CN1819821B - 盐酸安非他酮的改良释放片剂 - Google Patents
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Abstract
一种盐酸安非他酮的改良释放片剂，它包含(i)包含有效量的盐酸安非他酮、粘合剂和润滑剂的片芯；和(ii)包绕所述片芯的控制释放包衣；和(iii)包绕所述控制释放包衣的湿气阻挡层，其中该改良释放片剂与
或
Description
发明领域
本发明涉及安非他酮的药学上可接受的盐，优选盐酸安非他酮的改良释放片剂。
背景
安非他酮是化学上与三环类、四环类、选择性5-羟色胺重吸收抑制剂(SSRIs)或其它已知的抗抑郁剂无关的抗抑郁药。虽然从该药物在体内的神经化学物质及行为模式来说其类似于精神兴奋剂，但临床上在处方剂量时其对人没有产生确实的兴奋剂样作用。它的结构接近于类似二乙胺苯酮的结构并与苯乙胺有关。它的化学名为(±)-1-(3-氯苯基)-2-[(1，1-二甲基乙基)氨基]-1-丙酮盐酸盐且其通用名为盐酸安非它酮。市场上可购买到立即释放形式(Wellbutrin)及持续释放形式(Wellbutrin
SR和Zyban)的盐酸安非他酮。Wellbutrin
SR和Zyban
在化学及药学上都是相同的。
安非他酮抗抑郁作用的神经化学机制尚未明确。安非他酮不抑制单胺氧化酶。安非他酮影响神经用来相互传递信息的大脑内的化学物质。这些化学信使被称为神经递质。由神经释放的神经递质被释放它们的神经再次吸收以再使用(这称为重吸收)。许多专家认为神经递质之间释放量的失衡导致了抑郁。相信安非他酮是通过抑制神经递质多巴胺、5-羟色胺和去甲肾上腺素的重吸收发挥作用，从而使更多多巴胺、5-羟色胺和去甲肾上腺素能将信息传递至其它神经。由于安非他酮主要作用于多巴胺，其作用没有SSRIs(如帕罗西汀(Paxil
)、氟西汀(Prozac)、舍曲林(Zoloft
))或三环抗抑郁药或TCAs(如阿米替林(Elavil
)、丙米嗪(Tofranil)、地昔帕明(Norpramin
))的参与，所以安非他酮是独一无二的。
Wellbutrin和Wellbutrin
SR用于治疗抑郁症。已经批准Zyban可作为患者戒烟的辅助药物。Wellbutrin
，安非他酮的立即释放制剂，一天三次给药，优选每次给药间隔6小时或更久。对于一天需要大于300mg安非他酮的患者，每次剂量应不超过150mg。这需要一天片剂给药至少4次而每次剂量之间至少间隔4小时。立即释放制剂在约45分钟内释放大于75％安非他酮进入到溶解介质中，而安非他酮的主要副作用之一是发生癫痫发作，这看起来部分与安非他酮立即释放进入系统中明显相关。因此，应发展持续释放产品以避免发生癫痫发作。持续释放产品是每天两次给药。
通常，在需要多重给药方案的药物治疗中患者的顺应性是个问题，尤其对抑郁患者来说更为棘手。虽然持续释放制剂简化了给药方案并增加了患者顺应性，但还有空间进一步简化给药方案及进一步改善患者对给药方案的坚持。发展被认可的稳定的每天一次的改良释放安非他酮制剂将成为本领域的进步。
在现有技术中已描述了安非他酮的持续释放片剂形式。美国专利号4,687,660公开了由片芯及包衣形成的片剂：其中片芯包含与赋形剂及任选渗透增强剂一起的盐酸安非他酮；包衣包含不溶于水的、水可渗透的薄膜成形聚合物(例如乙酸纤维素)，细孔成形剂(例如极细微的乳糖及碳酸钠)，和任选所谓的水渗透增强剂(例如聚乙二醇)及再次任选增塑剂。
美国专利号5,358,970及5,427,798描述了以基质(matrix)技术为基础的盐酸安非他酮的持续释放制剂。术语基质是指片剂中药物包埋在赋形剂内形成不崩解的片芯称为基质。药物通过该片芯扩散。由于盐酸安非他酮不稳定，所以上述两个专利中描述的产物需要稳定剂来获得充分的稳定性。该稳定剂是酸性化合物，优选盐酸半胱氨酸。基质系统的主要缺点是它们通常显示第一级释放分布。也就是说，最初位于片剂表面的药物颗粒将溶解并迅速释放药物。此后，离片剂表面越来越远的药物颗粒也溶解并通过在细孔内扩散释放至片剂的外部。因此，随着释放过程的进行将增加药物扩散的距离。通常优选获得0级或接近0级释放分布而不是第一级释放分布。0级释放系统在规定的时间段以恒定速率释放药物。其主要用于短半衰期的药物以便在较小的剂量下能保持血中活性药物化合物的恒定水平。
据称美国专利号6,589,553和国际专利公布号WO02/062299描述了每天给药一次的胶囊制剂，其中有两组包衣小丸，各自在不同pH下释放盐酸安非他酮。一组小丸被包衣以在相当于约4.8或更低的pH下释放药物。预期这组小丸在上消化道释放药物。另一组小丸被包衣以在pH为7或以上时释放药物。预期这组小丸在下消化道释放安非他酮。在一个显示的实施例中，安非他酮对Zyban的相对生物利用度的Cmax比值仅为40％和AUC0-inf比值仅为80％。在另一个显示的实施例中，根据Cmax及AUC0-inf，安非他酮对Zyban
的相对生物利用度仅分别为48％及59％。文献进一步描述了引入第三组无包衣的活性小丸，据说其进一步改良及改善了安非他酮的释放。根据这些文献的图3及4所示的平均血浆浓度-时间分布并没有清楚地显示引入无包衣的活性小丸会产生每天给药一次的生物等效制剂(参考产品为Zyban
)。而且，这两个文献均没有提供任何药物稳定性数据。
美国专利号6,033,686描述了无稳定剂且无细孔成形剂的控制释放片剂，包含基本上由盐酸安非他酮、粘合剂及润滑剂组成的片芯；及包含不溶于水的、水可渗透的薄膜成形聚合物、增塑剂及水溶性聚合物的包衣。得自‘686专利的产品是每天给药两次的产品。
美国专利号6,096,341及6,143,327都涉及盐酸安非他酮的延迟释放制剂。‘341专利提供无稳定剂且无细孔成形剂的控制释放片剂，包含基本上由盐酸安非他酮、粘合剂及润滑剂组成的片芯；及基本由不溶于水的、水可渗透的薄膜成形聚合物、增塑剂及水溶性聚合物组成的包衣。‘327专利提供无稳定剂且无细孔成形剂的控制释放片剂，包含基本上由盐酸安非他酮、粘合剂及润滑剂组成的片芯；及基本上由不溶于水的、水可渗透的薄膜成形聚合物、增塑剂及水溶性聚合物组成的控制释放包衣和基本上由甲基丙烯酸聚合物及增塑剂组成的第二层包衣。但是‘327专利中描述的制剂不符合FDA’s的生物等效指南(见此处实施例8)。
目前市场上尚无被批准的稳定的每天一次的安非他酮剂型。因此，存在对安非他酮或其药学上可接受的盐的稳定的每天一次的生物等效(bioequivalent)制剂的需要。
定义
USP将“改良释放剂型”定义为那些其选择时间过程和/或部位的药物释放特征以实现常规剂型不能提供的治疗或便利目的的剂型。延长释放剂型允许减少剂量频率或增加患者顺应性或治疗性能两倍。USP认为控制释放、延缓释放(prolonged release)和持续释放与延长释放等术语可互换。因此，术语“改良释放”、“控制释放”、“延缓释放”、“延长释放”和“持续释放”在此处互换使用。
术语“安非他酮的药学上可接受的盐”包括患者生理学上可耐受的盐。通常这样的盐用无机酸或碱和/或有机酸或碱制备。这样的酸和碱的实例已为本领域普通技术人员所熟知。虽然其它药学上可接受的盐的用途也在本发明范围之内，但本发明尤其注重盐酸安非他酮的用途。此处用术语“有效量”表示“药学上有效量”。“药学上有效量”是指安非他酮的药学上可接受的盐的量或数量，当给药于患者时其有效引出适宜的生物效应。应当理解精确的治疗剂量取决于患者的年龄和病症及所治疗疾病的特性，并将最后取决于主治医师的判断。
此处用的术语“湿气阻挡层”是一种阻止或延迟湿气吸收的屏障。已知盐酸安非他酮高度吸湿，因此尤其在高湿度条件下相当不稳定并随时间推移容易分解。湿气阻挡层成分的比例和用于控制释放包衣上的湿气阻挡层的量不属于USP对肠溶衣的规定和要求的范围之内。优选地，湿气阻挡层由肠溶性和/或丙烯酸聚合物(优选丙烯酸聚合物)、任选增塑剂和渗透增强剂组成。渗透增强剂是亲水性物质，在包衣无物理性破裂的情况下允许水进入。湿气阻挡层还可包含其它常规惰性赋形剂，这可促进此处描述的改良释放制剂的处理。
此处所用“总杂质”指盐酸安非他酮降解作用产生的所有降解产物。“降解产物”包括那些在USP第26版281页列举的那些降解产物及在测定时色谱图上可出现峰的任何其它降解产物。
本发明包含的改良释放片剂对于Wellbutrin
或Zyban
/Wellbutrin
SR片剂是生物等效的。术语“生物等效的”指在适当设计的研究中，在相似条件下以相同摩尔剂量给药时在药物作用部位起效的药物等价物或药物代用品(alternatives)的活性成分或活性部分的比率和程度没有显著差异。只要比率存在预期的差异(例如，在某些延长释放剂型中)，那么如果来自各个产物的活性成分或部分在药物作用部位起效的程度无显著差异就可将某些药物等价物或药物代用品视为生物等效。这只在活性成分或部分在药物作用部位起效的比率的差异是预期中时适用并在提出的标签中反映，对长期使用达到有效机体药物浓度并不是必需的，并对药物来说被认为在医学上是无关重要的。
