ES2336913T3 - Comprimido de liberacion modificada de hidrocloruro de bupropion. - Google Patents
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Abstract
Comprimido de liberación modificada que comprende: (i) un núcleo que comprende una cantidad eficaz de una sal farmacéuticamente aceptable de bupropión, y excipientes convencionales; (ii) un primer recubrimiento de liberación controlada que rodea dicho núcleo en el que dicho recubrimiento de liberación controlada comprende un polímero formador de película permeable al agua insoluble en agua, un plastificante y un polímero soluble en agua y en el que la relación del polímero formador de película permeable al agua insoluble en agua:plastificante:polímero soluble en agua es de 3:1:4 a 5:1:3; y (iii) una barrera de humedad que rodea dicho primer recubrimiento de liberación controlada, en el que la barrera de humedad comprende un polímero entérico, un plastificante y un mejorador de la permeación, en el que el mejorador de la permeación está presente en una cantidad de 20% a 40% en peso del peso seco de la barrera de humedad; en el que el comprimido de liberación modificada es bioequivalente y exhibe un perfil de disolución tal que después de aproximadamente 2 horas se libera no más de aproximadamente 20% del contenido de bupropión, después de aproximadamente 4 horas se libera 15% a 45% del contenido de bupropión, después de aproximadamente 8 horas se libera 40% a 90% del contenido de bupropión y después de aproximadamente 16 horas se libera no menos de aproximadamente 80% del contenido de bupropión.
Description
Comprimido de liberación modificada de
hidrocloruro de bupropión.
La presente invención se refiere a un comprimido
de liberación modificada de sales farmacéuticamente aceptables de
bupropión, preferentemente hidrocloruro de bupropión.
El bupropión es un antidepresivo no relacionado
químicamente con inhibidores tricíclicos, tetracíclicos, selectivos
de reabsorción de serotonina (SSRI), u otros agentes antidepresivos
conocidos. El fármaco se asemeja a un psicoestimulante en términos
de sus perfiles neuroquímico y conductual in vivo, pero no
produce fiablemente efectos afines a los estimulantes en los
humanos a las dosis prescritas clínicamente. Su estructura se
asemeja estrechamente a la del dietilpropión y está relacionada con
las feniletilaminas. El mismo se designa como
(\pm)-1-(3-clorofenil)-2-[(1,1-dimetiletil)amino]-1-propanona
hidrocloruro y por su nombre genérico anfebutamona hidrocloruro. El
hidrocloruro de bupropión está disponible comercialmente como una
forma de liberación inmediata (Wellbutrin®) y una forma de
liberación sostenida (Wellbutrin® SR y Zyban®). Tanto Wellbutrin® SR
como Zyban® son química y farmacéuticamente idénticos.
El mecanismo neuroquímico del efecto
antidepresivo del bupropión no se conoce bien. El bupropión no
inhibe la monoamina-oxidasa. El bupropión afecta a
los productos químicos en el interior del cerebro que utilizan los
nervios para enviar mensajes unos a otros. Estos mensajeros químicos
se denominan neurotransmisores. Los neurotransmisores que son
liberados por los nervios son recogidos de nuevo por los nervios que
los liberan para su reutilización (se hace referencia a esto como
reabsorción). Muchos expertos creen que la depresión está causada
por un desequilibrio entre las cantidades de neurotransmisores que
se liberan. Se cree que el bupropión trabaja inhibiendo la
reabsorción de los neurotransmisores dopamina, serotonina, y
norepinefrina, una acción que da como resultado la producción de
más dopamina, serotonina, y norepinefrina disponibles para
transmitir mensajes a otros nervios. De acuerdo con ello, el
bupropión es único en el sentido de que su efecto principal tiene
lugar sobre la dopamina, un efecto que no es compartido por los SSRI
(por ejemplo paroxetina (Paxil®), fluoxetina (Prozac®), sertralina
(Zoloft®)) o los antidepresivos tricíclicos o TCA (por ejemplo
amitriptilina (Elavil®), imipramina (Tofranil®), desipramina
(Norpramin®)).
El Wellbutrin® y el Wellbutrin® SR se utilizan
para el tratamiento de la depresión. El Zyban® ha sido aprobado
como ayuda para aquellos pacientes que quieren dejar de fumar. El
Wellbutrin®, la formulación de liberación inmediata de bupropión,
se dosifica 3 veces al día, preferentemente con 6 o más horas entre
las dosis. Para los pacientes que requieren más de 300 mg de
bupropión al día, cada dosis no debería exceder de 150 mg. Esto
requiere la administración de los comprimidos por lo menos cuatro
veces al día con por lo menos 4 horas entre las dosis. La
formulación de liberación inmediata da como resultado más de un 75%
de liberación del bupropión en el medio de disolución en
aproximadamente 45 minutos, y uno de los efectos secundarios
principales de bupropión ha sido la incidencia de ataques, que
parece en parte estar fuertemente asociada con la liberación
inmediata del bupropión en el sistema. De acuerdo con ello, se
desarrollaron productos de liberación sostenida para evitar la
incidencia de ataques. Los productos de liberación sostenida se
dosifican dos veces al día.
En general, el cumplimiento del paciente es un
problema con las medicaciones que requieren un régimen de
dosificación múltiple y es especialmente problemática con los
individuos deprimidos. Si bien las formulaciones de liberación
sostenida han simplificado el régimen de dosificación y aumentado el
cumplimiento de los pacientes, existe todavía espacio para la
simplificación adicional del régimen de dosificación y mejorar
ulteriormente la adhesión de los pacientes al régimen de
dosificación. El desarrollo de una formulación de bupropión con
liberación modificada aprobada y estable una vez al día sería un
avance en la técnica.
Las formas de comprimido de liberación sostenida
de bupropión han sido descritas en la técnica anterior. La patente
U.S. nº 4687660 describe un comprimido formado por un núcleo y un
recubrimiento, en el que el núcleo comprende hidrocloruro de
bupropión junto con uno o más excipientes y opcionalmente un agente
mejorador de la ósmosis y en el que el recubrimiento comprende un
polímero formador de película, permeable al agua e insoluble en
agua (tal como acetato de celulosa), un agente formador de poros
(tal como lactosa y carbonato de sodio impalpable), y opcionalmente
un denominado agente mejorador de la permeabilidad al agua (tal como
polietilenglicol) y de nuevo opcionalmente un plastificante.
Las patentes U.S. nº. 5.358.970 y 5.427.798
describen una formulación de liberación sostenida de hidrocloruro
de bupropión basada en tecnología de matrices. El término matriz se
refiere a un comprimido en la cual el fármaco está embebido en un
excipiente que produce un núcleo no disgregante denominado una
matriz. La difusión del fármaco ocurre a través de este núcleo.
Dado que el hidrocloruro de bupropión es inestable, el producto
descrito en las dos patentes anteriores requiere un estabilizador
para conseguir una estabilidad suficiente. Este estabilizador es un
compuesto ácido, preferentemente hidrocloruro de cisteína. La
principal desventaja de los sistemas de matriz es que los mismos
exhiben generalmente un perfil de liberación de primer orden. Es
decir, inicialmente las partículas de fármaco localizadas en la
superficie del comprimido se disolverán y el fármaco se liberará
rápidamente. Después de ello, las partículas de fármaco a distancias
sucesivamente crecientes de la superficie del comprimido se
disolverán y se liberarán por difusión en los poros al exterior del
comprimido. Así, la distancia de difusión del fármaco aumentará a
medida que transcurre el proceso de liberación. Normalmente se
prefiere que se obtenga un perfil de liberación de orden cero o de
orden próximo a cero en lugar de un perfil de liberación de primer
orden. El sistema de liberación de orden cero proporciona una tasa
de liberación constante del fármaco a lo largo de un periodo
definido de tiempo. El mismo se utiliza fundamentalmente para
fármacos con semividas cortas a fin de que los niveles constantes en
sangre de los compuestos fármaco activos puedan mantenerse con
menores dosis.
La patente U.S. nº 6.589.553 y la publicación
internacional nº WO 02/062299 describen supuestamente una
formulación de cápsulas para administración una vez al día con dos
poblaciones de pelets recubiertos, cada uno de los cuales libera
hidrocloruro de bupropión a un pH diferente. Una población de pelets
está recubierta para liberar el fármaco a un pH correspondiente a
aproximadamente 4,8 e inferior. La liberación del fármaco por esta
población de pelets se espera que ocurra en el tracto
gastrointestinal superior. La otra población de pelets está
recubierta para liberar el fármaco a un pH de 7 y superior. La
liberación de bupropión a partir de esta población se espera que
ocurra en el tracto gastrointestinal inferior. En un ejemplo
presentado, la biodisponibilidad relativa de bupropión a Zyban® era
solamente 40% en términos de relación C_{max} y solamente 80% en
términos de relación AUC_{0-inf}. En otro ejemplo
representado, la biodisponibilidad relativa de bupropión a Zyban®
era solamente 48% y el 59% en términos de C_{max} y
AUC_{0-inf}. Las referencias describen
adicionalmente la introducción de una tercera población de pelets
activos sin recubrimiento, que supuestamente dan como resultado una
modificación adicional y mejora de la liberación de bupropión.
Basándose en el perfil plasmático medio
concentración-tiempo representado en las Figuras 3
y 4 de estas referencias, no es fácilmente evidente que la
introducción de los pelets activos sin recubrimiento pudiera dar
como resultado una formulación bioequivalente de una sola vez al
día (el producto de referencia es Zyban®). Asimismo, ninguna de las
dos referencias presenta dato alguno de estabilidad del
fármaco.
La patente US nº 6.033.686 describe un
comprimido de liberación controlada, exento de estabilizador y
exento de agente formador de poros que comprende un núcleo
constituido esencialmente por hidrocloruro de bupropión, un
aglomerante y un lubricante; y un recubrimiento que comprende un
polímero insoluble en agua permeable al agua formador de película,
un plastificante y un polímero soluble en agua. El producto
resultante de la patente '686 es un producto que se administra dos
veces al día.
Las patentes US nº 6.096.341 y 6.143.327 se
refieren ambas a una formulación de liberación retardada de
bupropión hidrocloruro. La patente '341 proporciona un comprimido
de liberación controlada, exento de estabilizador y exento de
agente formador de poros que comprende un núcleo constituido
esencialmente por hidrocloruro de bupropión, un aglomerante y un
lubricante; y un recubrimiento constituido esencialmente por un
polímero insoluble en agua permeable al agua y formador de
película, un plastificante y un polímero soluble en agua. La patente
'327 proporciona un comprimido de liberación controlada, exento de
estabilizador y exento de agente formador de poros que comprende un
núcleo constituido esencialmente por hidrocloruro de bupropión, un
aglomerante y un lubricante; y un recubrimiento de liberación
controlada constituido esencialmente por un polímero insoluble en
agua permeable al agua y formador de película, un plastificante y un
polímero soluble en agua y un segundo recubrimiento constituido
esencialmente por un polímero metacrílico y un plastificante. Sin
embargo, la formulación descrita en la patente '327 no cumple a las
directrices de la FDA respecto a bioequivalencia (véase el Ejemplo
8 de esta memoria).
En la actualidad no existe ninguna forma de
dosificación de bupropión aprobada disponible comercialmente y
estable para administración una sola vez al día. De acuerdo con
ello, existe necesidad de una formulación bioequivalente estable
para administración una sola vez al día de bupropión o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo.
Las "formas de dosificación de liberación
modificada" se definen por la USP como aquéllas cuyas
características de evolución temporal de liberación de fármaco y/o
localización están seleccionadas para cumplir objetivos
terapéuticos o de conveniencia no ofrecidos por las formas
convencionales. Una forma de dosificación de liberación extendida
permite una reducción doble en la frecuencia de dosificación o
aumento en la aceptación por el paciente o la eficiencia
terapéutica. La USP considera que los términos liberación
controlada, liberación prolongada y liberación sostenida son
intercambiables con liberación extendida. Así, los términos
"liberación modificada", "liberación controlada",
"liberación prolongada", "liberación extendida", y
"liberación sostenida" se utilizan de manera intercambiable en
la presente memoria.
El término "sal farmacéuticamente aceptable de
bupropión" incluye sales que son fisiológicamente toleradas por
un paciente. Dichas sales se preparan típicamente a partir de ácidos
o bases inorgánicos y/o ácidos o bases orgánicos. Los ejemplos de
tales ácidos y bases resultan bien conocidos por el experto
ordinario en la materia. La invención contempla en particular el
uso de hidrocloruro de bupropión, aunque el uso de otras sales
farmacéuticamente aceptables está dentro del alcance de la
invención. El término "cantidad eficaz" tal como se utiliza en
esta memoria, significa una "cantidad farmacéuticamente
eficaz". Una "cantidad farmacéuticamente eficaz" es la
cuantía o cantidad de la sal farmacéuticamente aceptable de
bupropión, que es suficiente para provocar una respuesta biológica
apreciable cuando se administra a un paciente. Se apreciará que la
dosis terapéutica precisa dependerá de la edad y estado del
paciente y la naturaleza de la condición a tratar, y estará a la
discreción final del médico que atiende el caso.
El término "barrera de humedad" como se
indica en esta memoria es una, que impide o retarda la absorción de
humedad. Es sabido que el hidrocloruro de bupropión es altamente
higroscópico y, como tal, es relativamente inestable y susceptible
de descomposición a lo largo del tiempo, especialmente en
condiciones de humedad elevada. La proporción de los componentes de
la barrera de humedad y la cantidad de la barrera de humedad
aplicada en el recubrimiento de liberación controlada es tal que la
barrera de humedad no cae dentro de la definición y requerimiento
USP para un recubrimiento entérico. Preferentemente, la barrera de
humedad está constituida por un polímero entérico y/o acrílico,
preferentemente un polímero acrílico, opcionalmente un
plastificante, y un mejorador de la permeación. El mejorador de la
permeación es una sustancia hidrófila, que permite que el agua
penetre sin rotura física del recubrimiento. La barrera de humedad
puede contener adicionalmente otros excipientes convencionales
inertes, que pueden mejorar el procesamiento de la formulación de
liberación modificada descrita en la presente memoria.
Como se utiliza en esta memoria "impurezas
totales" significa todos los productos de degradación resultantes
de la degradación del bupropión hidrocloruro. Los "productos de
degradación" incluyen los mencionados en la página 281 de la
edición 26ª de la USP y cualesquiera otros productos de degradación
que puedan aparecer como picos en un cromatograma durante el
ensayo.
Los comprimidos de liberación modificada de la
invención considerada son bioequivalentes a los comprimidos de
Wellbutrin® o Zyban®/Wellbutrin® SR. El término
"bioequivalente" significa la ausencia de una diferencia
significativa en la tasa y extensión en la que el ingrediente activo
o el resto activo en los equivalentes farmacéuticos o alternativas
farmacéuticas llegan a estar disponibles en el sitio de acción del
fármaco cuando se administran en la misma dosis molar en
condiciones similares en un estudio diseñado adecuadamente. En los
casos en que existe una diferencia intencional en la tasa (por
ejemplo, en ciertas formas de dosificación de liberación
extendida), ciertos equivalentes o alternativas farmacéuticos pueden
considerarse bioequivalentes si no existe una diferencia
significativa en la extensión en la que el ingrediente o resto
activo de cada producto llega a estar disponible en el sitio de
acción del fármaco. Esto es aplicable únicamente si la diferencia
en la tasa a la que el ingrediente o resto activo llega a estar
disponible en el sitio de acción del fármaco es intencional y se
refleja en el etiquetado propuesto, no es esencial para la
consecución de las concentraciones de fármaco eficaces en el cuerpo
durante el uso crónico, y se considera médicamente insignificante
para el fármaco.
