JP5968300B2 - 高用量、水溶性及び吸湿性薬剤基質用の制御放出性剤形 - Google Patents
高用量、水溶性及び吸湿性薬剤基質用の制御放出性剤形 Download PDFInfo
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Description
本明細書中で使用するように、「制御放出(controlled release)」なる用語は、長期間にわたって薬剤を放出する製剤、たとえば単位剤形を表す。本明細書中で記載される制御放出性組成物は、経口投与に適した単位剤形として提供することができる。本明細書で記載される制御放出性組成物のそれぞれの態様において、そのような組成物中に含まれる薬剤は、GHB、並びにGHBの医薬的に許容可能な塩、水和物、互変異性体、溶媒和物及び複合体から選択することができる。
本明細書で記載の制御放出性製剤を、制御放出性コア(CRコア)をもつコーティング化錠剤として配合する場合、CRコアは、制御放出性剤形から送達されるべき少なくとも一つの薬剤物質を含む。CRコアに含まれる薬剤は、GHB、並びにGHBの医薬的に許容可能な塩、水和物、互変異性体、溶媒和物及び複合体から選択することができる。GHBの好適な塩の例としては、カルシウム、リチウム、カリウム、ナトリウム及びマグネシウム塩が挙げられる。CRコアは、経口投与に好適であるように配合及び形成される。一態様において、本明細書で記載のコーティング化錠剤は、一つ以上の錠剤中に薬剤約500mg〜約12gの範囲でGHB、またはGHBの医薬的に許容可能な塩、水和物、互変異性体、溶媒和物、若しくは複合体の用量を提供するように投与することができる。特定の態様では、本発明に従った制御放出性剤形に含まれるCRコアは、約100mg〜約2,000mgから選択される薬剤量を含むことができる。そのような態様によっては、CRコアに含まれる薬剤量は、約250mg、400mg、500mg、600mg、700mg、750mg、800mg、900mg、1,000mg、1,100mg、1,200mg、1,400mg、1,500mg、1,600mg、1,700mg、1,800mg、1,900mg、及び2,000mg以下から選択される。そのような特定の態様では、本明細書に記載のCRコアに含まれる薬剤量は、約500mg〜約2,000mg、たとえば約500mg〜1,000mg、約600mg〜1,000mg、約600mg〜900mg、約600mg〜800mg、約700mg〜1,000mg、約700mg〜900mg及び約700mg〜850mgを変動しえる。その他のそのような態様では、本明細書に記載のCRコアに含まれる薬剤量は、約700mg〜約2,000mg、たとえば約700mg〜1,500mg、約700mg〜1,400mg、約700mg〜1,300mg、約700mg〜1,200mg、約700mg〜1,100mg、約700mg〜1,000mg、約700mg〜900mg、及び約700mg〜850mgを変動しえる。
本明細書に記載の制御放出性製剤がコーティング化錠剤組成物として提供される場合、CRコアは機能性コーティング(functional coating)でコーティングされる。コーティング組成物は、投与後に単位剤形の完全性を保存するように作用し、CRコアから薬剤を制御放出し易くする。特定の態様において、コーティング組成物は、GHB並びにGHBの医薬的に許容可能な塩、水和物、互変異性体、溶媒和物及び複合体から選択される薬剤を制御放出し易くするように配合される。そのような一態様において、コーティング組成物は投与前及び投与後のコーティング化錠剤の完全性を保存するのに十分に強固であり、けれども患者の胃腸管を通過するにつれ、及び制御放出性製剤に含まれる薬剤物質のすべて若しくは実質的に全てが送達された後に崩壊または破砕されやすい。そのような特徴により、完全な剤形のシェルから形成した胃石が患者のGI管内に形成されたりまたは保持されたりする危険性を軽減する。この危険性は送達すべき薬剤を複数の単位剤形を使用して高用量で投与しなければならない場合に特に懸念されるかもしれない。
制御放出性製剤または剤形をコーティング化錠剤として提供する場合、態様によっては、防湿層または耐湿性(moisture-resistant)コーティング組成物でコーティングすることができる。たとえば、薬剤物質としてGHBを含む本明細書に開示の制御放出性剤形は、防湿層を含むことができる。別の例では、防湿層はナトリウムオキシベートを薬剤物質として使用する場合に特に有用でありえる。一態様において、防湿層は、OPADRY AMB(Colorcon Inc.,Harleysville,PA)などのポリビニルアルコールベースのコーティングでありえる。別の態様において、防湿層はヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)/ワックス-ベースのコーティング、たとえばAQUARIUS MG(Ashland Aqualon,Wilmington,DE)でありえる。さらに別の態様では、防湿層は、HPMC/ステアリン酸ベースのコーティングでありえる。本明細書に開示の防湿層は、態様によっては、EUDRAGIT Eなどの逆転腸溶性材料(reverse enteric material)を使用して形成することができ、アルコール若しくはアルコール/水溶液からまたは水性ラテックス分散液からコーティングすることができる。たとえば制御放出性剤形が約500mg〜1000mg重量の錠剤として提供される態様では、防湿層コーティングは、約10mg〜約60mg/錠剤及び約25mg〜約50mg/錠剤から選択される重量で適用することができる。通常、最小重量は錠剤表面の欠陥を考慮して錠剤を完全に覆うのに必要であり、最大重量はコーティング時間などの実施上の配慮点、またはより湿気から保護する必要性によって決定される。
本明細書に記載の制御放出性製剤は、即時放出(immediate release:IR)製剤と一緒に服用することができる。一態様において、IR製剤は、本明細書に記載の制御放出性剤形によって提供される剤形と一緒に服用することができる、別個の製剤または剤形として提供することができる。IR製剤は、任意の好適な形、たとえば乾燥粉末製剤、錠剤若しくはカプセル単位剤形、または液体製剤、たとえば溶液若しくは懸濁液製剤で提供することができる。本明細書で使用するように、「即時放出」とは、投与後1時間未満の期間で、その中に含まれている薬剤の約95%を超えて放出する製剤を意味する。特定の態様において、本明細書で記載する組成物のIR成分は、投与後45分未満、30分未満、及び15分未満から選択される期間の間に、その中に含まれている薬剤の約95%を超えて放出する。他の態様では、本明細書に記載の組成物のIR成分は、投与後45分未満、30分未満、及び15分未満から選択される期間の間に、その中に含まれている薬剤の約80%を超えて放出する。
即時放出製剤が制御放出性剤形の一体化IR成分として提供される場合、IR成分に含まれる薬剤の量は、一体化剤形に含まれる全薬剤の約10重量%〜50重量%を変動することができる。本明細書中で使用するように、「一体化剤形(integrated dosage form)」は、本明細書に記載の即時放出性成分と制御放出性成分の両方を含む単一剤形をさす。たとえば一体化剤形に配合された即時放出性製剤と制御放出性製剤から送達されるべき薬剤は、ある態様において、GHB並びにGHBの医薬的に許容可能な塩、水和物、互変異性体、溶媒和物及び複合体から選択され、IR成分に含まれる薬剤は、単位剤形に含まれる全薬剤の約10重量%〜約50重量%を構成することができる。そのような一態様において、一体化剤形のIR成分に含まれる薬剤は、単位剤形に含まれる全薬剤の約10重量%、15重量%、20重量%、25重量%、30重量%、35重量%、40重量%、45重量%または50重量%を構成することができる。たとえば本明細書に記載の一体化剤形は、ナトリウムオキシベート1000mgを含むことができ、ここでナトリウムオキシベート100mg〜500mg(10重量%〜50重量%)はIR成分内に含まれてIR成分より送達され、ナトリウムオキシベート500mg〜900mg(50重量%〜90重量%)はCR成分に含まれてCR成分より送達される。
本明細書で記載するCRコアを形成するために使用する造粒(物:granulation)は、表1Aに記載の式に従って25L剪断造粒機で製造した。Klucel EXFを二つの等しい部分に分け、Klucel EXFの半分をエタノールに溶解し、半分をナトリウムオキシベートとドライブレンドした。材料は最初は10%w/wエタノールで造粒し、次いで別の3.5%w/wエタノール溶液で滴定して所望の粒子を成長させた。好適な湿潤した塊(mass)はエタノール総濃度13.5%w/wで得られた。湿潤した粒子を二つのサブロットにわけ、それぞれのサブロットを5リットルNiro流動床乾燥機で乾燥した。乾燥した粒子を混合し、14メッシュふるいを装備したCOMILを通して粉砕した。造粒パラメーター及び粒径分布は、それぞれ表1B及び1Cに示す。