发明概述
本发明涉及安非他酮的药学上可接受的盐，优选盐酸安非他酮的改良释放片剂。现有技术市场上可购买到的Wellbutrin
或Zyban/WellbutrinSR片剂所不能提供的本发明改良释放片剂的优点是改良释放片剂允许每天给药一次的方案，与现有技术的市场上可购买到的片剂是生物等效的且不显示食物对其的影响。
根据本发明的一个方面，提供改良释放片剂，它包含(i)包含有效量的安非他酮的药学上可接受的盐、粘合剂、润滑剂的片芯；和(ii)包绕所述片芯的控制释放包衣；和(iii)包绕所述控制释放包衣的湿气阻挡层；和其中改良释放片剂是生物等效的并显示这样的溶出度分布，即约2小时后，不超过约20％，优选约2％至约18％，更优选约4％至约8％，且最优选约5％的盐酸安非他酮量被释放，约4小时后，约15％至约45％，优选约21％至约37％，更优选约28％至约34％，且最优选约32％的盐酸安非他酮量被释放，约8小时后，约40％至约90％，优选约60％至约85％，更优选约68％至约74％，且最优选约74％的盐酸安非他酮量被释放，约16小时后，不少于约80％，优选不少于约93％，更优选不少于约96％，且最优选不少于约99％的盐酸安非他酮量被释放。
在一个实施方案中，湿气阻挡层不作为USP测试所限定的肠溶衣发挥作用，所述USP测试要求肠道分层包衣片剂在放置于0.1N HCl中1小时药物释放总量不超过10％，在pH为6.8的缓冲液中45分钟药物释放总量不少于75％。
在本发明的一个实施方案中，安非他酮的药学上可接受的盐占片芯干重至少约94％重量。优选地，本发明的改良释放片剂包含从约50mg至约450mg盐酸安非他酮。最优选地，本发明的片剂包含约150mg或300mg盐酸安非他酮。
在本发明的另一个实施方案中，粘合剂的量优选占片芯干重的约1％至约6％且更优选约3％重量。粘合剂优选聚乙烯醇。
在本发明的另一个实施方案中，润滑剂优选占片芯干重的约1％至约6％且更优选约3％重量。有助于本发明片剂的润滑剂可选自甘油二十二烷酸酯、硬脂酸、氢化植物油及其任何组合。优选的润滑剂是甘油二十二烷酸酯。
在本发明的另一个实施方案中，控制释放包衣基本上由不溶于水的、水可渗透的薄膜成形聚合物组成并且占控制释放包衣干重的约35％至约60％重量。优选地，不溶于水、水可渗透的薄膜成形聚合物占150mg剂量的控制释放包衣干重的约50％重量及占300mg剂量的控制释放包衣干重的约45％重量。不溶于水的、水可渗透的薄膜成形聚合物可选自纤维素醚、纤维素酯、聚乙烯醇及其任何组合。优选不溶于水的、水可渗透的薄膜成形聚合物是乙基纤维素且可选自PR 100级乙基纤维素、PR 20级乙基纤维素及其任何组合。优选不溶于水的、水可渗透的薄膜成形聚合物是PR 100级乙基纤维素。
在本发明的另一个实施方案中，增塑剂占控制释放包衣干重的约6％至约30％且更优选约12％重量。有助于本发明片剂的增塑剂可选自多元醇、有机酯、油/甘油酯及其任何组合。优选增塑剂是聚乙二醇1450。
在本发明的另一个实施方案中，水溶性聚合物占控制释放包衣干重的约25％至约50％重量。优选地，水溶性聚合物占控制释放包衣约43％重量。水溶性聚合物可选自聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素及其任何组合。优选水溶性聚合物是聚乙烯吡咯烷酮。
在本发明的另一个实施方案中，本发明的150mg盐酸安非他酮改良释放片剂中不溶于水的、水可渗透的薄膜成形聚合物∶增塑剂∶水溶性聚合物的比例可从约3∶1∶4至约5∶1∶3，优选比例为4∶1∶3。
在本发明的另一个实施方案中，本发明的300mg盐酸安非他酮改良释放片剂中不溶于水的、水可渗透的薄膜成形聚合物∶增塑剂∶水溶性聚合物的比例可从约7∶2∶6至约19∶5∶18，优选比例为13∶4∶12。
在本发明的另一个实施方案中，用控制释放包衣将片剂片芯包衣后重量增加可以在片剂片芯干重的约3％至约30％范围内变化。对本发明的150mg剂量改良释放片剂，重量增加可以在片剂片芯干重的约13％至约16％范围内变化且优选重量增加为片剂片芯干重的约15％。对本发明的300mg剂量改良释放片剂，应用控制释放包衣后重量增加可以在片剂片芯干重的约8％至约10％范围内变化且优选重量增加9％。
在本发明的另一个实施方案中，湿气阻挡层包含肠溶性聚合物和/或丙烯酸聚合物、增塑剂及渗透增强剂且比例为约13∶2∶5。肠溶性聚合物和/或丙烯酸聚合物优选丙烯酸聚合物，依次优选市场上可购买到的EudragitL 30D-55的甲基丙烯酸共聚物。虽然甲基丙烯酸共聚物的量可占湿气阻挡层干重的约30％至约90％重量，但优选甲基丙烯酸共聚物的量占湿气阻挡层干重的约66％
在本发明的另一个实施方案中，增塑剂可选自多元醇、有机酯、油/甘油酯及其任何组合。用于湿气阻挡层的优选增塑剂是多元醇和有机酯的组合。在该合中优选的多元醇是聚乙二醇1450而优选的有机酯是枸橼酸三乙酯。有机酯与多元醇的比例优选为1∶2。优选增塑剂占湿气阻挡层干重的约1％至约30％且更优选约10％重量。
在本发明的另一个实施方案中，渗透增强剂是亲水性物质且可选自二氧化硅、胶体硅、乳糖、亲水聚合物、氯化钠、氧化铝、胶体氧化铝、硅土、微晶纤维素及其任何组合。渗透增强剂优选二氧化硅且占湿气阻挡层干重的约20％至约40％且更优选约25％重量。
在本发明的另一个实施方案中，应用湿气阻挡层以使湿气阻挡层应用后重量增加不超过本发明的150mg和300mg剂量改良释放片剂干重的约6％且优选不超过约2.5％。
在本发明的另一个实施方案中，本发明的改良释放片剂提供稳定的盐酸安非他酮制剂，以便在25℃±2℃/60％RH±5％RH贮存约12个月后至少约95％且优选至少约97.5％且甚至98.5％或甚至99％盐酸安非他酮保持稳定。
在本发明的另一个实施方案中，本发明的改良释放片剂提供稳定的盐酸安非他酮制剂，以便在25℃±2℃/60％RH±5％RH贮存约18个月后至少约95％且优选至少约97.5％且甚至98.5％或甚至99％盐酸安非他酮保持稳定。
在本发明的另一个实施方案中，本发明的改良释放盐酸安非他酮片剂是与Wellbutrin
或Zyban
/Wellbutrin
SR片剂生物等效的且不显示食物的影响。
在本发明的另一个方面，湿气阻挡层基本上阻止或延迟湿气吸收进入片剂内，从而增加盐酸安非他酮的稳定性。
附图简述
参照以下附图从以下详细的描述中进一步理解本发明，其中：
图1A说明根据本发明的实施方案150mg剂量规格(strength)盐酸安非他酮改良释放片剂在3种不同释放速率下的溶出度分布。
图1B说明根据本发明的实施方案300mg剂量规格盐酸安非他酮改良释放片剂在3种不同释放速率下的溶出度分布。
图2A说明根据本发明的实施方案贮存在HDPE瓶中25℃±2℃/60％RH±5％RH下对相对响应因子(RRF)校正的150mg剂量规格盐酸安非他酮改良释放片剂中总杂质含量的统计学分析(7ct，40cc和30ct，100cc)。
图2B说明根据本发明的实施方案贮存在HDPE瓶中25℃±2℃/60％RH±5％RH下对相对响应因子(RRF)校正的300mg剂量规格盐酸安非他酮改良释放片剂中总杂质含量的统计学分析(7ct，40cc和30ct，100cc)。
图3A说明根据本发明的实施方案，给予2×150mg(q.d.)和1×300mg(q.d.)剂量规格的改良释放盐酸安非他酮片剂后剂量规格等效研究的平均血浆安非他酮浓度。
图3B说明根据本发明的实施方案，给予2×150mg(q.d.)和1×300mg(q.d.)剂量规格的改良释放盐酸安非他酮片剂后剂量规格等效研究的平均血浆羟基安非他酮浓度。
图3C说明根据本发明的实施方案，给予2×150mg(q.d.)和1×300mg(q.d.)剂量规格的改良释放盐酸安非他酮片剂后剂量规格等效研究的平均血浆安非他酮苏氨醇(threoamino alcohol)浓度。
图3D说明根据本发明的实施方案，给予2×150mg(q.d.)和1×300mg(q.d.)剂量规格的改良释放盐酸安非他酮片剂后剂量规格等效研究的平均血浆安非他酮赤氨醇(erythroamino alcohol)浓度。
图4A说明根据本发明的实施方案将150mg剂量规格的改良释放盐酸安非他酮片剂单一剂量给药后食物对平均血浆安非他酮浓度的影响。
图4B为图4A所示的平均血浆安非他酮浓度与现有技术150mg Zyban
片剂单一剂量给药后的平均血浆安非他酮浓度比较的图。
图4C为根据本发明的实施方案单一剂量给予150mg剂量规格的改良释放盐酸安非他酮片剂后的平均血浆羟基安非他酮浓度与现有技术150mg Zyban片剂单一剂量给药后的平均血浆羟基安非他酮浓度比较的图。
