JPH07247222A - 消化管内適所放出型製剤 - Google Patents
消化管内適所放出型製剤Info
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- JPH07247222A JPH07247222A JP6040911A JP4091194A JPH07247222A JP H07247222 A JPH07247222 A JP H07247222A JP 6040911 A JP6040911 A JP 6040911A JP 4091194 A JP4091194 A JP 4091194A JP H07247222 A JPH07247222 A JP H07247222A
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Abstract
(57)【要約】
【目的】 消化管内の所望する標的部位に医薬活性成分
を効率的に送達しうる経口投与用医薬製剤を提供しよう
とするものである。 【構成】 （ａ）医薬活性成分を含有する内核、及び
（ｂ）該内核の周囲に形成した腸溶性高分子からなる圧
縮被覆層を有することを特徴とする経口用製剤。 【効果】 本発明の製剤は、胃内滞留中および胃排出後
から腸内の標的部位に到達するまでに要する時間中は、
医薬活性成分を放出せず、その後速やかに医薬活性成分
を放出するという優れた特徴を有する。
を効率的に送達しうる経口投与用医薬製剤を提供しよう
とするものである。 【構成】 （ａ）医薬活性成分を含有する内核、及び
（ｂ）該内核の周囲に形成した腸溶性高分子からなる圧
縮被覆層を有することを特徴とする経口用製剤。 【効果】 本発明の製剤は、胃内滞留中および胃排出後
から腸内の標的部位に到達するまでに要する時間中は、
医薬活性成分を放出せず、その後速やかに医薬活性成分
を放出するという優れた特徴を有する。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、医薬活性成分を消化管
内の特定部位へ選択的に送達し得る消化管内適所放出型
経口製剤に関する。
内の特定部位へ選択的に送達し得る消化管内適所放出型
経口製剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】薬物療法において、潰瘍性大腸炎やクロ
ーン病のような消化管内炎症性疾患に対する局所療法
や、消化管内で化学分解や酵素分解を受け易いペプチド
性薬物、吸収部位が限定される薬物などの経口投与療法
などでは、消化管内の特定部位へ選択的に医薬活性成分
を送達することが望まれる。
ーン病のような消化管内炎症性疾患に対する局所療法
や、消化管内で化学分解や酵素分解を受け易いペプチド
性薬物、吸収部位が限定される薬物などの経口投与療法
などでは、消化管内の特定部位へ選択的に医薬活性成分
を送達することが望まれる。
【０００３】このような消化管内特定部位への選択的な
医薬活性成分の放出を効果的に実現するためには、人の
消化管内の物理的・生理的環境および消化管内移動時間
を考慮した製剤設計が必要である。消化管内の物理的・
生理的環境については、胃内のｐＨは健常人で通常1.8
〜4.5、腸内のｐＨは6.5〜7.5とされており、また小腸
と大腸の間には本質的に差は無いとされている。また、
Davisらの広範な調査結果では、人における製剤の胃内
滞留時間は、0.5〜10時間であり、個人差が大きい上に
摂食状態や投与される製剤の大きさによってもかなり影
響を受けるが、小腸通過時間のばらつきは比較的小さ
く、一般に３±１時間とされている（Journal of Contr
olled Release、第2巻、27-38頁、1985年）。
医薬活性成分の放出を効果的に実現するためには、人の
消化管内の物理的・生理的環境および消化管内移動時間
を考慮した製剤設計が必要である。消化管内の物理的・
生理的環境については、胃内のｐＨは健常人で通常1.8
〜4.5、腸内のｐＨは6.5〜7.5とされており、また小腸
と大腸の間には本質的に差は無いとされている。また、
Davisらの広範な調査結果では、人における製剤の胃内
滞留時間は、0.5〜10時間であり、個人差が大きい上に
摂食状態や投与される製剤の大きさによってもかなり影
響を受けるが、小腸通過時間のばらつきは比較的小さ
く、一般に３±１時間とされている（Journal of Contr
olled Release、第2巻、27-38頁、1985年）。
【０００４】消化管内の特定部位に選択的に医薬活性成
分を放出させる方法については、これまで様々な研究が
なされており、腸溶性製剤や徐放性製剤のような古典的
方法の他、徐放性製剤に腸溶性皮膜を被覆した製剤（An
nals of the New York Academy of Science、第618巻、
428-440頁、1991年）や放出開始時間を制御する技術を
利用した製剤（Chemical & Pharmaceutical Bulletin、
第40巻、第3036-3041頁、1992年）などが提唱されてい
る。しかしながら、従来の方法はいずれも部位選択性が
不十分であったり、素材が特殊なため実用性に乏しいと
いう難点があった。例えば腸溶性製剤は胃内での医薬活
性成分の放出を効果的に抑制するものの、小腸上部で急
激に放出が開始されるために、医薬活性成分は腸内の目
的部位に到達するまでにその大部分が吸収または分解に
よって失われる。また、徐放性製剤は持続的に医薬活性
成分が放出されるため、製剤が胃内に滞留する時間や小
腸を移動する過程においても、かなりの放出がおこると
いう難点があった。
分を放出させる方法については、これまで様々な研究が
なされており、腸溶性製剤や徐放性製剤のような古典的
方法の他、徐放性製剤に腸溶性皮膜を被覆した製剤（An
nals of the New York Academy of Science、第618巻、
428-440頁、1991年）や放出開始時間を制御する技術を
利用した製剤（Chemical & Pharmaceutical Bulletin、
第40巻、第3036-3041頁、1992年）などが提唱されてい
る。しかしながら、従来の方法はいずれも部位選択性が
不十分であったり、素材が特殊なため実用性に乏しいと
いう難点があった。例えば腸溶性製剤は胃内での医薬活
性成分の放出を効果的に抑制するものの、小腸上部で急
激に放出が開始されるために、医薬活性成分は腸内の目
的部位に到達するまでにその大部分が吸収または分解に
よって失われる。また、徐放性製剤は持続的に医薬活性
成分が放出されるため、製剤が胃内に滞留する時間や小
腸を移動する過程においても、かなりの放出がおこると
いう難点があった。
【０００５】さらに最近、大腸内に特異的な微生物の生
態系を利用したシステムも考案されている。例えば、ア
ゾ結合を導入した新規高分子で医薬活性成分の組成物を
被覆、またはマトリックス状にした製剤（Science、第2
33巻、1081-1084頁、1986年）は、大腸内在住バクテリ
アのアゾリダクターゼ活性によって高分子が分解され医
薬活性成分を大腸内に放出するというものである。しか
し、これも高分子そのものの安全性や分解速度の制御の
問題等、実用化に至るまでに検討すべき課題が多い。
態系を利用したシステムも考案されている。例えば、ア
ゾ結合を導入した新規高分子で医薬活性成分の組成物を
被覆、またはマトリックス状にした製剤（Science、第2
33巻、1081-1084頁、1986年）は、大腸内在住バクテリ
アのアゾリダクターゼ活性によって高分子が分解され医
薬活性成分を大腸内に放出するというものである。しか
し、これも高分子そのものの安全性や分解速度の制御の
問題等、実用化に至るまでに検討すべき課題が多い。
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】本発明は、消化管内の
所望する標的部位に医薬活性成分を効率的に送達するこ
とのできる実用性の高い経口用製剤を提供しようとする
ものである。
所望する標的部位に医薬活性成分を効率的に送達するこ
とのできる実用性の高い経口用製剤を提供しようとする
ものである。
【０００７】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、鋭意研究
を行った結果、腸溶性高分子の圧縮成形層で被覆した場
合には、フィルムコーティングした場合よりも腸内での
溶出開始までの時間を遅くできること、又、圧縮成形層
の量を調節することにより、溶出開始までの時間も調節
し得るという知見を基に本発明を完成するに至った。
を行った結果、腸溶性高分子の圧縮成形層で被覆した場
合には、フィルムコーティングした場合よりも腸内での
溶出開始までの時間を遅くできること、又、圧縮成形層
の量を調節することにより、溶出開始までの時間も調節
し得るという知見を基に本発明を完成するに至った。
【０００８】すなわち、本発明の製剤は、（ａ）医薬活
性成分を含有する内核、及び（ｂ）該内核の周囲に形成
した腸溶性高分子からなる圧縮被覆層を有することを特
徴とする消化管内適所放出型経口製剤である。
性成分を含有する内核、及び（ｂ）該内核の周囲に形成
した腸溶性高分子からなる圧縮被覆層を有することを特
徴とする消化管内適所放出型経口製剤である。
【０００９】本発明の製剤においては、腸内での溶解速