実施例1からの錠剤を表2Aの処方に従って製造した溶液でコーティングした。エチルセルロースを最初にエタノールと水の95/5混合物に添加し、溶解するまで攪拌した。次に、ヒドロキシプロピルセルロースとジブチルセバケートとを添加し、完全に溶解するまで攪拌した。実施例1からの錠剤4.7kgを8インチパンDriam錠剤コーターに充填し、溶液でコーティングすると5.1wt%増加した(40mg/錠剤)。次いで錠剤をコーター内で5分間乾燥し、最終的に排気温度30℃未満でパン内で冷却した。
活性剤としてナトリウムオキシベート20%とフィルム形成剤として2.0%ヒプロメロースE-15(HPMC E-15)の溶液を60/40(w/w)エタノール/水中で製造した。コーティング溶液は最初に水中にHPMC E15を溶解し、次いでエタノールとナトリウムオキシベートを添加して製造した。実施例2からの750mg濃度の持続放出性錠剤3kgを、8インチパンを装備し、40℃に予熱したDriam錠剤コーターに充填した。表3Aに列記したパラメーターに従ってコーティング溶液を全部適用した。錠剤の重量増は5分ごとにモニターし、溶液全部を噴霧したらコーティングを停止した(理論重量増は33.5%である)。錠剤を15分間乾燥した。錠剤は15分の乾燥時間の間に全く重量が減らなかった。従って乾燥は完了と予想された。次いで錠剤を排気温度<30℃までパンの中で冷却した。
溶解を制御する一つの手段はコーティング厚さを調節するか、またはそれぞれの錠剤に適用されるフィルム量を調節することである。これは、33%ポロキサマー188(P188)と67%エチルセルロース10cPs(EC-10)からなるフィルムで説明された。コーティング溶液は、80グラムの変性アルコール(アルコール)と4グラムの脱イオン水との混合物中に、3.59グラムのEC-10と1.77グラムのP188とを溶解することにより製造した。(W.M.Barrにより製造された変性アルコール、S-L-Xは、メタノールとエタノールの約50/50w/wブレンドである)。
実施例4の手順に続いて、実施例1からの12個の錠剤を、95/5アルコール/水中7%固体からなる溶液からコーティングした36.5%のHPC-EF、5.0%のジブチルセバケート(DBS)、及び58.5%のEC-10(すべて重量パーセント)からなるフィルムでコーティングした。図4に示されている結果は、関連する時間にわたる制御放出が少なくとも21〜60mg/錠剤の範囲の膜重量で達成され、膜の重量が増加するにつれて送達期間が増大することを示す。
膜重量の調整に加えて、放出速度及び期間を制御する別の有用な手段は製剤の細孔形成剤含有量を調節することによる。実施例4の手順に続いて、(a)25重量%のP188/75重量%のEC-10と、(b)40重量%のP188/60重量%のEC-10からなる二つの追加の溶液を95/5アルコール/水中7%(w/w)溶液として製造した。二つの個別のコーティングそれぞれにおいて、実施例1からの錠剤4つを41mgまでコーティングした。溶解プロフィールは、比較のために実施例4からの40mgセットの溶解プロフィールと共に図5に示されている。この結果は、ポロキサマーレベルは、少なくとも25重量%〜40重量%の範囲で調節することができ、同時に薬剤の制御放出も提供することを示している。
実施例6と同様に、機能性コーティング中のHPCレベルの効果を30重量%〜50重量%の範囲で評価した。これらの個別のコーティング溶液は、30%、40%、及び50%のHPC-EF;5%のDBSと、残余はEC-10で製造した。すべての溶液は95/5アルコール/水中、全成分7%で製造した。それぞれのコーティングにおいて、実施例1からの錠剤4つを40〜41mg/錠剤重量増となるまでコーティングした。図6に示されている溶解プロフィールは、薬剤の制御放出が少なくとも30〜50重量%のHPCレベルで達成されたことを示す。
ヒドロキシプロピルセルロースは、幾つもの分子量グレードで供給され、その多くはエチルセルロースフィルム中の細孔形成剤としての使用に好適でありえる。80,000ダルトン及び140,000ダルトンに相当するそのような二つのグレード(Klucel "EF"及び"JF"、Ashlandより供給)を固定された他の成分と共に評価した。実施例4の手順に続いて、溶液は、95/5アルコール/水中、7%全成分を使用して、40%のHPC、5%のDBS、及び55%のEC-10(すべて重量パーセント)で製造した。それぞれのコーティングにおいて、実施例1からの4つの錠剤を40〜41mg/錠剤重量増となるまでコーティングした。図7に示されている結果は、分子量の適度な効果と、試験した二つのグレードが許容可能な放出プロフィールを提供することを示す。
別の考察は、エチルセルロースの分子量、または粘度である。5%溶液に関して4cPs及び10cPs粘度に相当する二つのグレードを評価した。実施例4の手順に続いて、95/5アルコール/水中7%w/w全成分をもつ58.5wt%のエチルセルロース(EC-4またはEC-10)、36.5wt%のHPC-EF、及び5.0wt%のDBSに相当する二つの溶液を製造した。実施例1からの錠剤は40mg/錠剤重量増となるまでコーティングし、溶解プロフィールは図8に示す。この結果は、エチルセルロースのグレードはいずれも許容可能なプロフィールを提供することを示し、他のエチルセルロースグレード(たとえば20cPs)も許容可能かもしれないことを示唆する。
エタノールは、エタノールでなければ溶解しない特定の速度制御成分を溶解することが知られているので、アルコール性飲料と共に持続放出性剤形を同時に投与することは懸念されている。剤形によっては、過剰投与を引き起こすかもしれない。エタノールは胃で急速に吸収されるので、関連試験は、ウォッカ(40%エタノール名目(nominal))中に剤形を2時間(胃の滞留時間を表す)溶解、続いて脱イオン水中での通常溶解を含む。
ナトリウムオキシベートの吸湿性のため、アルコール溶液からの速度制御フィルムのコーティングは望ましくない。しかしながら、エチルセルロース水性懸濁液の使用は、環境的及び費用を考慮すると魅力的である。30wt%のHPC EFと70wt%のSurelease(水性エチルセルロース分散液)からなるフィルムを以下のように実施例1からの錠剤の上に堆積させた。最初に、1.37グラムのHPC EFを22.6グラムの脱イオン水に溶解した。次いでこれを攪拌しながらSurelease E-7-19040-クリアー32.5グラムに注いだ。8つの錠剤を、Calevaミニコータ/ドライヤー2中、流速15ml/時間及び58℃インレット温度でコーティングした。24mg及び40mgで取り出したサンプルを溶解試験にかけたが、コーティング後の熱処理はしなかった。この結果は図10に示す。
カルシウムオキシベートの送達用の制御放出性剤形は、米国特許第US4,393,296号(Klosa、Production of Nonhygroscopic Salts of 4-Hydroxybutyric Acid)の実施例1の手順に従って製造した。単離したカルシウムオキシベートを粉砕して、16-メッシュふるいを通過させた。この試験に関して、カルシウムオキシベート9.3グラムを含む小サンプルは、ナトリウムステアリルフマレート0.19グラム(Pruv、JRS Pharma、Rosenberg、ドイツ)とブレンドした。この98%カルシウムオキシベートと2%ナトリウムステアリルフマレートの800mgアリコートを、0.325インチ×0.705インチ変形楕円形型押しと、1トンの加圧力のCarverプレスを使用して直接圧縮した。実施例4の手順に続いて、9つの錠剤を、95/5アルコール/水中の7%w/w固体の溶液から33%のポロキサマー188と67%のEC-10を有するフィルムでコーティングした。20mg、32mg、41mgに相当する中間コーティング重量、及び最後に60mgのそれぞれにおいて、2つの錠剤を取り出した。溶解プロフィールは図11に示す。カルシウムオキシベートを使用したこれらの結果は、実施例4で示されたナトリウムオキシベートの一般的な挙動に従う。
オープンエンド、無作為の交差研究を実施して、本明細書に記載の制御放出性剤形を評価した。ナトリウムオキシベートを送達するために制御放出性剤形を配合し、ナトリウムオキシベート経口溶液(Xyrem(登録商標)(ナトリウムオキシベート)経口溶液として市販)と比較した。本試験は、健康な男性と女性ボランティアで実施した。
本発明では例えば、以下の発明が提供される。
(1)経口投与用の制御放出性剤形であって、前記制御放出性剤形は、GHB並びにGHBの医薬的に許容可能な塩、水和物、互変異性体、溶媒和物及び複合体から選択される少なくとも一つの薬剤を含む制御放出性製剤を含み、ここで前記制御放出性製剤に含まれる少なくとも一つの薬剤の30%未満が投与後1時間の間に前記制御放出性製剤から放出される、前記剤形。
(2)前記制御放出性剤形に含まれる少なくとも一つの薬剤の60%未満が投与後2時間以内に放出され、前記制御放出性剤形に含まれる少なくとも一つの薬剤の80%未満が投与後4時間以内に放出され、及び前記制御放出性剤形に含まれる少なくとも一つの薬剤の90%超が投与後12時間以内に放出される、上記(1)に記載の制御放出性剤形。
