WO2004087109A1 - 大腸送達性経口医薬製剤、大腸癌治療用経口医薬製剤および大腸炎治療用経口医薬製剤 - Google Patents

大腸送達性経口医薬製剤、大腸癌治療用経口医薬製剤および大腸炎治療用経口医薬製剤 Download PDF

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WO2004087109A1
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pharmaceutical preparation
oral pharmaceutical
minutes
weight
large intestine
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PCT/JP2003/003804
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Shuji Sato
Takeshi Goto
Norifumi Tanida
Tatsuya Meno
Takaaki Yoshinaga
Keishi Yonemura
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Hisamitsu Pharmaceutical Co., Inc.
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Definitions

  • the present invention relates to a large intestine-deliverable oral pharmaceutical preparation, an oral pharmaceutical preparation for treating colon cancer, and an oral pharmaceutical preparation for treating colitis that reliably deliver a drug to the large intestine.
  • a large intestine is released by combining a polymer that dissolves only at pH 5.5 or higher with an insoluble polymer (European Patent No. 49590), or an anionic drug that dissolves at pH 7.0 or higher.
  • Solid oral dosage form coated with an appropriate amount of polymer (trade name: Eudragit S ⁇ Rame Co., Ltd.) (International Patent Publication WO83 / 00435), an anionic copolymer dissolving at pH 7.0 or more (trade name: Eudragit) Oral formulation (European Patent No.
  • the inventors of the present invention have also proposed a lower gastrointestinal release oral pharmaceutical preparation having high specificity for the large intestine (International Application Publication WO94 / 10983, International Application Publication WO98 / 05310). It consists of a double-coated structure with compression-molded tablets or granules, capsules enclosing a powder or liquid as the core, and an inner layer made of a cationic polymer and an outer layer made of an anionic polymer. It is a characteristic product. This formulation has extremely high specificity for the large intestine, and has made it possible to release the drug targeting the large intestine more reliably and more quickly.
  • the present inventors did not suffice to specify and optimize the type and thickness of the polymer that coats the core, and it was not enough to disintegrate the final drug product due to the physicochemical properties of the core tablet or capsule. Gender was determined, and in some cases, the reliability of colorectal collapse was lost.
  • the prescriptions that make up the core tablets and capsules especially the type and amount of the pharmacologically active substance in the nucleus, affect the disintegration of the formulation after it is delivered to the vicinity of the large intestine. It has become clear that alone cannot reliably guarantee the performance of colon disintegration in humans.
  • the prescription core rather than the outer coating layer.
  • the pharmacologically active ingredient that constitutes the core has the property of easily pulling in water, a film in which water in the small intestine is coated
  • the inner layer is made of a cationic polymer that does not dissolve in the small intestine, so it does not dissolve, but bursts (ruptures) because it cannot withstand the pressure increase in the nucleus.
  • the pharmacologically active ingredient that constitutes the nucleus has strong water repellency and binding strength, Naturally the decay time of the nucleus becomes longer.
  • the core has strong water repellency and binding power even if it reaches the large intestine and dissolves immediately in the large intestine, even if the inner layer made of the soluble polymer is dissolved.
  • the nuclear disintegration does not progress at all, and not only is it impossible to release the drug properly in the large intestine, but in the worst case, it is excreted in feces without complete disintegration.
  • the small intestine is a site where gastrointestinal motility such as asthma motility is active for digestion and absorption of contents.
  • gastrointestinal motility such as asthma motility is active for digestion and absorption of contents.
  • the administered formulation passes through the small intestine, it is still under pressure, at least in the small intestine. If the nuclear prescription is too hard to withstand the pressure and abrasion experienced in the gastrointestinal tract, it will burst in the small intestine. When such a preparation is actually used in humans, it will disintegrate in the small intestine if the residence time in the small intestine is delayed due to individual differences.
  • the actual disintegration of the preparation in the human body depends on the properties of the core, that is, the water-withdrawing property, water repellency, binding strength of the pharmacologically active ingredients constituting the core, and the friction resistance and pressure resistance of the core. It was also found that simply specifying the type and amount of the polymer that coats the nucleus could not always deliver the drug reliably in the large intestine.
  • the object of the present invention is to solve the conventional problems based on the research results described above, and the stomach and small intestine do not disintegrate but start to disintegrate only when they reach the large intestine, and surely in the large intestine
  • the present invention is to provide a large intestine-deliverable oral pharmaceutical preparation, a disintegrating oral pharmaceutical preparation for treating colorectal cancer, and an oral pharmaceutical preparation for treating colitis, which end disintegration.
  • the present inventors have formulated the core formulation in the conventional preparation.
  • the present inventors have found out the physical properties of the preparations to be prepared in the above, and have determined that the above-mentioned problems can be easily solved, thereby completing the present invention.
  • the present invention provides a nucleus containing a pharmacologically active ingredient, an inner layer containing one or more cationic polymers covering the nucleus, and one kind of anionic polymer.
  • a large intestine deliverable oral pharmaceutical formulation comprising an outer layer containing two or more types, which is moved up and down in a first solution of pH 1.2 for 2 hours, and then in a second solution of pH 7.4 for 2 hours.
  • both the average disintegration start time and the average disintegration end time are measured in the third liquid.
  • the large intestine-deliverable oral pharmaceutical preparation which is designed to be between 35 minutes and 130 minutes from the start of the up-and-down movement.
  • the present invention is designed so that the average collapse start time is from 35 minutes to 115 minutes from the start of the vertical movement in the third liquid, and the average collapse end time is from 50 minutes to 13 ° minutes.
  • the present invention relates to the colon-deliverable oral pharmaceutical preparation.
  • the present invention relates to the oral delivery drug preparation for colon delivery, wherein the core is a solid preparation or a capsule.
  • the present invention is characterized in that the cationic polymer dissolves or swells at a pH of 6.5 or less, and the anionic polymer dissolves at a pH of 6.5 or more.
  • the present invention relates to a colorectal delivery oral pharmaceutical preparation.
  • the present invention provides a method wherein the cationic polymer is a copolymer of methyl methacrylate, butyl methacrylate and dimethylaminoethyl methacrylate (aminoalkyl methacrylate copolymer), and polyvinyl acetate dimethyl acetyl acetate.
  • the weight of the inner layer with respect to the nucleus is 5 to 15% by weight.
  • the present invention provides a method wherein the anionic polymer is a copolymer of methacrylic acid and methyl methacrylate, hydroxypropyl methylcellulose monohydrate, hydroxypropyl methylcellulose acetate succinate, carboxymethylethylcellulose, cellulose.
  • the oral drug for colon delivery wherein the weight of the outer layer with respect to the nucleus is 5 to 15% by weight, which is selected from the group consisting of acetate and cellulose acetate succinate.
  • the weight of the outer layer with respect to the nucleus is 5 to 15% by weight, which is selected from the group consisting of acetate and cellulose acetate succinate.
  • the present invention is also characterized in that the nucleus contains one or more selected from the group consisting of a disintegrant, a pH regulator, a thickener, a binder and a saccharide.
  • the present invention relates to an intestinal delivery oral pharmaceutical preparation.
  • the present invention relates to crospovidone, alpha-starch starch, carboxymethyl ethyl sodium, carmellose, carmellose calcium, carmellose sodium, agar powder, croscarmellose sodium, low-substituted hydroxypropyl
  • the present invention relates to a pH-adjusting agent, comprising one or more weakly acidic amino acids selected from the group consisting of phenylalanine, alanine, aspartic acid, glutamine, glutamic acid, methionine, glycine, and cysteine.
  • the present invention relates to the above-mentioned large intestine-deliverable oral pharmaceutical preparation, which is contained in a nucleus in an amount of 5 to 20% by weight.
  • the present invention provides a nucleus containing 5 to 20% by weight of a basic amino acid selected from the group consisting of arginine, lysine and histidine as a pH regulator in a nucleus.
  • a basic amino acid selected from the group consisting of arginine, lysine and histidine as a pH regulator in a nucleus.
  • the present invention relates to the above-mentioned oral pharmaceutical preparation for colon delivery.
  • the present invention provides an organic acid comprising one or two or more selected from the group consisting of citric acid, fumaric acid, succinic acid and tartaric acid as a pH regulator in a nucleus of 0.1 to 3%. % By weight. Further, the present invention provides a viscosifier consisting of one or two or more selected from the group consisting of hydroxypropylcellulose, guar gum, hydroxypropylmethylcellulose, polypinylpyrrolidone, xanthan gum, and arabia gum in the core. % By weight.
  • the pharmacologically active ingredient comprises a peptide, a protein, an antisense drug, an anti-inflammatory agent, an antitumor agent, an antibiotic, a chemotherapeutic agent, a bacteriostatic agent, an antidiarrheal agent, a laxative and a laxative.
  • the present invention relates to the colon-deliverable oral pharmaceutical preparation, which is selected from a group.
  • the present invention relates to the colorectal drug delivery pharmaceutical preparation, characterized in that the core has a diameter of 5 to 8 mm and a thickness of 3 to 6 mm.
  • the present invention provides a nucleus containing 10 to 70% by weight of fluorouracil, an inner layer containing one or more kinds of cationic polymers coating the nucleus, and one or more kinds of anionic polymers.
  • the present invention provides a method of moving up and down in a first liquid of pH 1.2 for 2 hours, then moving up and down in a second liquid of pH 7.4 for 2 hours, and finally moving the liquid in a first liquid of pH 7.4.
  • both the average disintegration start time and the average disintegration end time are between 35 minutes and 130 minutes from the start of the up-down movement in the third liquid.
  • the oral pharmaceutical preparation for treating colorectal cancer which is designed to be: Further, the present invention is designed so that the average collapse start time is from 35 minutes to 115 minutes from the start of the vertical movement in the third liquid, and the average collapse end time is from 50 minutes to 130 minutes.
  • the present invention relates to the oral pharmaceutical preparation for treating colorectal cancer.
  • the present invention relates to the oral pharmaceutical preparation for treating colorectal cancer, wherein the nucleus contains one or more selected from the group consisting of a binder, a disintegrant, and a saccharide.
  • the present invention also provides the oral medicine for treating colorectal cancer, wherein the binder contains 5 to 40% by weight of the binder in the nucleus, and the compounding ratio of fluorouracil and the binder is 1: 0.5 to 1: 5. Formulation.
  • the binder may be selected from crystalline cellulose, gum arabic, sodium alginate, ethylcellulose, agar, carboxyvinyl polymer, carmellose, gelatin, low-substituted hydroxypropylcellulose, starch, dextrin, and hydroxy. Or at least one selected from the group consisting of propylcellulose, hydroxypropyl methylcellulose, pectin, polyvinylpyrrolidone, macrogol, and methylcellulose, the oral treatment for colorectal cancer. It relates to a pharmaceutical preparation.
  • the present invention provides the treatment for colorectal cancer, wherein the disintegrant is contained in the nucleus in an amount of 2 to 15% by weight, and the mixing ratio of fluorouracil and the disintegrant is 1: 0.05 to 1: 1.
  • the present invention relates to an oral pharmaceutical preparation.
  • the present invention relates to a method wherein the disintegrating agent is crospovidone, alpha-starch starch, carboxymethyl starch sodium, carmellose, carmellose calcium, carmellose sodium, agar powder, croscarmellose sodium, low-substitution hydroxy.
  • the oral pharmaceutical preparation for treating colorectal cancer wherein the oral pharmaceutical preparation is one or more selected from the group consisting of propylcellulose, starch, dextrin, hydroxyethyl methylcellulose, hydroxypropyl starch, macrogol, and mannitol. About.
  • the present invention also relates to the aforementioned oral pharmaceutical preparation for treating colorectal cancer, which comprises 20 to 60% by weight of a saccharide in a nucleus.
  • the present invention relates to a method for producing a saccharide comprising lactose, fructose, sucrose, glucose, xylitol, maltose, mannitol, sorbitol monosaccharide and disaccharide, cellulose, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, ethylcellulose, starch,
  • the oral pharmaceutical preparation for treating colorectal cancer which is one or more selected from the group consisting of polysaccharides of dextrin, dextran, pectin, and pullulan and derivatives thereof.
  • the present invention provides a nucleus containing 0.5 to 10% by weight of budesonide, an inner layer containing one or more cationic polymers covering the nucleus, and one or two kinds of anionic polymer.
  • the present invention relates to an oral pharmaceutical preparation for treating colitis, comprising an outer layer containing the above. Further, the present invention provides a method of moving up and down in a first liquid of pH 1.2 for 2 hours, then moving up and down in a second liquid of pH 7.4 for 2 hours, and finally moving the liquid in a first liquid of pH 7.4.
  • both the average disintegration start time and the average disintegration end time are between 35 minutes and 130 minutes from the start of the up-down movement in the third liquid.
  • the oral pharmaceutical preparation for treating colitis which is designed to be: Further, the present invention is designed so that the average collapse start time is from 35 minutes to 115 minutes from the start of the vertical movement in the third liquid, and the average collapse end time is from 50 minutes to 130 minutes.
