JP5170723B2 - 活性薬剤の制御放出用錠剤 - Google Patents
活性薬剤の制御放出用錠剤 Download PDFInfo
- Publication number
- JP5170723B2 JP5170723B2 JP53089798A JP53089798A JP5170723B2 JP 5170723 B2 JP5170723 B2 JP 5170723B2 JP 53089798 A JP53089798 A JP 53089798A JP 53089798 A JP53089798 A JP 53089798A JP 5170723 B2 JP5170723 B2 JP 5170723B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- weight
- barrier layer
- tablet
- active agent
- aqueous medium
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
- A61K9/2086—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/08—Bronchodilators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/14—Antitussive agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
Description
本発明は、活性物質の制御放出用デバイスに関する。中でも特に、本発明は、その特性が、それが長時間にわたって一定の速度で活性物質を放出するようなものである積層錠剤に関する。
発明の背景
活性物質の遅延又は制御放出用の多数の投薬(delivery)システムが、現在利用可能である。これらの中で、最も一般的なものは、その有効性並びに低い費用及び製造の容易性のために、均一に分散された薬物を含有するマトリックスシステムである。しかしながら、これらのシステムの放出挙動は、拡散前面に於ける拡散抵抗の増加及び/又は有効面積の減少に起因して、時間と共に減少する放出速度の結果として、事実上固有的に非直線的である。
活性物質の直線的放出を達成するための努力で、多数のマトリックスシステムが案出されてきた。活性薬剤が皮膜内の開口を通して露出される、不溶性皮膜によって取り囲まれた不溶性マトリックス中に分散された活性物質からなる幾つかの制御放出システムが記載されている。例えば、開口が環の中心に存在する環形状システムが、EPA第259219号に記載されている。米国特許第3,851,648号には、開口が円筒の長さに沿って延び、空洞を規定している円筒形デバイスが開示されている。円錐台の小さい端部が溶解液体に露出している円錐台が、EPB第259113号に開示されている。これらのシステムの基本原理は、露出された活性薬剤の表面積が、溶解が進行すると共に連続的に増加して、開口と溶解するコアとの間の増加した拡散通路を補償することである。
1個又は2個以上の開口を含有する不浸透性皮膜によって取り囲まれた活性物質を含有する成形コアを含み、コア形状が露出表面の表面積を制御するために使用されるデバイスが、EPA第542364号に開示されている。
浸食性ポリマー材料で被覆された成形コアを含む三層マトリックスシステムが、Cremerら著、Proceed.Intern.Symp.Control.Rel.Bioact.Mater.、1995年、第22巻、第732−733頁によって開示されている。このシステムに於いて、放出プロフィールは、皮膜層の浸食速度及びコアの幾何学的形状によって制御される。
露出された周囲片(strip)を有する被覆された直円筒が、米国特許第4,972,448号に開示されている。
片面又は両面上で不活性又は不溶性ポリマー材料によって被覆された、一般的に円柱状のコアからなる顆粒状で、不溶性薬物をシステムの中に放出するためのマトリックスシステムが、米国特許第4,838,177号に開示されている。このコアは、活性物質と膨潤性でゲル化性のポリマー又はポリマーの混合物とを圧縮することによって得られる。このシステムに於ける放出プロフィールは、コアの高い膨潤度によって制御される。
【図面の簡単な説明】
図1は、それぞれ、乾燥時、水和後及び消尽時の、MH型の二層錠剤の構造を示す。この型の錠剤に於いて、活性薬剤を含有する非膨潤性非浸食性疎水性コア層Mは、1つの表面上で、膨潤性及びゲル化性親水性バリヤー層Hによって被覆されている。矢印は、薬物拡散の方向を示している。拡散は、薬物及び全ての可溶性賦形剤の溶解によって形成される、コアマトリックスの未被覆表面内の水性チャンネルを通して並びにそれが膨潤し浸食したとき親水性バリヤー層を通して起こる。
図2は、それぞれ、乾燥時、水和後及び消尽時の、HMH型の三層錠剤の構造を示す。この型の錠剤に於いて、活性薬剤を含有する非膨潤性非浸食性疎水性コア層Mは、対向する表面上で、膨潤性及びゲル化性親水性バリヤー層Hによって被覆されている。矢印は、薬物拡散の方向を示している。拡散は、疎水性コアの未被覆側面を通して並びにそれが膨潤し浸食したとき親水性バリヤー層を通して起こる。
図3は、それぞれ、乾燥時、水和後及び消尽時の、HML型の三層錠剤の構造を示す。この型の錠剤に於いて、活性薬剤を含有する非膨潤性非浸食性疎水性コア層Mは、1つの表面上で、膨潤性及びゲル化性親水性バリヤー層Hによって並びに反対側の表面上で、非膨潤性非浸食性バリヤーLで被覆されている。矢印は、薬物拡散の方向を示している。拡散の経路は、錠剤の未被覆側壁を通り、並びにそれが膨潤し浸食したとき親水性バリヤー層を通る。薬物拡散はまた、非浸食性皮膜中の可溶性成分が溶解し、細孔を形成したとき、脂溶性バリヤー層を通して起こる。この型のシステムに於いて、側壁からの経路長さが増加することに起因する減少した放出速度は、親水性バリヤー層が膨潤し浸食したとき、溶解液体に露出されるコア表面積を増加させることによって補償される。
図4は、それぞれ、乾燥時、水和後及び消尽時の、ML型の二層錠剤の構造を示す。この型の錠剤に於いて、活性薬剤を含有する非膨潤性非浸食性疎水性コア層Mは、1つの表面上で、非膨潤性非浸食性バリヤー層Lによって被覆されている。矢印は、薬物拡散の方向を示している。矢印は、薬物拡散の方向を示している。放出機構は、薬物及び全ての可溶性賦形剤の溶解によって形成される、コアマトリックスの未被覆表面内の水性チャンネルを通る並びに非浸食性皮膜中の可溶性成分が溶解し、細孔を形成したとき、脂溶性バリヤー層を通る拡散である。
図5は、それぞれ、乾燥時、水和後及び消尽時の、LML型の三層錠剤の構造を示す。この型の錠剤に於いて、活性薬剤を含有する非膨潤性非浸食性疎水性コア層Mは、対向する表面上で、非膨潤性非浸食性バリヤー層Lによって被覆されている。矢印は、薬物拡散の方向を示している。矢印は、薬物拡散の方向を示している。拡散の主な経路は、錠剤の未被覆側壁を通る。薬物拡散はまた、非浸食性皮膜中の可溶性成分が溶解し、細孔を形成したとき、脂溶性バリヤー層を通して起こる。
図6は、代表的マトリックス配合物についての、プソイドエフェドリンのインビボでの分別放出(fractional release)対時での時間のプロットである。四角は未被覆マトリックス錠剤Aを表わしている。丸はHMH型(配合G)の三層錠剤を表わしている。三角は、LML型(配合J)の三層錠剤を表わしている。HML型(配合N)の三層錠剤は、記号「+」によって表わされる。