度を調節するために、圧縮被覆層中に親油性又は疎水性
物質が含有されていてもよい。
度を調節するために、圧縮被覆層中に親油性又は疎水性
物質が含有されていてもよい。
【００１０】本発明の製剤は、消化管内の所望の標的部
位で医薬活性成分が放出されるように、その具体的な構
造を設定することができる。
位で医薬活性成分が放出されるように、その具体的な構
造を設定することができる。
【００１１】本発明において、腸溶性高分子からなる圧
縮被覆層（ｂ）は、製剤が所望の腸内標的部位付近に到
達するまでの時間、医薬活性成分放出を抑制する機能を
有する。即ち圧縮被覆層（ｂ）は、服用後胃内に製剤が
留まる時間中溶解することなく、内核を保護して医薬活
性成分放出を完全に阻止し、さらに胃排出後は徐々に溶
解し、腸内において所望の標的部位付近に到達するまで
の間、実質的に医薬活性成分放出を抑制する。
縮被覆層（ｂ）は、製剤が所望の腸内標的部位付近に到
達するまでの時間、医薬活性成分放出を抑制する機能を
有する。即ち圧縮被覆層（ｂ）は、服用後胃内に製剤が
留まる時間中溶解することなく、内核を保護して医薬活
性成分放出を完全に阻止し、さらに胃排出後は徐々に溶
解し、腸内において所望の標的部位付近に到達するまで
の間、実質的に医薬活性成分放出を抑制する。
【００１２】本製剤の機能を十分に発揮せしめるために
は、圧縮被覆層（ｂ）は、胃内滞留の間溶解することな
く十分な耐酸性を具備し、かつ胃排出後は、腸内で製剤
が所望の標的部位付近に到達するまでの時間、医薬活性
成分放出を実質的に抑制するように、腸内での溶解に要
する時間が設定されていることが望ましい。かかる意味
から通常、圧縮被覆層（ｂ）は、最長の胃内滞留時間と
考えられる１０時間程度の間、胃内で溶解することな
く、かつ、大腸上部を標的部位とする場合、一般的な小
腸内通過時間とされている３±１時間前後の間、腸内で
医薬活性成分放出を抑制するように設定されていること
が望ましい。
は、圧縮被覆層（ｂ）は、胃内滞留の間溶解することな
く十分な耐酸性を具備し、かつ胃排出後は、腸内で製剤
が所望の標的部位付近に到達するまでの時間、医薬活性
成分放出を実質的に抑制するように、腸内での溶解に要
する時間が設定されていることが望ましい。かかる意味
から通常、圧縮被覆層（ｂ）は、最長の胃内滞留時間と
考えられる１０時間程度の間、胃内で溶解することな
く、かつ、大腸上部を標的部位とする場合、一般的な小
腸内通過時間とされている３±１時間前後の間、腸内で
医薬活性成分放出を抑制するように設定されていること
が望ましい。
【００１３】本発明の製剤は、通常、日本薬局方第十二
改正の溶出試験法（パドル法）に従って溶出試験を行っ
たとき、第１液中では１０時間以上実質的に医薬活性成
分を放出せず、第２液中では少なくとも約２時間実質的
に医薬活性成分を放出せず、その後急速に医薬活性成分
の放出が開始するように、製剤設計すればよい。第２液
中での医薬活性成分の放出開始までの時間（以下、ラグ
タイムと称する）は、消化管内の所望する標的部位にあ
わせて設定すればよい。例えば、具体例を示すと、第２
液中での医薬活性成分の放出開始までラグタイムが、約
２時間、約４時間、約７時間前後となるように製剤設計
することにより、回腸下部、上行結腸、横行結腸付近で
医薬活性成分の放出が見込まれるタイプの各製剤が得ら
れ、同液中でより長いラグタイムとなるように設計する
ことにより、大腸下部付近で医薬活性成分の放出が見込
まれるタイプの製剤が得られる。
改正の溶出試験法（パドル法）に従って溶出試験を行っ
たとき、第１液中では１０時間以上実質的に医薬活性成
分を放出せず、第２液中では少なくとも約２時間実質的
に医薬活性成分を放出せず、その後急速に医薬活性成分
の放出が開始するように、製剤設計すればよい。第２液
中での医薬活性成分の放出開始までの時間（以下、ラグ
タイムと称する）は、消化管内の所望する標的部位にあ
わせて設定すればよい。例えば、具体例を示すと、第２
液中での医薬活性成分の放出開始までラグタイムが、約
２時間、約４時間、約７時間前後となるように製剤設計
することにより、回腸下部、上行結腸、横行結腸付近で
医薬活性成分の放出が見込まれるタイプの各製剤が得ら
れ、同液中でより長いラグタイムとなるように設計する
ことにより、大腸下部付近で医薬活性成分の放出が見込
まれるタイプの製剤が得られる。
【００１４】本発明において、内核は、医薬活性成分が
配合されていれば特に限定されず、医薬活性成分のみか
ら形成されていてもよく、また要すれば賦形剤、崩壊剤
など、通常この分野で使用される各種製剤添加剤が配合
されていてもよい。また内核の形状は錠剤であってもよ
く、造粒粒状物であってもよい。
配合されていれば特に限定されず、医薬活性成分のみか
ら形成されていてもよく、また要すれば賦形剤、崩壊剤
など、通常この分野で使用される各種製剤添加剤が配合
されていてもよい。また内核の形状は錠剤であってもよ
く、造粒粒状物であってもよい。
【００１５】内核に含有せしめる医薬活性成分として
は、経口投与可能な薬物であれば特に限定されない。か
かる薬物としては、例えば化学療法剤、抗生物質、呼吸
促進剤、鎮咳去痰剤、抗悪性腫瘍剤、自律神経用薬剤、
精神神経用薬剤、局所麻酔剤、筋弛緩剤、消化器用薬
剤、抗ヒスタミン剤、中毒治療剤、催眠鎮静剤、抗てん
かん剤、解熱鎮痛消炎剤、強心剤、不整脈治療剤、利尿
剤、血管拡張剤、抗脂血剤、滋養強壮変質剤、抗凝血
剤、肝臓用薬剤、血糖降下剤、血圧降下剤などが挙げら
れる。
は、経口投与可能な薬物であれば特に限定されない。か
かる薬物としては、例えば化学療法剤、抗生物質、呼吸
促進剤、鎮咳去痰剤、抗悪性腫瘍剤、自律神経用薬剤、
精神神経用薬剤、局所麻酔剤、筋弛緩剤、消化器用薬
剤、抗ヒスタミン剤、中毒治療剤、催眠鎮静剤、抗てん
かん剤、解熱鎮痛消炎剤、強心剤、不整脈治療剤、利尿
剤、血管拡張剤、抗脂血剤、滋養強壮変質剤、抗凝血
剤、肝臓用薬剤、血糖降下剤、血圧降下剤などが挙げら
れる。
【００１６】医薬活性成分の配合量は、使用する医薬活
性成分の有効投与量等に応じて決定すればよく、特に限
定されないが、内核重量に対して０．２〜１００重量％
程度の範囲で設定することができ、とりわけ０．５〜５
０重量％とするのが好ましい。
性成分の有効投与量等に応じて決定すればよく、特に限
定されないが、内核重量に対して０．２〜１００重量％
程度の範囲で設定することができ、とりわけ０．５〜５
０重量％とするのが好ましい。
【００１７】圧縮被覆層に用いる腸溶性高分子として
は、皮膜形成性を有するものであって、ｐＨ５以上の水
溶液には溶解するが、よりｐＨの低い酸性水溶液には溶
解しない高分子物質を使用できる。
は、皮膜形成性を有するものであって、ｐＨ５以上の水
溶液には溶解するが、よりｐＨの低い酸性水溶液には溶
解しない高分子物質を使用できる。
【００１８】このような腸溶性高分子としては、例えば
セルロース誘導体、ポリビニル誘導体、マレイン酸−ビ
ニル系共重合体、またはアクリル酸系共重合体等が挙げ
られる。
セルロース誘導体、ポリビニル誘導体、マレイン酸−ビ
ニル系共重合体、またはアクリル酸系共重合体等が挙げ
られる。
【００１９】このようなセルロース誘導体の具体例とし
ては、カルボキシメチルエチルセルロース、セルロース
アセテートフタレート、セルロースアセテートサクシネ
ート、メチルセルロースフタレート、ヒドロキシメチル
エチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチ
ルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセ
ルロースアセテートサクシネート等が挙げられ、ポリビ
ニル誘導体の具体例としては、ポリビニルアルコールフ
タレート、ポリビニルブチレートフタレート、ポリビニ
ルアセトアセタールフタレート等が挙げられる。また、
マレイン酸−ビニル系共重合体の具体例としては、ビニ
ルアセテートマレイン酸無水物共重合体、ビニルブチル
エーテルマレイン酸無水物共重合体、スチレンマレイン
酸モノエステル共重合体が挙げられ、アクリル酸系共重
合体の具体例としては、エチルアクリレートメタアクリ
ル酸共重合体、スチレンアクリル酸共重合体、メチルア
クリレートメタアクリル酸オクチルアクリレート共重合
体、メタアクリル酸メタアクリル酸メチル共重合体（例
えばオイドラギットＬ及びＳ（商品名、レーム・ファー
マ社製））等が挙げられる。
ては、カルボキシメチルエチルセルロース、セルロース
アセテートフタレート、セルロースアセテートサクシネ
ート、メチルセルロースフタレート、ヒドロキシメチル
エチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチ
ルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセ
ルロースアセテートサクシネート等が挙げられ、ポリビ
ニル誘導体の具体例としては、ポリビニルアルコールフ
タレート、ポリビニルブチレートフタレート、ポリビニ
ルアセトアセタールフタレート等が挙げられる。また、
マレイン酸−ビニル系共重合体の具体例としては、ビニ
ルアセテートマレイン酸無水物共重合体、ビニルブチル
エーテルマレイン酸無水物共重合体、スチレンマレイン
酸モノエステル共重合体が挙げられ、アクリル酸系共重
合体の具体例としては、エチルアクリレートメタアクリ
