivo contra dicha enfermedad, a un
paciente necesitado de dicho tratamiento o profilaxis.
14. El uso de acuerdo lo reivindicado en la
Reivindicación 13, en el que la enfermedad es estomacal y el agente
terapéutico es de utilidad para el tratamiento local de dicha
enfermedad.
15. El uso de una composición de acuerdo con
cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 9, en la elaboración de un
medicamento para un método destinado para la mejora de la absorción
gastrointestinal de los fármacos que poseen una capacidad de
absorción limitada en el intestino delgado.
16. Un conjunto de partes para el uso en el
tratamiento de la infección H. pylori, incluyendo una
composición que comprende un antagonista de H_{2}, un inhibidor de
la bomba de protones o un antiácido, y una composición de acuerdo
con la Reivindicación 9.
17. Un proceso para la preparación de una
composición de acuerdo con cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 9
que comprende el secado por atomización en una emulsión aceite en
agua o agua en aceite en agua, incluyendo los componentes de la
composición.
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