KR20080009016A - 위 체류형 펠렛 및 이의 제조방법 - Google Patents

위 체류형 펠렛 및 이의 제조방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 하기를 포함하는 위 체류형 펠렛 및 이의 제조방법에 관한 것이다:
(1) 약물 및 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 내층; 그리고
(2) 점막부착 및 약물방출조절의 특성을 가지는 고분자를 포함하는 외층.
위 체류형 펠렛, 메트포르민, 속방형, 글리메피리드, 복합제제

Description

위 체류형 펠렛 및 이의 제조방법 {gastric retention-type pellet and the preparation method thereof}
본 발명은 위 체류형 펠렛 및 이의 제조방법에 관한 것이다.
점막부착성 고분자는 합성 또는 천연의 고분자로써 점막표면에 부착할 수 있다 . 이러한 점막부착성 고분자에 대한 소개는 40 여년 전부터 약제학적인 문헌에 소개되었을 뿐만 아니라 최근에는 여러 점막을 통한 특정 부위로의 약물수송을 위한 기대전략으로 연구되고 있다. 현재까지 다양한 고분자들의 점막부착성질에 집중되어 연구되어 온 상당한 수의 연구들이 다른 실험실적인 방법과 기술을 이용해 행해져 왔다.
흡수부위가 소장 상부에 국한되는 약물의 경우 위 체류형 제제를 이용한 약물의 생체내이용율을 향상시키고자 하는 시도가 있어왔다. 한국특허 KR0545480과 같은 팽윤성 시스템( Swelling & Expanding systems)은 위 내용물의 양 및 그의 체류시간에 크게 영향을 받는다는 단점이 있고, 팽창된 제제의 분해가 쉽지 않을 경우 위장 장애의 위험을 갖고 있다. 또한 위 점막 점착형의 경우 상기와 같은 변화에 영향을 적게 받기는 하지만 점착성능이 부족하거나 제제가 커진다는 단점이 있 다. 약물층 외부에 점막 부착성 고분자층을 형성시키는 기술이 없어서 점막 부착성 고분자층에 약물이 함께 분산되어 있는 매트릭스형태로 제조되었기 때문에 제제 표면의 점착성능이 약물 입자의 존재에 의하여 저하되는 단점을 피할 수 없는 것이다. 스페릭사 (SPHERICS INC.社)의(US20060045865)의 US20060045865에 공개된 기술은 약물층 외부에 스프레이코팅 (Spay-coating)을 이용하여 약물층 외부에 점막부착성 고분자 코팅을 시도하였으나, 다량의 고분자를 용해,분산시킨 후의 코팅은 긴 공정시간을 필요로 하는 단점이 있으며, 사용된 스페리머 [Spherimer™ : Poly(fumaric-co-sebasic)]는 위장 및 소장 체류시간이 아르긴산류에 비하여 짧다.
본 발명의 목적은 선행기술의 단점을 극복한 새로운 위 체류형 제제 시스템을 제공하고자 한다. 즉 위 내용물의 양 및 그의 체류시간에 영향을 받지 않고 제제 크기를 크게 하지 않아도 위 점막에의 점착성이 우수한 위 체류형 제제 시스템 및 그의 제조방법을 제공하는 것이다.
본 발명은 위 체류형 펠렛 및 이의 제조방법에 관한 것이다. 상세하게는 장관상부에서의 체류가 필요한 약물을 위 장관에서 일정시간 동안 체류하면서 서서히 방출시킬 수 있는 약제학적 제제 및 그의 제조방법에 관한 것이다.
본 발명은 하기를 포함하는 위 체류형 펠렛에 관한 것이다:
(1) 약물 및 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 내층; 그리고
(2) 점막부착 및 약물방출조절의 특성을 가지는 고분자를 포함하는 외층.
상기 점막부착 및 약물방출조절의 특성을 가지는 고분자는, 폴리아크릴레이트류 및 중합체, 아르긴산류와 이의 염, 또는 유도체, 히드록시프로필메틸 셀룰로스(HPMC), 히드록시에틸 셀룰로스(HEC), 히드록시프로필 셀룰로스(HPC), 카르복시메틸 셀룰로스(CMC)와 같은 셀룰로스류, 폴리 에틸렌 옥사이드와 같은 폴리알킬렌옥사이드류, 그리고 키토산 및 이의 유도체로 이루어진 군중에서 선택된 1종 이상 의 성분인 것이 바람직하다.