  • the present invention relates to the oral pharmaceutical preparation for treating colitis.
  • the present invention provides the oral pharmaceutical product for treating colitis, wherein the nucleus contains one or more selected from the group consisting of a binder, a disintegrant, and a saccharide. Agent.
  • the present invention also relates to the oral treatment for colitis, wherein the binder contains 5 to 40% by weight in a core, and the mixing ratio of budesonide to the binder is 1:10 to I: 30. It relates to a pharmaceutical preparation.
  • the binder may be crystalline cellulose, gum arabic, sodium alginate, ethylcellulose, agar, carboxyvinyl polymer, carmellose, gelatin, low-substituted hydroxypropylcellulose, starch, dextrin,
  • the treatment for colitis, wherein the colitis is at least one selected from the group consisting of hydroxypropylcellulose, hydroxypropyl methylcellulose, pectin, polyvinylpyrrolidone, macrogol, and methylcellulose.
  • the present invention relates to an oral pharmaceutical preparation.
  • the present invention also relates to the oral treatment for colitis, wherein the disintegrant is contained in the core in an amount of 2 to 15% by weight, and the mixing ratio of budesonide to the disintegrant is 1: 2 to I: 10. It relates to pharmaceutical preparations.
  • the present invention provides a method wherein the disintegrant is crospovidone, alpha-monostarch, sodium carboxymethyl starch, carmellose, carmellose calcium, carmellose sodium, agar powder, croscarmellose sodium, low-replacement hydroxypropyl cellulose. , Starch, dextrin, hydroxyethyl methylcellulose, hydroxypropyl starch, macrogol, and mannitol.
  • the present invention also relates to the oral pharmaceutical preparation for treating colitis, wherein the disintegrant is crospovidone and low-substituted hydroxypropylcellulose.
  • the present invention relates to the oral pharmaceutical preparation for treating colitis, wherein the mixing ratio of crospovidone and low-substituted hydroxypropylcellulose is 1: 2.5 to I: 10.
  • the present invention also relates to the aforementioned oral pharmaceutical preparation for treating colitis, which comprises 40 to 80% by weight of a saccharide in a nucleus. Furthermore, the present invention relates to a method for producing a saccharide comprising lactose, fructose, sucrose, glucose, xylitol, maltose, mannitol, sorbitol monosaccharide and disaccharide, cellulose, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, ethylcellulose, starch,
  • the oral pharmaceutical preparation for treating colitis which is one or more selected from the group consisting of dextrin, dextran, pectin, and pullulan polysaccharides and derivatives thereof.
  • the up-and-down movement in the disintegration test of the preparation of the present invention is carried out using a disintegration tester specified in the Japanese Pharmacopoeia, the United States Pharmacopeia (USP), and the European Pharmacopoeia (EP), and the disintegration test is performed in accordance with these standards. I do. Specifically, the number of vertical movements is 30 strokes / min. Adjust the volume of the buffer solution to be used so that the upper surface of the tester matches the surface of the liquid when the tester is at the lowest position. The temperature of the solution should be maintained at 37 ° C throughout the test.
  • the first solution of pH 1.2 in the present invention is a solution adjusted to pH 1.2, and typically includes one solution of pharmacopeia of pH 1.2.
  • the second solution having a pH of 7.4 is a solution adjusted to pH 7.4, and typically includes a Mdlvaine buffer solution having a pH of 7.4.
  • the third solution of pH 6.4 is a solution adjusted to pH 6.4, and typically includes an Mdlvaine buffer solution of pH 6.4.
  • the in vitro test conditions described above most reflect the in vivo disintegration near the large intestine, and were found to be advantageous in detecting a slight difference in disintegration between products.
  • the average disintegration onset time in the above test method is within the above range, the drug product can withstand the stagnation at the terminal ileum and does not start disintegrating before entering the large intestine. It can guarantee complete disintegration in the abundant ascending to transverse colon.
  • the average disintegration end time is within the above range according to the above test method, it does not disintegrate at the end of the small intestine, and the pharmacologically active substance sufficiently diffuses in the large intestine, especially between the ascending colon and the transverse colon as expected. .
  • disintegration properties of the preparations are evaluated using this test method, disintegration in the large intestine can be reliably ensured if the preparation falls within the above-mentioned specific time range.
  • the second solution of the disintegration test solution (pH 7. 4) Since water is drawn into the nucleus in the nucleus, the decay starts in the second liquid, or the pressure in the nucleus rises to some extent during the incubation with the second liquid even before the decay does not start.
  • the third solution (pH 6.4)
  • it disintegrates earlier than the disintegration time specified by the present invention.
  • the disintegration start time and end time are shorter than the ranges specified by the present invention. Become slow.
  • the upper and lower sides of the auxiliary plate are incubated by the disintegration tester during the incubation. Since the pressure and friction due to the movement are applied to the drug product, the disintegration test solution (pH 7.4) cannot withstand the pressure and starts disintegration.
  • the formulation of the nucleus is mainly considered in consideration of the nature of the nucleus, that is, the water-withdrawing property, water-repellency, and binding power of the pharmacologically active ingredient, and the friction resistance and pressure resistance of the nucleus.
  • disintegrants such as crospovidone, low-substituted hydroxypropylcellulose, carboxymethylcellulose, etc., weakly acidic amino acids such as phenylalanine, alanine, and aspartic acid, cunic acid, fumaric acid, Organic acids such as succinic acid are added.
  • a thickener such as hydroxypropylcellulose, guar gum, or hydroxypropylmethylcellulose, or a basic amino acid such as arginine, lysine or histidine is added to the nucleus.
  • the oral pharmaceutical preparation for colon delivery of the present invention comprises a core containing a pharmacologically active ingredient, an inner layer containing one or more cationic polymers covering the core, and an anionic polymer.
  • a core containing a pharmacologically active ingredient
  • an inner layer containing one or more cationic polymers covering the core
  • an anionic polymer As long as it has a structure that includes an outer layer containing one or more types, and satisfies the test conditions of the in vitro disintegration test, it can reliably ensure disintegration in the large intestine. In other words, human gastric juice and small intestine are not affected at all, do not change, and begin to disintegrate only when they reach the large intestine, finish reliably in the large intestine, release pharmacologically active ingredients in the large intestine, It allows for absorption.
  • the formulation and constituents of the nucleus and the core coating layer can be arbitrarily selected by the above-mentioned adjusting means as long as the
  • composition and embodiments of the oral pharmaceutical preparation for colon delivery of the present invention are described below.
  • the oral drug preparation for large intestine delivery of the present invention is obtained by coating the surface of a nucleus containing a pharmacologically active ingredient with an inner layer containing a cationic polymer and an outer layer containing an anionic polymer as described below. That satisfy the following conditions.
  • the oral pharmaceutical preparation for large intestine delivery provided in the present invention initially has a pH of 1.2 in the first liquid. Perform pretreatment (vertical movement) for 2 hours, then replace with pH 7.4 second liquid, perform pretreatment (vertical movement) for another 2 hours, and finally start vertical movement in pH6.4 third liquid.
  • both the average disintegration start time and average disintegration end time of the drug product are designed to be between 35 minutes and 130 minutes from the start of the up and down movement in the third liquid. In order to disintegrate in the large intestine, it is preferably designed to be between 45 minutes and 127 minutes.
  • the average disintegration start time is preferably from 35 minutes to 115 minutes from the start of the vertical movement in the third liquid
  • the average disintegration end time is preferably from 50 minutes to 130 minutes. It is preferable that the average disintegration time is 45 minutes to 110 minutes and the average decay end time is 60 minutes to 127 minutes.
  • the disintegration test is carried out using a disintegration tester specified in the Japanese Pharmacopoeia, the United States Pharmacopeia (USP), and the European Pharmacopoeia (EP) according to these standards. Specifically, the number of vertical movements is 30 strokes / minute. Adjust the volume of the buffer solution to be used so that the upper surface of the tester matches the surface of the liquid when the tester is at the lowest position. The temperature of the solution should be maintained at 37 ° C throughout the test.
  • the first solution of pH 1.2 in the present invention is a solution adjusted to pH 1.2, and typically includes one solution of Pharmacopoeia of pH 1.2.
  • the second solution of pH 7.4 is a solution adjusted to pH 7.4, and typically includes a Mcllvaine buffer of pH 7.4.
  • the third solution of pH 6.4 is a solution adjusted to pH 6.4, and typically includes a Mcllvaine buffer of pH 6.4.
  • the oral pharmaceutical preparation for large intestine delivery of the present invention contains a pharmacologically active ingredient and appropriate excipients, wetting agents, disintegrants, fluidizing agents, pH adjusters so as to fall within the requirements of the above disintegration test.
  • a pharmacologically active ingredient and additives such as a binder, excipient, and disintegrant are mixed with a V-type mixer, a vertical granule, a mortar, etc. Mix using machine.
  • an excipient such as magnesium stearate is added to the obtained mixture and mixed, and the mixture is compressed using a suitable tableting machine.
  • the surface of the obtained uncoated tablet is coated with a cationic polymer, and the surface is coated with an anionic polymer. Coating is applied by continuously spraying a coating solution with the core kept at 30 ° C to 50 ° C.
  • the weight gain due to the inner layer containing the cationic polymer and the outer layer containing the cationic polymer is preferably 5 to 15% by weight, more preferably 6 to 8% by weight, based on the core.
  • cationic polymer used for the inner layer to dissolve in the large intestine Polymers that have the property of dissolving or swelling at a pH of 6.5 or less are listed as useful polymers.
  • Amoalkylmethacrylate copolymer methyl methacrylate, butyl methacrylate, Copolymers composed of dimethylaminoethyl acrylate, trade name: Eudmgit E (made by Reem), or polyvinylase yuichi legetylaminoacetate (trade name: AEA, made by Sankyo), etc. No.
  • the inner layer containing the cationic polymer is used, for example, in a thickness of 10 to 300 ⁇ m and 1 to 40% by weight in the drug formulation, and is rapidly used when the condition of pH 6.0 or less continues.
  • the formulation is adjusted to release the active ingredient.
  • an appropriate plasticizer that can obtain a smooth coating film is preferably used.
  • the plasticizer include 1, riacetin, citrate, polyethylene glycol and the like.
  • binding inhibitor examples include talc, titanium oxide, calcium phosphate, and hydrophobic light anhydrous silicic acid.
  • the anionic polymer used for the outer layer is one that has the property of dissolving in the small intestine and easily dissolving at pH 6.5 or higher.
  • a useful polymer is methacrylic acid copolymer, a common name L [Copolymer of methacrylic acid, methyl methacrylate, trade name: Eudragit L100 (Eudragit L100), manufactured by Reem Co.] or Methacrylic acid copolymer S [Copolymer of methacrylic acid, methyl methacrylate And trade name: Eudragit S (manufactured by Reem Co., Ltd.), hydroxypropylmethylcellulose acetate succinate, and hydridoxypropylmethylcellulose phthalate.
  • the outer layer containing an anionic polymer is used, for example, in the pharmaceutical preparation at 1 to 40% by weight, and the oral drug delivery preparation for large intestine of the present invention contains, depending on the pharmacologically active ingredient used, etc. It contains a disintegrant, a pH adjuster, a thickener, a binder, saccharides, and the like, and is appropriately selected and used.
  • Disintegrants primarily serve as modulators to reduce the disintegration time of the drug product, but typically include crospovidone, alpha-starch starch, and carboxyme.
  • Amino acids are examples of pH regulators, and depending on the type of amino acids, they can be divided into those that act as regulators for shortening the disintegration time of the preparation and those that retard it.
  • weakly acidic amino acids such as phenylalanine, alanine, asparaginic acid, glutamine, glutamic acid, methionine, glycine, and cysteine can reduce the disintegration time
  • basic amino acids such as arginine, lysine, and histidine. Can delay the decay time.
  • These amino acids are used, for example, in the nucleus in an amount of 5 to 20% by weight.
  • pH regulators include organic acids, which mainly act as regulators to reduce the disintegration time of the formulation.
  • examples of such a substance include organic acids such as citric acid, fumaric acid, succinic acid, and tartaric acid.
  • citric acid fumaric acid
  • succinic acid succinic acid
  • tartaric acid 0.1 to 3% by weight is used in the core.
  • Thickeners serve primarily as modulators to delay the disintegration time of the formulation, but are typically hydroxypropylcellulose, guar gum, hydroxypropylmethylcellulose, polyvinylpyrrolidone, xanthan gum, arabi For example, 5 to 30% by weight of the nucleus is used.
  • the colorectal drug delivery formulation of the present invention can be designed.
  • binder used in the present invention examples include crystalline cellulose, gum arabic, sodium alginate, ethyl cellulose, agar, carboxyvinyl polymer, carmellose, gelatin, low-substituted hydroxypropylcellulose, Examples include starch, dextrin, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, pectin, polyvinylpyrrolidone, macrogol, methylcellulose and the like.