La presente invención se refiere a un comprimido
de liberación modificada de una sal de bupropión farmacéuticamente
aceptable, preferentemente bupropión hidrocloruro. La ventaja de los
comprimidos de liberación modificada de la invención no
proporcionadas por los comprimidos de la técnica anterior
disponibles comercialmente Wellbutrin® o Zyban®/Wellbutrin® SR es
que los comprimidos de liberación modificada permiten un régimen
administrada una sola vez al día, es bioequivalente a los
comprimidos comercialmente disponibles de la técnica anterior y no
exhiben un efecto de la alimentación.
De acuerdo con un aspecto de la presente
invención, se proporciona un comprimido de liberación modificada,
que comprende (i) un núcleo que comprende una cantidad eficaz de una
sal farmacéuticamente aceptable de bupropión, y excipientes
convencionales; (ii) un primer recubrimiento de liberación
controlada que rodea dicho núcleo en donde dicho recubrimiento de
liberación controlada comprende un polímero insoluble en agua
permeable al agua y formador de película, un plastificante y un
polímero soluble en agua y en donde la relación del polímero
insoluble en agua permeable al agua formador de
película:plastificante:polímero soluble en agua es de 3:1:4 a
5:1:3; y (iii) una barrera de humedad que rodea dicho primer
recubrimiento de liberación controlada, en donde la barrera de
humedad comprende un polímero entérico, un plastificante y un
mejorador de la permeación, en donde el mejorador de la permeación
está presente en una cantidad de 20% a 40% en peso del peso seco de
la barrera de humedad; en donde el comprimido de liberación
modificada es bioequivalente y exhibe un perfil de disolución tal
que después de aproximadamente 2 horas se libera no más de
aproximadamente 20% del contenido de bupropión, después de
aproximadamente 4 horas se libera 15% a 45% del contenido de
bupropión, después de aproximadamente 8 horas se libera 40% a 90%
del contenido de bupropión y después de aproximadamente 16 horas se
libera no menos de aproximadamente 80% del contenido de
bupropión.
En una forma realización, la barrera de humedad
no funciona como un recubrimiento entérico como se define por el
test USP, que requiere para un comprimido con recubrimiento de capa
entérica, cuando se pone en HCl 0,1 N durante 1 hora, que la
cantidad total de fármaco liberado no exceda de 10% y se libere no
menos de 75% del fármaco en 45 minutos en tampón de pH 6,8.
En una forma de realización de la presente
invención, la sal farmacéuticamente aceptable de bupropión está
presente en por lo menos aproximadamente 94% en peso del peso seco
del núcleo. Preferentemente, el comprimido de liberación modificada
de la presente invención contiene desde aproximadamente 50 mg a
aproximadamente 450 mg de bupropión hidrocloruro. Más
preferentemente, los comprimidos de la invención contienen
aproximadamente 150 mg o 300 mg de bupropión hidrocloruro.
En otra forma de realización de la presente
invención, la cantidad de aglomerante está presente preferentemente
entre aproximadamente 1% y aproximadamente 6% y más preferentemente
en aproximadamente 3% en peso del peso seco del núcleo. El
aglomerante es preferentemente poli(alcohol vinílico).
En otra forma de realización de la presente
invención, el lubricante está presente preferentemente entre
aproximadamente 1% y aproximadamente 6% y más preferentemente en
aproximadamente 3% en peso del peso seco del núcleo. Los
lubricantes útiles para los comprimidos de la presente invención
pueden seleccionarse de entre el grupo constituido por behenato de
glicerilo, ácido esteárico, aceites vegetales hidrogenados y
cualquier combinación de los mismos. El lubricante preferido es
behenato de glicerilo.
En otra forma de realización de la presente
invención, el recubrimiento de liberación controlada está
constituido esencialmente por un polímero insoluble en agua
permeable al agua formador de película y la cantidad presente puede
variar desde aproximadamente 35% a aproximadamente 60% en peso del
peso seco del recubrimiento de liberación controlada.
Preferentemente, la cantidad de polímero insoluble en agua permeable
al agua formador de película está presente en aproximadamente 50%
en peso del peso seco del recubrimiento de liberación controlada
para la dosis de 150 mg y en aproximadamente 45% en peso del peso
seco del recubrimiento de liberación controlada para la dosis de
300 mg. Los polímeros formadores de película insolubles en agua y
permeables al agua pueden seleccionarse de entre el grupo
constituido por éteres de celulosa, ésteres de celulosa,
poli(alcohol vinílico) y cualquier combinación de los
mismos. Los polímeros formadores de película insolubles en agua y
permeables al agua preferidos son las etilcelulosas y pueden
seleccionarse de entre el grupo constituido por etilcelulosa grado
PR100, etilcelulosa grado PR20 y cualquier combinación de los
mismos. El polímero insoluble en agua permeable al agua formador de
película preferido es la etilcelulosa grado PR100.
En otra forma de realización de la presente
invención, la cantidad de plastificante está presente entre
aproximadamente 6% y aproximadamente 30%, y más preferentemente en
aproximadamente 12% en peso del peso seco de recubrimiento de
liberación controlada. Los plastificantes útiles para todos los
comprimidos de la presente invención pueden seleccionarse de entre
el grupo constituido por polioles, ésteres orgánicos,
aceites/glicéridos y cualquier combinación de los mismos. El
plastificante preferido es el polietilenglicol 1450.
En otra forma de realización de la presente
invención, la cantidad de polímero soluble en agua presente puede
variar desde aproximadamente 25% a aproximadamente 50% en peso del
peso seco del recubrimiento de liberación controlada.
Preferentemente, el polímero soluble en agua está presente en
aproximadamente 43% en peso del recubrimiento de liberación
controlada. El polímero soluble en agua puede seleccionarse de entre
el grupo constituido por polivinilpirrolidona;
hidroxipropil-metilcelulosa,
hidroxipropil-celulosa y cualquier combinación de
los mismos. El polímero soluble en agua preferido es la
polivinilpirrolidona.
En otra forma de realización de la presente
invención, la relación del polímero insoluble en agua permeable al
agua formador de película:plastificante:polímero soluble en agua
para el comprimido de hidrocloruro de bupropión de 150 mg de
liberación modificada de la invención puede variar desde
aproximadamente 3:1:4 a aproximadamente 5:1:3, siendo la relación
preferida 4:1:3.
En otra forma de realización de la presente
invención, la relación del polímero insoluble en agua permeable al
agua formador de película:plastificante:polímero soluble en agua
para el comprimido de hidrocloruro de bupropión de 300 mg de
liberación modificada de la invención puede variar desde
aproximadamente 7:2:6 a aproximadamente 19:5:18, siendo la relación
preferida 13:4:12.
En otra forma de realización de la presente
invención, el aumento de peso después del recubrimiento del núcleo
del comprimido con el recubrimiento de liberación controlada puede
variar desde 3% a aproximadamente 30% del peso del núcleo seco del
comprimido. Para la dosis de 150 mg del comprimido de liberación
modificada de la presente invención, el aumento de peso puede
variar desde aproximadamente 13% a aproximadamente 16% del peso
seco del núcleo del comprimido, siendo el aumento de peso preferido
aproximadamente 15% del peso del núcleo seco del comprimido. Para
el comprimido de 300 mg de liberación modificada de dosis de la
invención, el aumento de peso después de la aplicación del
recubrimiento de liberación controlada puede variar desde
aproximadamente 8% a aproximadamente 10% del peso seco del núcleo
del comprimido, siendo preferido un aumento de peso de 9%.
En otra forma de realización de la presente
invención, la barrera de humedad comprende un polímero entérico y/o
acrílico, un plastificante y un mejorador de la permeación, y está
presente en una relación de aproximadamente 13:2:5. El polímero
entérico y/o acrílico es preferentemente un polímero acrílico, que a
su vez es preferentemente un copolímero de ácido metacrílico
disponible comercialmente como Eudragit® L30D-55.
Aunque la cantidad de copolímero de ácido metacrílico presente
puede variar desde aproximadamente 30% a aproximadamente 90% en peso
del peso seco de la barrera de humedad, es preferible que la
cantidad del copolímero de ácido metacrílico esté presente en
aproximadamente 66% del peso seco de la barrera de humedad.
En otra forma de realización de la presente
invención, el plastificante puede seleccionarse de entre el grupo
constituido por polioles, ésteres orgánicos, aceites/glicéridos y
cualquier combinación de los mismos. El plastificante preferido
para uso en la barrera de humedad es una combinación de un poliol y
un éster orgánico. El poliol preferido en la combinación es
polietilenglicol 1450, siendo el citrato de trietilo el éster
orgánico preferido. La relación del éster orgánico al poliol es
preferentemente 1:2. Resulta preferido que el plastificante esté
presente desde aproximadamente 1% a aproximadamente 30% y más
preferentemente a aproximadamente 10% en peso del peso seco de la
barrera de humedad.
En otra forma de realización de la presente
invención, el mejorador de la permeación es una sustancia hidrófila
y puede seleccionarse de entre el grupo constituido por dióxido de
silicio, silicio coloidal, lactosa, polímeros hidrófilos, cloruro
de sodio, óxido de aluminio, óxido de aluminio coloidal, sílice,
celulosa microcristalina y cualquier combinación de los mismos. El
mejorador de la permeación es preferentemente dióxido de silicio y
está presente desde aproximadamente 20% a aproximadamente 40% y más
preferentemente a aproximadamente 25% en peso del peso seco de la
barrera de humedad.
En otra forma de realización de la presente
invención, la barrera de humedad se aplica de tal modo que el
aumento de peso después de la aplicación de la barrera de humedad no
es mayor a aproximadamente 6% y preferentemente no mayor a
aproximadamente 2,5% del peso seco del comprimido tanto para los
comprimidos de 150 mg como para las de 300 mg de dosis de
liberación modificada de la invención.
En otra forma de realización de la presente
invención, el comprimido de liberación modificada de la invención
proporciona una formulación estable de hidrocloruro de bupropión tal
que por lo menos aproximadamente 95% y preferentemente por lo menos
aproximadamente 97,5% e incluso 98,5%, o aún 99% del hidrocloruro de
bupropión se mantiene estable después de aproximadamente 12 meses
de almacenamiento a 25ºC \pm 2ºC/60% HR \pm 5% HR.
En otra forma de realización de la presente
invención, el comprimido de liberación modificada de la invención
proporciona una formulación estable de hidrocloruro de bupropión tal
que por lo menos aproximadamente 95% y preferentemente por lo menos
aproximadamente 97,5% e incluso 98,5% o aún 99% del hidrocloruro de
bupropión se mantiene estable después de aproximadamente 18 meses
de almacenamiento a 25ºC \pm 2ºC/60% HR \pm 5% HR.
En otra forma de realización de la presente
invención, los comprimidos de liberación modificada de hidrocloruro
de bupropión de la invención son bioequivalentes a los comprimidos
Wellbutrin® o Zyban®/Wellbutrin® SR y no exhiben un efecto de la
alimentación.
En otro aspecto de la invención, la barrera de
humedad impide o retarda sustancialmente la absorción de humedad en
el comprimido, aumentando con ello la estabilidad del bupropión
hidrocloruro.
La presente invención se comprenderá
adicionalmente a partir de la descripción detallada que sigue con
referencia a los dibujos siguientes en los cuales:
La figura 1A es un gráfico que ilustra el perfil
de disolución de un comprimido de liberación modificada de 150 mg
de concentración de dosis de hidrocloruro de bupropión con 3 tasas
de liberación diferentes de acuerdo con una forma de realización de
la invención.
La figura 1B es un gráfico que ilustra el perfil
de disolución de un comprimido de 300 mg de liberación modificada
de concentración de dosis de hidrocloruro de bupropión con 3 tasas
de liberación diferentes de una forma de realización de la
invención.
La figura 2A es un gráfico que ilustra el
análisis estadístico del contenido de impurezas totales corregido
por los Factores Relativos de Respuesta (RRF) con residuos en los
comprimidos de liberación modificada de concentración de dosis de
150 mg de hidrocloruro de bupropión de acuerdo con una forma de
realización de la invención almacenadas a 25ºC \pm 2ºC/60% HR
\pm 5% HR en botellas de HDPE (7 ct, 40 cc y 30 ct, 100 cc).
La figura 2B es un gráfico que ilustra el
análisis estadístico del contenido de impurezas totales corregido
por los Factores Relativos de Respuesta (RRF) con residuos en los
comprimidos de liberación modificada de concentración de dosis de
300 mg de hidrocloruro de bupropión de acuerdo con una forma de
realización de la invención almacenadas a 25ºC \pm 2ºC/60% HR
\pm 5% HR en botellas de HDPE (7 ct, 40 cc y 30 ct, 100 cc).
La figura 3A es un gráfico que ilustra las
concentraciones medias en plasma de bupropión de un estudio de
equivalencia de concentración de dosis después de administración de
2 x 150 mg (q.d.) y 1 x 300 mg (q.d.) de comprimidos de
concentración de dosis de liberación modificada de hidrocloruro de
bupropión de acuerdo con una forma de realización de la
invención.
La figura 3B es un gráfico que ilustra las
concentraciones medias en plasma de hidroxibupropión de un estudio
de equivalencia de concentración de dosis después de administración
de 2 x 150 mg (q.d.) y 1 x 300 mg (q.d.) de concentración de dosis
de comprimidos de hidrocloruro de bupropión de liberación modificada
de concentración de dosis de acuerdo con una forma de realización
de la invención.
La figura 3C es un gráfico que ilustra las
concentraciones medias en plasma de bupropión
treoamino-alcohol de un estudio de equivalencia de
concentración de dosis después de administración de 2 x 150 mg
(q.d.) y 1 x 300 mg (q.d.) de comprimidos de hidrocloruro de
bupropión de liberación modificada de concentración de dosis de
acuerdo con una forma de realización de la invención.
La figura 3D es un gráfico que ilustra las
concentraciones medias en plasma de
bupropión-eritroamino-alcohol de un
estudio de equivalencia de concentración de dosis después de
administración de 2 x 150 mg (q.d.) y 1 x 300 mg (q.d.) de
concentración de dosis de comprimidos de hidrocloruro de bupropión
de liberación modificada de acuerdo con una forma de realización de
la invención.
La figura 4A es un gráfico que ilustra el efecto
de la alimentación sobre las concentraciones medias en plasma de
bupropión después de una administración de una sola dosis de un
comprimido de hidrocloruro de bupropión de concentración de dosis
de 150 mg de liberación modificada de acuerdo con una forma de
realización de la invención.
La figura 4B es un gráfico que compara las
concentraciones medias en plasma de bupropión representadas en la
figura 4A con las concentraciones medias en plasma de bupropión
después de la administración de una sola dosis del comprimido de
150 mg de Zyban® de la técnica anterior.
