DE69825049T2

DE69825049T2 - Im magen verweilende mikrosphären mit gesteuerter freisetzung zur verbesserten arzneistoffabgabe

Info

Publication number: DE69825049T2
Application number: DE69825049T
Authority: DE
Inventors: Lisbeth The Park ILLUM; He Ping
Original assignee: West Pharmaceutical Services Drug Delivery and Clinical Research Center Ltd
Current assignee: Kyowa Kirin Services Ltd
Priority date: 1997-05-24
Filing date: 1998-05-22
Publication date: 2005-07-21
Anticipated expiration: 2018-05-23
Also published as: NO995753D0; AU7664298A; GB2341550A; AU737818B2; HUP0002935A3; HUP0002935A2; GB2341550B; IL132453A0; GB9926405D0; AR012854A1; NZ338105A; US6207197B1; EP0984774A1; GB9710699D0; ES2226137T3; ZA984379B; JP2001525848A; EP0984774B1; PL336037A1; SK148999A3

Description

Bereich der Erfindung
Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zum Zurückhalten von pharmazeutischen Wirkstoffen im Magen eines Säugetiers oder Menschen, um für eine örtliche Behandlung von Erkrankungen des Magens zu sorgen oder um die Darmabsorption von Medikamenten zu verbessern, die eine begrenzte Absorptionskapazität im Dünndarm eines solchen Säugetiers oder des Menschen haben.
Hintergrund
Der bevorzugte Weg für die Verabreichung der meisten Medikamente ist über den Magen-Darm-Trakt. Die meisten Medikamente werden aus dem gesamtem Darmtrakt gut absorbiert, doch werden manche Verbindungen, hauptsächlich solche, die eine polare Beschaffenheit besitzen, aus dem Dickdarm schlecht absorbiert. Für solche Medikamente ist der Hauptbereich, aus dem die Absorption erfolgt, der Dünndarm. Manche Medikamente können einen natürlichen Weg ausnutzen, wie z. B. einen durch Rezeptoren unterstützten Transport, einen aktiven Transport oder andere spezifischen Transportmechanismen, und sie sind dafür bekannt, so genannte „Absorptionsfenster" im Dünndarm zu besitzen. Der Ausdruck „Absorptionsfenster" beschreibt die Tatsache, dass ein Medikament aus einem begrenzten Bereich des Dünndarms statt aus der Gesamtheit des Dünn- und Dickdarms absorbiert wird. Das „Fenster" kann vom Zwölffingerdarm, dem Jejunum oder dem Ileum oder Teilen hiervon gebildet werden. Beispiele für solche Medikamente umfassen Methyldopa und Captopril. Es wäre vorteilhaft, diese Medikamente, die kein ideales Absorptionsverhalten aus dem Dünndarm zeigen, über längere Zeiträume hinweg im Magen oberhalb ihrer Hauptabsorptionsstelle festzuhalten, beispielsweise mit Hilfe einer gastroretentiven Medikamentenzubereitung.
Ein gastroretentives System wäre auch bei der Verabreichung eines Medikamentes von Wert, das dazu dient, einen örtlichen Effekt im Magen zu bewirken. Ein gutes Beispiel für diese Art von Therapie wird von der allgemein bekannten Verwendung von Antibiotika bei der örtlichen Behandlung von Helikobacter pylori (H. pylori) gebildet. Darüber hinaus wird die Verwendung von antimikrobialen Substanzen für die Behandlung von Campylobacter pylori (mit der zusätzlichen Behandlung mit anderen Substanzen wie z. B. H₂-Rezeptor-Blockern) in einem Artikel von Hirsche und Pletschette vorgeschlagen (1989) (Campylobacter pylori and Gastroduodenal Ulcers (Rathbone and Heatley, Herausgeber), Blackwell (1989) S. 217). Insbesondere schlagen diese Autoren auch vor, dass dann, wenn eine Zurückhaltung im Magen erreicht werden könnte, Medikamente, die eine topische Aktivität besitzen, ohne weiteres oral für eine örtliche Behandlung verabreicht werden könnten.
Im Stand der Technik wurden verschiedene Verfahren vorgeschlagen, um eine Gastroretention zu erzielen, einschließlich von Verabreichungsformen, die eine ausgedehnte Verweilzeit im Magen aufgrund ihrer Dichte oder Größe aufweisen, oder durch die Verwendung von Mechanismen, die auf einem vermutlichen Bioadhäsionskonzept beruhen.
Der Bereich der gastroretentiven Verabreichungsformen wurde übersichtlich von Moes (Crit. Rev. Ther. Drug Carrier Syst., 10, 143 (1993)) und Deshpande et al (Drug Devel. Ind. Pharm., 22, 531 (1996)) dargestellt. Vorgeschlagene Verfahren, die in diesen Übersichtsartikeln beschrieben werden, um die Magenverweilzeit des Medikamenten-Abgabesystems zu verlängern, umfassen Wirkstoffe wie z. B. Fettsäuren, pharmakologische Wirkstoffe, welche den Durchgang von Material aus dem Magen zum Dünndarm verzögern, und Vorrichtungen, wie z. B. sich entfaltende Polymerschichten und Ballon-Hydrogele (Park, K. und Park, H., Proct. Int. Symp. Control. Rel. Bioact. Mater., 14, 41 (1987) und Cargill R., Caldwell, I. J., Engle, K., Fix, J. A., Porter, PA., und Gardner, C. R., Pharm. Res., 5, 533, 1988). Während das Konzept der Verwendung großer einzelner Einheits-Verabreichungsformen für eine Zurückhaltung im Magen auf den ersten Blick attraktiv ist, ist dennoch bekannt, dass hiermit potentielle Probleme verbunden sind, zu denen bei bestimmten Patientengruppen die Blockierung der Speiseröhre oder des Dünndarms gehören.
Ein weiterer Weg, ein Medikamenten-Abgabesystem im Magen über einen ausgedehnten Zeitraum hinweg zurückzuhalten, besteht darin, eine nicht zerfallende Tablette oder Kapsel mit einer Größe von mehr als ungefähr 7 mm und weniger als 20 mm zusammen mit einer großen Mahlzeit zu verabreichen. Der natürliche Prozess der Magenbewegungen stellt sicher, dass ein Abgabesystem dieser Größe normalerweise den Magen nicht verlässt, bevor der Magen nicht frei von Nahrung ist. Danach wird das Abgabesystem durch die Wirkung eines physiologischen Vorgangs in den Dünndarm abgegeben, der als der myoelektrische Migrationskomplex (Phase 111-Aktivität) bekannt ist. In vielen Fällen, bei denen die Medikamentenabsorption durch Nahrungsmittel beeinflusst wird, wäre es jedoch vorteilhaft, therapeutische Wirkstoffe an einen leeren schnell arbeitenden Magen abzugeben.
Im Fall der örtlichen Behandlung von Magenkrankheiten wäre es auch nützlich, ein enges Anhaften eines Medikamenten-Abgabesystems an die Schleimhautoberfläche des Magens zu erzielen, wenn der Magen von Flüssigkeit und Nahrungsmitteln entleert worden ist. Frühere Versuche, diesen Effekt zu erzielen, waren nicht erfolgreich, und es wurde keine vorteilhafte Verlängerung der Verweilzeit im Menschen berichtet. Unter „vorteilhafte Verlängerung der Verweilzeit" wird in diesem Zusammenhang verstanden, dass die Verweilzeit im Magen bei Patienten im entleerten Zustand des Magens wenigstens dreimal größer ist als für eine Kontrolllösungs-Zubereitung.
Die Verwendung von bioadhäsiven Polymeren als gastroretentive Materialien wurde in der pharmazeutischen Literatur übersichtlich zusammengestellt und ist Gegenstand von Patentanmeldungen (siehe z. B. Ch'ng H. S., Park, H., Kelly, P., und Robinson, J. R., J. Pharm. Sci., 74, 399 (1985); Longer, M. A., Ch'ng, H. S., und Robinson, J. R., J. Pharm. Sci., 74, 406 (1985); und Gurney und Junginger (Herausgeber) Bioadhesion Possibilities and Future Trends, Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft (1990)).
Tabletten und Pellets mit einer verlängerten Zurückhaltung im Magen und bioadhäsiven Eigenschaften wurden in der internationalen Patentanmeldung WO94/00112 beschrieben. Die spezielle Verwendung von mikroadhärenten Zubereitungen bei der Behandlung von Magenkrankheiten (einschließlich H. pylori) wurde in der internationalen Patentanmeldung WO92/18143 beschrieben. Natürliche Gummi, Pflanzenextrakte, Sucralfat, Acrylsäure- oder Methacrylsäure-Derivate werden als Mittel vorgeschlagen, um eine verzögerte Freisetzung und/oder eine verlängerte Zurückhaltung im Magen zu erzielen.
An der Schleimhaut haftende Mikrogranulate mit gesteuerter Freisetzung für die orale Verabreichung von Furosemid werden im US-Patent 5,571,533 beschrieben. Die Granulate werden aus lipophilen Bestandteilen hergestellt und mit an der Schleimhaut haftenden anionischen Polymeren überzogen, die aus der folgenden Gruppe ausgewählt sind: Carbomer, Polycarbophil, Hydrodroxypropyl-Methyl-Zellulose, Hydroxypropyl-Zellulose oder Mischungen hiervon.
Moes (1993) (siehe obige Bezugnahme) berichtet, dass die Verwendung von bioadhäsiven Polymeren zur Modifikation des Durchgangs durch den Magendarmtrakt aufgegeben wurde, da derartige an der Schleimhaut haftende Polymere nicht in der Lage sind, den Durchgang durch den Magendarmtrakt von festen Abgabesystemen, wie z. B. Pellets oder Tabletten zu steuern oder signifikant zu verlangsamen.
Pellets und andere einzelne Einheiten mit hoher Dichte wurden auch für eine Zurückhaltung im Magen untersucht (siehe Bechgaard, H. und Ladefoged, K., J. Pharm. Pharmacol., 30, 690 (1978) und Clarke, G. M. Gastrointestinal Transit of Spherical Granules of Differing Size and Density, PhD Thesis (1989), University of London), doch hat dieser Versuch beim Menschen zu keinen merklichen Vorteilen geführt, es sei denn, das spezifische Gewicht ist größer als 2,0. Der Fachmann sieht, dass eine so hohe Dichte einen beträchtlichen Nachteil bei einem herkömmlichen pharmazeutischen Produkt vom Standpunkt der Verarbeitung und des Gewichtes her darstellt.