图4D为根据本发明的实施方案单一剂量给予150mg剂量规格的改良释放盐酸安非他酮片剂后的平均血浆安非他酮苏氨醇浓度与现有技术150mg Zyban片剂单一剂量给药后的平均血浆安非他酮苏氨醇浓度比较的图。
图4E为根据本发明的实施方案单一剂量给予150mg剂量规格的改良释放盐酸安非他酮片剂后的平均血浆安非他酮赤氨醇浓度与现有技术150mg Zyban片剂单一剂量给药后的平均血浆安非他酮赤氨醇浓度比较的图。
图5A为食物对根据本发明的实施方案每天一次单一剂量给予300mg剂量规格的改良释放盐酸安非他酮片剂的平均血浆安非他酮浓度的影响的比较图。
图5B为食物对根据本发明的实施方案每天一次单一剂量给予300mg剂量规格的改良释放盐酸安非他酮片剂的平均血浆羟基安非他酮浓度的影响的比较图。
图5C为食物对根据本发明的实施方案每天一次单一剂量给予300mg剂量规格的改良释放盐酸安非他酮片剂的平均血浆安非他酮苏氨醇浓度的影响的比较图。
图5D为食物对根据本发明的实施方案每天一次单一剂量给予300mg剂量规格的改良释放盐酸安非他酮片剂的平均血浆安非他酮赤氨醇浓度的影响的比较图。
图6A为说明根据本发明的实施方案将300mg改良释放盐酸安非他酮片剂每天一次多个剂量给药至处于禁食状态的患者后的平均稳态血浆安非他酮浓度的图。
图6B为图5A所示的平均稳态血浆安非他酮浓度与现有技术Wellbutrin
片剂在禁食状态多次给药后的平均稳态血浆安非他酮浓度的比较图。
图6C为根据本发明的实施方案将300mg改良释放盐酸安非他酮片剂每天一次多个剂量给药至处于禁食状态的患者后的平均稳态血浆羟基安非他酮浓度与现有技术Wellbutrin
片剂在禁食状态多次给药后的平均稳态血浆羟基安非他酮浓度的比较图。
图6D为根据本发明的实施方案将300mg改良释放盐酸安非他酮片剂每天一次多个剂量给药至处于禁食状态的患者后的平均稳态血浆安非他酮苏氨醇浓度与现有技术Wellbutrin
片剂在禁食状态多次给药后的平均稳态血浆安非他酮苏氨醇浓度的比较图。
图6E为根据本发明的实施方案将300mg改良释放盐酸安非他酮片剂每天一次多个剂量给药至处于禁食状态的患者后的平均稳态血浆安非他酮赤氨醇浓度与现有技术Wellbutrin
片剂在禁食状态多次给药后的平均稳态血浆安非他酮赤氨醇浓度的比较图。
图7A为说明在禁食状态下根据本发明的实施方案将300mg改良释放盐酸安非他酮片剂每天一次多个剂量给药后的平均稳态血浆安非他酮浓度的图。
图7B为图7A所示的平均稳态血浆安非他酮浓度与现有技术150mg(b.i.d.)Zyban
片剂在禁食状态下多次给药后的平均稳态血浆安非他酮浓度的比较图。
图7C为根据本发明的实施方案将300mg改良释放盐酸安非他酮片剂在禁食状态下每天一次多个剂量给药后的平均稳态血浆羟基安非他酮浓度与现有技术150mg(b.i.d.)Zyban
片剂在禁食状态下多次给药后的平均稳态血浆羟基安非他酮浓度的比较图。
图7D为根据本发明的实施方案将300mg改良释放盐酸安非他酮片剂在禁食状态下每天一次多个剂量给药后的平均稳态血浆安非他酮苏氨醇浓度与现有技术150mg(b.i.d.)Zyban
片剂在禁食状态下多次给药后的平均稳态血浆安非他酮苏氨醇浓度的比较图。
图7E为根据本发明的实施方案将300mg改良释放盐酸安非他酮片剂在禁食状态下每天一次多个剂量给药后的平均稳态血浆安非他酮赤氨醇浓度与现有技术150mg(b.i.d.)Zyban片剂在禁食状态下多次给药后的平均稳态血浆安非他酮赤氨醇浓度的比较图。
发明详述
此处描述的本发明涉及具有含安非他酮的药学上可接受的盐和常规赋形剂的片芯、所述片芯由控制释放包衣(控制安非他酮的药学上可接受的盐的释放)包绕及包绕在控制释放包衣外的湿气阻挡层的改良释放片剂。本发明的改良释放片剂是生物等效的。
1.片芯
改良释放片剂的片芯包含有效量的安非他酮的药学上可接受的盐、粘合剂和润滑剂并且可包含其它常规惰性赋形剂。活性药物的量可占片剂干重的约50％至约90％重量，且优选占片剂干重的约70％至约90％重量。安非他酮的药学上可接受的盐优选是盐酸安非他酮。片剂包含盐酸安非他酮的量可从约50mg至约450mg范围内变化。优选地，片剂包含150mg或300mg盐酸安非他酮。对于150mg剂量片剂，盐酸安非他酮占片剂干重的约78％重量。对于300mg剂量，盐酸安非他酮的量占片剂干重约83％重量。对于本发明的150mg和300mg剂量盐酸安非他酮改良释放片剂，盐酸安非他酮的量都占各自剂量干燥片芯的约94％重量。
将粘合剂(有时也称为粘附剂)加入药物-填充混合物中以保证使具有需要的机械强度的粒料和片剂成形。粘合剂可以不同方式加入制剂中：(1)作为干粉，在湿气凝聚作用前与其它成分混合，(2)作为溶液，在湿气凝聚作用时作为凝聚液体使用，并可视为溶液粘合剂，和(3)作为干粉，在压紧前与其它成分混合。在这种形式中，粘合剂被视为干燥粘合剂。通常认为溶液粘合剂最有效，并因此是粘合剂掺入粒料中的最常见方式。用于此处的粘合剂是溶液粘合剂的形式。有助于片芯的粘合剂的非限制性实例包括水溶性聚合物例如改性淀粉、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素衍生物(例如羟丙基甲基纤维素(HPMC)和羟丙基纤维素(HPC))和聚乙烯醇。粘合剂的量可占片剂干重的约0.5％至约15％重量，优选占片剂干重的约1％至约6％重量，且最优选占片剂干重的约3％重量。对于150mg和300mg剂量片剂，粘合剂的量均优选占各自片芯干重的约1％至约6％重量且更优选占各自片芯干重的约3％重量。优选粘合剂是聚乙烯醇。
将润滑剂加入药用制剂中以保证在固体和模具壁间产生低摩擦力下进行片剂的成形和脱出。压片时的高摩擦力可导致一系列问题，包括不充分的压片质量(成帽现象或甚至片剂脱出时分裂，和片剂边缘上垂直刮痕)和甚至可能终止生产。因此，在几乎所有片剂制剂包括此处描述的盐酸安非他酮片剂制剂中都加入润滑剂。有助于片芯的润滑剂的非限制性实例包括甘油二十二烷酸酯、硬脂酸、氢化植物油(例如氢化棉子油(Sterotex
)、氢化豆油(Sterotex
HM)和氢化豆油&蓖麻蜡(Sterotex
K)、硬脂醇、亮氨酸和聚乙二醇(MW4000及更高)。润滑剂优选甘油二十二烷酸酯。润滑剂的量可占片剂干重的约1％至约5％重量，优选占片剂干重的约2％至约3％重量，且最优选占片剂干重的约2.5％重量。对于本发明的150mg和300mg剂量改良释放片剂，润滑剂在两种剂量中都占片剂干重约2.5％重量且优选占片芯干重的约1％至约6％重量且更优选占片芯干重的约3％重量。
在此阶段，片芯制剂是导致在1小时内盐酸安非他酮100％溶出的立即释放制剂(数据未显示)。理想地片芯只包含有效药用量的安非他酮的药学上可接受的盐、粘合剂(优选聚乙烯醇)和润滑剂(优选甘油二十二烷酸酯)。但是，在必要时，可将符合本发明目的的附加的惰性赋形剂加入片芯制剂中。可加入附加的惰性赋形剂以促进此处描述的盐酸安非他酮最终的改良释放剂型的制备和/或改善患者对该剂型的接受性。附加的惰性赋形剂已为本领域技术人员熟知并可见于相关文献，例如药用赋形剂手册中。这样的赋形剂的非限制性实例包括喷雾干燥乳糖、山梨醇、甘露醇及任何纤维素衍生物。
优选压缩粒料以形成此处描述的通过湿制粒法制备的本发明改良释放片剂的片芯。基本上，湿法制粒包括常规在液体(溶液粘合剂)存在下搅拌粉末(活性药物)然后干燥。为形成最后被压缩进片剂片芯中的粒料，优选用溶液粘合剂首先将盐酸安非他酮在制粒机中制粒，优选但并非必需流动床制粒机例如由Glatt(德国)或Aeromatic(瑞士)制造的流动床制粒机。粘合剂(优选聚乙烯醇)首先溶解或分散在合适的溶剂(优选水)中。然后溶液粘合剂从顶端喷在制粒机(优选流动床制粒机)内的药物上。或者，也可在常规或高度剪切混合器中进行制粒。如有必要，可在制粒步骤前将附加的惰性赋形剂例如填充剂与盐酸安非他酮混合。
接着干燥形成的粒料，然后在粒料与润滑剂掺和之前过筛。优选地，干燥的粒料通过1.4mm目筛过筛。然后将过筛的粒料与润滑剂掺和，且如有必要，与可改善本发明的改良释放片剂加工方法的任何其它附加的惰性赋形剂掺和。粒料与润滑剂(且如有必要，与任何附加的惰性赋形剂，例如助流剂)的掺和，可在V-掺和器或任何其它合适的掺和装置中进行。助流剂改善粉末的流动性。在高速的片剂生产和直接压紧时这尤其重要。但是，由于对充分流动的要求很高，所以通常也在压片前将助流剂加入粒料中。接着将掺和的粒料压进成片剂中并在下文称为片剂片芯。可通过使用本领域技术人员熟知的标准技术和设备获得片剂片芯。理想地，但非必须，用适合于合适冲头的旋转压片机(也称为多点压片机)获得片剂片芯。
2.片剂包衣
片剂片芯在2个阶段包衣。控制释放包衣直接用于片剂片芯表面且发挥作用以控制安非他酮的药学上可接受的盐的释放。湿气阻挡层直接用于控制释放包衣表面以阻止或延迟吸湿。
2.1控制释放包衣