(3)前記少なくとも一つの薬剤が、GHBのカルシウム、リチウム、カリウム、ナトリウム及びマグネシウム塩から選択される、上記(1)及び(2)のいずれかに記載の制御放出性剤形。
(4)前記少なくとも一つの薬剤がナトリウムオキシベートを含む、上記(1)〜(3)のいずれかに記載の制御放出性剤形。
(5)前記剤形が少なくとも一つの薬剤を含む即時放出性成分をさらに含み、さらに前記即時放出性成分に含まれる少なくとも一つの薬剤が90%を超えて、投与後最初の1時間以内に即時放出性成分から放出される、上記(1)〜(4)のいずれかに記載の制御放出性剤形。
(6)前記制御放出性薬剤の製剤は、投与後1時間以内に少なくとも一つの薬剤を放出し始める、上記(1)〜(5)のいずれかに記載の制御放出性剤形。
(7)前記即時放出性製剤は、GHB並びにGHBの医薬的に許容可能な塩、水和物、互変異性体、溶媒和物及び複合体から選択される少なくとも一つの薬剤を含む、上記(5)及び(6)のいずれかに記載の制御放出性剤形。
(8)前記即時放出性製剤に含まれる少なくとも一つの薬剤は、GHBのカルシウム、リチウム、カリウム、ナトリウム及びマグネシウム塩から選択される少なくとも一つの薬剤を含む、上記(5)〜(7)のいずれかに記載の制御放出性剤形。
(9)前記即時放出性製剤がナトリウムオキシベートを含む、上記(5)〜(8)のいずれかに記載の制御放出性剤形。
(10)前記即時放出性製剤が、制御放出性製剤を覆うコーティングとして適用される、上記(5)〜(9)のいずれかに記載の制御放出性剤形。
(11)前記制御放出性製剤は少なくとも一つの薬剤を含む制御放出性コアを含み、前記制御放出性コアは、投与後に少なくとも一つの薬剤の放出速度を制御するように配合される少なくとも一つのコーティング組成物でコーティングされる、上記(1)〜(10)のいずれかに記載の制御放出性剤形。
(12)前記少なくとも一つのコーティング組成物は少なくとも一つのポリマーを含む、上記(11)に記載の制御放出性剤形。
(13)前記少なくとも一つのコーティング組成物は少なくとも一つの細孔形成剤を含む、上記(11)及び(12)のいずれかに記載の制御放出性剤形。
(14)前記少なくとも一つのコーティング組成物は、少なくとも一つのポリマーと少なくとも一つの細孔形成剤とを含む、上記(11)〜(13)のいずれかに記載の制御放出性剤形。
(15)前記少なくとも一つのコーティング組成物がエチルセルロースを含む、上記(11)〜(14)のいずれかに記載の制御放出性剤形。
(16)前記細孔形成剤は、ポリエチレングリコール、ポリオキサマー、ポリビニルアルコール、コポビドン、ポビドン、水溶性糖質、水溶性有機酸、たとえばカルボン酸及びその塩、並びにヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース及びヒドロキシプロピルセルロースから選択されるヒドロキシアルキルセルロースの少なくとも一つである、上記(13)〜(15)のいずれかに記載の制御放出性剤形。
(17)前記少なくとも一つのコーティング組成物が少なくとも一つの可塑剤を含む、上記(11)〜(16)のいずれかに記載の制御放出性剤形。
(18)前記少なくとも一つのコーティング組成物は少なくとも一つの粘着防止剤を含む、上記(11)〜(17)のいずれかに記載の制御放出性剤形。
(19)前記制御放出性剤形が即時放出性製剤を含み、前記即時放出性製剤は、前記制御放出性剤形中の全ナトリウムオキシベートの10〜50重量%を含む、上記(5)〜(18)のいずれかに記載の制御放出性剤形。
(20)前記制御放出性剤形は即時放出性製剤を含み、前記即時放出製剤は、前記制御放出性剤形中の全ナトリウムオキシベートの50〜90重量%を含む、上記(5)〜(19)のいずれかに記載の制御放出性剤形。
(21)前記即時放出性製剤はさらに、少なくとも一つの医薬的に許容可能な賦形剤を含む、上記(5)〜(20)のいずれかに記載の制御放出性剤形。
(22)前記医薬的に許容可能な賦形剤は、コポビドン、プラスアクリル(plasacryl)、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース及びヒドロキシメチルセルロースの少なくとも一つを含む、上記(5)〜(21)のいずれかに記載の制御放出性剤形。
(23)経口投与用の制御放出性剤形であって、前記制御放出性剤形は、
GHB並びにGHBの医薬的に許容可能な塩、水和物、互変異性体、溶媒和物及び複合体から選択される少なくとも一つの医薬的に活性成分を含む制御放出性剤形;
前記制御放出性剤形を覆って適用される少なくとも一つのコーティング組成物;及び
GHB並びにGHBの医薬的に許容可能な塩、水和物、互変異性体、溶媒和物及び複合体から選択される少なくとも一つの医薬的に活性な成分を含む即時放出性製剤とを含み、ここで前記即時放出性製剤は前記コーティング組成物を覆って適用される、前記剤形。
(24)前記制御放出性製剤がさらに、少なくとも一つの医薬的に許容可能な賦形剤を含む、上記(23)に記載の制御放出性剤形。
(25)前記少なくとも一つの医薬的に許容可能な賦形剤は、ヒドロキシプロピルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ポビドン、コポビドン、プレゼラチン化スターチ、デキストリン、ゼラチン、マルトデキストリン、スターチ、ゼイン、アカシア、アルギン酸、カルボマー、架橋ポリアクリレート、ポリメタクリレート、カルボキシメチルセルロースナトリウム、グアーガム、水素化植物油、メチルセルロース、ケイ酸アルミニウム・マグネシウム、およびアルギン酸ナトリウムの少なくとも一つを含む、上記(24)に記載の制御放出性剤形。
(26)前記少なくとも一つの医薬的に許容可能な賦形剤は、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、ステアリン酸カルシウム、水素化ひまし油、水素化植物油、軽油、ステアリン酸マグネシウム、鉱油、ポリエチレングリコール、安息香酸ナトリウム、ナトリウムステアリルフマレート及びステアリン酸亜鉛の少なくとも一つを含む、上記(24)に記載の制御放出性剤形。
(27)前記少なくとも一つの医薬的に許容可能な賦形剤は、ドキュセートナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、セトリミド、臭化アルキルトリメチルアンモニウム、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンステアレート、ポリオキサマー、ポリソルベート、ソルビタンエステル及びグリセリルモノオレエートの少なくとも一つを含む、上記(24)に記載の制御放出性剤形。
(28)前記少なくとも一つのコーティング組成物が少なくとも一つのポリマーを含む、上記(23)〜(27)のいずれかに記載の制御放出性剤形。
(29)前記少なくとも一つのコーティング組成物が少なくとも一つの細孔形成剤を含む、上記(23)〜(28)のいずれかに記載の制御放出性剤形。
(30)前記少なくとも一つのコーティング組成物が少なくとも一つのポリマーと少なくとも一つの細孔形成剤とを含む、上記(23)〜(29)のいずれかに記載の制御放出性剤形。
(31)前記少なくとも一つのコーティング組成物がエチルセルロースを含む、上記(23)〜(30)のいずれかに記載の制御放出性剤形。
(32)前記少なくとも一つの細孔形成剤が、ポリエチレングリコール、ポロキサマー、ポリビニルアルコール、コポビドン、ポビドン、水溶性糖質、水溶性有機酸、たとえばカルボン酸及びその塩、並びにヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース及びヒドロキシプロピルセルロースから選択されるヒドロキシアルキルセルロースの少なくとも一つである、上記(29)〜(31)のいずれかに記載の制御放出性剤形。
(33)前記少なくとも一つのコーティング組成物が少なくとも一つの可塑剤を含む、上記(23)〜(32)のいずれかに記載の制御放出性剤形。
(34)前記少なくとも一つのコーティング組成物が少なくとも一つの粘着防止剤を含む、上記(23)〜(33)のいずれかに記載の制御放出性剤形。
(35)前記即時放出性製剤がさらに少なくとも一つの医薬的に許容可能な賦形剤を含む、上記(23)〜(34)のいずれかに記載の制御放出性剤形。
(36)前記医薬的に許容可能な賦形剤が、コポビドン、グリセリルモノステアレート、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、及びヒドロキシメチルセルロースの少なくとも一つを含む、上記(35)に記載の制御放出性剤形。
(37)前記即時放出性製剤がさらにオーバーコート層を含む、上記(23)に記載の制御放出性剤形。
(38)前記即時放出性製剤及び制御放出性コア製剤の両方が、ナトリウムオキシベートを含む医薬的に活性な成分を含む、上記(23)に記載の制御放出性剤形。
(39)前記剤形は、約5時間まで、約6時間まで、約7時間まで、約8時間まで、約9時間まで、及び約10時間までから選択される時間にわたって、3未満及び2未満から選択される少なくとも一つの薬剤のCmax対Cmin比を提供する方法で少なくとも一つの薬剤を送達する、上記(1)〜(38)のいずれかに記載の制御放出性剤形。