Systeme mit geringer Dichte (schwimmende Systeme) in der Form von Pellets und Tabletten wurden ebenfalls berichtet (Babu et al, Pharmazie, 45, 268 (1990); Mazer et al, J. Pharm. Sci. 77, 647 (1988)). Zwar können einige geringe Vorteile gezeigt werden, doch hat es den Anschein, dass derartige Systeme als solche nicht zu verlängerten Verweildauern im Magen führen. Sie bieten jedoch einen gewissen Schutz gegen eine frühe und zufällige Entleerung des Magens, doch müssen sie, damit dies erreicht wird, unmittelbar nach einer Mahlzeit verabreicht werden.
Schwimmende Minikapseln mit einer Größe von 0,1 mm bis 2 mm, die Kaliumbikarbonat enthalten und mit herkömmlichen, wasserlöslichen Film-Beschichtungsmitteln überzogen sind, werden in dem US-Patent 4,106,120 beschrieben. Ähnliche schwimmende Granulate, die auf einer Gaserzeugung basieren, wurden in dem US-Patent 4,844,905 beschrieben. Schwimmende Kapseln wurden auch in dem US-Patent 5,198,229 beschrieben. Atyabi et al, (J. Control. Rel., 42, 105 (1996)) haben Ionen-Austauschsysteme beschrieben, die Bikarbonat enthalten, das bei Berührung mit Hydrochlorsäure im Magen CO₂ freisetzt, wobei dieses Gas dann in einer semipermeablen Membran eingeschlossen wird, das die Kügelchen umgibt. Dies bewirkt, dass die Teilchen aufschwimmen. Es wird beschrieben, dass Eudragit RS ein geeignetes Überzugsmittel ist. Die Teilchen können dann mit Nahrung verabreicht werden, doch wird eine Untersuchung der in Rede stehenden Zubereitung unter den rigorosen Bedingungen eines entleerten Magens in dem in Rede stehenden Dokument nicht beschrieben. Darüber hinaus war in den Teilchen kein Medikament eingeschlossen, um eine langsame Freisetzung zu ermöglichen.
Burton et al (J. Pharm. Pharmac., 47, 901 (1995)) untersuchten die Gastroretention eines Ionenaustauschharzes in der Form von negativ geladenen, feinen Teilchen im Vergleich mit einer wässrigen Lösung beim Menschen. Sie fanden, dass die ersten 60% bis 70 des Harzes mit der gleichen Rate aus dem Magen weitergeleitet wurden, wie eine wässrige Phase, doch wurden die verbleibenden 30% bis 40% des Harzes für einen verlängerten Zeitraum zurückgehalten. Allen Probanden wurden die Dosen nach einer Nacht ohne Nahrungsaufnahme verabreicht. Es werden weder mit Medikamenten versetzte Mikrokügelchen noch gastroretentive Systeme mit gesteuerten Freisetzungseigenschaften erwähnt oder vorgeschlagen.
Die europäische Patentanmeldung EP 635 261 beschreibt beschichtete Mikroteilchen mit einer verbesserten Medikamentenabsorption, die aus dehydrierten Mikroteilchen bestehen, die einen Kern aus einem gelierbaren Hydrocolloid umfassen, auf dem ein Film eines kationischen Polysaccharids abgeschieden ist. Die in diesem Dokument beschriebenen Mikroteilchen fördern die Absorption von Medikamenten aus dem Darm. Eine Zurückhaltung im Magen wird nicht erwähnt (im Gegenteil: es wird vorgeschlagen, dass die Mikroteilchen in einer vollständig beschichteten Gelatine-Kapsel enthalten sein sollen, um die Teilchen zu schützen, bis sie in den Zwölffingerdarm eintreten). In der Matrix der Mikroteilchen der Druckschrift EP 635 261 ist ein pharmakologisch wirksames Medikament eingeschlossen. Die Hydrocolloide sind vorzugsweise Agar, Pektin, Xanthanlösung, Guar gum, Johannisbrot gum; Hyaluronsäure, Casein und wasserlösliche Salze von Alginsäure. Das Verfahren zur Herstellung der Mikrokügelchen ist durch einen mehrstufigen Prozess gekennzeichnet, bei dem eine Lösung des gelierbaren Hydrocolloids einem Medium zugegeben wird, in dem das Gelieren des Hydrocolloids stattfindet (beispielsweise Kalziumchlorid). Die so gebildeten Mikroteilchen werden getrennt und in einer konzentrierten Lösung des Medikaments suspendiert, aus der das Medikament in die Mikroteilchen hinein diffundiert. Die Mikroteilchen werden dann getrennt und in einer Lösung von kationischem Polysaccharid (wie z. B. Diethylaminodextran) suspendiert, um eine Abscheidung des Polysaccharids auf der Oberfläche der Kügelchen zu bewirken. Danach werden die beschichteten Kügelchen getrennt, gewaschen und getrocknet. Es wird kein Hinweis darauf gegeben, wie das Medikament während dieser verschiedenen Verarbei tungsstufen in dem Teilchen festgehalten wird. Die Verwendung einer Raten-Steuerungsmembran als Teil der Zusammensetzung des Mikroteilchens wird nicht erwähnt. Darüber hinaus wird nicht erwähnt, die Mikroteilchen durch Sprühtrocknung zuzubereiten.
Chitosan-Mikrokügelchen und Mikrokapseln wurden bereits zuvor als Medikamenten-Trägersysteme beschrieben. Eine Übersicht wurde von Yao et al (J. M. S. – Rev. Macromol. Chem. Phy., C35, 155 (1995)) veröffentlicht. Um ein solches System herzustellen, wird Chitosan mit einem Wirkstoff, wie z. B. Glutaraldehyd vernetzt. Es sind auch Chitosan-Mikrokapseln bekannt, die mit Hilfe eines komplexen Koazervierungsverfahrens hergestellt werden. Alginat ist ein geeigneter, negativ geladener Wirkstoff, der mit positiv geladenem Chitosan wechselwirken kann (siehe z. B. Polk et al, J. Pharm. Sci. 83, 178 (1994)). Schwimmende Granulate mit verzögerter Freisetzung basierend auf Chitosan wurden von Miyazaki et al, Chem. Pharm. Bull., 36, 4033 (1988) und Inouye et al, Drug Des. Deliv., 4, 55, 1989 beschrieben. Die in diesen Dokumenten erwähnten Teilchen haben jedoch eine große Größe und enthalten kein die Freisetzungsrate modifizierendes Polymer.
Chitosan-Zusammensetzungen für eine gesteuerte und verlängerte Freisetzung von Makromolekülen werden in dem US-Patent 4,895,724 beschrieben. Es wird eine poröse Chitosan-Matrix beschrieben, in der das Makromolekül dispergiert ist. Es wird festgestellt, dass das Chitosan durch verschiedene Wirkstoffe vernetzt sein kann, einschließlich Glutaraldehyd, Glyoxal, Epichlorohydrin und Succinaldehyd. Der Gebrauch von Mikrokügelchen für eine Bioadhesion oder eine Zurückhaltung im Magen wird nicht vorgeschlagen.
Chitosan-Mikrokügelchen wurden von anderen für eine Verwendung bei einer oralen Verabreichung beschrieben (Ohya et al, J. Microencaps., 10, 1 (1993); JP 5339149 , EP 486 959 , EP 392 487 ). Diese Teilchen wurden jedoch nicht unter dem Gesichtspunkt zubereitet, einen gesteuerten Freisetzungseffekt zu erzielen.
In einer kürzlich erschienenen, internationalen Patentanmeldung WO93/21906 wird ein Bereich von bioadhäsiven Polymeren in der Form von oder als Überzug auf Mikrokapseln beschrieben, die Medikamente enthalten. Es wird beschrieben, dass Chitosan in Bioadhäsions-Tests ein ungünstiges Verhalten zeigte. Darüber hinaus besteht die Möglichkeit, dass das Verfahren der Zubereitung der Chitosan-Mikroteilchen bewirkt hat, dass diese negativ geladen waren.
Zusammengefasst gesagt, wäre es vorteilhaft, ein System für die Abgabe von Medikamenten an den Magen zu schaffen, dass die folgenden Eigenschaften besitzt:

– eine beträchtliche Rückhaltezeit im leeren Magen eines Säugetiers oder Menschen,
– eine hohe Beladung mit wasserlöslichen und fettlöslichen Medikamenten und
– eine gesteuerte Freisetzung dieser Medikamente über einen Zeitraum, der dem klinischen Bedarf entspricht (d. h. Abgabe des Medikaments an den Magen und/oder erhöhte Medikamenten-Aufnahme aus einem Absorptionsfenster im Dünndarm).

Andere wünschenswerte Eigenschaften sind:

– Die Herstellung einer solchen Zubereitung unter Verwendung herkömmlicher pharmazeutischer Verarbeitungsverfahren und
– Die Verwendung von Materialien bei der Herstellung einer solchen Zubereitung, die für die Verwendung in Nahrungsmitteln oder Pharmazeutika zugelassen sind oder einen entsprechenden gesetzlichen Status besitzen.

Beschreibung der Erfindung
Es hat sich in überraschender Weise gezeigt, dass Mikrokügelchen, die einen inneren Kern (optional mit einem gelierten Hydrocolloid), der einen therapeutischen Wirkstoff enthält (d. h. einen aktiven Bestandteil oder ein Medikament), eine die Abgaberate steuernde Membran aus einem wasserunlöslichen Polymer (wie z. B. Ethylzellulose) und eine äußere Schicht aus einem bioadhäsiven kationischen Polymer umfassen, wobei dieses Polymer ein kationisches Polysaccharid, ein kationisches Protein und/oder ein synthetisches kationisches Polymer sein kann, die oben angegebenen, erforderlichen Verhaltens-Kriterien erfüllen.
Gemäß einem ersten Gesichtspunkt der Erfindung wird eine Medikamenten-Abgabe-Zusammensetzung für die gesteuerte Freisetzung eines aktiven Bestandteils in der Magenumgebung über einen verlängerten Zeitraum hinweg geschaffen, das ein Mikrokügelchen umfasst, wobei das Mikrokügelchen einen aktiven Bestandteil in seinem inneren Kern und (i) eine die Abgaberate steuernde Schicht aus einem wasserunlöslichen Polymer und (ii) eine äußere Schicht aus einem bioadhäsiven Wirkstoff in der Form eines kationischen Polymers umfasst (diese Zusammensetzungen werden im folgenden als „die Zusammensetzungen gemäß der Erfindung" bezeichnet).