図7は、HML型の三層錠剤からについての、アミノフィリン又は2−メチル−3−(2−(S)−ピロルジニルメトキシ)ピリジンのインビボでの分別放出対時での時間のプロットである。白丸は配合Oを表わしている。白三角は配合Qを表わしている。未被覆マトリックス配合Cは、黒三角によって表わされる。
図8は、未被覆マトリックス配合C及びHML型(配合Q)の三層マトリックス錠剤の、ビーグル犬への経口投薬に続くアミノフィリンの、μg/mLでの血漿レベル対時での時間のプロットである。上の曲線は配合Cを表わし、下の曲線は配合Qを表わしている。
図9は、LML型(配合K)の三層マトリックス錠剤の、ビーグル犬への経口投薬に続く2−メチル−3−(2−(S)−ピロルジニルメトキシ)ピリジンの、ng/mLでの血漿レベル対時での時間のプロットである。
発明の要約
本発明のマトリックスシステムは、その中で、被覆された表面からの遅延放出が、時間にわたって、コアからの低下した放出速度を補償する、活性薬剤を含有する非浸食性コアの部分被覆を利用している。制御放出を達成するために、錠剤の特定化されたマトリックス形状及び非均一薬物含有は必要ではない。従って、本発明のマトリックスシステムは、標準的錠剤化装置及び方法を使用して生産することが容易にできる。
従って、本発明は、(a)非膨潤性非浸食性疎水性マトリックスの中に埋め込まれた活性薬剤からなるコア層、(b)コア層の1個の面に適用され、それを被覆する第一バリヤー層及び(c)コア層の反対側の面に適用されそれを被覆する任意の第二バリヤー層を含み、コアが、約80重量%以下の活性薬剤及び約5重量%〜約80重量%の非膨潤性ろう又は水性媒体中に不溶性のポリマー材料を含み、そして第一及び第二バリヤー層が独立に、(1)水性媒体中で高度の膨潤及びゲル化を示すポリマー材料又は(2)非膨潤性ろう若しくは水性媒体中で不溶性のポリマー材料を含む、活性薬剤の制御放出用錠剤を提供する。
発明の詳細な説明
一つの実施形態に於いて、本発明は、非膨潤性非浸食性疎水性マトリックスの中に埋め込まれた活性薬剤からなるコア層及びコア層の1個の面に適用され、それを被覆する親水性バリヤー層からなり、コアが、約80重量%以下の活性薬剤及び約5重量%〜約80重量%の非膨潤性ろう又は水性媒体中に不溶性のポリマー材料を含み、そして親水性バリヤー層が、水性媒体中で高度の膨潤及びゲル化を示すポリマー材料を含む、錠剤(MH)を提供する。
コア層(M)は一般的に、平表面、凸表面又は凹表面を有する形状の円柱形であり、水性媒体中で非膨潤性かつ非浸食性であり、活性物質が完全に移動するまでこれらの特性を維持することができる、ポリマー材料又はろうの中に均一に分布されている活性成分からなる。
この層に於いて単独で又は組み合わせて使用するために適している、非膨潤性非浸食性疎水性ポリマーは、アクリレート、セルロース、エチルセルロース、セルロースアセテートプロピオネート、ポリエチレン、メタクリレート、アクリル酸コポリマー及び高分子量ポリビニルアルコールから選択される。非膨潤性ろうには、脂肪酸又はグリセリドから選択された少なくとも一員が含まれる。コア層の好ましい組成物は、約20重量%〜約50重量%の活性薬剤、約25重量%〜約50重量%のポリマー材料又はろう及び約25重量%〜約50重量%の薬物的に許容される賦形剤(但し、重量パーセントは、コア層の全重量基準である)である。コア層のために特に好ましい材料はカルナウバろうである。コア層は一般的に、凹面又は平面の杵を使用して4000〜8000ポンド/cm2の圧力で、活性物質を含有する混合物を打錠することによって製造される。
親水性バリヤー層(H)は、約5重量%〜約80重量%の水性媒体中で高度の膨潤を示すポリマー材料及び約90重量%〜約10重量%の水性媒体中で高度のゲル化を示すポリマー材料、又は約40重量%〜約80重量%の水性媒体中で膨潤とゲル化との両方を示す単一のポリマー並びに約20重量%〜約60重量%の薬物的に許容される賦形剤(但し、重量パーセントは、バリヤー層の全重量基準である)を含む。膨潤性ポリマーは、水中に膨潤する能力を示し、その構造内にかなりの部分の水を保有するポリマーである。N.A.Peppas及びA.R.Khare著、「制御放出に於けるヒドロゲルの製剤、構造及び拡散挙動(Preparation,Structure and Diffusional Behavior of Hydrogels in Controlled Release)」、Advanced Drug Delivery Reviews、1993年、第11巻、第1−35頁を参照されたい。
親水性バリヤー層に使用するために適した高度の膨潤を有するポリマーは、架橋ナトリウムカルボキシメチルセルロース、架橋ヒドロキシプロピルセルロース、高分子量ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルアミド、カリウムメタクリレートジビニルベンゼンコポリマー、ポリメチルメタクリレート、ポリ(エチレンオキシド)、カルボポール(CARBOPOL)(高分子量架橋アクリル酸ホモポリマー及びコポリマー)、架橋ポリビニルピロリドン並びに高分子量ポリビニルアルコールから選択される。親水性バリヤー層に使用するために適した他の材料には、キサンタンガム(xanthumgum)及びアルギン酸塩が含まれる。
親水性バリヤー層に使用するために適したゲル化性ポリマーは、ポリエチレンジオキシド、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、低分子量ヒドロキシプロピルメチルセルロース、低分子量ポリビニルアルコール、ポリオキシエチレングリコール及び非架橋ポリビニルピロリドンから選択される。
親水性バリヤー層に使用するために適した、膨潤特性及びゲル化特性を同時に示すポリマーは、中粘度高分子量ヒドロキシプロピルメチルセルロース及び中粘度ポリビニルアルコールから選択される。
親水性バリヤー層の好ましい組成物は、約40重量%〜約80重量%の水性媒体中で膨潤とゲル化との両方を示す単一のポリマー及び約20重量%〜約60重量%の薬物的に許容される賦形剤からなる。親水性バリヤー層に使用するための最も好ましいポリマーは、中粘度高分子量ヒドロキシプロピルメチルセルロースである。
コア及びバリヤー層に使用するために適した薬物的に許容される賦形剤又は担体には、クエン酸ナトリウム若しくはリン酸二カルシウム並びに/又はa)デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール及びケイ酸のような充填剤若しくは増量剤、b)例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロース及びアラビアゴムのような結合剤、c)グリセロールのような保湿剤、d)寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモデンプン若しくはタピオカデンプン、アルギン酸、ある種のケイ酸塩及び炭酸ナトリウムのような崩壊剤、e)パラフィンのような溶解遅延剤、f)第四級アンモニウム化合物のような吸収促進剤、g)例えば、セチルアルコール及びグリセロールモノステアラートのような湿潤剤、h)カオリン及びベントナイトクレーのような吸収剤並びにi)タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム及びこれらの混合物のような滑剤が含まれる。