상기 약물은 메트포르민 염산염, 시프로프록사신 염산염, 푸로세마이드, 시메티딘, 라니티딘 염산염 및 파모티딘로 이루어진 군중에서 선택된 것이 바람직하다. 특히 메트포르민 염산염의 경우 본 발명에 따르는 위 체류형 펠렛의 장점을 크게 이용할 수 있다.
본 발명의 다른 태양은, 발명에 따르는 펠렛을 캅셀에 충전시킨 캅셀제 또는 타정한 정제인 것인 약제학적 제제에 관한 것이다.
본 발명의 약제학적 제제 중 상기 캅셀제 또는 정제는 속방성 약물 펠렛을 추가로 포함할 수 있으며, 정제는 또한 속방성 약물층을 추가로 포함할 수 있다. 이 경우 약물이 메트포르민 염산염이고 추가로 포함하는 속방성 약물 펠렛 또는 속방성 약물층의 약물이 글리메피리드인 것이 본 발명의 장점을 특히 유용하게 적용한 하나의 형태일 수 있다.
본 발명의 다른 태양은, 본 발명에 따르는 펠렛을 제조하는 방법에 관한 것이다. 본 발명에 따르는 제조 방법은, (1) 약물 및 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 내층을 제조한 후 (2) 상기 내층에, 하나 이상의 노즐을 통하여, 점막부착 및 약물방출조절의 특성을 가지는 고분자를 포함하는 고분자분말을 뿌려주고,동시에 다른 하나 이상의 노즐을 통하여, 결합제 용액을 뿌려주어 외층을 형성시키는 단계를 포함한다.
"점막부착 및 약물방출조절의 특성을 가지는 고분자"가 매우 고점도이기 때문에 용액상태로 제조하는 것이 희석배율 및 제조시간 측면에서 매우 비효율적이어서 상기 고분자층을 별도로 형성시킬 수 없었다. 그러나 본 발명에서는 새로운 제조방법을 채택함으로써 이러한 한계점을 극복하여 상기 고분자를 약물과 별도로 분리된 외층으로 만들 수 있게 되었다. 따라서 제제 표면의 점착성능이 약물 입자의 존재에 의하여 저하되는 현상이 일어나지 않으며 따라서 제제 중 고분자의 함량을 최소로 할 수 있게 되었다.
본 발명을 보다 구체적으로 설명하면 다음과 같다.
예를들면 특히, 당뇨병 치료제로써 메트포르민의 위체류제제의 경우 복합제로써 글리메피리드를 포함하는 제제로 구성되어 궁극적으로는 개개 약물의 유효혈중농도 유지시간을 일정하게 유지하면서 보다 높은 메트포르민 흡수율을 가지는 복합제제인 경구투여를 위한 당뇨병 치료용 약제학적 제제 및 그의 제조방법에 관한 것이다.
장기적으로 약물을 복용해야 하는 당뇨병치료제들이 대부분 두 가지 이상의 약물의 복합으로 치료되고 있으나, 이들의 약물특성이 달라 복용방법이 다른 경우가 빈번하므로 장기복용 환자의 약물복용에 대한 순응도가 높지 않다. 이에, 약물의 혈중유지시간이 다른 약물을 하나의 복합제제로 제조하고자 하는 시도가 이루어져 왔으며, 당뇨병치료제 중 비구아나이드계의 메트포르민 등, 설포닐우레아계의 글리메피리드, 글리부라이드 등, 알파글루코시다제 억제제의 아카보스, 보글리보스, 미그리톨 등 또는 타아졸리디네디온제제 중 트로글리타존, 로시글리타존 등이 이러한 복합제제에 이용될 수 있다.
메트포르민의 위 장관에서의 흡수율은 위 장관에서의 체류시간 증가로 향상될 수 있다고 알려져 있으며 이러한 약물특성을 활용하고자 하는 노력이 있었는 바, 약물과 점착성 물질과의 혼합물로 성형된 제제를 투여하여 점막에 의 부착을 유도하여 체류시키거나 제제를 위 내용물보다 낮은 비중을 가지도록 제제화하여 부유시킴으로써 상대적으로 긴 체류시간을 갖도록 하는 경우, 또한 위에서 유문이 배출 가능한 크기보다 크게 부풀 수 있는 제제를 만들어 제제의 위 배출속도를 늦추는 등의 방법이 시도되어졌다
이중 약물과 점착성 물질과의 혼합물로 성형 된 매트릭스 형태의 점막 부착성 제제는 제제의 표면에 약물과 점막 부착성 고분자가 혼합비율만큼 노출되기 때문에 점막의 부착성을 높이기 위해서는 고농도의 점막 부착성 고분자를 혼합 시켜야 하고 수용성 약물이 표면에 노출되어 있어 약물의 초기 방출이 매우 높아 생체이용률이 저하 되거나 부작용을 일으킬 위험이 있으며 또한 약물이 완전히 방출되지 못하고 고분자에 봉입되어 배설되는 경우도 발생하게 된다.