控制释放包衣是包含不溶于水的、水可渗透的薄膜成形聚合物、增塑剂和水溶性聚合物的半渗透包衣。
有助于控制释放包衣的不溶于水的、水可渗透的薄膜成形聚合物的非限制性实例包括纤维素醚、纤维素酯和聚乙烯醇。优选不溶于水的、水可渗透的薄膜成形聚合物是乙基纤维素，且可选自PR100级乙基纤维素、PR20级乙基纤维素及其任何组合。PR100级乙基纤维素是优选的不溶于水的、水可渗透的薄膜成形聚合物。不溶于水的、水可渗透的薄膜成形聚合物的量可占片剂干重的约1％至约8％重量且优选占片剂干重的约2％至约6％重量。对于本发明的150mg剂量盐酸安非他酮改良释放片剂，不溶于水的、水可渗透的薄膜成形聚合物的量可占片剂干重的约3％至约6％重量。优选地，不溶于水的、水可渗透的薄膜成形聚合物的量占片剂干重约6.3％重量。从控制释放包衣本身来看，不溶于水的、水可渗透的薄膜成形聚合物的量可占控制释放包衣干重的约35％至约60％重量。优选地，不溶于水的、水可渗透的聚合物的量占控制释放包衣干重约50％重量。对于本发明的300mg剂量盐酸安非他酮改良释放片剂，不溶于水的、水可渗透的薄膜成形聚合物的量可占片剂干重的约2％至约5％重量。优选地，不溶于水的、水可渗透的薄膜成形聚合物的量占片剂干重约3.6％重量。从控制释放包衣本身来看，不溶于水的、水可渗透的薄膜成形聚合物占控制释放包衣干重的约45％重量。
通常将增塑剂加入薄膜包衣制剂中以改良聚合物的物理特性使其更有用。增塑剂的量及选择影响片剂的硬度并且甚至可能影响其溶出度或崩解特征，以及其物理和化学稳定性。增塑剂的一个重要特性是它们使包衣有弹性且易弯曲从而减小包衣脆性的能力。有助于此处描述的控制释放包衣的增塑剂的非限制性实例包括多元醇(例如不同分子量的聚乙二醇)、有机酯(例如邻苯二甲酸二乙酯或枸橼酸三乙酯)和油/甘油酯(例如分馏椰子油或蓖麻油)。控制释放包衣的增塑剂的量可占片剂干重的约0.5％至约2％重量。优选增塑剂是聚乙二醇1450。对于本发明的150mg剂量盐酸安非他酮改良释放片剂，控制释放包衣中增塑剂的量可占片剂干重的约1％至约1.5％重量。优选地，增塑剂的量占片剂干重约1.5％重量。对于本发明的300mg剂量盐酸安非他酮改良释放片剂，增塑剂的量可占片剂干重的约0.5％至约2％重量。对于150mg和300mg剂型，增塑剂优选占控制释放包衣干重的约6％至约30％重量且更优选占控制释放包衣干重约12％重量。
有助于控制释放包衣的水溶性聚合物的非限制性实例包括聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素和羟丙基纤维素。优选水溶性聚合物是聚乙烯吡咯烷酮，其量可占片剂干重的约1.5％至约6％重量。从控制释放包衣本身来看，水溶性聚合物的量可占控制释放包衣干重的约25％至约55％重量。对于本发明的150mg剂量盐酸安非他酮改良释放片剂，水溶性聚合物的量可占片剂干重的约3％至约5％重量或占控制释放包衣干重的约25％至约50％重量。对于本发明的300mg剂量盐酸安非他酮改良释放片剂，水溶性聚合物的量可占片剂干重的约2％至约5％重量或占控制释放包衣干重约43％重量。
此处描述的本发明的150mg剂量改良释放盐酸安非他酮片剂中不溶于水的、水可渗透的薄膜成形聚合物∶增塑剂∶水溶性聚合物的比例可从约3∶1∶4至约5∶1∶3范围内变化。优选比例是约4∶1∶3。对于此处描述的本发明的300mg剂量改良释放盐酸安非他酮片剂，不溶于水的、水可渗透的薄膜成形聚合物∶增塑剂∶水溶性聚合物的比例可从约7∶2∶6至约19∶5∶18范围内变化。优选比例是约13∶4∶12。
通常，如下制备和应用控制释放包衣。使不溶于水的、水可渗透的薄膜成形聚合物(优选乙基纤维素)和增塑剂(优选聚乙二醇1450)溶解在有机溶剂(例如乙醇和异丙醇的混合液)中。再加入增塑剂(优选聚乙烯吡咯烷酮)直至获得均匀的混合物。然后用片剂包衣器、流动床装置或任何其它本领域已知的合适的包衣装置将生成的控制释放包衣溶液喷洒在片剂片芯上，直至达到需要的重量增加。接着干燥包衣有控制释放包衣的片剂片芯，随后应用湿气阻挡层。
本领域技术人员应理解，控制渗透性可控制盐酸安非他酮的释放和/或用于片剂片芯的包衣量。可通过改变不溶于水的、水可渗透的薄膜成形聚合物∶增塑剂∶水溶性聚合物的比例和/或用于片剂片芯的包衣量改变控制释放包衣的渗透性。通常用更大量不溶于水的、水可渗透的薄膜成形聚合物获得更加延长的释放。将其它赋形剂加入片剂片芯中也可改变控制释放包衣的渗透性。例如，如果需要片剂片芯进一步包含发泡剂，应当增加控制释放包衣中增塑剂的量以便包衣更圆滑，因为发泡剂施加在不够圆滑的包衣上的压力将使包衣破裂。而且，还可根据是否需要更快或更慢的溶出度和/或释放分布来改变不溶于水的、水可渗透的薄膜成形聚合物和水溶性聚合物的比例。
根据溶出度或体内释放分布的需要，用控制释放包衣将片剂片芯包衣后的重量增加可占片剂片芯干重的约3％至约30％。对于本发明的150mg剂量改良释放盐酸安非他酮片剂，重量增加可占片剂片芯干重的约13％至约16％。优选地，重量增加占片剂片芯干重的约15％。对于本发明的300mg剂量改良释放盐酸安非他酮片剂，重量增加可占片剂片芯干重的约8％至约10％。优选地，重量增加占片剂片芯干重约9％。
2.2湿气阻挡层
湿气阻挡层直接用于控制释放包衣上且包含肠溶性聚合物和/或丙烯酸聚合物、渗透增强剂和任选的增塑剂。
肠溶性聚合物优选丙烯酸聚合物。丙烯酸聚合物优选C型甲基丙烯酸共聚物[聚(甲基丙烯酸、甲基丙烯酸甲酯)1∶1]，市场上可购买的商品名称为Eudragit
(例如Eudragit L 30 D-55)。甲基丙烯酸共聚物的量可占片剂干重的约1％至约3％且占湿气阻挡层干重的约55％至约70％。对于本发明的150mg剂量改良释放盐酸安非他酮片剂，甲基丙烯酸共聚物可占片剂干重的约2％至约3％。优选地，甲基丙烯酸共聚物的量占片剂干重的约2.5％。从湿气阻挡层本身来看，甲基丙烯酸共聚物的量优选占湿气阻挡层干重的约30％至约90％重量且更优选占湿气阻挡层干重的约66％。对于本发明的300mg剂量改良释放盐酸安非他酮片剂，甲基丙烯酸共聚物的量可占片剂干重的约1.5％至约3％。优选地，甲基丙烯酸共聚物的量占片剂干重约2％重量。从包衣本身来看，甲基丙烯酸共聚物优选占本发明的300mg剂量改良释放片剂的湿气阻挡层干重的约30％至约90％且更优选占湿气阻挡层干重的约66％。
本领域已知甲基丙烯酸共聚物容易变脆，所以需要增塑剂。有助于此处描述的控制释放包衣的增塑剂的非限制性实例包括多元醇(例如不同分子量的聚乙二醇)、有机酯(例如邻苯二甲酸二乙酯或枸橼酸三乙酯)和油/甘油酯(例如分馏椰子油或蓖麻油)。优选增塑剂包含枸橼酸三乙酯和聚乙二醇1450的组合。枸橼酸三乙酯与聚乙二醇1450的比例为约1∶2。增塑剂的量可占片剂干重的约0.2％至约0.5％且优选从约0.2％至约0.4％。增塑剂占150mg片剂干重约0.35％和占300mg片剂干重的约0.2％至约0.4％。从湿气阻挡层本身来看，对于本发明的150mg和300mg剂量改良释放盐酸安非他酮片剂，增塑剂都优选占湿气阻挡层干重的约1％至约30％重量且更优选占湿气阻挡层干重约10％。本领域众所周知根据预期的主要功能，将用于片剂的赋形剂分成不同类型。但是，一种赋形剂可经一系列途径影响药物或片剂的整体特性，所以用于片剂制剂的许多物质可被描述为多功能的。因此，用于湿气阻挡层的增塑剂组合中的聚乙二醇1450不仅增加湿气阻挡层的亲水性，而且还用作助流剂。
除聚乙二醇1450之外，渗透增强剂也用作助流剂并且也增加湿气阻挡层的亲水性。渗透增强剂是亲水性物质且可选自二氧化硅、胶体硅、乳糖、亲水聚合物、氯化钠、氧化铝、胶体氧化铝、硅土、微晶纤维素及其任何组合。二氧化硅是优选的渗透增强剂。渗透增强剂的量可占片剂干重的约0.5％至约1％重量且占湿气阻挡层干重约25％重量。对于本发明的150mg剂量改良释放盐酸安非他酮片剂，渗透增强剂的量占片剂干重约0.9％且占湿气阻挡层干重的约20％至约40％且优选约25％重量。对于本发明的300mg剂量改良释放盐酸安非他酮片剂，渗透增强剂的量可占片剂干重的约0.5％至约1％重量且优选占湿气阻挡层干重的约20％至约40％且优选约25％重量。
甲基丙烯酸共聚物∶增塑剂∶渗透增强剂的比例优选约13∶2∶5。
通常，如下制备和应用湿气阻挡层。首先将增塑剂(优选聚乙二醇1450和枸橼酸三乙酯的组合)加入水中且混合均匀。然后过筛甲基丙烯酸共聚物(优选Eudragit
L 30 D-55)且加入增塑剂混合物中且混合均匀。在单独的容器中使渗透增强剂(优选二氧化硅)溶于水中直至获得均匀的混合物。然后将增塑剂和甲基丙烯酸共聚物的混合物与渗透增强剂溶液合并且混合均匀。然后将生成的湿气阻挡层溶液用片剂包衣器、流动床装置或任何其它本领域已知的合适的包衣装置喷洒于包衣着控制释放包衣的片剂片芯上直至达到需要的重量增加。接着干燥湿气阻挡层包衣的片剂，然后包装。