Typischerweise liegen die Zusammensetzungen gemäß der Erfindung in der Form einer Vielzahl von Mikrokügelchen vor, die bei einer Verabreichung an ein Säugetier oder einen Menschen zusammen mit einer geeigneten Flüssigkeit (beispielsweise Wasser) zunächst auf dem Mageninhalt schwimmen und eine Oberfläche besitzen, die eine günstige Wechselwirkung zwischen den Teilchen und der Schleimhautauskleidung des Magens oder mit der Magenwand selbst bewirkt, wenn der Magen von Flüssigkeit und Nahrungsmitteln entleert wird. Die inneren Kerne der Mikrokügelchen, die das Medikament in einem System mit länger dauernder Freisetzung enthalten, sind mit einem kationischen Polymer beschichtet. Die die Abgaberate steuernde Schicht kann entweder ein Teil des inneren Kerns des Mikrokügelchens sein, der das Medikament enthält, oder als getrennte Schicht vorliegen. Das Medikament kann über den inneren Kern gleichförmig (homogen) oder ungleichförmig (heterogen) verteilt sein. Die Zusammensetzungen gemäß der Erfindung sorgen für eine Freisetzung des Medikaments in der Magenumgebung (d. h. im Magenbereich) des Magen-Darm-Trakts über eine verlängerte Zeitdauer (d. h. wenigstens zweimal so lang, wie der Magen benötigt, um sich von Wasser zu entleeren (unter normalen Bedingungen)).
Für den Zweck der Erfindung verstehen wir unter dem Ausdruck „Mikrokügelchen" Mikroteilchen, die im wesentlichen kugelförmig sind und eine μ-Größe besitzen und Mikrokapseln (bei denen es sich um Mikrokügelchen oder Mikroteilchen handelt, in denen das Medikament statt homogen in der Matrix verteilt zu sein eingekapselt ist). Unter „im wesentlichen kugelförmig" verstehen wir Mikroteilchen, die eine gute Kugelform besitzen (d. h. mehr als 80% der Teilchen haben einen längsten messbaren Durchmesser, der hinsichtlich der Länge kleiner oder gleich dem Zweifachen des kürzesten messbaren Durchmessers ist, beide durch Lichtmikroskopie ermittelt).
Die Mikrokügelchen können eine Größe im Bereich von 0,5 bis 1000 μm, in stärker bevorzugter Weise im Bereich von 1 bis 700 μm und in am stärksten bevorzugter Weise von 5 bis 500 μm besitzen (mittlerer Volumendurchmesser (MVD)) gemessen unter Verwendung eines Laser-Diffraktionsverfahrens. Es wurde gefunden, dass die obigen Größenbereiche eine gute Zurückhaltung im Magen bewirken. Größere Teilchen, wie z. B. Pellets und Granulen mit einer Größe von mehr als 1000 μm (beispielsweise 1000 bis 2000 μm) haften nicht sehr gut.
Es wurde gefunden, dass die Zusammensetzungen gemäß der Erfindung eine geringe Dichte besitzen und nach der Verabreichung mit einer geeigneten Dosierungsflüssigkeit zunächst auf dem Mageninhalt schwimmen. Wenn der Mageninhalt entleert wird, haften die Teilchen an der Magenwand und überziehen sie.
Kationische Polymere, die als bioadhäsive Wirkstoffe in der äußeren Schicht verwendet werden können, umfassen synthetische kationische Polymere und insbesondere kationische Polysaccharide und kationische Proteine. Das Material wird so gewählt, dass die Mikrokügelchen eine positive Nettoladung von mehr als +0,5 mV, in stärker bevorzugter Weise größer als +5,0 mV und in besonders bevorzugter Weise von mehr als +10 mV (gemessen durch das Verfahren der Mikroelektrophorese) bei einem pH-Wert 4 in einem 0,001 M Puffer tragen (beispielsweise einem Phosphatpuffer, einem Mcllvanes-Puffer, oder einem HEPES-Puffer).
Chitosan in Form eines Salzes ist eine bevorzugte Wahl für eine Verwendung als das kationische bioadhäsive Material. Chitosan ist nicht giftig und ist in den Nahrungsmitteln vorhanden. Es ist ein positiv geladenes Biopolymer bei einem Magen-pH-Wert. Es ist bekannt, dass Chitosan mit negativ geladenen Sialsäure-Gruppen in Mucin wechselwirken kann (Fiebrig et al, Progress in Colloid and Polymers Sci., 94, 66 (1994)).
Chitosan wird durch die Deacetylierung von Chitin hergestellt. Der Grad der Deacetylierung von Chitosan sollte größer als 40%, vorzugsweise größer als 60% und in besonders bevorzugter Weise größer als 80% sein. Das Chitosan sollte ein Molekulargewicht von mehr als 5.000 D, vorzugsweise mehr als 10.000 D und in besonders bevorzugter Weise mehr als 50.000 D besitzen. Chitosan kann als Chitosansalz (beispielsweise als Glutamat-, Laktat-, Chlorid- oder Acetat-Salz) oder als Chitosan-Derivat wie z. B. als N-trimethyl-Chitosan-Chlorid verwendet werden.
Andere geeignete bioadhäsive kationische Polymere, die verwendet werden können, umfassen saure Gallerte (hoher isoelektrischer Punkt), Polygalactosamin, Proteine (Polyaminosäuren) wie z. B. Polylysin, Polyornithin, polyquaternäre Verbindungen, Prolamin, Polyimin, Diethylaminoethyldextran (DEAE), DEAE-imin, Polyvinylpyridin, Polythiodiethylaminomethylethylen (PTDAE), Polyhistidin, DEAE-Methacrylat, DEAE-Acrylamid, Poly-p-aminostyren, Polyoxethan, Co-Polymethacrylate (beispielsweise Copolymere von HPMA, N-(2-hydroxypropyl)-methacrylamid), Eudragit^® RL, Eudragit^® RS, GAFQUAT (siehe US-Patent 3,910,862), Polyamidoamine, kationische Stärken, DEAE-Dextran und DEAE-Zellulose. Die polykationischen Substanzen, die in der Erfindung verwendet werden, haben ein Molekulargewicht von mehr als 5.000 D, vorzugsweise von wenigstens 50.000 D.
Bevorzugte wasserunlösliche Polymere für die Verwendung in einer die Abgaberate kontrollierenden Schicht umfassen Ethylzellulose und Polymethylmethacrylat. Unter einem „wasserunlöslichen Polymer" verstehen wir ein Polymer mit einer Löslichkeit in destilliertem Wasser bei einem pH-Wert 7 von weniger als 1 mg/ml bei Zimmertemperatur. Die die Abgaberate kontrollierende Schicht und das kationische Polymer können aus dem gleichen Material bestehen oder aus unterschiedlichem Material (beispielsweise Polymethylmethacrylat).
Wenn das in der Zusammensetzung gemäß der Erfindung verwendete Medikament ein polares Medikament ist, kann der innere Kern des Mikrokügelchens weiterhin ein geliertes Hydrocolloid umfassen (d. h. ein Hydrocolloid, das während der Herstellung des Mikrokügelchens geliert, um eine Struktur zu schaffen (eine Netzstruktur bildender Wirkstoff)) mit dem therapeutischen Wirkstoff. Geeignete Hydrocolloid-Substanzen, die verwendet werden können, umfassen Gelatine, Albumin und Alginate, beispielsweise Agar, Pektin, Xanthan gum, Guar gum, Johannisbrot gum, Hyaluronsäure, Casein und wasserlösliche Salze von Alginsäure. Gelierende Hydrocolloide können durch geeignete Mittel geliert werden, die dem Fachmann bekannt sind (beispielsweise Abkühlen von wässrigen Lösungen, Wechselwirkung mit Metallionen usw.).
Unter einem „polaren Medikament" verstehen wir eine Verbindung mit einem Aufteilungskoeffizienten zwischen Wasser und Octanol bei einem pH-Wert von 7,4 von weniger als 500.
Die Zusammensetzungen gemäß der Erfindung können mit Hilfe von Verfahren hergestellt werden, die Zusammensetzungen erzeugen, welche für einen Einschluss des Medikaments und seine langsame Freisetzung im Magen sorgen (siehe oben). Somit können die Zusammensetzungen gemäß der Erfindung mit Hilfe einer Vielzahl von Verfahren zubereitet werden, wie z. B. durch eine Emulgierung, auf die eine Lösemittelverdampfung unter Vakuum erfolgt, eine Sprühbeschichtung usw.. Wir haben jedoch auch gefunden, dass die Zusammensetzungen gemäß der Erfindung bequem mit Hilfe eines Emulgierungsverfahrens hergestellt werden können, das mit Sprühtrocknung kombiniert wird.
Für polare Medikamente (zu denen auch wasserlösliche Medikamente gehören, kann ein neues zweifaches Emulsionsverfahren (Wasser-Öl-Wasser) verwendet werden. Es wurde überraschenderweise gefunden, dass dieses spezielle Verfahren verwendet werden kann, um schwimmende Mikrokügelchen zu erzeugen, die positiv geladen sind und Eigenschaften einer gesteuerten Freisetzung aufweisen, und das speziell für wasserlösliche Medikamente geeignet ist.
Öl wird hier als jede Flüssigkeit definiert, die eine Löslichkeit in Wasser von weniger als 2 ml (Öl) in 10 ml (Wasser) aufweist, d. h. mit Wasser nicht mischbar ist.
Unter „wasserlöslichen" Medikamenten werden Medikamente verstanden, die eine ausreichende Löslichkeit (d. h. mehr als 1 mg/ml, vorzugsweise mehr als 10 mg/ml) in der inneren Wasserphase einer zweifachen Wasser-Öl-Wasser-Emulsion aufweisen, um durch einen nachfolgenden Sprühtrocknungsprozess die Ausbildung von Mikrokügelchen zu ermöglichen, die eine Medikamentenbeladung aufweisen, die ausreichend hoch ist (beispielsweise mehr als 10%), um eine Verabreichung der so erzeugten Zusammensetzung gemäß der Erfindung in einer herkömmlichen Kapsel-Zubereitung oder einem ähnlichen oralen Dosiersystem wie z. B. einer Arzneikapsel oder einem Arzneibeutel zu ermöglichen, deren bzw. dessen Inhalt beispielsweise dadurch verabreicht werden kann, dass er in Wasser dispergiert und dann getrunken wird.
Bei der Zubereitung von Zusammensetzungen gemäß der Erfindung, die polare Medikamente umfassen, mit Hilfe eines Emulgierungsprozesses kann das wasserunlösliche Polymer, das in der die Abgaberate kontrollierenden Schicht verwendet wird, in der Ölphase gelöst werden.