La figura 4C es un gráfico que compara las
concentraciones medias en plasma de hidroxibupropión después de la
administración de una sola dosis de un comprimido de hidrocloruro de
bupropión de 150 mg de concentración de dosis de liberación
modificada de acuerdo con una forma de realización de la invención
con las concentraciones medias en plasma de hidroxibupropión
después de la administración de una sola dosis del comprimido de 150
mg de Zyban® de la técnica anterior.
La figura 4D es un gráfico que compara las
concentraciones medias en plasma de
bupropión-treoamino-alcohol después
de la administración de una sola dosis de un comprimido de
hidrocloruro de bupropión de 150 mg de concentración de dosis de
liberación modificada de acuerdo con una forma de realización de la
invención con las concentraciones medias en plasma de
hidroxibupropión después de la administración de una sola dosis del
comprimido de 150 mg de Zyban® de la técnica anterior.
La figura 4E es un gráfico que compara las
concentraciones medias en plasma de
bupropión-eritroamino-alcohol
después de la administración de una sola dosis un comprimido de
hidrocloruro de bupropión de 150 mg de concentración de dosis de
liberación modificada de acuerdo con una forma de realización de la
invención con las concentraciones medias en plasma de
hidroxibupropión después de la administración de una sola dosis del
comprimido de 150 mg de Zyban® de la técnica anterior.
La figura 5A es un gráfico que compara el efecto
de la alimentación sobre las concentraciones medias en plasma de
bupropión de un comprimido de hidrocloruro de bupropión de 300 mg de
concentración de dosis de liberación modificada administrada una
sola vez al día de acuerdo con una forma de realización de la
invención.
La figura 5B es un gráfico que compara el efecto
de la alimentación sobre las concentraciones medias en plasma de
hidroxibupropión de un comprimido de hidrocloruro de bupropión
administrado una sola vez al día de 300 mg de concentración de dosis
de liberación modificada de acuerdo con una forma de realización de
la invención.
La figura 5C es un gráfico que compara el efecto
de la alimentación sobre las concentraciones medias en plasma de
bupropión-treoamino-alcohol de un
comprimido administrado una sola vez al día de 300 mg de
concentración de dosis de liberación modificada de hidrocloruro de
bupropión de acuerdo con una forma de realización de la
invención.
La figura 5D es un gráfico que compara el efecto
de la alimentación sobre las concentraciones medias en plasma de
bupropión-treoamino-alcohol de una
sola dosis de un comprimido administrado una sola vez al día de 300
mg de concentración de dosis de hidrocloruro de bupropión de
liberación modificada de acuerdo con una forma de realización de la
invención.
La figura 6A es un gráfico que ilustra las
concentraciones medias en estado estacionario de bupropión en plasma
sanguíneo después de dosificación múltiple de un comprimido de
hidrocloruro de bupropión de 300 mg administrado una sola vez al
día de liberación modificada de acuerdo con una forma de realización
de la invención cuando se administra a un paciente en ayunas.
La figura 6B es un gráfico que compara las
concentraciones medias en estado estacionario de bupropión en plasma
sanguíneo representadas en la figura 5A con las concentraciones
medias en plasma en estado estacionario de bupropión después de
dosificación múltiple del comprimido de Wellbutrin® de la técnica
anterior en ayunas.
La figura 6C es un gráfico que compara las
concentraciones medias de hidroxibupropión en plasma sanguíneo en
estado estacionario después de dosificación múltiple de un
comprimido de hidrocloruro de bupropión de 300 mg de liberación
modificada administrado una sola vez al día de acuerdo con una forma
de realización de la invención cuando se administra a un paciente
en ayunas con las concentraciones medias en plasma en estado
estacionario de hidroxibupropión después de dosificación múltiple
del comprimido de Wellbutrin® de la técnica anterior en ayunas.
La figura 6D es un gráfico que compara las
concentraciones medias en plasma sanguíneo en estado estacionario
de bupropión-treoamino-alcohol
después de dosificación múltiple de un comprimido de hidrocloruro de
bupropión de 300 mg de liberación modificada administrado una sola
vez al día de acuerdo con una forma de realización de la invención
cuando se administra a un paciente en ayunas con las concentraciones
medias en plasma en estado estacionario de
bupropión-treoamino-alcohol después
de dosificación múltiple del comprimido de Wellbutrin® de la
técnica anterior en ayunas.
La figura 6E es un gráfico que compara las
concentraciones medias en plasma sanguíneo en estado estacionario
de bupropión-eritroamino-alcohol
después de dosificación múltiple de un comprimido de hidrocloruro de
bupropión de 300 mg de liberación modificada administrado una sola
vez al día de acuerdo con una forma de realización de la invención
cuando se administra a un paciente en ayunas con las concentraciones
medias en plasma en estado estacionario de
bupropión-eritroamino-alcohol
después de dosificación múltiple del comprimido de Wellbutrin® de
la técnica anterior en ayunas.
La figura 7A es un gráfico que ilustra las
concentraciones medias en plasma sanguíneo en estado estacionario
de bupropión después de dosificación múltiple de un comprimido de
hidrocloruro de bupropión de 300 mg de liberación modificada
administrado una sola vez al día de acuerdo con una forma de
realización de la invención en ayunas.
La figura 7B es un gráfico que compara las
concentraciones medias en plasma sanguíneo en estado estacionario
de bupropión representadas en la figura 7A con las concentraciones
medias en plasma sanguíneo en estado estacionario de bupropión
después de dosificación múltiple de los comprimidos de 150 mg
(b.i.d.) de Zyban® de la técnica anterior en ayunas.
La figura 7C es un gráfico que compara las
concentraciones medias en plasma sanguíneo en estado estacionario
de hidroxibupropión después de dosificación múltiple de un
comprimido de hidrocloruro de bupropión de 300 mg de liberación
modificada administrado una sola vez al día de acuerdo con una forma
de realización de la invención en ayunas con las concentraciones
medias en plasma sanguíneo en estado estacionario de
hidroxibupropión después de dosificación múltiple de los
comprimidos de 150 mg (b.i.d.) de Zyban® de la técnica anterior en
ayunas.
La figura 7D es un gráfico que compara las
concentraciones medias en plasma sanguíneo en estado estacionario
de bupropión-treoamino-alcohol
después de dosificación múltiple de un comprimido de hidrocloruro de
bupropión de 300 mg de liberación modificada administrado una sola
vez al día de acuerdo con una forma de realización de la invención
en ayunas con las concentraciones medias en plasma sanguíneo en
estado estacionario de
bupropión-treoamino-alcohol después
de dosificación múltiple de los comprimidos de 150 mg (b.i.d.) de
Zyban® de la técnica anterior en ayunas.
La figura 7E es un gráfico que compara las
concentraciones medias en plasma sanguíneo en estado estacionario
de bupropión-eritroamino-alcohol
después de dosificación múltiple de un comprimido de hidrocloruro de
bupropión de 300 mg de liberación modificada administrado una sola
vez al día de acuerdo con una forma de realización de la invención
en ayunas con las concentraciones medias en plasma sanguíneo en
estado estacionario de
bupropión-eritroamino-alcohol
después de dosificación múltiple de los comprimidos de 150 mg
(b.i.d.) de Zyban® de la técnica anterior en ayunas.
\vskip1.000000\baselineskip
La invención descrita en esta memoria se refiere
a un comprimido de liberación modificada que tiene un núcleo que
comprende una sal farmacéuticamente aceptable de bupropión y
excipientes convencionales, rodeado por un recubrimiento de
liberación controlada, que controla la liberación de la sal
farmacéuticamente aceptable de bupropión, y una barrera de humedad,
que rodea el recubrimiento de liberación controlada. El comprimido
de liberación controlada de la invención es bioequivalente.
\vskip1.000000\baselineskip
El núcleo del comprimido de liberación
modificada comprende una cantidad eficaz de una sal
farmacéuticamente aceptable de bupropión, un aglomerante, y un
lubricante, y puede contener otros excipientes convencionales
inertes. La cantidad del fármaco activo presente puede variar en una
cuantía de aproximadamente 50% a aproximadamente 90% en peso del
peso seco del comprimido, y preferentemente de aproximadamente 70% a
aproximadamente 90% en peso del peso seco del comprimido. La sal
farmacéuticamente aceptable de bupropión es preferentemente
bupropión hidrocloruro. El comprimido comprende una cantidad de
hidrocloruro de bupropión que puede variar desde aproximadamente 50
mg a aproximadamente 450 mg. Preferentemente, el comprimido
comprende 150 mg o 300 de bupropión hidrocloruro. Para un
comprimido de 150 mg de dosis, el hidrocloruro de bupropión es
aproximadamente 78% en peso del peso seco del comprimido. Para la
dosis de 300 mg, la cantidad de hidrocloruro de bupropión está
presente en aproximadamente 83% en peso del peso seco del
comprimido. Tanto para los comprimidos de 150 mg como para las de
300 mg de dosis de hidrocloruro de bupropión de liberación
modificada de la invención, la cantidad de hidrocloruro de
bupropión está presente en aproximadamente 94% en peso del peso seco
para cada dosis.
Un aglomerante (denominado también a veces
adhesivo) se añade a una mezcla fármaco-carga para
asegurar que los gránulos y comprimidos pueden formarse con la
resistencia mecánica requerida. Los aglomerantes pueden añadirse a
la formulación de maneras diferentes: (1) como un polvo seco, que se
mezcla con otros ingredientes antes de la aglomeración húmeda, (2)
como una solución, que se utiliza como líquido de aglomeración
durante la aglomeración húmeda, y se hace referencia a ella como un
aglomerante en solución, y (3) como un polvo seco, que se mezcla
con los otros ingredientes antes de la compactación. Se hace
referencia así al aglomerante como un aglomerante seco. Los
aglomerantes en solución se consideran generalmente como los más
eficaces, y ésta es por consiguiente la manera más común de
incorporar un aglomerante en los gránulos. El aglomerante utilizado
en esta memoria se encuentra en la forma de un aglomerante en
solución. Los ejemplos no limitativos de aglomerantes útiles para
el núcleo incluyen polímeros solubles en agua tales como almidón
modificado, gelatina, polivinilpirrolidona, derivados de celulosa
(tales como por ejemplo hidroxipropil-metilcelulosa
(HPMC) e hidroxipropil-celulosa (HPC)) y
poli(alcohol vinílico). La cantidad de aglomerante presente
puede variar desde aproximadamente 0,5% a aproximadamente 15% en
peso del peso seco del comprimido, preferentemente desde
aproximadamente 1% a aproximadamente 6% en peso del peso seco del
comprimido, y todavía más preferentemente aproximadamente 3% en peso
del peso seco del comprimido. Tanto para los comprimidos de 150 mg
de dosis como para las de 300 mg, la cantidad de aglomerante puede
estar presente preferentemente desde aproximadamente 1% a
aproximadamente 6% en peso de cada peso seco del núcleo y más
preferentemente a aproximadamente 3% en peso de cada peso seco del
núcleo. El aglomerante preferido es poli(alcohol
vinílico).
Se añaden lubricantes a las formulaciones
farmacéuticas para asegurar que la formación y eyección del
comprimido pueden tener lugar con baja fricción entre el sólido y
la pared de la matriz. Una fricción elevada durante la producción
de los comprimidos puede causar una serie de problemas, que incluyen
calidad inadecuada de los comprimidos (encapsulación o incluso
fragmentación de los comprimidos durante la eyección, y rayas
verticales en los bordes de los comprimidos) e incluso puede
detener la producción. Así, se añaden lubricantes a la práctica
totalidad de las formulaciones de comprimidos con inclusión de la
formulación de comprimidos de hidrocloruro de bupropión descrita en
esta memoria. Los ejemplos no limitativos de lubricantes útiles para
el núcleo incluyen behenato de glicerilo, ácido esteárico, aceites
vegetales hidrogenados (tales como aceite de algodón hidrogenado
(Sterotex®), aceite de soja hidrogenado (Sterotex® HM) y aceite de
soja hidrogenado & cera de ricino (Sterotex® K), alcohol
estearílico, leucina y polietilenglicol (PM 4000 y mayor). El
lubricante es preferentemente behenato de glicerilo. La cantidad de
lubricante presente puede variar desde aproximadamente 1% a
aproximadamente 5% en peso del peso seco del comprimido,
preferentemente desde aproximadamente 2% a aproximadamente 3% en
peso del peso seco del comprimido, y todavía más preferentemente
aproximadamente 2,5% en peso del peso seco del comprimido. Tanto
para los comprimidos de liberación modificada de 150 mg como de 300
mg de dosis de la invención, el lubricante está presente en
aproximadamente 2,5% en peso del peso seco del comprimido, y
preferentemente desde aproximadamente 1% a aproximadamente 6% en
peso del peso seco del núcleo, y más preferentemente aproximadamente
en 3% del peso del núcleo para ambas dosificaciones.
En esta etapa, la formulación del núcleo es una
formulación de liberación inmediata que da como resultado 100% de
disolución del hidrocloruro de bupropión en 1 hora (datos no
presentados). Idealmente, el núcleo comprende sólo una cantidad
farmacéutica eficaz de sal farmacéuticamente aceptable de bupropión,
un aglomerante, preferentemente poli(alcohol vinílico), y un
lubricante, preferentemente behenato de glicerilo. No obstante, en
caso necesario, pueden añadirse excipientes inertes adicionales
consistentes con los objetivos de la invención a la formulación del
núcleo. Los excipientes inertes adicionales pueden añadirse para
facilitar la preparación y/o mejorar la aceptabilidad por el
paciente de la forma de dosificación de hidrocloruro de bupropión
final de liberación modificada como se describe en esta memoria.
Los excipientes inertes adicionales son bien conocidos por el
experto en la materia y pueden encontrarse en la bibliografía
relevante, por ejemplo en el Handbook of Pharmaceutical Excipients.
Los ejemplos no limitativos de tales excipientes incluyen lactosa
secada por pulverización, sorbitol, manitol, y cualquier derivado
de celulosa.
Resulta preferido que los gránulos que se deben
comprimir para formar el núcleo del comprimido de liberación
modificada de la invención descrita en esta memoria se fabriquen por
el proceso de granulación húmeda. Esencialmente, la granulación
húmeda implica agitación de un polvo (el fármaco activo) por
convención en presencia de un líquido (el aglomerante en solución)
seguida por secado. Para la formación de los gránulos, que se
comprimirán finalmente para formar los núcleos de los comprimidos,
el hidrocloruro de bupropión se granula primeramente,
preferentemente con un aglomerante en solución, en un granulador,
preferentemente pero no necesariamente un granulador de lecho
fluidizado tal como por ejemplo un granulador de lecho fluidizado
fabricado por Glatt (Alemania) o Aeromatic (Suiza). El aglomerante,
preferentemente poli(alcohol vinílico), se disuelve o
dispersa inicialmente en un disolvente adecuado, preferentemente
agua. El aglomerante en solución se pulveriza luego desde arriba
sobre el fármaco en un granulador, preferentemente un granulador de
lecho fluidizado. Alternativamente, la granulación puede realizarse
también en un mezclador convencional o de alto cizallamiento. En
caso necesario, los excipientes inertes adicionales tales como por
ejemplo una carga pueden mezclarse con el hidrocloruro de bupropión
antes de la etapa de granulación.