ル酸共重合体、スチレンアクリル酸共重合体、メチルア
クリレートメタアクリル酸オクチルアクリレート共重合
体、メタアクリル酸メタアクリル酸メチル共重合体（例
えばオイドラギットＬ及びＳ（商品名、レーム・ファー
マ社製））等が挙げられる。
【００２０】これらのうち、カルボキシメチルエチルセ
ルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテ
ートサクシネート、ヒドロキシプロピルメチルセルロー
スフタレートまたはメタアクリル酸メタアクリル酸メチ
ル共重合体（オイドラギットＬ及びＳ）が好ましく、ヒ
ドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネ
ート、メタアクリル酸メタアクリル酸メチル共重合体
（オイドラギットＬ及びＳ）がより好ましい。さらに、
ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシ
ネートがとりわけ好ましい。
ルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテ
ートサクシネート、ヒドロキシプロピルメチルセルロー
スフタレートまたはメタアクリル酸メタアクリル酸メチ
ル共重合体（オイドラギットＬ及びＳ）が好ましく、ヒ
ドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネ
ート、メタアクリル酸メタアクリル酸メチル共重合体
（オイドラギットＬ及びＳ）がより好ましい。さらに、
ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシ
ネートがとりわけ好ましい。
【００２１】これら腸溶性高分子は、種々の物性、例え
ば溶解ｐＨ（腸溶性高分子であっても溶解ｐＨは若干の
相違がある）、分子量、重合度などが相違するが、いず
れの腸溶性高分子も本発明の製剤において、所望の腸内
標的部位に到達するまで医薬活性成分の放出を抑制する
機能を有するよう、すなわち日本薬局方第十二改正の溶
出試験第２液中で少なくとも約２時間以上の任意の時
間、医薬活性成分の放出を実質的に抑制するよう、腸溶
性高分子の種類、使用量、打錠圧等を調整して、圧縮被
覆層とすることにより好適に使用することができる。ま
た、このように消化管の所望部位、とりわけ小腸下部〜
大腸下部の標的部位で医薬活性成分を放出させるよう腸
溶性高分子の種類、使用量、打錠圧等を調整して圧縮被
覆層とすることは当業者にとって、格別の困難を伴うも
のではない。
ば溶解ｐＨ（腸溶性高分子であっても溶解ｐＨは若干の
相違がある）、分子量、重合度などが相違するが、いず
れの腸溶性高分子も本発明の製剤において、所望の腸内
標的部位に到達するまで医薬活性成分の放出を抑制する
機能を有するよう、すなわち日本薬局方第十二改正の溶
出試験第２液中で少なくとも約２時間以上の任意の時
間、医薬活性成分の放出を実質的に抑制するよう、腸溶
性高分子の種類、使用量、打錠圧等を調整して、圧縮被
覆層とすることにより好適に使用することができる。ま
た、このように消化管の所望部位、とりわけ小腸下部〜
大腸下部の標的部位で医薬活性成分を放出させるよう腸
溶性高分子の種類、使用量、打錠圧等を調整して圧縮被
覆層とすることは当業者にとって、格別の困難を伴うも
のではない。
【００２２】例えば、通常の腸溶性高分子であれば、市
販されている形態の各高分子を使用してそのまま打錠機
で錠剤とすればよいが、もし使用する腸溶性高分子の粒
形が非常に小さく（例えば微粉末状など）、そのまま打
錠できない場合には一旦、造粒して打錠に適した粒径と
した後、内核と共に打錠することによって、容易に本発
明の製剤とすることができる。例えば、オイドラギット
Ｓ或はオイドラギットＬの商品名で販売されているアク
リル酸系腸溶性高分子は一般に粒径が小さいので、その
まま使用できないこともないが、上記のように造粒する
ことによってより好適に使用することができる。
販されている形態の各高分子を使用してそのまま打錠機
で錠剤とすればよいが、もし使用する腸溶性高分子の粒
形が非常に小さく（例えば微粉末状など）、そのまま打
錠できない場合には一旦、造粒して打錠に適した粒径と
した後、内核と共に打錠することによって、容易に本発
明の製剤とすることができる。例えば、オイドラギット
Ｓ或はオイドラギットＬの商品名で販売されているアク
リル酸系腸溶性高分子は一般に粒径が小さいので、その
まま使用できないこともないが、上記のように造粒する
ことによってより好適に使用することができる。
【００２３】さらに、これらの腸溶性高分子の圧縮被覆
層は、医薬活性成分を含む内核を１種類の腸溶性高分子
の圧縮被覆層で被覆した後、更にその外側を同一または
異種の腸溶性高分子の圧縮被覆層で被覆した多層の圧縮
被覆層であってもよい。また、圧縮被覆層の形成に際し
て２種以上の腸溶性高分子を予め混合して圧縮被覆層と
してもよい。これらの多層の圧縮被覆層や混合した圧縮
被覆層は、いずれも所望の腸内標的部位に達するまで医
薬活性成分の放出を抑制する機能を有するよう、すなわ
ち日本薬局法第十二改正の溶出試験第２液中で少なくと
も約２時間以上の任意の時間、医薬活性成分の放出を実
質的に抑制するよう、形成されていれば本発明の製剤に
おける圧縮被覆層として好適に使用できる。
層は、医薬活性成分を含む内核を１種類の腸溶性高分子
の圧縮被覆層で被覆した後、更にその外側を同一または
異種の腸溶性高分子の圧縮被覆層で被覆した多層の圧縮
被覆層であってもよい。また、圧縮被覆層の形成に際し
て２種以上の腸溶性高分子を予め混合して圧縮被覆層と
してもよい。これらの多層の圧縮被覆層や混合した圧縮
被覆層は、いずれも所望の腸内標的部位に達するまで医
薬活性成分の放出を抑制する機能を有するよう、すなわ
ち日本薬局法第十二改正の溶出試験第２液中で少なくと
も約２時間以上の任意の時間、医薬活性成分の放出を実
質的に抑制するよう、形成されていれば本発明の製剤に
おける圧縮被覆層として好適に使用できる。
【００２４】圧縮被覆層中には、腸溶性高分子ととも
に、必要に応じ、溶解速度を調節するために、親油性又
は疎水性物質（親油性または疎水性を有する物質、以
下、親油性／疎水性物質と称する）を適宜配合すること
ができる。このような親油性／疎水性物質は、ｐＨ５以
上の水性媒体中において圧縮被覆層の溶解速度を遅らせ
ることができるものであれば良く、１種でも良いが２種
以上の複数種を配合して用いても良い。ｐＨ５以上の水
性媒体中において圧縮被覆層の溶解速度を遅らせるとい
う作用は、親油性／疎水性物質が、腸溶性高分子の水ヌ
レを防ぐか、或は腸溶性高分子との物理的相互作用によ
ってより緻密な圧縮層を形成するかのいずれかの機構に
よって発現するものと考えられる。従ってこの作用の強
さは、使用する親油性／疎水性物質の物理特性や量によ
って変化する。例えば、用いる腸溶性高分子の種類にも
よるが、一般には、低融点物質の方が作用が強く、又、
脂肪酸金属塩の場合は一価よりも多価の金属塩の方が作
用が強い。従って、複数の親油性／疎水性物質を選択す
ることによっても溶解速度を調節することができる。
に、必要に応じ、溶解速度を調節するために、親油性又
は疎水性物質（親油性または疎水性を有する物質、以
下、親油性／疎水性物質と称する）を適宜配合すること
ができる。このような親油性／疎水性物質は、ｐＨ５以
上の水性媒体中において圧縮被覆層の溶解速度を遅らせ
ることができるものであれば良く、１種でも良いが２種
以上の複数種を配合して用いても良い。ｐＨ５以上の水
性媒体中において圧縮被覆層の溶解速度を遅らせるとい
う作用は、親油性／疎水性物質が、腸溶性高分子の水ヌ
レを防ぐか、或は腸溶性高分子との物理的相互作用によ
ってより緻密な圧縮層を形成するかのいずれかの機構に
よって発現するものと考えられる。従ってこの作用の強
さは、使用する親油性／疎水性物質の物理特性や量によ
って変化する。例えば、用いる腸溶性高分子の種類にも
よるが、一般には、低融点物質の方が作用が強く、又、
脂肪酸金属塩の場合は一価よりも多価の金属塩の方が作
用が強い。従って、複数の親油性／疎水性物質を選択す
ることによっても溶解速度を調節することができる。
【００２５】このような親油性／疎水性物質としては、
油脂類、ロウ類、炭化水素類、高級アルコール類、エス
テル類、高級脂肪酸類、高級脂肪酸の金属塩、その他の
可塑剤などが好適に使用できる。
油脂類、ロウ類、炭化水素類、高級アルコール類、エス
テル類、高級脂肪酸類、高級脂肪酸の金属塩、その他の
可塑剤などが好適に使用できる。
【００２６】このような油脂類の具体例としては、カカ
オ脂、パーム脂、モクロウ、ヤシ油等の植物脂、牛脂、
豚脂、馬脂、羊脂等の動物油脂、硬化魚油、硬化鯨油、
硬化牛脂等の動物油脂由来の硬化油、硬化ナタネ油、硬
化ヒマシ油、硬化ヤシ油、硬化大豆油等の植物由来の硬
化油等が挙げられる。
オ脂、パーム脂、モクロウ、ヤシ油等の植物脂、牛脂、
豚脂、馬脂、羊脂等の動物油脂、硬化魚油、硬化鯨油、
硬化牛脂等の動物油脂由来の硬化油、硬化ナタネ油、硬
化ヒマシ油、硬化ヤシ油、硬化大豆油等の植物由来の硬
化油等が挙げられる。
【００２７】ロウ類の具体例としては、カルナウバロ
ウ、カンデリラロウ、ベイベリーロウ、オウリキュリー
ロウ、エスパルトロウ等の植物ロウ、ミツロウ、サラシ
ミツロウ、鯨ロウ、セラック、羊毛ロウ等の動物ロウ等
が挙げられる。
ウ、カンデリラロウ、ベイベリーロウ、オウリキュリー
ロウ、エスパルトロウ等の植物ロウ、ミツロウ、サラシ
ミツロウ、鯨ロウ、セラック、羊毛ロウ等の動物ロウ等
が挙げられる。
【００２８】炭化水素類の具体例としては、パラフィ
ン、ワセリン、マイクロクリスタリンワックス等が挙げ
られる。
ン、ワセリン、マイクロクリスタリンワックス等が挙げ
られる。
【００２９】高級アルコール類としては、例えば直鎖飽
和アルコールが挙げられ、その具体例としては、例えば
ラウリルアルコール、トリデシルアルコール、ミリスチ
ルアルコール、ペンタデシルアルコール、セチルアルコ
ール、ヘプタデシルアルコール、ステアリルアルコー
ル、ノナデシルアルコール、アラキンアルコール、ベヘ
ニルアルコール、カルナービルアルコール、セリルアル
コール、コリヤニルアルコール、ミリシルアルコール等
の炭素数１２〜３０の直鎖飽和一価アルコールが挙げら
れる。
和アルコールが挙げられ、その具体例としては、例えば
ラウリルアルコール、トリデシルアルコール、ミリスチ
ルアルコール、ペンタデシルアルコール、セチルアルコ
ール、ヘプタデシルアルコール、ステアリルアルコー
ル、ノナデシルアルコール、アラキンアルコール、ベヘ
ニルアルコール、カルナービルアルコール、セリルアル
コール、コリヤニルアルコール、ミリシルアルコール等
の炭素数１２〜３０の直鎖飽和一価アルコールが挙げら
れる。
【００３０】エステル類の具体例としては、例えばパル
ミチン酸ミリスチル、ステアリン酸ステアリル、ミリス
チン酸ミリスチル、ベヘニン酸ベヘニル等の脂肪酸エス
テル類、ラウリン酸モノグリセライド、ミリスチン酸モ
ノグリセライド、ステアリン酸モノグリセライド、オレ
イン酸モノグリセライド等のモノグリセリド、ステアリ
ン酸ジグリセライド、ラウリン酸ジグリセライド等のジ
グリセリド、ラウリン酸トリグリセライド、ステアリン
酸トリグリセライド、アセチルステアリン酸トリグリセ
ライド等のトリグリセリドの様なグリセリン脂肪酸エス
テル類等が挙げられる。
ミチン酸ミリスチル、ステアリン酸ステアリル、ミリス
チン酸ミリスチル、ベヘニン酸ベヘニル等の脂肪酸エス
テル類、ラウリン酸モノグリセライド、ミリスチン酸モ
ノグリセライド、ステアリン酸モノグリセライド、オレ
イン酸モノグリセライド等のモノグリセリド、ステアリ
ン酸ジグリセライド、ラウリン酸ジグリセライド等のジ
グリセリド、ラウリン酸トリグリセライド、ステアリン
酸トリグリセライド、アセチルステアリン酸トリグリセ
ライド等のトリグリセリドの様なグリセリン脂肪酸エス
テル類等が挙げられる。
【００３１】高級脂肪酸類としては、例えば直鎖飽和脂
肪酸が挙げられ、その具体例としては、例えばカプリン
酸、ウンデカン酸、ラウリン酸、トリデカン酸、ミリス
チン酸、パルミチン酸、マルガリン酸、ステアリン酸、
ノナデカン酸、アラキン酸、ヘンエイコサン酸、ベヘニ
ン酸、トリコサン酸、リグノセリン酸、ペンタコサン
酸、セロチン酸、ヘプタコサン酸、モンタン酸、ノナコ
サン酸、メリシン酸、ヘントリアコンタン酸、ドトリア
コンタン酸等の炭素数１０〜３２の一塩基性直鎖飽和脂
肪酸が挙げられる。これら高級脂肪酸のうち、カプリン
酸およびラウリン酸が好ましい。
肪酸が挙げられ、その具体例としては、例えばカプリン
酸、ウンデカン酸、ラウリン酸、トリデカン酸、ミリス
チン酸、パルミチン酸、マルガリン酸、ステアリン酸、
ノナデカン酸、アラキン酸、ヘンエイコサン酸、ベヘニ
ン酸、トリコサン酸、リグノセリン酸、ペンタコサン
酸、セロチン酸、ヘプタコサン酸、モンタン酸、ノナコ
サン酸、メリシン酸、ヘントリアコンタン酸、ドトリア
コンタン酸等の炭素数１０〜３２の一塩基性直鎖飽和脂
肪酸が挙げられる。これら高級脂肪酸のうち、カプリン
酸およびラウリン酸が好ましい。
【００３２】高級脂肪酸の金属塩としては、上記高級脂
肪酸のカルシウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、マグ
ネシウム塩、バリウム塩等が挙げられる。これら高級脂
肪酸金属塩のうち、ステアリン酸カルシウムおよびステ
アリン酸マグネシウムが好ましい。
肪酸のカルシウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、マグ
ネシウム塩、バリウム塩等が挙げられる。これら高級脂
肪酸金属塩のうち、ステアリン酸カルシウムおよびステ
アリン酸マグネシウムが好ましい。
【００３３】また可塑剤としては、例えば、トリアセチ
ン、クエン酸トリエチル、クエン酸アセチルトリブチ
ル、クエン酸アセチルトリエチル、フタル酸ジエチル、
ポリエチレングリコール、ポリソルベートなどを好適に
使用することができる。
ン、クエン酸トリエチル、クエン酸アセチルトリブチ
ル、クエン酸アセチルトリエチル、フタル酸ジエチル、
ポリエチレングリコール、ポリソルベートなどを好適に
使用することができる。
【００３４】このような親油性／疎水性物質のうち、ス
テアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ト
リアセチン、ラウリン酸、カプリン酸、クエン酸トリエ
チル、クエン酸アセチルトリエチル等が好ましい。この
うち、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシ
ウム、トリアセチン、ラウリン酸、カプリン酸、及びク
エン酸トリエチルがより好ましく、さらに、ステアリン
酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、トリアセチ
ン及びラウリン酸がとりわけ好ましい。
テアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ト
リアセチン、ラウリン酸、カプリン酸、クエン酸トリエ
チル、クエン酸アセチルトリエチル等が好ましい。この
うち、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシ
ウム、トリアセチン、ラウリン酸、カプリン酸、及びク
エン酸トリエチルがより好ましく、さらに、ステアリン
酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、トリアセチ
ン及びラウリン酸がとりわけ好ましい。
【００３５】また、腸溶性高分子と親油性／疎水性物質
との組み合わせとしては、「セルロース誘導体と高級脂
肪酸又はその塩」、「セルロース誘導体と可塑剤」など
が好ましい。このうちとりわけ、腸溶性高分子がヒドロ
キシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート
であって、親油性／疎水性物質が、ステアリン酸マグネ
シウム、ステアリン酸カルシウム、トリアセチン及びラ
ウリン酸から選ばれる１種であるかステアリン酸マグネ
シウムとステアリン酸カルシウムを混合したものである
場合が好ましい。
との組み合わせとしては、「セルロース誘導体と高級脂
肪酸又はその塩」、「セルロース誘導体と可塑剤」など
が好ましい。このうちとりわけ、腸溶性高分子がヒドロ
キシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート
であって、親油性／疎水性物質が、ステアリン酸マグネ
シウム、ステアリン酸カルシウム、トリアセチン及びラ
ウリン酸から選ばれる１種であるかステアリン酸マグネ
シウムとステアリン酸カルシウムを混合したものである
場合が好ましい。
【００３６】圧縮被覆層中の腸溶性高分子に対する親油
性／疎水性物質の配合量は、腸溶性高分子の重量に対し
て約５〜１００重量％程度、とりわけ２０〜６０重量％
とするのが好ましい。
性／疎水性物質の配合量は、腸溶性高分子の重量に対し
て約５〜１００重量％程度、とりわけ２０〜６０重量％
とするのが好ましい。
【００３７】本発明の製剤の内核、および圧縮被覆層中
には、所望により、賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、
凝集防止剤等、通常製剤技術分野で常用される種々の添
加剤を配合してもよい。
には、所望により、賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、
凝集防止剤等、通常製剤技術分野で常用される種々の添
加剤を配合してもよい。
【００３８】かかる賦形剤としては例えば、白糖、乳
糖、マンニトール、グルコース等の糖類、デンプン、部
分α化デンプン、結晶セルロース、リン酸カルシウム、
硫酸カルシウム、沈降炭酸カルシウム、含水二酸化ケイ
素などがあげられる。結合剤としては例えば、白糖、グ
ルコース、乳糖、麦芽糖、ソルビトール、マンニトール
などの小糖類もしくは糖アルコール類、デキストリン、
でんぷん、アルギン酸ナトリウム、カラギーナン、グア
ーガム、アラビアゴム、寒天などの多糖類、トラガン
ト、ゼラチン、グルテンなどの天然高分子類、メチルセ
ルロース、エチルセルロース、カルボキシメチルセルロ
ースナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース
などのセルロース誘導体、ポリビニルピロリドン、ポリ
ビニルアルコール、ポリビニルアセテート、ポリエチレ
ングリコール、ポリアクリル酸、ポリメタクリル酸など
の合成高分子などが挙げられる。また崩壊剤としてはカ
ルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチ
ルスターチナトリウム、コーンスターチ、ヒドロキシプ
ロピルスターチ、部分α化デンプン、低置換度ヒドロキ
シプロピルセルロース、ポリビニルポリピロリドン、ク
ロスカルメロースカルシウム等が挙げられる。また、滑
沢剤、凝集防止剤としては、タルク、ステアリン酸マグ
ネシウム、ステアリン酸カルシウム、コロイダルシリ
カ、ステアリン酸、含水二酸化ケイ素、ワックス類、硬
化油、ポリエチレングリコール、安息香酸ナトリウム等
が挙げられる。
糖、マンニトール、グルコース等の糖類、デンプン、部
分α化デンプン、結晶セルロース、リン酸カルシウム、
硫酸カルシウム、沈降炭酸カルシウム、含水二酸化ケイ
素などがあげられる。結合剤としては例えば、白糖、グ
ルコース、乳糖、麦芽糖、ソルビトール、マンニトール
などの小糖類もしくは糖アルコール類、デキストリン、
でんぷん、アルギン酸ナトリウム、カラギーナン、グア
ーガム、アラビアゴム、寒天などの多糖類、トラガン
ト、ゼラチン、グルテンなどの天然高分子類、メチルセ
ルロース、エチルセルロース、カルボキシメチルセルロ
ースナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース
などのセルロース誘導体、ポリビニルピロリドン、ポリ
ビニルアルコール、ポリビニルアセテート、ポリエチレ
ングリコール、ポリアクリル酸、ポリメタクリル酸など
の合成高分子などが挙げられる。また崩壊剤としてはカ
ルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチ
ルスターチナトリウム、コーンスターチ、ヒドロキシプ
ロピルスターチ、部分α化デンプン、低置換度ヒドロキ
シプロピルセルロース、ポリビニルポリピロリドン、ク
ロスカルメロースカルシウム等が挙げられる。また、滑
沢剤、凝集防止剤としては、タルク、ステアリン酸マグ
ネシウム、ステアリン酸カルシウム、コロイダルシリ
カ、ステアリン酸、含水二酸化ケイ素、ワックス類、硬
化油、ポリエチレングリコール、安息香酸ナトリウム等
が挙げられる。
【００３９】腸内および日本薬局方第２液中での医薬活
性成分放出開始までのラグタイムは、以下のように圧縮
被覆層の溶解に要する時間変化させることにより調節す
ることができる。すなわち、例えば、圧縮被覆層の被覆
量を増加（もしくは減少）させることにより、圧縮被覆
層の溶解に要する時間を延長（もしくは短縮）させるこ
とができる。また、被覆量をほぼ一定とする場合は、圧
縮被覆層を構成する腸溶性高分子の重合度もしくは置換
度の異なるものを１種又は２種以上を適宜混合すること
により、溶解に要する時間を変化させることができる。
あるいは、圧縮被覆層に腸溶性高分子とともに親油性／
疎水性物質を配合して圧縮被覆層の溶解に要する時間を
調節することもでき、この場合、親油性／疎水性物質の
配合量を増加（もしくは減少）させることにより、腸内
での圧縮被覆層の溶解に要する時間を延長（もしくは短
縮）することができる。また、用いる親油性／疎水性物
質の種類によっても、溶解に要する時間を変化させるこ
とができる。
性成分放出開始までのラグタイムは、以下のように圧縮
被覆層の溶解に要する時間変化させることにより調節す
ることができる。すなわち、例えば、圧縮被覆層の被覆
量を増加（もしくは減少）させることにより、圧縮被覆
層の溶解に要する時間を延長（もしくは短縮）させるこ
とができる。また、被覆量をほぼ一定とする場合は、圧
縮被覆層を構成する腸溶性高分子の重合度もしくは置換
度の異なるものを１種又は２種以上を適宜混合すること
により、溶解に要する時間を変化させることができる。
あるいは、圧縮被覆層に腸溶性高分子とともに親油性／
疎水性物質を配合して圧縮被覆層の溶解に要する時間を
調節することもでき、この場合、親油性／疎水性物質の
配合量を増加（もしくは減少）させることにより、腸内
での圧縮被覆層の溶解に要する時間を延長（もしくは短
縮）することができる。また、用いる親油性／疎水性物
質の種類によっても、溶解に要する時間を変化させるこ
とができる。
【００４０】本発明の製剤の形状は、錠剤とすることが
好ましく、大きさは直径４〜１６ｍｍ、とりわけ６〜１
２ｍｍの範囲に設定されることが好ましい。
好ましく、大きさは直径４〜１６ｍｍ、とりわけ６〜１
２ｍｍの範囲に設定されることが好ましい。
【００４１】内核の形状は、通常錠剤とすることが好ま
しく、大きさは、通常直径３〜１５ｍｍ、とりわけ５〜
８ｍｍの範囲に設定されることが好ましい。
しく、大きさは、通常直径３〜１５ｍｍ、とりわけ５〜
８ｍｍの範囲に設定されることが好ましい。
【００４２】圧縮被覆層の厚さは所望のラグタイムの長
さが得られるように自由に選ぶことができるが、通常
０．４〜３ｍｍの範囲で設定され、とりわけ、０．５〜
１．５ｍｍとすることが好ましい。また、これに対応す
る被覆率は内核錠のサイズによっても異なるが、通常、
内核重量に対し約１５０〜６００重量％程度、とりわけ
２００〜４００重量％とすることが好ましい。
さが得られるように自由に選ぶことができるが、通常
０．４〜３ｍｍの範囲で設定され、とりわけ、０．５〜
１．５ｍｍとすることが好ましい。また、これに対応す
る被覆率は内核錠のサイズによっても異なるが、通常、
内核重量に対し約１５０〜６００重量％程度、とりわけ
２００〜４００重量％とすることが好ましい。
【００４３】内核の調製は、レミントンズ・ファーマシ
ューティカル・サイエンス、第１７版、（マーク・パブ
リッシング・カンパニー、１９８５年発行）に記載され
ているような通常の製剤化手法で実施することができ
る。錠剤とする場合は、例えば、医薬活性成分に、要す
れば適当な賦形剤、結合剤、滑沢剤等通常製剤分野常用
される各種添加剤を混合し、そのまま或は一旦常法によ
り造粒して造粒粒状物を製し、必要に応じて整粒した
後、打錠して製することができる。
ューティカル・サイエンス、第１７版、（マーク・パブ
リッシング・カンパニー、１９８５年発行）に記載され
ているような通常の製剤化手法で実施することができ
る。錠剤とする場合は、例えば、医薬活性成分に、要す
れば適当な賦形剤、結合剤、滑沢剤等通常製剤分野常用
される各種添加剤を混合し、そのまま或は一旦常法によ
り造粒して造粒粒状物を製し、必要に応じて整粒した
後、打錠して製することができる。
【００４４】造粒粒状物は、通常の乾式および湿式造粒
法などにより製することができる。例えば、医薬活性成
分と添加剤を混合したのち、網式製粒機、円筒製粒機、
トーネードミル、スクリュー造粒機、アレキサンダー・
マシンなどの押出造粒機を用いて顆粒とするか、或は各
成分を粉末のままブレンダー・グラニュレーターやピン
・グラニュレーターなどの混合造粒機を用いて顆粒とし
てもよい。或は、回転するドラム又はパン中に各成分の
粉体に結合剤溶液を噴霧して造粒するいわゆる転動造粒
により顆粒を製してもよく、流動層乾燥機中で各成分を
流動させつつ結合剤溶液を噴霧する流動造粒法により製
してもよい。
法などにより製することができる。例えば、医薬活性成
分と添加剤を混合したのち、網式製粒機、円筒製粒機、
トーネードミル、スクリュー造粒機、アレキサンダー・
マシンなどの押出造粒機を用いて顆粒とするか、或は各
成分を粉末のままブレンダー・グラニュレーターやピン
・グラニュレーターなどの混合造粒機を用いて顆粒とし
てもよい。或は、回転するドラム又はパン中に各成分の
粉体に結合剤溶液を噴霧して造粒するいわゆる転動造粒
により顆粒を製してもよく、流動層乾燥機中で各成分を
流動させつつ結合剤溶液を噴霧する流動造粒法により製
してもよい。
【００４５】また、造粒粒状物は、医薬活性成分を不活
性な担体上に結合剤とともにコーティングして製するこ
ともできる。この場合例えば、不活性な担体上に、医薬
活性成分と結合剤を含む溶液を噴霧コーティングして実
施できる。或は、不活性な担体に医薬活性成分を必要に
応じて他の添加剤とともに添加混合して、結合剤溶液を
噴霧しつつコーティングする、いわゆる粉末コーティン
グにより製することもできる。不活性な担体としては、
例えば糖類もしくは無機塩（乳糖、セルロース、塩化ナ
トリウムなど）の結晶、球形造粒物等が使用でき、具体
例としては、アビセルＳＰ（商品名、旭化成製、結晶セ
ルロースの球形造粒物）、ノンパレルＮＰ−５、同ＮＰ
−７（いずれも商品名、フロイント産業製、結晶セルロ
ースと乳糖の球形造粒物）などが挙げられる。
性な担体上に結合剤とともにコーティングして製するこ
ともできる。この場合例えば、不活性な担体上に、医薬
活性成分と結合剤を含む溶液を噴霧コーティングして実
施できる。或は、不活性な担体に医薬活性成分を必要に
応じて他の添加剤とともに添加混合して、結合剤溶液を
噴霧しつつコーティングする、いわゆる粉末コーティン
グにより製することもできる。不活性な担体としては、
例えば糖類もしくは無機塩（乳糖、セルロース、塩化ナ
トリウムなど）の結晶、球形造粒物等が使用でき、具体
例としては、アビセルＳＰ（商品名、旭化成製、結晶セ
ルロースの球形造粒物）、ノンパレルＮＰ−５、同ＮＰ
−７（いずれも商品名、フロイント産業製、結晶セルロ
ースと乳糖の球形造粒物）などが挙げられる。
【００４６】内核の周囲に圧縮被覆層を形成する方法
は、プレスコート法またはドライコート法と呼ばれる圧
縮成形法など、この分野における常法により実施でき
る。例えば、 圧縮被覆層に用いる腸溶性高分子に、要
すれば親油性／疎水性物質、適当な賦形剤、結合剤、滑
沢剤、流動化剤等を混合し、そのまま、或は一旦常法に
より造粒・整粒した後、内核素錠の上に圧縮被覆する。
圧縮被覆は、通常の有核打錠機あるいは圧縮打錠機を用
いて、例えば圧縮圧200〜1200kg/cm2、圧縮速度1〜20 m
m/分の条件で好適に実施できる。
は、プレスコート法またはドライコート法と呼ばれる圧
縮成形法など、この分野における常法により実施でき
る。例えば、 圧縮被覆層に用いる腸溶性高分子に、要
すれば親油性／疎水性物質、適当な賦形剤、結合剤、滑
沢剤、流動化剤等を混合し、そのまま、或は一旦常法に
より造粒・整粒した後、内核素錠の上に圧縮被覆する。
圧縮被覆は、通常の有核打錠機あるいは圧縮打錠機を用
いて、例えば圧縮圧200〜1200kg/cm2、圧縮速度1〜20 m
m/分の条件で好適に実施できる。
【００４７】必要に応じて内核及び圧縮被覆層に用いる
賦形剤、崩壊剤などの添加量は、製剤技術の分野で常用
される知見に基づく範囲であれば、何等問題なく使用す
ることができ、結合剤の濃度や使用する溶媒も製剤の分
野で常用される知見に基づく範囲であれば、何ら問題な
く使用することができる。
賦形剤、崩壊剤などの添加量は、製剤技術の分野で常用
される知見に基づく範囲であれば、何等問題なく使用す
ることができ、結合剤の濃度や使用する溶媒も製剤の分
野で常用される知見に基づく範囲であれば、何ら問題な
く使用することができる。
【００４８】以下に実施例とその効果を示す実験例を示
す。
す。
【００４９】
実施例１ 塩酸ジルチアゼム３００ｇをトウモロコシデンプン２０
０ｇと混合し、ポリビニルピロリドン（商品名：コリド
ン３０、ＢＡＳＦ社製）９０ｇをエタノール９０ｇに溶
解して得た結合液１８０ｇを用いて湿式造粒を行い、造
粒物を乾燥後整粒して打錠用顆粒５８５ｇを得た。得ら
れた打錠用顆粒の５３０ｇにクエン酸カルシウム１２０
ｇ、カルボキシメチルセルロースカルシウム（商品名：
ＥＣＧ−５０５、五徳薬品製）４０ｇ及びステアリン酸
マグネシウム１０ｇを混合し、ロータリー式打錠機（Ｆ
−９型、菊水製作所）により、直径６ｍｍ、重量７０ｍ
ｇの内核素錠を製造した。得られた内核素錠に有核打錠
機（コレクト１８ＨＵＫ−ＤＣ型，菊水製作所）によ
り、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサ
クシネート（商品名：AQOAT (AS-LF)、信越化学製）、
ステアリン酸カルシウム及びステアリン酸マグネシウム
の混合末（８：１：１）を１錠当たり２００ｍｇを圧縮
被覆して、直径９ｍｍ、重量２７０ｍｇの有核錠である
消化管内適所放出型製剤を得た。
０ｇと混合し、ポリビニルピロリドン（商品名：コリド
ン３０、ＢＡＳＦ社製）９０ｇをエタノール９０ｇに溶
解して得た結合液１８０ｇを用いて湿式造粒を行い、造
粒物を乾燥後整粒して打錠用顆粒５８５ｇを得た。得ら
れた打錠用顆粒の５３０ｇにクエン酸カルシウム１２０
ｇ、カルボキシメチルセルロースカルシウム（商品名：
ＥＣＧ−５０５、五徳薬品製）４０ｇ及びステアリン酸
マグネシウム１０ｇを混合し、ロータリー式打錠機（Ｆ
−９型、菊水製作所）により、直径６ｍｍ、重量７０ｍ
ｇの内核素錠を製造した。得られた内核素錠に有核打錠
機（コレクト１８ＨＵＫ−ＤＣ型，菊水製作所）によ
り、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサ
クシネート（商品名：AQOAT (AS-LF)、信越化学製）、
ステアリン酸カルシウム及びステアリン酸マグネシウム
の混合末（８：１：１）を１錠当たり２００ｍｇを圧縮
被覆して、直径９ｍｍ、重量２７０ｍｇの有核錠である
消化管内適所放出型製剤を得た。
【００５０】得られた塩酸ジルチアゼム含有の消化管内
適所放出型製剤について、日本薬局方第１液（ｐＨ１．
２）（以下、第１液と称する）、および日本薬局方第２
液（ｐＨ６．８）（以下、第２液と称する）を用い、溶
出試験を実施した。溶出試験は、溶出液９００ｍｌを用
い、３７℃、パドル回転数１００ｒｐｍの条件下で行な
った（以下、同）。その結果を図１に示した。放出パタ
ーンから明らかなように、第１液中では、長時間に亘っ
て全く医薬活性成分の放出は起こらず、耐酸性が良く保
たれていた。また、第２液中では、約３時間のラグタイ
ムの後、パルス状の速やかな放出が認められた。
適所放出型製剤について、日本薬局方第１液（ｐＨ１．
２）（以下、第１液と称する）、および日本薬局方第２
液（ｐＨ６．８）（以下、第２液と称する）を用い、溶
出試験を実施した。溶出試験は、溶出液９００ｍｌを用
い、３７℃、パドル回転数１００ｒｐｍの条件下で行な
った（以下、同）。その結果を図１に示した。放出パタ
ーンから明らかなように、第１液中では、長時間に亘っ
て全く医薬活性成分の放出は起こらず、耐酸性が良く保
たれていた。また、第２液中では、約３時間のラグタイ
ムの後、パルス状の速やかな放出が認められた。
【００５１】実施例２ 実施例１で調製した塩酸ジルチアゼムを含む内核素錠に
有核打錠機（コレクト１８ＨＵＫ−ＤＣ型，菊水製作
所）により、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセ
テートサクシネート（商品名：AQOAT (AS-LF)、信越化
学製）及びステアリン酸カルシウムの混合末（８：２）
を１錠当たり２００ｍｇ圧縮被覆して、直径９ｍｍ、重
量２７０ｍｇの有核錠である消化管内適所放出製剤を得
た。本実施例により得られた製剤は、日本薬局方第２液
中での溶出試験の結果、約１０時間のラグタイムの後、
速やかな医薬活性成分の放出が見られた。
有核打錠機（コレクト１８ＨＵＫ−ＤＣ型，菊水製作
所）により、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセ
テートサクシネート（商品名：AQOAT (AS-LF)、信越化
学製）及びステアリン酸カルシウムの混合末（８：２）
を１錠当たり２００ｍｇ圧縮被覆して、直径９ｍｍ、重
量２７０ｍｇの有核錠である消化管内適所放出製剤を得
た。本実施例により得られた製剤は、日本薬局方第２液
中での溶出試験の結果、約１０時間のラグタイムの後、
速やかな医薬活性成分の放出が見られた。
【００５２】実施例３ ５−アミノサリチル酸３００ｇをトウモロコシデンプン
２００ｇと混合し、ポリビニルピロリドン（商品名：コ
リドンＫ３０、ＢＡＳＦ社製）９０ｇをエタノール９０
ｇに溶解して得た結合液１８０ｇを用いて湿式造粒を行
い、造粒物を乾燥後整粒して打錠用顆粒５８５ｇを得
た。得られた打錠用顆粒の５３０ｇにクエン酸カルシウ
ム１２０ｇ、カルボキシメチルセルロースカルシウム
（商品名：ＥＣＧ−５０５、五徳薬品製）４０ｇ及びス
テアリン酸マグネシウム１０ｇを混合し、ロータリー式
打錠機（Ｆ−９型、菊水製作所）により、直径６ｍｍ、
重量７０ｍｇの内核素錠を製造した。得られた内核素錠
に有核打錠機（コレクト１８ＨＵＫ−ＤＣ型，菊水製作
所）により、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセ
テートサクシネート（商品名：AQOAT (AS-LF)、信越化
学製）、ステアリン酸カルシウム及びステアリン酸マグ
ネシウムの混合末（８：１：１）を１錠当たり２００ｍ
ｇを圧縮被覆して、直径９ｍｍ、重量２７０ｍｇの有核
錠である消化管内適所放出製剤を得た。本実施例により
得られた製剤は、日本薬局方第２液中での溶出試験の結
果、約３時間のラグタイムの後、速やかな医薬活性成分
の放出が見られた。
２００ｇと混合し、ポリビニルピロリドン（商品名：コ
リドンＫ３０、ＢＡＳＦ社製）９０ｇをエタノール９０
ｇに溶解して得た結合液１８０ｇを用いて湿式造粒を行
い、造粒物を乾燥後整粒して打錠用顆粒５８５ｇを得
た。得られた打錠用顆粒の５３０ｇにクエン酸カルシウ
ム１２０ｇ、カルボキシメチルセルロースカルシウム
（商品名：ＥＣＧ−５０５、五徳薬品製）４０ｇ及びス
テアリン酸マグネシウム１０ｇを混合し、ロータリー式
打錠機（Ｆ−９型、菊水製作所）により、直径６ｍｍ、
重量７０ｍｇの内核素錠を製造した。得られた内核素錠
に有核打錠機（コレクト１８ＨＵＫ−ＤＣ型，菊水製作
所）により、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセ
テートサクシネート（商品名：AQOAT (AS-LF)、信越化
学製）、ステアリン酸カルシウム及びステアリン酸マグ
ネシウムの混合末（８：１：１）を１錠当たり２００ｍ
ｇを圧縮被覆して、直径９ｍｍ、重量２７０ｍｇの有核
錠である消化管内適所放出製剤を得た。本実施例により
得られた製剤は、日本薬局方第２液中での溶出試験の結
果、約３時間のラグタイムの後、速やかな医薬活性成分
の放出が見られた。
【００５３】実施例４ 実施例３で調製した５−アミノサリチル酸を含む内核錠
に有核打錠機（コレクト１８ＨＵＫ−ＤＣ型，菊水製作
所）により、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセ
テートサクシネート（商品名：AQOAT (AS-LF)、信越化
学製）、トリアセチン及び含水二酸化ケイ素の混合末
（８：１：１）を１錠当たり２００ｍｇ圧縮被覆して、
直径９ｍｍ、重量２７０ｍｇの有核錠である消化管内適
所放出製剤を得た。本実施例により得られた製剤は、日
本薬局方第２液中での溶出試験の結果、約３時間のラグ
タイムの後、速やかな医薬活性成分の放出が見られた。
に有核打錠機（コレクト１８ＨＵＫ−ＤＣ型，菊水製作
所）により、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセ
テートサクシネート（商品名：AQOAT (AS-LF)、信越化
学製）、トリアセチン及び含水二酸化ケイ素の混合末
（８：１：１）を１錠当たり２００ｍｇ圧縮被覆して、
直径９ｍｍ、重量２７０ｍｇの有核錠である消化管内適
所放出製剤を得た。本実施例により得られた製剤は、日
本薬局方第２液中での溶出試験の結果、約３時間のラグ
タイムの後、速やかな医薬活性成分の放出が見られた。
【００５４】実施例５ 実施例３で調製した５−アミノサリチル酸を含む内核錠
に、有核打錠機（コレクト１８ＨＵＫ−ＤＣ型，菊水製
作所）により、オイドラギットＬ（商品名、レーム・フ
ァーマ社製、成分：メタアクリル酸メタアクリル酸メチ
ル共重合体）とステアリン酸カルシウムの混合末（８：
２）を１錠当り３５０ｍｇ圧縮被覆して、直径１１ｍ
ｍ、重量４２０ｍｇの有核錠である消化管内適所放出製
剤を得た。本実施例により得られた製剤は、日本薬局方
第２液中での溶出試験の結果、約４時間のラグタイムの
後、速やかな医薬活性成分の放出が見られた。
に、有核打錠機（コレクト１８ＨＵＫ−ＤＣ型，菊水製
作所）により、オイドラギットＬ（商品名、レーム・フ
ァーマ社製、成分：メタアクリル酸メタアクリル酸メチ
ル共重合体）とステアリン酸カルシウムの混合末（８：
２）を１錠当り３５０ｍｇ圧縮被覆して、直径１１ｍ
ｍ、重量４２０ｍｇの有核錠である消化管内適所放出製
剤を得た。本実施例により得られた製剤は、日本薬局方
第２液中での溶出試験の結果、約４時間のラグタイムの
後、速やかな医薬活性成分の放出が見られた。
【００５５】実験例１ 実施例１で得られた塩酸ジルチアゼム含有の消化管内適
所放出製剤を、第１液中に一定時間浸した後に、第２液
中で溶出試験を実施した。Ａ、Ｂは、第１液中に各々０
時間、１６時間浸漬した後、第２液中で放出試験を行っ
たものである。
所放出製剤を、第１液中に一定時間浸した後に、第２液
中で溶出試験を実施した。Ａ、Ｂは、第１液中に各々０
時間、１６時間浸漬した後、第２液中で放出試験を行っ
たものである。
【００５６】その結果を図２に示した。放出パターンか
ら明らかなように、第１液中の浸漬時間の長さにかかわ
らず、第２液中ではＡ、Ｂいずれも約３時間のラグタイ
ムを有するほぼ一定のパターンを示した。この結果か
ら、本製剤は経口投与された場合、胃内滞留時間のばら
つきに影響を受けることなく、小腸へ移行して約３時間
経過後に初めて医薬活性成分放出が開始されることがわ
かる。
ら明らかなように、第１液中の浸漬時間の長さにかかわ
らず、第２液中ではＡ、Ｂいずれも約３時間のラグタイ
ムを有するほぼ一定のパターンを示した。この結果か
ら、本製剤は経口投与された場合、胃内滞留時間のばら
つきに影響を受けることなく、小腸へ移行して約３時間
経過後に初めて医薬活性成分放出が開始されることがわ
かる。
【００５７】
【発明の効果】本発明の製剤は、服用後胃内滞留時間中
は全く医薬活性成分を放出せず、また胃排出後も所望の
標的部位に到達するまでに要する時間中は医薬活性成分
を放出せず、その後速やかに放出を開始するという特長
を有する。医薬活性成分として、腸内の特定部位へ選択
的に送達する必要のある薬物を用いた場合、有効性の高
い優れた医薬製剤となる。
は全く医薬活性成分を放出せず、また胃排出後も所望の
標的部位に到達するまでに要する時間中は医薬活性成分
を放出せず、その後速やかに放出を開始するという特長
を有する。医薬活性成分として、腸内の特定部位へ選択
的に送達する必要のある薬物を用いた場合、有効性の高
い優れた医薬製剤となる。
【図１】 実施例１において、日本薬局方第１液及び
第２液中での溶出試験の結果を示したグラフである。
第２液中での溶出試験の結果を示したグラフである。
【図２】 実験例１において、日本薬局方第１液に錠
剤を一定時間浸した後に、同第２液中で溶出試験を行な
った結果を示したグラフである。
剤を一定時間浸した後に、同第２液中で溶出試験を行な
った結果を示したグラフである。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 47/38 Ｄ (72)発明者 菰田 多見 兵庫県尼崎市北城内88−20ディムス北城内 401号
Claims (9)
- 【請求項１】 （ａ）医薬活性成分を含有する内核、及
び（ｂ）該内核の周囲に形成した腸溶性高分子からなる
圧縮被覆層を有することを特徴とする消化管内適所放出
型経口製剤。 - 【請求項２】 圧縮被覆層（ｂ）は、製剤が所望の腸内
標的部位付近に到達するまでの時間、医薬活性成分放出
を抑制する機能を有するものである請求項１記載の製
剤。 - 【請求項３】 日本薬局方第十二改正の溶出試験法に従
って溶出試験を行ったとき、第１液中では１０時間以上
実質的に医薬活性成分を放出せず、第２液中では少なく
とも約２時間実質的に医薬活性成分を放出しない請求項
１記載の製剤。 - 【請求項４】 圧縮被覆層（ｂ）が、内核重量の約１５
０〜６００重量％の被覆率で形成されている請求項１記
載の製剤。 - 【請求項５】 腸溶性高分子が、カルボキシメチルエチ
ルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースア
セテートサクシネート、ヒドロキシプロピルメチルセル
ロースフタレート及びメタアクリル酸メタアクリル酸メ
チル共重合体から選ばれる一種又は二種以上である請求
項１記載の製剤。 - 【請求項６】 親油性又は疎水性物質が、圧縮被覆層中
に含有されている請求項１記載の製剤。 - 【請求項７】 親油性又は疎水性物質が可塑剤、高級脂
肪酸類または高級脂肪酸の金属塩である請求項５記載の
製剤。 - 【請求項８】 親油性又は疎水性物質が、ステアリン酸
マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、トリアセチ
ン、ラウリン酸、カプリン酸、クエン酸トリエチル及び
クエン酸アセチルトリエチルから選ばれる一種または二
種以上である請求項５記載の製剤。 - 【請求項９】 圧縮被覆層中における親油性又は疎水性
物質の配合量が、腸溶性高分子に対して５〜１００重量
％である請求項５記載の製剤。
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| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP6040911A JP2917799B2 (ja) | 1994-03-11 | 1994-03-11 | 消化管内適所放出型製剤 |
| CA002144094A CA2144094C (en) | 1994-03-11 | 1995-03-07 | Pharmaceutical preparation controlled to release medicinal active ingredient at targeted site in intestinal tract |
| SG1995000074A SG34210A1 (en) | 1994-03-11 | 1995-03-08 | Pharmaceutical preparation controlled to release medicinal active ingredient at targeted site in intestinal tract |
| EP95103493A EP0671168B1 (en) | 1994-03-11 | 1995-03-10 | Pharmaceutical preparation controlled to release medicinal active ingredient at targeted site in intestinal tract |
| AT95103493T ATE193439T1 (de) | 1994-03-11 | 1995-03-10 | Kontrolliertes pharmazeutisches präparat zur gezielten freisetzung eines medizinischen wirkstoffes im intestinaltrakt |
| ES95103493T ES2148365T3 (es) | 1994-03-11 | 1995-03-10 | Preparacion farmaceutica controlada para liberar ingrediente activo medicinal en un lugar diana en el tracto intestinal. |
| PT95103493T PT671168E (pt) | 1994-03-11 | 1995-03-10 | Preparacao farmaceutica controlada para libertar um ingrediente activo medicinal em sitios alvo no tracto intestinal |
| KR1019950005014A KR100305234B1 (ko) | 1994-03-11 | 1995-03-10 | 장내목표부위에서의약적유효성분을방출하도록조정된약학적제제 |
| DK95103493T DK0671168T3 (da) | 1994-03-11 | 1995-03-10 | Farmaceutisk præparat, der er kontrolleret til frigivelse af sin medicinsk aktive ingrediens på et bestemt målsted i tarmka |
| US08/402,052 US5725880A (en) | 1994-03-11 | 1995-03-10 | Pharmaceutical preparation controlled to release medicinal active ingredient at targeted site in intestinal tract |
| DE69517218T DE69517218T2 (de) | 1994-03-11 | 1995-03-10 | Kontrolliertes pharmazeutisches Präparat zur gezielten Freisetzung eines medizinischen Wirkstoffes im Intestinaltrakt |
| TW084102273A TW422708B (en) | 1994-03-11 | 1995-03-10 | Pharmaceutical preparation controlled to release medicinal active ingredient at targeted site in intestinal tract |
| CN95102282A CN1116523A (zh) | 1994-03-11 | 1995-03-11 | 向肠道内目标部位控制释放药用活性成分的药物制剂 |
| GR20000401161T GR3033593T3 (en) | 1994-03-11 | 2000-06-01 | Pharmaceutical preparation controlled to release medicinal active ingredient at targeted site in intestinal tract. |
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| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP6040911A JP2917799B2 (ja) | 1994-03-11 | 1994-03-11 | 消化管内適所放出型製剤 |
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| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH07247222A true JPH07247222A (ja) | 1995-09-26 |
| JP2917799B2 JP2917799B2 (ja) | 1999-07-12 |
Family
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Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP6040911A Expired - Fee Related JP2917799B2 (ja) | 1994-03-11 | 1994-03-11 | 消化管内適所放出型製剤 |
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| JP (1) | JP2917799B2 (ja) |
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| CN (1) | CN1116523A (ja) |
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| DE (1) | DE69517218T2 (ja) |
| DK (1) | DK0671168T3 (ja) |
| ES (1) | ES2148365T3 (ja) |
| GR (1) | GR3033593T3 (ja) |
| PT (1) | PT671168E (ja) |
| SG (1) | SG34210A1 (ja) |
| TW (1) | TW422708B (ja) |
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| WO2007010846A1 (ja) * | 2005-07-15 | 2007-01-25 | Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. | 胃内滞留製剤 |
| WO2008087882A1 (ja) * | 2007-01-15 | 2008-07-24 | Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. | 胃内滞留型レボドパ徐放性製剤 |
| JP2011105654A (ja) * | 2009-11-18 | 2011-06-02 | Freund Corp | 大腸ドラッグデリバリーシステム製剤 |
Families Citing this family (37)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ES2120354B1 (es) * | 1996-02-12 | 1999-07-01 | Univ Sevilla | Dispositivo terapeutico para direccionar farmacos hacia el tramo del tracto gastrointestinal deseado en funcion de las caracteristicas fisicoquimicas del mismo. |
| DE19732903A1 (de) | 1997-07-30 | 1999-02-04 | Falk Pharma Gmbh | Pellet-Formulierung zur Behandlung des Intestinaltraktes |
| IN186245B (ja) | 1997-09-19 | 2001-07-14 | Ranbaxy Lab Ltd | |
| DE69924735T2 (de) | 1998-07-28 | 2006-01-19 | Tanabe Seiyaku Co., Ltd. | Zur wirkstoffabgabe an zielorten im darm fähige zubereitung |
| JP2002535353A (ja) | 1999-01-29 | 2002-10-22 | ロザン ファルマ ゲゼルシャフトミットベシュレンクテルハフツンク | 医薬品組成物 |
| FR2790387B1 (fr) * | 1999-03-01 | 2001-05-18 | Prographarm Laboratoires | Comprime orodispersible presentant une faible friabilite et son procede de preparation |
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| US6245913B1 (en) | 1999-06-30 | 2001-06-12 | Wockhardt Europe Limited | Synthetic procedure for 5-methoxy-2-[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridinyl)-methylthio]-IH-benzimidazole hydrochloride and its conversion to omeprazole |
| CA2398555C (en) * | 2000-01-27 | 2008-04-22 | Tanabe Seiyaku Co., Ltd. | Sustained release preparation and method for producing the same |
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| KR20030025903A (ko) * | 2000-02-10 | 2003-03-29 | 비피에스아이 홀딩스, 인코포레이션. | 아크릴 장용 코팅 조성물 |
| IT1318625B1 (it) * | 2000-07-14 | 2003-08-27 | Roberto Valducci | Formulazioni farmaceutiche solide orali a rilascio multifasicoph-dipendente. |
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