그러나 본 발명은 고점도의 점막부착성 물질을 약물과 혼합하여 제제를 성형하고 일반적으로 알려진 도포방법으로 고점도의 점착성 고분자을 도포할 수 없었던 기존의 방식과는 달리 약물층위에 고형상태로 고점도의 점막부착성 고분자를 도포할 수 있는 제조방법을 발명하여 약물 층과 점막부착 및 방출조절 층을 분리, 도포 하였다. 이를 통해 소량의 고분자로도 점막 부착성을 최대화 할 수 있고 약물이 체액에 노출되기 위해서는 고분자의 팽창을 통한 체액의 침투에 의해 서서히 약물이 방출되어 초기 약물방출 양을 조절 할 수 있으며 약물과 고분자 층이 완전히 분리되어 있어 일정 시간 후에 약물이 완전히 방출 될 수 있는 장점을 가지는 제제를 제조 할 수 있다.
본 발명의 제제는 펠렛 입자 형태나 캅셀에 충진된 펠렛 입자형태, 펠렛이 정제로 압축 성형된 형태로 복용 후 제조된 입자들이 위에서 신속히 분산되어야 한다.
또 다른 형태로는 기존의 삼투압을 이용한 약물방출제제의 표면에 점막부착성 고분자를 둘러싸는 형태로도 적용할 수 있다
위 체류 시간을 증가시키고자 하는 종래의 방식에 비해 본 발명은 위 체류가 필요한 약물을 여러 개의 작은 단위로 나누어 과립하고 여기에 점막 부착성이 강한 고분자 층을 건조한 상태에서 약물과립표면에 코팅하여 제조되므로 체액에 의해 만들어지는 표면 겔 층의 유동성에 의해 위 장관의 연동운동에 상대적으로 적은 영향을 받게 되고 여러 개의 단위제형으로 각각 거동하므로 단일제형보다 위 점막이나 소장점막에 부착되어 체류하지 못하는 위험도가 훨씬 적어지며 궁극적으로는 일반적인 매트리스 형태보다 표면의 점착성을 최대화 하여 위 장관에서의 체류시간을 최대화 하여 체내에서의 약물치료효과를 높일 수 있다.
본 발명에 이용되는 위장관 점착성 물질로는 폴리아크릴레이트류 및 중합체, 아르긴산류 와 이의 염, 또는 유도체, 히드록시프로필메틸 셀룰로스(HPMC), 히드록시에틸 셀룰로스(HEC), 히드록시프로필 셀룰로스(HPC), 카르복시메틸 셀룰로스(CMC)와 같은 셀룰로스류 및 이의 염, 또는 유도체, 폴리 에틸렌 옥사이드와 같은 폴리알킬렌옥사이드류, 키토산 및 이의 염, 또는 유도체 등이 있다
이러한 위장관 점착성 물질은 위장관에 점착하는 성질을 가질 뿐만 아니라 약물의 방출을 조절하여 매우 가용성인 약물의 확산속도를 늦춤으로써 가용성 약물의 위체류 및 제어송달의 조합으로 위장관 상부에서 주로 흡수되는 약물의 적용에 매우 유용한 방법을 제공한다. 예를 들면 본 발명의 사용은 매우 수용성이며 약물의 흡수가 주로 위장관 상부에서 이루어지는 메트포르민의 보다 효과적인 적용을 가능하게 하고 위점막에 직접적인 적용이 필요한 약물의 적용에도 유용할 것이다.