Für nicht polare Medikamente kann ein Öl-Wasser-Emulgierungsverfahren verwendet werden. In jedem Fall können die Emulsionen danach sprühgetrocknet werden. Unter „nicht polaren Medikamenten" werden Medikamente verstanden, die ausreichend (d. h. mit mehr als 1 mg/ml, mit vorzugsweise mehr als 10 mg/ml) in einem organischen Lösemittel lösbar sind (wobei diese Lösemittel Dichloromethan, Chloroform, Ethylacetat usw. umfassen), so dass das Medikament in der Lage ist, sich in der gewählten organischen Phase eines Öl-Wasser-Emulsionssystems in ausreichender Menge aufzulösen, um die Zubereitung von Mikrokügelchen durch einen nachfolgenden Sprühtrocknungsvorgang zu ermöglichen, die eine Medikamentenbeladung aufweisen, die ausreichend hoch ist (beispielsweise mehr als 10%), um eine Verabreichung der so erzeugten Zusammensetzungen gemäß der Erfindung in einer herkömmlichen, einzeln Hartkapsel (beispielsweise einer, die aus Gelatine oder Stärke hergestellt ist) oder einem ähnlichen oralen Dosierungssystem, wie z. B. einer Arzneikapsel oder einem Arzneibeutel zu ermöglichen, deren bzw. dessen Inhalt beispielsweise dadurch verabreicht wird, dass er in Wasser dispergiert und dann getrunken wird.
Bei der Zubereitung von Zusammensetzungen gemäß der Erfindung, die nicht-polare Medikamente umfassen, kann der therapeutische Wirkstoff in dem gleichen Lösemittel (d. h. in der Ölphase) gelöst werden, das für die die Abgaberate kontrollierende Schicht verwendet wird.
Für den Fachmann ist klar, dass das Medikament in der internen Phase der verwendeten Emulsion gelöst oder in ihr suspendiert werden kann (in Abhängigkeit von seiner Löslichkeit in dieser Phase).
Im Fall sowohl der polaren als auch der nicht-polaren Medikamente wird das bioadhäsive kationische Polymer in einer wässrigen Phase bereit gestellt, die entweder die wässrige Phase der Öl-Wasser-Emulsion oder die externe wässrige Phase der Wasser-Öl-Wasser-Emulsion ist. Emulsionssysteme können entsprechend den Verfahren zubereitet werden, die dem Fachmann wohl bekannt sind, sowie auch durch Verfahren, die im folgenden beschrieben werden.
Wenn die Zusammensetzungen gemäß der Erfindung mit Hilfe der oben beschriebenen Emulsionsprozesse hergestellt werden, sind geeignete Konzentrationen für eine Verwendung bei den Zusammensetzungen gemäß der Erfindung so, dass die Konzentration des gelierenden Hydrocolloids (wenn ein solches verwendet wird) für die Zubereitung der internen Phase der Zweifach-Emulsion im Bereich von 0,1% bis 30%, vorzugsweise von 0,5% bis 20% liegt. Die die Abgaberate steuernde Schicht wird mit einer Konzentration von 0,5% bis 20% in einem geeigneten organischen Lösemittel, vorzugsweise mit einer Konzentration von 1% bis 10% bereitgestellt. Das organische Lösemittel ist vorzugsweise Dichloromethan. Die Konzentration des bioadhäsiven kationischen Polymers, das für die Zubereitung der externen Phase der Zweifach-Emulsion verwendet wird, liegt zwischen 0,05% bis 10% (Gewicht/Gewicht), doch vorzugsweise im Bereich von 0,1% bis 5% und in besonders bevorzugter Weise im Bereich von 0,2% bis 2%. Die Medikamentenkonzentration kann in einem Bereich von 0,01% bis 90% in Abhängigkeit davon liegen, welches Medikament verwendet wird. Die obigen Prozentsätze sind als das Gewicht der jeweiligen Komponente in der entsprechenden Phase der Emulsion ausgedrückt, in der die Komponente vorgesehen ist.
Nach der Zubereitung eines geeigneten Emulsionssystems können die Zusammensetzungen der Erfindung in herkömmlicher Weise unter Bedingungen durch Sprühtrocknung hergestellt werden, die dem Fachmann wohl bekannt sind. Beispielsweise wurde die Zubereitung von einfachen Chitosan-Mikrokügelchen durch eine Sprühtrocknung von Chitosan, das in verdünnter Essigsäure aufgelöst war, im Stand der Technik durch Sugaya beschrieben (Jpn. Kokai Tokyo Koho, JP 6320302 ). Es wurde gefunden, dass die Sprühtrocknung ein Verfahren für die Zubereitung von Mikroteilchen für eine Verwendung mit Pharmazeutika ist, das ohne weiteres auf einen großen Maßstab erweitert werden kann.
Die Emulsionszubereitung kann dann unter Verwendung eines geeigneten Sprühtrocknungs-Gerätes in Mikrokügelchen geformt werden. Ein geeignetes Gerät ist z. B. das, das im folgenden in den Beispielen beschrieben wird. Andere geeignete Geräte, die verwendet werden können, umfassen Geräte, die von Buchi in der Schweiz, Niro/Aeromatic-Fielder (Schweiz/USA), LabPlant (UK) und Yamamoto (Japan) geliefert werden. Die Betriebsbedingungen, wie z. B. die Strömungsgeschwindigkeit der Lösung in den Sprühtrockner, die Größe der Düse, die Einlass- und die Auslass-Lufttemperatur, der Zerstäubungsdruck und die Strömungsrate der Trocknungsluft können entsprechend den betreffenden Anweisungen der Hersteller eingestellt werden, um die erforderliche Teil chengröße und die Freisetzungs-Eigenschaften für die sich ergebenden Mikrokügelchen zu erzielen. Solche Optimierungsbedingungen können durch den Fachmann im Bereich der Zubereitung von Pharmazeutika ohne weiteres ausgewählt werden, wenn er in geeigneter Weise bekannte Verfahren des Experimentalaufbaus berücksichtigt.
Gemäß einem weiteren Gesichtspunkt der Erfindung wird ein Verfahren für die Zubereitung einer Zusammensetzung gemäß der Erfindung geschaffen, das die Sprühtrocknung einer Öl-Wasser- oder einer Wasser-Öl-Wasser-Emulsion umfasst, welche die Komponenten der Zusammensetzung umfasst.
Eine verbesserte Zurückhaltung im Magen kann für die Zusammensetzungen gemäß der Erfindung dadurch erreicht werden, dass der pH-Wert des Magens über den normalen Bereich im leeren Zustand (1,5 bis 2,5) angehoben wird. Auf diese Weise werden die Sialsäure-Reste in der Schleimhaut in starkem Maße in ionisierter Form vorliegen und stark mit dem kationischen Polymer wechselwirken. Gewisse Nahrungsmittel können ebenfalls für einen Zeitraum von 30 min oder länger eine Erhöhung des pH-Wertes auf einen Wert oberhalb von 5 erzeugen. Patienten, die H₂-Antagonisten, Protonenpumpen-Hemmer oder Antisäuremittel erhalten, stellen einen besonderen Fall dar, in dem ein Vorteil durch die Tatsache erzielt wird, das der Magen-pH-Wert durch die Wirkung des Medikaments auf 4 angehoben wird. Ein Anheben des pH-Wertes auf diese Weise kann bei der Behandlung von H. pylori-Infektionen besonders nützlich sein.
Somit wird gemäß einem weiteren Gesichtspunkt der Erfindung ein Teilesatz für eine Verwendung bei der Behandlung einer H. pylori-Infektion geschaffen, der eine Zusammensetzung mit einem H₂-Antagonisten, einem Protonenpumpen-Hemmer oder einem Antisäuremittel und eine Zusammensetzung gemäß der Erfindung umfasst, die ein Medikament enthält, das für die Behandlung von H. pylori geeignet ist.
Die Zusammensetzungen gemäß der Erfindung können, wo dies angezeigt ist, beispielsweise dadurch oberflächengehärtet werden, dass dort, wo dies angezeigt ist, eine teilweise Vernetzung durch Glutaraldehyd, Formaldehyd, Benzydianon, Benzoquinon, Tripolyphosphat oder ein anderes Vernetzungsmittel erfolgt, das dem Fachmann bekannt ist, um eine unversehrte bioadhäsive Oberflächenschicht zu schaffen, die sich im Magen nicht schnell auflöst, da letzteres dazu führen würde, das kein positiver bioadhäsiver Effekt auftritt. Die Bedingungen zur Durchführung der Vernetzung sowie die Menge des erforderlichen Vernetzungsmittels werden durch Überwachung des Zetapotentials der Mikroteilchen und dadurch bestimmt, dass die Verfahrensbedingungen so lange eingestellt werden, bis das erforderliche Zetapotential erreicht ist (wie es beispielsweise durch das Verfahren der Teilchen-Mikroelektrophorese in einem Puffer mit niederer Ionenstärke (0,001 M) bei einem pH-Wert von 4,0 ermittelt wird. Die Zusammensetzungen der Erfindung tragen eine positive Nettoladung, von der angenommen wird, dass sie dadurch einen nützlichen Effekt bewirkt, dass sie eine Wechselwirkung mit den negativ geladenen Sialsäuregruppen der Schleimhaut ermöglichen.
Die Zusammensetzungen gemäß der Erfindung können einem Säugetier oder einem Menschen in geeigneten Dosierungsformen in Übereinstimmung mit Verfahren und über Abgabevorrichtungen verabreicht werden, die dem Fachmann alle bekannt sind, beispielsweise mit Hilfe einer Kapsel, eines Pulvers oder als komprimierte Tablette, die über den Mund verabreicht werden und die sich im Magen auflösen, um die bioadhäsiven Teilchen freizusetzen. Die Zusammensetzungen können mit einer geeigneten Dosierungsflüssigkeit (beispielsweise Wasser) verabreicht werden.
Aktive Ingredienzien, die in den Zusammensetzungen gemäß der Erfindung enthalten sein können, umfassen solche, die für die örtliche Behandlung von Krankheiten des Magens geeignet sind, sowie Verbindungen, die typischerweise eine begrenzte Absorption aus dem Magen-Darm-Trakt aufgrund einer begrenzten Absorption aus dem Dünndarm aufweisen. Aktive Ingredienzien, die bei der Behandlung von Krankheiten nützlich sind, welche den Magen betreffen, umfassen solche, die für die Behandlung einer H. pylori-Infektion geeignet sind, sowie H₂-Antagonisten und Protonenpumpen-Hemmer. Die folgende Liste gibt Beispiele wieder, ohne abschließend zu sein: Metronidazol, Ampicillin, Doxycyclin, Tetracxyclin, Oxytetracyclin, Itraconazol, Ranitidin, Cimetidin, Famotidin, Nizatidin und Omeprazol.