(40)前記制御放出性製剤に最初に含まれていた少なくとも一つの薬剤の多くて約10%〜60%が投与後最初の2時間以内に放出され、前記制御放出性製剤に最初に含まれていた薬剤の多くて40%〜90%が投与後最初の4時間の間に放出される、上記(1)〜(39)のいずれかに記載の制御放出性剤形。
(41)前記制御放出性製剤に最初に含まれていた少なくとも一つの薬剤の多くて約30%が投与後最初の1時間の間に放出され、前記制御放出性製剤に最初に含まれていた少なくとも一つの薬剤の多くて約60%が投与後最初の2時間の間に放出され、及び前記制御放出性製剤に最初に含まれていた少なくとも一つの薬剤の多くて約90%が投与後最初の4時間の間に放出される、上記(1)〜(40)のいずれかに記載の制御放出性剤形。
(42)前記制御放出性製剤に最初に含まれていた少なくとも一つの薬剤の多くて約50%が投与後最初の1時間の間に放出され、前記制御放出性製剤に最初に含まれていた少なくとも一つの薬剤の多くて約50%〜約75%が投与後最初の2時間の間に放出され、及び前記制御放出性製剤に最初に含まれていた少なくとも一つの薬剤の多くて約80%が投与後最初の4時間の間に放出される、上記(1)〜(41)のいずれかに記載の制御放出性剤形。
(43)前記制御放出性製剤に最初に含まれていた少なくとも一つの薬剤の多くて約20%が投与後最初の1時間の間に放出され、前記制御放出性製剤に最初に含まれていた少なくとも一つの薬剤の約5%〜約30%が投与後最初の2時間の間に放出され、前記制御放出性製剤に最初に含まれていた少なくとも一つの薬剤の約30%〜約50%が投与後最初の4時間の間に放出され、前記制御放出性製剤に最初に含まれていた少なくとも一つの薬剤の約50%〜約70%が投与後最初の6時間の間に放出され、及び前記制御放出性製剤に最初に含まれていた少なくとも一つの薬剤の多くて約80%が投与後最初の10時間の間に放出される、上記(1)〜(42)のいずれかに記載の制御放出性剤形。
(44)前記制御放出性製剤に最初に含まれていた少なくとも一つの薬剤の多くて約20%が投与後最初の1時間の間に放出され、前記制御放出性製剤に最初に含まれていた少なくとも一つの薬剤の約20%〜約50%が投与後最初の2時間の間に放出され、前記制御放出性製剤に最初に含まれていた少なくとも一つの薬剤の約50%〜約80%が投与後最初の4時間の間に放出され、前記制御放出性製剤に最初に含まれていた少なくとも一つの薬剤の多くて約85%が投与後最初の8時間の間に放出される、上記(1)〜(43)のいずれかに記載の制御放出性剤形。
(45)GHB並びにGHBの医薬的に許容可能な塩、水和物、互変異性体及び複合体から選択される薬剤を送達する方法であって、上記(1)〜(44)のいずれかに記載の一つ以上の剤形をその必要な患者に送達することを含む、前記方法。
(46)一つ以上の剤形の送達により、約5時間まで、約6時間まで、約7時間まで、約8時間まで、約9時間まで、及び約10時間までから選択される時間にわたって、3未満及び2未満から選択される薬剤のCmax対Cmin比を提供する、上記(45)に記載の方法。
(47)一つ以上の制御放出性剤形の制御放出性製剤に最初に含まれていた薬剤の多くて約10%〜60%が投与後最初の2時間の間で放出され、及び一つ以上の制御放出性剤形の制御放出性製剤に最初に含まれていた薬剤の多くて約40%〜90%が投与後最初の4時間の間で放出される、上記(45)及び(46)のいずれかに記載の方法。
(48)一つ以上の制御放出性剤形の制御放出性製剤に最初に含まれていた薬剤の多くて約30%が投与後最初の1時間の間で放出され、一つ以上の制御放出性剤形の制御放出性製剤に最初に含まれていた薬剤の多くて約60%が投与後最初の2時間の間で放出され、及び一つ以上の制御放出性剤形の制御放出性製剤に最初に含まれていた薬剤の多くて約90%が投与後最初の4時間の間で放出される、上記(45)及び(46)のいずれかに記載の方法。
(49)一つ以上の制御放出性剤形の制御放出性製剤に最初に含まれていた薬剤の多くて約50%が投与後最初の1時間の間で放出され、一つ以上の制御放出性剤形の制御放出性製剤に最初に含まれていた薬剤の多くて約50%〜約75%が投与後最初の2時間の間で放出され、及び一つ以上の制御放出性剤形の制御放出性製剤に最初に含まれていた薬剤の約80%以上が投与後最初の4時間後に放出される、上記(45)及び(46)記載の方法。
(50)一つ以上の制御放出性剤形の制御放出性製剤に最初に含まれていた薬剤の多くて約20%が投与後最初の1時間の間で放出され、一つ以上の制御放出性剤形の制御放出性製剤に最初に含まれていた薬剤の約5%〜約30%が投与後最初の2時間の間で放出され、一つ以上の制御放出性剤形の制御放出性製剤に最初に含まれていた薬剤の約30%〜約50%が投与後最初の4時間の間で放出され、一つ以上の制御放出性剤形の制御放出性製剤に最初に含まれていた薬剤の約50%〜約70%が投与後最初の6時間の間で放出され、及び一つ以上の制御放出性剤形の制御放出性製剤に最初に含まれていた薬剤の80%以上が投与後最初の10時間後に放出される、上記(45)及び(46)記載の方法。
(51)一つ以上の制御放出性剤形の制御放出性製剤に最初に含まれていた薬剤の多くて約20%が投与後最初の1時間の間で放出され、一つ以上の制御放出性剤形の制御放出性製剤に最初に含まれていた薬剤の約20%〜約50%が投与後最初の2時間の間で放出され、一つ以上の制御放出性剤形の制御放出性製剤に最初に含まれていた薬剤の約50%〜約80%が投与後最初の4時間の間で放出され、及び一つ以上の制御放出性剤形の制御放出性製剤に最初に含まれていた薬剤の約85%以上が投与後最初の8時間後に放出される、上記(45)及び(46)のいずれかに記載の方法。
(52)経口投与用の制御放出性剤形であって、前記剤形は、
制御放出性コア;
機能性コーティング組成物;及び
防湿バリヤー層とを含み、ここで前記機能性コーティング組成物は前記制御放出性コアを覆って配置され、前記防湿バリヤー層は前記機能性コーティング組成物を覆って配置される、前記制御放出性剤形。
(53)前記制御放出性剤形が、
(a)GHB並びにGHBの医薬的に許容可能な塩、水和物、互変異性体、溶媒和物及び複合体から選択される薬剤;
少なくとも一つのバインダー;及び
少なくとも一つの滑剤を含む制御放出性コア;
(b)少なくとも一つのベースポリマー;及び
少なくとも一つの細孔形成剤とを含む機能性コーティング組成物;並びに
(c)防湿バリヤー層
を含む、上記(52)に記載の制御放出性剤形。
(54)前記少なくともひとつのバインダーが、ヒドロキシプロピルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ポビドン、コポビドン、プレゼラチン化スターチ、デキストリン、ゼラチン、マルトデキストリン、スターチ、ゼイン、アカシア、アルギン酸、カルボマー、架橋ポリアクリレート、ポリメタクリレート、カルボキシメチルセルロースナトリウム、グアーガム、水素化植物油、メチルセルロース、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、及びアルギン酸ナトリウムの一つまたはこれらの任意の組み合わせから選択され、前記滑剤は、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、ステアリン酸カルシウム、水素化ひまし油、水素化植物油、軽油、ステアリン酸マグネシウム、鉱油、ポリエチレングリコール、安息香酸ナトリウム、ナトリウムステアリルフマレート及びステアリン酸亜鉛の一つまたはこれらの任意の組み合わせから選択される、上記(53)に記載の制御放出性剤形。
(55)前記制御放出性コアが場合により少なくとも一つの界面活性剤と少なくとも一つのフィラーを含む、上記(52)または(53)に記載の制御放出性剤形。
(56)前記少なくとも一つの界面活性剤が、ドキュセートナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、セトリミド、臭化アルキルトリメチルアンモニウム、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンステアレート、ポロキサマー、ポリソルベート、ソルビタンエステル及びグリセリルモノオレエートの一つまたはこれらの任意の組み合わせから選択され、前記少なくとも一つのフィラーは、ラクトース、炭酸カルシウム、硫酸カルシウム、圧縮用砂糖、デキストレート(dextrate)、デキストリン、デキストロース、カオリン、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム、マルトデキストリン、マンニトール、微結晶質セルロース、粉末化セルロース及びショ糖の一つまたはこれらの任意の組み合わせから選択される、上記(55)に記載の制御放出性剤形。