湿气阻挡层用于控制释放包衣的片剂片芯，以使重量增加占本发明的150mg和300mg改良释放盐酸安非他酮片剂的片剂干重不超过约6％且优选不超过约2.5％。所用湿气阻挡层的量不引起此处描述的盐酸安非他酮改良释放片剂抵抗胃液且对药物释放特征无明显影响。
此处用的湿气阻挡层无肠溶衣功能。即使本领域引用且将甲基丙烯酸共聚物，Eudragit
L 30 D-55，用于肠溶衣制剂，但其功能性因制剂不同和所用材料量的不同而不同。正如本领域已知的，当药物可能被胃液破坏或灭活或药物可能刺激胃粘膜时用肠溶衣。为符合肠溶衣的要求，如USP中描述的测试(方法A或B)规定在酸性介质(0.1N HCl)中2小时后，至少6个实验中溶出的活性药物个体值不超过10％且在pH 6.8中45分钟后溶出不少于75％。即使盐酸安非他酮既不负作用于酸性介质也不刺激胃粘膜，湿气阻挡层也不符合这种要求，原因如下：(1)为获得含有Eudragit
L 30 D-55的薄膜的肠溶完整性，推荐以每剂量单位干燥聚合物为基础的约6％至约8％的重量增加。用于控制释放包衣片剂片芯上的Eudragit
L 30 D-55固体的量不超过6％且优选不超过2.5％，(2)如果要求肠溶完整性，在2小时时间点对成品(即湿气阻挡层包衣的片剂片芯)的溶出度测试就不限制不超过20％，及(3)对最后2种包衣产品的分析测试表明该产品不符合USP测试方法定义的作为肠溶衣产品的所有测试要求。既然湿气阻挡层直接用于控制释放包衣上，那么就测试确定直接用于立即释放片剂片芯上的湿气阻挡层是否发挥肠溶衣作用。测试显示在0.1N HCl中1小时后超过40％盐酸安非他酮从片剂片芯释放并因此不属于USP对肠溶衣的定义之内(见实施例2)。也可在加速条件(40℃±2℃/75％RH±5％RH)下开放的玻璃盘中10天用控制释放包衣和湿气阻挡层包衣各自包衣的片剂片芯的Karl-Fischer(KF)测试确定湿气量以证实湿气阻挡层的功能性(见实施例2)。结果显示控制释放包衣的片剂片芯的湿气量高于湿气阻挡层包衣的片剂片芯的湿气量。这些数据综合确立湿气阻挡层作为包衣的功能性，其基本上阻止或延迟吸湿而不作为USP定义的肠溶衣。
本发明的片剂提供无细孔成形剂的盐酸安非他酮的延长释放。上文制剂还提供稳定的盐酸安非他酮制剂，以便约2小时后不超过约20％，优选约2％至约18％，更优选约4％至约8％，且最优选约5％盐酸安非他酮的量被释放，约4小时后，约20％至约45％，优选约21％至约37％，更优选约28％至约34％，且最优选约32％盐酸安非他酮的量被释放，约8小时后，约40％至约90％，优选约60％至约85％，更优选约68％至约74％，且最优选约74％盐酸安非他酮的量被释放，约16小时后，不少于约80％，优选不少于约93％，更优选不少于约96％，且最优选不少于约99％盐酸安非他酮的量被释放。
在加速条件(40℃±2℃/75％RH±5％RH)下经6个月和在25℃±2℃/60％RH±5％RH下经12个月及18个月的长期稳定性无论在150mg或是300mg剂型总杂质的评估测试中，都对此处描述的改良释放盐酸安非他酮片剂制剂的稳定性有明显的正面影响。稳定性测试显示片剂内总杂质减少的值(相对于Wellbutrin SR)。
例如在本发明的150mg和300mg剂量规格改良释放片剂的7count，40cc和30count，100cc HDPE瓶中，在25℃±2℃/60％RH±5％RH下经至少12个月的长期稳定性试验中总杂质应不超过片剂中盐酸安非他酮量的约2.5％重量，优选不超过约1.5％，且最优选不超过约0.6％。在25℃±2℃/60％RH±5％RH下18个月的长期稳定性试验中，总杂质应不超过片剂中盐酸安非他酮量的约2.5％重量，优选不超过约1.5％，且最优选不超过片剂中盐酸安非他酮量的约0.7％重量。因此，根据本发明的改良释放盐酸安非他酮片剂在药房和药品柜通常遇到的湿度和温度条件(即室温和35％-60％湿度)下贮存12或18个月长期稳定性后包含至少约95％w/w且更优选至少98％或甚至至少99％未降解的盐酸安非他酮。因此，当用于药用制剂例如片剂时，在室温(15℃-25℃)下35-60％湿度中贮存1年后将保留至少95％效价且优选至少98％或甚至99％效价。例如如果片剂最初在制备时包含300mg盐酸安非他酮(标记量)，贮存1年后片剂内将保持至少285mg且优选至少294mg或更多盐酸安非他酮。
在加速条件下贮存在7count，40cc HDPE瓶中至少6个月后，本发明的150mg剂量规格片剂构型的KF湿气量和盐酸安非他酮杂质总量应不超过约1％。在相同加速条件下贮存在相同瓶和片剂构型中至少6个月后的300mg剂量规格的KF湿气量应不超过约1％且总杂质不超过约0.6％。在加速条件下经至少6个月后贮存在30count，100cc HDPE瓶中的150mg片剂构型的KF湿气量应不超过约1％且总杂质不超过约1.2％。在相同条件下经相同时间在相同构型中贮存的300mg剂量规格片剂的KF湿气量应不超过约1％且总杂质不超过约0.8％。当在加速条件下贮存在开放玻璃盘中时，本发明的300mg剂量规格改良释放片剂的KF湿气量3天后应不超过约0.8％且优选10天后不超过约0.45％。当贮存在密封玻璃瓶中时KF湿气量3天后应不超过0.45％且优选10天后不超过约0.4％。
以下实施例说明本发明且不限制本发明的范围。
实施例1
1.改良释放片剂制剂
制备150mg和300mg改良释放盐酸安非他酮片剂各自的3种不同片芯制剂，如表1所示：
1mg/％值表示该成分占片剂干重的比例
2聚乙烯醇
3甘油二十二烷酸酯(Compritol 888 ATO)
4在干燥时蒸发
首先水加热至60±5℃。接着使粘合剂(聚乙烯醇)均匀地溶解于水中，然后通过0.7mm目筛且允许其冷却至不超过约30℃。在流动床装置例如Glatt GPCG1流动床装置的顶端喷洒腔内放置盐酸安非他酮。将溶液粘合剂(即聚乙烯醇溶液)喷洒于盐酸安非他酮上，处理参数如表2所示：
一旦制粒完成，就干燥粒料，然后将其冷却至不超过约35℃。然后使盐酸安非他酮粒料通过1.4mm目筛。
然后在V-掺和器中将润滑剂(甘油二十二烷酸酯)与过筛的粒料一起掺和直至混合物混合均匀。用旋转压片机(ManestyUnipress)将生成的混合物压成片剂片芯中，对于150mg片剂片芯平均硬度从约8Sc至约25Sc且平均厚度从约3.9mm至约4.5mm，对于300mg片剂片芯平均硬度从约12Sc至约33Sc且平均厚度从约4.8mm至约5.4mm。两种剂量规格片剂片芯的脆性都不超过0.8％。然后用表3所示的控制释放包衣制剂包衣片剂片芯：
1％值表示该成分占片剂干重的比例
2乙基纤维素100(Ethocel
)
3聚乙烯吡咯烷酮(Kollidon
90F)
4聚乙二醇1450(Carbowax
)
5在干燥时蒸发
将增塑剂(聚乙二醇1450)和不溶于水的、水可渗透的薄膜成形聚合物(乙基纤维素100)先后加入一部分变性乙醇和异丙醇混合物中。一旦混合，就将水溶性聚合物逐渐加入上文的混合物中以避免形成大颗粒或团块。将溶液混合至均匀。然后将变性乙醇和异丙醇的剩余部分加入包衣混合物中且持续混合直至获得均匀溶液。然后使包衣溶液通过DeBee匀浆器(喷口大小7，处理压力8500±2000psi及反压力1000±250psi)。随后在片剂包衣器(O′Hara 36 Side Vent)中将均匀的包衣溶液喷洒于片剂片芯上，处理参数如表4所示：
用控制释放包衣溶液持续包衣片剂片芯直至150mg和300mg片剂片芯各自达到重量增加约24mg(约22至约26mg的湿包衣范围)和重量增加约29mg(约27至约31mg的湿包衣范围)。一旦达到需要的重量增加，就停止包衣并在约35±2℃的入口气体温度下以约2rpm的转速干燥包衣的片剂片芯。接着用表5所示的湿气阻挡层制剂包衣干燥且冷却的包衣片剂片芯：
1mg％值表示该成分占片剂干重的总比例
2聚(甲基丙烯酸，甲基丙烯酸甲酯)1∶1(EudragitL30 D-55)
3D＝聚乙二醇1450(Carbowax
)，E＝枸橼酸三乙酯
4二氧化硅(Syloid
244)
5在干燥时蒸发
首先使增塑剂组合(优选聚乙二醇1450和枸橼酸三乙酯)溶解于一部分纯净水中并混合均匀。当混合增塑剂溶液时，在单独的容器中使甲基丙烯酸共聚物(优选Eudragit
L 30 D-55)通过0.3mm目筛。接着将增塑剂溶液加入甲基丙烯酸共聚物中并混合直至获得均匀的溶液。当混合聚丙烯酸共聚物/增塑剂溶液时，使渗透增强剂(优选二氧化硅)溶解于剩余部分纯净水并用高剪切混合器混合直至悬浮液均匀。通过混合渗透增强剂溶液和甲基丙烯酸共聚物/增塑剂混合物获得最后的湿气阻挡层溶液。然后在包衣盘中将均匀的湿气阻挡层溶液喷洒于控制释放包衣片剂片芯上，处理参数如表6所示：