Medikamente, die eine bevorzugte Absorption aus dem Dünndarm aufweisen und in den Zusammensetzungen gemäß der Erfindung verwendet werden können, finden sich in allen therapeutischen Bereichen. Eine nicht ausschließliche Liste ist: Levodopa, Methyldopa, Furosemid, Carvedilol, Atenolol, Topiramat, Hydrochlorothiazid, Captopril und Orlistat (und andere Medikamente für die Behandlung von Fettleibigkeit).
Kombinationen der oben erwähnten therapeutischen Wirkstoffe bzw. aktiven Ingredienzien können ebenfalls verwendet werden.
Um Missverständnisse zu vermeiden, sei darauf hingewiesen, dass der Ausdruck „therapeutische Wirkstoffe" hier Wirkstoffe bezeichnen soll, die für eine Verwendung bei der Behandlung und der Prävention von Krankheiten geeignet sind.
Die Zusammensetzungen gemäß der Erfindung können verwendet werden, um bei Säugetieren oder Menschen Krankheitszustände zu behandeln oder diesen vorzubeugen in Abhängigkeit von dem oder den therapeutischen Wirkstoffen, die verwendet werden. Für die obige, nicht abschließende Liste von Medikamenten umfassen Krankheitszustände, die erwähnt werden können, solche, von denen bekannt ist, dass der bzw. die therapeutischen Wirkstoffe gegen sie wirksam sind, wozu speziell diejenigen gehören, die für die in Rede stehenden Medikamente in Martindale, „The Extra Pharmacopoeia", 31ste Ausgabe, Royal Pharmaceutical Society (1996) aufgelistet sind.
Die Menge des therapeutischen Wirkstoffs, der in den Zusammensetzungen gemäß der Erfindung verwendet werden kann, hängt von dem verwendeten Wirkstoff und der zu behandelnden Krankheit ab, doch kann er im Bereich von 0,1 mg bis 10 g liegen. Dem Fachmann ist jedoch klar, dass geeignete Dosen der therapeutischen Wirkstoffe ohne weiteres ermittelt werden können, ohne erfinderisch tätig zu werden. Beispielsweise können Abschätzungen der Dosierung anhand von bekannten injizierbaren Produkten unter der Annahme getroffen werden, das zwischen 0,1% bis 100% der Dosis absorbiert wer den. Geeignete einzelne Dosiseinheiten können im Bereich von 100 μg bis 1000 mg in Abhängigkeit von dem oder den therapeutischen Wirkstoffen liegen, die verwendet werden, sowie in Abhängigkeit vom Verabreichungsweg. Geeignete tägliche Dosen liegen im Bereich von 100 μg bis 5 g pro Tag in Abhängigkeit von dem oder den verwendeten therapeutischen Wirkstoffen.
Die Zusammensetzungen gemäß der Erfindung können einmal oder mehrere Male (beispielsweise dreimal) am Tag in Abhängigkeit von dem zu behandelnden Krankheitszustand verabreicht werden.
Die Zusammensetzungen können auch andere Zusätze in der Form von pharmazeutischen Bestandteilen wie z. B. Konservierungsstoffe (d. h. geringe Konzentrationen von Materialien wie z. B. Natrium-Metabisulphat), Stabilisatoren, Geschmacksstoffe, Absorptionsverstärker wie z. B. Quellmittel (beispielsweise Laktose, mikrokristalline Zellulose), Gleit- und Schmiermittel, Bile-Salze, Phospholipide und enzymatische Hemmer enthalten.
Zusammensetzungen gemäß der Erfindung haben die Vorteile, dass sie eine signifikante Zurückhaltung im leeren Magen eines Säugetiers (einschließlich des Menschen) bewirken können, dass sie verwendbar sind, um eine hohe Beladung mit wasserlöslichen und fettlöslichen Medikamenten zu erzielen, und dass sie eine gesteuerte Freisetzung dieser Medikamente über einen Zeitraum bewirken können, der dem klinischen Bedarf entspricht.
Weiterhin haben Zusammensetzungen gemäß der Erfindung den Vorteil, dass sie verwendet werden können, um das Zurückhalten von pharmazeutischen Wirkstoffen im Magen eines Säugetiers oder Menschen zu unterstützen, um in Abhängigkeit von dem verwendeten Medikament eine örtliche Behandlung von Krankheiten des Magens durchzuführen oder die Absorption von Medikamenten im Darm zu verbessern, die eine begrenzte Absorptionskapazität im Dünndarm eines solchen Säugetiers oder Menschen aufweisen.
Darüber hinaus haben Zusammensetzungen gemäß der Erfindung auch den Vorteil, dass sie unter Verwendung etablierter pharmazeutischer Verarbeitungsmethoden und unter Verwendung von Materialien hergestellt werden können, die für eine Verwendung in Lebensmitteln oder Pharmazeutika zugelassen sind oder einen ähnlichen gesetzlichen Status besitzen.
Gemäß einem weiteren Gesichtspunkt der Erfindung wird ein Verfahren zur Behandlung oder Prophylaxe eines Leidens geschaffen, das die Verabreichung einer Zusammensetzung gemäß der Erfindung an einen eine solche Behandlung benötigenden Patienten umfasst, wobei die Zusammensetzung einen therapeutischen Wirkstoff enthält, der gegen das besagte Leiden wirksam ist.
Die Erfindung wird anhand der folgenden Beispiele in nicht einschränkender Weise erläutert, wobei die Beispiele 1 bis 4 zeigen sollen, dass dann, wenn bestimmte Verfahren verwendet werden, von denen einige im Stand der Technik beschrieben sind, es nicht möglich ist, ein Mikrokügelchen mit einem geeigneten Verhalten zu erzeugen. Die nachfolgenden Beispiele 5 bis 7 erläutern die vorliegende Erfindung, wobei Mikrokügelchen mit einer kontrollierten Freisetzung und Zurückhaltung im Magen unter Verwendung eines neuen Emulsion-Sprühtrocknungsverfahrens von Wasser-Öl-Wasser- und Öl-Wasser-Emulsionen zubereitet werden können. Beispiel 8 zeigt, dass Zusammensetzungen gemäß der Erfindung eine erhöhte Zurückhaltung im Magen von Menschen bewirken.
Die Beispiele beziehen sich auf die Zeichnung; in dieser zeigen:
1 das Freisetzungsprofil von mit Cimetidin beladenen Mikroteilchen, die durch ein Wasser-Öl-Emulsions-Sprühtrocknungsverfahren zubereitet wurden,
2 das Freisetzungsprofil von mit Nizatidin beladenen Mikroteilchen, die durch ein Öl-Wasser-Emulsions-Sprühtrocknungsverfahren zubereitet wurden,
3 das Freisetzungsprofil von mit Cimetidin beladenen Mikroteilchen, die durch ein Wasser-Öl-Wasser-Emulsions-Sprühtrocknungsverfahren zubereitet wurden,
4 das Freisetzungsprofil von mit Famotidin beladenen Mikroteilchen, die durch ein Wasser-Öl-Wasser-Emulsions-Sprühtrocknungsverfahren zubereitet wurden, und
5 ein Balkendiagramm, das die Magenentleerung einer Zubereitung wiedergibt, die mit Di-Natrium-Clondronat-Tetrahydrat beladene Mikrokügelchen umfasst, die durch ein Wasser-Öl-Wasser-Emulsions-Sprühtrocknungsverfahren zubereitet wurden.
Beispiel 1
Zubereitung von nicht vernetzten Chitosan-Mikrokügelchen
Chitosan-Hydrochlorid-Salz (0,3 bis 0,4 g; Seacure CL 210, das von Pronova, Norwegen geliefert wird) wurde in einem 50 ml-Kolben eingewogen und es wurden 20 ml Wasser hinzugefügt, um das Chitosan aufzulösen. Die sich ergebende Lösung wurde unter Verwendung von Wasser auf 100 ml aufgefüllt und für das Sprühtrocknungsverfahren verwendet. Es wurde eine Parallelstrom-Sprühtrocknung unter Verwendung eines SD-04-Sprühtrockners (LabPlant, England) mit einer 0,5 mm-Standard-Düse durchgeführt. Die Einlasstemperatur wurde auf 160°C gesteuert. Die Sprüh-Strömungsrate wurde auf 6 ml/min gesteuert. Der Druckluft-Sprühstrom (dargestellt als das Volumen des Lufteintritts) wurde auf 10 l/min eingestellt. Die sich ergebenden Teilchen hatten eine gute Kugelform, wie durch Licht-Mikroskopie ermittelt wurde (Nikon Optiphot) mit einer 20- oder 40-fachen Vergrößerung und hatten eine mittlere Größe von 6 μ (Mittlerer Volumendurchmesser (MVD)), wie dies unter Verwendung eines Laser-Diffraktionsverfahrens gemessen wurde (Malvern Mastersizer Model MS 1002). Die Teilchen trugen ein positives Zetapotential (Oberflächenladung) von +27 mV, was in einem 0,001 M Azetat-Puffer bei einem pH- Wert von 4,0 unter Verwendung eines Malvern Zetasizers Mark IV ermittelt wurde. Für diese Messung wurden 1 bis 3 mg der Mikrokügelchen in dem Puffersystem dispergiert.
Es zeigte sich jedoch, dass die durch dieses Verfahren zubereiteten Mikrokügelchen in Wasser aufquollen und sich ziemlich schnell in einem Puffer mit einem pH-Wert von 2,0 lösten (dies sind die Umgebungsbedingungen im Magen). Solche Mikrokügelchen würden daher im Magen eine kurze Lebensdauer besitzen und nicht die Eigenschaften einer kontrollierten Freisetzung aufweisen und daher für eine kontrollierte Medikamentenabgabe und eine Zurückhaltung im Magen ungeeignet sein.
Beispiel 2
Zubereitung von vernetzten Chitosan-Mikrokügelchen mit keiner die Abgaberate kontrollierenden Schicht unter Verwendung eines Sprühtrocknungsverfahrens
Um stabile Chitosan-Mikrokügelchen zu erzeugen, die nicht aufquellen und sich auflösen würden, wurden medikamentenfreie Mikrokügelchen durch einen Sprühtrocknungsvorgang unter Verwendung von Formaldehyd und Glutaraldehyd als Vernetzungsmittel zubereitet.