(57)前記少なくとも一つの細孔形成剤が、ポリエチレングリコール、ポロキサマー、ポリビニルアルコール、コポビドン、ポビドン、水溶性糖質、水溶性有機酸、たとえばカルボン酸及びその塩、並びにヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース及びヒドロキシプロピルセルロースから選択されるヒドロキシアルキルセルロースの一つまたはそれらの任意の組み合わせから選択される、上記(53)〜(56)のいずれかに記載の制御放出性剤形。
(58)前記機能性コーティング組成物は場合により、クエン酸トリエチル及びセバシン酸ジブチルから選択される少なくとも一つの可塑剤と、タルク、グリセリルモノステアレート及びステアリン酸マグネシウムから選択される少なくとも一つの粘着防止剤とを含む、上記(53)〜(57)のいずれかに記載の制御放出性剤形。
(59)前記防湿バリヤー層は、ポリビニルアルコールベースのコーティング、ヒドロキシプロピルメチルセルロース/ワックスベースのコーティング、ヒドロキシプロピルメチルセルロース/ステアリン酸ベースのコーティング、及び逆腸溶性材料(reverse enteric material)から選択される、上記(53)〜(58)のいずれかに記載の制御放出性剤形。
(60)前記制御放出性コアに存在する薬剤の相対量は、制御放出性コアの少なくとも90重量%以上である、上記(53)〜(59)のいずれかに記載の制御放出性剤形。
(61)前記制御放出性コアに存在する薬剤の相対量は、制御放出性コアの約90〜約98重量%、約91〜約98重量%、約92〜約98重量%、約93〜約98重量%、約94〜約98重量%、約95〜約98重量%、約96〜約98重量%、及び約97〜約98重量%の範囲から選択される、上記(53)〜(60)のいずれかに記載の制御放出性剤形。
(62)前記制御放出性コアに存在する薬剤の相対量は、制御放出性コアの約94〜約98重量%、約94〜約97重量%、約94〜約96重量%、約95〜約98重量%、約95〜約97重量%、及び約95〜約96.5重量%の範囲から選択される、上記(53)〜(60)のいずれかに記載の制御放出性剤形。
(63)前記制御放出性コアに存在する薬剤の相対量は、制御放出性コアの約90重量%、91重量%、92重量%、93重量%、94重量%、95重量%、96重量%、97重量%、及び98重量%から選択される、上記(53)〜(60)のいずれかに記載の制御放出性剤形。
(64)前記制御放出性コアに存在するバインダーの量は、制御放出性コアの約1重量%〜約10重量%である、上記(53)〜(64)のいずれかに記載の制御放出性剤形。
(65)前記制御放出性コアに存在するバインダーの量は、制御放出性コアの約1重量%〜約2重量%、約1重量%〜約3重量%、約1重量%〜約4重量%、約1重量%〜約5重量%、約1重量%〜約6重量%、約1重量%〜約7重量%、約1重量%〜約8重量%、約1重量%〜約9重量%及び約1重量%〜約10重量%から選択される、上記(53)〜(64)のいずれかに記載の制御放出性剤形。
(66)前記制御放出性コアに存在するバインダーの量は、制御放出性コアの約1重量%、1.5重量%、2重量%、2.5重量%、3重量%、3.5重量%、4重量%、4.5重量%、5重量%、6重量%、7重量%、8重量%、9重量%及び10重量%から選択される、上記(53)〜(66)のいずれかに記載の制御放出性剤形。
(67)前記制御放出性コアに存在する滑剤の量は、制御放出性コアの約0.5重量%〜約5重量%である、上記(53)〜(66)のいずれかに記載の制御放出性剤形。
(68)前記制御放出性コアに存在する滑剤の量は、制御放出性コアの約0.5重量%〜約2重量%、約1重量%〜約2重量%、約1重量%〜約3重量%、約2重量%〜約3重量%及び約2重量%〜約4重量%から選択される、上記(53)〜(67)のいずれかに記載の制御放出性剤形。
(69)前記制御放出性コアに存在する滑剤の量は、制御放出性コアの約0.5重量%、1重量%、1.5重量%、2重量%、2.5重量%、3重量%、3.5重量%、4重量%、4.5重量%、及び5重量%から選択される、上記(53)〜(68)のいずれかに記載の制御放出性剤形。
(70)前記制御放出性コアに存在する界面活性剤の量は、制御放出性コアの3.0重量%以下である、上記(55)〜(69)のいずれかに記載の制御放出性剤形。
(71)前記制御放出性コアに存在する界面活性剤の量は、制御放出性コアの約0.01〜約3重量%、約0.01〜約2重量%、約0.01〜約1重量%、約0.5重量%〜約3重量%、約0.5〜約2重量%、及び約0.5〜約1重量%から選択される、上記(55)〜(70)のいずれかに記載の制御放出性剤形。
(72)前記機能性コーティング組成物中に存在するベースポリマーの量は、前記機能性コーティング組成物の約50〜約80重量%である、上記(53)〜(71)のいずれかに記載の制御放出性剤形。
(73)前記機能性コーティング組成物中に存在するベースポリマーの量は、前記機能性コーティング組成物の約50〜約75重量%、約55〜約75重量%、約60〜約75重量%、及び約65〜約75重量%である、上記(53)〜(72)のいずれかに記載の制御放出性剤形。
(74)前記機能性コーティング組成物中に存在するベースポリマーの量は、前記機能性コーティング組成物の約50重量%、55重量%、60重量%、65重量%、70重量%、75重量%、及び80重量%である、上記(53)〜(73)のいずれかに記載の制御放出性剤形。
(75)前記機能性コーティング組成物中に存在する細孔形成剤の量は、前記機能性コーティング組成物の約20〜約50重量%である、上記(53)〜(74)のいずれかに記載の制御放出性剤形。
(76)前記機能性コーティング組成物中に存在する細孔形成剤の量は、前記機能性コーティング組成物の約20〜約45重量%、約25〜約45重量%、約30〜約45重量%及び約35〜約45重量%から選択される、上記(53)〜(75)のいずれかに記載の制御放出性剤形。
(77)前記機能性コーティング組成物に存在する細孔形成剤の量は、前記機能性コーティング組成物の約20重量%、25重量%、30重量%、35重量%、40重量%、45重量%及び50重量%から選択される、上記(53)〜(76)のいずれかに記載の制御放出性剤形。
(78)前記機能性コーティング組成物中に存在する可塑剤の量は、前記ベースポリマーに対して約5重量%〜約15重量%である、上記(58)〜(77)のいずれかに記載の制御放出性剤形。
(79)前記機能性コーティング組成物中に存在する可塑剤の量は、前記ベースポリマーに対して約5重量%、8重量%、10重量%、12重量%及び15重量%から選択される、上記(58)〜(78)のいずれかに記載の制御放出性剤形。
(80)GHB並びにGHBの医薬的に許容可能な塩、水和物、互変異性体、溶媒和物及び複合体から選択される薬剤を含む即時放出性成分をさらに含む上記(52)〜(79)のいずれかに記載の制御放出性剤形であって、前記即時放出性成分は前記機能性コーティング組成物を覆って配置され、前記防湿バリヤー層は、前記機能性コーティング組成物を覆って配置され、及び前記即時放出性成分は、胃腸管に投与されると少なくとも一つの薬剤を即時放出する、前記制御放出性剤形。
(81)前記即時放出性成分がさらに、少なくとも一つの医薬的に許容可能な賦形剤を含む、上記(80)に記載の制御放出性剤形。
(82)前記即時放出性成分に含まれる少なくとも一つの医薬的に許容可能な賦形剤は、少なくとも一つの粘着防止剤、少なくとも一つの可塑剤、少なくとも一つの界面活性剤の一つ以上を含む、上記(81)に記載の制御放出性剤形。
(83)前記即時放出性成分に存在する薬剤の量は、単位剤形に含まれる全薬剤の約10重量%〜約50重量%である、上記(80)〜(82)のいずれかに記載の制御放出性剤形。
(84)前記即時放出成分に存在する薬剤の量は、単位剤形に含まれる全薬剤の約10重量%、15重量%、20重量%、25重量%、30重量%、35重量%、40重量%、45重量%、または50重量%から選択される、上記(80)〜(83)のいずれかに記載の制御放出性剤形。
(85)前記即時放出性成分に存在する薬剤の量は、前記即時放出性成分の約75重量%〜約98重量%である、上記(80)〜(84)のいずれかに記載の制御放出性剤形。
(86)前記即時放出性成分に存在する薬剤の量は、前記即時放出性成分の約75重量%〜約98重量%、約80重量%〜約98重量%、約85重量%〜約98重量%、約90重量%〜約98重量%、及び約95重量%〜約98重量%から選択される、上記(80)〜(85)のいずれかに記載の制御放出性剤形。
(87)前記剤形は、約5時間まで、約6時間まで、約7時間まで、約8時間まで、約9時間まで及び約10時間までから選択される時間にわたって、3未満及び2未満から選択される少なくとも一つの薬剤のCmax対Cmin比を提供するような方法で薬剤を送達する、上記(52)〜(86)のいずれかに記載の制御放出性剤形。
(88)前記剤形は、約5時間まで、約6時間まで、約7時間まで、約8時間まで、約9時間まで、及び約10時間までから選択される時間にわたって、3未満から選択される少なくとも一つの薬剤のCmax対Cmin比を提供する方法で薬剤を送達する、上記(52)〜(86)のいずれかに記載の制御放出性剤形。
(89)前記剤形は、約5時間まで、約6時間まで、約7時間まで、約8時間まで、約9時間まで、及び約10時間までから選択される時間にわたって、2未満から選択される少なくとも一つの薬剤のCmax対Cmin比を提供する方法で薬剤を送達する、上記(52)〜(86)のいずれかに記載の制御放出性剤形。
(90)投与後に、前記剤形が、約5時間まで、約6時間まで、約7時間まで、約8時間まで、約9時間まで及び約10時間までから選択される時間にわたって、少なくとも10μg/mLの薬剤血漿濃度を提供する、上記(52)〜(89)のいずれかに記載の制御放出性剤形。
(91)制御放出性剤形の制御放出性コア内に最初に含まれていた薬剤の多くて約10%〜約60%が投与後最初の2時間の間に放出され、制御放出性剤形の制御放出性コア内に最初に含まれていた薬剤の多くて約40%〜約90%が投与後最初の4時間の間に放出される、上記(52)〜(90)のいずれかに記載の制御放出性剤形。
(92)前記制御放出性剤形の制御放出性コアに最初に含まれていた薬剤の多くて約30%が投与後最初の1時間の間に放出され、制御放出性剤形の制御放出性コア内に最初に含まれていた薬剤の多くて約60%が投与後最初の2時間の間に放出され、及び制御放出性剤形の制御放出性コアに最初に含まれていた薬剤の多くて約90%が投与後最初の4時間の間に放出される、上記(52)〜(90)のいずれかに記載の制御放出性剤形。
(93)前記制御放出性剤形の制御放出性コアに最初に含まれていた薬剤の多くて約50%が投与後最初の1時間の間に放出され、制御放出性剤形の制御放出性コアに最初に含まれていた薬剤の多くて約50%〜約75%が投与後最初の2時間の間に放出され、及び制御放出性剤形の制御放出性コアに最初に含まれていた薬剤の約80%以上が投与後最初の4時間後に放出される、上記(52)〜(90)のいずれかに記載の制御放出性剤形。
(94)前記制御放出性剤形の制御放出性コアに最初に含まれていた薬剤の多くて約20%が投与後最初の1時間の間に放出され、前記制御放出性剤形の制御放出性コアに最初に含まれていた薬剤の約5%〜約30%が投与後最初の2時間の間に放出され、前記制御放出性剤形の制御放出性コアに最初に含まれていた薬剤の約30%〜約50%が投与後最初の4時間の間に放出され、前記制御放出性剤形の制御放出性コアに最初に含まれていた薬剤の約50%〜約70%が投与後最初の6時間の間に放出され、及び前記制御放出性剤形の制御放出性コアに最初に含まれていた薬剤の約80%以上が投与後最初の10時間後に放出される、上記(52)〜(90)のいずれかに記載の制御放出性剤形。
(95)前記制御放出性剤形の制御放出性コアに最初に含まれていた薬剤の多くて約20%が投与後最初の1時間の間に放出され、前記制御放出性剤形の制御放出性コアに最初に含まれていた薬剤の約20%〜約50%が投与後最初の2時間の間に放出され、前記制御放出性剤形の制御放出性コアに最初に含まれていた薬剤の約50%〜約80%が投与後最初の4時間の間に放出され、及び前記制御放出性剤形の制御放出性コアに最初に含まれていた薬剤の約85%以上が投与後最初の8時間後に放出される、上記(52)〜(90)のいずれかに記載の制御放出性剤形。
(96)制御放出性剤形の制御放出性コアに最初に含まれていた薬剤の約90%以上は投与約4〜10時間以内に放出される、上記(52)〜(90)のいずれかに記載の制御放出性剤形。
(97)制御放出性剤形の制御放出性コアに最初に含まれていた薬剤の約90%以上は、投与後約4時間、約5時間、約6時間、約7時間、約8時間、約9時間、約10時間及び約12時間から選択される期間内に放出される、上記(52)〜(90)のいずれかに記載の制御放出性剤形。
(98)前記剤形の前記即時放出性成分に最初に含まれていた薬剤の約95%を超えて、投与後45分未満、投与後30分未満、投与後15分未満から選択される時間内で放出される、上記(52)〜(97)のいずれかに記載の制御放出性剤形。
(99)前記即時放出性成分に最初に含まれていた薬剤の約80%を超えて、投与後45分未満、投与後30分未満、及び投与後15分未満から選択される期間内で放出される、上記(52)〜(97)のいずれかに記載の制御放出性剤形。
(100)前記即時放出性成分に最初に含まれていた薬剤の約90%を超えて、投与後1時間未満、投与後45分未満、投与後30分未満、及び投与後15分未満から選択される期間にわたって放出され、ここで前記即時放出性成分が放出されるにつれて、制御放出性放出コアは制御性放出コア内に含まれていた薬剤の放出を開始する、上記(52)〜(97)のいずれかに記載の制御放出性剤形。
(101)前記即時放出性成分に最初に含まれていた薬剤の約90%を超えて、投与後1時間未満、投与後45分未満、投与後30分未満、及び投与後15分未満の期間にわたって放出され、ここで前記即時放出性成分が放出された後、制御放出性放出コアは制御性放出コア内に含まれていた薬剤の放出を開始する、上記(52)〜(97)のいずれかに記載の制御放出性剤形。
(102)GHB並びにGHBの医薬的に許容可能な塩、水和物、互変異性体、溶媒和物及び複合体から選択される薬剤を送達する方法であって、上記(52)〜(101)のいずれかに記載の一つ以上の剤形を、かかる送達の必要な患者に送達することを含む、前記方法。
(103)一つ以上の剤形の送達により、約5時間まで、約6時間まで、約7時間まで、約8時間まで、約9時間まで及び約10時間までから選択される期間にわたって、3未満及び2未満から選択される薬剤のCmax対Cmin比を提供する、上記(102)に記載の方法。
(104)一つ以上の制御放出性剤形の制御放出性コアに最初に含まれていた薬剤の多くて約10%〜約60%が、投与後最初の2時間の間に放出され、一つ以上の制御放出性剤形の制御放出性コアに最初に含まれていた薬剤の多くて約40%〜約90%が投与後最初の4時間の間に放出される、上記(102)及び(103)のいずれかに記載の方法。
(105)一つ以上の制御放出性剤形の制御放出性コアに最初に含まれていた薬剤の多くて約30%が、投与後最初の1時間の間に放出され、一つ以上の制御放出性剤形の制御放出性コアに最初に含まれていた薬剤の多くて約60%が投与後最初の2時間の間に放出され、及び一つ以上の制御放出性剤形の制御放出性コアに最初に含まれていた薬剤の多くて約90%が投与後最初の4時間の間に放出される、上記(102)及び(103)のいずれかに記載の方法。
(106)一つ以上の制御放出性剤形の制御放出性コアに最初に含まれていた薬剤の多くて約50%が、投与後最初の1時間の間に放出され、一つ以上の制御放出性剤形の制御放出性コアに最初に含まれていた薬剤の多くて約50%〜約75%が投与後最初の2時間の間に放出され、及び一つ以上の制御放出性剤形の制御放出性コアに最初に含まれていた薬剤の約80%以上が投与後最初の4時間後に放出される、上記(102)及び(103)のいずれかに記載の方法。
(107)一つ以上の制御放出性剤形の制御放出性コアに最初に含まれていた薬剤の多くて約20%が、投与後最初の1時間の間に放出され、一つ以上の制御放出性剤形の制御放出性コアに最初に含まれていた薬剤の約5%〜約30%が投与後最初の2時間の間に放出され、一つ以上の制御放出性剤形の制御放出性コアに最初に含まれていた薬剤の約30%〜約50%が、投与後最初の4時間の間に放出され、一つ以上の制御放出性剤形の制御放出性コアに最初に含まれていた薬剤の約50%〜約70%が投与後最初の6時間の間に放出され、及び一つ以上の制御放出性剤形の制御放出性コアに最初に含まれていた薬剤の80%以上が投与後の最初の10時間後に放出される、上記(102)及び(103)のいずれかに記載の方法。
(108)一つ以上の制御放出性剤形の制御放出性コアに最初に含まれていた薬剤の多くて約20%が、投与後最初の1時間の間に放出され、一つ以上の制御放出性剤形の制御放出性コアに最初に含まれていた薬剤の約20%〜約50%が投与後最初の2時間の間に放出され、一つ以上の制御放出性剤形の制御放出性コアに最初に含まれていた薬剤の約50%〜約80%が投与後最初の4時間の間に放出され、及び一つ以上の制御放出性剤形の制御放出性コアに最初に含まれていた薬剤の約85%未満が投与後最初の8時間後に放出される、上記(102)及び(103)のいずれかに記載の方法。
Claims (64)
- ガンマ−ヒドロキシブチラート(GHB)薬の経口投与用の圧縮錠剤であって、前記圧縮錠剤は、
制御放出性コア;及び
時間依存性放出コーティング組成物を含み、
制御放出性コアは、GHB並びにGHBの医薬的に許容可能な塩、水和物、互変異性体、及び溶媒和物から選択される少なくとも1つの薬剤;圧縮錠剤の制御放出コアの1〜9重量%の少なくとも1つのバインダー;および圧縮錠剤の制御放出コアの0.5〜5重量%の少なくとも1つの滑剤を含み、少なくとも1つの薬剤は、圧縮錠剤の制御放出コアの90〜98重量%であり、
時間依存性放出コーティング組成物は、少なくとも1つの薬剤の時間依存性放出を可能とし、
ここで前記時間依存性放出コーティング組成物は前記制御放出性コアを覆って配置され、制御放出コアに含まれる少なくとも1つの薬剤の30%未満が投与後最初の1時間において、制御放出コアから放出される、圧縮錠剤。 - 制御放出コアに含まれる少なくとも一つの薬剤の60%未満が投与後2時間以内に放出され、制御放出コアに含まれる少なくとも一つの薬剤の80%未満が投与後4時間以内に放出され、かつ、制御放出コアに含まれる少なくとも一つの薬剤の90%超が投与後12時間以内に放出される、請求項1に記載の圧縮錠剤。