持续喷洒湿气阻挡层直至150mg和300mg剂量改良释放片剂各自达到重量增加约7mg(约6.3至约7.7mg的湿包衣片剂范围)和重量增加约10.5mg(约9.5-11.5mg的湿包衣片剂范围)。一旦达到需要的重量增加，就停止包衣并在约35±2℃的入口气体温度下以约2rpm的摇速干燥包衣的片剂。
最后用片剂印刷机(Print International)以合适的黑墨水(例如Opacode
S-1-8090黑墨水)将包衣的片剂印上合适的标记。
在以下溶出度条件下确定3种150mg和300mg剂量各自的溶出度分布：
介质：900ml，0.1N HCl
方法：USP I型装置(150mg剂量)/USP II型装置(300mg剂量)，在37℃和75rpm
表7显示的结果是包衣片剂内释放的占盐酸安非他酮总量的平均百分数：
150mg和300mg改良释放盐酸安非他酮片剂的3种不同平均溶出度分布各自显示于图1A和1B中。选择150mg和300mg剂型的制剂C和C′以进行所有进一步的测试和制备。
2.改良释放片剂制剂的稳定性
制剂中无稳定剂。为确定无稳定剂的盐酸安非他酮的稳定性，在40℃±2℃/75％RH±5％RH下经6个月加速条件和在25℃±2℃/60％RH±5％RH下经12及18个月长期条件进行稳定性测试。在规定的时间段结束时，用HPLC分析片剂来自盐酸安非他酮降解的杂质。降解产物包括那些在USP(第26版，281页)中列举的降解产物及出现在色谱图上的任何其它峰。150mg和300mg剂型在加速和长期条件下的稳定性分析的结果如表8、9和10所示：
1湿气和杂质值是3批的平均数
2KF湿气量(％)
3来自盐酸安非他酮分解的总杂质占分析开始时盐酸安非他酮的％
用统计学的终结分析(expiry analysis)评估各改良释放片剂剂量规格至48个月的稳定性数据。终结图在图2A和2B中表示。通过评估延伸至48个月的可信区间上限得出“推导的数据(driven data)”规范。
实施例2
1.湿气阻挡层不是肠溶衣
本研究的目的是显示本发明的改良释放盐酸安非他酮片剂不是肠溶包衣的。改良释放制剂以含有盐酸安非他酮、粘合剂和润滑剂的片剂片芯为基础。用控制释放包衣将片剂片芯包衣，其功能是控制盐酸安非他酮释放。接着用基本上阻止或延迟吸湿的湿气阻挡层将控制释放包衣的片剂片芯包衣。
用USP肠溶衣溶解条件方法B(在75rpm篮)通过两期溶解过程以分光光度计测量药物的释放来评估片剂完整性。测试结果如表11和12所示：
虽然在酸性pH(0.1N HCl)下，约7％盐酸安非他酮在2小时内释放，但在pH 6.8时约21％盐酸安非他酮在1小时内释放。因此，本发明的改良释放片剂不符合USP对肠溶衣片剂的要求，即在酸性介质(0.1N HCl)中2小时后溶出的活性药物单个值不超过10％且在pH 6.8缓冲液中45分钟后溶出不少于75％。
通过用湿气阻挡层直接包衣150mg片剂片芯进一步显示湿气阻挡层作为非肠溶包衣的功能性。表13显示溶出结果不符合(在酸性介质中前2小时)与USP对肠溶衣片剂的要求。
介质：900ml 0.1N HCl
方法：USP I型装置在37℃在75rpm下
由于在酸性介质中大量释放所以没有进行缓冲测试。
2.湿气阻挡层发挥基本上阻止或延迟吸湿的功能
通过确定300mg片剂片芯的控制释放包衣片剂片芯或湿气阻挡层包衣片剂片芯的Karl-Fischer湿气量证实湿气阻挡层作为包衣基本上阻止或延迟吸湿的功能性。该制剂的制备如实施例1所描述。在加速条件(40℃±2℃/75％RH±5％RH)下，将各自的包衣片剂单独放置于开放玻璃盘中10天。如表14所示，控制释放包衣片剂片芯的湿气量高于湿气阻挡层包衣片剂片芯的湿气量。
表13和14中显示的数据说明湿气阻挡层不发挥如USP定义的肠溶衣功能。相反，数据说明湿气阻挡层发挥基本上阻止或延迟吸湿的包衣的功能性。
实施例3
本研究的目的是探讨在禁食状态下150mg和300mg产物剂量的盐酸安非他酮改良释放片剂在以下的测试中的剂量规格等效性。对本发明的2种剂量(150mg和300mg)盐酸安非他酮改良释放片剂进行双向、交叉、公开标记、单一剂量、禁食的剂量规格等效研究。将本发明的改良释放片剂每天一次给药于正常健康不吸烟的男性和女性对象。
研究设计包括禁食状态下2个时期、2种治疗、单一剂量的交叉设计。用3周的清除期隔开研究的时期。共有36名对象(男性19人，女性17人)参与研究，其中35名对象(男性19人，女性16人)完成研究。按以下治疗给药于研究对象：
A)禁食过夜至少10小时后，用240ml室温的温水送服本发明的改良释放盐酸安非他酮片剂，2×150mg q.d.。
B)禁食过夜至少10小时后，用240ml室温的温水送服本发明的改良释放盐酸安非他酮片剂，1×300mg q.d.。
以2×150mg每天一次和1×300mg每天一次剂型给药后经过120小时的时间段安非他酮及其代谢产物羟基安非他酮、安非他酮苏氨醇和安非他酮赤氨醇图解的平均血浆浓度(ng/ml)分布图各自如图3A-D所示。
表15a-d提供2×150mg剂量规格片剂每天一次给药和300mg剂量规格片剂每天一次给药后的均数(±标准差)药代动力学数据： 
表16概述对安非他酮及其代谢产物在禁食状态的AUC0-inf、AUC0-t和Cmax进行自然对数转换的相对(2×150mg(q.d.)vs.1×300mg(q.d.))生物利用度分析结果：
[0130]根据安非他酮及其代谢产物的药代动力学参数数据显示此处描述的本发明的每天一次两片给药的150mg剂量规格片剂和每天一次给药的300mg剂量规格片剂的改良释放片剂与在实施例1中是相互等效的。
实施例4
在正常健康无吸烟的男性和女性对象中进行对此处及实施例1中描述的盐酸安非他酮改良释放150mg片剂和Zyban150mg片剂的四种方式(four-way)、交叉、公开标记、单一剂量、禁食和食物影响比较的生物利用度研究。设计本研究是为了评估此处及实施例1中描述的150mg剂量规格盐酸安非他酮改良释放片剂给药后在进食和禁食状态下安非他酮的吸收率和程度。类似地，本研究还评估150mg剂量规格Zyban片剂给药后在进食和禁食状态下安非他酮的吸收率和程度。
研究设计遵循在禁食和进食状态2个时期、2种治疗、单一剂量的交叉设计。用2周的清除期隔开研究时期。共有35名对象(男性24人，女性11人)参与研究，其中32名对象(男性22人，女性10人)完成研究。按以下治疗给药于研究对象：
A)在禁食状态下给予本发明的改良释放盐酸安非他酮片剂，150mg q.d.，
B)在进食状态下给予本发明的改良释放盐酸安非他酮片剂，150mg q.d.，
C)在禁食状态下给予Zyban
片剂150mg q.d.，和
D)在进食状态下给予Zyban
片剂150mg q.d.。
以本发明的改良释放片剂1×150mg每天一次和Zyban剂型1×150mg每天一次给药后经过72小时的时间段安非他酮及其代谢产物羟基安非他酮、安非他酮苏氨醇和安非他酮赤氨醇的图解的平均血浆浓度(ng/ml)分布如图4A-E所示。
表17提供在禁食和进食状态下，将本发明的150mg剂量规格改良释放片剂或市场上可购买到的现有技术Zyban
片剂给药后安非他酮及其代谢产物的均数(±标准差)药代动力学数据： 
*n＝31
↑表示算术均数±标准差(％CV)
表18概述对安非他酮及其代谢产物在禁食和进食状态的AUC0-inf、AUC0-t和Cmax进行自然对数转换的相对(本发明的改良释放片剂在禁食状态vs.进食状态)生物利用度分析结果：
表18中的数据显示安非他酮及其代谢产物的生物利用度未显示出食物的影响，即由禁食与进食状态比较AUC0-inf(适当时和AUC0-t)和Cmax的几何均数比值的90％可信区间都在FDA建议的80-125％范围内这个事实，证明在有或无食物的情况下含有盐酸安非他酮的本发明的改良释放片剂都是生物等效的。
实施例5
在正常健康无吸烟的男性和女性对象中进行对本发明的300mg剂量规格盐酸安非他酮改良释放片剂的双向、交叉、公开标记、单一剂量、食物影响、比较的生物利用度研究。
设计本研究是为了评估在单一剂量条件下，食物对每日一次给予本发明的300mg剂量规格盐酸安非他酮改良释放片剂的吸收率和程度的影响。研究设计遵循在禁食和进食状态2个时期、2种治疗、单一剂量的交叉设计。用2周的清除期隔开研究时期。共有36名对象(男性26人，女性10人)参与研究，其中32名对象(男性23人，女性9人)完成研究。按以下治疗给药于研究对象：
A)禁食10小时后给予1×300mg改良释放片剂。
B)完成摄取高脂早餐后给予1×300mg改良释放片剂。
在进食和禁食状态下，将本发明的1×300mg每天一次改良释放片剂给药后经过120小时的时间段安非他酮及其代谢产物羟基安非他酮、安非他酮苏氨醇和安非他酮赤氨醇的图解的平均血浆浓度(ng/ml)分布图各自如图5A-D所示。