Es wurde das in Beispiel 1 beschriebene Verfahren verwendet, doch wurde vor dem Sprühtrocknen eine definierte Menge einer wässrigen Lösung von Formaldehyd oder Glutaraldehyd der Chitosan-Lösung zugegeben. Die Chitosan-Konzentration betrug 0,1%. Die definierten Mengen des Quervernetzungs-Wirkstoffs waren 0,5; 1,0; 2,0; 4,0; 8,0 ml einer 1%-igen Formaldehyd-Lösung und 0,5; 1,0; 1,5; 2,0; 4,0; 8,0 und 16,0 ml einer 1%-igen Glutaraldehyd-Lösung.
Die derart hergestellten Mikrokügelchen wiesen eine gute Kugelform auf. Die Größe der Mikrokügelchen, die unter Verwendung von Formaldehyd als Vernetzungs-Mittel erzeugt wurden, lag im Bereich von 1,75 bis 3,2 μm (MVD), das Zetapotential gemessen in einem 0,001 M Azetatpuffer mit einem pH-Wert von 4 lag im Bereich von +16 mV bis +20 mV. Je größer die Menge des Vernetzungsmittels war, desto niedriger war das positive Zetapotential. In ähnlicher Weise lagen für mit Glutaraldehyd vernetzte Systeme die Größe (MVD) im Bereich von 1,5 bis 3,7 μm und das Zetapotential im Bereich von +21 mV bis +14,5 mV; wie zuvor war das positive Potential umso niedriger, je größer die Menge des Vernetzungsmittels war. Wenn eine 0,2%-ige Chitosan-Lösung mit den gleichen Mengen von Glutaraldehyd verwendet wurde, hatten die Teilchen immer noch eine gute Kugelform, doch waren sie etwas größer (im Bereich von 8,8 bis 2,3 μm; MVD). Die Zetapotentiale waren ähnlich denjenigen, die mit der 0,1%-igen Chitosan-Lösung erzielt wurden. Diese Mikrokügelchen enthielten kein Medikament; weiter unten wird die Herstellung ähnlicher Mikrokügelchen beschrieben, die Medikamente enthalten.
Beispiel 3
Zubereitung von mit einem Medikament beladenen Mikrokügelchen unter Verwendung eines Sprühtrocknungsverfahrens
Mikrokügelchen wurden unter Verwendung eines Verfahrens zubereitet, das dem aus Beispiel 2 ähnlich war.
10 mg Cimetidin wurden 500 ml einer 0,1%-igen oder 250 ml einer 0,2%-igen wässrigen Chitosan-Lösung zugegeben. Eine spezifische Menge einer 2%-igen wässrigen Glutaraldehyd-Lösung oder einer 1%-igen wässrigen Formaldehyd-Lösung wurden unter Rühren mit Hilfe eines Magnetrührers zugegeben. Die Sprühtrocknung wurde gemäß dem Verfahren aus Beispiel 1 durchgeführt.
Die Eigenschaften der Mikrokügelchen waren die folgenden: Es wurde in allen Fällen gefunden, dass die Mikrokügelchen kugelförmig waren. Die Medikamentenbeladung betrug ungefähr 17 Gew.-Gewi.-%. Die Größe lag in einem Bereich von 2,0 bis 7,9 μm (MVD) in Abhängigkeit von der Anfangskonzentration des verwendeten Chitosans (0,1% oder 0,2%) und der Menge des zugefügten Vernetzungsmittels (1 bis 4 ml von 4%-igen Glutaraldehyd). Die Zetapotentiale bei einem pH-Wert von 4,0 in einem 0,001 M Azetat-Puffer lagen in dem engen Bereich von +15 mV bis +17 mV. Ähnliche Ergebnisse wurden bei einer Verwendung von Formaldehyd als Vernetzungsmittel erzielt.
Die Medikamentenbeladung wurde in folgender Weise gemessen: eine definierte Menge von mit Medikamenten beladenen Chitosan-Mikrokügelchen, die genau gewogen wurde, wurde in einem 50 ml Volumen-Messkolben eingebracht. Die Mischung wurde dispergiert und mit 0,1 N Schwefelsäure auf das Kolbenvolumen verdünnt. Die Suspension wurde in einem Ultraschallbad (Decon FS 100) zehn Minuten lang beschallt und über Nacht auf Zimmertemperatur gehalten, um es dem Medikament zu ermöglichen, sich vollständig aus den Mikrokügelchen heraus zu lösen. 0,5 ml der Suspension wurden mit einem 0,2 μm Spritzenfilter gefiltert, um teilchenförmiges Material zu entfernen, und die Absorption wurde ermittelt. Der Medikamentengehalt wurde spektrophotometrisch gemessen.
Die in vitro erfolgende Freisetzung wurde in folgender Weise ermittelt: ein in vitro Test wurde unter Verwendung eines Lösegerätes (Copley-Erweka DT-6) mit der Löse-Rührer-Baueinheit (USP Apparatus 2 oder BP Apparatus 11) durchgeführt. Proben wurden in 300 ml einer mit Phosphat gepufferten Salzlösung mit einem pH-Wert von 7,4 bei 37°C und einer Rührgeschwindigkeit von 50 Umdrehungen pro Minute suspendiert. Eine spezifische Menge der mit Medikament beladenen Mikrokügelchen, die genau gewogen wurde, wurde jedem Gefäß zugegeben. 3 ml der Probe wurden in vorbestimmten Zeitintervallen in eine Spritze gezogen. Die gleiche Menge des frischen Lösemediums wurde dem System zugegeben. Die Proben wurden gefiltert und der Medikamentengehalt wurde spektrophotometrisch gemessen. Das reine, nicht eingeschlossene, freie Medikament wurde als Kontrolle verwendet. Die Lösungs-Messungen zeigten, dass die Freisetzung des H₂-Antagonisten aus den Chitosan-Mikrokügelchen, die durch das Sprühtrocknungsverfahren zubereitet worden waren, außerordentlich schnell war. Der größte Teil des Medikaments wurde in weniger als 15 min freigegeben und das Lösungsprofil war im wesentlichen dem des nicht eingeschlossenen Medikamentes ähnlich.
So konnten zwar vernetzte Chitosan-Mikrokügelchen mit einer kleinen Teilchengröße und positiver Ladung und einer guten Medikamentenbeladung hergestellt werden, doch war die Freisetzung des eingeschlossenen Medikaments außerordentlich schnell und die zubereiteten Produkte wären für eine klinische Verwendung nicht geeignet gewesen.
Beispiel 4
Zubereitung von Mikrokügelchen mit kontrollierter Freisetzung unter Verwendung eines Wasser-Öl-Emulgierungs-Verfahrens, auf das Sprühtrocknung folgte
Die in den obigen Beispielen beschriebenen Untersuchungen zeigen klar, dass einfache, stabilisierte Chitosan-Mikrokügelchen, wie sie im Stand der Technik beschrieben werden, nicht als gastroretentive Systeme geeignet sind, die zu einer gesteuerten Freisetzung eines enthaltenen Medikaments führen. Um die Freisetzung des Medikaments zu verzögern, wurde ein anderes Verfahren unter Verwendung eines Emulgierungsprozesses untersucht, bei dem Ethylzellulose als Medikamenten-Rückhalte-Mittel verwendet wurde. Zusätzlich wurde das wasserlösliche Medikament zunächst in Gelatine gelöst, um ein Vernetzungsmittel zur Verfügung zu stellen, um der Innenseite der so erzeugten, sprühgetrockneten Mikrokügelchen eine physikalische Struktur zu verleihen.
0,1 g von Gelatine A und 0,1 g eines Medikaments (Cimetidin oder Famotidin) wurden in ein 16 ml Teströhrchen eingewogen. Es wurden 5 ml destilliertes Wasser zugegeben. Es wurde eine klare Lösung erzielt, als die Mischung auf 60°C erhitzt wurde.
0,4 g der wasserunlöslichen Polymer-Ethyl-Zellulose (EC-Dow) wurden in 50 ml Dichloromethan in einem 100 ml-Kolben gelöst. Die wässrige Lösung, die das Medikament und Gelatine enthielt, wurde der Ölphase unter Magnetrührung tröpfchenweise zugegeben. Dieses System wurde dann bei 11.000 Umdrehungen/min zwei Minuten lang homogenisiert. Die gebildete Wasser-Öl-Emulsion wurde direkt unter den folgenden Bedingungen sprühgetrocknet: Eine Parallelstrom-Sprühtrocknung wurde unter Verwendung eines SD-04-Sprühtrockners (LabPlant, England) mit einer 0,5 mm-Standarddüse durchgeführt. Die Einlasstemperatur wurde auf 50°C geregelt. Die Sprüh-Strömungsrate wurde auf 8 ml/min geregelt.
Tabelle 1 Merkmale der durch ein Wasser-Öl-Emulsions-Sprühtrocknungsverfahren hergestellten Mikroteilchen
Die physikalisch-chemischen Merkmale der durch das Wasser-Öl-Emulsions-Sprühtrocknungsverfahren hergestellten Teilchen sind in Tab. 1 wiedergegeben. Es wurde eine schlechte Kugelform beobachtet. Die Teilchengröße betrug ungefähr 10 μm. Da bei diesem Beispiel kein positives Material, beispielsweise Chitosan, verwendet wurde, waren die so hergestellten Teilchen negativ geladen.
Die Medikamentenfreisetzung aus den durch das Wasser-Öl-Emulsions-Sprühtrocknungsverfahren zubereiteten Mikroteilchen wurde in einem Lösungsgerät wie zuvor beschrieben durchgeführt. Das Freisetzungsprofil von Cimetidin, das auf Mikroteilchen geladenen war, die durch ein Wasser-Öl-Emulsions-Sprühtrocknungsverfahren hergestellt worden waren, ist in 1 wiedergegeben. Die Freisetzung von Cimetidin aus den Teilchen war im Vergleich zu dem Medikamenten beladenen Mikrokügelchen, die durch das herkömmliche Sprühtrocknungsverfahren mit Chitosan hergestellt worden waren, wie es in Beispiel 1 beschrieben wurde, stark verzögert. Das Medikament wurde nach und nach über mehrere Stunden hinweg freigesetzt.
Man sah, dass die Mikroteilchen auf der Oberfläche des Lösemediums schwammen. Die Zugabe eines Benetzungsmittels zum Lösemedium in der Form von 0,05% Tween 80 führte zu einer erhöhten Freisetzungsrate.