他の実施形態に於いて、本発明は、上記のようなコア層及びコア層に適用された脂溶性バリヤー層を含み、このバリヤー層が、約10重量%〜約90重量%の非膨潤性ろう又は水性媒体中に不溶性のポリマー材料及び約90重量%〜約10重量%の薬物的に許容される賦形剤を含み、このポリマー材料が、アクリレート、セルロース、エチルセルロース、セルロースアセテート−プロピオネート、ポリエチレン、メタクリレート、アクリル酸コポリマー及び高分子量ポリビニルアルコールからなる群から選択され、ろうに、脂肪酸又はグリセリドから選択された少なくとも1種の員が含まれる、錠剤(ML)を提供する。
脂溶性バリヤーのための好ましい材料は、脂肪酸又はグリセリドから選択された非膨潤性ろうである。脂溶性バリヤー層に使用するための最も好ましいろうは、カルナウバろうである。
他の実施形態に於いて、本発明は、同一か又は異なっていてよい親水性バリヤー層群が、コア層の対向する面に適用されている三層錠剤(HMH)を提供する。三層マトリックス錠剤は好ましくは、凹面又は平面の杵を使用して打錠することによって製造される。底層バリヤー層のための成分がダイの中に置かれ、約200〜約400ポンド/cm2で打錠される。次いで、コア層のための成分が添加され、約200〜約400ポンド/cm2で再打錠される。次いで、頂層のための成分が添加され、全集合物が約4000〜約8000ポンド/cm2で打錠される。
HMH型の好ましい三層錠剤に於いて、コア層は、約20重量%〜約50重量%の活性薬剤、約25重量%〜約50重量%のカルナウバろう及び約25重量%〜約50重量%の薬物的に許容される賦形剤(但し、重量パーセントは、コア層の全重量基準である)からなり、第一及び第二バリヤー層は独立に、約40重量%〜約80重量%の中粘度ヒドロキシプロピルメチルセルロース及び約20重量%〜約60重量%の薬物的に許容される賦形剤(但し、重量パーセントは、バリヤー層の全重量基準である)を含む。
他の実施形態に於いて、本発明は、同一か又は異なっていてよい脂溶性バリヤー層群が、コア層の対向する面に適用されている三層錠剤(LML)を提供する。LML型の好ましい三層錠剤に於いて、コア層は、約20重量%〜約50重量%の活性薬剤、約25重量%〜約50重量%のカルナウバろう及び約25重量%〜約50重量%の薬物的に許容される賦形剤(但し、重量パーセントは、コア層の全重量基準である)を含み、第一及び第二バリヤー層は独立に、約10重量%〜約90重量%のカルナウバろう及び約90重量%〜約10重量%の薬物的に許容される賦形剤を含む。
他の実施形態に於いて、本発明は、コア層が、1個の面で親水性バリヤー層で被覆され、反対側の面で脂溶性バリヤー層で被覆されている、三層錠剤(HML)を提供する。HML型の好ましい三層錠剤に於いて、コア層は、約20重量%〜約50重量%の活性薬剤、約25重量%〜約50重量%のカルナウバろう及び約25重量%〜約50重量%の薬物的に許容される賦形剤(但し、重量パーセントは、コア層の全重量基準である)を含み、親水性バリヤー層は、約5重量%〜約80重量%の中粘度ヒドロキシプロピルメチルセルロース及び約20重量%〜約60重量%の薬物的に許容される賦形剤(但し、重量パーセントは、バリヤー層の全重量基準である)からなり、そして脂溶性バリヤー層は、約30重量%〜約90重量%のカルナウバろう及び約70重量%〜約10重量%の薬物的に許容される賦形剤を含む。
本発明の活性薬剤は、医薬剤、殺虫剤、農薬、香料及び殺菌剤のような水処理剤を含む、水性媒体の中に放出するために適している全ての材料であってよい。好ましい活性剤は医薬剤である。
本発明の錠剤に使用するために適している代表的な医薬剤には、認識増強薬(cognition enhancer)、鎮痛薬、食欲減退物質、駆虫薬、抗菌薬、抗痙攣薬、抗真菌薬、抗うつ薬、抗生物質、抗ヒスタミン薬、抗潰瘍薬、抗高血圧症薬、気管支拡張薬、免疫抑制薬、アルドースレダクターゼ阻害薬、血液グルコース低下薬、アドレナリン作用薬、筋弛緩薬、抗パーキンソン薬、筋収縮薬、ホルモン剤、避妊薬、利尿剤、電解質、気管支拡張薬、催眠薬、ステロイド、セロトニン作用薬又は拮抗薬並びにH2拮抗薬のような、種々の無機及び有機医薬剤が含まれる。
アミノフィリンのような気管支拡張薬が、好ましい医薬剤である。
また、ブロムフェニラミン、デキスブロムフェニラミン及びクロルフェニラミンマレアート、フェニレフリン及びプソイドエフェドリン塩酸塩並びにセチリジン(cetirizine)のような咳薬又は風邪薬も好ましい。
米国特許第129,223号に記載されているような認識増強剤が、活性薬剤の特に好ましい種類である。
本発明の錠剤で使用するための最も好ましい薬剤は、
2−メチル−3−(2−(S)−ピロルジニルメトキシ)ピリジンである。
所定の薬物の投薬のために適したマトリックス型(MH、ML、LML、HMH又はHML)は、(1)薬物の溶解度及び(2)コア層内の薬物含有量に基づいて選択される。この選択を行う目的のために、薬物を溶解度によって下記のように分類することができる。
(i)「非常に溶解性」(>1g/mL)、
(ii)「自由に溶解性」(>0.1g/mLかつ<1g/mL)、
(iii)「溶解性」(>0.033g/mLかつ<0.1g/mL)、
(iv)「少し溶解性」(>0.01g/mLかつ<0.033g/mL)、
(v)「僅かに溶解性」(>0.001g/mLかつ<0.01g/mL)、及び
(vi)「非常に僅かに溶解性」(>0.0001g/mLかつ<0.001g/mL)
一般的に、MH型及びML型の二層錠剤は、溶解度階級(v)及び(vi)内の薬物及び<30%の薬物含有量のために製造される。
5個のマトリックス型(MH、ML、LML、HMH又はHML)の全ては、カテゴリー(i)〜(v)内の薬物の放出を制御するために適している。
三層錠剤(HMH、LML及びHML)は、60%以下の薬物含有量でカテゴリー(i)〜(v)内の薬物のために適している。しかしながら、30%より大きい薬物含有量でカテゴリー(iv)及び(v)内の薬物のために、HML型又はHMH型の錠剤が、LML型の錠剤よりも好ましい。
本発明のマトリックスシステムからの活性薬剤の放出プロフィールは、バリヤー層(群)の厚さ、コア層及びバリヤー層(群)中の可溶性又は不溶性材料(ポリマー又はろう)の濃度並びに全ての可溶性又は不溶性賦形剤の量を含む多数の変数によって制御される。
MH型及びHMH型の錠剤について、放出の直線性は、より多量のバリヤー層又はより高粘度のヒドロキシプロピルメチルセルロースを使用することによって改良することができる。放出の直線性は、ラクトースのような可溶性賦形剤又はアビセル(Avicel)PH101(微結晶性セルロース、膨潤性)若しくはリン酸二カルシウム(非膨潤性)のような不溶性賦形剤又はこれらの混合物で部分的に置換することによって維持され、非直線性にならない。
ML型及びLML型の錠剤について、放出動力学に最大の影響を及ぼす因子は、バリヤー層中のろう濃度である。一般的に、ろう濃度が増加すると、放出の増加した時間依存性になる。
HML型の三層錠剤に於いて、放出の直線性は一般的に、親水性バリヤー層に対してより小さい脂溶性バリヤー層を使用することによって増加される。
全てのシステムについて、バリヤー層又はコア層の何れかに、高濃度の拡散限定材料(不溶性ポリマー及びろう)並びにリン酸二カルシウム及び微結晶性セルロース(アビセル、FMC社(FMC Corp.))のような不溶性賦形剤が存在すると、より遅い放出速度になる。
上記のことは、例示のために表示され、付属する請求の範囲に規定されたような本発明の範囲を限定することを意図しない下記の実施例を参照してより良く理解されるであろう。
実施例1
単層疎水性マトリックス(M)の製造
薬物及び賦形剤を、溶融ろうにゆっくり添加し、撹拌することによって十分に混合した。この混合物を、混合を維持しながら環境温度まで冷却させた。固まった固体を粉砕し、850ミクロン(20メッシュ)篩を通過させて、顆粒を得た。平面の杵を使用して、4000〜8000ポンド/cm2で打錠することによって、錠剤を製造した。