  • saccharide used in the present invention examples include lactose, fructose, sucrose, glucose, xylitol, maltose, mannitol, sorbitol monosaccharide and disaccharide, or cellulose, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, Examples include polysaccharides of tilcellulose, starch, dextrin, dextran, pectin, pullulan, and derivatives thereof.
  • the diameter of the core is, for example, 5 to 8 mm in the form of a capsule in which a pharmacologically active ingredient and the above-mentioned additives are appropriately blended, and a powder or a liquid preparation is encapsulated in a forcepsel, or a solid preparation is obtained by compression-molding the powder. Is 3 to 6 mm.
  • the pharmacologically active ingredient that can be encapsulated in the nucleus includes, for example, antisense drugs, peptides or proteins such as calcitonin and insulin, prednisolone, pudesonide, eclomesone, nimesulide, 5-aminosalicylic acid, etc.
  • Anti-inflammatory agents such as fluorouracil and cisplatin, antibiotics such as streptomycin, penicillin and tetrasacrine, chemotherapeutic agents, probiotic agents, antidiarrheals, laxatives and constipation agents.
  • the nucleus contains 10 to 70% by weight of fluorouracil, and the surface of the nucleus is furthermore It can be produced by coating with an inner layer containing the above-mentioned cationic polymer and an outer layer containing the above-mentioned anionic polymer.
  • the content of the above binder is 5 to 40% by weight in the nucleus, and the mixing ratio of fluorouracil and the binder is 1: 0.5 to 1: 5,
  • the content of the disintegrant is 2 to 15% by weight in the core, the mixing ratio of fluorouracil and the disintegrant is 1: 0.05 to 1: 1, and the content of the saccharide is 20 to 60% by weight.
  • pudesonide When pudesonide is used as a pharmacologically active ingredient, it is used to treat colitis delivered to the large intestine.
  • An oral pharmaceutical preparation for use can be produced, containing 0.5 to 10% by weight of budesonide in the nucleus, and furthermore, the inner surface of the nucleus containing the above cationic polymer, the above anionic polymer It can be manufactured by coating with an outer layer containing.
  • the content of the binder is 5 to 40% by weight in the core, and the mixing ratio of fluorouracil and the binder is 1:10 to 1:30,
  • the content of the disintegrant is 2 to 15% by weight in the core, the mixing ratio of fluoroperacyl and the disintegrant is 1: 2 to 1:10, and the content of the saccharide is 40 to 80% by weight.
  • the disintegrant is preferably a combination of crospovidone and low-substituted hydroxypropylcellulose, and the compounding ratio of crospovidone and low-substituted hydroxypropylcellulose is 1: 2.5 to 1:10. Preferably it is.
  • the large intestine deliverable pharmaceutical preparation of the present invention that satisfies the above specific range in the disintegration test of the present invention can guarantee the performance as a large intestine deliverable pharmaceutical preparation that disintegrates in the large intestine.
  • all preparations administered to humans do not undergo any changes in the small intestine and begin to disintegrate only when they reach the large intestine, and at the same time, rapidly spread and release the pharmacologically active ingredient uniformly from the ascending colon to the transverse colon. It is possible to do.
  • Tablets containing samarium trioxide to serve as a gamma scinographer were produced according to the following formulation. First, samarium trioxide, crystalline cellulose, lactose, low-substituted hydroxypropyl cellulose, and other additives are mixed in a V-type mixer for 15 minutes, and finally, magnesium stearate is added and mixed in a V-type for 5 minutes. The resulting mixed powder was mixed with a 1-inch tableting machine to a diameter of 7 mm Tablets in the amount of 195 mg were produced.
  • Microcrystalline cellulose was used as a binder, and hydroxypropyl cellulose was used as a thickener.
  • the obtained core was coated with the following coating as an inner layer.
  • the inner layer was applied by continuously spraying the above solution with the core kept at 50 ° C.
  • the weight gain of the formulation was 14 mg. After spraying, the core was dried and the following solution was further applied.
  • the outer layer was applied by continuously spraying the above solution with the core kept at 50 ° C.
  • the weight gain of the formulation was 14 mg.
  • the samarium-containing placebo tablets prepared according to the formulations of Examples 1 to 3 and Comparative Examples 1 and 2 were irradiated with neutrons, and after radiation activation, the formulation was administered to humans. Carried out.
  • Test conditions Put one tablet at a time in the glass tube of the tester, move up and down for 120 minutes using 900 pL of Japanese Pharmacopoeia test solution pHl.2, then test solution pH 7.4 (Mcllvaine buffer) 900 Change to raL and do up and down movement for another 120 minutes. After that, the test solution was replaced with 900 mL of test solution pH 6.4 (Mcllvaine buffer) and further moved up and down, and the average disintegration start time and the average disintegration end time from the start of up and down movement in the final test solution were recorded. Table 2 shows the test results.
  • ⁇ Human gastrointestinal pharmacokinetic study of samarium-containing colonic disintegrating placebo preparations The samarium-containing placebo tablets prepared in Examples 1-3 and Comparative Examples 1 and 2 were irradiated with neutrons, and radioactively administered to humans And a gastrointestinal kinetics confirmation test was performed. Check the disintegration properties of the drug in the gastrointestinal tract and colon disintegration It was evaluated by the method.
  • Table 3 shows the results of gastrointestinal kinetics tests using the preparations of Examples 1 to 3 and Comparative Examples 1 and 2.
  • Comparative Example 1 The drug of Comparative Example 1, in which the average disintegration onset time was earlier than the range required by the present invention, disintegrated in the large intestine in 95% of the subjects when orally administered, but in the small intestine in the remaining 5% of the subjects. It was confirmed that collapse had begun at the end.
  • Comparative Example 2 In the preparation of Comparative Example 2 in which the average disintegration end time was later than the range required by the present invention, 95% of the colons disintegrated, but 5% of them completely disintegrated up to the descending colon. Did not. The remaining 5% was excreted in feces without disintegration.
  • Test condition 1 Put tablets one by one into the glass tube of the tester, perform up and down movement for 120 minutes using 900 mL of Japanese Pharmacopoeia test solution pH1.2, then test solution pH7.4 (Mcllvaine buffer) 900 Change to mL and move up and down for another 120 minutes. After that, the test solution was replaced with 900 mL of test solution pH 6.4 (Mcllvaine buffer) and further moved up and down, and the collapse start time and the collapse end time from the start of vertical movement in the final test solution were recorded.
  • Test condition 2 Tablets were placed one by one into a glass tube of a tester, and up and down movement was performed for 4 hours using 900 mL of test solution pH 6.8 (phosphate buffer), and then test solution pH 6.4 (phosphate (Buffer solution) Exchanged to 900 mL, and further moved up and down, and the collapse start time and collapse end time from the start of vertical movement in the final test solution were recorded.
  • test solution pH 6.8 phosphate buffer
  • test solution pH 6.4 phosphate (Buffer solution) Exchanged to 900 mL, and further moved up and down, and the collapse start time and collapse end time from the start of vertical movement in the final test solution were recorded.
  • Test condition 3 One tablet at a time was placed in a glass tube of the tester, and up and down movement was performed for 2 hours using 900 mL of test solution pH6.8 (phosphate buffer). (Buffer solution) Exchanged to 900 mL, and further moved up and down, and the collapse start time and collapse end time from the start of vertical movement in the final test solution were recorded.
  • test solution pH6.8 phosphate buffer
  • Buffer solution Buffer solution
  • Test condition 4 One tablet at a time was placed in the glass tube of the tester, and 900 mL of test solution pH7.5 (phosphate buffer) was used. The liquid was replaced with 900 mL, and further up and down movement was performed, and the collapse start time and the collapse end time from the start of vertical movement in the final test solution were recorded.
  • test solution pH7.5 phosphate buffer
  • Test condition 5 Put one tablet at a time in the glass tube of the tester, move up and down for 4 hours using 900 mL of test solution pH6.8 (Mcllvaine buffer), and then test solution pH6.4 (Mcllvaine buffer solution). ) Changed to 900 mL, and moved up and down, and recorded the collapse start time and collapse end time from the start of vertical movement in the final test solution.
  • Test condition 6 Put one tablet at a time in the glass tube of the tester, move up and down for 2 hours using 900 mL of test solution pH6.8 (Mcllvaine buffer), and then test solution pH6.4 (Mcllvaine buffer). ) Changed to 900 mL, and moved up and down, and recorded the collapse start time and collapse end time from the start of vertical movement in the final test solution.
  • Test condition 7 Put one tablet at a time in the glass tube of the tester, move up and down for 2 hours using 900 mL of test solution pH 7.4 (Mcllvaine buffer), and then test solution pH 5.5 (Mcllvaine buffer). ) Changed to 900 mL, and moved up and down, and recorded the collapse start time and collapse end time from the start of vertical movement in the final test solution.
  • the test results are shown in Tables 4 and 5.
  • test condition 6 Since all of the above test conditions 2 to 7 differ greatly from the environment in the human digestive tract compared to test condition 1, even if the range of disintegration time is defined under these conditions, A formulated product does not necessarily disintegrate well in the human body. In addition, under test conditions 3, 4, and 7, the time difference between the preparations is small, and it is difficult to distinguish the preparations. In test condition 6, There is a practical problem because the breaking time is too long and the test time is long. Therefore, the disintegration test is easy and convenient, and the test conditions are similar to those that reproduce the pH change in the body and the environment that the drug product undergoes when the drug passes through the stomach, small intestine and large intestine when administered orally. It turns out that 1 is the most suitable.
  • Tablets containing 5-fluorouracil were prepared with the following formulation.
  • Magnesium stearate 1.0% by weight
  • Microcrystalline cellulose was used as a binder, and L-HPC (low-substituted hydroxypropylcellulose) was used as a disintegrant.
  • the following coating was applied to the obtained core as an inner layer.
  • the inner layer was applied by continuously spraying the above solution with the core maintained at 50.
  • the weight gain of the formulation was 14 mg. After spraying, the core was dried and the following solution was further applied.
  • the outermost layer was applied by continuously spraying the above solution with the core kept at 50 ° C.
  • the weight gain of the formulation was 14 mg.
  • the average disintegration end time in the disintegration test performed in the same manner as in Experimental Example 1 was 101 minutes.o
  • Tablets containing pudesonide were manufactured with the following formula.
  • Crospovidone 1.0% by weight
  • Magnesium stearate 1.0% by weight
  • Microcrystalline cellulose was used as a binder, and L-HPC (low-substituted hydroxypropylcellulose) and crospopidone were used as disintegrants.
  • the obtained core was coated with the following coating as an inner layer.
  • the inner layer was applied by continuously spraying the above solution with the core kept at 50 ° C.
  • the weight gain of the formulation was 14 mg. After spraying, the core was dried and the following solution was further applied.
  • the outermost layer was applied by continuously spraying the above solution with the core kept at 50 ° C.
  • the weight gain of the formulation was 14 mg.
  • the average collapse end time in the collapse test performed in the same manner as in Experimental Example 1 was 108 minutes.
  • the large intestine-deliverable oral pharmaceutical preparation of the present invention does not change in the stomach and small intestine, and starts to disintegrate only when it reaches the large intestine, and at the same time, can rapidly release the drug.
  • colorectal diseases such as colorectal cancer, ulcerative colitis, constipation and diarrhea, and systemic diseases such as osteoporosis.