Beispiel 5
Zubereitung von Mikrokügelchen mit kontrollierter Freisetzung durch ein Öl-Wasser-Emulsions-Sprühtrocknungsverfahren
In Situationen, in denen das Medikament in dem organischen Lösemittel ausreichend löslich ist, ist es möglich, medikamentenbeladene Mikrokügelchen unter Verwendung einer Öl-Wasser-Emulsion herzustellen. Hier werden die Ölphase, die das Medikament enthält, und Ethylzellulose (oder andere geeignete Polymere mit kontrollierter Freisetzung) in der wässrigen Chitosan-Lösung dispergiert und dann sprühgetrocknet. Dieses Verfahren kann beispielhaft unter Verwendung des H₂-Antagonisten Nizatidin durchgeführt werden.
0,1 g Nizatidin und 0,2 g Ethylzellulose wurden in 5 ml Dichloromethan in einem 16 ml Teströhrchen gelöst. Die Lösung wurde tropfenweise 100 ml einer 0,4%-igen wässrigen Chitosan-Lösung unter Magnetrühren zugegeben. Die Homogenisierung wurde 1 min lang bei 12.500 Umdrehungen/min durchgeführt und die Mischung wurde nötigenfalls beschallt. Nach der Zugabe von 2 ml einer 4%-igen wässrigen Glutaraldehyd-Lösung wurde die Emulsion sprühgetrocknet. Eine Parallelstrom-Sprühtrocknung wurde unter Verwendung eines SD-04 Sprühtrockners (LabPlant, England) mit einer 0,5 mm-Standarddüse durchgeführt. Die Einlasstemperatur wurde auf 13°C geregelt. Die Sprühstromrate wurde auf 6 ml/min geregelt. Die Luftstromrate wurde auf 10 l/min eingestellt. Die Kugelform der medikamentenbeladenen Mikroteilchen war gut. Die Teilchengröße der mit Medikamenten beladenen Mikrokügelchen betrug 7,7 μm (MVD). Das Zetapotential bei einem pH-Wert von 4,0 bei einer Ionenstärke von 0,001 M betrug +9,0 mV. Die Medikamentenbeladung war 8,4 Gew.-%/Gew.-%.
Die Freisetzung des Medikaments wurde unter Verwendung des USP-Löseverfahrens gemessen, wie in Beispiel 3 beschrieben. Die Konzentration von Nizatidin wurde durch ein Ultraviolet-Spektroskopie-Verfahren bei 313 nm entsprechend dem Verfahren von Wozniak gemessen (Analytical Profiles of Drug Substances, 19, Herausgeber K. Florenz, Academic Press, San Diego, Seite 397, 1990). Ein Profil einer gesteuerten Freisetzung wurde erhalten (2).
Beispiel 6
Zubereitung von schwimmenden Mikrokügelchen, die durch ein neues Wasser-Öl-Wasser-Emulsions-Sprühtrocknungsverfahren hergestellt wurden
Chitosan-Mikrokügelchen, die durch ein herkömmliches Sprühtrocknungsverfahren, wie es im Beispiel 3 beschrieben wird, hergestellt wurden, hatten eine gute Kugelform und waren positiv geladen. Die Freisetzungsrate eines H₂-Antagonisten aus den Mikrokügelchen war jedoch schnell und von einem „Aufplatzeffekt" begleitet. Die Medikamentenfreisetzung aus Mikrokügelchen, die durch ein Wasser-Öl-Emulsions-Sprühtrocknungsverfahren hergestellt worden waren, wie es im Beispiel 4 beschrieben ist, war verzögert, doch waren die Teilchen nicht gastroretentiv. In dem folgenden Verfahren wurden positiv geladene Mikrokügelchen hergestellt.
0,1 g Gelatine vom Typ A und 0,1 g eines wasserlöslichen Medikaments (Cimetidin oder Famotidin) wurden in ein 16 ml Teströhrchen eingewogen. 5 ml destilliertes Wasser wurden zugegeben. Es wurde eine Wasserphase erhalten, die aus einer klaren Lösung bestand, als die Mischung auf 60°C erwärmt wurde. Diese Phase wird als die interne Phase bezeichnet. Eine Ölphase bestand aus 0,2 g Ethylzellulose (Dow) gelöst in 25 ml Dichloromethan in einem 50 ml Kolben. Eine externe Wasserphase wurde aus 150 ml einer 0,3%-igen, wässrigen Chitosan-Lösung (MW 140–160 kD) in einem 200 ml Kolben zusammengestellt.
Die interne Wasserphase wurde tröpfchenweise der Ölphase unter Magnetrühren zugegeben. Das System wurde dann unter Verwendung eines Silverson Homogenisators (Silverson, Chesham, Bucks, UK) 2 min lang bei 11.000 Umdrehungen/min homogenisiert. Erforderlichenfalls wurde eine Beschallung durchgeführt. Diese Primäremulsion wurde dann tröpfchenweise der externen Wasserphase unter magnetischen Rühren zugegeben. Eine weitere Homogenisierung wurde 2 min lang bei 10.000 Umdrehungen/min durchgeführt. Es wurden 2 ml 4%-iges Glutaraldehyd als Vernetzungsmittel verwendet, bevor die Sprühtrocknung erfolgte. Es wurde eine Parallelstrom-Sprühtrocknung unter Verwendung eines SD-04 Sprühtrockners (LabPlant, England) mit einer 0,5 mm-Standarddüse durchgeführt. Die Einlasstemperatur wurde auf 150°C geregelt. Die Sprühstrom-Rate wurde auf 6 ml/min geregelt. medikamentenfreie Mikrokügelchen wurden entsprechend dem gleichen Verfahren ohne die Zugabe eines Medikaments hergestellt.
Die Merkmale der medikamentenfreien Mikrokügelchen, die durch das Wasser-Öl-Wasser-Emulsions-Sprühtrocknungsverfahren hergestellt wurden, sind in Tabelle 2 aufgeführt. Die Ausbildung der Wasser-Öl-Wasser-Zweifachemulsion wurde unter Verwendung von Lichtmikroskopie (vor der Sprühtrocknung) bestätigt und die Eigenschaften des Schwimmverhaltens der gebildeten Mikrokügelchen wurden ebenfalls unter Verwendung eines geeigneten Lösemediums (USP simulierte Magenflüssigkeit) bewertet. Man sah unter dem Rasterelektronenmikroskop, dass die Teilchen hohl waren, wenn sie zerbrochen wurden, was die geringe Dichte und die potentiellen Schwimmeigenschaften demonstriert. Die gebildete Wasser-Öl-Wasser-Emulsion war sehr gut, wie dies durch die Lichtmikroskopie bestätigt wurde, da man sah, dass die „Öl-Teilchen" Wassertröpfchen enthielten. Die Größe der Wasser-Öl-Wasser-Emulsions-Teilchen und der erzielten Mikrokügelchen hing von der Mischgeschwindigkeit und der Düsen-Montageposition der Sprühtrocknungsvorrichtung ab. Eine schnelle Mischrate (oder Beschallung) führte zu einer kleineren Teilchengröße. Größere Mikrokügelchen wurden durch ein Gegenstrom, Sprühtrocknungsverfahren erzeugt. Die gebildeten Emulsionsteilchen hatten einen Durchmesser von ungefähr 20 μm bis 40 μm.
Nachdem das Lösemittel der Emulsion durch Verdampfen entfernt worden war, verringerte sich die Größe der Teilchen auf ungefähr 10 μm bis 15 μm. Um Mikrokügelchen mit einer Größe von 10 μm und mit Schwimmeigenschaften zuzubereiten, wurde ein Verfahren angewandt, bei dem die Mischrate sowohl für die primäre als auch die sekundäre Emulsion für 1 min auf 12.600 Umdrehungen/min eingestellt wurde, worauf ein herkömmliches Parallelstrom-Sprühtrocknen erfolgte. Die Eigenschaften der medikamentenbeladenen Mikrokügelchen, die auf diese Weise hergestellt wurden, sind in Tabelle 3 dargestellt. Die Teilchengröße war ähnlich der Teilchengröße der medikamentenfreien Mikroteilchen. Die Teilchen waren positiv geladen. Die Medikamentenbeladung war hoch. Die Kugelform war annehmbar.
Ein in vitro Test wurde unter Verwendung eines Auflösegerätes durchgeführt, wie es zuvor beschrieben wurde. Die Auflöse-Rührer-Baueinheit (USP Apparatus 2 oder BP Apparatus II) wurde verwendet. Es wurde jedoch die Basket-Baueinheit (USP Apparatus 1 oder BP Apparatus I) verwendet. Die Mikrokügelchen wurden in harte Gelatinekapseln eingefüllt. Proben wurden individuell in die Kapseln eingewogen und wurden in 300 bis 500 ml einer mit Phosphat auf einen pH-Wert von 7,4 gepufferten Salzlösung oder eine simulierte Magenflüssigkeit freigegeben, die verschiedene Mengen von Oberflächenaktiven Tween 80 enthielt (das verwendet wurde, um den Einfluss der Menge des Benetzungsmittels auf die Freisetzungsrate zu bewerten). Die Temperatur und das Schütteln wurden auf 37°C bzw. 50 Umdrehungen/min eingestellt. 3 ml der Auflösungsprobe wurden in vorgegebenen Zeitintervallen in eine Spritze gezogen. Die gleiche Menge des frischen Lösemediums wurde dem System zugeführt. Die Proben wurden mit 0,2 μm Spritzenfiltern gefiltert. Der Gehalt an Medikament wurde spektrophotometrisch gemessen. Tabelle 2 Eigenschaften der medikamentenfreien Mikrokügelchen, die durch das Wasser-Öl-Wasser-Emulsions-Sprühtrocknungsverfahren zubereitet wurden

+: Gute Schwimmeigenschaften
++: Ausgezeichnete Schwimmeigenschaften

Tabelle 3 Merkmale der mit Medikamenten beladenen Mikrokügelchen, die durch das Wasser-Öl-Wasser-Emulsions-Sprühtrocknungsverfahren hergestellt wurden
Die Freisetzung von Cimetidin und Famotidin aus schwimmenden Chitosan-Mikrokügelchen wurde in dem Auflösemedium, nämlich mit Phosphat gepufferter Salzlösung (PBS) und simulierter Magenflüssigkeit (SGF), in Anwesenheit verschiedener Mengen des Benetzungsmittels Tween 80 getestet. Die Ergebnisse sind in den 3 und 4 dargestellt. Alle Mikrokügelchen zeigten die Merkmale einer langsamen Freisetzung selbst bei Anwesenheit des Benetzungsmittels.