上記の方法を使用して、下記の組成を有する250mgの単層疎水性マトリックス錠剤を製造した。
実施例2
積層マトリックスMHの製造
疎水性マトリックス(M)及び親水性バリヤー層(H)からなる錠剤を下記のようにして製造した。薬物及び賦形剤を、溶融ろうにゆっくり添加し、撹拌することによって十分に混合した。この混合物を、混合を維持しながら環境温度まで冷却させた。固まった固体を粉砕し、850ミクロン(20メッシュ)篩を通過させて、顆粒を得た。ポリマー及び賦形剤をドライ混合し、そのまま使用した。バリヤー層及びコア層を、続けて、凹面又は平面杵を使用して打錠して、二層錠剤を形成させた。最初の打錠力は200〜400ポンド/cm2であった。最後の打錠力は5400ポンド/cm2であった。
上記の方法を使用して、下記の組成を有する二層マトリックス錠剤を製造した。
実施例3
積層マトリックスHMHの製造
親水性バリヤー層(H)、疎水性マトリックスコア(M)及び親水性バリヤー層(H)を含む三層錠剤を下記のようにして製造した。プソイドエフェドリン及びラクトース(無水)を、溶融カルナウバろうにゆっくり添加し、撹拌することによって十分に混合した。この混合物を、混合を維持しながら環境温度まで冷却させた。固まった固体を粉砕し、850ミクロン(20メッシュ)篩を通過させて、顆粒を得た。ポリマー及び賦形剤をドライ混合し、そのまま使用した。底バリヤー層を200〜400ポンド/cm2で打錠し、続いてコア層を200〜400ポンド/cm2で打錠し、そして頂バリヤー層を4500ポンド/cm2で打錠することによって、三層マトリックス錠剤を製造した。
上記の方法を使用して、表4に記載した組成を有する三層マトリックス錠剤を製造した。
実施例4
積層マトリックスLMLの製造
疎水性バリヤー層(L)、疎水性マトリックスコア(M)及び疎水性バリヤー層(L)を含む三層錠剤を下記のようにして製造した。薬物及び賦形剤を、溶融カルナウバろうにゆっくり添加し、撹拌することによって十分に混合した。この混合物を、混合を維持しながら環境温度まで冷却させた。固まった固体を粉砕し、850ミクロン(20メッシュ)篩を通過させて、顆粒を得た。バリヤー層は、ラクトースをカルナウバろうに90℃で添加し、十分に混合することによって製造した。この混合物を、混合を維持しながら環境温度まで冷却させた。得られた塊を粉砕し、850ミクロン(20メッシュ)篩を通過させて、顆粒を得た。凹面又は平面杵を使用し、底バリヤー層を200〜400ポンド/cm2で打錠し、続いてコア層を200〜400ポンド/cm2で打錠し、そして頂バリヤー層を4500ポンド/cm2で打錠することによって、三層マトリックス錠剤を製造した。
上記の方法を使用して、下記の組成を有する三層マトリックス錠剤を製造した。
実施例5
積層マトリックスHMLの製造
親水性バリヤー層(H)、疎水性マトリックスコア(M)及び疎水性バリヤー層(L)を含む三層錠剤を下記のようにして製造した。薬物及び賦形剤を、溶融カルナウバろうにゆっくり添加し、撹拌することによって十分に混合した。この混合物を、混合を維持しながら環境温度まで冷却させた。固まった固体を粉砕し、850ミクロン(20メッシュ)篩を通過させて、顆粒を得た。親水性バリヤー層Hは、ポリマー及び賦形剤をドライ混合することによって製造した。疎水性バリヤー層Lは、ラクトースをカルナウバろうに90℃で添加し、十分に混合することによって製造した。この混合物を、混合を維持しながら環境温度まで冷却させた。得られた塊を粉砕し、850ミクロン(20メッシュ)篩を通過させて、顆粒を得た。凹面又は平面杵を使用し、底バリヤー層を200〜400ポンド/cm2で打錠し、続いてコア層を200〜400ポンド/cm2で打錠し、そして頂バリヤー層を4500ポンド/cm2で打錠することによって、三層マトリックス錠剤を製造した。
上記の方法を使用して、下記の組成を有する三層マトリックス錠剤を製造した。
実施例6
マトリックス錠剤のインビトロ放出速度
マトリックス錠剤のインビトロ放出速度を、USP装置IIを使用して決定した。試験条件は下記の通りであった。
方法 パドル
媒体 蒸留水
媒体の体積 900mL
温度 37℃
速度 100rpm
サンプリング体積 3mL
サンプリング間隔 0、0.5、1、2、3、4、5、6、7、8、9及び24時間
各サンプリング間隔で、3mLのサンプルを取り、一定の体積を維持するために、同じ体積の蒸留水で置き換えた。サンプル中の試験化合物の濃度は、UV分光法により、それぞれ、プソイドエフェドリンについて258nmで、テオフィリンについて290nmで及び2−メチル−3−(2−(S)−ピロリジニルメチルオキシ)ピリジンについて276nmで定量した。錠剤から放出された薬物の累積量を、時間の関数として計算し、プロットした。マトリックス錠剤G、J及びM並びに単層錠剤Aについての放出速度を、図6に要約する。マトリックス錠剤O及びQ並びに単層錠剤Cについての結果を、図7に要約する。図6及び7で示されるように、薬物放出の実質的な直線性を、全ての三錠剤設計、即ちHMH、LML及びHMLから得ることができる。
実施例7
積層マトリックスHMLのインビボ性能
三層マトリックス錠剤Qのインビボ性能を、ビーグル犬で単層マトリックス錠剤Cに対して比較した。
体重9.4〜14.2kgの9匹のビーグル犬を、研究のために使用した。全てのイヌを、投薬の前に一晩絶食させた。1週間投薬間隔で1回投薬3様交差(three−way crossover)設計を使用した。参照配合物は、アミノフィリンの水溶液(10.2mg/mL)であった。薬物を経口投薬し(102mg)、続いて100mLの水を与えた。6時間血液サンプルを得た後、食物をイヌに戻した。一連の血液サンプルを、投薬後、0、0.25、0.5、1、1.5、2、3、4、6、8、12、24及び32時間で集めた。血漿サンプルを直ちに血液から分離し、TDX蛍光偏光イムノアッセイによって定量するまで、−20℃で凍結させた。その結果を図8に要約する。図8に示されるように、両方の錠剤から延長された吸収が得られた。単層錠剤について観察された一層迅速で早期の吸収は、三層錠剤に比較したとき、非直線性放出のためのより高い初期放出並びに全体的により高い放出速度に起因させることができる。
実施例8
積層マトリックスLMLのインビボ性能
ビーグル犬での三層マトリックス錠剤Kのインビボ性能を、実施例7に記載したようにして測定した。その結果を図9に示す。図9で示されるように、LML型のマトリックス錠剤を使用しても延長された放出が得られる。
Claims (19)
- (a)非膨潤性非浸食性疎水性マトリックスの中に埋め込まれた活性薬剤からなるコア層、
(b)コア層の1個の面に適用され、それを被覆する第一バリヤー層、及び
(c)コア層の反対側の面に適用されそれを被覆する任意の第二バリヤー層
を含み、コアが、80重量%以下の活性薬剤及び5重量%〜80重量%の非膨潤性ろう又は水性媒体中に不溶性のポリマー材料を含み、そして第一及び第二バリヤー層が独立に、
水性媒体中で高度の膨潤及びゲル化を示すヒドロキシプロピルメチルセルロース材料並びに第一の薬物的に許容される賦形剤を含み、第一の薬物的に許容される賦形剤が微結晶セルロースを含むものである、
活性薬剤の制御放出用錠剤。 - (a)非膨潤性非浸食性疎水性マトリックスの中に埋め込まれた活性薬剤からなるコア層、及び
(b)コア層の1個の面に適用されたバリヤー層であり、バリヤー層が、水性媒体中で高度の膨潤及びゲル化を示すヒドロキシプロピルメチルセルロース材料並びに第一の薬物的に許容される賦形剤を含むもの、