表19提供在禁食和进食状态将本发明的300mg剂量规格改良释放片剂给药后安非他酮及其代谢产物的均数(±标准差)药代动力学数据：
表20概述对安非他酮及其代谢产物在进食和禁食状态的AUC0-inf、AUC0-t和Cmax进行自然对数转换的相对(进食vs.禁食)生物利用度分析结果：
表20中的数据显示来自本发明的300mg剂量规格改良释放盐酸安非他酮片剂的安非他酮及其代谢产物的生物利用度未显示出食物影响，由在进食与禁食状态比较AUC0-inf(适当时和AUC0-t)和Cmax的几何均数比值的90％可信区间都在FDA建议的80-125％范围内这个事实证明。
实施例6
在正常健康无吸烟的男性和女性对象中进行对本发明的每天一次盐酸安非他酮300mg改良释放片剂与立即释放每天三次Wellbutrin
100mg片剂的双向、交叉、稳态、多剂量、公开标记、禁食、比较的生物利用度研究。设计本研究是为了评估在稳态、禁食状态下本发明的每天一次300mg剂量规格改良释放片剂相对于市场上可购买的现有技术每天三次的立即释放Wellbutrin片剂的生物利用度。
[0150]研究设计为在禁食状态2个时期、2种治疗、剂量增加、多剂量的交叉研究，用2周的清除期隔开2个研究时期。共有40名对象(男性27人，女性13人)参与研究，其中30名对象(男性22人，女性8人)完成研究。按以下剂量方案给药予研究对象：
A)禁食过夜至少10小时后在第1、2和3天(b.i.d.)的0.0小时(7:00AM开始)用240ml室温的温开水送服Wellbutrin100mg片剂。所有对象还在禁食至少1小时后在12.0小时用240ml室温的温开水送服第二次剂量的1片Wellbutrin
100mg片剂。在第4-13天，对象在禁食过夜至少10小时后在0.0小时(7:00AM开始)用240ml室温的温水送服一片本发明的300mg剂量规格盐酸安非他酮改良释放片剂。
B)禁食过夜至少10小时后在第1、2和3天(b.i.d.)的0.0小时(7:00AM开始)用240ml室温的温开水送服Wellbutrin
100mg片剂。所有对象还在禁食至少1小时后在12.0小时用240ml室温的温开水送服第二次剂量的1片Wellbutrin
100mg片剂。在第4-13天，对象在禁食过夜至少10小时后在0.0小时(7:00AM开始)用240ml室温的温水送服1个Wellbutrin
100mg片剂。然后所有对象在禁食至少1小时后在6.0小时用240ml室温的温水送服第二次剂量的1片Wellbutrin
100mg片剂。所有对象还在禁食至少1小时后在12.0小时用240ml室温的温水送服第三次剂量的1片Wellbutrin100mg片剂。
将本发明的1×300mg每天一次改良释放片剂和Wellbutrin
3×100mg片剂给药后经过研究期安非他酮及其代谢产物羟基安非他酮、安非他酮苏氨醇和安非他酮赤氨醇图解的平均血浆浓度(ng/ml)分布图各自如图6A-E所示。
表21提供将本发明的300mg剂量规格改良释放片剂每天一次或市场上可购买的现有技术Wellbutrin100mg片剂每天三次给药后安非他酮的均数(±标准差)药代动力学数据：
表22概述使用自然对数对安非他酮及其代谢产物的AUC0-t和Cmax进行转换的相对(本发明的改良释放片剂v.Wellbutrin
)生物利用度分析结果：
表21和22的数据显示本发明的300mg剂量规格改良释放片剂每天一次给药与100mg剂量规格的立即释放Wellbutrin
片剂每天三次给药是生物等效的。
实施例7
在正常健康无吸烟的男性和女性对象中进行对本发明的300mg改良释放盐酸安非他酮片剂与市场上可购买的现有技术150mg Zyban产品的双向、稳态、交叉、公开标记、多剂量、禁食、比较的生物利用度研究。设计本研究是为了比较本发明的300mg q.d.剂型的改良释放盐酸安非他酮片剂与市场上可购买的现有技术150mg b.i.d.Zyban片剂的生物利用度。
研究设计遵循在禁食状态2个时期、2种治疗、多剂量的交叉设计。用2周的清除期隔开研究时期。共有54名对象(男性40人，女性14人)参与研究，其中49名对象(男性37人，女性12人)完成研究。在研究的第1-3天将150mg q.d.Zyban
片剂给药于对象。第4-17天给予以下药物：
A)本发明的300mg q.d.改良释放盐酸安非他酮片剂。
B)150mg b.i.d.Zyban
片剂。
在禁食状态下，将本发明的1×300mg每天一次改良释放片剂和2×150mg(b.i.d.)Zyban
片剂给药后经过研究期安非他酮及其代谢产物羟基安非他酮、安非他酮苏氨醇和安非他酮赤氨醇图解的平均血浆浓度(ng/ml)分布图各自如图7A-E所示。
表23提供将本发明的300mg剂量规格改良释放片剂每天一次或市场上可购买的现有技术150mg b.i.d.Zyban
片剂给药后安非他酮的均数(±标准差)药代动力学数据：
*表示算术均数(％CV)
表24概述使用自然对数对安非他酮及其代谢产物的AUC0-t、Cmax和Cmin进行转换的相对(本发明的改良释放片剂v.Zyban
)生物利用度分析结果：
表23和24中数据显示本发明的300mg(q.d.)剂量规格改良释放盐酸安非他酮片剂与市场上可购买的现有技术150mg b.i.d.持续释放Zyban片剂是生物等效的。
实施例8(比较实施例)
按美国专利号6,143,327所述制备150mg和300mg盐酸安非他酮制剂并用药代动力学参数和相对生物利用度评估生物等效性。片芯成分的比例、第一和第二层包衣制剂如表25所示：
1聚乙烯醇
2甘油二十二烷酸酯(Compritol 888 ATO)
3在干燥时蒸发
4乙基纤维素100Premium(Ethocel
)
5聚乙烯吡咯烷酮(Kollidon
90F)
6聚乙二醇1450(Carbowax)
7聚(甲基丙烯酸，甲基丙烯酸甲酯)1∶1(EudragitL 30 D-55)
8增塑剂是聚乙二醇1450和枸橼酸三乙酯以2∶1比例的组合
9二氧化硅(Syloid
244)
按‘327专利所指导的制备片剂。
在正常健康吸烟和无吸烟的男性志愿者中进行对根据‘327专利制备的盐酸安非他酮片剂(2×150mg q.d.)(‘327专利制剂’)相对于市场上可购买的Zyban持续释放片剂(1×150mg b.i.d.)和Wellbutrin
片剂(t.i.d.)的3向(three-way)、多剂量、公开标记、禁食、比较的生物利用度试点研究。本研究的目的是评估在单一剂量或稳态禁食状态下‘327制剂的150mg盐酸安非他酮(2×150mg q.d.)相对于Zyban
150mg持续释放片剂(1×150mg b.i.d.)和Wellbutrin
100mg片剂(1×100mg t.i.d.)的相对生物利用度。
表26显示在单一剂量条件下安非他酮(ng/ml)的均数(±标准差)血浆浓度-时间分布：
表27提供在表25中显示的片剂给药后安非他酮的均数(±标准差)药代动力学数据：
表28概述使用自然对数对表27中显示的AUC0-24(ng.hr/ml)和Cmax(ng/ml)进行转换的相对生物利用度分析结果：
表29显示表25中所示的片剂组合物的安非他酮(ng/ml)的均数(±标准差)稳态的血浆浓度-时间分布：
表30显示在表25中所示的片剂给药后在稳态条件下安非他酮的均数(±标准差)药代动力学数据：
表31概述对表30中显示的AUC0-24(ng.hr/ml)和Cmax(ng/ml)(用自然对数进行转换)的相对生物利用度分析结果：
药代动力学和相对生物利用度数据显示‘327专利指导的制剂的90％可信区间不属于FDA对生物等效产品所建议的80％-125％范围内。因此，数据显示‘327专利制剂与市场上可购买的Zyban
/Wellbutrin
SR或Wellbutrin
片剂不是生物等效的。
Claims (50)
1.一种改良释放片剂，它包含：
(i)包含有效量的安非他酮的药学上可接受的盐和常规赋形剂的片芯；
(ii)包绕所述片芯的第一层控制释放包衣，其中所述控制释放包衣含有不溶于水的水可渗透的薄膜成形聚合物、增塑剂和水溶性聚合物，而且其中不溶于水的水可渗透的薄膜成形聚合物∶增塑剂∶水溶性聚合物的比例为3∶1∶4至5∶1∶3；和
(iii)包绕所述第一层控制释放包衣的湿气阻挡层，其中所述湿气阻挡层含有肠溶性聚合物、增塑剂和渗透增强剂，其中所述渗透增强剂占湿气阻挡层干重的20％至40％重量；
其中该改良释放片剂与或SR片剂生物等效，并且显示这样的溶出度分布，即2小时后不超过20％安非他酮量被释放，4小时后15％至45％安非他酮量被释放，8小时后40％至90％安非他酮量被释放和16小时后不少于80％安非他酮量被释放。
2.权利要求1的改良释放片剂，其中所述改良释放片剂在禁食状态下给予需要患者后3小时至8小时(Tmax)之间提供血浆安非他酮的Cmax。