Beispiel 7
Zubereitung von schwimmenden Mikrokügelchen, die durch ein neues Wasser-Öl-Wasser-Emulsions-Sprühtrocknungsverfahren ohne die Zugabe eines Vernetzungsmittels erzeugt wurden
4 g Chitosan-Glutamat (SeaCure G210, Pronova) wurden in einen 1 l Volumenmesskolben eingewogen und in ungefähr 600 ml deionisiertem Wasser gelöst. Die Lösung wurde mit Wasser auf einen Liter aufgefüllt. 2,4 g Ethylcellulose (45 cps, Dow) wurden in 120 ml Dichloromethan gelöst. 0,6 g von Gelatine A (175 Bloom, Croda) wurden in einen 20 ml Volumenmesskolben eingewogen und dadurch aufgelöst, dass ungefähr 15 ml deionisiertes Wasser zugegeben und das Ganze auf ungefähr 50°C erwärmt wurde. Die Lösung wurde mit Wasser auf 600 ml aufgefüllt. 12,6 g Di-Natrium-Clodronat-Tetrahydrat wurden in einen Kolben eingewogen und durch die Zugabe von 20 ml Gelatinelösung aufgelöst. 600 ml der Chitosan-Lösung wurden in einen 1-Liter-Kolben übergeführt und in einem Eisbad wenigstens 5 Minuten lang abgekühlt.
Die Gelatine/Clodronat-Lösung und die 120 ml Ethylcellulose-Lösung wurden in einen 250-ml-Kolben übergeführt. Die Mischung wurde 1 Minute lang unter Verwendung eines Silverson-Homogenisators (Modell L4R) emulgiert, der auf 10.000 U/min eingestellt war, so dass sich eine Wasser-Öl-Emulsion ergab. Der Kolben wurde während des Emulgierungsvorganges in ein Eisbad gesetzt, um zu verhindern, dass sich die Emulsion überhitzte.
Die Wasser-Öl-Emulsion (Gelatine/Clodronat-in-Ethylcellulose) wurde den 600 ml der Chitosan-Lösung zugegeben und 1 Minute lang bei 10.000 U/min unter Verwendung des Silverson-Mischers emulgiert, um eine Wasser-Öl-Wasser-Emulsion zu erzeugen.
Die Wasser-Öl-Wasser-Emulsion wurde sofort unter Verwendung eines Lab Plant SD-05-Gerätes sprühgetrocknet, wobei die Einlasstemperatur auf 169°C, die Auslasstemperatur auf 79°C, der Luftdruck auf 1,9 bar und die Luftströmung auf 22 Einheiten eingestellt wurden. Die Emulsion wurde in das Gerät mit Hilfe einer Cole-Parmer Peristaltikpumpe gepumpt, die auf 11 ml/min eingestellt war. Die gesamte Verarbeitungszeit betrug ungefähr 70 Minuten.
Es wurde ein feines weißes Pulver mit einer mittleren Teilchengröße im Bereich von 5 μm bis 10 μm erzeugt, wobei die Größe durch Lichtmikroskopie gemessen wurde. Die Prozessausbeute war in der Größenordnung von 20 bis 40%.
Der Clodronat-Gehalt des sprühgetrockneten Pulvers wurde unter Verwendung eines GC-MS-Verfahrens untersucht.
Die Zubereitung enthielt 60 Gew.-% wasserfreies Di-Natrium-Clodronat.
Das sprühgetrocknete Pulver wurde in harte Gelatinekapseln der Größe 0 mit einer Menge von 238 mg pro Kapsel für eine Verabreichung an Menschen eingefüllt.
Das Auflöseverhalten der gefüllten Kapseln wurde unter Verwendung des EP/USP-Verfahrens 2 gemessen. Eine Kapsel wurde in jedes Auflösegefäß eingebracht, das 900 ml von 0,01 M HCl als Testmedium enthielt. Jedes Gefäß wurde mit Hilfe eines Rührers gerührt, der auf 100 U/min eingestellt war. Proben des Auflösemediums wurden in regelmäßigen Abständen über einen Zeitraum von 4 Stunden abgezogen und mit Hilfe des GC-MS-Verfahrens hinsichtlich des Clodronat-Gehaltes untersucht. Am Ende des Tests hatten sich die Kapsel-Hüllen aufgelöst und es blieb das sprühgetrocknete Pulver auf der Oberfläche des Auflösemediums schwimmend zurück. Eine langsame Freisetzung des Clodronats wurde festgestellt, wobei 25% des Medikaments in 150 Minuten freigesetzt wurden.
Beispiel 8
Die Messung der Gastroretention in Menschen
Die gastroretentive Mikrokügelchen-Zubereitung, die in Beispiel 7 beschrieben wurde, wurde in einer Gruppe von 9 gesunden, nüchternen Personen bewertet, deren Alter zwischen 50 und 70 Jahren lag. Die Zubereitung wurde mit einem Gammastrahlen emittierenden Radionuklid (Indium¹¹¹) dadurch markiert, dass eine kleine Menge eines Ionenaustausch-Harzes der Zubereitung zugegeben wurde. Als Kontrolle wurde ein Marker für die Entleerung des Magens bei einer einfachen flüssigen Zubereitung in der Form einer mit Techetium-99m markierten Diethylentriaminpentaacetsäure-Lösung (DTPA) verwendet.
Es fand eine gleichzeitige Verabreichung der Mikrokügelchen (0,5 MBq) und der Lösung (3 MBq) statt. Die Pellets (die in einer harten Gelatinekapsel enthalten waren) wurden mit der DTPA-Lösung in 200 ml Wasser verabreicht.
Die Testpersonen wurden vor einer Gamma-Kamera (GE-Maxi-Kamera) positioniert und vorher und nachher abgenommene Bilder wurden bei zwei Energiepegeln aufgezeichnet, um beide Radionuklide zu überwachen. Über einen Zeitraum von 6 Stunden nach der Verabreichung wurden alle 15 Minuten Bilder aufgezeichnet. Zwei Stunden nach der Verabreichung wurde gestattet, 200 ml Wasser zu trinken. Die aufgezeichneten Bilder wurden durch ein Standardverfahren analysiert (Berechnung des geometrischen Mittelwertes), um Magenentleerungs-Profile sowohl für das gastroretentive System als auch das Kontrollsystem zu erhalten.
Die Daten sind in 5 in Form eines Balkendiagramms aufgezeichnet.
Es wurde ein bedeutender Unterschied zwischen der Kontrolllösung und den gastroretentiven Mikrokügelchen klar gezeigt. In allen gewählten Zeitpunkten benötigte das gastroretentive System länger, um aus dem nüchternen Magen entleert zu werden, als es die Kontrolllösung tat.

Claims

Zusammensetzung zur Abgabe eines Medikaments für die kontrollierte Freisetzung eines aktiven Bestandteiles in der Magenumgebung über einen verlängerten Zeitraum hinweg, die ein Mikrokügelchen umfasst, das einen aktiven Bestandteil im inneren Kern des Mikrokügelchens und (i) eine die Rate steuernde Schicht aus einem wasserunlöslichen Polymer und (ii) eine äußere Schicht eines biologisch haftenden Wirkstoffes in der Form eines kationischen Polymers umfasst.
Zusammensetzung zur Abgabe eines Medikaments nach Anspruch 1, bei der das kationische Polymer ein kationisches Polysaccharid, ein kationisches Protein oder ein synthetisches kationisches Polymer ist.
Zusammensetzung nach Anspruch 1 oder 2, bei der der innere Kern ein gelierendes Hydrokolloid umfasst.
Zusammensetzung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, bei der das wasserunlösliche Polymer Ethylcellulose ist.
Zusammensetzung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, bei der der kationische biologisch haftende Wirkstoff Chitosan oder Diethylaminoethyldextran ist.
Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 3 bis 5, bei der das gelierende Hydrokolloid Gelatine ist.
Zusammensetzung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, die durch Sprühtrocknung einer Öl-in-Wasser- oder einer Wasser-in-Öl-in-Wasser-Emulsion einschließlich der Komponenten der Zusammensetzung erhaltbar ist.
Zusammensetzung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, bei der der aktive Bestandteil für die örtliche Behandlung eines Magenleidens nützlich ist und/oder eine begrenzte Absorptionskapazität im Dünndarm eines Säugetieres bzw. Menschen aufweist.
Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 8, bei der der aktive Bestandteil bei der Behandlung von Helicobacter pylori oder von Campylobacter pylori nützlich ist oder ein H₂-Antagonist oder ein Protonenpump-Hemmstoff oder ein Biophosphat ist.
Pharmazeutische Zubereitung in einer für eine orale Verabreichung geeigneten Form, wobei die Zubereitung eine Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 9 in einer pharmazeutisch akzeptablen Dosierungsform enthält.
Verwendung einer Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 9 oder einer Zubereitung nach Anspruch 10 für die Herstellung eines Medikamentes für ein Mittel zur Zuführung von therapeutischen Wirkstoffen zum Magen.
Verwendung einer Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 9 oder einer Zubereitung nach Anspruch 10 für die Herstellung eines Medikamentes für die im Magen erfolgende Zurückhaltung eines aktiven Wirkstoffes.
Verwendung einer Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 9 bei der Herstellung eines Medikamentes für die Behandlung oder Prophylaxe eines Leidens, die die Verabreichung dieser Zusammensetzung einschließlich eines gegen dieses Leiden wirksamen, therapeutischen Wirkstoffes an einem Patienten umfasst, der eine solche Behandlung oder Prophylaxe benötigt.
Verwendung nach Anspruch 13, wobei das Leiden ein Leiden des Magens und der therapeutische Wirkstoff nützlich bei der örtlichen Behandlung dieses Leidens ist.
Verwendung einer Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 9 bei der Herstellung eines Medikamentes für ein Verfahren für die verbesserte im Magen oder Darm erfolgende Absorption von Medikamenten, die eine begrenzte Absorptionskapazität im Dünndarm besitzen.
Teilesatz zur Verwendung bei der Behandlung von H. pylori-Infektionen einschließlich einer Zusammensetzung, die einen H₂-Antagonisten, einen Protonenpump-Hemmstoff oder ein Antazidium und eine Zusammensetzung nach Anspruch 9 enthält.
Verfahren zur Herstellung einer Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 9, welches das Sprühtrocknen einer Öl-in-Wasser- oder einer Wasser-in-Öl-in-Wasser-Emulsion einschließlich der Komponenten der Zusammensetzung umfasst.