を含む請求項1に記載の錠剤。 - バリヤー層が、打錠によってコア層に適用されている、請求項2に記載の錠剤。
- コア層が、20重量%〜50重量%の活性薬剤、25重量%〜50重量%の非膨潤性ろう及び25重量%〜50重量%の第二の薬物的に許容される賦形剤(但し、重量パーセントは、コア層の全重量基準である)からなる、請求項3に記載の錠剤。
- 非膨潤性ろうがカルナウバろうである、請求項4に記載の錠剤。
- バリヤー層が、5重量%〜70重量%の水性媒体中で高度の膨潤を示すヒドロキシプロピルメチルセルロース及び75重量%〜10重量%の水性媒体中で高度のゲル化を示すヒドロキシプロピルメチルセルロース、並びに20重量%〜60重量%の第一の薬物的に許容される賦形剤(但し、重量パーセントは、バリヤー層の全重量基準である)を含む、請求項5に記載の錠剤。
- バリヤー層が、40重量%〜80重量%の水性媒体中で膨潤とゲル化との両方を示すヒドロキシプロピルメチルセルロース及び20重量%〜60重量%の薬物的に許容される第一の賦形剤(但し、重量パーセントは、バリヤー層の全重量基準である)を含む、請求項5に記載の錠剤。
- (a)非膨潤性非浸食性疎水性マトリックスの中に埋め込まれた活性薬剤からなるコア層、
(b)コア層の1個の面に適用され、それを被覆する第一バリヤー層、及び
(c)コア層の反対側の面に適用されそれを被覆する第二バリヤー層
を含み、コアが、80重量%以下の活性薬剤及び5重量%〜80重量%の非膨潤性ろう又は水性媒体中に不溶性のポリマー材料を含み、そして第一及び第二バリヤー層が独立に、
水性媒体中で高度の膨潤及びゲル化を示すヒドロキシプロピルメチルセルロース材料並びに第一の薬物的に許容される賦形剤を含み、前記第一の薬物的に許容される賦形剤が微結晶セルロースを含むものである、
からなる、請求項1に記載の錠剤。 - バリヤー層が、打錠によって適用されている、請求項8に記載の錠剤。
- コア層が、20重量%〜50重量%の活性薬剤、25重量%〜50重量%の非膨潤性ろう及び25重量%〜50重量%の第二の薬物的に許容される賦形剤(但し、重量パーセントは、コア層の全重量基準である)を含む、請求項9に記載の錠剤。
- 非膨潤性ろうがカルナウバろうである、請求項10に記載の錠剤。
- 第一及び第二バリヤー層が独立に、5重量%〜70重量%の水性媒体中で高度の膨潤を示すヒドロキシプロピルメチルセルロース及び75重量%〜10重量%の水性媒体中で高度のゲル化を示すヒドロキシプロピルメチルセルロース、並びに20重量%〜60重量%の第一の薬物的に許容される賦形剤(但し、重量パーセントは、バリヤー層の全重量基準である)を含む、請求項11に記載の錠剤。
- バリヤー層が独立に、40重量%〜80重量%の水性媒体中で膨潤とゲル化との両方を示すヒドロキシプロピルメチルセルロース及び20重量%〜60重量%の第一の薬物的に許容される賦形剤(但し、重量パーセントは、バリヤー層の全重量基準である)からなる、請求項11に記載の錠剤。
- 第一又は第二バリヤー層が、5重量%〜70重量%の水性媒体中で高度の膨潤を示すヒドロキシプロピルメチルセルロース及び75重量%〜10重量%の水性媒体中で高度のゲル化を示すヒドロキシプロピルメチルセルロース、並びに20重量%〜60重量%の第一の薬物的に許容される賦形剤(但し、重量パーセントは、バリヤー層の全重量基準である)を含む、請求項11に記載の錠剤。
- 第一又は第二バリヤー層が独立に、40重量%〜80重量%の水性媒体中で膨潤とゲル化との両方を示すヒドロキシプロピルメチルセルロース及び20重量%〜60重量%の第一の薬物的に許容される賦形剤(但し、重量パーセントは、バリヤー層の全重量基準である)からなる、請求項11に記載の錠剤。
- 活性薬剤が、気管支拡張薬、咳及び風邪薬、認識増強薬からなる群から選択される、請求項15に記載の錠剤。
- 活性薬剤が2−メチル−3−(2−(S)−ピロルジニルメトキシ)ピリジンである、請求項16に記載の錠剤。
- 活性薬剤が、気管支拡張薬、咳及び風邪薬、認識増強薬からなる群から選択される、請求項7に記載の錠剤。
- 活性薬剤が2−メチル−3−(2−(S)−ピロルジニルメトキシ)ピリジンである、請求項18に記載の錠剤。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US78176197A | 1997-01-10 | 1997-01-10 | |
US08/781,761 | 1997-01-10 | ||
PCT/US1997/023358 WO1998030208A1 (en) | 1997-01-10 | 1997-12-18 | Tablet for the controlled release of active agents |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2001508440A JP2001508440A (ja) | 2001-06-26 |
JP2001508440A5 JP2001508440A5 (ja) | 2005-06-16 |
JP5170723B2 true JP5170723B2 (ja) | 2013-03-27 |
Family
ID=25123834
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP53089798A Expired - Fee Related JP5170723B2 (ja) | 1997-01-10 | 1997-12-18 | 活性薬剤の制御放出用錠剤 |
Country Status (8)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US6033685A (ja) |
EP (1) | EP0951279A1 (ja) |
JP (1) | JP5170723B2 (ja) |
AR (1) | AR010875A1 (ja) |
AU (1) | AU5609998A (ja) |
CA (1) | CA2277220A1 (ja) |
WO (1) | WO1998030208A1 (ja) |
ZA (1) | ZA9880B (ja) |
Families Citing this family (34)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
BE1011045A3 (fr) * | 1997-03-14 | 1999-04-06 | Ucb Sa | Compositions pharmaceutiques pour la liberation controlee de substances actives. |
FR2772615B1 (fr) * | 1997-12-23 | 2002-06-14 | Lipha | Comprime multicouche pour la liberation instantanee puis prolongee de substances actives |
GB9901688D0 (en) * | 1999-01-26 | 1999-03-17 | Unilever Plc | Detergent compositions |
AR030557A1 (es) | 2000-04-14 | 2003-08-27 | Jagotec Ag | Una tableta en multicapa de liberacion controlada y metodo de tratamiento |