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Abstract

本発明は、薬理活性成分を含有する核、該核を被覆する陽イオン性ポリマーを1種又は2種以上含有する内層および陰イオン性ポリマーを1種又は2種以上含有する外層を含む大腸送達性経口医薬製剤であって、pH1.2の第1液中で2時間上下運動させ、次いでpH7.4の第2液中で2時間上下運動させ、最後にpH6.4の第3液中で上下運動せしめることからなる製剤の崩壊試験において、平均崩壊開始時間及び平均崩壊終了時間のいずれもが前記第3液中での上下運動開始から35分から130分の間となるよう設計された、前記大腸送達性経口医薬製剤に関するものであり、胃及び小腸では、崩壊することなく、大腸に到達して初めて崩壊を開始し、確実に大腸内で崩壊を終了する大腸送達性経口医薬製剤、大腸癌治療用経口医薬製剤および大腸炎治療用経口医薬製剤を提供する。

Description

糸田 »
大腸送達性経口医薬製剤、 大腸癌治療用絰口医薬製剤および大腸炎治療用経口 技術分野
本発明は、 薬物を大腸へ確実に送達する大腸送達性経口医薬製剤、 大腸癌治 療用経口医薬製剤および大腸炎治療用経口医薬製剤に関する。
背景技術
近年、 大腸へ薬物を送達させる技術はペプチドの経口製剤化や大腸癌、 大腸 炎等の大腸局所疾患の治療を目的として盛んに技術開発が進められている。 従 来の経口製剤においては、 通常大腸に到達する前に崩壊 ·溶出するために、 経 口投与された生理活性ポリぺプチドまたはォリゴヌクレオチドは小腸内の加水 分解酵素により容易に分解を受けてしまう。 また、 大腸癌や大腸炎などの大腸 疾患治療を目的として抗炎症剤や抗癌剤を経口投与する場合、 通常の投与形態 では疾患部位である大腸局所に到達される前に小腸で薬物吸収されることとな る。
この様な背景をもとに、 現在までに様々な大腸デリバリ一技術の開発が試み られてきた。 例えば、 pH5.5 以上でのみ溶解するポリマーと不溶性のポリマー を組み合わせることによって大腸を放出夕一ゲッ 1、とした経口製剤 (欧州特許 49590号公報） や、 pH7.0以上で溶解する陰イオン性ポリマー （商品名：オイド ラギット Sヽ レーム社製） を適当量コーティングした固形経口投与形態 (国際 出願公開 WO83/00435号公報)、 pH7.0以上で溶解する陰ィォン性コポリマ一（商 品名：オイドラギット Sヽ レーム社製) 及び水難溶性のメタアクリル酸エステ ルコポリマー （商品名：オイドラギヅト R S、 レーム社製) の適当な組成比で コーティングした経口製剤 （欧州特許第 225189号公報)、 あるいは腸溶性コ一 ティングポリマーをコ一ティングした浸透圧ポンプ製剤 （ベルギー特許第 903502号公報)、 pH7.0以上で溶解する内部層の上に中間層としてゲル化ポリマ —層、 更にその上に pH5.5 以上で溶解する胃耐性外部層をコ一ティングした大 腸到達性経口医薬製剤 （特表平 4-501411号公報） 等が知られている。 また、 医 薬添加剤用のコ一ティングポリマ一を用いた大腸デリバリ一技術がいくつか報 告されている （国際出願公開 W09CV13286号公報、 特開平 9-87169号公報、 国 際出願公開 W095/28963号公報）。
この発明の発明者らも大腸に対する特異性が高い下部消化管放出性の経口医 薬製剤を提案してきた （国際出願公開 WO94/10983号公報、 国際出願公開 WO98/05310号公報）。 これは、 圧縮成型した錠剤あるいは顆粒、 粉末または液 剤を封入したカプセルを核とし、 陽イオン性ポリマ一から成る内層、 陰イオン 性ポリマ一から成る外層を被覆した二重被覆構造からなることを特徴とする製 剤である。 この製剤は、 大腸に対する特異性が極めて優れたものであり、 大腸 を標的とした薬物の放出をより確実に、 より速やかに行うことを可能とした。
発明の開示
しかしながら、 本発明者らはその後の研究において、 核を被覆するポリマー の種類や厚みを規定し最適化するのみでは十分でなく、 核となる錠剤やカプセ ルの物理化学的性質により最終製剤の崩壊性が左右され、 これによつて大腸崩 壊の確実性が失われるケースがあることを究明した。 つまり核である錠剤や力 プセル剤を構成する処方、 特に核中の薬理活性物質の種類や量が大腸付近に送 達された後の製剤の崩壊性を左右し、 コ一ティング皮膜を規定しただけでは、 ヒトにおける大腸崩壊の性能を確実に保証できないことが明らかとなった。 例 えば、 崩壊時間が長い核を錠剤に用いた場合は、 大腸に滞留している間に十分 に製剤の崩壊が完了しないケースがあった。 また、 逆に崩壊時間が短い製剤で は回腸終末にて製剤が滞留した場合においては、 大腸に到達する直前で崩壊し 始めてしまうケースも見られた。
これらは、 外側の被覆層よりもむしろ処方する核の性質によるものであり、 例えば、 核を構成する薬理活性成分が水を引き込みやすい性質を持つ場合、 小 腸内の水分がコ一ティングした皮膜を通して核内に取り込まれていき、 内層は 小腸内では溶解しない陽イオン性ポリマーからなるため、 溶解しないが、 核内 の圧力上昇に耐えられなくなりバースト （破裂） してしまう。 このような製剤 は、 実際にヒトで用いると、 小腸内での滞留時間が個体差などにより遅延した 場合は、 小腸で崩壊してしまうこととなる。
逆に核を構成する薬理活性成分が、 強い撥水性や結合力を持っている場合、 おのずと核の崩壊時間が長くなる。 このような製剤をヒトに投与したとき、 大 腸に到達し、 大腸内では溶解する陽ィォン性ポリマーからなる内層が直ぐに溶 解したとしても、 核が強い撥水性や結合力を持っているため、 全く核の崩壊が 進行せず、 大腸での適切な薬物放出が望めなくなるばかりか、 最悪の場合には 崩壊が完了しないままそのまま糞中に排泄されることがある。
また、 小腸は内容物の消化吸収のために、 ぜんどう運動を始めとする消化管 運動が盛んな部位である。 投与された製剤は、 小腸を通過するとき、 少なから ず小腸内では圧力を受け続けている。 核の処方が、 消化管内で受ける圧力や摩 擦に耐えられない程度の硬さの場合には、 小腸でバ一スト （破裂） してしまう。 このような製剤は、 実際にヒトで用いると、 小腸内での滞留時間が個体差など により遅延した場合は、 小腸で崩壊してしまうこととなる。
従って、 実際のヒトの体内における製剤の崩壊性は、 核の性質、 即ち、 核を 構成する薬理活性成分の水分引き込み性、 撥水性、 結合力、 および核の耐摩擦 性、 耐圧力性等にも左右されるものであり、 核を被覆するポリマーの種類、 量 を規定するのみでは、 必ずしも大腸で確実に薬物を送達することができないこ とがわかった。
即ち、 本発明の課題は、 上述のような研究成果を踏まえ、 従来の問題点を解 決し、 胃及び小腸では、 崩壊することなく、 大腸に到達して初めて崩壊を開始 し、 確実に大腸内で崩壊を終了する大腸送達性経口医薬製剤、 大腸癌治療用経 口医薬製剤および大腸炎治療用経口医薬製剤を提供することにある。
本発明者らは、 従来の核を被覆する 2層のポリマ一コーティング層を含む大 腸送達性経口医薬製剤に関して本発明者らが得た上述の知見に基づき、 従来の 製剤における核の処方を変化させることにより、 物理化学的性質の異なる大腸 送達性製剤を種々試作する中で、 ヒトでの大腸崩壊性能を確実に保証する製剤 を特定するための製剤の崩壊試験の試験条件及び試験条件下で具備すべき製剤 の物性を見出し、 これにより上記課題を容易に解決できることを究明し、 本発 明を完成するに至った。
すなわち、 本発明は、 薬理活性成分を含有する核、 該核を被覆する陽イオン 性ポリマーを 1種又は 2種以上含有する内層および陰ィォン性ポリマーを 1種 又は 2種以上含有する外層を含む大腸送達性経口医薬製剤であって、 p H 1 . 2の第 1液中で 2時間上下運動させ、 次いで p H 7 . 4の第 2液中で 2時間上 下運動させ、 最後に p H 6 . 4の第 3液中で上下運動せしめることからなる製 剤の崩壊試験において、 平均崩壊開始時間及び平均崩壊終了時間のいずれもが 前記第 3液中での上下運動開始から 3 5分から 1 3 0分の間となるよう設計さ れた、 前記大腸送達性経口医薬製剤に関する。
さらに、 本発明は、 平均崩壊開始時間が第 3液中での上下運動開始から 3 5 分から 1 1 5分であり、 平均崩壊終了時間が 5 0分から 1 3◦分となるよう設 計された、 前記大腸送達性経口医薬製剤に関する。
また、 本発明は、 核が固形製剤またはカプセル剤であることを特徴とする、 前記大腸送達性経口医薬製剤に関する。
さらに、 本発明は、 陽イオン性ポリマーが p H 6 . 5以下で溶解または膨潤 するものであり、 陰イオン性ポリマーが p H 6 . 5以上で溶解するものである ことを特徴とする、 前記大腸送達性経口医薬製剤に関する。
また、 本発明は、 陽イオン性ポリマーが、 メ夕アクリル酸メチル、 メ夕ァク リル酸プチル及びメタァクリル酸ジメチルアミノエチルの共重合体 （アミノア ルキルメ夕クリレートコポリマー) およびポリビニルァセ夕一ルジェチルアミ ノアセテートからなる群から選択されるものであって、 核に対する内層の重量 が 5〜 1 5重量％であることを特徴とする、 前記大腸送達性経口医薬製剤に閧 する。
さらに、 本発明は、 陰イオン性ポリマーが、 メタアクリル酸及びメタァクリ ル酸メチルのコポリマー、 ヒドロキシプロピルメチルセル口一スフ夕レー卜、 ヒドロキシプロビルメチルセルロースアセテートサクシネート、 カルボキシメ チルェチルセルロース、 セルロースァセテ一トフ夕レートおよびセルロースァ セテートサクシネートからなる群から選択されものであって、 核に対する外層 の重量が 5〜 1 5重量％であることを特徴とする、 前記大腸送達性経口医薬製 剤に関する。 ―
また、 本発明は、 核中に、 崩壊剤、 p H調節剤、 増粘剤、 結合剤および糖類 からなる群から選択される 1種又は 2種以上を含むことを特徴とする、 前記大 腸送達性経口医薬製剤に関する。
さらに、 本発明は、 クロスポビドン、 アルファ一化デンプン、 カルボキシメ チルス夕一チナトリウム、 カルメロ一ス、 カルメロ一スカルシウム、 カルメロ —スナトリウム、 カンテン末、 クロスカルメロースナトリウム、 低置換度ヒド ロキシプロピルセルロース、 デンプン、 デキストリン、 ヒドロキシェチルメチ ルセルロース、 カルボキシメチルセルロース、 ヒドロキシプロピルスターチ、 マクロゴール、 マンニトールからなる群から選択される 1種又は 2種以上から なる崩壊剤を、 核中に 3〜1 5重量％含むことを特徴とする、 前記大腸送達性 経口医薬製剤に関する。
また、 本発明は、 フエ二ルァラニン、 ァラニン、 ァスパラギン酸、 グルタミ ン、 グルタミン酸、 メチォニン、 グリシン、 システィンからなる群から選択さ れる 1種又は 2種以上からなる弱酸性アミノ酸類を、 p H調節剤として、 核中 に 5〜2 0重量％含むことを特徴とする、 前記大腸送達性経口医薬製剤に関す る。
さらに、 本発明は、 アルギニン、 リジン、 ヒスチジンからなる群から選択さ れる 1種又は 2種以上からなる塩基性アミノ酸類を、 p H調節剤として、 核中 に 5〜2 0重量％含むことを特徴とする、 前記大腸送達性経口医薬製剤に関す る。
また、 本発明は、 クェン酸、 フマル酸、 コハク酸、 酒石酸からなる群から選 択される 1種又は 2種以上からなる有機酸類を、 p H調節剤として、核中に 0 . 1〜3重量％含むことを特徴とする、 前記大腸送達性経口医薬製剤に関する。 さらに、 本発明は、 ヒドロキシプロピルセルロース、 グァガム、 ヒドロキシ プロピルメチルセルロース、 ポリピニルピロリ ドン、 キサンタンガム、 ァラビ ァゴムからなる群から選択される 1種又は 2種以上からなる增粘剤を、 核中に 5〜3 0重量％含むことを特徴とする、前記大腸送達性経口医薬製剤に関する。 また、 本発明は、 薬理活性成分が、 ペプチド、 タンパク質、 アンチセンス医 薬、 抗炎症剤、 抗腫瘍剤、 抗生物質、 化学療法剤、 生菌剤、 止瀉薬、 下剤およ び便秘薬からなる群から選択されることを特徴とする、 前記大腸送達性経口医 薬製剤に関する。 さらに、 本発明は、 核の直径が 5〜 8mm、 厚みが 3〜 6mmであることを特 徴とする、 前記大腸送達性絰ロ医薬製剤に関する。