Los gránulos formados se secan subsiguientemente
y se tamizan luego antes de mezclar los gránulos con el lubricante.
Preferentemente, los gránulos secados se tamizan a través de un
tamiz de malla de 1,4 mm. Los gránulos tamizados se mezclan luego
con el lubricante, y en caso necesario, cualesquiera otros
excipientes inertes adicionales, lo cual puede mejorar el
procesamiento de los comprimidos de liberación modificada de la
invención. La mezcladura de los gránulos con el lubricante, y en
caso necesario cualesquiera excipientes inertes adicionales, tales
como por ejemplo un deslizante, puede realizarse en un mezclador en
V o cualquier otro aparato mezclador adecuado. Los deslizantes
mejoran la fluidez del polvo. Esto es especialmente importante
durante la producción de comprimidos a altas velocidades de
producción y durante la compactación directa. No obstante, debido a
que el requerimiento de flujo adecuado es alto, se añade también a
menudo un deslizante a la granulación antes de la fabricación de
los comprimidos. Los gránulos mezclados se prensan subsiguientemente
en comprimidos y se hace referencia a los mismos en adelante como
núcleos de comprimido. Los núcleos de comprimido pueden obtenerse
por el uso de técnicas y equipo estándar bien conocidos por el
experto en la materia. Idealmente, pero no con carácter necesario,
los núcleos de comprimido se obtienen en una prensa rotativa (a la
que se hace referencia también como una prensa multiestación)
provista de troqueles adecuados.
Los núcleos de comprimido se recubren en dos
etapas. El recubrimiento de liberación controlada se aplica
directamente sobre la superficie de los núcleos de los comprimidos
y funciona para controlar la liberación de la sal farmacéuticamente
aceptable de bupropión. La barrera de humedad se aplica directamente
sobre la superficie de recubrimiento de liberación controlada para
impedir o retardar la absorción de humedad.
El recubrimiento de liberación controlada es un
recubrimiento semipermeable que comprende un polímero insoluble en
agua y permeable al agua formador de película, un plastificante y un
polímero soluble en agua.
Los ejemplos no limitativos de polímeros
insolubles en agua, permeables al agua y formadores de película
útiles para el recubrimiento de liberación controlada incluyen
éteres de celulosa, ésteres de celulosa, y poli(alcohol
vinílico). Los polímeros insolubles en agua, permeables al agua y
formadores de película preferidos son las etilcelulosas, y pueden
seleccionarse de entre el grupo constituido por etilcelulosa grado
PR100, etilcelulosa grado PR20 y cualquier combinación de las
mismas. La etilcelulosa grado PR100 es el polímero insoluble en
agua y permeable al agua formador de película preferido. La cantidad
del polímero insoluble en agua y permeable al agua formador de
película puede variar desde aproximadamente 1% a aproximadamente 8%
en peso del peso seco del comprimido y preferentemente desde
aproximadamente 2% a aproximadamente 6% en peso del peso seco del
comprimido. Para los comprimidos de 150 mg de dosis de hidrocloruro
de bupropión de liberación modificada de la invención, la cantidad
de polímero insoluble en agua y permeable al agua formador de
película puede variar desde aproximadamente 3% a aproximadamente 6%
en peso del peso seco del comprimido. Preferentemente, la cantidad
del polímero insoluble en agua y permeable al agua formador de
película está presente en aproximadamente 6,3% en peso del peso seco
del comprimido. Con respecto al recubrimiento de liberación
controlada propiamente dicho, la cantidad de polímero insoluble en
agua y permeable al agua formador de película puede variar desde
aproximadamente 35% a aproximadamente 60% en peso del peso seco del
recubrimiento de liberación controlada. Preferentemente, la cantidad
de polímero insoluble en agua y permeable al agua está presente en
aproximadamente 50% en peso del peso seco de recubrimiento de
liberación controlada. Para el comprimido de 300 mg de liberación
modificada de dosis de hidrocloruro de bupropión de la invención,
la cantidad de polímero insoluble en agua y permeable al agua
formador de película puede variar desde aproximadamente 2% a
aproximadamente 5% en peso del peso seco del comprimido.
Preferentemente, la cantidad de polímero insoluble en agua y
permeable al agua formador de película está presente en
aproximadamente 3,6% en peso del peso seco del comprimido. Con
respecto al recubrimiento de liberación controlada propiamente
dicho, el polímero insoluble en agua y permeable al agua formador de
película está presente en aproximadamente 45% en peso del peso seco
del recubrimiento controlador de la liberación.
Se añaden generalmente plastificantes a las
formulaciones de recubrimiento de película para modificar las
propiedades físicas del polímero a fin de hacerlo más conformable.
La cantidad y elección del plastificante contribuye a la dureza de
un comprimido y puede afectar incluso a sus características de
disolución o desintegración, así como su estabilidad física y
química. Una propiedad importante de los plastificantes es su
aptitud para hacer un recubrimiento elástico y flexible, reduciendo
con ello la fragilidad del recubrimiento. Los ejemplos no
limitativos de plastificantes útiles para el recubrimiento de
liberación controlada descrito en esta memoria incluyen polioles,
tales como polietilenglicol de diversos pesos moleculares, ésteres
orgánicos, tales como ftalato de dietilo o citrato de trietilo, y
aceites/glicéridos tales como aceite de coco o aceite de ricino
fraccionados. La cantidad de plastificante para el recubrimiento de
liberación controlada puede variar en una cantidad de
aproximadamente 0,5% a aproximadamente 2% en peso del peso seco del
comprimido. El plastificante preferido es polietilenglicol 1450.
Para el comprimido de 150 mg de dosis de hidrocloruro de bupropión
de liberación modificada de la invención, la cantidad de
plastificante presente en el recubrimiento de liberación controlada
puede variar desde aproximadamente 1% a aproximadamente 1,5% en peso
del peso seco del comprimido. Preferentemente, la cantidad de
plastificante está presente en aproximadamente 1,5% en peso del peso
seco del comprimido. Para el comprimido de 300 mg de dosis de
hidrocloruro de bupropión de liberación modificada de la invención,
la cantidad de plastificante presente puede variar desde
aproximadamente 0,5% a aproximadamente 2% en peso del peso seco del
comprimido. Tanto para las formas de dosificación de 150 mg como
para las de 300 mg, el plastificante está presente preferentemente
entre aproximadamente 6% y aproximadamente 30% en peso del peso
seco de recubrimiento de liberación controlada y más preferentemente
en aproximadamente 12% en peso del peso seco de recubrimiento
controlador de la liberación.
Los ejemplos no limitativos de polímeros
solubles en agua útiles para el recubrimiento de liberación
controlada incluyen polivinilpirrolidona,
hidroxipropil-metil-celulosa e
hidroxipropil-celulosa. El polímero preferido
soluble en agua es la polivinilpirrolidona, cuya cantidad puede
variar desde aproximadamente 1,5% a aproximadamente 6% en peso del
peso seco del comprimido. Con respecto al recubrimiento de
liberación controlada propiamente dicho, la cantidad de polímero
soluble en agua presente puede variar desde aproximadamente 25% a
aproximadamente 55% en peso del peso seco del recubrimiento de
liberación controlada. Para la dosis de 150 mg del comprimido de
hidrocloruro de bupropión de liberación modificada de la invención,
la cantidad de polímero soluble en agua presente puede variar desde
aproximadamente 3% a aproximadamente 5% en peso del peso seco del
comprimido o desde aproximadamente 25% a aproximadamente 50% en
peso del peso seco de recubrimiento de liberación controlada. Para
la dosis de 300 mg del comprimido de hidrocloruro de bupropión de
liberación modificada de la invención, la cantidad de polímero
soluble en agua presente puede variar desde aproximadamente 2% a
aproximadamente 5% en peso del peso seco del comprimido y
aproximadamente 43% del peso seco del recubrimiento controlador de
la liberación.
La relación de polímero insoluble en agua y
permeable al agua formador de película:plastificante: polímero
soluble en agua para la dosis de 150 mg del comprimido de liberación
modificada de hidrocloruro de bupropión de la invención descrita en
esta memoria puede variar desde aproximadamente 3:1:4 a
aproximadamente 5:1:3. La relación preferida es aproximadamente
4:1:3. Para la dosis de 300 mg del comprimido de liberación
modificada de hidrocloruro de bupropión de la invención descrita en
esta memoria, la relación del polímero insoluble en agua
impermeable al agua y formador de película:plastificante:polímero
soluble en agua puede variar desde aproximadamente 7:2:6 a
aproximadamente 19:5:18. La relación preferida es aproximadamente
13:4:12.
Generalmente, la preparación y aplicación del
recubrimiento de liberación controlada es como se expone a
continuación. El polímero insoluble en agua y permeable al agua
formador de película, preferentemente etilcelulosa, y el
plastificante, polietilenglicol 1450 se disuelven en un disolvente
orgánico tal como una mezcla de alcohol etílico y alcohol
isopropílico. El plastificante, preferentemente la
polivinilpirrolidona, se añade a continuación hasta que se consigue
una mezcla homogénea. La solución del recubrimiento de liberación
controlada resultante se pulveriza luego sobre los núcleos de los
comprimidos utilizando un recubridor de comprimidos, aparato de
lecho fluidizado o cualquier otro aparato de recubrimiento adecuado
conocido en la técnica hasta que se alcanza el aumento de peso
deseado. Los núcleos de los comprimidos recubiertos con el
recubrimiento de liberación controlada se secan subsiguientemente
antes de aplicar la barrera de humedad.
El experto en la materia apreciará que el
control de la permeabilidad puede controlar la liberación del
hidrocloruro de bupropión y/o la cantidad de recubrimiento aplicada
a los núcleos de los comprimidos. La permeabilidad del
recubrimiento de liberación controlada puede alterarse variando la
relación de polímero insoluble en agua y permeable al agua formador
de película:plastificante:polímero soluble en agua y/o la cantidad
de recubrimiento aplicada al núcleo del comprimido. Una liberación
más prolongada se obtiene generalmente con una mayor cantidad de
polímero insoluble en agua y permeable al agua formador de película.
La adición de otros excipientes al núcleo del comprimido puede
alterar también la permeabilidad del recubrimiento de liberación
controlada. Por ejemplo, si se desea que el núcleo del comprimido
comprenda adicionalmente un agente de expansión, la cantidad de
plastificante en el recubrimiento de liberación controlada debe
incrementarse para hacer el recubrimiento más flexible, dado que la
presión ejercida sobre un recubrimiento menos flexible por el agente
de expansión podría romper el recubrimiento. Adicionalmente, la
proporción del polímero insoluble en agua y permeable al agua
formador de película y el polímero soluble en agua puede tener que
alterarse también dependiendo de si se desea un perfil de
disolución y/o liberación más rápido o más lento.
Dependiendo del perfil de disolución o
liberación in vivo deseado, el aumento de peso después del
recubrimiento del núcleo del comprimido con el recubrimiento de
liberación controlada podría variar desde aproximadamente 3% a
aproximadamente 30% del peso del núcleo seco del comprimido. Para el
comprimido de hidrocloruro de bupropión de 150 mg de liberación
modificada de dosis de la invención, el aumento de peso puede variar
desde aproximadamente 13% a aproximadamente 16% del peso del núcleo
seco del comprimido. Preferentemente, el aumento de peso es
aproximadamente 15% del peso del núcleo seco del comprimido. Para el
comprimido de hidrocloruro de bupropión de 300 mg de liberación
modificada de dosis de la invención, el aumento de peso puede variar
desde aproximadamente 8% a aproximadamente 10% del peso del núcleo
seco del comprimido. Preferentemente, el aumento de peso es
aproximadamente 9% del peso seco del núcleo del comprimido.
\vskip1.000000\baselineskip
La barrera de humedad se aplica directamente
sobre el recubrimiento de liberación controlada y comprende un
polímero entérico y/o un polímero acrílico, un mejorador de la
permeación y opcionalmente un plastificante.
El polímero entérico es preferentemente un
polímero acrílico. El polímero acrílico es preferentemente un
copolímero de ácido metacrílico tipo C [poli(ácido metacrílico,
metacrilato de metilo) 1:1] disponible comercialmente bajo el
nombre comercial Eudragit® (por ejemplo Eudragit
L30D-55). El copolímero de ácido metacrílico está
presente en una cantidad que puede variar desde aproximadamente 1% a
aproximadamente 3% del peso seco del comprimido y desde
aproximadamente 55% a aproximadamente 70% del peso seco de la
barrera de humedad. Para la dosis de 150 mg del comprimido de
hidrocloruro de bupropión de liberación modificada de la invención,
el copolímero de ácido metacrílico puede variar desde
aproximadamente 2% a aproximadamente 3% del peso del comprimido.
Preferentemente, la cantidad del copolímero de ácido metacrílico
está presente en aproximadamente 2,5% del peso seco del comprimido.
Con respecto a la barrera de humedad propiamente dicha, la cantidad
del copolímero de ácido metacrílico está presente preferentemente
desde aproximadamente 30% a aproximadamente 90% en peso del peso
seco de la barrera de humedad, y más preferentemente a
aproximadamente 66% del peso seco de la barrera de humedad. Para la
dosis de 300 mg del comprimido de hidrocloruro de bupropión de
liberación modificada de la invención, la cantidad del copolímero
de ácido metacrílico puede variar desde aproximadamente 1,5% a
aproximadamente 3% del peso seco del comprimido. Preferentemente,
la cantidad de copolímero de ácido metacrílico está presente en
aproximadamente 2% en peso del peso seco del comprimido. Con
respecto al recubrimiento propiamente dicho, el copolímero de ácido
metacrílico está presente preferentemente entre aproximadamente 30%
y aproximadamente 90% del peso seco de la barrera de humedad, y más
preferentemente en aproximadamente 66% del peso seco de la barrera
de humedad para el comprimido de 300 mg de liberación modificada de
dosis de la invención.
\newpage
Es conocido en la técnica que los copolímeros de
ácido metacrílico tienden a hacerse quebradizos y por consiguiente
requieren un plastificante. Los ejemplos no limitativos de
plastificantes útiles para el recubrimiento de liberación
controlada descrito en esta memoria incluyen polioles, tales como
polietilenglicol de diversos pesos moleculares, ésteres orgánicos,
tales como ftalato de dietilo o citrato de trietilo, y
aceites/glicéridos tales como aceite de coco o aceite de ricino
fraccionados. El plastificante preferido comprende una combinación
de citrato de trietilo y polietilenglicol 1450. La relación de
citrato de trietilo a polietilenglicol 1450 es aproximadamente 1:2.
El plastificante está presente en una cantidad, que puede variar
desde aproximadamente 0,2% a aproximadamente 0,5% y preferentemente
desde aproximadamente 0,2% a aproximadamente 0,4% del peso seco del
comprimido. El plastificante está presente en aproximadamente 0,35%
del peso seco del comprimido para el comprimido de 150 mg y desde
aproximadamente 0,2% a aproximadamente 0,4% del peso seco del
comprimido para el comprimido de 300 mg. Con respecto a la barrera
de humedad propiamente dicha, el plastificante está presente
preferentemente desde aproximadamente 1% a aproximadamente 30% en
peso del peso seco de la barrera de humedad y más preferentemente a
aproximadamente 10% del peso seco de la barrera de humedad tanto
para el comprimido de 150 mg como para la de 300 mg de dosis de
hidrocloruro de bupropión de liberación modificada de la invención.