US6960357B2 (en) * | 2001-05-25 | 2005-11-01 | Mistral Pharma Inc. | Chemical delivery device |
US7052706B2 (en) * | 2001-06-08 | 2006-05-30 | Nostrum Pharmaceuticals, Inc. | Control release formulation containing a hydrophobic material as the sustained release agent |
US20030152622A1 (en) * | 2001-10-25 | 2003-08-14 | Jenny Louie-Helm | Formulation of an erodible, gastric retentive oral diuretic |
US20030104052A1 (en) * | 2001-10-25 | 2003-06-05 | Bret Berner | Gastric retentive oral dosage form with restricted drug release in the lower gastrointestinal tract |
CA2409552A1 (en) * | 2001-10-25 | 2003-04-25 | Depomed, Inc. | Gastric retentive oral dosage form with restricted drug release in the lower gastrointestinal tract |
US20030091630A1 (en) * | 2001-10-25 | 2003-05-15 | Jenny Louie-Helm | Formulation of an erodible, gastric retentive oral dosage form using in vitro disintegration test data |
WO2003053402A1 (en) * | 2001-12-20 | 2003-07-03 | Pharmacia Corporation | Zero-order sustained released dosage forms and method of making the same |
WO2003077897A1 (en) * | 2002-03-15 | 2003-09-25 | Cypress Bioscience, Inc. | Ne and 5-ht reuptake inhibitors for treating visceral pain syndromes |
US20060003004A1 (en) * | 2002-10-25 | 2006-01-05 | Collegium Pharmaceutical, Inc. | Pulsatile release compositions of milnacipran |
US20040132826A1 (en) * | 2002-10-25 | 2004-07-08 | Collegium Pharmaceutical, Inc. | Modified release compositions of milnacipran |
EP1569651B1 (en) * | 2002-12-06 | 2008-07-30 | UCB Farchim S.A. | Tablet comprising efletirizine and pseudoephedrine |
EP1592453A1 (en) * | 2003-01-28 | 2005-11-09 | Collegium Pharmaceutical, Inc. | Multiparticulate compositions of milnacipran for oral administration |
AU2003225649C1 (en) * | 2003-03-04 | 2009-10-22 | Nostrum Pharmaceuticals, Inc. | Control release formulation containing a hydrophobic material as the sustained release agent |
MEP3608A (en) * | 2003-08-08 | 2011-05-10 | Biovail Lab Int Srl | Modified-release tablet of bupropion hydrochloride |
CA2552064A1 (en) * | 2003-12-31 | 2005-07-21 | Actavis Group Hf | Atomoxetine formulations |
AU2005266459A1 (en) * | 2004-07-29 | 2006-02-02 | Sanofi-Aventis | Pharmaceutical multilayer tablet for controlled release of active ingredients with highly pH-dependent solubility |
US20080248107A1 (en) * | 2005-08-24 | 2008-10-09 | Rubicon Research Pvt. Ltd. | Controlled Release Formulation |
US8691272B2 (en) | 2005-12-30 | 2014-04-08 | Intelgenx Corp. | Multilayer tablet |
JP4953673B2 (ja) * | 2006-03-22 | 2012-06-13 | リンテック株式会社 | 経口投与剤 |
US20080107725A1 (en) * | 2006-10-13 | 2008-05-08 | Albano Antonio A | Pharmaceutical Solid Dosage Forms Comprising Amorphous Compounds Micro-Embedded in Ionic Water-Insoluble Polymers |
KR100885029B1 (ko) * | 2007-02-07 | 2009-02-23 | 지엘팜텍 주식회사 | 경구투여용 서방성 삼중정제 |
EP2242485A4 (en) * | 2008-02-15 | 2013-05-08 | Sun Pharma Advanced Res Co Ltd | ORAL TABLET WITH CONTROLLED RELEASE |
US20100260842A1 (en) * | 2009-04-06 | 2010-10-14 | Rashmi Nair | Pseudoephedrine pharmaceutical formulations |
WO2011016057A2 (en) * | 2009-08-05 | 2011-02-10 | Lupin Limited | Controlled release pharmaceutical compositions of milnacipran |
US9572909B2 (en) * | 2009-09-14 | 2017-02-21 | Virginia Commonwealth University | Electrospun nerve guides for nerve regeneration designed to modulate nerve architecture |