また、 本発明は、 フルォロウラシルを 1 0〜7 0重量％含有する核、 該核を 被覆する陽ィォン性ポリマーを 1種又は 2種以上含有する内層及び陰ィォン性 ポリマーを 1種又は 2種以上含有する外層を含む、 大腸癌治療用経口医薬製剤 に関する。
さらに、 本発明は、 p H l . 2の第 1液中で 2時間上下運動させ、 次いで p H 7 . 4の第 2液中で 2時間上下運動させ、 最後に p H 6 . 4の第 3液中で上 下運動せしめることからなる製剤の崩壊試験において、 平均崩壊開始時間及び 平均崩壊終了時間のいずれもが前記第 3液中での上下運動開始から 3 5分から 1 3 0分の間となるよう設計された、前記大腸癌治療用経口医薬製剤に関する。 また、 本発明は、 平均崩壊開始時間が第 3液中での上下運動開始から 3 5分 から 1 1 5分であり、 平均崩壊終了時間が 5 0分から 1 3 0分となるよう設計 された、 前記大腸癌治療用経口医薬製剤に関する。
さらに、 本発明は、 核が、 結合剤、 崩壊剤および糖類からなる群から選択さ れる 1種又は 2種以上を含むことを特徴とする、 前記大腸癌治療用経口医薬製 剤に関する。
また、 本発明は、 結合剤を核中に 5〜4 0重量％含み、 フルォロウラシルと 結合剤の配合割合が 1： 0.5 〜 1 : 5であることを特徴とする、 前記大腸癌治療 用経口医薬製剤に関する。
さらに、 本発明は、 結合剤が、 結晶セルロース、 アラビアゴム、 アルギン酸 ナトリウム、 ェチルセルロース、 カンテン、 カルボキシビ二ルポリマー、 カル メロ一ス、 ゼラチン、 低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、 デンプン、 デ キストリン、 ヒドロキシプロピルセルロース、 ヒドロキシプロピルメチルセル 口一ス、 ぺクチン、 ポリビニルピロリ ドン、 マクロゴール、 メチルセルロース からなる群から選択される 1種又は 2種以上であることを特徴とする、 前記大 腸癌治療用経口医薬製剤に関する。
また、 本発明は、 崩壊剤を核中に 2〜1 5重量％含み、 フルォロウラシルと 崩壊剤の配合割合が 1： 0.05〜： 1： 1であることを特徴とする、 前記大腸癌治療 用経口医薬製剤に関する。
さらに、 本発明は、 崩壊剤がクロスポビドン、 アルファ一化デンプン、 カル ボキシメチルスターチナトリウム、 カルメロ一ス、 カルメロースカルシウム、 カルメロ一スナトリウム、 カンテン末、 クロスカルメロースナトリウム、 低置 換度ヒドロキシプロピルセルロース、 デンプン、 デキストリン、 ヒドロキシェ チルメチルセルロース、 ヒドロキシプロピルスターチ、 マクロゴール、 マンニ トールからなる群から選択される 1種又は 2種以上であることを特徴とする、 前記大腸癌治療用経口医薬製剤に関する。
また、 本発明は、 糖類を核中に 2 0〜6 0重量％含むことを特徴とする、 前 記大腸癌治療用経口医薬製剤に関する。
さらに、 本発明は、 糖類が、 乳糖、 果糖、 白糖、 グルコース、 キシリトール、 マルト一ス、 マンニトール、 ソルビトールの単糖及び 2糖類、 セルロース、 ヒ ドロキシプロピルセルロース、 ヒドロキシプロピルメチルセルロース、 ェチル セルロース、 デンプン、 デキストリン、 デキストラン、 ぺクチン、 プルランの 多糖類及びそれらの誘導体からなる群から選択される 1種又は 2種以上である ことを特徴とする、 前記大腸癌治療用経口医薬製剤に関する。
また、 本発明は、 ブデソ二ドを 0.5〜 10重量％含有する核、 該核を被覆する 陽イオン性ポリマーを 1種又は 2種以上含有する内層及び陰ィオン性ポリマ一 を 1種又は 2種以上含有する外層を含む、大腸炎治療用経口医藥製剤に関する。 さらに、 本発明は、 p H l . 2の第 1液中で 2時間上下運動させ、 次いで p H 7 . 4の第 2液中で 2時間上下運動させ、 最後に p H 6 . 4の第 3液中で上 下運動せしめることからなる製剤の崩壊試験において、 平均崩壊開始時間及び 平均崩壊終了時間のいずれもが前記第 3液中での上下運動開始から 3 5分から 1 3 0分の間となるよう設計された、前記大腸炎治療用経口医薬製剤に関する。 また、 本発明は、 平均崩壊開始時間が第 3液中での上下運動開始から 3 5分 から 1 1 5分であり、 平均崩壊終了時間が 5 0分から 1 3 0分となるよう設計 された、 前記大腸炎治療用経口医薬製剤に関する。
さらに、 本発明は、 核が、 結合剤、 崩壊剤および糖類からなる群から選択さ れる 1種又は 2種以上を含むことを特徴とする、 前記大腸炎治療用経口医薬製 剤に関する。
また、 本発明は、 結合剤を核中に 5〜4 0重量％含み、 ブデソニドと結合剤 の配合割合が 1： 10〜： I： 30であることを特徴とする、 前記大腸炎治療用経口 医薬製剤に関する。
さらに、 本発明は、 結合剤が、 結晶セルロース、 アラビアゴム、 アルギン酸 ナトリウム、 ェチルセルロース、 カンテン、 カルボキシビ二ルポリマ一、 カル メロ一ス、 ゼラチン、 低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、 デンプン、 デ キストリン、 ヒドロキシプロピルセルロース、 ヒドロキシプロビルメチルセル ロース、 ぺクチン、 ポリビニルピロリ ドン、 マクロゴール、 メチルセル口一ス からなる群から選択される 1種又は 2種以上であることを特徴とする、 前記大 腸炎治療用経口医薬製剤に関する。
また、 本発明は、 崩壊剤を核中に 2〜1 5重量％含み、 ブデソニドと崩壊剤 の配合割合が 1： 2〜： I： 10であることを特徴とする、 前記大腸炎治療用経口医 薬製剤に関する。
さらに、 本発明は、 崩壊剤がクロスポビドン、 アルファ一化デンプン、 カル ボキシメチルスターチナトリウム、 カルメロース、 カルメロ一スカルシウム、 カルメロースナトリウム、 カンテン末、 クロスカルメロースナトリウム、 低置 換度ヒドロキシプロピルセルロース、 デンプン、 デキストリン、 ヒドロキシェ チルメチルセルロース、 ヒドロキシプロピルスターチ、 マクロゴール、 マンニ トールからなる群から選択される 1種又は 2種以上であることを特徴とする、 前記大腸炎治療用経口医薬製剤に関する。
また、 本発明は、 崩壊剤が、 クロスポビドンおよび低置換度ヒドロキシプロ ピルセルロースであることを特徴とする、 前記大腸炎治療用経口医薬製剤に関 する。
さらに、 本発明は、 クロスポビドンおよび低置換度ヒドロキシプロピルセル ロースの配合割合が 1 : 2.5〜； I ： 1 0であることを特徴とする、 前記大腸炎治 療用経口医薬製剤に関する。
また、 本発明は、 糖類を核中に 4 0〜8 0重量％含むことを特徴とする、 前 記大腸炎治療用経口医薬製剤に関する。 さらに、 本発明は、 糖類が、 乳糖、 果糖、 白糖、 グルコース、 キシリトール、 マルト一ス、 マンニトール、 ソルビトールの単糖及び 2糖類、 セルロース、 ヒ ドロキシプロピルセルロース、 ヒドロキシプロピルメチルセルロース、 ェチル セルロース、 デンプン、 デキストリン、 デキストラン、 ぺクチン、 プルランの 多糖類及びそれらの誘導体からなる群から選択される 1種又は 2種以上である ことを特徴とする、 前記大腸炎治療用経口医薬製剤に関する。
なお、 本発明における製剤の崩壊試験の上下運動は、 日本薬局方、 米国薬局 方 （USP)、 欧州薬局方 （EP) に規定された崩壊試験機を用い、 これらの規格に 従い崩壊試験を実施する。 具体的には上下運動の回数は 30ストローク/分と する。 また、 使用する緩衝液の液量は試験器が最も下がったとき、 試験器の上 面が液の表面に一致するように調整する。 液温は、 試験実施中常に 37°Cに保 たれるようにする。
本発明における pHl. 2の第 1液とは、 pHl. 2に調整した液であって、 典型的には、 pHl. 2の薬局方 1液が挙げられる。 また、 pH7. 4の第 2 液とは、 pH7. 4に調整した液であって、典型的には、 pH7. 4の Mdlvaine 緩衝液が挙げられる。 さらに、 PH6. 4の第 3液とは、 pH6. 4に調整し た液であって、 典型的には、 pH 6. 4の Mdlvaine緩衝液が挙げられる。
上記 in vitroでの試験条件は in vivoでの大腸付近の崩壊性を最も反映し、 製 剤間の僅かな崩壊性の差を検出する上で有利であることを見いだした。例えば、 上記試験方法での平均崩壊開始時間が上記の範囲内であれば、 製剤が、 回腸終 末での滞留時にも耐えることができ大腸へ入る前に崩壊が開始することなく、 また、 水分量の豊富な上行結腸から横行結腸の範囲で完全に崩壊することを保 証できるものである。 さらに、 上記試験方法で平均崩壊終了時間が上記の範囲 内であれば、 小腸終末で崩壊することなく、 また、 薬理活性物質が大腸内特に 上行結腸から横行結腸の間で期待通りに十分拡散する。 さらに、 この試験方法 を用いて製剤の崩壊性を評価した場合、 上記の特定の時間の範囲内に入る製剤 であれば、 確実に大腸内での崩壊を保証できる。
例えば、 核中の薬理活性成分の性質が水分引き込み性を有するような製剤を 本発明における崩壊試験条件で試験した場合には、崩壊試験液の第 2液（pH 7. 4 ) 中で核内に水分が引き込まれていくため、 第 2液中で崩壊が開始するか、 崩壊が開始しないまでもある程度第 2液でのィンキュベ一ト中に核内の圧力が 上がってしまい、 第 3液 （pH6.4) に移し替えた場合、 本発明によって特定され る崩壊時間より早い時間に崩壊する。 このような製剤は、 実際にヒトで用いる と、 小腸内での滞留時間が個体差などにより遅延した場合は、 小腸で崩壊して しまうこととなり、 大腸内で崩壊しないものとなる。
また、 核中の薬理活性成分の性質が撥水性および結合力を有するような製剤 を、 本発明における崩壊試験条件で試験した場合、 崩壊開始時間および終了時 間が本発明によって特定した範囲よりも遅くなる。 さらに、 核の性質が耐摩擦 性および耐圧力性を有さないような製剤を本発明における in vitro崩壊試験条件 で試験した場合には、 崩壊試験機でィンキュベートしている間は補助板の上下 運動に伴う圧力や摩擦が製剤に加わっているため、崩壊試験液の第 2液（pH7.4) 中で圧力に耐えられず崩壊が開始するか、 崩壊が開始しないまでも第 2液中で 上下運動を行っている間に少なからず機械的圧力が加わっているため、 第 3液 (PH6.4)に移し替えてより早い時間に崩壊する結果となる。このような製剤は、 実際にヒ卜で用いると小腸内での滞留時間が個体差などにより遅延した場合は、 小腸で崩壊してしまう結果となる。
上述の諸問題に対しては、 主として、 核の性質、 即ち、 薬理活性成分の水分 引き込み性、 撥水性、 結合力、 および核の耐摩擦性、 耐圧力性等を考慮して、 核の処方を工夫することにより製剤の崩壊時間を調節して所期の目的を容易に 達成することができる。
例えば、 崩壊時間を短縮させるためには、 クロスポビドン、 低置換度ヒドロ キシプロピルセルロース、 カルボキシメチルセルロース等の崩壊剤、 フエニル ァラニン、 ァラニン、 ァスパラギン酸等の弱酸性アミノ酸類、 クェン酸、 フマ ル酸、 コハク酸等の有機酸類を添加する。 逆に、 崩壊時間を遅延させるために は、 ヒドロキシプロピルセルロース、 グァガム、 ヒドロキシプロビルメチルセ ルロース等の增粘剤、 アルギニン、 リジン、 ヒスチジン等の塩基性アミノ酸類 を核に添加する。
このように核における種々の成分の量等を適宜調整することにより、 前記崩 壊試験での要件を満たす製剤を容易に得ることができる。