- 時間依存性放出コーティング組成物が、少なくとも1つのベースポリマーと少なくとも細孔形成剤とを含む、請求項1または2の圧縮錠剤。
- 前記少なくともひとつのバインダーが、ヒドロキシプロピルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ポビドン、コポビドン、プレゼラチン化スターチ、デキストリン、ゼラチン、マルトデキストリン、スターチ、ゼイン、アカシア、アルギン酸、カルボマー、架橋ポリアクリレート、ポリメタクリレート、カルボキシメチルセルロースナトリウム、グアーガム、水素化植物油、メチルセルロース、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、及びアルギン酸ナトリウムの一つまたはこれらの任意の組み合わせから選択され、前記滑剤は、ステアリン酸、ステアリン酸カルシウム、水素化ひまし油、水素化植物油、軽油、ステアリン酸マグネシウム、鉱油、ポリエチレングリコール、安息香酸ナトリウム、ナトリウムステアリルフマレート及びステアリン酸亜鉛の一つまたはこれらの任意の組み合わせから選択される、請求項1〜3のいずれか一項に記載の圧縮錠剤。
- 前記制御放出性コアが場合により少なくとも一つの界面活性剤と少なくとも一つのフィラーを含む、請求項1〜4のいずれか一項に記載の圧縮錠剤。
- 前記少なくとも一つの界面活性剤が、ドキュセートナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、セトリミド、臭化アルキルトリメチルアンモニウム、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンステアレート、ポロキサマー、ポリソルベート、ソルビタンエステル及びグリセリルモノオレエートの一つまたはこれらの任意の組み合わせから選択され、前記少なくとも一つのフィラーは、ラクトース、炭酸カルシウム、硫酸カルシウム、圧縮可能な糖、デキストレート(dextrate)、デキストリン、デキストロース、カオリン、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム、マルトデキストリン、マンニトール、微結晶質セルロース、粉末化セルロース及びショ糖の一つまたはこれらの任意の組み合わせから選択される、請求項5に記載の圧縮錠剤。
- 前記少なくとも一つの細孔形成剤が、ポリエチレングリコール、ポロキサマー、ポリビニルアルコール、コポビドン、ポビドン、水溶性糖質、水溶性有機酸、たとえばカルボン酸及びその塩、並びにヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース及びヒドロキシプロピルセルロースから選択されるヒドロキシアルキルセルロースの一つまたはそれらの任意の組み合わせから選択される、請求項3〜6のいずれか一項に記載の圧縮錠剤。
- 少なくとも1つのベースポリマーが、エチルセルロースを含む、請求項3〜6のいずれか一項に記載の圧縮錠剤。
- 前記機能性コーティング組成物は場合により、クエン酸トリエチル及びセバシン酸ジブチルから選択される少なくとも一つの可塑剤と、タルク、グリセリルモノステアレート及びステアリン酸マグネシウムから選択される少なくとも一つの粘着防止剤とを含む、請求項1〜8のいずれか一項に記載の圧縮錠剤。
- 時間依存性放出コーティング組成物を覆って配置された防湿バリヤー層をさらに含む、請求項1〜9のいずれか一項に記載の圧縮錠剤。
- 前記防湿バリヤー層は、ポリビニルアルコールベースのコーティング、ヒドロキシプロピルメチルセルロース/ワックスベースのコーティング、ヒドロキシプロピルメチルセルロース/ステアリン酸ベースのコーティング、及び逆腸溶性材料(reverse enteric material)から選択される、請求項10に記載の圧縮錠剤。
- 前記制御放出性コアに存在する薬剤の相対量は、制御放出性コアの90〜98重量%、91〜98重量%、92〜98重量%、93〜98重量%、94〜98重量%、95〜98重量%、96〜98重量%、及び97〜98重量%の範囲から選択される、請求項1〜11のいずれか一項に記載の圧縮錠剤。
- 前記制御放出性コアに存在する薬剤の相対量は、制御放出性コアの94〜98重量%、94〜97重量%、94〜96重量%、95〜98重量%、95〜97重量%、及び95〜96.5重量%の範囲から選択される、請求項1〜11のいずれか一項に記載の圧縮錠剤。
- 前記制御放出性コアに存在する薬剤の相対量は、制御放出性コアの90重量%、91重量%、92重量%、93重量%、94重量%、95重量%、96重量%、97重量%、及び98重量%から選択される、請求項1〜11のいずれか一項に記載の圧縮錠剤。
- 前記制御放出性コアに存在するバインダーの量は、制御放出性コアの1重量%〜2重量%、1重量%〜3重量%、1重量%〜4重量%、1重量%〜5重量%、1重量%〜6重量%、1重量%〜7重量%、1重量%〜8重量%、1重量%〜9重量%及び1重量%〜9重量%から選択される、請求項1〜14のいずれか一項に記載の圧縮錠剤。
- 前記制御放出性コアに存在するバインダーの量は、制御放出性コアの1重量%、1.5重量%、2重量%、2.5重量%、3重量%、3.5重量%、4重量%、4.5重量%、5重量%、6重量%、7重量%、8重量%、9重量%及び9重量%から選択される、請求項1〜14のいずれか一項に記載の圧縮錠剤。
- 前記制御放出性コアに存在する滑剤の量は、制御放出性コアの0.5重量%〜2重量%、1重量%〜2重量%、1重量%〜3重量%、2重量%〜3重量%及び2重量%〜4重量%から選択される、請求項1〜16のいずれか一項に記載の圧縮錠剤。
- 前記制御放出性コアに存在する滑剤の量は、制御放出性コアの0.5重量%、1重量%、1.5重量%、2重量%、2.5重量%、3重量%、3.5重量%、4重量%、4.5重量%、及び5重量%から選択される、請求項1〜17のいずれか一項に記載の圧縮錠剤。
- 前記制御放出性コアに存在する界面活性剤の量は、制御放出性コアの3.0重量%以下である、請求項5〜18のいずれか一項に記載の圧縮錠剤。
- 前記制御放出性コアに存在する界面活性剤の量は、制御放出性コアの0.01〜3重量%、0.01〜2重量%、0.01〜1重量%、0.5重量%〜3重量%、0.5〜2重量%、及び0.5〜1重量%から選択される、請求項5〜18のいずれか一項に記載の圧縮錠剤。
- 前記時間依存性放出コーティング組成物中に存在するベースポリマーの量は、前記時間依存性放出コーティング組成物の50〜80重量%である、請求項3〜20のいずれか一項に記載の圧縮錠剤。
- 前記時間依存性放出コーティング組成物中に存在するベースポリマーの量は、前記時間依存性放出コーティング組成物の50〜75重量%、55〜75重量%、60〜75重量%、及び65〜75重量%である、請求項3〜21のいずれか一項に記載の圧縮錠剤。
- 前記時間依存性放出コーティング組成物中に存在するベースポリマーの量は、前記時間依存性放出コーティング組成物の50重量%、55重量%、60重量%、65重量%、70重量%、75重量%、及び80重量%である、請求項3〜21のいずれか一項に記載の圧縮錠剤。
- 前記時間依存性放出コーティング組成物中に存在する細孔形成剤の量は、前記時間依存性放出コーティング組成物の20〜50重量%である、請求項3〜22のいずれか一項に記載の圧縮錠剤。
- 前記時間依存性放出コーティング組成物中に存在する細孔形成剤の量は、前記時間依存性放出コーティング組成物の20〜45重量%、25〜45重量%、30〜45重量%及び35〜45重量%から選択される、請求項3〜24のいずれか一項に記載の圧縮錠剤。
- 前記時間依存性放出コーティング組成物に存在する細孔形成剤の量は、前記時間依存性放出コーティング組成物の20重量%、25重量%、30重量%、35重量%、40重量%、45重量%及び50重量%から選択される、請求項3〜24のいずれか一項に記載の圧縮錠剤。
- 前記時間依存性放出コーティング組成物中に存在する可塑剤の量は、前記ベースポリマーに対して5重量%〜15重量%である、請求項9〜26のいずれか一項に記載の圧縮錠剤。
- 前記時間依存性放出コーティング組成物中に存在する可塑剤の量は、前記ベースポリマーに対して5重量%、8重量%、10重量%、12重量%及び15重量%から選択される、請求項9〜27のいずれか一項に記載の圧縮錠剤。
- 投与後1時間以内に少なくとも1つの薬剤の放出を開始する、請求項1〜28のいずれか一項に記載の圧縮錠剤。
- GHB並びにGHBの医薬的に許容可能な塩、水和物、互変異性体、及び溶媒和物から選択される少なくとも1つの薬剤を含む即時放出成分をさらに含み、即時放出成分に含まれる少なくとも1つの薬剤の90%超が、投与後4時間以内に即時放出成分から放出される、請求項1〜29に記載の圧縮錠剤。
- 即時放出成分中の少なくとも1つの薬剤が、GHBのカルシウム塩、リチウム塩、カルシウム塩、ナトリウム塩およびマグネシウム塩から選択される、請求項30に記載の圧縮錠剤。
- 即時放出成分中の少なくとも1つの薬剤が、ナトリウムオキシベートである、請求項31に記載の圧縮錠剤。
- 即時放出成分が、制御放出コアを覆うコーティングとして適用されている、請求項30〜32のいずれか一項に記載の圧縮錠剤。
- 即時放出成分中に存在する薬剤の量が、圧縮錠剤中に含まれる全薬剤の10重量%〜50重量%である、請求項30〜33のいずれか一項に記載の圧縮錠剤。
- 即時放出成分中に存在する薬剤の量が、圧縮錠剤中に含まれる全薬剤の50重量%〜90重量%である、請求項30〜33のいずれか一項に記載の圧縮錠剤。
- 即時放出成分が、少なくとも1つの医薬的に許容可能な賦形剤をさらに含む、請求項30〜35のいずれか一項に記載の圧縮錠剤。
- 医薬的に許容可能な賦形剤が、コポビドン、プラスアクリル(plasacryl)、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース及びグリセリルモノステアレートの少なくとも一つを含む、請求項36に記載の圧縮錠剤。
- 即時放出成分が、制御放出コアを覆うコーティングとして適用されている、請求項30〜37のいずれか一項に記載の圧縮錠剤。
- GHB並びにGHBの医薬的に許容可能な塩、水和物、互変異性体、及び溶媒和物から選択される薬剤を含む即時放出性成分をさらに含む請求項10〜38のいずれか一項に記載の圧縮錠剤であって、前記即時放出性成分は前記時間依存性放出コーティング組成物を覆って配置され、前記防湿バリヤー層は、前記時間依存性放出コーティング組成物を覆って配置され、及び前記即時放出性成分は、胃腸管に投与されると少なくとも一つの薬剤を即時放出する、前記圧縮錠剤。
- 前記即時放出性成分がさらに、少なくとも一つの医薬的に許容可能な賦形剤を含む、請求項39に記載の圧縮錠剤。
- 前記即時放出性成分に含まれる少なくとも一つの医薬的に許容可能な賦形剤は、少なくとも一つの粘着防止剤、少なくとも一つの可塑剤、少なくとも一つの界面活性剤の一つ以上を含む、請求項40に記載の圧縮錠剤。
- 前記即時放出性成分に存在する薬剤の量は、圧縮錠剤に含まれる全薬剤の10重量%〜50重量%である、請求項39〜41のいずれか一項に記載の圧縮錠剤。
- 前記即時放出成分に存在する薬剤の量は、圧縮錠剤に含まれる全薬剤の10重量%、15重量%、20重量%、25重量%、30重量%、35重量%、40重量%、45重量%、及び50重量%から選択される、請求項39〜42のいずれか一項に記載の圧縮錠剤。
- 前記即時放出性成分に存在する薬剤の量は、前記即時放出性成分の75重量%〜98重量%である、請求項39〜43のいずれか一項に記載の圧縮錠剤。
- 前記即時放出性成分に存在する薬剤の量は、前記即時放出性成分の75重量%〜98重量%、80重量%〜98重量%、85重量%〜98重量%、90重量%〜98重量%、及び95重量%〜98重量%から選択される、請求項39〜44のいずれか一項に記載の圧縮錠剤。
- 前記圧縮錠剤は、5時間まで、6時間まで、7時間まで、8時間まで、9時間まで及び10時間までから選択される時間にわたって、3未満及び2未満から選択される少なくとも一つの薬剤のCmax対Cmin比を提供するような方法で薬剤を送達する、請求項1〜45のいずれか一項に記載の圧縮錠剤。
- 前記圧縮錠剤は、5時間まで、6時間まで、7時間まで、8時間まで、9時間まで、及び10時間までから選択される時間にわたって、3未満から選択される少なくとも一つの薬剤のCmax対Cmin比を提供する方法で薬剤を送達する、請求項1〜45のいずれか一項に記載の圧縮錠剤。
- 前記圧縮錠剤は、5時間まで、6時間まで、7時間まで、8時間まで、9時間まで、及び10時間までから選択される時間にわたって、2未満から選択される少なくとも一つの薬剤のCmax対Cmin比を提供する方法で薬剤を送達する、請求項1〜45のいずれか一項に記載の圧縮錠剤。
- 投与後に、前記圧縮錠剤が、5時間まで、6時間まで、7時間まで、8時間まで、9時間まで及び10時間までから選択される時間にわたって、少なくとも10μg/mLの薬剤血漿濃度を提供する、請求項1〜48のいずれか一項に記載の圧縮錠剤。
- 圧縮錠剤の制御放出性コア内に最初に含まれていた薬剤の多くて10%〜60%が投与後最初の2時間の間に放出され、圧縮錠剤の制御放出性コア内に最初に含まれていた薬剤の多くて40%〜90%が投与後最初の4時間の間に放出される、請求項1〜49のいずれか一項に記載の圧縮錠剤。
- 前記圧縮錠剤の制御放出性コアに最初に含まれていた薬剤の多くて30%が投与後最初の1時間の間に放出され、圧縮錠剤の制御放出性コア内に最初に含まれていた薬剤の多くて60%が投与後最初の2時間の間に放出され、及び圧縮錠剤の制御放出性コアに最初に含まれていた薬剤の多くて90%が投与後最初の4時間の間に放出される、請求項1〜49のいずれか一項に記載の圧縮錠剤。
- 前記圧縮錠剤の制御放出性コアに最初に含まれていた薬剤の多くて50%が投与後最初の1時間の間に放出され、圧縮錠剤の制御放出性コアに最初に含まれていた薬剤の多くて50%〜75%が投与後最初の2時間の間に放出され、及び圧縮錠剤の制御放出性コアに最初に含まれていた薬剤の80%以上が投与後最初の4時間後に放出される、請求項1〜49のいずれか一項に記載の圧縮錠剤。
- 前記圧縮錠剤の制御放出性コアに最初に含まれていた薬剤の多くて20%が投与後最初の1時間の間に放出され、前記圧縮錠剤の制御放出性コアに最初に含まれていた薬剤の5%〜30%が投与後最初の2時間の間に放出され、前記圧縮錠剤の制御放出性コアに最初に含まれていた薬剤の30%〜50%が投与後最初の4時間の間に放出され、前記圧縮錠剤の制御放出性コアに最初に含まれていた薬剤の50%〜70%が投与後最初の6時間の間に放出され、及び前記圧縮錠剤の制御放出性コアに最初に含まれていた薬剤の80%以上が投与後最初の10時間後に放出される、請求項1〜49のいずれか一項に記載の圧縮錠剤。
- 前記圧縮錠剤の制御放出性コアに最初に含まれていた薬剤の多くて20%が投与後最初の1時間の間に放出され、前記圧縮錠剤の制御放出性コアに最初に含まれていた薬剤の20%〜50%が投与後最初の2時間の間に放出され、前記圧縮錠剤の制御放出性コアに最初に含まれていた薬剤の50%〜80%が投与後最初の4時間の間に放出され、及び前記圧縮錠剤の制御放出性コアに最初に含まれていた薬剤の85%以上が投与後最初の8時間後に放出される、請求項1〜49のいずれか一項に記載の圧縮錠剤。
- 圧縮錠剤の制御放出性コアに最初に含まれていた薬剤の90%以上は投与4〜10時間以内に放出される、請求項1〜49のいずれか一項に記載の圧縮錠剤。
- 圧縮錠剤の制御放出性コアに最初に含まれていた薬剤の90%以上は、投与後4時間、5時間、6時間、7時間、8時間、9時間、10時間及び12時間から選択される期間内に放出される、請求項1〜49のいずれか一項に記載の圧縮錠剤。
- 前記圧縮錠剤の前記即時放出性成分に最初に含まれていた薬剤の95%を超えて、投与後45分未満、投与後30分未満、投与後15分未満から選択される時間内で放出される、請求項1〜56のいずれか一項に記載の圧縮錠剤。
- 前記即時放出性成分に最初に含まれていた薬剤の80%を超えて、投与後45分未満、投与後30分未満、及び投与後15分未満から選択される期間内で放出される、請求項1〜56のいずれか一項に記載の圧縮錠剤。
- 前記即時放出性成分に最初に含まれていた薬剤の90%を超えて、投与後1時間未満、投与後45分未満、投与後30分未満、及び投与後15分未満から選択される期間にわたって放出され、ここで前記即時放出性成分が放出されるにつれて、制御放出性放出コアは制御性放出コア内に含まれていた薬剤の放出を開始する、請求項30〜56のいずれか一項に記載の圧縮錠剤。
- 前記即時放出性成分に最初に含まれていた薬剤の90%を超えて、投与後1時間未満、投与後45分未満、投与後30分未満、及び投与後15分未満の期間にわたって放出され、ここで前記即時放出性成分が放出された後、制御放出性放出コアは制御性放出コア内に含まれていた薬剤の放出を開始する、請求項30〜56のいずれか一項に記載の圧縮錠剤。
- 制御放出コアに含まれる少なくとも一つの薬剤が、GHBのカルシウム塩、リチウム塩、カリウム塩、ナトリウム塩、及びマグネシウム塩から選択される、請求項1〜60のいずれか一項に記載の圧縮錠剤。
- 制御放出コア中の少なくとも一つの薬剤が、ナトリウムオキシベートである、請求項61に記載の圧縮錠剤。
- 制御放出コア中の少なくとも一つの薬剤が、ナトリウムオキシベートであり、かつ、即時放出成分中の少なくとも一つの薬剤が、ナトリウムオキシベートである、請求項30〜62のいずれか一項に記載の圧縮錠剤。
- GHB並びにGHBの医薬的に許容可能な塩、水和物、互変異性体、及び溶媒和物から選択される少なくとも1つの薬剤から選択される薬剤を送達することに用いる組成物であって、対象に投与されるものであり、かつ、請求項1〜63のいずれか一項に記載の圧縮錠剤を含む、組成物。
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