US10610528B2 (en) | 2009-12-08 | 2020-04-07 | Intelgenx Corp. | Solid oral film dosage forms and methods for making same |
US20110136815A1 (en) | 2009-12-08 | 2011-06-09 | Horst Zerbe | Solid oral film dosage forms and methods for making same |
US10485770B2 (en) | 2009-12-21 | 2019-11-26 | Aptapharma, Inc. | Functionally-coated multilayer tablets |
SG174658A1 (en) | 2010-04-01 | 2011-10-28 | Theravida Inc | Pharmaceutical formulations for the treatment of overactive bladder |
JP6841834B2 (ja) | 2016-01-20 | 2021-03-10 | テラヴィダ, インコーポレイテッドTheraVida, Inc. | 多汗症の処置のための方法および組成物 |
Family Cites Families (12)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
NL109293C (ja) * | 1955-12-22 | |||
JPS5839618A (ja) * | 1981-09-04 | 1983-03-08 | Chugai Pharmaceut Co Ltd | 持続性積層錠剤 |
US4756911A (en) * | 1986-04-16 | 1988-07-12 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Controlled release formulation |
US5114719A (en) * | 1987-04-29 | 1992-05-19 | Sabel Bernhard A | Extended drug delivery of small, water-soluble molecules |
ES2037179T3 (es) * | 1987-11-25 | 1993-06-16 | American Cyanamid Company | Sistema de liberacion sostenida (controlada) para bloqueadores de canales de calcio de dihidropiridina. |
JPH04360826A (ja) * | 1991-06-07 | 1992-12-14 | Bayer Yakuhin Kk | 放出制御製剤 |
FR2677886B1 (fr) * | 1991-06-18 | 1995-03-31 | Adir | Comprime matriciel permettant la liberation prolongee d'indapamide apres administration par voie orale. |
DE69229881T2 (de) * | 1991-10-04 | 1999-12-09 | Yoshitomi Pharmaceutical | Tablette mit verzögerter freisetzung |
JPH0791500B2 (ja) * | 1991-10-25 | 1995-10-04 | 太田インキ製造株式会社 | 印刷インキ組成物 |
IT1256393B (it) * | 1992-11-17 | 1995-12-04 | Inverni Della Beffa Spa | Forme matriciali multistrato per il rilascio controllato di principi attivi |
IT1265240B1 (it) * | 1993-11-30 | 1996-10-31 | Ekita Investments Nv | Compressa farmaceutica a rilascio controllato, di forma lenticolare |
CA2136810A1 (en) * | 1994-06-30 | 1995-12-31 | Franklin M. C. Chen | Absorbent structure including an adhesive |
-
1997
- 1997-12-18 JP JP53089798A patent/JP5170723B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1997-12-18 CA CA002277220A patent/CA2277220A1/en not_active Abandoned
- 1997-12-18 WO PCT/US1997/023358 patent/WO1998030208A1/en not_active Application Discontinuation
- 1997-12-18 EP EP97952511A patent/EP0951279A1/en not_active Withdrawn
- 1997-12-18 AU AU56099/98A patent/AU5609998A/en not_active Abandoned
-
1998
- 1998-01-06 ZA ZA9880A patent/ZA9880B/xx unknown
- 1998-01-09 AR ARP980100120A patent/AR010875A1/es unknown
- 1998-06-29 US US09/106,658 patent/US6033685A/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
US6033685A (en) | 2000-03-07 |
AU5609998A (en) | 1998-08-03 |
EP0951279A1 (en) | 1999-10-27 |
CA2277220A1 (en) | 1998-07-16 |
JP2001508440A (ja) | 2001-06-26 |
WO1998030208A1 (en) | 1998-07-16 |
ZA9880B (en) | 1998-07-08 |
AR010875A1 (es) | 2000-07-12 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP5170723B2 (ja) | 活性薬剤の制御放出用錠剤 | |
EP0598309B1 (en) | Multilayer matrix systems for the controlled release of active principles | |
AU693313B2 (en) | A controlled release drug suspension delivery device | |
KR100618234B1 (ko) | 다공성 입자를 포함하는 제형 | |
EP0516141B1 (en) | Pharmaceutical controlled-release composition with bioadhesive properties | |