3.权利要求2的改良释放片剂，其中所述改良释放片剂在禁食状态下给予需要患者后5小时(Tmax)时提供血浆安非他酮的Cmax。
4.权利要求1-3中任一项的改良释放片剂，其中所述湿气阻挡层不具有通过肠溶衣片剂的USP测试定义的肠溶衣的功能，即放置在0.1N HCl中放置1小时从片芯释放的药物总量不超过10％，而且在pH6.8缓冲液中放置45分钟时，药物释放量不少于75％。
5.权利要求1-3中任一项的改良释放片剂，其中所述湿气阻挡层施加至控释包衣片剂导致总重量增加不超过片剂干重的6％重量。
6.权利要求5的改良释放片剂，其中所述湿气阻挡层施加至控释包衣片剂导致总重量增加不超过片剂干重的2.5％重量。
7.权利要求1-3中任一项的改良释放片剂，其中肠溶性聚合物是丙烯酸聚合物。
8.权利要求7的改良释放片剂，其中所述丙烯酸聚合物是C型甲基丙烯酸共聚物。
9.权利要求1-3中任一项的改良释放片剂，其选自以下片剂：它包含150mg的所述安非他酮的药学上可接受的盐，且所述肠溶性聚合物的量占片剂干重的1％至3％，且为湿气阻挡层干重的55％至70％，或者它包含300mg的所述安非他酮的药学上可接受的盐，且所述肠溶性聚合物的量占片剂干重的1.5％至3.0％，且为湿气阻挡层干重的30％至90％。
10.权利要求1-3中任一项的改良释放片剂，其中所述肠溶性聚合物是L30D-55。
11.权利要求1-3中任一项的改良释放片剂，所述片剂显示这样的溶出度分布：
(a)2小时后2％至18％安非他酮的量被释放，4小时后21％至37％安非他酮的量被释放，8小时后60％至85％安非他酮的量被释放和16小时后不少于93％安非他酮的量被释放，或者
(b)2小时后4％至8％安非他酮的量被释放，4小时后28％至34％安非他酮的量被释放，8小时后68％至74％安非他酮的量被释放和16小时后不少于96％安非他酮的量被释放，或者
(c)2小时后5％安非他酮的量被释放，4小时后32％安非他酮的量被释放，8小时后74％安非他酮的量被释放和16小时后不少于99％安非他酮的量被释放。
12.权利要求1-3中任一项权利要求的改良释放片剂，其中所述安非他酮的药学上可接受的盐是盐酸安非他酮。
13.权利要求1-3中任一项权利要求的改良释放片剂，其中所述安非他酮占片芯的至少94％的重量。
14.权利要求1-3中任一项权利要求的改良释放片剂，其中所述常规赋形剂进一步包括粘合剂和润滑剂。
15.权利要求14的改良释放片剂，其中所述粘合剂占片芯干重的1％至6％重量。
16.权利要求15的改良释放片剂，其中所述粘合剂占片芯干重的3％重量。
17.权利要求14的改良释放片剂，其中所述粘合剂选自改性淀粉、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、聚乙烯醇及其任何组合。
18.权利要求14的改良释放片剂，其中所述润滑剂占片芯干重的1％至6％重量。
19.权利要求18的改良释放片剂，其中所述润滑剂占片芯干重的3％重量。
20.权利要求14的改良释放片剂，其中所述润滑剂选自甘油二十二烷酸酯、硬脂酸、氢化植物油及其任何组合。
21.权利要求1-3中任一项的改良释放片剂，其中所述不溶于水的水可渗透的薄膜成形聚合物占所述控制释放包衣干重的35％至60％重量。
22.权利要求21的改良释放片剂，其中所述不溶于水的水可渗透的薄膜成形聚合物占所述控制释放包衣干重的50％重量。
23.权利要求21的改良释放片剂，其中所述不溶于水的水可渗透的薄膜成形聚合物占所述控制释放包衣干重的45％重量。
24.权利要求1-3中任一项的改良释放片剂，其中所述不溶于水的水可渗透的薄膜成形聚合物选自纤维素醚、纤维素酯、聚乙烯醇及其任何组合。
25.权利要求24的改良释放片剂，其中所述纤维素醚选自PR100级乙基纤维素、PR20级乙基纤维素及其任何组合。
26.权利要求1-3中任一项的改良释放片剂，其中所述增塑剂占所述控制释放包衣干重的6％至30％重量。
27.权利要求26的改良释放片剂，其中所述增塑剂占所述控制释放包衣干重的12％重量。
28.权利要求1-3中任一项的改良释放片剂，其中所述增塑剂选自多元醇、有机酯及其任何组合。
29.权利要求28的改良释放片剂，其中所述有机酯为油/甘油酯。
30.权利要求28的改良释放片剂，其中所述多元醇是聚乙二醇1450。
31.权利要求1-3中任一项的改良释放片剂，其中所述水溶性聚合物占所述控制释放包衣干重的25％至50％重量。
32.权利要求31的改良释放片剂，其中所述水溶性聚合物占所述控制释放包衣干重的43％重量。
33.权利要求1-3中任一项的改良释放片剂，其中所述水溶性聚合物选自聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素及其任何组合。
34.权利要求1-3中任一项的改良释放片剂，其中不溶于水的水可渗透的薄膜成形聚合物∶增塑剂∶水溶性聚合物的比例选自：
(a)4∶1∶3，
(b)7∶2∶6至19∶5∶18，或
(c)13∶4∶12。
35.权利要求1-3中任一项的改良释放片剂，其中施加所述控制释放包衣后的重量增加选自：
(a)片芯干重的3％至30％，
(b)片芯干重的13％至16％，
(c)片芯干重的8％至10％，
(d)片芯干重的15％，或者
(e)片芯干重的9％。
36.权利要求1-3中任一项的改良释放片剂，其中所述肠溶性聚合物占湿气阻挡层干重的30％至90％重量。
37.权利要求36的改良释放片剂，其中所述肠溶性聚合物占湿气阻挡层干重的66％重量。
38.权利要求1-3中任一项的改良释放片剂，其中所述湿气阻挡层中的增塑剂占湿气阻挡层干重的1％至30％重量。
39.权利要求38的改良释放片剂，其中所述湿气阻挡层中的增塑剂占湿气阻挡层干重的10％重量。
40.权利要求1-3中任一项的改良释放片剂，其中所述增塑剂是有机酯和多元醇的组合。
41.权利要求40的改良释放片剂，其中所述增塑剂组合的比例是1份有机酯对2份多元醇。
42.权利要求40的改良释放片剂，其中所述有机酯是枸橼酸三乙酯及所述多元醇是聚乙二醇1450。
43.权利要求1-3中任一项的改良释放片剂，其中所述渗透增强剂占湿气阻挡层干重的25％重量。
44.权利要求1-3中任一项的改良释放片剂，其中所述渗透增强剂选自二氧化硅、胶体硅、乳糖、聚乙二醇、氯化钠、氧化铝、胶体氧化铝、硅土、微晶纤维素及其任何组合。
45.权利要求1-3中任一项的改良释放片剂，其中所述肠溶性聚合物、增塑剂和渗透增强剂的比例是13∶2∶5。
46.权利要求12的改良释放片剂，它包含：
(i)包含有效量的盐酸安非他酮和常规赋形剂的片芯；
(ii)包绕所述片芯的控制释放包衣，所述控制释放包衣包含不溶于水的水可渗透的薄膜成形聚合物、增塑剂和水溶性聚合物；和
(iii)包绕所述控制释放包衣的湿气阻挡层，所述湿气阻挡层包含甲基丙烯酸共聚物、聚乙二醇1450、枸橼酸三乙酯和二氧化硅，其中所述甲基丙烯酸共聚物占所述湿气阻挡层干重的66％重量，所述聚乙二醇1450和枸橼酸三乙酯以1份枸橼酸三乙酯对2份聚乙二醇1450的比例占所述湿气阻挡层干重的10％重量，及所述二氧化硅占所述湿气阻挡层干重的25％重量，其中所述湿气阻挡层的用量不超过片剂干重的2.5％，
所述改良释放片剂与
或
SR片剂生物等效，并且所述改良释放片剂在禁食状态下给予需要患者后3小时至8小时(Tmax)提供血浆安非他酮的Cmax。
47.权利要求46的改良释放片剂，其中所述改良释放片剂在禁食状态下给予需要患者后5小时(Tmax)提供血浆安非他酮的Cmax。
48.权利要求46的改良释放片剂，其中所述改良释放片剂与
或
SR生物等效，并且其中当所述改良释放片剂在禁食状态下给予需要患者300mg剂量的所述改良释放盐酸安非他酮片剂每天一次或2×150mg剂量的所述改良释放盐酸安非他酮片剂每天一次给药后5小时(Tmax)提供血浆60ng/ml至280ng/ml安非他酮的Cmax。
49.权利要求48的改良释放片剂，其中所述改良释放片剂与或
SR片剂生物等效，并且其选自以下这样的改良释放片剂：当所述改良释放片剂是以300mg剂量每天一次或2×150mg剂量每天一次给予盐酸安非他酮片剂后显示安非他酮的AUC(0-t)为800ng.hr/ml至2850ng.hr/ml，或者当所述改良释放片剂在禁食状态下给予时，在300mg剂量的所述改良释放盐酸安非他酮片剂每天一次或2×150mg剂量的所述改良释放盐酸安非他酮片剂每天一次给药后显示安非他酮的AUC(0-inf)为840ng.hr/ml至3000ng.hr/ml。
50.权利要求48的改良释放片剂，其中所述改良释放片剂在以2×150mg剂量每天一次给予或300mg剂量每天一次给予有这样的给药需要的患者时不显示食物效应。
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