더 구체적으로 본 발명에 효과적으로 적용될 수 있는 약물로는 메트포르민 염산염, 시프로프록사신 염산염, 푸로세마이드 와 같은 소장상부에 약물흡수부위가 분포되어 있는 약물이나 , 시메티딘, 라니티딘 염산염, 파모티딘, 니자티딘과 같이 위장관에 직접 작용하는 H2 길항제 등이 적용될 수 있다
메트포르민은 비구아나이드계의 제2형 당뇨병치료제로서 통상적인 투여용량 은 1일 2 ~ 3회 500 내지 1000 mg을 경구투여 한다. 위 장관에서 천천히 불완전하게 흡수되며 주로 장관상부에서 흡수가 이루어지는 것으로 알려져 있다. 혈중 반감기는 2 ~ 6 시간으로 알려져 있으며 약물자체의 용해도는 매우 높고 흡수는 매우 낮으며 약물 반감기가 짧아 약물을 천천히 방출시키는 서방형으로의 제제화가 필요하다. 반면, 글리메피리드는 설포닐우레아계의 제2형 당뇨병치료제로서 통상적인 투여용량은 1일 1회 1 내지 2 mg을 경구투여 한다. 위 장관에서 거의 완전히 흡수되며 지속적인 투여에 의한 약물반감기는 약 9시간으로 약물자체의 반감기가 길어 신속한 약물방출에 의한 약물흡수가 필요하나 약물의 용해도가 매우 낮아 용해도를 높여 빠른 용출이 되도록 해야 한다. 그런데, 일반적으로 약물은 체내에 투입되어 유효농도 이상의 혈중농도를 일정하게 유지시켜야 약물의 치료효과를 극대화 시킬 수 있다. 따라서 메트포르민과 글리메피리드 복합제제는, 약물의 혈중유지시간이 짧은 메트포르민의 경우는 제제로부터 약물의 지속적인 방출이 이루어지고 약물의 혈중유지시간이 긴 글리메피리드의 경우에는 제제로부터 약물의 즉각적인 방출이 이루어지는 복합제제이어야 실제 각각의 약물농도를 혈중에서 일정하게 유지할 수 있어 적절한 치료효과를 얻을 수 있다.
본 발명은 고점도의 점착성 물질을 펠렛이나 정제형태의 약물 제제에 도포하게 되는데, 이는 지속적인 온풍이 공급되는 고속의 회전판 위에 펠렛 및 정제 등의 도포 제제를 일정 속도로 회전시키면서 여기에 소량의 고점도 점막 부착성 고분자를 소량씩 뿌려주고 동시에 일정량의 결합제를 녹인 물 또는 알콜류와 같은 용매를 가해 순간적 고점도 점막 부착성 고분자를 제제에 도포하는 기술을 제공한다.
실험실적으로 본 발명의 효과를 증명하기 위한 예비실험을 실시하여 상기 방법으로 제조된 제제의 점막 부착성 및 약물용출거동을 평가한 결과를 도면로 나타내었다. 도면 1의 경우, 제조된 펠렛의 강도가 실제 임상적으로 활용가능한정도의 강도를 가질 수 있도록 제조가능 하다는 것을 나타내는 것이다. 도면 2의 경우, 생체 내 점막의 특성을 가지는 뮤신(porcine stomach type III) 가루를 250mg정도 무게를 달아 IR press를 이용하여 3톤의 힘으로 10초간 압축하여 직경13mm정도 크기의 디스크 모양으로 성형하여 제조된 펠렛에 일정시간 부착 후 떨어질 때의 힘을 측정하여 제조된 펠렛의 임상적용 시에 실제로 점막에 부착될 수 있는지를 평가하였으며 우수한 점착력을 가지는 것으로 판명되었다. 도면 3의 경우, 사용될 고점도의 점착성 고분자와 뮤신(porcine stomach type III)의 분자수준에서의 결합성을 표면전위를 측정하는 방법을 통하여 평가하였고 우수한 결합력을 가지는 것으로 판명되었다. 도면 4의 경우, 제조된 펠렛이 900ml의 인공위액에서 섭씨 37도의 온도를 유지시키면서 패들을 사용하여 50rpm의 속도로 회전시켰을 때 약물을 용출 시키는 거동을 평가하였고 유의성 있는 약물방출조절이 가능함이 판명되었다. 도면 5의 경우, 제조된 펠렛이 900ml의 인공장액에서 섭씨 37도의 온도를 유지시키면서 패들을 사용하여 50rpm의 속도로 회전시켰을 때 약물을 용출 시키는 거동을 평가하였고 유의성 있는 약물방출조절이 가능함이 판명되었다. 도면 6의 경우, 비교예로 제조된 매트릭스 타입의 펠렛과 비교하여 본 발명으로 제조된 펠렛이 보다 천천히 약물 을 방출할 수 있음이 판명되었다. 도면 7의 경우 일반적으로 투여 되는 메트포르민 제제와 비교하여 임상적으로 월등히 높은 혈중농도를 가질 수 있는 것으로 판명되어 보다 효과적인 치료효과를 가질 수 있을 것으로 예상할 수 있다.
따라서 본발명을 통해 제조된 위점막부착성 제제는 제제로의 성형에 적당한 강도를 가지고, 약물을 서서히 방출시킬 수 있으며, 점막에 부착할 수 있는 특성을 가지므로 위체류제형에 사용될수 있는 제제인 것으로 판명되었다
비교예 1.
메트포르민-고분자 혼합 펠렛의 제조
메트포르민 (Metformin) HCL 1.00 kg
PVP K-30 0.09 kg
소디움 알기네이트 (Na-alginate) 1.00 kg
메트포르민과 소듐 알긴산의 혼합물에 PVP 10% 알코올 용액을 결합제로 과립화하여 CF-과립기 (CF-granulator)로 펠렛형태를 만들어 건조하여 제조한다.
실시예 1.
메트포르민 펠렛의 제조
나노파레일 (Nonpareil)®101(20~25mesh) 0.50 kg
메트포르민 HCl 1.00 kg
PVP K-30 0.09 kg
에탄올 q.s.
코아 펠렛 (Core pellet)을 CF-과립기를 이용하여 회전시키면서 생성물온도를 섭씨 15~30도로 유지하도록 가온된 공기를 공급한다. 여기에 미리 준비해놓은 PVP 10% 알코올 용액을 결합제로 분무하면서 분쇄된 메트포르민 염산염 을 분당 10g내외로 공급하여 코아 펠렛 표면에 부착시키고 일정시간동안 건조하여 제조한다.
고분자에 봉입된 메트포르민 펠렛의 제조
메트포르민 HCl 펠렛 250 g
Na. Alginate 500 g
PVP K-30 30 g
에탄올 q.s.
메트포르민 HCl pellet을 CF-과립기를 이용하여 회전시키면서 생성물온도를 섭씨 15~30도로 유지하도록 가온된 공기를 공급한다. 여기에 미리 준비해놓은 PVP 10% 알코올 용액을 결합제로 분무하면서 Na. Alginate 을 분당 10g내외로 공급하여 메트포르민 HCl 펠렛 (pellet) 표면에 부착시키고 일정시간동안 건조하여 제조한다
실시예 2.
메트포르민 펠렛의 제조
나노파레일®101(20~25mesh) 0.50 kg
메트포르민 HCl 1.00 kg
PVP K-30 0.09 kg
에탄올 q.s.
코아 펠렛을 CF-과립기를 이용하여 회전시키면서 생성물온도를 섭씨 15~30도로 유지하도록 가온된 공기를 공급한다. 여기에 미리 준비해놓은 PVP 10% 알코올 용액을 결합제로 분무하면서 분쇄된 메트포르민 염산염 을 분당 10g내외로 공급하 여 코아 펠렛 표면에 부착시키고 일정시간동안 건조하여 제조한다.
고분자에 봉입된 메트포르민 펠렛의 제조
메트포르민 HCl 펠렛 250 g
Na. carboxymethylcellulose 500 g
PVP K-30 30 g
에탄올 q.s.
메트포르민 HCl 펠렛을 CF-과립기를 이용하여 회전시키면서 생성물온도를 섭씨 15~30도로 유지하도록 가온된 공기를 공급한다. 여기에 미리 준비해놓은 PVP 10% 알코올 용액을 결합제로 분무하면서 Na. Alginate 을 분당 10g내외로 공급하여 메트포르민 HCl 펠렛 표면에 부착시키고 일정시간동안 건조하여 제조한다
실시예 3.
메트포르민 펠렛의 제조
나노파레일®101(20~25mesh) 0.50 kg
메트포르민 HCl 1.00 kg
PVP K-30 0.09 kg
에탄올 q.s.
코아 펠렛을 CF-과립기를 이용하여 회전시키면서 생성물온도를 섭씨 15~30도로 유지하도록 가온된 공기를 공급한다. 여기에 미리 준비해놓은 PVP 10% 알코올 용액을 결합제로 분무하면서 분쇄된 메트포르민 염산염 을 분당 10g내외로 공급하여 코아 펠렛 표면에 부착시키고 일정시간동안 건조하여 제조한다.
고분자에 봉입된 메트포르민 펠렛의 제조
메트포르민 HCl 펠렛 250 g
Hydroxypropylmethylcellulose 500 g
PVP K-30 30 g
에탄올 q.s.
메트포르민 HCl 펠렛을 CF-과립기를 이용하여 회전시키면서 생성물온도를 섭씨 15~30도로 유지하도록 가온된 공기를 공급한다. 여기에 미리 준비해놓은 PVP 10% 알코올 용액을 결합제로 분무하면서 Na. Alginate 을 분당 10g내외로 공급하여 메트포르민 HCl 펠렛 표면에 부착시키고 일정시간동안 건조하여 제조한다
실시예 4.
메트포르민 펠렛의 제조
나노파레일®101(20~25mesh) 0.50 kg
메트포르민 HCl 1.00 kg
PVP K-30 0.09 kg
에탄올 q.s.
코아 펠렛을 CF-과립기를 이용하여 회전시키면서 생성물온도를 섭씨 15~30도로 유지하도록 가온된 공기를 공급한다. 여기에 미리 준비해놓은 PVP 10% 알코올 용액을 결합제로 분무하면서 분쇄된 메트포르민 염산염 을 분당 10g내외로 공급하여 코아 펠렛 표면에 부착시키고 일정시간동안 건조하여 제조한다.
고분자에 봉입된 메트포르민 펠렛의 제조
메트포르민 HCl 펠렛 250 g
Carbomer 934P 500 g
PVP K-30 30 g
에탄올 q.s.
메트포르민 HCl 펠렛을 CF-과립기를 이용하여 회전시키면서 생성물온도를 섭씨 15~30도로 유지하도록 가온된 공기를 공급한다. 여기에 미리 준비해놓은 PVP 10% 알코올 용액을 결합제로 분무하면서 Na. Alginate 을 분당 10g내외로 공급하여 메트포르민 HCl 펠렛 표면에 부착시키고 일정시간동안 건조하여 제조한다
실시예 5.
메트포르민 펠렛의 제조
나노파레일®101(20~25mesh) 0.50 kg
메트포르민 HCl 1.00 kg
PVP K-30 0.09 kg
에탄올 q.s.
코아 펠렛을 CF-과립기를 이용하여 회전시키면서 생성물온도를 섭씨 15~30도로 유지하도록 가온된 공기를 공급한다. 여기에 미리 준비해놓은 PVP 10% 알코올 용액을 결합제로 분무하면서 분쇄된 메트포르민 염산염 을 분당 10g내외로 공급하여 코아 펠렛 표면에 부착시키고 일정시간동안 건조하여 제조한다.
고분자에 봉입된 메트포르민 펠렛의 제조
메트포르민 HCl 펠렛 250 g
Chitosan 500 g
PVP K-30 30 g
에탄올 q.s.
메트포르민 HCl 펠렛을 CF-과립기를 이용하여 회전시키면서 생성물온도를 섭씨 15~30도로 유지하도록 가온된 공기를 공급한다. 여기에 미리 준비해놓은 PVP 10% 알코올 용액을 결합제로 분무하면서 Na. Alginate 을 분당 10g내외로 공급하여 메트포르민 HCl 펠렛 표면에 부착시키고 일정시간 동안 건조하여 제조한다.
실험예
실험물질
메트포르민 HCl : Farmhispania, (Spain).
히드록시프로필메틸셀룰로오스 (Hydroxypropylmethylcellulose) (Metolose 90SH-100,000 SR): Shin-Etsu (Japan).
카보머 (Carbomer) 934P (Cabopol®934 NF) : Noveon (USA).
소디움알지네이트 (Na-Alginate) (Protanal®LF 240D) : FMC biopolymer.
소디움 카르복시메틸셀룰로오스 (Sodium Carboxymethylcellulose) (Blanose®7M8SF) : Hercules.
코아 시드 (Core Seed) (Pareil®101, 20~40 Mesh) : Freund.
뮤신 (Mucin) (from porcine stomach type III) : SIGMA
실험예 1. 메트포르민 펠렛의 제조
CF-그래뉼레이터로 고점도의 점막 부착성 고분자를 분말상태로 메트포르민 펠렛에 서서히 입히는 방법으로 코팅하였다.
이 방법은 고점도의 고분자코팅을 위해 매우 바람직한 방법이다. 4가지의 고점도 점막 부착성 고분자를 적용하여 메트포르민 펠렛을 제조하였고 고점도의 점막 부착성 고분자와 메트포르민 펠렛과의 결합을 유도하기위해 포비돈-에탄올 용액을 사용하였다. 각각의 제조된 펠렛의 이론적인 약물양은 HPMC, Na-Alginate, Carbomer 934P의 경우는 33%이며 Na-CMC의 경우는 31.3%이다.
실험예 2. 강도 측정
제조된 펠렛의 강도를 측정하기 위하여 물성 분석기 (Texture analyzer) (Stable Micro Systems, UK)를 사용하였다. 프로브 (probe) (type, P20)를 초당 0.1mm의 속도로 펠렛위를 향해 내려갈 수 있도록 하고 펠렛에 닿은 후에는 측정된 펠렛 두께의 50%에 이를 때의 힘을 측정하였고 측정된 힘의 산술평균을 펠렛의 강도로 하였다. 모든 측정은 적어도 네 번 이상 반복하였다.
실험예 3. 위 점막 점착성
제조된 펠렛의 점착특성을 측정하기 위하여 물성 분석기 (Texture analyzer) (Stable Micro Systems, UK)를 사용하였다. 우선 생체점막의 특성을 가지는 뮤신 (porcine stomach type III, Sigma)을 IR press을 이용하여 약 3톤의 힘으로 10초간 압력을 가하여 직경 13mm의 얇은 Disc를 제조하였다. 제조된 Disc는 양면테이프를 사용하여 TPA probe의 위 아래에 동시에 부착시키고 제조된 펠렛을 pH 1.2의 인공위액에서 5분간 부풀게한 다음 아래쪽 뮤신 disc에 위치시킨다. Probe를 아래로 내려 뮤신 disc에 펠렛이 닿게한 다음 약 3분간 0.1N의 누르는 힘을 유지시켜 뮤신 disc와 펠렛간의 결합이 생성될 수 있도록 유도한다. 그런 다은 probe를 수직으로 위쪽을 향하도록 초당 0.5mm의 속도로 이동시키면서 각각의 펠렛으로부터 뮤신 disc가 떨어지는데 필요한 힘의 크기를 시간-힘간의 상관관계 그래프를 통해 확인한다. 모든 측정은적어도 네 번이상 반복하였다.
실험예 4.뮤신 입자와 고분자 중합체간의 상호작용
실험에 사용된 고점도의 점막부착성 고분자들과 뮤신과의 입자수준에서의 결합이 생성되는지를 평가하였다. 이 실험에서는 뮤신 (mucin) (porcine stomach type III, Sigma)입자를 0.005w/v%로 버퍼용액에 분산시키고 고점도의 점막 부착성 고분자들을 0.005w/v%의 농도로 혼합하여 분산시켰다. 이를 통해 고점도의 점막부착성 고분자가 뮤신입자의 표면에 부착되는 특성이 있다면 뮤신 입자의 표면에 고분자가 부착함으로써 뮤신입자의 표면특성이 바뀌게 되는 것을 이용하였고 이러한 변화는 Electrophoretic light scattering M/C(ELS-8000, Otsuka)를 이용하여 제타전위를 측정함으로써 수치화할 수 있다.
실험예 5. 용출시험
고점도의 점막부착성 고분자로 도포된 메트포르민 펠렛의 용출특성을 평가하였다. 방출실험은 약 2시간동안 900ml의 인공 위액에서와 약 4시간동안 900ml의 인공 장액에서 USP XXII의 용출시험법에 따라 섭씨 37도의 온도를 유지하면서 패들을 사용하여 분당 50회 회전시키는 방법으로 각각 진행하였다.
고점도의 점막부착성 고분자를 이용하여 메트포르민 고분자를 성공적으로 도포할 수 있었다. 이러한 펠렛은 제조과정에서 취급이 용한 정도의 강도를 가지며 본 실험에서는 HPMC로 도포된 펠렛이 가장 높은 강도를 가졌다.
실험예 6.
7주령의 SD rat(230~270g)을 Ketamine, Xilazine HCl등으로 마취한 뒤 수술을 통하여 쇄골뼈 부분 가슴 중앙을 절개하고, 심장 상부 정맥을 V형태로 절개한 뒤 Heparin-0.9% NaCl 용액이 채워진 Polyethylene tube를 삽입하고 정맥에 고정시킨다. Rat의 등을 뚫고 Polyethylene tube의 다른 쪽 끝부분을 빼낸다. 그 뒤 Rat을 절식, 안정화 시킨 후, 염산 메트포르민으로써 100mg/kg 해당량의 펠렛 및 염산 메트포르민 수용액을 투여한 뒤 0, 0.25, 0.5, 0.75, 1, 1.5, 2, 4, 6, 9, 24, 48시간에 혈액을 채취하고 혈장을 분리한 뒤, Heparin-0.9% NaCl 용액으로 희석하고, 그 농도를 HPLC로 측정하였다.
실험예 7.
당뇨가 유발된 rat에 실시예 1, 비교예 1을 투여하여 혈당강하작용을 측정하였다. 이 때의 실험 모델은 다음과 같다. 9주령 Sperague-Dawley meal rat을 1주일간 순화시킨 뒤, 1일 절식 시킨다. 그 뒤 Streptozotocin 25mg/kg 복강주사를 통하여 당뇨유발동물모델을 만들고, 24시간 절식시키고 물만 공급한 후 , 자유급식 상태에서 48hr후 비공복시 혈당을 측정하여 200~250mg/dl 이른 rat만으로 실험을 진행하였다. 각 펠렛을 염산 메트포르민으로써 100mg/kg를 투여한 뒤 0, 1, 2, 3, 4, 6, 9시간에 혈액을 채취하여 ACCU-CHEK Active Glucose® (ROCHE diagnostics GmbH, Germany)를 이용하여 혈당을 측정하였다.