従って、 本発明の大腸送達性経口医薬製剤は、 薬理活性成分を含有する核、 該核を被覆する陽ィォン性ポリマ一を 1種又は 2種以上含有する内層およぴ陰 イオン性ポリマ一を 1種又は 2種以上含有する外層を含む構造を有し、 かつ in vitro崩壊試験の試験条件を満足するものである限り、 確実に大腸での崩壊性を 担保できるものである。 即ち、 ヒトの胃液および小腸において何ら影響を受け ることなく、 変化せず、 大腸に到達して初めて崩壊を開始し、 確実に大腸内で 終了し、 大腸内で薬理活性成分を放出して、 吸収を可能とするものである。 そ して核や核被覆層の処方や構成成分は、 その限りにおいて上述の調整手段によ り任意に選択できる。
発明を実施するための形態
以下に、 本発明の大腸送達性経口医薬製剤の組成および実施の形態について 説明する。
本発明の大腸送達性経口医薬製剤は、 以下の通りの薬理活性成分を含む核の 表面を陽ィォン性ポリマーを含む内層で被覆し、 さらに陰イオン性ポリマ一を 含む外層で被覆することにより得られたものであって、 かつ以下の条件を満た すものを指す。
本発明において提供される大腸送達性経口医薬製剤は、 日本薬局方、 USP、 EP に規定される崩壊試験機を用い崩壊試験を実施したとき、 初めに p H 1 . 2の 第 1液中で 2時間前処理 （上下運動） を行い、 次いで pH7.4 の第 2液に置き換 え更に 2時間前処理 （上下運動） を行い、 最後に pH6.4 の第 3液中で上下運動 を始めた直後から製剤の平均崩壊開始時間及び平均崩壊終了時間のいずれもが 前記第 3液中での上下運動開始から 3 5分から 1 3 0分の間となるよう設計さ れたものであり、 確実に大腸で崩壊するには、 好ましくは、 4 5分から 1 2 7 分の間となるよう設計されたものである。 さらに、 平均崩壊開始時間が第 3液 中での上下運動開始から 3 5分から 1 1 5分であり、 平均崩壊終了時間が 5 0 分から 1 3 0分であるものが好ましく、 さらに平均崩壊開始時間が 4 5分から 1 1 0分であり、 平均崩壊終了時間が 6 0分から 1 2 7分であるものが好まし い。 本発明における製剤の崩壊試験の上下運動は、日本薬局方、米国薬局方（USP)、 欧州薬局方 （EP) に規定された崩壊試験機を用い、 これらの規格に従い崩壊試 験を実施する。具体的には上下運動の回数は 30ストローク/分とする。また、 使用する緩衝液の液量は試験器が最も下がったとき、 試験器の上面が液の表面 に一致するように調整する。 液温は、 試験実施中常に 37°Cに保たれるように する。
また、 本発明における pH l . 2の第 1液とは、 pH l. 2に調整した液で あって、 典型的には、 pH l. 2の薬局方 1液が挙げられる。 また、 pH7. 4の第 2液とは、 pH7. 4に調整した液であって、 典型的には、 pH7. 4 の Mcllvaine緩衝液が挙げられる。 さらに、 pH6. 4の第 3液とは、 pH6. 4に調整した液であって、 典型的には、 p H 6. 4の Mcllvaine緩衝液が挙げら れる o
本発明の大腸送達性経口医薬製剤は、 以上の崩壊試験での要件の範囲内に収 まるように薬理活性成分と適当な賦形剤、 湿潤剤、 崩壊剤、 流動化剤、 pH調 整剤、 増粘剤、 結合剤および糖類等とを配合し、 粉末または液剤をカプセルに 封入あるいは粉末を圧縮成型等した固形製剤を核として、 該核の表面を陽ィォ ン性のポリマ一で被覆し、 さらにその表面を陰イオン性のポリマーで被覆する ことにより、 大腸送達性医薬製剤として利用することができる。
例えば、 錠剤のような固形製剤を製造するには、 薬理活性成分と結合剤、 賦 形剤、 崩壊剤等の添加剤とを V型混合機、 バーチカルグラ二ユレ一夕一、 乳鉢 等の混合機を用いて混合する。 次に、 得られた混合品にステアリン酸マグネシ ゥム等の賦形剤を加えて混合後、 適当な打錠機を用いて打錠する。 次に、 得ら れた素錠の表面に陽イオン性ポリマ一をコーティングし、 さらにその表面に陰 イオン性ポリマ一をコ一ティングする。 コ一ティングは、 該核が 30 °Cから 50 °Cに保たれた状態でコーティング溶液を連続的に噴霧することにより塗布する。 陽ィォン性ポリマ一を含む内層及び陰ィォン性ポリマ一を含む外層による重量 増加は、核に対して好ましくは、 5〜15重量％でぁり、 より好ましくは 6〜8 重量％である。
内層に用いられる陽イオン性ポリマーは、 大腸において溶解するためには、 pH6.5 以下で溶解又は膨潤する性質を持つものが挙げられ、 有用なポリマ一と しては、 一般名であるアミノアルキルメ夕ァクリレ一トコポリマ一 [メタァク リル酸メチル、 メタアクリル酸プチル、 メタアクリル酸ジメチルアミノエチル からなる共重合体、 商品名： Eudmgit E (オイ ドラギヅト E)、 レーム社製]、 ま たはポリビニルァセ夕一ルジェチルァミノアセテート （商品名 ： AEA、 三共社 製） 等が挙げられる。
陽イオンポリマ一を含む内層は、 例えば、 膜厚 10〜 300〃 mの厚みと該医 薬製剤中に、 1〜 40重量％で用い、 pH6.0以下の条件が続くとき速やかに該医 薬製剤から活性成分が放出されるように調節される。 この内層には、 なめらか なコ一ティング皮膜が得られるような適当な可塑剤が好ましく用いられる。 可 塑剤としては、 例えば、 1、リアセチン、 クェン酸エステル及びポリエチレング リコール等が挙げられる。
また、 結着防止剤としては、 タルク、 酸化チタン、 リン酸カルシウム及び疎 水性軽質無水ケィ酸等が挙げられる。
外層に用いられる陰イオン性ポリマーは、 小腸内において溶解するために、 pH6.5 以上で容易に溶解する性質を持つものが挙げられ、 有用なポリマーとし ては、 一般名であるメタアクリル酸コポリマー L [メタァクリル酸、 メタァク リル酸メチルからなる共重合体、 商品名： Eudragit L100 (オイ ドラギッ ト L 100)、 レーム社製] またはメタァクリル酸コポリマー S [メタァクリル酸、 メ 夕ァクリル酸メチルからなる共重合体、商品名： Eudragit S (オイ ドラギヅト S )、 レーム社製]、 ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、 ヒド口キシプロピルメチルセルロースフタレート等が挙げられる。 陰イオン性 ポリマーを含む外層は、 例えば、 該医薬製剤中に、 1〜4 0重量％で用いられ 本発明の大腸送達性経口医薬製剤は、 用いる薬理活性成分等に応じて、 核中 に、 崩壊剤、 p H調整剤、 増粘剤、 結合剤および糖類等を含むものであり、 適 宜選択して用いる。
崩壊剤は、 主に製剤の崩壊時間を短縮させるための調節剤としての役割を果 たすが、 典型的には、 クロスポビドン、 アルファ一化デンプン、 カルボキシメ チルスターチナトリウム、 カルメロース、 カルメロ一スカルシウム、 カルメロ ースナトリウム、 カンテン末、 クロスカルメロ一スナトリウム、 低置換度ヒド ロキシプロピルセルロース、 デンプン、 デキストリン、 ヒドロキシェチルメチ ルセルロース、 カルボキシメチルセルロース、 ヒドロキシプロピルスターチ、 マクロゴール、 マンニトール等が挙げられ、 例えば、 核中に 3〜1 5重量％配 合して用いる。
p H調整剤としては、 アミノ酸類が挙げられ、 その種類によって、 製剤の崩 壊時間を短縮させるための調節剤および遅延させるための調節剤としての役割 を果たすものとに分けられる。 例えば、 フエ二ルァラニン、 ァラニン、 ァスパ ラギン酸、 グルタミン、 グルタミン酸、 メチォニン、 グリシン、 システィン等 の弱酸性アミノ酸類は、 崩壊時間を短縮させることができ、 アルギニン、 リジ ン、 ヒスチジン等の塩基性アミノ酸類は、 崩壊時間を遅延させることができる ものである。 これらのアミノ酸類は、 例えば、 核中に 5〜2 0重量％配合して 用いる。
他の p H調整剤として有機酸類が挙げられ、 主に製剤の崩壊時間を短縮させ るための調節剤としての役割を果たす。 このようなものとして、 クェン酸、 フ マル酸、 コハク酸、 酒石酸等の有機酸類が挙げられ、 例えば、 核中に 0 . 1〜 3重量％配合して用いる。
増粘剤は、 主に製剤の崩壊時間を遅延させるための調節剤としての投割を果 たすが、 典型的には、 ヒドロキシプロピルセルロース、 グァガム、 ヒドロキシ プロピルメチルセルロース、 ポリビニルピロリ ドン、 キサンタンガム、 ァラビ ァゴム等が挙げられ、 例えば、 核中に 5〜3 0重量％配合して用いる。
従って、 製剤の崩壊時間を短縮させたい場合には、 崩壊剤、 上述の弱酸性ァ ミノ酸類、 および有機酸類等を添加し、 逆に、 崩壊時間を遅延させたい場合に は、増粘剤、上述の塩基性アミノ酸類等を核の処方として適宜選択することで、 本発明の大腸送達性医薬製剤を設計することができる。
本発明に用いる結合剤としては、 例えば、 結晶セルロース、 アラビアゴム、 アルギン酸ナトリウム、 ェチルセルロース、 カンテン、 カルボキシビニルポリ マ一、 カルメロ一ス、 ゼラチン、 低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、 デ ンプン、 デキストリン、 ヒドロキシプロピルセルロース、 ヒドロキシプロピル メチルセルロース、 ぺクチン、 ポリビニルピロリ ドン、 マクロゴール、 メチル セルロース等が挙げられる。
本発明に用いる糖類としては、 乳糖、 果糖、 白糖、 グルコース、 キシリ トー ル、 マルトース、 マンニトール、 ソルビトールの単糖及び 2糖類または、 セル ロース、 ヒドロキシプロピルセルロース、 ヒドロキシプロプルメチルセル口一 ス、 ェチルセルロース、 デンプン、 デキストリン、 デキストラン、 ぺクチン、 プルランの多糖類およびそれらの誘導体等が挙げられる。
薬理活性成分と上記の添加剤とを適宜配合し、 粉末または液剤を力プセルに 封入したカプセル剤あるいは粉末を圧縮成型等した固形製剤とした核の直径は、 例えば、 5〜 8mmであり、 厚みが 3〜 6mmである。
ここにおいて、 核に封入することのできる薬理活性成分としては、 例えば、 アンチセンス医薬、 カルシトニン、 インスリン等のペプチド又はタンパク質、 プレドニゾロン、 プデソニド、 ぺクロメ夕ゾン、 二メスリ ド、 5-ァミノサリチ ル酸等の抗炎症剤、 フルォロウラシル、 シスブラチン等の抗腫瘍剤、 ストレブ トマイシン、 ペニシリン、 テトラサクリン等の抗生物質、 化学療法剤、 生菌剤、 止瀉薬、 下剤および便秘薬が挙げられる。
薬理活性成分としてフルォロウラシルを用いた場合には、 大腸送達性の大腸 癌治療用経口医薬製剤を製造することができ、 核中にフルォロウラシルを 1 0 〜7 0重量％含有させ、 さらに核の表面を上記の陽ィォン性ポリマーを含む内 層、 上記の陰イオン性ポリマ一を含む外層で被覆することで製造することがで きる。
フルォロウラシルを用いた場合における核の処方としては、 例えば、 上記の 結合剤の含有量は、 核中に 5〜4 0重量％、 フルォロウラシルと結合剤の配合 割合を 1： 0.5 〜 1： 5 とし、 上記崩壊剤の含有量は、 核中に 2〜 1 5重量％、 フルォロウラシルと崩壊剤の配合割合を 1： 0.05〜 1： 1 とし、 上記糖類の含有 量は、 2 0〜6 0重量％とすることで、 本発明の大腸送達性医薬製剤を製造す ることができる。
薬理活性成分としてプデソ二ドを用いた場合には、 大腸送達性の大腸炎治療 用経口医薬製剤を製造することができ、 核中にブデソニドを 0 . 5〜 1 0重量 %含有させ、 さらに核の表面を上記の陽イオン性ポリマ一を含む内層、 上記の 陰ィオン性ポリマ一を含む外層で被覆することで製造することができる。
ブデソニドを用いた場合における核の処方としては、 例えば、 上記の結合剤 の含有量は、核中に 5〜4 0重量％、 フルォロウラシルと結合剤の配合割合を 1 ： 10〜 1： 30とし、 上記崩壊剤の含有量は、 核中に 2〜 1 5重量％、 フルォロ ゥラシルと崩壊剤の配合割合を 1： 2〜 1： 10とし、 上記糖類の含有量は、 4 0 〜8 0重量％とすることで、 本発明の大腸送達性医薬製剤を製造することがで きる。
プデソニドを用いた場合には、 崩壊剤としては、 クロスポビドンおよび低置 換度ヒドロキシプロピルセルロースの組み合わせが好ましく、 クロスポビドン および低置換度ヒドロキシプロピルセルロースの配合割合が 1 ： 2.5〜 1 ： 1 0 であるのが好ましい。
本発明における崩壊試験での上記特定の範囲を満たす本発明の大腸送達性絰 口医薬製剤は、 完全に大腸において崩壊する大腸送達性医薬製剤としての性能 を保証することが出来る。 すなわち、 ヒトに投与した全ての製剤が胃小腸では 全く変化を受けることなく、 大腸に到達すると初めて崩壊を開始し、 それと同 時に速やかに薬理活性成分を上行結腸から横行結腸にかけて均一に拡散、 放出 させることが可能となる。
実施例
以下、 実施例を示し、 本発明を更に詳細に説明するが、 本発明はこれらの実 施例に限定されるものではない。
〔実施例および比較例〕
〈大腸送達性経口医薬製剤の作製〉
ガンマシンチグラフのトレ一サ一となる三酸化サマリゥムを含む錠剤を以下 の処方に従って製造した。 まず、 三酸化サマリウム、 結晶セルロース、 ラクト —ス、 低置換度ヒドロキシプロビルセルロース、 その他の添加剤を V型混合機 にて 15分間混合し、 最後にステアリン酸マグネシウムを加えて 5分間 V型混合 機にて混合し、 得られた混合粉末を口一タリ一式打錠機を用いて直径 7mm、 重 量 195mgの錠剤を製造した。
表 1
Figure imgf000018_0001
傘表内の数値はすべて重量部を示している。
結晶セルロースは、 結合剤として、 ヒドロキシプロピルセルロースは、 増粘剤 として用いた。
得られた該核に以下のコーティングを内層として施した。
オイ ドラギット E 7重量部
エタノール 70重量部
水 19.5重量部
タルク 3.5重量部
内層は、 該核が 50 °Cに保たれた状態で上記の溶液を連続的に噴霧することに より塗布した。 該製剤の重量増加は、 14mgであった。 噴霧後、 該核を乾燥し以 下の溶液を更に塗布した。
さらに以下のコ一ティングを外層として施した。
オイ ドラギット S 7.0重暈部
エタノール 70.0重量部
水 18.8重量部 タルク 3.5重量部
ポリエチレングリコール 6000 0.7重量部
外層は、 該核が 50 °Cに保たれた状態で上記の溶液を連続的に噴霧することに より塗布した。 該製剤の重量増加は、 14mgであった。
〔実験例 1〕
〈サマリゥム含有大腸崩壊性プラセボ製剤の in vitro崩壊試験〉 '
実施例 1〜 3および比較例 1および 2の処方で作製したサマリウム含有ブラ セボ錠に中性子線照射を行い、 放射活性化した後ヒ卜に製剤を投与するタイミ ングで、 本発明における崩壊試験を実施した。
日本薬局方において規定された崩壊試験機を用い、 以下の条件で試験を行つ た。
試験条件：試験器のガラス管に錠剤を 1錠ずつ入れ、 日本薬局方試験液 pHl.2 を 900 raL用い、 120分間上下運動を行った後、 試験液 pH7.4 ( Mcllvaineの 緩衝液） 900 raLに交換し更に 120分間上下運動を行う。 その後、 試験液 pH6.4 (Mcllvaineの緩衝液） 900 mLに交換し更に上下運動を行い、 最終試験液中で の上下運動開始からの平均崩壊開始時間及び平均崩壊終了時間を記録した。 試 験結果を表 2に示した。
表 2 サマリウム含有大騸纖プラセボ謙 Iの本翻における崩壊議結杲
Figure imgf000019_0001
〔実験例 2〕
〈サマリゥム含有大腸崩壊性プラセボ製剤のヒトでの消化管内動態試験〉 実施例 1〜 3および比較例 1および 2で作製したサマリウム含有プラセボ錠 に中性子線照射を行い、 放射活性化した後ヒトに投与し消化管内動態確認試験 を行った。 製剤の消化管内動態及び大腸崩壊性の確認は、 ガンマシンチグラフ 法により評価した。
実施例 1〜 3および比較例 1および 2の製剤を用いた消化管内動態試験結果 を表 3に示した。
表 3 サマリゥ厶含有大腸崩壊性プラセボ製剤の
ヒ卜での消化管内動態試験結果
Figure imgf000020_0001
平均崩壊開始時間および平均崩壊終了時間いずれもが本発明の要件の範囲内 である実施例 1、 2および 3の処方の製剤では、 経口投与した場合には、 1 0 0 %大腸崩壊であった。 その崩壊部位は 9 7 %が上行結腸、 残り 3 %が横行結 腸であった。
平均崩壊開始時間が本発明の要件の範囲より早いものであつた比較例 1の製 剤は、 経口投与すると、 9 5 %の被験者において大腸内で崩壊したが、 残り 5 %の被験者においては小腸終末において崩壊開始していたことが確認された。 平均崩壊終了時間が本発明の要件の範囲より遅いものであつた比較例 2の製 剤では、 9 5 %が大腸崩壊であつたが、 その内 5 %は下行結腸まで完全に崩壊 が完了しなかった。 残り 5 %は、 崩壊しないままに糞中に排泄された。
〔実験例 3〕
〈サマリゥム含有大腸崩壊性プラセボ製剤の in vitro崩壊試験〉
実施例 1〜 3の処方で作製したサマリウム含有プラセボ錠に中性子線照射を 行い、 放射活性化した後ヒトに製剤を投与するタイミングで、 本発明における 崩壊試験の他、 以下の 6つの試験条件を参考例として崩壊試験を実施した。 日本薬局方において規定された崩壊試験機を用い、 以下の条件で試験を行つ た。 試験条件 1 ：試験器のガラス管に錠剤を 1錠ずつ入れ、 日本薬局方試験液 pH1.2を 900 mL用い、 120分間上下運動を行った後、 試験液 pH7.4 (Mcllvaine 緩衝液） 900 mLに交換し更に 120分間上下運動を行う。 その後、 試験液 pH6.4 (Mcllvaine緩衝液） 900 mLに交換し更に上下運動を行い、 最終試験液中での 上下運動開始からの崩壊開始時間及び崩壊終了時間を記録した。
試験条件 2 ：試験器のガラス管に錠剤を 1錠ずつ入れ、 試験液 pH6.8 (リン 酸緩衝液） を 900 mL用い、 4時間上下運動を行った後、 試験液 pH6.4 (リン 酸緩衝液） 900 mLに交換し更に上下運動を行い、 最終試験液中での上下運動開 始からの崩壊開始時間及び崩壊終了時間を記録した。
試験条件 3 ：試験器のガラス管に錠剤を 1錠ずつ入れ、 試験液 pH6.8 (リン 酸緩衝液） を 900 mL用い、 2時間上下運動を行った後、 試験液 pH6.4 (リン 酸緩衝液） 900 mLに交換し更に上下運動を行い、 最終試験液中での上下運動開 始からの崩壊開始時間及び崩壊終了時間を記録した。
試験条件 4 ：試験器のガラス管に錠剤を 1錠ずつ入れ、 試験液 pH7.5 (リン 酸緩衝液） を 900 mL用い、 2時間上下運動を行った後、 試験液 pH5.5 (酢酸緩 衝液） 900 mLに交換し更に上下運動を行い、 最終試験液中での上下運動開始か らの崩壊開始時間及び崩壊終了時間を記録した。
試験条件 5 ：試験器のガラス管に錠剤を 1錠ずつ入れ、 試験液 pH6.8 (Mcllvaine緩衝液） を 900 mL用い、 4時間上下運動を行った後、 試験液 pH6.4 (Mcllvaine緩衝液） 900 mLに交換し更に上下運動を行い、 最終試験液中での 上下運動開始からの崩壊開始時間及び崩壊終了時間を記録した。
試験条件 6 ：試験器のガラス管に錠剤を 1錠ずつ入れ、 試験液 pH6.8 (Mcllvaine緩衝液） を 900 mL用い、 2時間上下運動を行った後、 試験液 pH6.4 (Mcllvaine緩衝液） 900 mLに交換し更に上下運動を行い、 最終試験液中での 上下運動開始からの崩壊開始時間及び崩壊終了時間を記録した。
試験条件 7 ：試験器のガラス管に錠剤を 1錠ずつ入れ、 試験液 pH7.4 (Mcllvaine緩衝液） を 900 mL用い、 2時間上下運動を行った後、 試験液 pH5.5 (Mcllvaine緩衝液） 900 mLに交換し更に上下運動を行い、 最終試験液中での 上下運動開始からの崩壊開始時間及び崩壊終了時間を記録した。 試験結果を表 4および表 5に示した。
表 4 サマリウム含有大腸崩壊性プラセボ製剤の
in vitro崩壊試験結果
(平均崩壊開始時間）
Figure imgf000022_0001
表 5 サマリゥム含有大腸崩壊性ブラセボ製剤の
in vitro崩壊試験結果
(平均崩壞終了時間）
Figure imgf000022_0002
上記試験条件 2〜 7は試験条件 1に比べ、 いずれもヒトの消化器官内での環 境との差異が大きいため、 このような条件下で崩壊時間の範囲を定めたとして もその試験によってスクリ一ニングされた製剤は、 必ずしもヒトの体内で好適 に崩壊するものとはいえない。 加えて、 試験条件 3、 4および 7では、 製剤間 での時間の差が小さく、 製剤の峻別が困難である。 また、 試験条件 6では、 崩 壊時間が長すぎ、 試験時間に長時間を要するため実用上問題がある。 従って、 崩壊試験が容易で簡便でありながら、 かつ経口投与した場合に製剤が胃、 小腸 および大腸を経過する際に製剤が受ける体内での pH変化およびその環境を再 現したものに近い試験条件 1が最も適していることがわかる。
〔実施例 4〕
5—フルォロウラシルを含む錠剤を以下の処方で製造した。
5—フルォロウラシル 25. 6重量％
乳糖 48. 4重量％
結晶セルロース 20. 0重量％
L-HPC (LH- 21) 5. 0重量％
ステアリン酸マグネシウム 1. 0重量％
結晶セルロースは、 結合剤として、 L— HPC (低置換度ヒドロキシプロピ ルセルロース） は、 崩壊剤として用いた。
得られた該核に以下のコ一ティングを内層として施した。
オイ ドラギット E 7重量部
エタノール 70重量部
水 19.5重量部
タルク 3.5重量部
内層は、 該核が 50でに保たれた状態で上記の溶液を連続的に噴霧することに より塗布した。 該製剤の重量増加は、 14mgであった。 噴霧後、 該核を乾燥し以 下の溶液を更に塗布した。
さらに以下のコ一ティングを外層として施した。
オイ ドラギヅト S 7.0重量部
エタノール 70.0重量部
水 18.8重量部
タルク 3.5重量部
ポリエチレングリコ一ル 6000 0.7重量部
最外層は、 該核が 50 °Cに保たれた状態で上記の溶液を連続的に噴霧すること により塗布した。 該製剤の重量増加は、 14mgであった。 実験例 1と同様に行った崩壊試験における平均崩壊終了時間は、 101分で あつた o
〔実施例 5〕
プデソ二ドを含む錠剤を以下の処方で製造した。
ブデゾニド 1. 0重量％
乳糖 70. 8重量％
結晶セルロース 20. 0重量％
L-HPC (LH- 21) 5. 1重量％
クロスポビドン 1. 0重量％
軽質無水ケィ酸 1. 0重量％
ステアリン酸マグネシウム 1. 0重量％
結晶セルロースは、 結合剤として、 L— HPC (低置換度ヒドロキシプロピ ルセルロース） およびクロスポピドンは、 崩壊剤として用いた。
得られた該核に以下のコーティングを内層として施した。
オイ ドラギット E 7重量部
エタノール 70重量部
水 19.5重量部
タルク 3.5重量部
内層は、 該核が 50 °Cに保たれた状態で上記の溶液を連続的に噴霧することに より塗布した。 該製剤の重量増加は、 14mgであった。 噴霧後、 該核を乾燥し以 下の溶液を更に塗布した。
さらに以下のコ一ティングを外層として施した。
オイ ドラギット S 7.0重量部
エタノール 70.0重量部
水 18.8重量部
タルク 3.5重量部
ポリエチレングリコール 6000 0.7重量部
最外層は、 該核が 50 °Cに保たれた状態で上記の溶液を連続的に噴霧すること により塗布した。 該製剤の重量増加は、 14mgであった。 実験例 1と同様に行った崩壊試験における平均崩壊終了時間は、 1 0 8分で めった。
産業上の利用可能性
本発明の大腸送達性経口医薬製剤は、胃及び小腸では何ら変化することなく、 確実に大腸に到達して初めて崩壊が始まり、 それと同時に薬物を速やかに放出 することができる。 これにより、 大腸癌、 潰瘍性大腸炎、 便秘、 下痢などの大 腸疾患及び骨粗鬆症などの全身性疾患に有用な製剤の提供が可能となった。

Claims

言青 求 の 範 囲
1 . 薬理活性成分を含有する核、 該核を被覆する陽イオン性ポリマーを 1種又 は 2種以上含有する内層および陰ィォン性ポリマ一を 1種又は 2種以上含有す る外層を含む大腸送達性経口医薬製剤であって、 P H I . 2の第 1液中で 2時 間上下運動させ、 次いで p H 7 . 4の第 2液中で 2時間上下運動させ、 最後に P H 6 . 4の第 3液中で上下運動せしめることからなる製剤の崩壊試験におい て、 平均崩壊開始時間及び平均崩壊終了時間のいずれもが前記第 3液中での上 下運動開始から 3 5分から 1 3 0分の間となるよう設計された、 前記大腸送達 性経口医薬製剤。
2 . 平均崩壊開始時間が第 3液中での上下運動開始から 3 5分から 1 1 5分で あり、 平均崩壊終了時間が 5 0分から 1 3 0分となるよう設計された、 請求項 1に記載の大腸送達性経口医薬製剤。
3 . 核が固形製剤または力プセル剤であることを特徴とする、 請求項 1又は 2 に記載の大腸送達性経口医薬製剤。
4 . 陽イオン性ポリマーが p H 6 . 5以下で溶解または膨潤するものであり、 陰イオン性ポリマーが p H 6 . 5以上で溶解するものであることを特徴とする、 請求項 1〜 3のいずれかに記載の大腸送達性経口医薬製剤。
5 . 陽イオン性ポリマーが、 メタァクリル酸メチル、 メタアクリル酸プチル及 びメタァクリル酸ジメチルアミノエチルの共重合体 （ァミノアルキルメタクリ レートコポリマー) およびポリビニルァセ夕一ルジェチルァミノアセテートか らなる群から選択されるものであって、 核に対する内層の重量が 5〜1 5重量 %であることを特徴とする、 請求項 1〜4のいずれかに記載の大腸送達性経口 医薬製剤。
6 . 陰イオン性ポリマーが、 メタアクリル酸及びメタアクリル酸メチルのコポ リマ一、 ヒドロキシプロピルメチルセル口一スフ夕レート、 ヒドロキシプロピ ルメチルセルロースアセテートサクシネート、 カルボキシメチルェチルセル口 ース、 セルロースァセテ一トフ夕レートおよびセルロースアセテートサクシネ —トからなる群から選択されものであって、 核に対する外層の重量が 5〜1 5 重量％であることを特徴とする、 請求項 1〜 5のいずれかに記載の大腸送達性 経口医薬製剤。
7 . 核中に、 崩壊剤、 p H調節剤、 増粘剤、 結合剤および糖類からなる群から 選択される 1種又は 2種以上を含むことを特徴とする、 請求項 1〜6のいずれ かに記載の大腸送達性経口医薬製剤。
8 . クロスポビドン、 アルファ一化デンプン、 カルボキシメチルス夕一チナト リウム、 カルメロ一ス、 カルメロ一スカルシウム、 カルメロースナトリウム、 カンテン末、 クロスカルメロースナトリウム、 低置換度ヒドロキシプロピルセ ルロース、 デンプン、 デキストリン、 ヒドロキシェチルメチルセルロース、 力 ルボキシメチルセルロース、 ヒドロキシプロピルスターチ、 マクロゴール、 マ ンニトールからなる群から選択される 1種又は 2種以上からなる崩壊剤を、 核 中に 3〜1 5重量％含むことを特徴とする、 請求項 7に記載の大腸送達性経口 医薬製剤。
9 . フエ二ルァラニン、 ァラニン、 ァスパラギン酸、 グルタミン、 グルタミン 酸、 メチォニン、 グリシン、 システィンからなる群から選択される 1種又は 2 種以上からなる弱酸性アミノ酸類を、 p H調節剤として、 核中に 5〜2 0重量 %含むことを特徴とする、 請求項 7に記載の大腸送達性経口医薬製剤。
1 0 . アルギニン、 リジン、 ヒスチジンからなる群から選択される 1種又は 2 種以上からなる塩基性アミノ酸類を、 p H調節剤として、 核中に 5〜2 0重量 %含むことを特徴とする、 請求項 7に記載の大腸送達性経口医薬製剤。
1 1 . クェン酸、 フマル酸、 コハク酸、 酒石酸からなる群から選択される 1種 又は 2種以上からなる有機酸類を、 p H調節剤として、 核中に 0 . 1 ~ 3重量 %含むことを特徴とする、 請求項 7に記載の大腸送達性経口医薬製剤。
1 2 . ヒドロキシプロピルセルロース、 グァガム、 ヒドロキシプロビルメチル セルロース、 ポリビニルピロリ ドン、 キサンタンガム、 アラビアゴムからなる 群から選択される 1種又は 2種以上からなる増粘剤を、 核中に 5〜3 0重量％ 含むことを特徴とする、 請求項 7に記載の大腸送達性経口医薬製剤。
1 3 . 薬理活性成分が、 ペプチド、 タンパク質、 アンチセンス医薬、 抗炎症剤、 抗腫瘍剤、 抗生物質、 化学療法剤、 生菌剤、 止瀉薬、 下剤および便秘薬からな る群から選択されることを特徴とする、 請求項 1 〜1 2のいずれかに記載の大 腸送達性経口医薬製剤。
1 4 . 核の直径が 5〜 8mm、 厚みが 3〜 6mmであることを特徴とする、 請求 項 1〜 1 3のいずれかに記載の大腸送達性経口医薬製剤。
1 5 . フルォロウラシルを 1 0〜7 0重量％含有する核、 該核を被覆する陽ィ ォン性ポリマ一を 1種又は 2種以上含有する内層及ぴ陰ィォン性ポリマーを 1 種又は 2種以上含有する外層を含む、 大腸癌治療用経口医薬製剤。
1 6 . p H 1 . 2の第 1液中で 2時間上下運動させ、 次いで p H 7 . 4の第 2 液中で 2時間上下運動させ、 最後に p H 6 . 4の第 3液中で上下運動せしめる ことからなる製剤の崩壊試験において、 平均崩壊開始時間及び平均崩壊終了時 間のいずれもが前記第 3液中での上下運動開始から 3 5分から 1 3 0分の間と なるよう設計された、 請求項 1 5に記載の大腸癌治療用経口医薬製剤。
1 7 . 平均崩壊開始時間が第 3液中での上下運動開始から 3 5分から 1 1 5分 であり、 平均崩壊終了時間が 5 0分から 1 3 0分となるよう設計された、 請求 項 1 6に記載の大腸癌治療用経口医薬製剤。
1 8 . 核が、 結合剤、 崩壊剤および糖類からなる群から選択される 1種又は 2 種以上を含むことを特徴とする、 請求項 1 5〜1 7のいずれかに記載の大腸癌 治療用経口医薬製剤。
1 9 . 結合剤を核中に 5 ~ 4 0重量％含み、 フルォロウラシルと結合剤の配合 割合が 1： 0.5 ~ 1： 5であることを特徴とする、 請求項 1 8に記載の大腸癌治 療用経口医薬製剤。
2 0 . 結合剤が、 結晶セルロース、 アラビアゴム、 アルギン酸ナトリウム、 ェ チルセルロース、 カンテン、 カルボキシビ二ルポリマー、 カルメロース、 ゼラ チン、 低置換度ヒドロキシプロピルセル口一ス、 デンプン、 デキストリン、 ヒ ドロキシプロピルセルロース、 ヒドロキシプロピルメチルセルロース、 ぺクチ ン、 ポリビニルピロリ ドン、 マクロゴール、 メチルセルロースからなる群から 選択される 1種又 ί.ま 2種以上であることを特徴とする、 請求項 1 8又は 1 9に 記載の大腸癌治療用経口医薬製剤。
2 1 . 崩壊剤を核中に 2 ~ 1 5重量％含み、 フルォロウラシルと崩壊剤の配合 割合が 1： 0.05〜 1： 1であることを特徴とする、 請求項 1 8に記載の大腸癌治 療用経口医薬製剤。
2 2 . 崩壊剤がクロスポビドン、 アルファ一化デンプン、 カルボキシメチルス 夕一チナトリウム、 カルメロ一ス、 カルメロ一スカルシウム、 カルメロースナ トリウム、 カンテン末、 クロスカルメロ一スナトリウム、 低置換度ヒドロキシ プロピルセル口一ス、 デンプン、 デキストリン、 ヒドロキシェチルメチルセル ロース、 ヒドロキシプロピルスターチ、 マクロゴール、 マンニトールからなる 群から選択される 1種又は 2種以上であることを特徴とする、 請求項 1 8又は 2 1に記載の大腸癌治療用経口医薬製剤。
2 3 . 糖類を核中に 2 0〜6 0重量％含むことを特徴とする、 請求項 1 8に記 載の大腸癌治療用経口医薬製剤。
2 4 . 糖類が、 乳糖、 果糖、 白糖、 グルコース、 キシリ トール、 マルトース、 マンニトール、 ソルビトールの単糖及び 2糖類、 セルロース、 ヒドロキシプロ ピルセルロース、 ヒドロキシプロピルメチルセルロース、 ェチルセルロース、 デンプン、 デキストリン、 デキストラン、 ぺクチン、 プルランの多糖類及びそ れらの誘導体からなる群から選択される 1種又は 2種以上であることを特徴と する、 請求項 1 8又は 2 3に記載の大腸癌治療用経口医薬製剤。
2 5 . プデソ二ドを 0.5〜 10重量％含有する核、 該核を被覆する陽イオン性ポ リマーを 1種又は 2種以上含有する内層及び陰ィォン性ボリマ一を 1種又は 2 種以上含有する外層を含む、 大腸炎治療用経口医薬製剤。
2 6 . p H 1 . 2の第 1液中で 2時間上下運動させ、 次いで p H 7 . 4の第 2 液中で 2時間上下運動させ、 最後に p H 6 . 4の第 3液中で上下運動せしめる ことからなる製剤の崩壊試験において、 平均崩壊開始時間及び平均崩壊終了時 間のいずれもが前記第 3液中での上下運動開始から 3 5分から 1 3 0分の間と なるよう設計された、 請求項 2 5に記載の大腸炎治療用経口医薬製剤。
2 7 . 平均崩壊開始時間が第 3液中での上下運動開始から 3 5分から 1 1 5分 であり、 平均崩壊終了時間が 5 0分から 1 3 0分となるよう設計された、 請求 項 2 6に記載の大腸炎治療用経口医薬製剤。
2 8 . 核が、 結合剤、 崩壊剤および糖類からなる群から選択される 1種又は 2 種以上を含むことを特徴とする、 請求項 2 5〜2 7のいずれかに記載の大腸炎 治療用経口医薬製剤。
2 9 . 結合剤を核中に 5〜4 0重量％含み、 ブデソ二ドと結合剤の配合割合が 1 ： 10〜 1： 30であることを特徴とする、 請求項 2 8に記載の大腸炎治療用経口 医薬製剤。
3 0 . 結合剤が、 結晶セルロース、 アラビアゴム、 アルギン酸ナトリウム、 ェ チルセルロース、 カンテン、 カルボキシビ二ルポリマ一、 カルメロ一ス、 ゼラ チン、 低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、 デンプン、 デキストリン、 ヒ ドロキシプロピルセルロース、 ヒドロキシプロピルメチルセルロース、 ぺクチ ン、 ポリビニルピロリ ドン、 マクロゴール、 メチルセルロースからなる群から 選択される 1種又は 2種以上であることを特徴とする、 請求項 2 8又は 2 9に 記載の大腸炎治療用経口医薬製剤。
3 1 . 崩壊剤を核中に 2〜 1 5重量％含み、 プデゾ二ドと崩壊剤の配合割合が 1 : 2 〜 1 : 10 であることを特徴とする、 請求項 2 8に記載の大腸炎治療用経口
3 2 . 崩壊剤がクロスポビドン、 アルファ一化デンプン、 カルボキシメチルス ターチナトリウム、 カルメロース、 カルメロースカルシウム、 カルメ口一スナ トリウム、 カンテン末、 クロスカルメロ一スナトリウム、 低置換度ヒドロキシ プロピルセルロース、 デンプン、 デキストリン、 ヒドロキシェチルメチルセル ロース、 ヒドロキシプロピルスターチ、 マクロゴール、 マンニトールからなる 群から選択される 1種又は 2種以上であることを特徴とする、 請求項 2 8又は 3 1に記載の大腸炎治療用経口医薬製剤。
3 3 . 崩壊剤が、 クロスポビドンおよび低置換度ヒドロキシプロピルセルロー スであることを特徴とする、 請求項 3 2に記載の大腸炎治療用経口医薬製剤。
3 4 . クロスポビドンおよび低置換度ヒドロキシプロピルセル口一スの配合割 合が 1 : 2.5〜1 ： 1 0であることを特徴とする、 請求項 3 3に記載の大腸炎治 療用経口医薬製剤。
3 5 . 糖類を核中に 4 0〜8 0重量％含むことを特徴とする、 請求項 2 8に記 載の大腸炎治療用経口医薬製剤。
3 6 . 糖類が、 乳糖、 果糖、 白糖、 グルコース、 キシリ トール、 マルト一ス、 マンニトール、 ソルビトールの単糖及び 2糖類、 セルロース、 ヒドロキシプロ ピルセルロース、 ヒドロキシプロピルメチルセルロース、 ェチルセルロース、 デンプン、 デキストリン、 デキストラン、 ぺクチン、 プルランの多糖類及びそ れらの誘導体からなる群から選択される 1種又は 2種以上であることを特徴と する、 請求項 2 8又は 3 5に記載の大腸炎治療用経口医薬製剤。
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