Es bien conocido en la técnica que, dependiendo de la función
principal considerada, los excipientes a utilizar en los
comprimidos se subclasifican en diferentes grupos. Sin embargo, el
excipiente puede afectar a las propiedades de un fármaco del
comprimido como un todo de diversas maneras, y muchas sustancias
utilizadas en formulaciones de comprimidos pueden describirse por
tanto como multifuncionales. Así, el polietilenglicol 1450 utilizado
en la combinación plastificante para la barrera de humedad sirve no
sólo para aumentar el carácter hidrófilo de la barrera de humedad,
sino que actúa también como
deslizante.
deslizante.
Además del polietilenglicol 1450, el mejorador
de la permeación actúa también como un deslizante y aumenta
asimismo el carácter hidrófilo de la barrera de humedad. El
mejorador de la permeación es una sustancia hidrófila y puede
seleccionarse de entre el grupo constituido por dióxido de silicio,
silicio coloidal, lactosa, polímeros hidrófilos, cloruro de sodio,
óxido de aluminio, óxido de aluminio coloidal, sílice, celulosa
microcristalina y cualquier combinación de los mismos. El dióxido
de silicio es el mejorador de permeación preferido. La cantidad de
mejorador de la permeación presente puede variar desde
aproximadamente 0,5% a aproximadamente 1% en peso del peso seco del
comprimido y es aproximadamente 25% en peso del peso seco de la
barrera de humedad. Para el comprimido de hidrocloruro de bupropión
de liberación modificada de 150 mg de dosis de la invención, el
mejorador de la permeación está presente en una cantidad de
aproximadamente 0,9% del peso seco del comprimido y desde
aproximadamente 20% a aproximadamente 40%, y preferentemente
aproximadamente 25% en peso del peso seco de la barrera de humedad.
Para el comprimido de hidrocloruro de bupropión de 300 mg de
liberación modificada de dosis de la invención el mejorador de la
permeación está presente en una cantidad, que puede variar desde
aproximadamente 0,5% a aproximadamente 1% en peso del peso seco del
comprimido, y preferentemente está presente desde aproximadamente
20% a aproximadamente 40% y preferentemente aproximadamente 25% en
peso del peso seco de la barrera de
humedad.
humedad.
La relación del copolímero de ácido
metacrílico:plastificante:mejorador de la permeación es
preferentemente aproximadamente 13:2:5.
Generalmente, la preparación y aplicación del
proceso de barrera de humedad es como se expone a continuación. El
plastificante, preferentemente una combinación de polietilenglicol
1450 y citrato de trietilo, se añade inicialmente a agua y la
mixtura se mezcla hasta homogeneidad. El copolímero de ácido
metacrílico, preferentemente Eudragit® L30D-55, se
tamiza a continuación y se añade a la mixtura de plastificantes y se
mezcla hasta homogeneidad. En un recipiente separado, el mejorador
de la permeación, preferentemente dióxido de silicio, se disuelve
en agua hasta que se consigue una mezcla homogénea. La mezcla de
plastificante y copolímero de ácido metacrílico se combina luego
con la solución mejoradora de la permeación y se mezcla hasta
homogeneidad. La solución de barrera de humedad resultante se
pulveriza luego sobre los núcleos de los comprimidos recubiertos con
el recubrimiento de liberación controlada utilizando un recubridor
de comprimidos, aparato de lecho fluidizado o cualquier otro
aparato de recubrimiento adecuado conocido en la técnica hasta que
se alcanza el aumento de peso deseado. Los comprimidos recubiertos
con la barrera de humedad se secan subsiguientemente antes del
envasado.
La barrera de humedad se aplica a los núcleos de
los comprimidos provistos del recubrimiento de liberación
controlada de tal modo que el aumento de peso no es mayor a
aproximadamente 6% y preferentemente no mayor a aproximadamente
2,5% del peso seco del comprimido, tanto de los comprimidos de 150
mg como de los comprimidos de 300 mg de liberación modificada de
hidrocloruro de bupropión de la invención. La cantidad de la barrera
de humedad aplicada no hace que el comprimido de liberación
modificada de hidrocloruro de bupropión descrita en esta memoria
sea resistencia al jugo gástrico y no tiene un impacto significativo
sobre las características de liberación del fármaco.
La barrera de humedad como se utiliza en esta
memoria no funciona como un recubrimiento entérico. Aunque el
copolímero de ácido metacrílico, Eudragit® L30D-55,
se cita y se utiliza en formulaciones de recubrimiento entérico en
la técnica, su funcionalidad es dependiente de la formulación y de
la cantidad de material aplicada. Como es conocido en la técnica,
un recubrimiento entérico se aplica en los casos en que un fármaco
puede ser destruido o desactivado por el jugo gástrico o donde el
fármaco puede irritar la mucosa gástrica. Para cumplir los
requerimientos de un recubrimiento entérico, el test que se describe
en la USP (método A o B) estipula que después de 2 horas en medio
ácido (HCl 0,1 N), ningún valor individual de por lo menos 6
experimentos excede del 10% del fármaco activo disuelto, y no menos
de 75% se disuelve a los 45 minutos en pH 6,8. La barrera de
humedad no satisface este requerimiento por las razones siguientes,
aun cuando el hidrocloruro de bupropión no se ve afectado
negativamente en medio ácido ni es irritante para la mucosa
gástrica: (1) para obtener integridad entérica con una película que
contiene Eudragit® L30D-55, se recomienda un aumento
de peso comprendido entre aproximadamente 6% y aproximadamente 8%
basado en el polímero seco por unidad de dosificación. La cantidad
de Eudragit® L30D-55 sólido aplicada sobre los
núcleos de los comprimidos con recubrimiento de liberación
controlada no es mayor a 6% y preferentemente no mayor a 2,5%, (2)
en caso de que se requiera integridad entérica, el test de
disolución para el producto acabado (es decir, los núcleos de los
comprimidos recubiertos con la barrera de humedad) después de un
tiempo de 2 horas, no estipularía un límite no mayor a 20%, y (3)
los tests analíticos realizados sobre el producto final con dos
recubrimientos indican que el producto no satisface todos los
requerimientos de test como un producto con recubrimiento entérico
tal como se define por los métodos de test de la USP. Dado que la
barrera de humedad se aplica directamente sobre el recubrimiento de
liberación controlada, se realizaron tests para determinar si la
barrera de humedad aplicada directamente sobre los núcleos de
comprimido de liberación inmediata funcionan como un recubrimiento
entérico. Los tests indican que después de 1 hora más del 40% del
hidrocloruro de bupropión se libera de los núcleos de los
comprimidos en HCl 0,1 N y por tanto no está comprendido por la
definición de la USP para un recubrimiento entérico (véase el
Ejemplo 2). La funcionalidad de la barrera de humedad se confirmó
también por determinación del contenido de humedad utilizando el
test Karl-Fischer (KF) de los núcleos de los
comprimidos con el recubrimiento de liberación controlada y la
barrera de humedad recubiertas individualmente en condiciones
aceleradas (40ºC \pm 2ºC/75% HR \pm 5% HR) en una cápsula de
vidrio abierta durante 10 días (véase el Ejemplo 2). Los resultados
demuestran que el contenido de humedad para los núcleos de los
comprimidos con recubrimiento de liberación controlada es mayor a
para los núcleos de los comprimidos con recubrimiento de barrera de
humedad. Acumulativamente, estos datos establecen la funcionalidad
de la barrera de humedad como un recubrimiento, que impide o retarda
sustancialmente la absorción de humedad y no como un recubrimiento
entérico tal como se define por la USP.
El comprimido de la invención proporciona una
liberación extendida del hidrocloruro de bupropión, aunque no está
presente en la formulación agente formador de poros alguno. La
formulación anterior proporciona también una formulación estable de
hidrocloruro de bupropión de tal modo que después de aproximadamente
2 horas se libera no más de aproximadamente 20%, preferentemente
aproximadamente 2% a aproximadamente 18%, más preferentemente
aproximadamente 4% a aproximadamente 8%, y todavía más
preferentemente aproximadamente 5% del contenido de hidrocloruro de
bupropión, después de aproximadamente 4 horas se libera
aproximadamente 20% a aproximadamente 45%, preferentemente
aproximadamente 21% a aproximadamente 37%, más preferentemente
aproximadamente 28% a aproximadamente 34%, y todavía más
preferentemente aproximadamente 32% del contenido de hidrocloruro de
bupropión, después de aproximadamente 8 horas se libera
aproximadamente 40% a aproximadamente 90%, preferentemente
aproximadamente 60% a aproximadamente 85%, más preferentemente
aproximadamente 68% a aproximadamente 74%, y todavía más
preferentemente aproximadamente 74% del contenido hidrocloruro de
bupropión, y después de aproximadamente 16 horas se libera no menos
de aproximadamente 80%, preferentemente no menos de aproximadamente
93%, más preferentemente no menos de aproximadamente 96% y todavía
más preferentemente no menos de aproximadamente 99% del contenido de
bupropión hidrocloruro.
El impacto positivo sobre la estabilidad del
comprimido de hidrocloruro de bupropión de liberación modificada de
la formulación descrita en esta memoria es evidente en los tests
realizados para evaluar las impurezas totales presentes en las
formas de dosificación de 150 mg o 300 mg durante 6 meses en
condiciones aceleradas (40ºC \pm 2ºC/75% HR \pm 5% HR) así como
durante 12 meses y 18 meses de estabilidad a largo plazo a 25ºC
\pm 2ºC/60% HR \pm 5% HR. Los tests de estabilidad demostraron
valores reducidos (con relación a Wellbutrin® SR) en impurezas
totales en los comprimidos.
En botellas de 7 cómputos, 40 cc y 30 cómputos,
100 cc de HDPE tanto para los comprimidos de 150 mg como para las
de 300 mg de concentración de dosis de liberación modificada de la
invención por ejemplo, las impurezas totales presentes no deberían
ser mayores que aproximadamente 2,5% en peso de la cantidad de
hidrocloruro de bupropión en el comprimido, preferentemente no
mayores que aproximadamente 1,5%, y muy preferentemente no mayores
que aproximadamente 0,6% durante por lo menos 12 meses de
estabilidad a largo plazo a 25ºC \pm 2ºC/60% HR \pm 5% HR. Al
cabo de 18 meses de estabilidad a largo plazo a 25ºC \pm 2ºC/60%
HR \pm 5% HR, las impurezas totales presentes no deberían
representar más de aproximadamente 2,5% en peso de la cantidad de
hidrocloruro de bupropión en el comprimido, preferentemente no más
de aproximadamente 1,5%, todavía más preferentemente no más de
aproximadamente 0,7% en peso de la cantidad de hidrocloruro de
bupropión en el comprimido. Así, el comprimido de hidrocloruro de
bupropión de liberación modificada de acuerdo con la presente
invención contiene por lo menos aproximadamente 95% p/p y más
preferentemente por lo menos 98% o incluso por lo menos 99% de
hidrocloruro de bupropión no degradado después de almacenamiento
durante 12 ó 18 meses de estabilidad a largo plazo en las
condiciones de humedad y temperatura que se encuentran usualmente en
las farmacias y armarios de medicamentos, es decir temperatura
ambiente y 35-60% humedad. Así, cuando se utiliza en
una preparación farmacéutica por ejemplo, un comprimido, la misma
retendrá todavía por lo menos 95% de su potencia y preferentemente
por lo menos 98% o incluso 99% de su potencia después de un año de
almacenamiento a temperatura ambiente (15º-25ºC) con
35-60% de humedad. Por ejemplo, si el comprimido
contiene inicialmente 300 mg de hidrocloruro de bupropión (cantidad
etiquetada) en el momento de la preparación, después de un año de
almacenamiento por lo menos 285 mg de hidrocloruro de bupropión y
preferentemente por lo menos 294 mg o más persistirán en el
comprimido.
El contenido de humedad KF y la cantidad total
de impurezas de hidrocloruro de bupropión para los comprimidos de
150 mg de concentración de dosis de la invención cuando se almacenan
en condiciones aceleradas a lo largo de por lo menos 6 meses para
las configuraciones de botella de 7 cómputos, 40 cc de HDPE, no
debería ser mayor a aproximadamente 1%. La misma configuración de
botella y comprimido para la concentración de dosis de 300 mg
almacenada en las mismas condiciones aceleradas debería tener un
contenido de humedad KF no mayor a aproximadamente 1% e impurezas
totales no mayores que aproximadamente 0,6% después de por lo menos
6 meses. Los comprimidos de 150 mg almacenadas en la configuración
de botella de 30 cómputos, 100 cc de HDPE deberían tener un
contenido de humedad KF no mayor a aproximadamente 1%, e impurezas
totales no mayores que aproximadamente 1,2% cuando se almacenan en
condiciones aceleradas a lo largo de por lo menos 6 meses. Los
comprimidos de 300 mg de concentración de dosis almacenadas en la
misma configuración y en las mismas condiciones durante la misma
cantidad de tiempo deberían tener un contenido de humedad KF no
mayor a aproximadamente 1% e impurezas totales no mayores que
aproximadamente 0,8%. Cuando se almacena en una cápsula de vidrio
abierta, el contenido de humedad KF de un comprimido de 300 mg de
liberación modificada de concentración de dosis de la invención no
debería ser mayor a aproximadamente 0,8% después de 3 días y
preferentemente no mayor a 0,45% después de 10 días cuando se
almacena en condiciones aceleradas. Cuando se almacena en botellas
de vidrio herméticamente cerradas, el contenido de humedad KF no
debería ser mayor a 0,45% después de 3 días y preferentemente no
mayor a aproximadamente 0,4% después de 10 días.
Los ejemplos siguientes ilustran la presente
invención.
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Se prepararon tres formulaciones de núcleo
diferentes para cada una de los comprimidos de 150 mg y 300 mg de
hidrocloruro de bupropión de liberación modificada como se muestra
en la Tabla 1:
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El agua se calienta inicialmente a 60 \pm 5ºC.
El aglomerante (poli(alcohol vinílico)) se disuelve a
continuación en el agua hasta homogeneidad y se pasa luego a través
de un tamiz de 0,7 mm de malla y se deja enfriar a una temperatura
no superior a aproximadamente 30ºC. Se pone el hidrocloruro de
bupropión en la cámara de pulverización superior de un aparato de
lecho fluidizado, tal como por ejemplo un aparato de lecho
fluidizado Glatt GPCG1. El aglomerante en solución (es decir, la
solución de poli(alcohol vinílico)) se pulveriza sobre el
hidrocloruro de bupropión, con los parámetros internos del proceso
que se muestran en la Tabla 2:
Una vez que se ha completado la granulación, los
gránulos se dejan secar y se enfrían luego a una temperatura no
mayor a aproximadamente 35ºC. Los gránulos de hidrocloruro de
bupropión se pasan luego a través de un tamiz de 1,4 mm de
malla.
El Lubricante (behenato de glicerilo) junto con
los gránulos tamizados se mezcla luego en un mezclador en V hasta
que la mixtura se mezcla uniformemente. La mixtura resultante se
prensa en núcleos de comprimido utilizando una prensa de
comprimidos rotativa (Manesty Unipress) con una dureza media de
aproximadamente 8 Sc a aproximadamente 25 Sc y un espesor medio de
aproximadamente 3,9 mm a aproximadamente 4,5 mm para los núcleos de
comprimido de 150 mg, y una dureza media de aproximadamente 12 Sc a
aproximadamente 33 Sc, y un espesor medio de aproximadamente 4,8 mm
a aproximadamente 5,4 mm para los núcleos de comprimido de 300 mg.
La friabilidad de los núcleos de comprimido para ambas
concentraciones de dosis no es mayor a 0,8%. Los núcleos de
comprimido se recubren luego con las formulaciones de recubrimiento
de liberación controlada que se muestran en la Tabla 3:
El plastificante (polietilenglicol 1450) seguido
por el polímero insoluble en agua y permeable al agua formador de
película (etilcelulosa 100) se añade a una porción de una mezcla de
alcohol etílico desnaturalizado y alcohol isopropílico. Una vez
mezclados, se añade gradualmente el polímero soluble en agua a la
mixtura anterior a fin de evitar grandes partículas o formación de
aglomerados. La solución se mezcla hasta homogeneidad. El resto del
alcohol etílico desnaturalizado y alcohol isopropílico se añade
luego a la mixtura de recubrimiento y se continúa la mezcladura
hasta que se consigue una solución homogénea. La solución de
recubrimiento se pasa luego a través de un Homogeneizador DeBee
(tamaño de tobera 7, presión de proceso a 8.500 \pm 2.000 psi y
contrapresión a 1.000 \pm 250 psi). La solución de recubrimiento
homogeneizada se pulveriza luego sobre los núcleos de los
comprimidos en un recubridor de comprimidos (O'Hara 36 Side Vent)
con los parámetros de proceso que se muestran en la Tabla 4:
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\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
El recubrimiento del núcleo de los comprimidos
con la solución de recubrimiento controladora de la liberación
continúa hasta que se alcanza un aumento de peso de aproximadamente
24 mg (intervalo de recubrimiento húmedo de aproximadamente 22 a
aproximadamente 26 mg) y un aumento de peso de aproximadamente 29 mg
(intervalo de recubrimiento húmedo de aproximadamente 27 a
aproximada-mente 31 mg) para los núcleos de
comprimido de 150 mg y 300 mg respectivamente. Una vez que se
alcanza el aumento de peso deseado, se detiene el recubrimiento y
los núcleos de comprimido recubiertos se secan a una temperatura del
aire de entrada de aproximadamente 35 \pm 2ºC con una velocidad
de bandeja ajustada a aproximadamente 2 rpm. Los núcleos de
comprimido recubiertos secos y enfriados se recubren a continuación
con la fracción de barrera de humedad que se muestra en la Tabla
5:
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\newpage
La combinación de plastificante, preferentemente
polietilenglicol 1450 y citrato de trietilo, se disuelve
inicialmente en una porción del agua purificada y se mezcla hasta
homogeneidad. Mientras se está mezclando la solución de los
plastificantes, el copolímero de ácido metacrílico, preferentemente
Eudragit® L30D-55, se pasa a través de un tamiz de
0,3 mm de malla en un recipiente separado. La solución plastificante
se añade a continuación al copolímero de ácido metacrílico y se
mezcla hasta que se alcanza una solución homogénea. Mientras se
está mezclando la solución copolímero de ácido
metacrílico/plastificante, se disuelve el mejorador de la
permeación, preferentemente dióxido de silicio, en el resto del agua
y se mezcla en un mezclador de cizallamiento alto hasta que la
suspensión es homogénea. La solución final de la barrera de humedad
se obtiene por mezcladura de la solución mejoradora de la
permeación con la mixtura copolímero de ácido
metacrílico/plastificante. La solución de barrera de humedad
homogeneizada se pulveriza luego sobre los núcleos de comprimido que
llevan el recubrimiento de liberación controlada en una bandeja de
recubrimiento con los parámetros de proceso que se muestran en la
Tabla 6:
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La barrera de humedad se aplica hasta que se
consigue un aumento de peso de aproximadamente 7 mg (intervalo de
comprimidos con recubrimiento húmedo de aproximadamente 6,3 a
aproximadamente 7,7 mg) y aproximadamente 10,5 mg (intervalo de
comprimidos de recubrimiento húmedo de aproximadamente
9,5-11,5 mg) para los comprimidos de liberación
modificada de 150 mg y 300 mg de dosis, respectivamente. Una vez que
se alcanza el aumento de peso deseado, se detiene el recubrimiento
y los comprimidos recubiertas se secan a una temperatura del aire
de entrada de aproximadamente 35 \pm 2ºC con una velocidad de
bandeja ajustada a aproximadamente 2 rpm.
Los comprimidos recubiertos se imprimen
finalmente con indicaciones adecuadas utilizando tinta negra
adecuada, tal como por ejemplo la tinta negra Opacode®
S-1-8090, utilizando una impresora
de comprimidos (Print International).
El perfil de disolución para cada una de las
tres dosis de 150 mg y 300 mg se determinó en las condiciones de
disolución siguientes:
- Medio:
- 900 ml, HCl 0,1 N
- Método:
- Aparato USP Tipo I (150 mg de dosis)/Aparato USP Tipo II (300 mg de dosis), a 75 rpm y 37ºC
\newpage
Los resultados se presentan en la Tabla 7 como
la liberación porcentual media del contenido total de hidrocloruro
de bupropión en los comprimidos recubiertos:
\vskip1.000000\baselineskip
El perfil medio de disolución para los tres
comprimidos diferentes de 150 mg y 300 mg de liberación modificada
de hidrocloruro de bupropión se muestra en las Figuras 1A y 1B. Se
seleccionaron las formulación C y C' para las formas de
dosificación de 150 mg y 300 mg para todos los tests ulteriores y
para la fabricación.
\newpage
Las formulaciones están exentas de un
estabilizador. Para determinar la estabilidad del hidrocloruro de
bupropión en ausencia de estabilizador, se realizaron tests de
estabilidad en condiciones aceleradas a lo largo de 6 meses a 40ºC
\pm 2ºC/75% HR \pm 5% HR y en condiciones de largo plazo durante
12 y 18 meses a 25ºC \pm 2ºC/60% HR \pm 5% HR. Al final del
periodo de tiempo especificado, se analizaron los comprimidos
respecto a impurezas resultantes de la degradación del hidrocloruro
de bupropión por HPLC. Los productos de degradación incluían los
enumerados en la USP (edición 26ª, pág. 281) y cualesquiera otros
picos que aparecieran en el cromatograma. Los resultados del
análisis de estabilidad tanto en condiciones aceleradas como en
condiciones de largo plazo para las formas de dosificación de 150
mg y para las de 300 mg se muestra en las Tablas 8, 9 y 10:
Los datos de estabilidad para 48 meses se
evaluaron por análisis estadístico de caducidad para cada
concentración de dosis de los comprimidos de liberación modificada.
Los gráficos de caducidad se presentan en las Figuras 2A y 2B. Las
especificaciones "activadas por los datos" se dedujeron por
evaluación del nivel del intervalo superior de confianza
extrapolado para 48 meses.
El objetivo de este estudio fue demostrar que
los comprimidos de hidrocloruro de bupropión de liberación
modificada de la invención no poseen un recubrimiento entérico. La
formulación de liberación modificada está basada en un núcleo de
comprimido que comprende hidrocloruro de bupropión, un aglomerante y
un lubricante. El núcleo del comprimido está recubierto con un
recubrimiento de liberación controlada, que funciona para controlar
la liberación del bupropión hidrocloruro. Los núcleos de los
comprimidos provistos del recubrimiento de liberación controlada se
recubren subsiguientemente con una barrera de humedad, que impide o
retarda sustancialmente la absorción de humedad.
La liberación del fármaco se midió
espectrofotométricamente por un procedimiento de disolución en dos
etapas utilizando las condiciones de disolución del recubrimiento
entérico USP, método B (cesto a 75 rpm) para evaluar la integridad
de los comprimidos. Los resultados de los tests se muestran en las
Tablas 11 y 12:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A pH ácido (HCl 0,1 N), se libera
aproximadamente el 7% del hidrocloruro de bupropión en dos horas; en
cambio, a pH 6,8 se libera aproximadamente el 21% del hidrocloruro
de bupropión en 1 hora. De acuerdo con ello, el comprimido de
liberación modificada de la invención no cumple el requerimiento USP
de un comprimido con recubrimiento entérico, es decir, después de 2
horas en medio ácido (HCl 0,1 N) ningún valor individual excede de
10% del fármaco activo disuelto y no menos de 75% se
disuelve a los 45 minutos en tampón de pH 6,8.
La funcionalidad de la barrera de humedad como
recubrimiento no entérico se demostró ulteriormente por
recubrimiento directo de los núcleos de comprimidos de 150 mg con
la barrera de humedad. La Tabla 13 muestra que los resultados de
disolución (las dos primeras horas en medio ácido) no cumplen con
los requerimientos USP para un comprimido con recubrimiento
entérico.
- Medio:
- 900 ml de HCl 0,1 N
- Método:
- Aparato USP Tipo 1 a 75 rpm a 37ºC
No se realizó un test de tampón debido a la alta
liberación en el medio ácido.
La funcionalidad de la barrera de humedad como
recubrimiento que impide o retarda sustancialmente la absorción de
humedad se confirmó por determinación del contenido de humedad según
Karl Fischer de núcleos de comprimidos provistos de recubrimiento
de liberación controlada o núcleos de comprimidos con el
recubrimiento de barrera de humedad para los núcleos de comprimido
de 300 mg. La preparación de las formulaciones es como se describe
en el Ejemplo 1. los comprimidos recubiertos respectivos se pusieron
separadamente en condiciones aceleradas (40ºC \pm 2ºC/75% HR
\pm 5% HR) en una cápsula de vidrio abierta durante 10 días. Como
se muestra en la Tabla 14, el contenido de humedad para los núcleos
de los comprimidos con recubrimiento de liberación controlada es
mayor para los núcleos de los comprimidos con recubrimiento de
barrera de humedad.
Los datos presentados en las Tablas 13 y 14
demuestran que la barrera de humedad no funciona como un
recubrimiento entérico como se define por la USP. En lugar de ello,
los datos demuestran la funcionalidad de la barrera de humedad como
un recubrimiento que impide o retarda sustancialmente la absorción
de humedad.
El objetivo de este estudio fue investigar la
equivalencia en concentración de dosis de las siguientes
concentraciones de test de los productos de 150 mg y 300 mg de
comprimidos de bupropión HCl de liberación modificada en ayunas. Se
realizó un estudio de equivalencia de concentración de dosis de dos
vías, cruzado, abierto, monodosis y en ayunas de dos
concentraciones (150 mg y 300 mg) de los comprimidos de bupropión
HCl de liberación modificada de la invención. los comprimidos de
liberación modificada de la invención se administraron una sola vez
al día a individuos varones y mujeres de salud normal no
fumadores.
El diseño del estudio implicaba un diseño
cruzado monodosis de 2 periodos y 2 tratamientos, en ayunas. Los
periodos de estudio estaban separados por un periodo de arrastre de
3 semanas. Se inscribieron en el estudio un total de 36 individuos
(19 varones, 17 mujeres), 35 de cuyos individuos (19 varones, 16
mujeres) completaron el estudio. Se administraron a los individuos
los tratamientos siguientes:
A) Comprimidos de 2 x 150 mg q.d. de
hidrocloruro de bupropión de liberación modificada de la invención,
administrados por vía oral con 240 ml de agua a temperatura
ambiente después de ayuno nocturno de por lo menos 10 horas.
B) Comprimidos de 1 x 300 mg q.d. de
hidrocloruro de bupropión de liberación modificada de la invención,
administrado por vía oral con 240 ml de agua a temperatura ambiente
después de ayuno nocturno de por lo menos 10 horas.
Los gráficos de los perfiles de concentración
media en plasma (ng/ml) de bupropión y sus metabolitos
hidroxibupropión,
bupropión-treoamino-alcohol, y
eritroamino-alcohol a lo largo de un periodo de
tiempo de 120 horas después de la administración de la forma de
dosificación de 2 x 150 mg una vez al día y 1 x 300 mg una vez al
día se muestran en las Figuras 3A-D
respectivamente.
Las Tablas 15a-d proporcionan
los datos farmacocinéticos medios (\pm SD) para bupropión después
de la administración de los comprimidos de 2 x 150 mg de
concentración de dosis administrados una sola vez al día o el
comprimido de 300 mg de concentración de dosis administrada una vez
al día:
\newpage
Los resultados del análisis de biodisponibilidad
relativa (2 x 150 mg (q.d.) frente a 1 x 300 mg (q.d.)) para
AUC_{0-inf}, AUC_{0-t}, y
C_{max} transformados utilizando el logaritmo natural en
condiciones de ayuno se resumen en la Tabla 16 para bupropión y sus
metabolitos:
Los datos muestran que tanto el comprimido de
concentración de dosis 150 mg administrada en dos comprimidos una
vez al día como el comprimido de concentración de dosis 300
administrada una sola vez al día de los comprimidos de liberación
modificada de la invención como se describen en esta memoria y en el
Ejemplo 1 son mutuamente equivalentes en términos de sus parámetros
farmacocinéticos para bupropión y sus metabolitos.
\vskip1.000000\baselineskip
Se realizó un estudio de biodisponibilidad
comparativa de cuatro vías, cruzado, abierto, monodosis, en ayunas
y con efecto de la alimentación de comprimidos de 150 mg de
hidrocloruro de bupropión de liberación modificada como se
describen en esta memoria y en el Ejemplo 1 y comprimidos de 150 mg
de Zyban® en individuos de salud normal, no fumadores, varones y
mujeres. Este estudio se diseñó para evaluar la tasa y extensión de
la absorción de bupropión en los estados alimentado y de ayuno
después de la administración de comprimidos de hidrocloruro de
bupropión de 150 mg de concentración de dosis de liberación
modificada como se describe en esta memoria y en el Ejemplo 1. En
paralelo, se evaluaron también en este estudio la tasa y extensión
de la absorción de bupropión en estado alimentado y de ayuno
después de la administración de comprimidos de 150 mg de
concentración de dosis de Zyban®.
El diseño del estudio siguió un diseño cruzado
de dos periodos, dos tratamientos, monodosis, en condiciones
alimentadas y en ayunas. Los periodos de estudio estaban separados
por un periodo de arrastre de dos semanas. Se incluyeron en el
estudio un total de 35 individuos (24 varones, 11 mujeres), de los
cuales 32 de los individuos (22 varones, 10 mujeres) completaron el
estudio. Se administró a los individuos los tratamientos
siguientes:
A) Comprimidos de hidrocloruro de bupropión de
liberación modificada de 150 mg q.d. de la invención en condiciones
de ayuno,
B) comprimidos de hidrocloruro de bupropión de
liberación modificada de 150 mg q.d. de la invención en condiciones
de alimentación,
C) comprimidos de Zyban® de 150 mg q.d. en
condiciones de ayuno, y
D) comprimidos de Zyban® de 150 mg q.d. en
condiciones de alimentación.
Los perfiles de los gráficos de concentración
media en plasma (ng/ml) de bupropión y sus metabolitos
hidroxibupropión,
bupropión-treoamino-alcohol, y
eritroamino-alcohol a lo largo de un periodo de
tiempo de 72 horas después de la administración de los comprimidos
de liberación modificada 1 x 150 mg una vez al día de la invención y
la forma de dosificación 1 x 150 mg una vez al día de Zyban® se
muestran en las Figuras 4A-E.
La Tabla 17 proporciona los datos
farmacocinéticos medios (\pm SD) para bupropión después de la
administración de los comprimidos de 150 mg de concentración de
dosis de liberación modificada de la invención o los comprimidos de
Zyban® de la técnica anterior disponibles comercialmente en
condiciones de ayuno y alimentadas para bupropión y sus
metabolitos:
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Los resultados del análisis de biodisponibilidad
relativa (comprimidos de liberación modificada de la invención en
ayunas frente a condiciones alimentadas) para
AUC_{0-inf}, AUC_{0-t}, y
C_{max} transformados utilizando el logaritmo natural tanto en
condiciones de ayuno como en condiciones de alimentación se resumen
en la Tabla 18 para bupropión y sus metabolitos:
Los datos de la Tabla 18 muestran que la
biodisponibilidad de bupropión y sus metabolitos no exhibe un efecto
de la alimentación, es decir, los comprimidos de liberación
modificada de la invención que contienen hidrocloruro de bupropión
son bioequivalentes en presencia o ausencia de alimento como
evidencia el hecho de que el CI de 90% de la relación de las medias
geométricas para la AUC_{0-inf} (y la
AUC_{0-t} en caso apropiado) y C_{max} en
estado de ayuno frente al estado alimentado está comprendido en los
límites propuestos por la FDA de 80-125%.
Un estudio de biodisponibilidad comparativa
cruzado de dos vías, abierto, monodosis, y con efecto de la
alimentación, de los comprimidos de liberación modificada de
hidrocloruro de bupropión de 300 mg de concentración de dosis de la
invención en individuos sanos normales no fumadores, varones y
mujeres.
El estudio se diseñó para evaluar el efecto de
la alimentación sobre la tasa y extensión de la absorción de los
comprimidos de liberación modificada de hidrocloruro de bupropión de
300 mg de concentración de dosis administradas una vez al día de la
invención en condiciones de una sola dosis. El diseño del estudio
siguió un diseño cruzado de dos periodos, dos tratamientos,
monodosis en condiciones de ayuno y alimentadas. Los periodos de
estudio estaban separados por un periodo de arrastre de dos semanas.
Se incluyeron en el estudio un total de 36 individuos (26 hombres,
10 mujeres), 32 de los cuales (23 varones, 9 mujeres) completaron el
estudio. Se administró a los individuos lo siguiente:
A) 1 comprimido x 300 mg de liberación
modificada después de un ayuno de 10 horas.
B) 1 comprimido x 300 mg de liberación
modificada después de ingestión completa de un desayuno con alto
contenido de grasas.
Los perfiles gráficos de concentración media en
plasma (ng/ml) de bupropión y sus metabolitos hidroxibupropión,
bupropión-treoamino-alcohol, y
eritroamino-alcohol a lo largo de un periodo de
tiempo de 120 horas después de la administración de los comprimidos
de 1 x 300 mg de liberación modificada una sola vez al día de la
invención en condiciones alimentadas y en ayunas se muestran en las
Figuras 5A-D, respectivamente.
La Tabla 19 proporciona los datos
farmacocinéticos medios (\pm SD) para bupropión y sus metabolitos
después de la administración de los comprimidos de 300 mg de
concentración de dosis de liberación modificada de la invención en
condiciones de ayuno y alimentadas:
\newpage
Los resultados del análisis de biodisponibilidad
relativo (condiciones alimentadas frente a condiciones de ayuno)
para AUC_{0-inf}, AUC_{0-t}, y
C_{max} transformados utilizando el logaritmo natural tanto en
condiciones de ayuno como en condiciones de ayuno (sic) para
bupropión y sus metabolitos se resumen en la Tabla 20:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Los datos de la Tabla 20 demuestran que la
biodisponibilidad de bupropión y sus metabolitos a partir de los
comprimidos de hidrocloruro de bupropión de 300 mg de liberación
modificada de concentración de dosis de la invención no exhiben un
efecto de la alimentación como evidencia el hecho de que los valores
CI 90% de la relación de la media geométrica para la
AUC_{0-inf} (y la AUC_{0-t} en
caso apropiado) y C_{max} en el estado alimentado frente al
estado de ayuno están comprendidos en los límites propuestos por la
FDA de 80-125%.
\newpage
Se llevó a cabo un estudio de biodisponibilidad
comparativa de dos vías, cruzado, en estado estacionario,
multidosis, abierto y en ayunas de un comprimido de hidrocloruro de
bupropión de 300 mg de liberación modificada administrado una sola
vez al día de la invención frente a los comprimidos de 100 mg de
Wellbutrin® de liberación inmediata administradas tres veces al día
en individuos de salud normal no fumadores varones y mujeres. Este
estudio se diseñó para evaluar la biodisponibilidad de una
concentración de dosis de 300 mg administrada una sola vez al día
los comprimidos de liberación modificada de la invención frente a
los comprimidos de Wellbutrin® de liberación inmediata de la
técnica anterior disponibles comercialmente y administrados tres
veces al día en condiciones de estado estacionario en ayunas.
El estudio se diseñó como un estudio de dos
periodos, dos tratamientos, escalado en dosis, de dosis múltiple y
cruzado en condiciones de ayunas con un periodo de arrastre de dos
semanas entre los dos periodos del estudio. Se incluyeron en el
estudio un total de 40 individuos (27 varones, 13 mujeres), de los
cuales 30 individuos (22 varones, 8 mujeres) completaron el
estudio. Se administró a los individuos el régimen de dosificación
siguiente:
A) Se administraron comprimidos de Wellbutrin®
de 100 mg por vía oral a las 0,0 horas (comenzando a las 7:00 AM)
los días 1, 2, y 3 (b.i.d.) con 240 ml de agua a temperatura
ambiente después de un ayuno nocturno de por lo menos 10 horas.
Todos los individuos recibieron también una segunda dosis de un
comprimido de Wellbutrin® de 100 mg a las 12:00 horas con 240 ml de
agua a temperatura ambiente después de un ayuno de por lo menos 1
hora. Los días 4-13, los individuos recibieron un
comprimido de liberación modificada de hidrocloruro de bupropión de
300 mg de concentración de dosis de la invención a las 0,0 horas
(comenzando a las 7: AM) con 240 ml de agua a temperatura ambiente
después de un ayuno nocturno de por lo menos 10 horas.
B) Se administraron comprimidos de Wellbutrin®
de 100 mg por vía oral a las 0,0 horas (comenzando a las 7:00 AM)
los días 1, 2, y 3 (b.i.d.) con 240 ml de agua a temperatura
ambiente después de un ayuno nocturno de por lo menos 10 horas.
Todos los individuos recibieron también una segunda dosis de un
comprimido de Wellbutrin® de 100 mg a las 12,0 horas con 240 ml de
agua a temperatura ambiente después de un ayuno de por lo menos 1
hora. Los días 4-13, los individuos recibieron un
comprimido de Wellbutrin® de 100 mg a las 0,0 horas (comenzando a
las 7:00 AM) con 240 ml de agua a la temperatura ambiente, después
de un ayuno nocturno de por lo menos 10 horas. Todos los individuos
recibieron luego una segunda dosis de un comprimido de Wellbutrin®
de 100 mg a las 6,0 horas con 240 ml de agua a temperatura ambiente
después de un ayuno de por lo menos 1 hora. Todos los individuos
recibieron también una tercera dosis de un comprimido de Wellbutrin®
de 100 mg a las 12,0 horas con 240 ml de agua a la temperatura
ambiente, después de un ayuno de por lo menos 1 hora.
Los perfiles gráficos de concentración media en
plasma (ng/ml) de bupropión y sus metabolitos hidroxibupropión,
bupropión-treoamino-alcohol, y
eritroamino-alcohol a lo largo del periodo de
estudio después de administración de los comprimidos de 1 x 300 mg
una vez al día de liberación modificada y las 3 comprimidos de
Wellbutrin® de 100 mg se muestran en las Figuras
6A-E respectivamente.
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\vskip1.000000\baselineskip
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(Tabla pasa a página
siguiente)
\newpage
La Tabla 21 proporciona los datos
farmacocinéticos medios (\pm SD) para el bupropión después de la
administración del comprimido de liberación modificada de 300 mg de
concentración de dosis una sola vez al día de la invención o
los
comprimidos administrados 3 veces al día de la técnica anterior disponibles comercialmente de Wellbutrin® 100 mg:
comprimidos administrados 3 veces al día de la técnica anterior disponibles comercialmente de Wellbutrin® 100 mg:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Los resultados del análisis de biodisponibilidad
relativa (comprimidos de liberación modificada de la invención
frente a Wellbutrin®) para AUC_{0-\tau} y C_{max} para bupropión
y sus metabolitos transformados utilizando el logaritmo natural se
resumen en la Tabla 22:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Los datos de las Tablas 21 y 22 demuestran que
un comprimido de liberación modificada de concentración de dosis 300
mg de la invención administrado una sola vez al día es
bioequivalente al Wellbutrin® de liberación inmediata de
concentración de dosis 100 mg administrado 3 veces al día.
\vskip1.000000\baselineskip
Se llevó a cabo un estudio de biodisponibilidad
comparativa de dos vías, en estado estacionario, cruzado, abierto,
multidosis, y en ayunas de los comprimidos de hidrocloruro de
bupropión de 300 mg de liberación modificada de la invención frente
al producto Zyban® disponible comercialmente de la técnica anterior
de 150 mg en individuos de salud normal no fumadores varones y
mujeres. El estudio se diseñó para comparar la biodisponibilidad de
la forma de dosificación de 300 mg q.d. de los comprimidos de
hidrocloruro de bupropión de liberación modificada de la invención
frente a los comprimidos de Zyban® de la técnica anterior
disponibles comercialmente de 150 mg b.i.d.
El diseño del estudio siguió un diseño cruzado
de 2 periodos, 2 tratamientos, y multidosis en condiciones de
ayuno. Los periodos de estudio estaban separados por un intervalo de
arrastre de dos semanas. Se incluyeron en el estudio un total de 54
individuos (40 varones, 14 mujeres) 49 de los cuales (37 varones, 12
mujeres) completaron el estudio. Se administraron a los individuos
comprimidos de 150 mg q.d. de Zyban® durante los días
1-3 del estudio. Los días 4-17
fueron seguidos por:
A) Comprimidos de hidrocloruro de bupropión de
liberación modificada de 300 mg q.d. de la invención.
B) Comprimidos de Zyban® de 150 mg b.i.d.
\vskip1.000000\baselineskip
Los perfiles gráficos de concentración media en
plasma (ng/ml) de bupropión y sus metabolitos hidroxibupropión,
bupropión-treoamino-alcohol, y
eritroamino-alcohol a lo largo del periodo de
estudio después de administración del comprimido de 1 x 300 mg de
liberación inmediata administrada una sola vez al día de la
invención y los comprimidos de 2 x 150 mg (b.i.d.) de Zyban® en
condiciones de ayuno se muestran en las Figuras 7A-E
respectivamente.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
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(Tabla pasa a página
siguiente)
\newpage
La Tabla 23 proporciona los datos
farmacocinéticos medios (\pm SD) para bupropión después de la
administración del comprimido de 300 mg de concentración de dosis
de liberación modificada de la invención o los comprimidos de 150
mg b.i.d. de Zyban® disponibles comercialmente en la técnica
anterior:
\vskip1.000000\baselineskip
Los resultados del análisis de biodisponibilidad
relativa (comprimidos de liberación modificada de la invención
frente a Zyban®) para AUC_{0-\tau}, C_{max} y C_{min}
transformados utilizando el logaritmo natural para el bupropión y
sus metabolitos se resumen en la Tabla 24:
\vskip1.000000\baselineskip
Los datos en las Tablas 23 y 24 demuestran que
un comprimido de hidrocloruro de bupropión de 300 mg de liberación
modificada (q.d.) de concentración de dosis de la invención es
bioequivalente al comprimido de Zyban® de 150 mg b.i.d. de
liberación sostenida disponible comercialmente de la técnica
anterior.
\vskip1.000000\baselineskip
(Ejemplo
comparativo)
Se preparó una formulación de hidrocloruro de
bupropión de 150 mg y 300 mg como se expone en la patente US nº
6.143.327 y los parámetros farmacocinéticos y datos de
biodisponibilidad relativa determinados para bioequivalencia. Las
proporciones de los componentes en las formulaciones de núcleo y de
los primer y segundo recubrimientos utilizadas son como se muestra
en la Tabla 25:
\vskip1.000000\baselineskip
Los comprimidos se fabricaron como se expone en
la patente '327.
Se llevó a cabo un estudio piloto de
biodisponibilidad comparativa de tres vías multidosis, abierto y en
ayunas, de comprimidos de hidrocloruro de bupropión (2 x 150 mg
q.d.) producidos de acuerdo con la patente '327 (la 'formulación de
la patente "327") frente a los comprimidos de liberación
sostenida de Zyban® disponibles comercialmente (1 x 150 mg b.i.d.)
y comprimidos de Wellbutrin® (t.i.d.) en individuos voluntarios con
salud normal fumadores y no fumadores, varones. El objetivo del
estudio fue evaluar la biodisponibilidad relativa de hidrocloruro
de bupropión de 150 mg de la formulación 327 (2 x 150 mg q.d.) con
relación a comprimidos de Zyban® de 150 mg de liberación sostenida
(1 x 150 mg b.i.d.) y comprimidos de Wellbutrin® de 100 mg (1 x 100
mg t.i.d.) en condiciones de ayunas de una sola dosis o en estado
estacionario.
\newpage
La Tabla 26 muestra los perfiles medios de
concentración en plasma-tiempo (\pm SD) para
bupropión (ng/ml) en condiciones de una sola dosis:
\vskip1.000000\baselineskip
La Tabla 27 proporciona los datos
farmacocinéticos medios (\pm SD) para bupropión después de la
administración de los comprimidos que se muestran en la Tabla
25:
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Los resultados del análisis de biodisponibilidad
relativa para AUC_{0-24} (ng.h/ml), y C_{max}
(ng/ml) que se muestran en la Tabla 27, transformados utilizando el
algoritmo natural se resumen en la Tabla 28:
\vskip1.000000\baselineskip
La Tabla 29 muestra los perfiles medios (\pm
SD) de concentración en plasma-tiempo en estado
estacionario para bupropión (ng/ml) para la composición de
comprimidos que se muestra en la Tabla 25:
\vskip1.000000\baselineskip
La Tabla 30 muestra los datos farmacocinéticos
medios (\pm SD) para bupropión en condiciones de estado
estacionario después de la administración de los comprimidos que se
muestran en la Tabla 25:
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Los resultados del análisis de biodisponibilidad
relativa para AUC_{0-24} (ng.h/ml), y C_{max}
(ng/ml) representados en la Tabla 30, transformados utilizando el
algoritmo natural se resumen en la Tabla 31:
Los datos farmacocinéticos y la
biodisponibilidad relativa muestran que el CI 90% para la
formulación que se expone en la patente '327 no está comprendido en
el intervalo de 80%-125% propuesto por la FDA para que un producto
sea bioequivalente. Así, los datos demuestran que la formulación de
la patente '327 no es bioequivalente a los comprimidos
Zyban®/Wellbutrin® SR o Wellbutrin® disponibles comercialmente.
Claims (38)
1. Comprimido de liberación modificada que
comprende:
- (i)
- un núcleo que comprende una cantidad eficaz de una sal farmacéuticamente aceptable de bupropión, y excipientes convencionales;
- (ii)
- un primer recubrimiento de liberación controlada que rodea dicho núcleo en el que dicho recubrimiento de liberación controlada comprende un polímero formador de película permeable al agua insoluble en agua, un plastificante y un polímero soluble en agua y en el que la relación del polímero formador de película permeable al agua insoluble en agua:plastificante:polímero soluble en agua es de 3:1:4 a 5:1:3; y
- (iii)
- una barrera de humedad que rodea dicho primer recubrimiento de liberación controlada, en el que la barrera de humedad comprende un polímero entérico, un plastificante y un mejorador de la permeación, en el que el mejorador de la permeación está presente en una cantidad de 20% a 40% en peso del peso seco de la barrera de humedad;
en el que el comprimido de liberación modificada
es bioequivalente y exhibe un perfil de disolución tal que después
de aproximadamente 2 horas se libera no más de aproximadamente 20%
del contenido de bupropión, después de aproximadamente 4 horas se
libera 15% a 45% del contenido de bupropión, después de
aproximadamente 8 horas se libera 40% a 90% del contenido de
bupropión y después de aproximadamente 16 horas se libera no menos
de aproximadamente 80% del contenido de bupropión.
2. Comprimido de liberación modificada según la
reivindicación 1, en el que dicho comprimido de liberación
modificada es bioequivalente y en el que dicho comprimido de
liberación modificada, cuando se administra a un paciente que
precisa dicha administración en estado de ayuno proporciona una
C_{max} de bupropión en el plasma sanguíneo a entre 3 horas y 8
horas (T_{max}) después de la administración del comprimido de
liberación modificada, preferentemente a aproximadamente 5 horas
(T_{max}) después de la administración del comprimido de
liberación modificada.
3. Comprimido de liberación modificada según la
reivindicación 1 ó 2, en el que dicha barrera de humedad no
funciona como un recubrimiento entérico como se define por un test
USP que requiere, para un comprimido con recubrimiento de capa
entérica, cuando se introduce en HCl 0,1 N durante 1 hora, que la
cantidad total del fármaco liberada del núcleo no exceda de 10% y
se libere no menos de 75% del fármaco a los 45 minutos en tampón de
pH 6,8.
4. Comprimido de liberación modificada según
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que la aplicación
de la barrera de humedad al comprimido con recubrimiento de
liberación controlada da como resultado un aumento de peso total no
superior a aproximadamente 6% con relación al peso seco del
comprimido, preferentemente no superior a aproximadamente 2,5% con
relación al peso seco del comprimido.
5. Comprimido de liberación modificada según
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que el polímero
entérico es un polímero acrílico.
6. Comprimido de liberación modificada según la
reivindicación 5, en el que dicho polímero acrílico es un
copolímero de ácido metacrílico tipo C.
7. Comprimido de liberación modificada según
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, seleccionada de entre un
comprimido que comprende aproximadamente 150 mg de dicha sal
farmacéuticamente aceptable de bupropión, y la cantidad de dicho
polímero entérico está comprendida entre 1% y 3% del peso seco del
comprimido y comprende 55% a 70% del peso seco de la barrera de
humedad, o un comprimido que comprende aproximadamente 300 mg de
dicha sal farmacéuticamente aceptable de bupropión, y la cantidad de
dicho polímero entérico está comprendida entre 1,5% y 3,0% del peso
seco del comprimido y comprende desde 30% a 90% del peso seco de la
barrera de humedad.
8. Comprimido de liberación modificada según
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 en el que el polímero es
Eudragit® L 30D-55.
9. Comprimido de liberación modificada según
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 en el que dicho comprimido
exhibe un perfil de disolución seleccionado de entre:
- (a)
- un perfil de disolución tal que, después de aproximadamente 2 horas se libera 2% a 18% del contenido de bupropión, después de aproximadamente 4 horas se libera 21% a 37% del contenido de bupropión, después de aproximadamente 8 horas se libera 60% a 85% del contenido de bupropión y después de aproximadamente 16 horas se libera no menos de aproximadamente 93% del contenido de bupropión,
- (b)
- un perfil de disolución tal que después de aproximadamente 2 horas se libera 4% a 8% del contenido de bupropión, después de aproximadamente 4 horas se libera 28% a 34% del contenido de bupropión, después de aproximadamente 8 horas se libera 68% a 74% del contenido de bupropión y después de aproximadamente 16 horas se libera no menos de aproximadamente 96% del contenido de bupropión, o
- (c)
- un perfil de disolución tal que después de aproximadamente 2 horas se libera aproximadamente 5% del contenido de bupropión, después de aproximadamente 4 horas se libera aproximadamente 32% del contenido de bupropión, después de aproximadamente 8 horas se libera aproximadamente 74% del contenido de bupropión y después de aproximadamente 16 horas se libera no menos de aproximadamente 99% del contenido de bupropión.
10. Comprimido de liberación modificada según
cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que dicha sal
farmacéuticamente aceptable de bupropión es el hidrocloruro de
bupropión.
11. Comprimido de liberación modificada según
cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que dicho
bupropión está presente en por lo menos aproximadamente 94% en peso
del núcleo.
12. Comprimido de liberación modificada según
cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que dichos
excipientes convencionales comprenden además un aglomerante y un
lubricante.
13. Comprimido de liberación modificada según la
reivindicación 12, en el que dicho aglomerante está presente desde
1% a 6% en peso del peso seco del núcleo, preferentemente
aproximadamente 3% en peso del peso seco del núcleo.
14. Comprimido de liberación modificada según
las reivindicaciones 12 ó 13, en el que dicho aglomerante se
selecciona de entre el grupo constituido por almidón modificado,
gelatina, polivinilpirrolidona, derivados de celulosa,
poli(alcohol vinílico) y cualquier combinación de los
mismos.
15. Comprimido de liberación modificada según
cualquiera de las reivindicaciones 12 a 14, en el que dicho
lubricante está presente desde 1% a 6% en peso del peso seco del
núcleo, preferentemente aproximadamente 3% en peso del peso seco
del núcleo.
16. Comprimido de liberación modificada según
cualquiera de las reivindicaciones 12 a 15, en el que dicho
lubricante se selecciona de entre el grupo constituido por behenato
de glicerilo, ácido esteárico, aceites vegetales hidrogenados y
cualquier combinación de los mismos.
17. Comprimido de liberación modificada según
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, en el que dicho polímero
formador de película permeable al agua insoluble en agua está
presente en 35% a 60% en peso de dicho peso seco de recubrimiento
de liberación controlada, preferentemente aproximadamente 50% en
peso de dicho peso seco del recubrimiento de liberación controlada,
más preferentemente aproximadamente 45% en peso del peso seco del
comprimido.
18. Comprimido de liberación modificada según
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17, en el que dicho polímero
formador de película permeable al agua insoluble en agua se
selecciona de entre el grupo constituido por un éter de celulosa,
un éster de celulosa, poli(alcohol vinílico) y cualquier
combinación de los mismos.
19. Comprimido de liberación modificada según la
reivindicación 18, en el que dicho éter de celulosa se selecciona
de entre el grupo constituido por etilcelulosa grado PR100,
etilcelulosa grado PR20 y cualquier combinación de las mismas.
20. Comprimido de liberación modificada según
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19, en el que dicho
plastificante está presente desde 6% a 30% en peso de dicho peso
seco del recubrimiento de liberación controlada, preferentemente
aproximadamente 12% en peso de dicho peso seco del recubrimiento de
liberación controlada.
21. Comprimido de liberación modificada según
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20, en el que dicho
plastificante se selecciona de entre el grupo constituido por
polioles, ésteres orgánicos, aceites/glicéridos y cualquier
combinación de los mismos.
22. Comprimido de liberación modificada según la
reivindicación 21, en el que dicho poliol es el polietilenglicol
1450.
23. Comprimido de liberación modificada según
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 22, en el que dicho polímero
soluble en agua está presente desde 25% a 50% en peso de dicho peso
seco del recubrimiento de liberación controlada, preferentemente
aproximadamente 43% en peso de dicho peso seco del recubrimiento de
liberación controlada.
24. Comprimido de liberación modificada según
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 23, en el que dicho polímero
soluble en agua se selecciona de entre el grupo constituido por
polivinilpirrolidona, hidroxipropil-metilcelulosa,
hidroxipropil-celulosa, y cualquier combinación de
las mismas.
\newpage
\global\parskip0.930000\baselineskip
25. Comprimido de liberación modificada según
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 24, en el que la relación
del polímero formador de película permeable al agua insoluble en
agua:plastificante:polímero soluble en agua se selecciona de entre
las relaciones de:
- (a)
- aproximadamente 4:1:3,
- (b)
- 7:2:6 a 19:5:18, o
- (c)
- aproximadamente 13:4:12.
26. Comprimido de liberación modificada según
cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que el peso
aumentado después de la aplicación del recubrimiento de liberación
controlada se selecciona de entre el grupo de
- (a)
- 3% a 30% del peso del peso del núcleo seco,
- (b)
- 13% a 16% del peso del peso del núcleo seco,
- (c)
- 8% a 10% del peso del peso del núcleo seco,
- (d)
- aproximadamente 15% del peso del peso del núcleo seco, o
- (e)
- aproximadamente 9% del peso del peso del núcleo seco.
27. Comprimido de liberación modificada según
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 26, en el que dicho polímero
entérico está presente desde 30% a 90% en peso del peso seco de la
barrera de humedad, preferentemente aproximadamente 66% en peso del
peso seco de la barrera de humedad.
28. Comprimido de liberación modificada según
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 27, en el que dicho
plastificante está presente en desde 1% a 30% en peso del peso seco
de la barrera de humedad, preferentemente aproximadamente 10% en
peso del peso seco de la barrera de humedad.
29. Comprimido de liberación modificada según
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 28, en el que dicho
plastificante es una combinación de un éster orgánico y un
poliol.
30. Comprimido de liberación modificada según la
reivindicación 29, en el que dicha combinación de plastificante se
encuentra en una proporción de 1 parte de éster orgánico a 2 partes
de poliol.
31. Comprimido de liberación modificada según la
reivindicación 29 ó 30, en el que dicho éster orgánico es el
citrato de trietilo y dicho poliol es el polietilenglicol 1450.
32. Comprimido de liberación modificada según
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 31, en el que dicho mejorador
de la permeación está presente en aproximadamente 25% en peso del
peso seco de la barrera de humedad.
33. Comprimido de liberación modificada según
las reivindicaciones 1 a 32, en el que dicho mejorador de la
permeación se selecciona de entre el grupo constituido por dióxido
de silicio, silicio coloidal, lactosa, polímeros hidrófilos,
cloruro de sodio, óxido de aluminio, óxido de aluminio coloidal,
sílice, celulosa microcristalina y cualquier combinación de los
mismos.
34. Comprimido de liberación modificada según
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 33, en el que dicho polímero
entérico, plastificante y mejorador de la permeación están presentes
en una relación de aproximadamente 13:2:5.
35. Comprimido de liberación modificada según
cualquiera de las reivindicaciones 10 a 34, que comprende:
- (i)
- un núcleo que comprende una cantidad eficaz de hidrocloruro de bupropión y excipientes convencionales;
- (ii)
- un recubrimiento de liberación controlada que rodea dicho núcleo, comprendiendo dicho recubrimiento de liberación controlada un polímero formador de película permeable al agua, insoluble en agua, un plastificante y un polímero soluble en agua; y
- (iii)
- una barrera de humedad que rodea dicho recubrimiento de liberación controlada, comprendiendo dicha barrera de humedad, copolímero de ácido metacrílico, polietilenglicol 1450, citrato de trietilo y dióxido de silicio, en el que dicho copolímero de ácido metacrílico está presente en aproximadamente 66% en peso de dicho peso seco de barrera de humedad, dicho polietilenglicol 1450 y citrato de trietilo está presente en aproximadamente 10% en peso de dicho peso seco de barrera de humedad en una proporción de 1 parte de citrato de trietilo a 2 partes de polietilenglicol 1450, y dicho dióxido de silicio está presente en aproximadamente 25% en peso de dicho peso seco de barrera de humedad en el que la cantidad de dicha barrera de humedad aplicada es no superior a aproximadamente 2,5% del peso seco del comprimido,
\global\parskip1.000000\baselineskip
en el que dicho comprimido de liberación
modificada es bioequivalente y en el que dicho comprimido de
liberación modificada, cuando se administra a un paciente que
precisa dicha administración en estado de ayuno proporciona una
C_{max} de bupropión en el plasma sanguíneo a entre 3 horas y 8
horas (T_{max}) después de la administración del comprimido de
liberación modificada, preferentemente a aproximadamente 5 horas
(T_{max}) después de la administración del comprimido de
liberación modificada.
36. Comprimido de liberación modificada según la
reivindicación 35, en el que dicho comprimido de liberación
modificada es bioequivalente y en el que dicho comprimido de
liberación modificada, cuando se administra a un paciente que
precisa dicha administración en estado de ayuno proporciona una
C_{max} de bupropión comprendido entre 60 ng/ml y 280 ng/ml en el
plasma sanguíneo a aproximadamente 5 horas (T_{max}) después de la
administración de una dosis de 300 mg una sola vez al día de dicho
comprimido de hidrocloruro de bupropión de liberación modificada o
una dosis de una vez al día de 2 x 150 mg de dicho comprimido de
hidrocloruro de bupropión de liberación modificada.
37. Comprimido de liberación modificada según la
reivindicación 36, en el que dicho comprimido de liberación
modificada es bioequivalente y se selecciona de entre un comprimido
de liberación modificada que, cuando se administra a un paciente
que se encuentra en necesidad de dicha administración en estado de
ayuno exhibe una AUC_{(0-t)} para bupropión de
800 ng.h/ml a 2.850 ng.h/ml después de la administración de una sola
dosis al día de 300 mg de dicho comprimido de hidrocloruro de
bupropión de liberación modificada o una dosis una vez al día de 2
x 150 mg de dicho comprimido de hidrocloruro de bupropión de
liberación modificada, o un comprimido de liberación modificada
cuando se administra a un paciente que se encuentra en necesidad de
dicha administración en estado de ayuno exhibe una
AUC_{(0-inf)} para bupropión de 840 ng.h/ml a
3.000 ng.h/ml después de administración de una dosis de 300 mg una
sola vez al día de dicho comprimido de hidrocloruro de bupropión de
liberación modificada o una dosis de una vez al día de 2 x 150 mg
de dicho comprimido de hidrocloruro de bupropión de liberación
modificada.
38. Comprimido de liberación modificada según la
reivindicación 36 ó 37, en el que dicho comprimido de liberación
modificada administrado como una dosis diaria de 2 x 150 mg o una
dosis administrada una vez al día de 300 mg a un paciente que se
encuentra en necesidad de dicha administración no exhibe un efecto
de los alimentos.
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