본 발명은 선행기술의 단점을 극복한 새로운 위 체류형 제제 시스템으로서, 위 내용물의 양 및 그의 체류시간에 영향을 받지 않고 제제 크기를 크게 하지 않아도 위 점막에의 점착성이 우수한 위 체류형 제제 시스템을 제공한다.
나아가서, 글리메피리드는 속방출시키면서 동시에 메트포르민을 위 체류상태에서 방출시켜 생체내이용율을 크게 향상시킨 우수한 복합제제를 제공한다.
도 1는 실시예 1 (B), 실시예 2 (D), 실시예 3 (A) 및 실시예 4 (C)의 과립강도 측정 결과를 나타낸 것이다.
도 2은 실시예 1 (B), 실시예 2 (D), 실시예 3 (A) 및 실시예 4 (C)의 위 점착성 측정 결과를 나타낸 것이다.
도 3은 실시예 1 (B), 실시예 2 (D), 실시예 3 (A) 및 실시예 4 (C)의 제타전위 측정 결과를 나타낸 것이다.
도 4는 실시예 1 (B), 실시예 2 (D), 실시예 3 (A) 및 실시예 4 (C)의 pH 1.2 인공위액에서의 용출시험 결과를 나타낸 것이다.
도 5는 실시예 1 (B), 실시예 2 (D), 실시예 3 (A) 및 실시예 4 (C)의 pH 6.8 인공장액에서의 용출시험 결과를 나타낸 것이다.
도 6은 실시예 1 (○) 및 비교예 1 (●)의 pH 1.2 인공위액에서의 용출시험 결과를 나타낸 것이다.
도 7는 실시예 1 (○), 실시예 2 (●) 및 비교예 1 (□)의 시간에 따른 혈중농도변화를 나타낸 것이다.
도 8은 실시예 1 (○) 및 비교예 1 (■)의 시간에 따른 혈당강하실험의 결과를나타낸 것이다.

Claims (8)

  1. 하기를 포함하는 위 체류형 펠렛:
    (1) 약물 및 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 내층; 그리고
    (2) 점막부착 및 약물방출조절의 특성을 가지는 고분자를 포함하는 외층.
  2. 제 1항에 있어서, 점막부착 및 약물방출조절의 특성을 가지는 고분자가, 폴리아크릴레이트류 및 중합체, 아르긴산류와 이의 염, 또는 유도체, 히드록시프로필메틸 셀룰로스(HPMC), 히드록시에틸 셀룰로스(HEC), 히드록시프로필 셀룰로스(HPC), 카르복시메틸 셀룰로스(CMC)와 같은 셀룰로스류, 폴리 에틸렌 옥사이드와 같은 폴리알킬렌옥사이드류, 그리고 키토산 및 이의 유도체로 이루어진 군중에서 선택된 1종 이상의 성분인 것인 위 체류형 펠렛.
  3. 제 1항에 있어서, 약물이 메트포르민 염산염, 시프로프록사신 염산염, 푸로세마이드, 시메티딘, 라니티딘 염산염 및 파모티딘로 이루어진 군중에서 선택된 것인 위 체류형 펠렛.
  4. 제 3항에 있어서, 약물이 메트포르민 염산염인 것인 위 체류형 펠렛.
  5. 제 1항의 펠렛을 캅셀에 충전시킨 캅셀제 또는 타정한 정제인 것인 약제학적 제제.
  6. 제 5항에 있어서, 속방성 약물 펠렛을 추가로 포함하는 캅셀제 또는 정제이거나 속방성 약물층을 추가로 포함하는 정제인 것인 약제학적 제제.
  7. 제 6항에 있어서, 약물이 메트포르민 염산염이고 추가로 포함하는 속방성 약물 펠렛 또는 속방성 약물층의 약물이 글리메피리드인 것인 약제학적 제제.
  8. 약물 및 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 내층을 제조한 후
    상기 내층에,
    하나 이상의 노즐을 통하여, 점막부착 및 약물방출조절의 특성을 가지는 고분자를 포함하는 고분자분말을 뿌려주고,
    동시에 다른 하나 이상의 노즐을 통하여, 결합제 용액을 뿌려주어 외층을 형성시키는 단계를 포함하는,
    제 1항의 펠렛을 제조하는 방법.
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