JP3797388B2 (ja) | アルフゾシン塩酸塩の放出制御錠剤 | |
AU719170B2 (en) | Pharmaceutical compressed tablet characterized by a high increase in volume by contact with biological fluids | |
US5543154A (en) | Controlled release nifedipine delivery device | |
EP0542364B1 (en) | Controlled release device | |
CA1326821C (en) | Generic zero order controlled drug delivery system | |
US7338667B2 (en) | Pharmaceutical formulation | |
KR20030024844A (ko) | 히드로겔 구동되는 약물 제형 | |
MXPA97004672A (en) | Device supplier of suspension of farmaco, control deliberation | |
JPH07119171B2 (ja) | ヒドロゲルを用いた徐放製剤 | |
WO1990001925A1 (en) | Controlled release device with an impermeable coating having an orifice for release of drug | |
CA2085871C (en) | A controlled release drug dispersion delivery device | |
KR101650213B1 (ko) | 생체접착성 컴팩트 매트릭스의 제조방법 | |
EP1450783A1 (en) | New anti-asthmatic drug (asmakure) from indigenous herbs to cure the disease asthma | |
JP4563642B2 (ja) | 医薬製剤 | |
CA2206211C (en) | A controlled release drug suspension delivery device | |
US20040265381A1 (en) | Anti-asthmatic drug (asmakure) from indigenous herbs to cure the disease asthma |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Written amendment |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20040909 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20040909 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20080205 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20080425 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20080609 |
|
A521 | Written amendment |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20080805 |
|
A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20081007 |
|
A521 | Written amendment |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20090203 |
|
A911 | Transfer to examiner for re-examination before appeal (zenchi) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A911 Effective date: 20090219 |
|
A912 | Re-examination (zenchi) completed and case transferred to appeal board |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A912 Effective date: 20090827 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20110520 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20110531 |
|
RD13 | Notification of appointment of power of sub attorney |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7433 Effective date: 20111018 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20120321 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20120328 |
|
A521 | Written amendment |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20120723 |
|
A521 | Written amendment |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20121016 |
|
RD02 | Notification of acceptance of power of attorney |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7422 Effective date: 20121101 |
|
RD04 | Notification of resignation of power of attorney |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7424 Effective date: 20121204 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20121221 |
|
S111 | Request for change of ownership or part of ownership |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313111 |
|
R350 | Written notification of registration of transfer |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R350 |
|
LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |