KR100618234B1 - 다공성 입자를 포함하는 제형 - Google Patents

다공성 입자를 포함하는 제형 Download PDF

Info

Publication number
KR100618234B1
KR100618234B1 KR1020017008072A KR20017008072A KR100618234B1 KR 100618234 B1 KR100618234 B1 KR 100618234B1 KR 1020017008072 A KR1020017008072 A KR 1020017008072A KR 20017008072 A KR20017008072 A KR 20017008072A KR 100618234 B1 KR100618234 B1 KR 100618234B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
formulation
delete delete
particles
active agent
drug
Prior art date
Application number
KR1020017008072A
Other languages
English (en)
Other versions
KR20010093218A (ko
Inventor
패트릭 웡
데이비드 에드그렌
리앙-창 동
크리스탈 폴록-도브
Original Assignee
알자 코포레이션
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 알자 코포레이션 filed Critical 알자 코포레이션
Publication of KR20010093218A publication Critical patent/KR20010093218A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR100618234B1 publication Critical patent/KR100618234B1/ko

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A61K9/0065—Forms with gastric retention, e.g. floating on gastric juice, adhering to gastric mucosa, expanding to prevent passage through the pylorus
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/02—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0002—Galenical forms characterised by the drug release technique; Application systems commanded by energy
    • A61K9/0004—Osmotic delivery systems; Sustained release driven by osmosis, thermal energy or gas
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1611—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2009—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2095—Tabletting processes; Dosage units made by direct compression of powders or specially processed granules, by eliminating solvents, by melt-extrusion, by injection molding, by 3D printing
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5005—Wall or coating material
    • A61K9/501—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A61K9/107—Emulsions ; Emulsion preconcentrates; Micelles
    • A61K9/1075—Microemulsions or submicron emulsions; Preconcentrates or solids thereof; Micelles, e.g. made of phospholipids or block copolymers

Abstract

내부 공극 및 공극에 액체 활성 약제 포뮬레이션을 가진 다수의 입자를 포함하며, 상기 입자가 압축성이고 압축 공정 동안 실질적으로 모든 액체 활성 약제 포뮬레이션을 공극내에 보유하기에 적합한 제형이 기술된다. 제형은 활성 약제의 즉시 방출을 위한 단일 경구용 형태, 지속적 전달 형태, 또는 조절된 전달 형태일 수 있다. 모든 형태는 기술된 특성을 가진 특정한 흡수성 물질, 특히 분무 건조된 칼슘 수소 포스페이트 및 마그네슘 알루미노메타실리케이트를 포함한다.

Description

다공성 입자를 포함하는 제형 {DOSAGE FORMS COMPRISING POROUS PARTICLES}
본 발명은 압축가능하지만, 실질적으로 모든 액체 약제를 액체 형태로 유지시키는 다공성 담체를 사용하는, 액체 활성 약제의 전달을 위한 다양한 제형에 관한 것이다. 본 발명은 규정된 물리적 성질을 가진 특정 흡수성 재료의 사용에 기초하며, 상이한 형태의 다양한 제형에 이용가능하다.
한 측면에서, 위장관에 의한 활성 약제의 흡수를 촉진하고 활성 약제의 의도된 유익한 효과 발현의 지연을 최소화하기 위해서는 액체 활성 약제 포뮬레이션(liquid, active agent formulation)의 신속한 방출을 허용하는 제형이 바람직하다.
환자에게 경구 투여된 활성 약제의 유익한 효과 발현의 지연은, 특히 3가지 기본적인 인자에 기인할 수 있다: 첫째, 활성 약제가, 활성 약제가 사용될 유체 환경과 접촉하는데 걸리는 시간; 둘째, 활성 약제가 유체 환경에서 용해되는 시간; 및 셋째, 활성 약제가 위장관으로부터 흡수되는 시간. 가용성인 활성 약제의 경우, 상기 3가지 고려사항 모두가 액체 활성 약제 포뮬레이션 용액의 투여에 의해 다루어질 수 있다. 전형적으로, 약학적 투여를 위한 액체 활성 약제 포뮬레이션 용액은 스푼, 용적 계량 팀블(thimble) 등과 같은 장치를 보조로 사용하여 환자에게 목적하는 용량의 활성 약제를 제공하는 벌크 용액으로, 또는 미리 지정된 용량의 활성 약제를 각 캡슐에 제공하는 액체 충전 젤라틴 캡슐로 투여된다. 벌크 용액으로 조제하는 것은 투여되는 활성 약제의 용량을 정확하게 계량하는 것이 어렵기 때문에 항상 만족스러운 것은 아니다. 상기 사실은 대개 캡슐에 있어서는 해당되지 않지만, 캡슐의 충전은 종종 고가이고 활성 약제의 유익한 효과의 발현은, 캡슐벽이 용해되어 액체 활성 약제 포뮬레이션을 사용 환경으로 방출시키기 위한 바람직하지 못한 긴 시간 동안 지연될 수 있다.
활성 약제가 불용성 또는 난용성인 경우, 첫째 및 둘째 고려사항이 특히 문제가 될 수 있다. 이러한 문제를 처리하기 위해 다양한 방법이 제안되어 왔으며, 이에는 수용성 염, 자가 에멀션화 조성물, 다형, 분말화된 용액, 분자 복합체, 미분체화(micronization), 공융혼합물, 및 고용체가 포함된다.
종래 기술의 시스템은 주로 중합체 분말중에 약물 액체를 혼입시키는 것에 기초하고 있으며, 셀룰로오스와 같은 중합체 분말은 수성 매질에 불용성이다. 불용성 중합체 분말은, 약물 액체를 보유하는 작용을 하지만, 그 자체가 사용 환경으로 약물의 신속하고 완전한 전달을 방해할 수 있다. 따라서, 사용 환경에서 가용성인 액체 약물 담체를 가진 제형에 대한 필요성이 존재한다.
본원에서 참고문헌으로 삽입되는 미국 특허 제 5,846,365호에는 높은 비표면적, 양호한 압축성 및 낮은 파쇄성을 가진 인편형(scale-like) 칼슘 수소 포스페이트 미립자성 물질로부터 형성된 구형화된 물질이 기재되어 있다. 상기 특허에는 상기 물질이 높은 액체 흡수의 성질을 가진 것으로 나타난다. 그러나, 상기 특허에는 상기 물질이, 예를 들어 분무 건조에 의해 건조된 최종 제형을 형성하지 않고 액체 의약 조성물용 담체로서 사용될 수 있음이 시사되어 있지 않다. 상기 특허에는 의약을 함유하는 구형 입자를 형성하기 위해 분무 건조 과립화 공정 동안 의약 및 결합제를 함유하는 현탁액을 사용하는 것이 기재되어 있다. 예를 들면, 10%의 인편형 칼슘 수소 포스페이트와 등량의 아르코르브산을 물중의 10중량% 칼슘 수소 포스페이트 슬러리에 용해시키고, 생성된 슬러리를 분무 건조시켜, 아스코르브산을 함유하는 건조된 구형 칼슘 수소 포스페이트를 형성하였다. 그 후, 상기 물질을 500 내지 2000kgf/㎠의 하중으로 타정하였다. 칼슘 수소 포스페이트는 위의 낮은 pH 환경에서 용해되는 비중합체성 물질이다.
놀랍게도, 규정된 물리적 성질을 가진 특정 흡수성 물질, 예를 들면 미국 특허 제 5,486,365호에 기재된, 상품명 후지칼린(FujiCalin®)으로 시판되는 특정한 다공성 칼슘 수소 포스페이트 분말 및 상품명 뉴실린(Neusilin)으로 시판되는 마그네슘 알루미노메타실리케이트가 액체 활성 약제 포뮬레이션이 상기 물질의 내부 공극내로 상당량 흡수되고 액체 상태로 투여 부위에 전달될 수 있는 제형을 제조하는데 사용될 수 있다는 것이 밝혀졌다. 습윤 입상물은 타정전에 활성 약제의 용매 또는 액체 담체의 제거 없이, 그리고 타정 동안 액체 활성 약제 포뮬레이션의 불리한 배출없이 통상적인 방법으로 적당하게 타정될 수 있다. 완제된 제형은 활성 약제를 액체 상태로 전달 부위까지 전달시켜, 활성 약제의 목적하는 유익한 효과의 발현을 최소한도로 지연시키는데, 이는 활성 약제가 초기에는 작용 부위에서 마이크로입자의 형태로 용해 또는 분산될 필요가 없기 때문이다. 유기성이고 수성 매질에서 불용성인 종래의 분말 담체와는 달리, 칼슘 수소 포스페이트 담체는 위액중에 가용성인 무기성 담체이다. 특정한 기타 미립자 또는 분말, 예를 들면 상품명 뉴실란으로 시판되는 마그네슘 알루미노메타실리케이트 분말도 사용될 수 있으며, 칼슘 수소 포스페이트 입자 및 마그네슘 알루미노메타실리케이트 분말의 혼합물도 사용될 수 있다.
다른 측면에서, 위장내에서 장기간 유지되고, 그 동안 액체 활성 약제 포뮬레이션을 사용 환경으로 방출하기에 적합한 제형이 바람직하다.
활성 약제 조성물을 사용 환경으로 장기간 전달시키는 방출 제어 제형은 점점 많은 수의 활성 약제에 대해서 적용되고 있다. 그러나, 일반적으로 액체 활성 약제 포뮬레이션을 환자의 위에 장기간에 걸쳐 연속적으로 또는 단속적으로 전달시키는 것이 문제점이었다. 특히 활성 약제가 상부 위장관에서만 흡수되는 경우에는, 활성 약제가 위로부터 신속하게 방출되어 상부 위장관을 신속하게 통과하는 경우에는 활성 약제의 생체이용율이 크게 감소할 수 있다. 유효량의 활성 약제가, 빈번한 후속 투여없이 적당한 기간에 걸쳐 흡수되기에는 흡수 시간이 너무 짧을 수 있다. 이것은 액체 형태의 활성 약제는 단시간 보다 오랫동안 위장내에 유지되지 않는 경향이 있기 때문에, 특히 액체 형태의 활성 약제에 있어서 문제이다. 대신에, 이들은 위로부터 상부 위장관을 통해 하부 위장관으로 신속하게 통과하는 경향이 있다.
일반적으로, 소장을 통해 상이한 입자들이 통과하는 시간은 현저하게 변화하지 않으며, 통과는 일반적으로 식이 섭취량 및 입자 크기와 무관하다. 따라서, 액체중에 용해된 활성 약제, 액체중에 분산된 고체 활성 약제 및 마이크로캡슐 등과 같은 비교적 대량 전달 단위의 활성 약제는 동일한 시간 틀, 대개 약 3 내지 5시간내에 소장의 길이를 횡단한다. 그러나, 액체 활성 약제가 위장내에 체류되어 장기간에 걸쳐 방출될 수 있다면, 활성 약제는 3 내지 5시간의 시간대보다 훨신 긴 시간에 걸쳐 소장으로 전달될 수 있고, 흡수 가능성을 증가시킬 수 있다.
대부분의 활성 약제는 위에서 잘 흡수되지 않지만, 활성 약제가 잘 흡수되지 않는 경우에도, 위장내에서 장시간에 걸친 활성 약제의 연속적인 방출은 활성 약제가 흡수될 수 있는 부위인 소장으로 동일한 시간에 걸쳐 활성 약제를 방출시킬 것이다.
위의 생리적인 거동은 일반적으로 음식물의 함유 또는 공복 여부에 의해 결정된다. 음식은 원위 위(전정위)에서 혼합되고 부분적으로 소화된다. 위가 수축함에 따라, 부분적으로 소화된 물질은 소장으로 배출되고 소화되지 않은 물질은 추가 소화를 위해 위의 주요 부분으로 되돌려 보내진다. 음식 섭취 상태에서는, 비소화성 물질은 일반적으로 통과할 수 없다. 소화 단계가 끝나면, 위는 단식 단계로 들어가서 식사간 근전성 운동 주기(interdigestive myoelectric motor cycle) 또는 IMMC로 지칭되는 주기를 시작한다.
IMMC는 4개의 기로 나뉘는 것으로 생각할 수 있다: (1) 1기는 수축이 없는 약 1시간의 기간이고; (2) 2기는 시간에 따라 강도가 증가하는 간헐성 포텐셜 및 수축이 있는 약 40분의 기간이며; (3) 3기는 위를 완전히 배출시키는 강한 수축(통상적으로 하우스키퍼 웨이브(housekeeper wave)로 지칭)이 있는 비교적 단기간, 일반적으로 약 5 내지 15분의 기간이고; (4) 4기는 3기의 강한 활성과 1기의 무활동의 중간인 짧은 일시적인 기간이다. 상이한 기는 주기가 반복됨에 따라, 위로부터 멀리 말단의 회장으로 약 2시간의 기간에 걸쳐 이동한다. 주기는 위에서 음식물을 받아들임으로써 중단되기 때문에, 음식 섭취 상태를 유지시킴으로써 배출기인 3기를 지연시키는 것이 가능하다. 그러나, 장기간에 걸쳐 음식물을 섭취한 상태를 유지하는 것은 통상적으로 실제적이지 않다. 결과적으로, 음식 섭취 상태 또는 단식 상태이든 상당한 기간 동안 위장내에 유지될 수 있고, 활성 약제를 장기간에 걸쳐 위에 전달할 수 있는 전달 장치에 대한 필요성이 존재한다.
음식 섭취 단계 동안 및 IMMC가 존재하는 단식 단계에서 위장내에 체류되는 물체의 크기를 결정하기 위하여 개 및 사람에서 다양한 연구가 수행되었다. 코슬라(Khosla) 및 데이비스(Davis)는 문헌[International Journal of Pharmaceutics, Vol. 62 (1990), pages R9-R11]에서 2mm 미만의 입자 크기는 일반적으로 개의 위로부터 배출된다는 결과를 보고하였다. 직경 7, 11, 및 13mm의 붕해되지 않은 정제는 사람의 위로부터 배출되었으나, 보다 큰 크기의 정제는 작은 크기의 정제 보다 위에 보다 오래 체류하는 경향이 있었다. 11mm 보다 큰 정제는 IMMC 동안에만 배출되는 경향이 있었다. 데이비스 등은 문헌[Pharmaceutical Research, Vol. 8, No. 10 (1991)]에서 IMMC의 3기 후에 사람 환자의 위에서 25x8mm 크기를 가진 무선-원격측정 캡슐의 체류를 기술하였다. 팀머만스 (Timmermans) 등은 문헌[참조: Journal of Pharmaceutical Sciences, Vol. 82, No. 8 (1993)]에서 사람에서 휴식 유문 직경이 12.8±7.0mm인 것으로 보고하였다. 따라서, 위 체류성 전달 비히클은 위폐색을 초래하지 않고 비히클의 궁극적인 제거를 허용하는 크기로 붕해, 용해 또는 부식되기에 적합한 것이 중요하다.
위 체류 시간 및 아시클로버의 흡수에 미치는 음식물의 영향에 관하여는 문헌[참조: International Journal of Pharmaceutics, Vol. 38 (1987), pages 221-225]에 보고되어 있다. 상기 문헌에 보고된 바와 같이, 보다 소량의 식사에 비해, 보다 대량의 식사는 위배출 속도를 지연시키고, 소장 통과시간을 연장시키며, 활성 약제의 흡수를 감소시킨 것으로 나타났다.
플라빈 모노누클레오티드를 개에 전달하기 위해 알부민 가교된 폴리비닐피롤리돈 히드로겔을 사용하는 것은 파크(Park) 등에 의해 문헌[참조: Journal of Controlled Release, Vol. 19 (1992) pages 131-134]에 기술되었다. 히드로겔은 단식 상태에서도 장기간 동안 개의 위장내에서 체류하였다. 유리질 코어(core)를 가진 겔은 유리질 코어가 없는 히드로겔 보다 위장내에 보다 오래 체류하는 경향이 있었다. 위에 물을 투여함으로써 코어 크기의 조절을 시도하였다. 건조 상태에서 히드로겔의 크기를 조절하는 것은 가능하지만, 환자에 투여한 후 물을 첨가함으로써 히드로겔내의 유리질 코어의 크기를 조절하는 것은 장기간에 걸쳐 통상적으로 조절가능하게 환자의 위장내에 체류될 수 있는 제형의 제조에는 적합하지 않다.
많은 적용에 있어서, 전달 장치가 장기간 동안 위장내에 체류하기에 적합한 것이 중요할 수 있다. 특정한 적용에 있어서는, 장치가 활성 약제를 조절 방식으로 전달하는 것이 중요할 수도 있다. 많은 상이한 시스템을 대표하는 하기 기술된 바와 같은 전달 시스템은, 장기간에 걸친 이러한 활성 약제의 전달 조절에 대하여 제안되어 왔다.
본원에 참고문헌으로 삽입되는 미국 특허 제 5,534,263호에는 매트릭스 표면 상에 2개 이상의 불용성 밴드를 가진 매트릭스의 형태로 활성 약제 조성물을 지속적으로 전달하기에 유용한 제형이 기술되어 있다. 매트릭스의 노출된 표면은 추가 표면을 생성하는 방식으로 부식되어, 정해진 방출 프로필을 가진 활성 약제 조성물의 지속적 방출이 제공된다.
일반적으로, 종래의 시스템은 처음에는 건조 상태의 제형인 활성 약제의 전달에 관한 것이었다. 지속적인 기간 동안 위장내에 체류되는 액체 활성 약제 포뮬레이션을 전달하고자하는 노력은 거의 이루어지지 않은 것으로 나타난다. 4시간의 기간에 걸쳐 수송된 용액에 의한 아시클로버의 투여는 인간의 위 및 위장관과의 접촉 시간 증가를 달성한 것으로 문헌[Br. J. Clin. Pharmac., 21, 459-462 (1986)]에 기재되어 있다. 흡수된 아시클로버의 총량은 아시클로버 정제의 투여로 관찰되는 것 보다 증가하였다. 그러나, 연속적인 경구 투여에 의한 것을 제외하고는 지속적인 기간 동안 아시클로버 용액을 위장내에 체류시키려는 시도는 없었다.
또한, 활성 약제가 불용성 또는 난용성인 경우, 종래의 시스템은 활성 약제의 적합한 전달 또는 활성 약제가 흡수 부위와 접하는 기간 동안 흡수 부위에서의 농도 구배를 제공할 수 없다. 이러한 문제를 해결하기 위하여, 즉시 방출 전달의 관계에서 수용성 염, 자가 에멀션화 조성물, 다형, 분말화된 용액, 분자 복합체, 미분체화, 공융혼합물, 및 고용체의 사용을 포함하여, 다양한 시도가 이루어졌다. 분말화된 용액의 사용의 예는 셰드(Sheth) 등에 의해 문헌[참조: "Use of Powdered Solutions to Improve the Dissolution Rate of Polythiazide Tablets", Drug Development and Industrial Pharmacy, 16(5), 769-777(1990)]에 기재되어 있다. 일부 다른 접근방법에 대한 참고문헌은 상기 문헌에 인용되어 있다. 분말화된 요액의 추가 예는 미국 특허 제 5,800,834호에 기재되어 있다. 상기 특허는 약물 용액이 압축 동안 과립 조성물로부터 배출되는 것을 방지하기 위하여 물질내로 최적으로 흡수될 수 있는 액체의 양을 계산하는 방법을 기재하고 있다.
상기 특허 및 공보에서 볼 수 있는 바와 같이, 활성 약제의 장기간 전달 및 위 환경에서의 체류를 제공하는 장치가 기재되어 있다. 그러나, 액체 활성 약제 포뮬레이션을 장기간에 걸쳐 신뢰할 수 있고, 조절가능하며 재현성있는 방식으로 위 환경에 전달하기 위한 개선된 시스템에 대한 필요성이 계속적으로 남아있다. 특히, IMMC가 존재하는 단식 상태 동안에도, 장기간, 예를 들어 약 3시간 내지 약 20 내지 24시간까지 위장내에 체류하고, 액체 활성 약제 포뮬레이션을 전달하기 위한 방출 제어형 전달 장치에 대한 필요성이 존재한다. 이러한 장치는 음식 섭취 또는 단식 조건하에서 위에서 유문 괄약근으로 배출되지 않도록 가요성 및 강성을 겸비하여야 하며, 활성 약제를 재현성있고, 조절된 방식으로 장기간에 걸쳐 전달하여야 한다.
또다른 측면에서, 액체 활성 약제 포뮬레이션을 사용 환경으로 조절하여 방출시키기 위한 개선된 방법, 제형 및 장치가 요망된다.
액체 활성 약제 포뮬레이션의 투여는, 활성 약제의 흡수를 촉진시키고 조성물이 사용 환경에 노출된 후에 최대한 단시간내에 의도된 용도를 위한 유익한 효과를 얻는데 고체 활성 약제 조성물 보다 바람직하다. 액체 활성 약제 포뮬레이션을 전달시키는 종래의 장치의 예는 액체 활성 조성물을 함유하는 연질 젤라틴 캡슐 또는 스푼 등에 의해 계량된 투여량으로 병에 충전되거나 조제된 활성 약제의 액체 조성물이다. 이러한 시스템은 일반적으로 시간에 따라 활성 약제의 전달을 제어하기에 적당하지 않다. 사용 환경으로 방출되자마자 그 효과를 나타내는 활성 약제가 요망되지만, 시간에 따라 사용 환경으로 활성 약제의 방출을 제거하는 것이 종종 바람직하다. 이러한 조절된 방출은 0차와 같이 시간에 따른 지속적 전달, 또는 펄스형과 같이 패턴화된 전달일 수 있다. 종래의 시스템은 일반적으로 이러한 전달에 적합하지 않았다.
시간에 따른 활성 약제의 연속적인 전달을 위한 다양한 장치 및 방법이 기술되어 왔다.
전형적으로, 이러한 종래의 시스템은 초기에는 투여 전에 건조 상태로 활성 약제를 전달하는데 사용되었다. 예를 들면, 본원에서 참고문헌으로 인용되는 미국 특허 제 4,892,778호 및 제 4,940,465호에는 사용 환경으로 유익한 약제를 전달하기 위한 디스펜서로서, 팽창성 재료의 층을 함유하는 구획을 한정하는 반투성 벽을 포함하고 상기 팽창성 재료가 상기 벽에 의해 형성된 구획으로부터 약물층을 밀어내는 디스펜서가 기재되어 있다. 상기 장치에서 출구 오리피스는 벽에 의해 형성된 구획의 내경과 실질적으로 동일한 직경이다.
본원에서 참고문헌으로 인용되는 미국 특허 제 4,915,949호에는 사용 환경으로 유익한 약제를 전달하기 위한 디스펜서로서, 반투성 벽에 의해 형성된 구획으로부터 약물층을 밀어내는 팽창성 재료의 층을 함유하는 반투성 벽을 포함하는 디스펜서가 기재되어 있다. 약물층은 담체에 분산된 별개의 작은 알약을 함유한다. 상기 장치에서 출구 오리피스는 벽에 의해 형성된 구획의 내경과 실질적으로 동일 한 직경이다.
본원에서 참고문헌으로 인용되는 미국 특허 제 5,126,142호에는 가축에게 이오노포어(ionophore)를 전달하기 위한 장치로서, 장치를 반추 동물의 반추위 세망 낭에 이를 보유시키는 장치에 충분한 밀도를 부여하는 부가 요소와 함께 이오노포어 및 담체를 함유하는 조성물 및 팽창성 친수성층이 위치되어 있는 반투성 하우징을 포함하는 장치가 기재되어 있다. 이오노포어 및 담체는 저장 동안 건조 상태로 존재하며 조성물은 사용 유체 환경과 접촉될 때 분배가능한 유체 상태로 변화한다. 장치의 말단에 다수의 호울 및 확산 및 삼투압 펌핑에 기인하여 시간당 방출되는 약물의 양을 조절하도록 직경이 변화하는 단일 출구를 포함하여, 다수의 다양한 출구 장치가 기재되어 있다.
약물 구획의 내경의 약 50 내지 100%의 큰 오리피스가 활성 약제 및 생부식성(bioerodible) 또는 분해성 활성 약제 담체를 함유하는 디스펜싱 장치에 제공되는 것이 종종 바람직하다. 사용 환경에 노출되는 경우, 약물은 부식 및 확산에 의해 약물층으로부터 방출된다. 약물이 고체 상태로 존재하는 이러한 경우에, 유익한 효과의 실현은 약물이 사용 환경의 유체에 용해되어 위장관의 조직 또는 점막 환경에 의해 흡수될 때까지 지연된다. 이러한 지연은 종종 허용되지 않는다. 또한, 위액 또는 장액에 난용성인 약제의 경우, 지연이 보다 심화될 수 있다.
약물 조성물이 초기에는 건조하지만, 사용환경에서는 팽창성 층의 작용에 의해 작은 출구 오리피스로부터 슬러리, 현탁액 또는 용액으로서 전달되는 장치는 미국 특허 제 5,660,861호, 제 5,633,011호; 제 5,190,765호; 제 5,252,338호; 제 5,620,705호; 제 4,931,285호; 제 5,006,346호; 제 5,024,842호; 및 제 5,160,743호에 기재되어 있다. 전형적인 장치는 팽창성 푸시층(push layer) 및 반투성 막에 의해 둘러싸인 약물층을 포함한다. 어떤 경우에는, 약물층이 산성 pH를 가진 위장관의 부분에서 약물 조성물을 보호하고, 사용 환경으로 약물 조성물의 방출을 지연하거나 반투성 막과 함께 어닐링된 코팅을 형성하기 위해 서브코팅을 가진다. 그러나, 이러한 장치는 종종 사용 환경에서 접하게 되는 유체에서 시간에 따른 불안정성을 나타내는 활성 약제의 전달에는 그다지 적합하지 않다. 안정화제, 장용성 코팅 등에 의해 사용 환경으로부터 활성 약제를 보호하고자 하는 시도가 이루어져 왔다. 그러나, 안정화 방법 및 코팅은 활성 약제의 흡수를 지연시키고 이에 수반하여 유익한 효과의 실현이 지연될 수 있다. 또한, 이러한 시스템은 일반적으로 액체 상태의 활성 약제의 전달을 조절하기에 적합하지 않을 수 있다.
또한, 활성 약제가 불용성 또는 난용성인 경우, 종래의 시스템은 활성 약제의 신속한 전달 또는 위장관을 통하여 흡수를 촉진시키는 흡수 부위에서의 농도 구배를 제공할 수 없다. 이러한 문제점을 해결하기 위하여, 수용성 염, 자가 에멀션화 조성물, 다형, 분말화된 용액, 분자 복합체, 미분체화, 공융혼합물, 및 고용체의 사용을 포함하여, 다양한 접근방법이 제안되어 왔다. 분말화된 용액의 사용의 예는 셰드(Sheth) 등에 의해 문헌[참조: "Use of Powdered Solutions to Improve the Dissolution Rate of Polythiazide Tablets", Drug Development and Industrial Pharmacy, 16(5), 769-777(1990)]에 기재되어 있다. 일부 다른 접근방법에 대한 참고문헌은 상기 문헌에 인용되어 있다. 분말화된 용액의 추가 예는 미 국 특허 제 5,800,834호에 기재되어 있다. 상기 특허는 약물 용액이 압축 동안 과립 조성물로부터 배출되는 것을 방지하기 위하여 물질내로 최적으로 흡수될 수 있는 액체의 양을 계산하는 방법을 기재하고 있다.
놀랍게도, 규정된 물리적 성질을 가진 특정 흡수성 물질, 예를 들면 미국 특허 제 5,486,365호에 기재된, 상품명 후지칼린(FujiCalin)으로 시판되는 특정한 다공성 칼슘 수소 포스페이트 분말은 액체 활성 약제 포뮬레이션이 상기 물질의 내부 공극내로 상당량 흡수되고 액체 상태로 투여 부위에 전달될 수 있는 제형을 제조하는데 사용될 수 있다는 것이 밝혀졌다. 또한, 놀랍게도 입자내로 흡수된 액체 활성 약제 포뮬레이션을 함유한 이러한 형태의 다공성 입자는 제조 공정 동안 입자 외부로 액체 활성 약제 포뮬레이션의 배출없이 방출 제어 제형으로 제조될 수 있음이 밝혀졌다. 이러한 발견은 액체 상태의 활성 약제를 전달 부위로 전달시켜, 활성 약제의 목적하는 유익한 효과의 발현을 최소한도로 지연시키는 방출 제어 제형의 제조를 가능케 하였고, 이는 활성 약제가 초기에는 작용 부위에서 마이크로입자의 형태로 용해 또는 분산될 필요가 없기 때문이다. 또한, 이러한 제형은 흡수 부위로 고농도의 활성 약제, 및 임의적으로 흡수 증강제의 전달을 허용한다. 상기 문헌에 기술되어 있고 상품명 후지칼린으로 시판되는 칼슘 수소 포스페이트의 성질을 가진 다른 입자, 예를 들어 상품명 뉴실린으로 시판되는 마그네슘 알루미노메타실리케이트 분말도 사용될 수 있다.
본 발명의 한 측면에 따르면, 내부 공극 및 그 공극내에 액체 활성 약제 포뮬레이션을 가진 다수의 입자를 포함하며, 상기 입자가 압축가능하며 압축 공정 동안 공극내에 액체 활성 약제 포뮬레이션을 실질적으로 전부 보유하기에 적합한 제형이 제공된다.
바람직하게는, 입자는 칼슘 수소 포스페이트, 미정질 셀룰로오스, 이산화 규소, 또는 마그네슘 알루미노실리케이트, 또는 이들의 혼합물로부터 형성된다.
본 발명의 한 구현예에서, 칼슘 수소 포스페이트로 형성된 입자는 하기 화학식을 가질 수 있다:
CaHPO4·mH2O
상기 식에서, m은 0≤m≤2.0의 관계를 충족한다.
한 형태에서, 입자는 20㎡/g 내지 60㎡/g의 비표면적, 1.5ml/g 이상의 겉보기 비용적, 0.7ml/g 이상의 오일 흡수 용량, 0.1μ 내지 5μ의 1차 입자 크기 및 1차 입자의 응집체인 2차 입자중 2μ 내지 10μ의 평균 입자 크기를 가진 인편형(scale-like) 칼슘 수소 포스페이트를 분무 건조시켜 형성된다.
다른 형태에서, 입자는 1.5ml/g의 비용적, 20㎡/g 이상의 BET 비면적, 및 0.7ml/g 이상의 물 흡수 용량을 가진 칼슘 수소 포스페이트가다.
다른 형태에서, 입자는 0.4 내지 0.6g/ml의 부피 밀도, 30 내지 50㎡/g의 BET 비면적, 1.5ml/g 이상의 비용적, 및 50Å 이상의 평균 공극 크기를 가진다.
다른 형태에서, 입자는 1.5ml/g 내지 5ml/g의 벌크 비용적, 20㎡/g 내지 60㎡/g의 BET 비면적, 0.7ml/g의 물 흡수 용량, 및 70마이크론 이상의 평균 입자 크기를 가진 칼슘 수소 포스페이트가다.
바람직하게는, 다공성 입자는 40메쉬 미만이 100%, 100메쉬 미만이 50 내지 100% 및 200메쉬 미만이 10 내지 60%인 크기 분포를 가지며, 보다 바람직하게는 60 내지 90%는 100메쉬 미만이고 20 내지 60%는 200메쉬 미만이다.
본 발명의 다른 구현예에서, 입자는 하기 식으로 표시되는 마그네슘 알루미노메타실리케이트이다:
Al2O3MgO·2SiO2·nH2O
상기 식에서, n은 0≤n≤10의 관계를 충족한다. 입자는 마그네슘 알루미노메타실리케이트 분말을 포함할 수 있다.
제형은 유기산, 무기산 및 염기를 포함하는 군으로부터 하나 이상 선택된 pH 조절제, 및/또는 킬레이트제를 포함할 수 있다. 특히, 유기산(들) 및/또는 킬레이트제(들)의 사용은 위산과 접촉시 후지칼린 입자의 용해를 촉진시키는 것으로 밝혀졌다.
바람직하게는, 액체 활성 약제 포뮬레이션의 중량 비율은 제형의 총중량의 5% 이상이다.
이러한 흡수성 물질은 다양한 형태의 제형에 유용한 것으로 밝혀졌다.
본 발명의 한 구현예에서, 제형은 활성 약제의 신속한, 가능한한 즉시 방출에 적합하다. 이를 위한 활성 약제는 수용해도가 낮은 활성 약제, 예를 들어 실데나필 시트레이트, 아세트아미노펜, 이부프로펜 또는 케토프로펜으로부터 선택될 수 있다.
캡슐 형태에서, 입자는 젤라틴 캡슐 또는 정제와 같은 제형에서 그 자체를 결합하기 위한 것이다. 입자는 액체중에 분산되어 젤라틴 캡슐내로 충전되기에 적합한 페이스트를 형성할 수 있으며, 1.5ml/g 이상의 비용적, 20㎡/g 이상의 BET 비면적, 및 0.7ml/g 이상의 물 흡수 용량을 가진 칼슘 수소 포스페이트일 수 있다. 입자와 함께 페이스트를 형성하는 액체는 액체 활성 약제 포뮬레이션의 액체와 동일한 액체일 수 있다.
완제된 제형은 활성 부위로 활성 약제를 액체 상태로 전달시켜, 활성 약제의 목적하는 유익한 효과의 발현을 최소 한도로 지연시키며, 이것은 활성 약제가 초기에는 작용 부위에서 마이크로입자의 형태로 용해 또는 분산될 필요가 없기 때문이다. 상품명 뉴실린으로 시판되는 특정 마그네슘 알루미노메타실리케이트 분말, 또는 후지칼린 및 뉴실린의 혼합물도 본 발명의 제형을 제공하는데 사용될 수 있다.
본 발명의 제 2 구현예에서, 제형은 다공성 입자가 생부식성 담체내에 분산될 수 있도록 된다. 생부식성 담체는 위의 유체를 흡수시 팽윤하여 장기간 동안 환자의 위장내에 체류되는 것이 바람직하다.
생부식성 담체는 바람직하게는 위 환경의 유체와 접촉시 팽창하는 팽윤성 수용성 중합체와 수흡인제(hydroattractant)의 혼합물로 형성된 중합체 매트릭스를 포함한다.
매트릭스는 강성(rigid) 또는 반강성(semi-rigid) 부분을 갖는 형태일 수 있으며, 상기 부분에서는 매트릭스의 팽윤이 제한되어, 제형내에 강성 또는 반강성 부분을 제공하여, 한제형이 장기간에 걸쳐 환자의 위장내에 용이하게 체류하도록 한다. 제형의 강성 또는 반강성 부분은, 바람직하게는 하나 이상의 불용성 물질을 포함하며, 불용성 물질은 낮은 투수성을 가지고 매트릭스의 표면의 일부를 둘러싸는 밴드로서 형성되며, 중합체 매트릭스의 밴드가 있는 부분과 함께 제형의 강성 또는 반강성 부분을 형성한다.
한 형태에서, 제형은 (a) 다공성 입자내로 흡수된 치료적 유효량의 액체 활성 약제 포뮬레이션, (b) 다공성 입자가 분산되어 있고, 고분자량의 수용성 중합체 및 수흡인제를 포함하며, 사용 환경 노출용 외부 표면을 가진 중합체 매트릭스, 및 (c) 중합체 매트릭스의 외부 표면의 일부를 둘러싸는 불용성 물질의 밴드를 포함한다.
수흡인제는 바람직하게는 수불용성 중합체이며, 중합체 매트릭스는 비중합체성 수용성 부형제 및 몰당 10,000g 미만의 분자량을 가진 중합체를 추가로 포함할 수 있다. 수용성 고분자량 중합체의 중량비는 약 10 내지 50중량%일 수 있고 수흡인제의 중량%는 약 5 내지 70중량%일 수 있다.
다른 형태에서, 본 구현예의 제형은 위장내에서 팽윤하는 한편 장기간 동안 물리적 완전성을 유지하는 제 1 부분 및 장기간에 걸쳐 위장내에 제형의 체류를 용이하게 하는 비부식성 비겔형성의 제 2 부분을 가진 겔형성 부식성 중합체 매트릭스내의 다수의 다공성 입자내의 액체 활성 약제 포뮬레이션의 단일한 압축 분산물을 포함한다.
일반적으로, 수용성 중합체의 수평균 분자량은 몰당 약 100,000 내지 20,000,000g일 수 있으며, 예를 들면 폴리에틸렌 옥사이드, 히드록시프로필 셀룰로오스, 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스, 히드록시에틸 셀룰로오스, 나트륨 카르복시메틸 셀룰로오스, 칼슘 카르복시메틸 셀룰로오스, 메틸 셀룰로오스, 폴리아크릴산, 말토덱스트린, 미리 젤라틴화된 전분 또는 폴리비닐 알코올을 포함하는 군중에서 하나 이상일 수 있다.
수흡인제는 바람직하게는 저치환 히드록시프로필 셀룰로오스, 미정질 셀룰로오스, 가교된 나트륨 또는 칼슘 카르복시메틸 셀룰로오스, 셀룰로오스 섬유, 가교된 폴리비닐 피롤리돈, 가교된 폴리아크릴산, 가교된 앰버라이트(Amberlite) 수지, 알기네이트, 콜로이드성 마그네슘-알루미늄 실리케이트, 옥수수 전분 과립, 쌀 전분 과립, 감자 전분 과립 또는 나트륨 카르복시메틸 전분을 포함하는 군중에서 하나 이상이다.
이러한 형태의 제형은 위 체류에 적합하고, 활성 약제가 항바이러스제, 항균제, 항당뇨병제, 항고혈당제, 혈당강하제, 항우울제, 항비만제, 면역억제제, 항당뇨병제, 또는 항진균성 활성 약제를 포함하는 군중에서 하나 이상, 예를 들어 아시클로버, 갠시클로버, 시메티딘, 라니티딘, 캡토프릴, 메틸도파, 셀레질린(selegiline), 미노사이클린, 메트폴민, 브프로피온, 오를리스타트, 사이클로스포린, 사이클로스포린 메타스포린 또는 펙소페나딘 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염의 경우에 사용될 수 있다.
이러한 제형은 또한 활성 약제를 액체 조성물중의 다공성 입자로부터 위장관에 3시간 이상에 걸쳐 방출할 수 있고/거나, 위배출 지연제를 함유할 수 있다. 적 당한 위배출 지연제는 항콜린작용제, 메틸셀룰로오스, 구아 검, 트리글리세라이드 에스테르과 같은 지방, 및 10 내지 15개 탄소 원자를 가진 지방산을 포함한다.
본 발명의 이러한 구현예는 장기간 동안 위장내에 체류되고 사용되는 유체 환경에 액체 활성 약제 포뮬레이션을 장기간 전달하는데 유용한 제형을 제공한다. 본 발명의 특정 구현예는 사용자의 위에 액체 활성 약제 포뮬레이션의 초기의 실질적으로 완전한 전달을 제공하며, 활성 약제는 위로부터 흡수 또는 방출되어 위장관에서 흡수될 수 있다.
특정한 적용에서, 본 발명의 위 체류성 제형은 위 체류성 제형이 아닌 즉시방출 제형 또는 지속 방출 제형의 경우 보다 활성 약제의 투여 횟수를 적게 할 수 있다. 다른 적용에 있어서, 투여 횟수는 동일할 수 있지만, 위 체류성 제형은 활성 약제의 흡수 프로필을 즉시 방출 제형에서 얻어지는 프로필로부터 유익하게 변화시킨다. 이것은, 예를 들어 활성 약제의 생체이용율의 증가 또는 부작용의 감소를 가져올 수 있다.
높은 표면적 및 양호한 흡수성을 가진 미정질 셀룰로오스 및 이산화 규소는 특히 이러한 제형에서 사용될 수 있다.
본 발명의 이러한 구현예에 대하여, 하기 정의가 사용된다.
용어 "장기간" 또는 "장기간의 시간"은 수시간 내지 약 24시간, 대개는 약 12시간 이하, 및 흔하게는 약 3 내지 14시간, 및 보다 흔하게는 6시간 이상 지속되는 기간을 의미한다.
용어 "장기간 전달"은 수시간 내지 약 24시간, 대개는 약 12시간 이하, 흔하 게는 약 3 내지 14시간, 및 보다 흔하게는 6시간 이상 지속되는 기간에 걸쳐 연장되는 전달의 지속을 의미한다.
"불용성"은 전달 기간 동안 사용 환경에 실질적으로 용해되지 않는 물질을 의미한다.
용어 "활성 약제"는 약리학적, 종종 유익한 효과를 제공하는 약제, 약물, 화합물, 또는 다른 물질을 의미한다. 특정 활성 약제에 대한 언급은 적절하게 활성 약제 및 그의 약제학적으로 허용된 염을 포함하며 활성 약제의 혼합물을 포함할 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "중합체 매트릭스"는 수용성 고분자량 중합체 및 수흡인제의 혼합물을 의미한다.
용어 "액체 활성 약제 포뮬레이션(liquid active agent formulation)"은 액체중에 활성 약제 또는 약제학적으로 허용되는 담체 및 추가의 불활성 성분과 임의적으로 조합된 활성 약제의 용액, 현탁액, 또는 분산액을 의미한다.
용어 "위 체류에 적합한" 또는 "위 체류성"은 본 발명의 제형과 관련하여, 제형이 장기간의 시간 동안 환자의 위장내에 남아있는 것을 의미한다.
용어 "강성" 및 "반강성"은 상기 정의된 활성 약제 조성물 매트릭스 또는 중합체 매트릭스의 일부와 관련하여, 이러한 부분은 초기에 위액과 접촉시에 팽윤하지 않고 겔을 형성하지 않는 것을 의미한다.
용어 "생부식성"은 사용되는 유체 환경에서 부분적으로 또는 전부 용해, 분해 또는 부식되는 물질을 의미한다.
용어 "생물학적으로 동등한"은 본 발명의 활성 약제 제형과 관련하여, 표준 방법으로 측정된 활성 약제의 생체이용율이 지정된 제형의 80 내지 125%인 확률이 90% 이상이고 표준 방법으로 측정된 활성 약제의 최대 혈장 농도 및 최소 혈장 농도가 지정된 제형의 80 내지 125%인 확률이 90% 이상인 것을 의미한다.
용어 "중합체"는 단일한 중합체 또는 중합체의 혼합물로 형성된 물질을 의미한다.
용어 "팽윤성"은 중합체 또는 중합체 매트릭스와 관련하여, 중합체 또는 중합체 매트릭스가 사용 환경에 존재하는 유체와 접촉시 유체를 흡수하여 팽창할 수 있는 것을 의미한다.
용어 "치료적으로 유효한" 양 또는 속도는 목적하는 약리학적, 종종 유익한 결과를 내기 위하여 필요한 활성 약제의 양 또는 속도를 의미한다.
본 발명의 이러한 형태의 제형은, 예를 들어 인간 또는 다른 동물에서 사용된다. 사용 환경은 유체 환경이며 본 발명의 목적상 주로 위 및 상부 장관 또는 소장의 유체 환경을 포함한다. 단일 제형 또는 수개의 제형이 치료 프로그램 동안 환자에게 투여될 수 있다.
본 발명의 제 3 구현예에서는, 활성 약제의 지속적 또는 펄스형 방출 제형이 제공된다. 일반적으로, 벽에 형성된 또는 형성가능한 출구 오리피스를 가지며 벽의 일부가 반투성인, 공동을 한정하는 벽; 출구 오리피스로부터 멀리 떨어진 공동내에 위치하고 벽의 반투성 부분과 유체 유통가능한 팽창성 층; 출구 오리피스 부근의 공동내에 위치하고 팽창성 층과 직접 또는 간접으로 접촉하는 관계인 약물층을 포함하는 활성 약제 전달용 제형으로서, 약물층이 상기 정의된 제형에 의해 정의된 형태인 활성 약제 전달용 제형이 존재한다.
특정 구현예에서, 출구 오리피스 및 약물층 사이에 플라세보층, 및/또는 벽의 내부 표면 및 공동내에 위치한 약물층의 적어도 외부 표면 사이에 삽입된 유동 촉진 층이 존재한다. 하나 이상의 불활성 층에 의해 분리된 2개의 약물층이 있을 수 있고, 상기 약물층 각각이 상이한 활성 약제를 포함하는 것이 가능하다.
이러한 형태의 제형에 대하여, 약물층의 액체 활성 약제 포뮬레이션은 바람직하게는 자가 에멀션화 조성물을 포함하며, 낮은 수용해도을 가진다. 약물층의 액체 활성 약제는 흡수 증강제를 포함할 수도 있고, 액체 활성 약제 포뮬레이션은 약물층의 30중량% 이상을 포함하는 것이 바람직하다.
이러한 형태의 제형은 환자에게 투여시 액체 활성 약제 포뮬레이션의 지속적 또는 펄스형 방출에 적합화될 수 있다. 일반적으로, 본 발명의 제형은 단일한 경구 제형이다.
본 발명은 또한 입자내에 흡수된 액체 활성 약제 포뮬레이션을 가진 다공성 칼슘 수소 포스페이트 입자 약 1 내지 50중량%, 몰당 약 100,000 내지 20,000,000g의 수평균 분자량을 가진 폴리에틸렌 옥사이드 중합체 약 5 내지 약 50중량% 및 히드록시프로필 셀룰로오스 중합체중 약 10 내지 13중량%의 히드록시프로필 함량을 가진 히드록시프로필 셀룰로오스 중합체 약 5 내지 60중량%를 포함하며, 다공성 입자가 20 내지 60㎡/g의 비표면적, 1.5ml/g 이상의 겉보기 비용적, 0.7ml/g 이상의 오일 흡수 용량, 및 70마이크론 이상의 평균 입자 크기를 가진 칼슘 수소 포스페이트를 포함하고, 칼슘 수소 포스페이트는 하기 식으로 표시되는 조성물:
CaHPO4·mH2O
상기 식에서, m은 0≤m≤2.0의 관계를 충족한다.
또는, 다수의 다공성 입자내에 흡수된 액체 활성 약제 포뮬레이션을 포함하고, 입자가 20 내지 60㎡/g의 비표면적, 1.5ml/g 이상의 겉보기 비용적, 0.7ml/g 이상의 오일 흡수 용량, 0.1 내지 5의 1차 입자 크기, 및 1차 입자의 응집체인 2차 입자중에서 2 내지 10의 평균 입자 크기를 가진 인편형 칼슘 수소 포스페이트를 분무 건조하여 형성되고, 인편형 칼슘 수소 포스페이트는 하기 식으로 표시되고, 생부식성 담체 전반에 분산되어 있으며, 입자가 장기간의 시간에 걸쳐 사용 환경에 방출되는 조성물을 포함한다:
CaHPO4·mH2O
상기 식에서, m은 0≤m≤2.0의 관계를 충족한다.
본 발명의 추가 측면에서, 하기 방법이 제공된다:
상기에서 정의된 내부 공극을 가진 다수의 입자를 액체 활성 약제 포뮬레이션과 접촉시키는 단계, 및 상기 입자를 액체 활성 약제 포뮬레이션로부터 액체 전부를 제거하지 않고 상기 입자를 제형으로 압축시키는 단계를 포함하는 제형을 제조하는 방법.
바람직하게는, 입자는 상기 정의된 바와 같이 인편형 칼슘 수소 포스페이트를 분무 건조하여 수득한 구형 칼슘 수소 포스페이트 입자 또는 마그네슘 알루미노실리케이트 분말이다.
또한, 활성 약제 조성물의 액체 80% 미만이 압축 단계 이전에 제거되는 것이 바람직하다.
활성 약제의 액체 조성물을 상기 정의된 바와 같이 형성된 다수의 다공성 입자내에 흡수시키는 단계, 및 입자를 생부식성 담체 전반에 분산시키는 단계를 포함하는 제형으로부터 활성 약제의 유리를 촉진시키는 방법.
다공성 입자내로 흡수된 액체 활성 약제 포뮬레이션을 함유하는 제형으로부터 활성 약제의 즉시 방출을 촉진시키는 방법으로서, 다공성 입자의 용해 속도가 pH 민감성이고, 투여 후 다공성 입자의 미세환경의 pH를 다공성 입자의 용해 속도를 증가시키는 pH로 치우치게 하기 위해 제형내에 pH 조절제를 혼입시키는 방법.
바람직하게는, pH 조절제는 유기산 및 무기산 또는 염기이고, 보다 바람직하게는 입자는 칼슘 수소 포스페이트가며 pH 조절제는 유기산이다.
본 발명의 구현예를 단지 예시를 위해 첨부하는 도면을 참조하여 기술하고자 한다.
도 1은 본 발명의 한 구현예에 따른 제형이다.
도 2a, 2b, 및 2c는 본 발명의 전달 장치의 제 2 구현예를 예시하며; 도 2a의 장치는 불용성 물질 또는 밴드를 포함하지 않는 활성 약제 조성물 매트릭스를 나타내고, 도 2b의 장치는 위장내에 위치하기 전의 제조된 형태인, 밴드를 가진 장치를 나타내며; 도 2c는 그 안에 흡수된 액체 활성 약제를 가진 다공성 입자를 예시한다.
도 3은 위장내에서 팽창된 후의 초기 팽윤 상태인 도 2b의 장치를 예시한다.
도 4a 및 4b는 장치가 사용 유체 환경에서 부식되는 나중 단계에 있는 도 3의 장치를 예시한다.
도 5a 내지 5d는 제형의 표면상에 다수개의 불용성 밴드를 가진 본 발명의 한 구현예를 예시한다.
도 6은 활성 약제의 0차 방출에 적합한 본 발명의 제 3 구현예의 한 디자인의 제형을 예시한다.
도 7은 활성 약제의 지연된 펄스를 전달하는데 적합한 본 발명의 제 3 구현예의 다른 디자인의 제형을 예시한다.
도 8은 0차 방출을 가진 본 발명의 대표적인 제형으로부터 활성 약제 프로게스테론의 방출 프로필(시간의 함수로서 방출 속도)을 예시한다.
도 9 내지 13은 지연된 펄스형 방출을 가진 본 발명의 대표적인 제형에 있어서, 활성 약제 프로게스테론의 방출 프로필(시간의 함수로서 방출된 활성 약제의 %)을 예시하며, 초기 지연은 실시예 12 내지 16에 기재된 제형에 대하여 각각 2시간, 3시간, 4 내지 5시간, 6 내지 7시간 및 약 10시간이다.
도 14 내지 17은 실시예 17 및 18에 기재된 제형에 관한 다양한 용출 및 방출 프로필을 예시한다.
본 발명의 신속한, 가능하게는 즉시 방출 제형의 한 구현예를 도 1에 예시한다. 도 1에는, 제형(1)이 다수의 내부 및 표면 공극(4)를 가진 다수의 입자(2)를 포함한다. 액체 활성 액제 조성물(6)은 공극(4)의 내부에 흡수되어 있다. 입자(2)는 압축되어 타정된 단일한 제형(1)을 형성하고, 상기 제형으로부터 활성 약제 조성물(6)이 액체 형태로 작용 부위에 도달할 수 있어, 활성 약제의 활성 발현의 지연을 피할 수 있다.
본 발명의 모든 형태에 있어서 액체 활성 약제 포뮬레이션용 담체로서 유용한 물질은 다공성 미립자이며 상기 미립자는 압축 단계 동안 적용되는 압축력을 견디고 공극으로부터 액체 활성 약제 포뮬레이션의 배출을 최소화하기 위해 높은 압축성 또는 인장 강도; 결합제를 사용하지 않거나 결합제를 최소한도로 사용하여 다공성 입자가 직접 압축되도록 하는 입자 유동성; 압축 단계 동안 입자로부터 액체 활성 약제 포뮬레이션의 배출을 배제 또는 최소화하도록 낮은 파쇄성; 및 제형내에 유효량의 활성 약제를 제공하기 위하여 적당한 양의 액체 활성 액제 조성물을 흡수하도록 높은 공극성을 특징으로 한다. 입자는 치료적 유효량의 활성 약제가 환자가 쉽게 연하할 수 있는 크기의 단일 제형으로 전달될 수 있고, 바람직하게는 동시 섭취를 위한 4개 이하의 정제 또는 캡슐로 제공될 수 있도록 일정량의 액체 활성 약제 포뮬레이션을 흡수하기에 적합하여야 한다. 입자의 다공성은 5% 이상의 액체 활성 약제가 입자의 공극내에 흡수되는 정도이어야 한다. 입자의 중량을 기준으로 전형적으로 70중량% 이하, 및 대개의 20 내지 70%, 보다 바람직하게는 30 내지 60%, 및 가장 바람직하게는 40 내지 60% 범위의 액체 활성 약제 포뮬레이션이 입자의 공극내로 흡수될 수 있는 한편, 입자가 제조 작업 동안 받게 되는 압축력에 의해 현저하게 파쇄 또는 분쇄되지 않도록 이러한 정도의 액체 활성 약제의 하중에서 충분한 강도를 나타낸다. 바람직하게는, 액체 활성 조성물의 하중은 입자가 칼슘 수소 포스페이트와 같은 결정인 경우 약 30 내지 40중량%일 것이다. 입자가 마그네슘 알루미노메타실리케이트와 같은 무정형인 경우에는, 일반적으로 보다 큰 하중, 예를 들어 60중량%까지 달성될 수 있다. 높은 하중에서는, 칼슘 수소 포스페이트 입자 및 무정형 마그네슘 알루미노메타실리케이트 분말의 혼합물을 사용하는 것이 유리할 수 있다.
바람직한 물질은 액체 활성 조성물의 상당한 배출 없이, 및 보다 바람직하게는 정제 경도 안정화 없이 1500㎏/㎠ 이상의 압축력을 견디는 강도를 가진 것들이다.
특히 적합한 담체는 본원에 참고문헌으로 삽입되는 미국 특허 제 5,486,365호에 기재된 미립자 형태의 칼슘 수소 포스페이트가 좋은 일례이다. 상기 문헌에 기재된 바와 같이, 칼슘 수소 포스페이트는 화학식 CaHPO4·mH2O(m은 0≤m≤2.0의 관계를 충족한다)에 의해 표시되는 인편형 칼슘 수소 포스페이트를 수득하는 공정에 의해 제조된다. 제조된 인편형 칼슘 수소 포스페이트는 본 발명에서 사용하기에 특히 적합한 특징적인 물리적 성질을 가진다. 인편형 물질은 높은 비표면적, 높은 비용적, 높은 물 및 오일 흡수 용량, 및 분무 건조시 용이하게 구를 형성하는 능력을 제공한다. 구형 미립자는 우수한 유동성을 가지며 결합제를 최소한도로 사용하거나 사용하지 않고, 그리고 압축 단계 동안 입자의 현저한 파쇄 또는 분쇄 없이 정제로 직접 압축되도록 한다.
인편형 칼슘 수소 포스페이트 입자는 일반적으로 20㎡/g 이상, 전형적으로 20 내지 60㎡/g의 BET 비표면적, 1.5ml/g 이상, 전형적으로 2 내지 5ml/g 이상의 비용적, 및 0.7ml/g 이상, 전형적으로 0.8ml/g의 오일 및 물 흡수 용량을 가진다. 구로 형성되는 경우, 구형 미립자는 70마이크론 이상, 일반적으로 약 70 내지 130마이크론, 및 종종 약 90 내지 120마이크론의 평균 입자 크기를 가질 수 있다. 입자 크기 분포는 40메쉬 통과 100%, 100메쉬 통과 50 내지 100%, 200메쉬 통과 20 내지 60%일 수 있다. 부피 밀도는 약 0.4g/ml 내지 0.6g/ml일 수 있다.
가장 바람직한 형태의 칼슘 수소 포스페이트는 미국 뉴저지 잉글우드 소재의 후지 케미칼 인더스트리스 인코포레이티드(Fuji Chemical Industries, Inc.)에 의해 상품명 후지칼린, 타입 SG 및 S로 시판되는 것이다. 상기 물질에 대한 전형적인 파라미터는 약 70Å의 평균 공극 크기, 약 110마이크론의 평균 입자 크기, 약 2ml/g의 비용적, 약 30 내지 40㎡/g의 BET 비표면적, 및 약 0.8ml/g의 오일 및 물 흡수 용량을 포함한다. 타입 SG는 전형적으로 40메쉬 통과 100%, 100메쉬 통과 60% 및 200메쉬 통과 20%의 입자 크기 분포를 가질 것이다. 타입 S는 40메쉬 통과 100%, 100메쉬 통과 90% 및 200메쉬 통과 60%의 입자 크기 분포를 가질 것이다. 두가지 타입의 혼합물은 약제학적 제형화, 타정 및 제조 분야에서 당업자에 의해 측정될 수 있는, 다양한 적용에 적합한 물리적 성질을 가진 미립자를 제공하기 위하여 편리하게 사용될 수 있다.
칼슘 수소 포스페이트는 낮은 파쇄성을 가지며, 3000Kg/㎠의 압축력을 가했을 때 약 130Kg/㎠ 이하의 인장 강도를 나타낸다. 타정된 물질의 경도는 그 한계까지의 압축력에서 안정한 상태로 되지 않는 경향이 있는 반면, 미정질 셀룰로오스(아비셀 PH 301), 락토오스, DI-TAB 및 교와(Kyowa) GS와 같은 물질은 약 700 내지 1500Kgf/㎠ 이상에서 안정한 상태로 되는 경향이 있다. 바람직한 물질의 안식각은 전형적으로 약 32 내지 35도이다.
사용될 수 있는 다른 물질은 하기 화학식으로 표시할 수 있는 마그네슘 알루미노메타실리케이트로 형성된 것이다:
Al2O3MgO·2SiO2·nH2O
상기 식에서, n은 0≤n≤10의 관계를 충족한다. 시판되는 마그네슘 알루미노메타실리케이트는 미국 뉴저지 잉글우드 소재의 후지 케미칼 인더스트리스 인코포레이티드(Fuji Chemical Industries, Inc.)에 의해 상품명 뉴실린으로 시판되는 그레이드(Grades) S1, SG1, UFL2, US2, FH1, FH2, FL1, FL2, S2, SG2, NFL2N, 및 NS2N이다. 특히 바람직한 그레이드는 S1, SG1, US2, 및 UFL2이다. 많은 웅용에 대하여 가장 바람직한 것은 그레이드 US2이다. 무정형인 이러한 물질은 전형적으로 약 100 내지 300㎡/gd의 비표면적(arca), 약 1.3 내지 3.4ml/g의 오일 흡수 용량, 약 1 내지 2마이크론의 평균 입자 크기, 약 25° 내지 45°의 안식각, 약 2g/ml의 비중, 및 약 2.1 내지 12ml/g의 비용적을 가진다.
후지칼린 및 뉴실린에 대하여 전술한 범위와 유사한 물리적인 성질을 가진 다른 물질이 상기 물질과 동등하게 대체될 수 있으며, 기술된 다양한 물질의 혼합물도 마찬가지이다.
액체 활성 약제 포뮬레이션은 정제가 사용 환경에서 붕해될 때 공극(4)의 내부로부터 방출될 수 있는 임의의 형태일 수 있다. 상기 조성물은, 예를 들어 용액, 현탁액, 에멀션 또는 자가 에멀션화 조성물 등중의 순수한 액체 활성 약제, 또는 리포좀 용액 또는 고체 조성물, 또는 용액, 현탁액 또는 슬러리중의 고체 활성 약제일 수 있다. 임의적으로 산화방지제, 현탁화제, 계면활성제 등과 같은 다른 제형 형성 성분이 액체 활성 약제 포뮬레이션중에 존재할 수 있다. 액체 활성 약제 포뮬레이션은 지연을 최소화하면서 활성 약제의 유익한 작용을 제공하기 위하여 사용 환경에서 신속하게 흡수될 수 있는 상태로 활성 약제를 전달 부위에 제공하기에 가장 적합한 형태로 방출될 것이다. 본 발명의 신속한 방출 형태의 유용성의 일례가 상품명 비아그라(Viagra®)로 시판되는 약물 실데나필 시트레이트에 대한 사용에 의해 증명된다. 시판된 제형은 환자에서 투여 1/2 내지 3시간 후에 최대 혈장 농도를 제공하는 것으로 표시되어 있다. 활성 약제의 유익한 효과의 보다 신속한 발현이 바람직하며 본 발명의 제형으로 제공될 수 있다. 본 발명의 이러한 측면은 물에 난용성인 활성 약제, 예를 들면 통증 경감제인 아세트아미노펜 및 케토프로펜, 이부프로펜 등과 같은 비스테로이드성 소염제를 함유한 제형의 제조에도 유리하다.
타정된 제형(1)은 통상적인 방법, 예를 들어 다공성 입자를 액체 활성 약제 포뮬레이션과 텀블링하거나, 액체 활성 약제 포뮬레이션을 유동층의 다공성 입자상에 분무시켜 액체 활성 약제 포뮬레이션을 다공성 입자내로 흡수시킨 후, 입자를 타정 또는 캡슐화하여 단일한 제형을 형성시킴으로써 제조될 수 있다. 전형적으로, 목적하는 양의 다공성 분말을 목적하는 양의 액체 활성 액제 조성물과 직접 접촉시키고 V-혼합기 등과 같은 혼합기에서 혼합시킨다. 습한 물질을 적당한 크기, 예를 들어 40 내지 80메쉬의 체에 통과시켜 과립화할 수 있다. 액체 활성 약제 포뮬레이션의 일부가 과립의 외부상에 잔류한다는 점에서, 당, 예를 들어 락토오스, 포도당, 과당, 만니톨, 말토오스 및 소르비톨, 개질된 전분, 예를 들어 말로덱스트린 등과 같은 신속하게 용해되는 흡수성 물질의 첨가는, 본 발명의 즉시 방출성에 영향을 미치지 않고 과립화된 분말의 유동능을 개선하기 위해서 0.1 내지 10중량%의 양으로 첨가될 수 있다. 추가 부형제는 사용 유체 환경에서 정제의 신속한 붕해를 촉진하기 위해서 0.5 내지 10중량%의 정제 붕해 보조제를 포함할 수 있다. 붕해 보조제는 가교된 폴리비닐 피롤리돈, 전분 과립, 정제된 셀룰로오스, 알기네이트, 예를 들어 나트륨 전분 글리콜레이트와 같은 화학적으로 개질된 전분, 가교된 나트륨 카르복시메틸 셀룰로오스, 벤토나이트, 및 이온 교환 수지를 포함한다. 그 후, 과립화된 물질은 통상적인 타정 압축기에서 500 내지 3000Kpf/㎠의 압력으로 압축될 수 있다. 정제는 캡슐 크기 (000), (00), (0), (1), (2). (3), (4), 및 (5), 기타 적당한 비통상적인 크기로 제공될 수 있다. 수자가 클수록 작은 크기를 나타낸다. 또한, 정제는 원형, 삼각형, 타원형, 직사각형 등과 같은 다양한 형태로 제조될 수 있다. 임의적으로, 정제는 투여전에 단위 용량을 아단위로 분할하는 선택을 제공하는 새긴 금(score mark)을 갖도록 압축될 수 있다. 타정 방법 및 장치는, 예를 들어 문헌[참조:Remington's Pharmaceutical Sciences, Eighteenth Edition (1990), Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania]에 기재된 바와 같이 당해 분야에 잘 알려져 있다. 정제는 매끄러운 표면을 제공하고 또한 특정 활성 약제가 나타내는 불쾌한 향을 차폐하기 위하여 통상적인 방법으로 필름 코팅을 갖도록 코팅될 수 있다.
또한, 입자내에 흡수된 액체 활성 약제 포뮬레이션은 압축 타정 단계를 제거하기 위해서 타정된 제형 보다 경도가 낮은 페이스트 또는 반압축 조성물의 형태로 젤라틴 캡슐내로 충전(예를 들어, 캡슐 공급기로 이동할 때 스크류의 피치가 변화하여 조성물을 압축시키는 스크류 충전에 의해)될 수 있다. 젤라틴 캡슐은 편의상 2개 부분으로 제조될 수 있으며, 한 부분("캡")은 다른 부분("몸체(body)")을 그 위로 미끄러져 덮는다. 2개 부분은 액체 활성 조성물을 함유하고, 상기한 바와 같이 유용한 첨가제를 함유할 수 있는 내강을 완전히 둘러싸서 캡슐화한다. 2개 부분은 몸체가 사전 선택된 조성물로 충전된 후에 서로 맞추어진다. 상기 조립은 몸체 부분 위로 캡 부분을 미끄러지게 하거나 끼워넣고, 임의적으로 캡 및 몸체를 밀봉함으로써 수행된다. 젤라틴 캡슐 벽의 용해에는 상당한 시간이 걸릴 수 있기 때문에, 사용 환경으로 활성 약제가 전달되는 시간은 타정된 제형에 비해 약간 지연될 수 있다. 그러나, 일단 캡슐이 부분적으로 또는 전부 용해되면, 액체 활성 약제 포뮬레이션이 액체 상태로 사용 환경에 전달되기 시작하고 본 발명의 잇점이 발현될 것이다.
입자내로 흡수된 액체 활성 약제 포뮬레이션 또는 액체 활성 약제 포뮬레이션을 함유하는 다공성 입자의 조성물의 타정된 형태는, 관련된 전달 기술, 예를 들어 캘리포니아 팔로 알토 소재의 알자 코포레이션(Alza Corporation)의 크론셋(Chronset®) 약물 전달 시스템에서 활성 약제 조성물로서 사용될 수도 있다. 이러한 시스템은 활성 약제 조성물, 이 경우에는 타정된 제형 또는 충전된 다공성 입자를 지정된 시간에 표적 흡수 부위에서 방출하도록 계획될 수 있다. 이 기술은 본원에 참고문헌으로 삽입된 미국 특허 제 5,110,597호; 제 5,223,265호; 제 5,312,390호; 제 5,443,459호; 제 5,417,682호; 제 5,498,255호; 제 5,531,736호; 및 제 5,800,422호에 기재되어 있다.
본 발명의 제형은 즉시 방출 제형의 제조에 특히 유리한 것으로 생각되지만, 이들은 본원에 참고문헌으로 삽입된 미국 특허 제 5,534,263호에 기재된 방법에 의해 정제 또는 캡슐의 표면적의 변화를 허용하여 활성 약제의 조절된 방출을 제공한다. 본 발명의 이러한 측면에서, 밴드를 가진 제형은 밴드를 갖지 않은 제형의 노출 부분으로 인한 즉시 방출의 발현을 제공한 후에 밴드를 가진 제형의 부분으로부터 활성 약제의 지효성 또는 지속성 방출을 제공할 수 있다. 액체 활성 약제 포뮬레이션의 전달의 잇점은 이러한 형태의 제형에서도 존재한다.
본원에서 사용되는 용어 "활성 약제"는 임의의 활성 약제, 치료 화합물, 약물 또는 액체 활성 약제 포뮬레이션의 한 성분으로서 전달될 수 있는 조성물을 포함한다. 용어 활성 약제는 약제학적 약물과 같이, 수의학적 및 인간 투여를 위한 활성 약제를 포함한다. 용어 약물은 온혈 포유동물, 인간 및 영장류; 조류; 가축; 실험 동물; 어류; 파충류; 및 동물원 동물을 포함하는 동물에서 목적하는 효과, 종종 유익하거나 치료적 효과를 나타내는 활성 물질을 포함한다. 약물은 변화되지 않은 분자, 분자 복합체, 염산염, 브롬화수소산염, 황산염, 라우르산염, 팔미트산염, 인산염, 아질산염, 질산염, 붕산염, 아세트산염, 말레산염, 타르타르산염, 올레산염, 살리실산염 등과 같은 약리학적으로 허용되는 염과 같이 다양한 형태일 수 있다. 산성 약물의 경우, 금속, 아민, 또는 유기 양이온, 예를 들어 4차 암모늄의 염이 사용될 수 있다. 염기, 에스테르, 에테르, 및 아미드와 같은 약물의 유도체가 사용될 수 있다.
용어 "액체 활성 약제 포뮬레이션"은 순수한 액체 활성 약제, 또는 활성 약제가 존재하는 용액, 현탁액, 슬러리, 에멀션, 자가 에멀션화 조성물, 리포좀성 용액, 또는 기타 유동성 조성물을 포함할 수 있다. 액체 활성 약제 포뮬레이션은 인간 또는 동물의 체온과 같은 사용 환경의 온도 보다 낮은 온도에서 "고체"일 수 있으나, 고체는 투여 또는 적용 후에 유동성 액체 조성물이 되어야 한다. 활성 약제는 결합제, 산화방지제, 약제학적으로 허용되는 담체, 투과 증강제 등을 수반할 수 있다. 제형중의 활성 약제의 양은 일반적으로 약 0.05ng 내지 5g 이상이며, 개개의 제형에 있어서, 예를 들어 25ng, 1mg, 5mg, 10mg, 25mg, 100mg, 250mg, 500mg, 750mg, 1.0g, 1.2g 등의 활성 약제를 포함한다. 시스템은 필요에 따라 1일 1회, 2회 또는 3회 또는 그 이상 또는 이하로 투여될 수 있다.
전달될 수 있는 활성 약물은 제한 없이 무기 및 유기 화합물을 포함하며, 말초 신경, 아드레날린성 수용체, 콜린성 수용체, 신경계, 골격근, 심혈관계, 평활근, 혈액 순환계, 시냅스 부위, 신경효과기 접합부, 내분비계, 호르몬계, 면역계, 기관계, 생식기계, 골격계, 오타코이드 시스템, 소화 및 분비계, 오타코이드 및 히스타민 시스템의 저해 및 생리학적 시스템에 작용하는 약물을 포함한다. 이러한 동물계에 전달될 수 있는 활성 약물은 억제제, 베타-차단제, 최면제, 진정제, 정신 활성부여제, 신경안정제, 항경련제, 근이완제, 스테로이드, 파킨슨병 치료제, 진통제, 소염제, 폴리펩티드, 국소 마취제, 근수축제, 항균제, 항말라리아제, 호르몬제, 피임약, 교감신경성약, 이뇨제, 구충제, 신생물제, 혈당강하제, 안과용약, 전해질, 진단용제, 심혈관계용약, 칼슘 채널 차단제, 안지오텐신 전환 효소 억제제 을 포함한다.
본 발명의 즉시 방출 시스템에 의해 전달될 수 있는 전형적인 약물은 프로클로르페라진 에디실레이트, 황산제일철, 아미노카프로산, 염화 칼륨, 메카밀아민 히드로클로라이드, 프로카인아미드 히드로클로라이드, 암페타민 설페이트, 벤즈페타민 히드로클로라이드, 이소프로테레놀 설페이트, 메탐페타민 히드로클로라이드, 펜메트라진 히드로클로라이드, 베타네콜 클로라이드, 메타콜린 클로라이드, 필로카르핀 히드로클로라이드, 아트로핀 설페이트, 메타스코폴라민 브로마이드, 이소프로파미드 요오다이드, 트리디헥세틸 클로라이드, 펜포르민 히드로클로라이드, 메틸페니데이트 클로라이드, 옥스프레놀롤 히드로클로라이드, 메토프롤롤 타르트레이트, 시메티딘 히드로클로라이드, 디페니돌, 메클리진 히드로클로라이드, 프로클로르페라진 말레에이트, 페녹시벤자민, 트리에틸페라진, 말레에이트, 아니스인돈, 디페난디온, 에리트리틸 테라나이트레이트, 디곡신, 이소푸로페이트, 레세르핀, 아세타졸아미드, 메타졸아미드, 벤드로플루메티아지드, 클로르프로파미드, 톨라자미드, 클로르마디논 아세테이트, 페나글리코돌, 알로푸리놀, 알루미늄 아스피린, 메토트렉세이트, 아세틸 설피스옥사졸, 에리스로마이신, 프로게스틴, 에스트로겐성 황체성, 코르티코스테로이드, 히드로코르티손, 히드로코르티코스테론 아세테이트, 코르티손 아세테이트, 트리암시놀론, 메틸테스테론, 17β-에스트라디올, 에티닐 에스트라디올, 에티닐 에스트라디올 3-메틸 에테르, 프레드니솔론, 17-히드록시프로게스테론 아세테이트, 19-노르-프로게스테론, 노르게스트렐, 오르에틴돈, 노르에티드론, 프로게스테론, 노르게스트론, 노르에티노드렐, 아스피린, 인도메타신, 나프록센, 펜프로펜, 설린닥, 디클로페낙, 인도프로펜, 니트로글리세린, 프로프라놀롤, 메토프롤롤, 발프로에이트, 옥스프레놀롤, 티몰롤, 아테놀롤, 알프레놀롤, 시메티딘, 클로니딘, 이미프라민, 레보도파, 클로로프로마진, 레세르핀, 메틸도파, 디히드록시페닐알라닌, α-메틸도파 히드로클로라이드의 피발로일옥시에틸 에스테르, 테오필린, 글루콘산 칼슘, 락트산 제일철, 케토프로펜, 이부프로펜, 세팔렉신, 에리스로마이신, 할로페리돌, 조메피락, 실데나필 시트레이트, 빈카민, 디아제팜, 페녹시벤자민, β-차단제, 칼슘 채널 차단제, 예를 들어 니페디핀, 딜티아젬, 베라파밀, 리시노프릴, 캡토프릴, 라미프릴, 포시모프릴, 베나제프릴, 리벤자프릴, 실라자프릴 실라자프릴랫트, 페린도프릴, 조페노프릴, 에날라프릴, 인잘라프릴, 쿠마프릴 등을 포함한다. 다른 활성 약제는 문헌[참조: Pharmaceutical Science, by Remington, 14th Ed., 1979, published by Mack Publishing Co., Easton, Pa.; The Drug, The Nurse, The Patient, Including Current Drug Handbook, 1976, by Falconer et al., published by Sauder Company, Philadelphia, Pa.,; Medical Chemistry, 3rd Ed., Vol. 1 and 2, by Burger, published by Wiley-Interscience, New York; and Physician's Desk Reference,55th Ed., 1998, published by Medical Economics Co., New Jersey]에 기재된 바와 같은 조제 기술 분야에 공지되어 있다. 아세트아 미노펜, 이부프로펜 및 케토프로펜과 같은 물에 난용성인 진통제가 본 발명의 즉시 방출 제형에 적합히다.
한 바람직한 구현예에서 조제가능한 조성물을 제공하기 위하여 약물과의 혼합에 유용한 약제학적으로 허용되는 담체는 활성 약제와 배합가능하고, 온혈 동물에 의해 용이하게 배설, 대사, 동화 등이 되는 담체이다. 본 목적을 위한 담체 매질은 무기 또는 유기성일 수 있고, 천연 또는 합성된 기원일 수 있다. 상기 용어에 포함된 담체의 예는 용액, 현탁액, 액체, 혼화성 액체, 에멀션, 졸, 콜로이드, 및 오일과 같은 물질이다. 대표적인 담체는 트리에틸 시트레이트, 아세틸 트리에틸 시트레이트, 트리부틸 시트레이트, 트리헥실 시트레이트, 아세틸 트리헥실 시트레이트, 트리옥틸 시트레이트, 아세틸 트리옥틸 시트레이트와 같은 시트레이트 에스테르, 아세틴, 디아세틴, 트리아세틴, 글리세린, 프로필렌 글리콜, 비타민 E, 트리글리세라이드, 액체 알킬렌 글리콜, 예를 들어 에틸렌 글리콜, 디에틸렌 글리콜, 트리에틸렌 글리콜, 에틸렌 글리콜 모노메틸 에테르, 200, 300, 400 및 그 이상의 분자량을 가진 액체 폴리에틸렌 글리콜; 옥수수 오일, 아몬드 오일, 바바수 오일(babassu oil), 유칼리 오일, 목화씨 오일, 팜 오일, 땅콩 오일, 맥아 오일, 유동 오일(tung oil), 민트 오일, 고래 오일, 청어 오일, 미네랄 오일 등과 같이 식물, 동물, 및 해양 기원의 오일; 돼지가죽 젤라틴의 수용액중 피마자 오일의 에멀션, 아라비아 검, 물 및 에틸 셀룰로오스의 에멀션; 저분자량 지방산의 액체 글리세릴 트리에스테르, 특히 중쇄 모노-, 디-, 및 트리-글리세라이드; 지방산의 모노- 또는 디-글리세라이드와 같은 에멀션화제 함유 오일; 프로필렌 글리콜 약 70% 내지 약 99.9% 및 글리세린 약 0.1% 내지 30%의 혼합물: 프로필렌 글리콜 약 70% 내지 약 99.9% 및 에탄올 약 0.1% 내지 약 30% 혼합물; 프로필렌 글리콜 약 80% 내지 99.9%와, 약 50% 내지 99.9%의 에탄올 또는 글리세린 및 0.1% 내지 약 50%의 멸균수 혼합물 약 0.1% 내지 약 20%의 혼합물; 폴리-옥시에틸렌 소르비탄 모노라우레이트와 같은 계면활성제와 혼합된 오일; 땅콩 오일 및 밀랍의 혼합물; 펙틴을 함유하는 땅콩 오일; 물이 첨가되거나 비첨가된 글리세린 및 젤라틴; 글리세린/카스티야 비누 조성물; 증류 모노글리세라이드, 증류 프로필렌 글리콜 모노에스테르, 숙시닐화된 모노글리세라이드, 아세틸화된 모노글리세라이드, 글리세릴 모노스테아레이트, 모노글리세라이드 유중수 에멀션, 수소화된 팜 오일, 수소화된 팜 오일 스테아린, 수소화된 대두 오일, 수소화된 식물성 오일, 수소화된 목화씨 오일, 부분 수소화된 오일, 목화씨 오일, 해바라기 오일, 포도씨 오일 등을 포함한다. 바람직한 액체 담체는 일반적으로 활성 약제의 단위 용량이 가용성인 것들이다.
일반적으로, 본 발명은 에멀션 또는 자가 에멀션화 조성물의 형태인 액체 활성 약제 포뮬레이션의 전달에 특히 유용성을 가진다. 본 명세서에서 사용되는 용어 에멀션은 하나의 상이 다른 상에 미세하게 분산되어 있는 2상 시스템을 의미한다. 본 발명에서 사용된 용어 에멀션화제는 2상 시스템에서 표면 및 계면 장력을 감소 및/또는 제거할 수 있는 약제를 의미한다. 본원에서 사용되는 용어 에멀션화제는 에멀션화제중에 친수성 및 친유성기를 모두 가진 약제를 의미한다. 본원에서 사용되는 용어 마이크로에멀션은 다량의 약물이 가용화될 수 있는 균일한 단일 상을 나타내는 다성분 시스템을 의미한다. 전형적으로, 마이크로에멀션은 보다 안정하고 대개는 실질적으로 투명하다는 점에서 통상적인 에멀션으로부터 인식 및 구별할 수 있다. 본원에서 사용되는 용어 용액은 2개 이상의 물질의 화학적 및 물리적으로 균일한 혼합물을 가리킨다.
활성 약제의 에멀션 조성물은 일반적으로 0.5중량% 내지 99중량%의 계면활성제를 포함한다. 계면활성제는 응집을 방지하고, 성분간의 계면 장력을 감소시키며, 성분의 자유 유동을 증가시키고, 제형중에서 성분 체류의 발생을 감소시키는 작용을 한다. 본 발명에 유용한 치료 에멀션 조성물은 에틸렌 옥사이드 9몰을 포함하는 폴리옥시에틸렌화된 피마자 오일, 에틸렌 옥사이드 15몰을 포함하는 폴리옥시에틸렌화된 피마자 오일, 에틸렌 옥사이드 20몰을 포함하는 폴리옥시에틸렌화된 피마자 오일, 에틸렌 옥사이드 25몰을 포함하는 폴리옥시에틸렌화된 피마자 오일, 에틸렌 옥사이드 40몰을 포함하는 폴리옥시에틸렌화된 파마자 오일, 에틸렌 옥사이드 52몰을 함유하는 폴리옥시에틸렌화된 피마자 오일, 에틸렌 옥사이드 20몰을 포함하는 폴리옥시에틸렌화된 소르비탄 모노팔미테이트, 에틸렌 옥사이드 20몰을 포함하는 폴리옥시에틸렌화된 소르비탄 모노올레레이트, 에틸렌 옥사이드 20몰을 포함하는 폴리옥시에틸렌화된 소르비탄 모노라우레이트, 에틸렌 옥사이드 20몰을 포함하는 폴리옥시에틸렌화된 소르비탄 모노스테아레이트, 에틸렌 옥사이드 4몰을 포함하는 폴리옥시에틸렌화된 소르비탄 모노스테아레이트, 에틸렌 옥사이드 20몰을 포함하는 폴리옥시에틸렌화된 소르비탄 트리스테아레이트, 에틸렌 옥사이드 20몰을 포함하는 폴리옥시에틸렌화된 소르비탄 모노스테아레이트, 에틸렌 옥사이드 20몰을 포함하는 폴리옥시에틸렌화된 소르비탄 크리올레에이트, 에틸렌 옥사이드 8몰을 포 함하는 폴리옥시에틸렌화된 스테아르산, 폴리옥시에틸렌 라우릴 에테르, 에틸렌 옥사이드 40물을 포함하는 폴리옥시에틸렌화된 스테아르산, 에틸렌 옥사이드 50몰을 포함하는 폴리옥시에틸렌화된 스테아르산, 에틸렌 옥사이드 2몰을 포함하는 폴리옥시에틸렌화된 스테아릴 알코올, 및 에틸렌 옥사이드 2몰을 포함하는 폴리옥시에틸렌화된 올레일 알코올로 구성된 군으로부터 선택된 한 성분을 포함하는, 에멀션화를 부여하는 계면활성제를 포함할 수 있다. 계면활성제는 델라웨어주 윌밍턴 소재의 아틀라스 케미컬 인더스트리스(Atlas Chemical Industries); 뉴저지주 분톤 소재의 드류 케미칼 코포레이션(Drew Chemcal Corp.); 및 뉴욕주 뉴욕 소재의 GAF 코포레이션으로부터 구입가능하다.
전형적으로, 본 발명에 유용한 활성 약제 에멀션화 조성물은 초기에는 유상을 포함한다. 에멀션의 유상은 물과 혼화되지 않는 임의의 약제학적으로 허용되는 오일을 포함한다. 오일은 불포화 지방산의 비극성 에스테르, 이러한 에스테르의 유도체, 또는 이러한 에스테르의 혼합물과 같은 식용 액체일 수 있고 본 목적에 사용될 수 있다. 오일은 식물, 광물, 동물 또는 해양을 기원으로 할 수 있다. 비독성 오일의 예는 땅콩 오일, 목화씨 오일, 참기름, 올리브 오일, 옥수수 오일, 팜 오일, 코코아 버터, 홍화, 탄소 원자수 16 내지 18개인 모노- 및 디-글리세라이드의 혼합물, 불포화 지방산, 코코넛 오일로부터 유도된 분별된 트리글리세라이드, 탄소 원자수 10 내지 15개의 단쇄 지방산으로부터 유도된 분별된 액체 트리글리세라이드, 아세틸화된 트리글리세라이드, 글리세롤 트리올레에이트로도 알려진 올레인, 그리세릴 트리스테아레이트로도 알려진 스테아린, 올레산 올레일 에스테르, 천 연 오일의 글리콜화된 에톡실화된 글리세라이드, 에틸렌 옥사이드 13몰을 함유한 분지된 지방산, 및 올레산 데실에스테르로 구성된 군으로부터 선택되는 한 성분을 포함한다. 에멀션 조성물중의 오일, 또는 오일 유도체의 농도는 1중량% 내지 40중량%이고, 에멀션 제제의 모든 성분의 중량%가 100중량%와 같다. 오일은 문헌[참조: Pharmaceutical Sciences by Remington, 17th E., pp403-405, (1985) published by Mack Publishing Co., Encyclopedia of Chemistry, by Van Nostrand Reinhold, 4th Ed., pp. 644-645, (1986) published by Van Nostrand Reinhold Co., 및 라누치(Ranucci)의 미국 특허 제 4,259,323호]에 기재되어 있다.
본 발명의 모든 제형은, 특히 젤라틴 캡슐의 형태인 경우에, 제형중에 존재하는 임의의 자동산화성 물질의 속도를 늦추거나 효과적으로 정지시키기 위하여 산화방지제를 포함할 수 있다. 대표적인 산화방지제는 아스코르브산; 알파 토코페롤; 아스코르빌 팔미테이트; 아스코르브산염; 이소아스코르브산염; 부틸화된 히드록시아니솔; 부틸화된 히드록시톨루엔; 노르디히드로구아야레트산 (nordihydroguaiaretic acid), 몰식자산 프로필, 몰식자산 옥틸, 몰식자산 데실, 몰식자산 데실로 구성된 군으로부터 선택되는 한 성분을 포함하는 3개 이상의 탄소 원자를 포함하는 몰식자산의 에스테르; 6-에톡시-2,2,4-트리메틸-1,2-디히드로-퀴놀린; N-아세틸-2,6-디-3차-부틸-p-아미노페놀; 부틸 티로신; 3-3차부틸-4-히드록시아니솔; 2-3차-부틸-4-히드록시아니솔; 4-클로로-2,6-디-3차 부틸 페놀; 2,6-디-3차부틸 p-메톡시 페놀; 2,6-디-3차-부틸-p-크레솔: 중합체성 산화방지제; 트리히 드록시부티로페논, 아스코르브산의 생리학적으로 허용되는 염, 에리토르브산 (erythorbic acid), 및 아스코르빌 아세테이트; 아스코르브산 칼슘; 아스코르브산 나트륨; 아황산 나트륨 등으로 구성된 군으로부터 선택된 한 성분을 포함한다. 본 목적에 사용되는 산화방지제의 양은 제형중에 존재하는 조성물의 총중량의 약 0.001% 내지 25%이다. 산화 방지제는 종래 기술인 미국 특허 제 2,707,154호; 제 3,573,936호; 제 3,637,772호; 제 4,038,434호; 제 4,186,465호; 및 제 4,559,237호에 공지되어 있다.
본 발명의 모든 제형은 저장 동안 또는 사용시에 활성 약제를 보호하기 위한 킬레이트제를 함유할 수도 있다. 킬레이트제의 예는, 예를 들면 폴리아크릴산, 시트르산, 에데트산, 에데트산 이나트륨 등을 포함한다. 킬레이트제는 원위치에서 활성 약제를 보존 및 보호하기 위하여 활성 약제와 함꼐 사용 환경으로 동시전달될 수 있다. 일부 식품중에 존재할 수 있고 위장관 액중에 천연 백그라운드 수준으로 존재하는 칼슘, 마그네슘 또는 알루미늄과 같은 다가 금속 양이온과의 킬레이트화에 의해 불활성화되는 활성 약제를 위하여 보호가 제공된다. 이러한 킬레이트제는 다공성 입자내에 액체 활성 약제 포뮬레이션과 혼합될 수 있다.
본 발명의 모든 형태의 액체 조성물은 계면활성제 또는 계면활성제의 혼합물을 포함할 수도 있으며, 계면활성제는 비이온성, 음이온성 및 양이온성 계면활성제로 구성된 군으로부터 선택된다. 조성물을 형성하는데 적합한 대표적인 비독성 비이온성 계면활성제는 트리톤(Triton?)으로 공지된 알킬화된 아릴 폴리에테르 알코 올; 노닉(Nonic?)으로 구입가능한 폴리에틸렌 글리콜 3차도데실 트로에테르; 지방산 및 아미드 농축물 또는 알로솔(Alrosol?); 방향족 폴리글리콜 에테르 농축물 또는 뉴트로닉스(Neutronyx?); 지방산 알칸올아민 또는 니놀(Ninol?) 소르비탄 모노라우레이트 또는 스팬(Span?); 폴리옥시에틸렌 소르비탄 에스테르 또는 트윈(Tween?); 소르비탄 모노라우레이트 폴리옥시에틸렌 또는 트윈 20; 소르비탄 모노올레에이트 폴리옥시에틸렌 또는 트윈 80; 3블록 공중합체 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌폴리옥시에틸렌 또는 플루로닉(Pluronic?); 라브라오솔 (Labraosol?)과 같은 폴리글리콜화된 글리세라이드, 크레모포어와 같은 폴리옥시에틸화된 피마자 오일 및 폴리옥시프로필렌폴리옥시에틸렌-8500 또는 플루로닉을 포함한다. 예로서, 음이온성 계면활성제는 설폰산 및 나트륨 라우릴 설페이트, 나트륨 설포에틸 올레에이트, 디옥틸 나트륨 설포숙시네이트, 세틸 설페이트 나트륨, 미리스틸 설페이트 나트륨과 같은 설폰화된 에스테르의 염; 황산화된 에스테르; 황산화된 아미드; 황산화된 알코올; 황산화된 에테르; 황산화된 카르복실산; 설폰화된 방향족 탄화수소; 설폰화된 에테르 등을 포함한다. 양이온성 계면활성제는 세틸 피리디늄 클로라이드; 세틸 트리메틸 암모늄 브로마이드; 디에틸메틸 세틸 암모늄 클로라이드; 벤잘코늄 클로라이드; 4차 알킬암모늄염; 아실화된 폴리아민; 헤테로고리 아민의 염; 팔미토일 카르니틴 클로라이드, 베헨트리아모늄 메토설페이트 (behentriamonium methosulfate) 등을 포함한다. 일반적으로, 활성 약제 조성물을 제공하기 위하여 활성 약제 100부당 계면활성제 0.01 내지 1000중량부를 활성 약제와 혼합한다. 계면활성제는 종래 기술인 미국 특허 제 2,805,977호; 및 제 4,182,330호에 공지되어 있다.
본 발명의 모든 형태의 액체 조성물은 또한 사용 환경에서 활성 약제의 흡수를 촉진시키는 투과 증강제를 포함할 수 있다. 이러한 증강제는, 예를 들어 위장관의 소위 "융합막(tight junction)"을 개방시키거나 p-당단백질 등과 같은 세포 성분의 효과를 변화시킬 수 있다. 적합한 증강제는 살리실산 나트륨과 같이 살리실산의 알칼리 금속염, 카프릴산 나트륨 또는 카프르산 나트륨과 같은 카프릴 또는 카프르산의 알칼리 금속염 등을 포함한다. 증강제는 나트륨 데옥시콜레이트와 같은 담즙산을 포함할 수 있다. 다양한 p-당단백질 조절제는 본원에 참고문헌으로 삽입되는 미국 특허 제 5,112,817호 및 제 5,643,909호에 기재되어 있다. 다양한 기타 흡수 증강 화합물 및 물질은 또한 본원에 참고문헌으로 삽입된 미국 특허 제 5,824,638호에 기재되어 있다. 증강제는 단독으로 또는 다른 증강제와 배합하여 혼합물로서 사용될 수 있다.
본 발명의 모든 제형의 액체 활성 약제 포뮬레이션은 임의적으로 무기산 또는 유기산 또는 생리학적 유체와 접촉시 다동성 입자의 용출 및 붕해 또는 팽윤을 촉진하는 약물의 염과 함께 제형화될 수 있다. 산은 다공성 입자에서 미소환경의 pH를 저하시키고, 낮은 pH 환경에서 가용성인 칼슘 수소 포스페이트와 같은 입자의 신속한 용출을 촉진시켜, 다공성 입자에 함유된 액체 활성 약제 포뮬레이션의 신속한 방출을 제공하는 작용을 한다. 유기산의 예로는 시트르산, 타르타르산, 숙신산, 말산, 푸마르산 등이 포함된다. 예를 들어, 아세테이트, 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 설페이트, 숙시네이트, 시트레이트 등과 같이 염의 음이온이 산성인 약물의 염은 다공성 입자를 즉시 붕해 및 용출시키는데 사용될 수 있다. 이러한 적용을 위한 산성 성분의 보다 완전한 목록은 문헌[참조: "Pharmaceutical Salts", Review Articles, January, (1977), Vol. 66, No. 1 pages 1-19]에 제공되어 있다. 위액의 수분의 존재하에서 산성 성분과 다공성 입자, 예를 들어 칼슘 수소 포스페이트와의 상호 작용은 위액 단독의 경우 보다 큰 속도로 입자의 용출을 가속화하고, 액체 활성 약제 포뮬레이션을 사용 환경으로 보다 신속하고 완전하게 방출시킨다. 유사하게, 알칼리성 성분 또는 염의 양이온이 콜린과 같이 알칼리성인 약물의 염은 상승된 pH에서 가용성 또는 팽윤하는 다공성 입자의 신속하고 완전한 용출을 촉진하기 위하여 액체 활성 약제 포뮬레이션에 삽입될 수 있다. 이러한 입자는, 예를 들어 유드라짓(Eudragit) S100(로움 아메리카(Rohm America), 뉴저지주 서머셋 소재)으로 시판되는 폴리(메트아크릴산-메틸메트아크릴레이트) 1:2로 형성될 수 있다.
하기 실시예는 본 발명의 제 1 구현예를 예시한다.
실시예 1
본 발명의 타정된 형태의 제형을 형성하기 위한 일반적인 방법이 하기에 제공된다. 비율은 달리 정하지 않는 한, 중량%이다.
발기부전 치료제 실데나필 시트레이트의 즉시 방출 제형을 제조하였다. 활성 약제 실데나필 시트레이트 70g을 액체 담체 프로필렌 글리콜 280g과 혼합시켰다. 활성 약제/액체 혼합물을 칼슘 수소 포스페이트 입자 후지칼린
Figure 112004060845056-pct00024
타입 S 550g에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 20분 동안 트윈-쉘 혼합기에서 텀블(tumble) 혼합시켜서 자유 유동성 건조 혼합물을 생성하였다. 그 후, 10 내지 13중량%의 평균 히드록시프로폭시 함량을 가진, 저치환 히드록시프로필 셀룰로오스 붕해제 100g을 혼합물에 첨가하고, 배합된 혼합물을 추가 5분 동안 텀블 혼합시켰다. 생성된 조성물을 정제 압축기로 이동시켰다. 1/2 인치(121.7㎜)의 장축 길이 및 9/32인치(7.1㎜)의 단축 길이를 가지고 중량이 357mg인 타원형 정제를 1.0톤의 힘을 사용하여 압축시켰다. 각 정제는 25mg의 활성 약제의 단위 용량을 함유한다. 정제를 약제학적 팬 코팅기로 이동시켜서 20mg의 수용성 필름 코팅을 각 정제에 도포하였다. 필름 코팅의 조성물은 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 75부 및 폴리에틸렌 글리콜 25부로 구성된다. 히드록시프로필 메틸셀룰로오스는 10중량%의 히드록실 함량, 29중량%의 메톡실 함량, 및 몰당 약 11,900g의 분자량을 가진다. 폴리에틸렌 글리콜은 몰당 8,000g의 분자량을 가진다. 생성된 정제는 모의 위액 환경에 위치할 때 신속하게 붕해되어 활성 약제를 즉시 방출한다.
실시예 2
실시예 1의 일반적인 방법에 따라 정제 형태에 아세트아미노펜 250mg, 이부프로펜 50 및 100mg, 및 케토프로펜 25, 50 및 75mg을 함유하는 제형들을 제조하였다. 제조된 제형은 모의 위액 환경에 위치할 때 신속하게 붕해되어 활성 약제를 즉시 방출한다.
실시예 3
칼슘 수소 포스페이트 입자인 후지칼린 타입 S 80% 및 마그네슘 알루미노메타실리케이트 분말인 뉴실린 그레이드 S1, SG1, US2, 및 UFL2 각 20%의 혼합물을 실시예 1의 100% 후지칼린 타입 S 입자 대신에 사용하고, 실데나필 시트레이트 25mg, 아세트아미노펜 250mg, 이부프로펜 50 및 100mg, 및 케토프로펜 25, 50, 및 75mg을 정제 형태에 함유하는 단일 제형을 제조하였다. 제조된 제형은 모의 위액 환경에 위치할 때 신속하게 붕해되어 활성 약제를 즉시 방출한다.
실시예 4
마그네슘 알루미노메타실리케이트 분말인 뉴실린 그레이드 S1, SG1, US2, 및 UFL2 비례량을 실시예 1의 100% 후지칼린 타입 S 입자 대신에 사용하고, 정제 형태의 실데나필 시트레이트 25mg, 아세트아미노펜 250mg, 이부프로펜 50 및 100mg, 및 케토프로펜 25, 50, 및 75mg을 함유하는 단일 제형을 제조하였다. 제조된 제형은 모의 위액 환경에 위치할 때 신속하게 붕해되어 활성 약제를 즉시 방출한다.
실시예 5
등량의 후지칼린 타입 SG 입자를 실시예 1의 후지칼린 타입 S 입자 대신에 사용하고, 일반적으로 상기 실시예의 방법에 따라 정제 형태로 실데나필 시트레이트 25mg, 아세트아미노펜 250mg, 이부프로펜 50 및 100mg, 및 케토프로펜 25, 50, 및 75mg을 함유하는 단일 제형을 제조하였다. 제조된 제형은 모의 위액 환경에 위치할 때 신속하게 붕해되어 활성 약제를 즉시 방출한다.
도 2 내지 5는 생부식성 담체를 사용하는 본 발명의 제 2 구현예에 따른 전달 장치의 형태를 도시한다. 전달 장치 또는 활성 약제 제형(10)은 활성 약제(14)가 그 안에서 용해 또는 분산되어 흡수되어 있는(다수의 점으로 표시) 공극(13)을 가진 다수의 다공성 입자(12)를 가진 중합체 매트릭스(11)를 포함한다. 중합체 매트릭스(11)는 전형적으로 팽윤성 고분자량 수용성 중합체 및 수흡인제의 배합물로 형성되어 있다.
액체 활성 약제 포뮬레이션을 흡수하는데 유용한 물질은 이미 본원에서 기술하였다. 일반적으로, 중합체/액체 활성 약제 포뮬레이션 매트릭스는 사용 환경에서 겔을 형성하도록 10% 이상의 중합체 성분을 함유할 것이다.
특히 적합한 다공성 입자는, 예를 들면 전술한 바와 같은 특정한 형태의 칼슘 수소 포스페이트 및 마그네슘 알루미노메타실리케이트가 있다. 다른 흡수성 물질을 상기 물질 대신 사용할 수 있다. 예를 들면, 상품명 아비셀(FMC 코포레이션) 및 엘세마(Elcema)(데구사(Degussa))로 시판되는 미정질 셀룰로오스 분말 및 상품명 Cab-O-Sil(카보트(Cabot)) 및 에어로질(Aerosil)(데구사)로 시판되는 다공성 응집 이산화 규소가 사용될 수 있다.
이러한 형태의 본 발명의 방법은 액체 조성물로 시판되는 것들 또는 본원에 기술된 바에 따라 제조된 것들과 같은 액체 조성물에 일반적으로 적용될 수 있다. 사용될 수 있는 시판되는 캡슐화된 액체 조성물의 예는, 특히 에트클로르비놀의 플라시딜(Placidyl?) 상표, 니페디핀의 아달라트(Adalat?) 상표, 에토포사이드의 베 페시드(VePesid?) 상표, 이독신의 라녹시캡스(Lanoxicaps?) 상표, 라니티딘 히드로클로라이드의 잔탁(Zantac?) 상표, 사이클로스포린의 산디문(Sandimmune?) 및 네오랄(Neoral?) 상표, 칼시페디올의 칼데롤(Calderol?) 상표, 에토석시미드의 자론틴(Zarontin?) 상표, 니페디핀의 프로카디아(Procardia?) 상표, 칼시트리올의 로칼트롤(Rocaltrol?) 상표 및 트레티노인의 베세노이드(Vescenoid?) 상표를 포함한다.
고분자량, 수용성 중합체를 포함하는 팽윤성 중합체의 대표적인 예는 폴리에틸렌 옥사이드 및 히드록시프로필 셀룰로오스, 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스, 히드록시에틸 셀룰로오스, 나트륨 카르복시메틸 셀룰로오스, 칼슘 카르복시메틸 셀룰로오스, 메틸 셀룰로오스를 포함하는 셀룰로오스 중합체 유도체, 및 말토덱스트린, 폴리비닐, 몰리비닐 알코올, 폴리아크릴산, 알기네이트, 젤라틴, 구아 검을 포함한 천연 검, 이들 중합체의 약간 가교된 변형물, 전분, 전분 그래프트 공중합체 등과 같은 비셀룰로오스 중합체들이다. 중합체는 일반적으로 몰당 50,000g을 초과하는 수평균 분자량, 예를 들어 몰당 50,000 내지 10,000,000g, 및 전형적인 점도, 예를 들어 폴리에틸렌 옥사이드의 경우 12 내지 20,000cps(5% 물, 25℃, MW 100,000 내지 900,000), 400 내지 4000cps(2% 물, 25℃, MW 1,000,000 내지 2,000,000), 및 1500 내지 15,000cps(1% 물, 25℃, MW 4,000,000 내지 8,000,000)[브룩필드 점도계(Brookfield viscometer), 회전 스핀들]; 메틸셀룰로오스의 경우, 1,500 내지 18,000cps(2% 물, 20℃, MW 62,000 내지 134,000)[업벨로드 관 점도계(Ubbelohd tube viscometer)]; 히드록시프로필 메틸셀룰로오스의 경우, 4,000 내지 100,000cps(5% 물, 25℃, MW 88,000 내지 242,000)[업벨로드 관 점도계(Ubbelohd tube viscometer)]; 히드록시에틸 셀룰로오스의 경우, 75 내지 400cps(5% 물, 25℃, MW 90,000 내지 200,000), 400 내지 6500cps(2% 물, 25℃, MW 300,000 내지 720,000) 및 1500 내지 5,000cps(1% 물, 25℃, MW 1,000,000 내지 1,300,000)[브룩필드 점도계(Brookfield viscometer), 회전 스핀들]; 구아의 경우, 약 5100cps(1%)[브룩필드 점도계(Brookfield viscometer), 회전 스핀들]; 폴리(메틸 비닐 에테르/말레산 무수물)의 경우 15 내지 200cps 이상의 범위(5% 물, 25℃, MW 20,000 내지 80,000)[브룩필드 점도계(Brookfield viscometer), 회전 스핀들]; 폴리비닐 알코올의 경우, 27 내지 65cps(4% 물, 20℃)[회플러 낙하 볼 방법(Hoeppler falling ball method)] 및 1100 내지 1500cps(10% 물, 25℃)[브룩필드 점도계(Brookfield viscometer), 회전 스핀들]; 나트륨 카르복시메틸 셀룰로오스의 경우 25 내지 50cps(2% 물, 25℃)(MW 90,000) 및 약 25,000 내지 6,000cps(1% 물, 25℃)(MW 700,000)의 범위[브룩필드 점도계(Brookfield viscometer), 회전 스핀들]; 및 폴리아크릴산 나트륨 5000 내지 80,000(0.5% 물)(MW 75,000 내지 4,000,000)[브룩필드 점도계(Brookfield viscometer), 회전 스핀들]를 가진다. 몰당 분자량 300,000 내지 8,000,000g의 분자량을 가진 중합체, 몰당 약 2,000,000 내지 8,000,000g의 분자량을 가진 중합체가 특히 바람직하다. 몰당 약 5,000,000 내지 8,000,000g의 수평균 분자량을 가진 폴리에틸렌 옥사이드, 예를 들어 폴리옥 스(Polyox) 303 및 폴리옥스 308이 가장 바람직하다. 또한, 메틸셀룰로오스 타입/그레이드 A15C, A4M, A18M 및 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 타입/그레이드 K4M, K15M, K100M, E4M 및 F4M(다우 케미칼 컴패니); 나트로솔(Natrosol?) HEC와 같은 히드록시프로필 셀룰로오스; 클루셀(Klucel)(그레이드 H, M, G, J, L, E - 아쿠아론 컴패니(Aqualon Company)과 같은 히드록시프로필 셀룰로오스; 수퍼콜 구아(Supercol? Guar) U(아쿠아론 컴패니)와 같은 구아; GENU 펙틴(아쿠아론 컴패니)과 같은 펙틴; GENU 카라게난(아쿠아론 컴패니)과 같은 카라게난; 간트레즈(Gantrez?) AN 공중합체(AN-119, -139, -149, -169, -179, GAF 코포레이션)와 같은 폴리(메틸 비닐 에테르/말레산 무수물); 엘바놀(Elvanol?) 71-30, 엘바놀 50-41 및 엘바놀 HV(듀퐁)와 같은 폴리비닐 알코올; 아쿠아론 셀룰로오스 검 그레이드 7H4와 같은 나트륨 카르복시메틸 셀룰로오스; 카르보폴(Carbopol?) 수지 그레이드 971P, 974P, 980, 981, 1382, 2984, 5984, ETD 2001, ETD 2050과 같은 폴리아크릴산, 노베온(Noveon?) 수지 그레이드 AA-1, CA-1 및 CY-2와 같은 폴리아크릴산 칼슘, 및 폴리아크릴산 나트륨(비에프 굿리치, 오하이오주 클리블랜드)이 특히 바람직하다.
수흡인제의 대표적인 예는 저치환 히드록시프로필 셀룰로오스, 미정질 셀룰로오스(아비셀), 가교된 나트륨 또는 칼슘 카르복시메틸 셀룰로오스, 셀룰로오스 섬유(솔카-플록(Solka-floc) 또는 엘세마), 가교된 폴리비닐 피롤리돈(폴리플라스돈(Polyplasdone) XL), 가교된 앰버라이트(Amberlite) 수지, 알기네이트(사티알진(Satialgine)), 콜로이드성 마그네슘-알루미늄 실리케이트(베검(Veegum)), 옥수수 전분 과립, 쌀 전분 과립, 감자 전분 과립, 소맥 전분 과립, 나트륨 카르복시메틸 전분(엑스포탭(Expotab), 프리모겔(Primogel)), 옥수수 전분/아크릴아미드/나트륨 아크릴레이트 공중합체, 아크릴아미드/나트륨 아크릴레이트 공중합체 등과 같은 수불용성 중합체이다. 특히 적합한 수흡인제는 약 8 내지 15중량%, 바람직하게는 약 10 내지 13중량%의 히드록시프로필 함량을 가진 히드록시프로필 셀룰로오스, 예를 들어 신-엣슈 케미칼 컴패니 리미티드(Shin-Etsu Chemical Company, Ltd., 일본 도쿄 소재)에 의해 제조된 저치환 히드록시프로필 셀룰로오스 그레이드 11로 공급되는 것이다.
전형적으로, 중합체 매트릭스중의 수용성 고분자량 중합체는 활성 약제 조성물 매트릭스의 총중량을 기준으로 약 5중량% 내지 약 90중량% 존재하며, 수흡인제는 활성 약제 조성물 매트릭스의 총중량을 기준으로 약 5중량% 내지 약 70중량% 존재한다. 위에서의 목적하는 체류 시간 및 활성 약제의 목적하는 방출 프로필을 제공하기 위하여 특정 비율을 선택할 수 있다. 그러나, 약 10중량% 내지 약 50중량%의 수용성 고분자량 중합체 및 약 10중량% 내지 약 60중량%의 수흡인제를 함유하는 중합체 매트릭스가 바람직하며, 10 내지 40중량%의 수용성 고분자량 중합체 및 25 내지 35%의 범위의 수흡인제의 중량 비율이 특히 바람직하다.
제형(10)은 비팽윤 상태인 제형의 투여를 용이하게 하는 둥근 말단을 가진 실린더 모양인 것이 편리하다. 도 2a에서, 장치(10)은 도 2b에 도시된 불용성 물질 또는 밴드(15)를 적용하기 전의 제제로 도시되어 있다. 밴드(15)로 예시된 불용성 물질은 중합체 매트릭스(11)의 외부 표면의 일부를 둘러싼다. 도 2에는 단 하나의 밴드가 예시되어 있으나, 장치가 사용되는 특정 용도에 따라, 도 5에 예시된 바와 같이 추가의 밴드를 이용할 수 있다.
불용성 물질(15)의 밴드는 중합체 매트릭스의 외부 표면에 적용된다. 불용성 물질은 겔 형성 중합체에 강성도를 부여하여 위 체류 시간을 조정하고 관심있는 활성 약제의 전달 프로필을 조절한다. 밴드(15)는 전형적으로 낮은 투수성을 나타내며, 밴드가 둘러싼 중합체 매트릭스의 부분이 유체를 흡수하는 것을 방지하여, 그 위치에서 중합체 매트릭스(11)의 팽윤을 상당히 제한한다. 활성 약제 조성물 매트릭스의 표면에 적용되는 불용성 밴드의 수, 크기 및 배치를 활성 약제 전달 프로필 및 위장내 체류 시간을 조정하기 위해 변화시킬 수 있다. 예를 들어, 폭이 0.1 내지 약 12mm, 바람직하게는 약 0.5 내지 8mm인 밴드가 활성 약제 조성물 매트릭스 표면상에 적용될 수 있다. 또한, 약 1 내지 10개의 밴드가 사용될 수 있으나, 일반적으로 약 1 내지 3개가 매트릭스에 부착된다. 밴드를 서로 가까이 배치할 수 있거나(즉, 서로 약 0.5mm 이내) 약 8 내지 12mm 떨어지게 배치될 수 있다.
도 5a 내지 5d를 참조하면, 2개의 밴드를 가진 제형(10)이 형성되며, 각각의 밴드는 활성 약제(미도시)가 분산되어 있는 중합체 매트릭스의 표면의 일부를 둘러싼다. 도 5a는 제형이 임의의 유체를 흡수하기 전의 초기의 배열 상태인 제형(10)을 예시한다. 환자에게 투여시, 제형(10)은 밴드(15)에 의해 둘러싸여 있지 않은 중합체 매트릭스(11)의 부분이 도 5b에 도시된 바와 같이 팽윤한다. 밴드(15)의 낮은 유체 투과성 때문에, 밴드(15)에 의해 둘러싸여 있는 중합체 매트릭스(11)의 부분은 유체를 현저하게 흡수하지 않으며 중합체 매트릭스의 이러한 부분의 중합체는 현저하게 팽윤하지 않는다. 도 5c 및 5d는 제형이 위액 및 위의 수축에 의해 상당히 부식된 후의 제형의 연속 상태를 예시한다. 궁극적으로, 제형(10)은 두개 조각으로 분리되고 위로부터 배출된다.
밴드(15)를 포함하는 불용성 물질은 무독하고 생물학적으로 불활성이며 신체 조직에 알레르기유발성 및 자극유발성이 없고, 액체에 대한 투과성을 거의 나타내지 않으며, 사용 환경에서 투여 기간의 전부 또는 일부 동안에 물리적 및 화학적 완전성을 유지하는 임의의 물질일 수 있다. 불용성 물질의 낮은 액체 투과성은 밴드에 의해 둘러써여 있는 중합체 매트릭스의 부분에서 중합체 매트릭스의 팽윤을 제한하는 작용을 한다.
밴드를 제조할 수 있는 불용성 물질은, 예를 들어 폴리에틸렌, 폴리스티렌, 에틸렌-비닐 아세테이트 공중합체, 폴리카프로락톤 및 하이트렐(Hytrel®) 폴리에스테르 엘라스토머(듀퐁)를 포함한다. 추가의 밴드 물질은 폴리사카라이드류, 셀룰로오스류, 셀룰로오스 아세테이트, 셀룰로오스 아세테이트 프로피오네이트, 셀룰로오스 아세테이트 부티레이트, 셀룰로오스 아세테이트 슈도라텍스(미국 특허 제 4,931,285호 및 제 5,024,842호), 셀룰로오스 아세테이트 프로피오네이트, 셀룰로오스 아세테이트 부티레이트, 에틸 셀룰로오스, 에틸 셀룰로오스 슈도라텍스(칼라콘(Colorcon, 펜실베니아 웨스트포인트 소재)에 의해 제공되는 서릴리스(Surelease®) 또는 FMC 코포레이션(펜실베니아 필라델피아 소재)에 의해 제공되는 아쿠아코트(AquacoatTM), 니트로셀룰로오스, 폴리락트산, 폴리-글리콜산, 폴리락티드 글리콜라이드 공중합체, 폴리카프로락톤, 폴리비닐 알코올, 폴리비닐 아세테이트, 폴리에틸렌 비닐아세테이트, 폴리에틸렌 테레프탈레이트, 폴리부타디엔 스티렌, 폴리이소부틸렌, 폴리이소부틸렌 이소프렌 공중합체, 폴리비닐 클로라이드, 몰리비닐리덴 클로라이드-비닐 클로라이드 공중합체, 아크릴산 및 메트아크릴산 에스테르의 공중합체, 메틸메트아크릴레이트 및 에틸아크릴레이트의 공중합체, 아크릴레이트 에스테르의 라텍스(예를 들어, 룀파마(Roehm Pharma, 독일 바이테르슈타트 소재)), 폴리프로필렌, 프로필렌 옥사이드 및 에틸렌 옥사이드의 공중합체, 프로필렌 옥사이드 에틸렌 옥사이드 블록 공중합체, 에틸렌비닐 알코올 공중합체, 폴리 설폰, 에틸렌 비닐 알코올 공중합체, 폴리크실릴렌, 폴리아미드, 고무, 예를 들어 스테렌부타디엔, 폴리이소부틸렌 등, 천연 및 합성 왁스, 파라핀, 카르나우바 왁스(carnaube wax), 석유 왁스, 백랍 또는 황랍, 캐스터 왁스(castor wax), 칸데릴라 왁스(candelilla wax), 쌀겨 왁스, 미결정 왁스, 스테아릴 알코올, 세틸 알코올, 표백 쉘락(Shellac), 에스테르화 쉘락, 키틴(chitin), 키토산, 실리카, 폴리알콕시실란, 폴리디메틸 실록산, 폴리에틸렌 글리콜-시리콘 엘라스토머, 가교된 젤라틴, 제인, 전자기 조사 가교된 아크릴, 실리콘, 또는 폴리에스테르, 열가교된 아크릴, 시리콘, 또는 폴리에스테르, 부타디엔-스티렌 고무, 부분 이량체화된 로진의 글리세롤 에스테르, 부분 수소화된 나무 로진의 글리세롤 에스테르, 부분 수소화된 나무 로진의 글리세롤 에스테르, 부분 수소화된 나무 로진의 펜타에리트리톨 에스테르, 천연 또는 합성 테르펜 수지 및 상기의 혼합물을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
밴드 물질은 종종 가소제, 임의적으로 습윤제, 계면활성제, 불투명화제, 착색제, 향미제, 맛 차폐제 등과 함께 제형화된다. 전형적인 가소제의 예는 다음과 같다: 트리아세틴, 다가 알코올, 폴리에틸렌 글리콜, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 아세테이트 에스테르, 글리세롤 트리아세테이트, 트리에틸 시트레이트, 아세틸 트리에틸 시트레이트, 글리세라이드, 아세틸화된 모노글리세라이드, 오일, 광물성 오일, 피마자 오일 등. 도 2a에 도시된 본 발명의 구현예를 다시 참조하면, 팽윤되지 않은 상태의 중합체 매트릭스(11)은 길이(L1) 및 최대 직경(D1)을 가지며 말단을 중개하고 있다. 도 3은 위장내에 위치한 후의 투여 장치(10)을 도시한다. 밴드(15)의 각 측면상의 활성 약제 조성물 매트릭스(11)은 위로부터의 유체를 흡수함으로부터 팽윤하고 부식되기 시작하여, 위 환경에 다공성 입자(12)를 방출한다. 팽윤된 중합체 매트릭스(11)의 노출된 부분과 대조적으로, 밴드(15) 및 그 아래의 중합체 매트릭스의 부분은 그 정도로 팽윤하지 않는다. 따라서, 밴드(15)에 의해 둘러싸여 있는 중합체 매트릭스의 부분은 밴드가 없는 부분의 매트릭스 보다 제한되고 보다 압축되어 있고 팽윤되지 않은 상태로 유지된다. 밴드(15)가 위로부터 상당량의 유체를 흡수하지 않기 때문에, 밴드(15)는 상당히 강성 또는 반강성의 형태를 유지하며, 전체적으로 제형에 강성도의 요소를 제공한다. 어떻게 밴드(15) 및 중합체 캐트릭스(11)의 제한된 부분이 하우스키핑 웨이브를 통해 위장내에서 제형의 체류를 촉진하는지 완전히 명백하지는 않지만, 밴드가 중합체 매트릭스의 부식 속도를 감소시켜, 밴드가 존재하지 않는 경우 일어나는 것 보다 장기간의 시간 동안 제형을 보다 큰 유효 크기로 유지하고 위로부터의 배출 기회를 감소시키는 것으로 생각된다. 부가적으로, 중합체 매트릭스상의 밴드의 존재는 제형의 반강성 부분을 제공하며, 이는 보다 덜 강성인 겔이 그러한 경향이 있는 바와 같이 하우스키핑 웨이브에 의해 배출되기 보다는 위 수축에 대한 반응으로서 제형을 위의 주된 부위로 후진시키는 것으로 보인다.
팽윤 후에, 제형(10)은 길이(L2) 및 팽윤된 중합체 매트릭스의 가장 넓은 부분에서 측정한 최대 직경(D2)을 가진다. 일반적으로, 인간에 투여하는 경우, 직경(D2)와 동등한 팽윤 상태의 장치의 최대 치수는 활성 약제가 투여될 때 위장내의 체류 기간 동안 7mm 초과, 바람직하게는 10mm 이상, 가장 바람직하게는 13mm 이상이어야 한다. 제형은 장기간의 체류 기간 동안 위장내에 체류시키기 위한 것이기 때문에, 위장내에서 팽윤 상태일 때의 활성 약제 제형의 최대 직경은 13mm 보다 현저히 커야하며, 50mm 이상으로 연장될 수 있다. 보다 큰 제형은 치료 효과에 요구되는 활성 약제의 전달을 제공하기 위해 활성 약제의 보다 중합체 매트릭스가 시간에 따라 비교적 신속하게 부식되도록 설계될 때 특히 적합할 수 있다. 인간 이외의 동물, 예를 들어 개에 투여하는 경우, 최대 직경은 약 2mm 이상이어야 한다.
임의의 특정 제형에 대한 최대 치수는 특정 응용 및 장치가 사용되는 동물에 좌우된다. 이러한 치수는 본원의 교시내용 및 본원에서 언급되고 관련 기술에서 존재하는 다양한 특허 및 공보에 따라 당업자에 의해 결정될 수 있다. 실제적인 고려사항은, 특히 인간 경구 투여의 경우 장치의 최초 크기가 적합하고 편안하게 연하될 수 있는 크기이어야 한다. 인간에게 경구 투여하는 경우, 위에 투여되기 전의 형태인 장치의 바람직한 크기는 약 크기 000 캡슐 내지 크기 5 캡슐이다. 그러나, 보다 작거나 큰 크기가 필요에 따라 특정 응용에 사용될 수 있음은 물론이다.
본 발명의 제형은 겔을 형성하는 것일 수 있기 때문에, 보다 매끄러운 외부 표면을 제공하고 연하를 용이하게 하기 위하여 환자가 제형을 연하하기 직전에 제형의 외부 표면을 습윤하는 것이 바람직할 수 있다. 대안적으로, 매트릭스 코어는 연하를 용이하게 하고 밴드를 적용 및 형성함에 있어서 제조를 용이하게 하기 위하여 밴드의 적용 전에 경질 젤라틴 캡슐내로 삽입될 수 있다. 위로 들어갈 때, 밴드에 의해 덮여있지 않는 경질 젤라틴 캡슐의 부분은 용이하게 위의 유체에 중합체 매트릭스를 노출시킨다. 중합체 매트리스가 유체를 흡수할 때, 제형은 전술한 바와 같이 노출된 부분에서 팽윤한다. 제형은 전형적으로 조절된 속도, 특히 제한된 초기 속도로 팽윤되도록 제조되어, 연하 동안에는 제형이 지나치게 팽윤되지 않아 식도를 폐쇄하지 않는다.
특정 구현예의 제형은 하우스키핑 웨이브가 시작되기 전에 중합체 매트릭스의 최대 팽윤 시간을 허용하도록 환자가 음식 섭취 상태에 있을 때 투여하는 것이 바람직하다. 일반적으로, 약 1 내지 3시간의 하우스키핑 웨이브의 지연을 일으키는 식사량이 바람직하다. 연하를 용이하게 하고 충분한 양의 활성 약제를 제공하 기 위하여, 제형의 크기에 따라 각 투여 기간의 시작시에 하나 이상의 제형을 투여하는 것이 바람직할 수 있다. 특히, 제형이 크기 범위의 하한 부근인 경우, 즉 세로축을 따라 최대 직경이 약 7 내지 13mm인 경우에는, 하우스키핑 웨이브가 일어나기 전에 제형을 현저하게 연하시키기 위하여 음식 섭취 상태의 환자에게 제형을 투여하는 것이 바람직하다. 전형적으로, 투여는 식사와 함께 또는 식사후 2시간 내에 하며, 식사가 끝난 후 1시간 이내가 바람직하다. 활성 약제의 반감기에 따라, 1일 1회 투여는 석식과 함께 또는 후에 편리하게 할 수 있다. 인간 환자에게 1일 2회 투여의 경우, 제형은 조식 및 석식과 함께 또는 후에 편리하게 투여될 수 있으나, 이후인 경우에는 식사가 끝난 후 1 또는 2시간 이내가 바람직하다. 보다 자주 투여하는 경우, 예를 들어 1일 3회 투여의 경우에는, 제형은 조식, 중식 및 석식 이후에 투여될 수 있다. 통상적인 식사 패턴내에 투여하는 경우, 환자는 제형의 투여 전에 소량의 음식 또는 음료를 섭취하는 것이 바람직하다. 제형은 하우스키핑 웨이브의 발현을 지연하기 위해 충분한 양의 음료와 함께 투여되는 경우 음식 섭취 전에 음식 섭취를 시작하기 전까지 투여될 수 있다.
본 발명의 제형의 체류를 촉진시키기 위하여, 특히 제형을 공복 상태인 환자에게 투여하고자 하는 경우, 활성 약제 조성물과 함께 하나 이상의 위배출 지연제를 배합하거나 위배출 지연제, 즉 IMMC의 하우스키핑 웨이브의 발현을 지연시키는 물질을 함유하는 조성물로 제형을 코팅하는 것이 바람직할 수 있다. 하우스키핑 웨이브의 발현을 지연시키고, 바람직하게는 환자에게 상당한 전신적인 효과를 일으키지 않는 양으로 제형에 의해 국소 전달되는 약제의 예는, 예를 들어 프로판텔린 과 같은 항콜린제, 및 메틸셀룰로오스, 구아 검, 트리글리세라이드 에스테르와 같은 지방, 예를 들어 트리에탄올 미리스테이트, 10 내지 15개 탄소 원자를 가진 지방산 등을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.
도 4a 및 4b는 위의 유체 환경에서 긴 시간 후의 제형(10)을 도시한다. 중합체 매트릭스(11)은 매트릭스의 노출된 표면, 즉 불용성 물질(15)에 의해 덮여있지 않은 부분에서 부식되어 장치(10)은 그의 최초 팽윤 형태 보다 작게 된다. 매트릭스의 부식은 매트릭스로부터 다공상 입자를 방출시킨다. 다공성 입자가 방출된 후에, 액체 활성 약제는 공극으로부터 확산 또는 대류에 의해 사용 환경으로 용출될 수 있다. 부가적으로, 방출된 다공성 입자가 위 환경에서 붕해될 때, 액체 활성 조성물은 사용 환경으로 직접 방출된다. 어떤 지점에서, 매트릭스는 제형의 나머지 부분이 위로부터 배출될 정도로 부식될 수 있다. 밴드(15)는 전달 기간의 끝날 때쯤의 어느 시간에서 제형으로부터 분리된 경우 단독으로 위로부터 배출되거나, 위로부터 배출된 제형의 나머지의 부분으로서 배출된다. 일부 적용에 있어서, 밴드(15)가 위에서 소정의 시간 후에 중합체 매트릭스로부터 분열되어 떨어져 나가 전달 기간에 걸쳐 제형으로부터 활성 액제의 특정한 방출 패턴을 허용하도록 약화된 부분을 가진 밴드(15)를 형성하는 것이 바람직할 수 있다.
본 발명의 이 구현예에서 제형은 전술한 물질로부터 표준 방법에 의해 제조될 수 있다. 전형적으로, 액체 활성 약제 포뮬레이션은 다공성 입자와 독립적으로 제조되지만, 어떤 경우에는 액체 활성 약제 포뮬레이션의 형성과, 조성물 성분 및 다공성 입자의 혼합을 조합하는 것이 바람직할 수 있다. 전술한 바와 같이, 액체 조성물은 제형을 사용하고자 하는 특정한 적용에 따라, 용액, 현탁액, 분산액, 에멀션 등일 수 있다.
액체 조성물을 제조한 후에, 목적하는 양의 액체 활성 약제 포뮬레이션 및 다공성 입자를 혼합기에서 혼합하여 액체를 다공성 입자내로 흡수시킬 수 있다. 충실한 혼합 및 다공성 입자내로 액체 활성 약제 포뮬레이션의 완전한 흡수를 보장하기 위하여 혼합물을 메쉬 스크린을 통과시켜 분쇄할 수 있다. 그 후, 취급이 용이하도록 습한 과립을 실온에서 건조시킬 수 있다. 그러나, 건조 조건은 상당량의 액체 활성 조성물의 액체를 증발시킬 정도로 심하지는 않다. 또한, 취급이 용이하도록, 다공성 입자가 제형으로부터 방출될 때 사용 환경에서 용이하게 용해되지만, 이어서 제형의 목적하는 방출 특성을 변화시키지 않는 가용성 당, 예를 들어 말토오스 등과 같은 다른 흡수제 소량을 첨가하는 것이 바람직할 수 있다. 미정질 셀룰로오스 또는 이산화 규소와 같은 소량의 불활성 흡수제가 가용성 물질 대신에 사용될 수 있으나, 그 양은 흡수 입자로부터 액체 활성 액제 조성물의 목적하는 방출 특성에 현저하게 영향을 받을 정도로 커서는 안된다. 다른 제조 방법은 입자의 유동층에서 입자내로 액체 활성 약제 포뮬레이션을 흡수시키는 것이다. 상기 및 기타 방법들은 통상적이며 당업자에게 자명할 것이다.
액체 활성 약제 포뮬레이션을 함유하는 적당한 양의 다공성 입자 및 중합체 성분을 스크린, 예를 들어 인치당 약 40와이어의 메쉬를 가진 스크린에 별개로 통과시켜, 보다 큰 입자를 감소시키고 건조 혼합한다. 그 후, 적당한 기간의 시간, 예를 들어 24시간에 걸쳐 후속 건조를 허용하기에 충분한 증기압을 가진 약제학적으로 허용되는 액체를 건조 혼합물에 첨가하고 축축한 덩어리를 메쉬 스크린(예를 들어, 인치당 20와이어)을 통해 압출시켜 물질을 추가로 혼합한다. 적합한 액체의 예는 물, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 아세톤 등이다. 액체는 액체 조성물의 액체와 배합가능할 필요가 있다.
압출 과정 후에, 활성 약제가 특별한 취급을 요하지 않는 경우에는 혼합물을, 예를 들어 실온에서 밤새 공기중 건조시킨다. 건조 후에, 예를 들어 건조된 물질을 메쉬 스크린(예를 들어, 인치당 20와이어)에 통과시킴으로써 생성된 물질을 과립화한다. 과립을, 미리 메쉬 스크린(예를 들어, 인치당 60와이어)을 통과시킨 적합한 타정 윤활제와 혼합시킨다. 생성된 물질을 텀블링하여 타정 공정용 최종 과립을 제조한다. 적당한 치수의 다이 및 펀치를 사용하는 수평 및 수직 압축 유닛과 관련된 공지된 방법을 사용하여 정제를 제조한다. 대안적인 과립화 방법, 예를 들어 유동층 조립법 또는 직접 압축 조립법이 또한 사용될 수 있고 이러한 방법은 사용되는 물질의 특정 성질 및 제조업자의 편의 및 선택에 따라 당업자에 의해 선택될 것이다.
본 발명의 바람직한 장치를 제조하기 위하여, 활성 약제 조성물을 먼저 제조하고 전형적으로 타정, 예를 들어 통상적인 타정법에 의해 목적하는 크기 및 형태의 매트릭스로 성형한다. 초기에 제조된 형태의 매트릭스는 대략 크기 "000" 내지 크기 5인 경질 젤라틴 캡슐의 크기 및 치수이다. 매트릭스의 단면 형태는 일반적으로 원형일 수 있거나 타원형, 삼각형, 직사각형, 육각형, 또는 기민성이 제한된 환자에 의해 특히 용이하게 취급되는 기타 형태일 수 있다. 본 바람직한 형태는 단면이 원형 또는 타원형인 것들이다. 그 후, 링 또는 밴드를 활성 약제 조성물 매트릭스의 표면상에 놓거나, 본원 또는 본원에서 참고문헌으로 삽입되는 미국 특허 제 5,534,263호에 기재된 바와 같은 통상적인 밴딩 또는 프린팅 기술을 사용하여 표면 위에 프린팅한다.
용어 "활성 약제" 및 "약물"은 본원에서 상호교환적으로 사용되며, 어떤 약리학적 효과, 종종 유익한 효과를 제공하는 약제, 활성 약제, 화합물, 물질의 조성물 또는 이들의 혼합물을 의미한다. 이것은 식품, 식품 보조제, 영양제, 약물, 제산제, 비타민 C, 비타민 E 등과 같은 비타민, 미생물 약화제 및 사용 환경을 유익하게 하는 기타 약제를 포함한다. 본원에서 사용되는 상기 용어는 온혈 포유동물, 인산 및 영장류; 고양이, 개, 양, 염소, 소, 말 및 돼지와 같은 가축; 마우스, 랫트 및 기니아 피그와 같은 실험실 동물; 동물원 및 야생 동물 등을 포함하는 동물에서 국소 또는 전신 효과를 나타내는 생리학적 또는 약리학적 활성 물질을 포함한다. 전달될 수 있는 활성 약제는 제한 없이 무기 및 유기 화합물을 포함하며, 말초 신경, 아드레날린성 수용체, 콜린성 수용체, 신경계, 골격근, 심혈관계, 평활근, 혈액 순환계, 시냅스 부위, 신경효과기 접합부, 내분비계, 호르몬계, 면역계, 기관계, 생식기계, 골격계, 오타코이드 시스템, 소화 및 분비계, 오타코이드 및 히스타민 시스템의 저해 및 생리학적 시스템에 작용하는 약물을 포함한다.
적당한 활성 약제는, 예를 들어 단백질, 효소, 효소 억제제, 호르몬, 폴리누클레오티드, 폴리사카라이드, 당단백질, 리포단백질, 펩티드, 폴리펩티드, 스테로이드, 최면제 및 진정제, 정신 활성부여제, 신경안정제, 항경련제, 항우울제, 근이 완제, 파킨슨병 치료제, 진통제, 면역억제제, 소염제, 항히스타민제, 국소 마취제, 근 수축제, 항균제, 항말라리아제, 항바이러스제, 항생제, 비만치료제, 당뇨병 치료제, 피임약을 포함한 호르몬제, 교감신경성약, 생리적 효과를 유도할 수 있는 폴리펩티드 및 단백질, 지질 조절제, 항안드로겐제, 구충제, 신생물제, 항신생물제, 당뇨병 치료제, 면역억제제, 항우울제, 비만 치료제, 혈당강하제, 항고혈당제, 보충제, 성장 보충제와 같은 영양제, 지방, 안과용약, 장염 치료제, 전해질, 진단용제로부터 선택될 수 있다.
이러한 형태의 본 발명에 유용한 활성 약제의 예는 프로클로르페라진 에디실레이트, 황산제일철, 아미노카프로산, 염화 칼륨, 메카밀아민 히드로클로라이드, 프로카인아미드 히드로클로라이드, 암페타민 설페이트, 메탐페타민 히드로클로라이드, 벤즈페타민 히드로클로라이드, 이소프로테레놀 설페이트, 펜메트라진 히드로클로라이드, 베타네콜 클로라이드, 메타콜린 클로라이드, 필로카르핀 히드로클로라이드, 아트로핀 설페이트, 스코폴라민 브로마이드, 이소프로파미드 요오다이드, 트리디헥세틸 클로라이드, 펜포르민 히드로클로라이드, 메트포르민, 메틸페니데이트 클로라이드, 테오필린 클로리네이트, 세팔렉신 히드로클로라이드, 디페니돌, 메클리진 히드로클로라이드, 프로클로르페라진 말레에이트, 페녹시벤자민, 티에틸페라진 말레에이트, 아니스인돈, 디페나디온 에리트리틸 테라나이트레이트, 디곡신, 이소플루로페이트, 아세타졸아미드, 니페디핀, 메타졸아미드, 벤드로플루메티아지드, 클로르프로파미드, 글리피지드, 글리클라지드, 톨부타미드, 클로르프로파미드, 톨라자미드, 아세토헥사미드, 트로글리타존, 오를리스타트, 부프로피온, 네파조돈, 톨라자미드, 클로르마디논 아세테이트, 페나글리코돌, 알로푸리놀, 알루미늄 아스피린, 메토트렉세이트, 아세틸 설피스옥사졸, 히드로코르티손, 히드로코르티코스테론 아세테이트, 코르티손 아세테이트, 덱사메타손 및 그 유도체, 예를 들어 베타메타손, 트리암시놀론, 메틸테스테론, 17β-에스트라디올, 에티닐 에스트라디올, 에티닐 에스트라디올 3-메틸 에테르, 프레드니솔론, 17-β-히드록시프로게스테론 아세테이트, 19-노르-프로게스테론, 노르게스트렐, 오르에틴돈, 노르에티스테론, 노르에티드론, 프로게스테론, 노르게스트론, 노르에티노드렐, 테르페나딘, 펙소페나딘, 아스피린, 아세트아미노펜, 인도메타신, 나프록센, 펜프로펜, 설린닥, 인도프로펜, 니트로글리세린, 이소소르비드 디나이트레이트, 프로프라놀롤, 티몰롤, 아테놀롤, 알프레놀롤, 시메티딘, 클로니딘, 이미프라민, 레보도파, 셀레질린, 클로로프로마진, 메틸도파, 디히드록시페닐알라닌, 글루콘산 칼슘, 케토프로펜, 이부프로펜, 세팔렉신, 에리스로마이신, 할로페리돌, 조메피락, 락트산 제일철, 빈카민, 페녹시벤자민, 딜티아젬, 밀리논, 캡토프릴, 만돌, 쿠안벤즈, 히드로클로로티아지드, 라니티딘, 플루비프로펜, 펜부펜, 플루프로펜, 톨메틴, 알클로페낙, 메페나믹, 플루페나믹, 디푸니날(difuninal), 니모디핀, 니트렌디핀, 니솔디핀, 니카르디핀, 펠로디핀, 리도플라진, 티아파밀, 갈로파밀, 암로디핀, 미오플라진, 리시노프릴, 에날라프릴, 캡토프릴, 라미프릴, 에날라프릴라트, 파모티딘, 니자티딘, 수크랄페이트, 에틴티딘, 테트라톨롤, 미녹시딜, 클로르디아제폭사이드, 디아제팜, 아미트립틸린, 및 이미프라민, 및 이들 활성 약제의 약제학적 염을 포함한다. 추가의 예는 사이클로스포린 A와 같은 사이클로스포린, 인슐린, 콜히친, 글루카곤, 갑상선 자극 호르몬, 부갑상선 및 뇌하수체 호르몬, 칼시토닌, 레닌, 프로락틴, 코르티코트로핀, 갑상선 자극 호르몬, 여포 자극 호르몬, 융모성 성선자극 호르몬, 성선자극 호르몬 유리 호르몬, 소 성장 호르몬, 돼지 성장 호르몬, 옥시토신, 바소프레신, 프로락틴, 소마토스타틴, 리프레신, 판크레오자이민, 황체화 호르몬, LHRH, 인터페론, 인터류킨, 인간 성장 호르몬, 소 성장 호르몬 및 돼지 성장 호르몬과 같은 성장 호르몬, 프로스타글란딘과 같은 수정 억제제, 수정 촉진제, 성장 인자, 및 인간 췌장 호르몬 유리 인자를 포함하지만 이에 한정되지 않는 는 단백질 및 펩티드이다.
이러한 형태에서, 본 발명은 하부 위장관에서 흡수가 불량하지만, 상부 위장관(즉, 소장)에서 잘 흡수되는 활성 약제 또는 난용성을 나타내어 위에서 증가된 체류 시간이 그렇지 않은 경우 보다 대량의 활성 약제를 제형으로부터 용해시키는 활성 약제를 전달하는데 특히 유용하다. 전형적으로, 항바이러스제, 항진균제 및 항생제, 예를 들어 설폰아미드, 퀴놀론, 페니실린, 세팔로스포린, 아미노글리코시드, 및 테트라사이클린은 본발명이 특히 유용한 대표적인 부류의 약제이다. 이러한 항생제는, 예를 들어 β-락탐 항생제, 반코마이신, 클린다마이신, 에리스로마이신, 트리메토프림-셀파메톡사졸, 리팜핀, 시프로플록사신, 아목시실린, 클린다마이신, 세프트리악손, 세포탁심, 클로르암페니콜, 클린다마이신, 세폭시틴, 독시사이클린, 스펙티노마이신, 오플록사신, 리팜피신, 미노사이클린, 독시사이클린, 아즈트레오남, 이미페넴, 메로페넴, 니트로푸란토인, 아지스로마이신, 아토바쿠온, 트리메트렉세이트, 답손, 프리마퀸, 트리메트렉세이트, 케토코나졸, 플루코나졸, 암 포테리신 B, 이트라코나졸, 트리플루리딘, 포스카르넷, 지도부딘 아만타딘, 인터페론 알파, 설폰아미드, 예를 들어 설피속사졸, 설파다이아진, 및 설파살라진, 퀴놀론 및 플루오로퀴놀론, 예를 들어 시녹사신, 포르플록사신, 디프로플록사신, 오플록사신, 스파르들록사신, 로메플록사신, 플러록사신, 퍼플록사신 및 아미플록사신, 겐타마이신, 토브라마이신, 아미카신, 네틸마이신, 카나마이신, 및 네오마이신을 포함할 수 있다. 대표적인 항바이러스제는 아시클로버, 팜시클로버, 포스카르넷, 갬시클로버, 이독수리딘 소리부딘, 트리플루리딘, 발라시클로버, 비다라빈, 디다노신, 스타부딘, 잘시타빈, 지도부딘, 아만타딘, 인터페론, 예를 들어 인터페론 알파, 리바비린, 리만타딘, 누클레오시드 RT 억제제, 예를 들어 라미부딘 및 아데포르버, 비누클레오시드 억제제, 예를 들어 네브라핀, 델라바이리딘, 비리드(lviride), 사퀴나버 및 인디나버, 누클레오시드 DNAp 억제제, 예를 들어 팜시클로버, 피알루리딘, 시도포버 및 로부카버, 안티센스 올리고누클레오티드, 예를 들어 아포버센, 수용체 유인제, 예를 들어 sICAM-1, 캡시드 결합제, 예를 들어 피로바더, 및 뉴라미니다아제 억제제, 예를 들어 GG167을 포함한다.
본 발명의 구현예의 제형은 경구용 혈당강하제, 예를 들어 톨부타미드, 글리부리드, 글리피지드 및 글리클라지드와 같은 설포닐우레아, 메트포르민 및 펜포르민과 같은 비구아니드, 및 시글리타존 및 피오글리타존과 같은 티아졸리딘디온의 전달에 유용하다. 또한, 예를 들어 사이클로스포린, 타크롤리무스(Fk506) 및 미코페놀레이트 모페틸과 같은 면역억제제의 전달에도 유용하다.
하부 위장관에 비해 상부 위장관에서 용이하게 흡수되는 활성 약제의 특정한 예는 아시클로버, 갠시클로버, 시메티딘, 라니티딘, 캡토프릴, 메틸도파, 셀레질린 등이다. 물에 난용성을 나타내는 활성 약제의 특정 예는 디페니돌, 메클리진 히드로클로라이드, 프로클로르페라진 말레에이트, 페녹시벤자민, 트리에틸페라진 말레에이트, 아니스인돈, 디페나디온 에리트리틸 테트라나이트레이트, 디곡신, 이소플루로페이트, 아세타졸아미드, 메타졸아미드, 벤드로플루메티아지드, 클로르프로파미드, 톨라자미드, 클로르마디오논 아세테이트, 페나글리코돌, 알로푸리놀, 알루미늄 아스피린, 메토트렉세이트, 아세틸 설피속사졸, 에리스로마이신, 프로게스틴, 에스트로겐성, 황체성 코르티코스테로이드, 히드로코르티손, 히드로코르티코스테론 아세테이트, 코르티손 아세테이트, 트리암시놀론, 메틸테스테론, 17-베타-에스트라디올, 에티닐 에스트라디올, 프라조신 히드로클로라이드, 에티닐 에스트라디올 3-메틸 에테르, 프레드니솔론, 17-알파-히드록시프로게스테론 아세테이트, 19-노르프로게스테론, 노르게스트렐, 노르에틴드론, 프로게스테론, 노르게스테론, 노르에티노드렐 등이다.
장기간의 시간 동안 위장내에서 본 발명의 제형이 체류하는 것은 위 산도, 위장관 질환, 예를 들어 십이지장 궤양, 소화성 궤양 및 만성 위염의 국소화된 치료, 및 헬리코박터 필로리(Helicobacter pylori)의 박멸에 특히 유용하다. 이러한 용도를 위한 대표적인 활성 약제는 시메티딘, 라니티딘, 파모티딘, 니자티딘, 졸렌티딘, 오메프라졸, 란소프라졸 및 헬리코박터 필로리의 치료에 유용한 활성 약제, 예를 들어 메트로니다졸, 티미다졸, 아목시실린, 클라리스로마이신, 미노사이클린 및 테트라사이클린을 포함한다.
효능, 안전성, 경제성, 편의성 및/또는 효율성의 이유 때문에, 활성 약제 조성물중에 단 하나의 활성 약제를 사용하는 것이 바람직할 수 있으나, 하나 이상의 활성 약제가 이러한 형태의 본 발명의 정치에 혼입될 수 있고, 용어 "약제" 또는 "활성 약제"의 사용은 2개 이상의 이러한 약제 또는 활성 약제의 사용을 배제하지 않음은 물론이다. 약제는 하전되지 않은 분자, 분자 복합체의 성분 또는 비자극성의 약리학적으로 허용되는 염과 같이, 다양한 형태일 수 있다. 또한, 신체 pH, 효소 등에 의해 용이하게 가수분해되는 약제의 간단한 유도체(예를 들어, 에테르, 에스테르, 아미드 등)가 사용될 수 있다. 2개 이상의 활성 약제의 조성물은 임의적으로 동시에 또는 후속하여 본 발명의 제형으로부터 함께 전달될 수 있다.
이러한 형태의 본 발명의 제형은 추가 성분, 예를 들면 위 또는 위장관 어느 곳에서의 pH를 조절하기 위한 완충제 또는 기타 약제, 하우스키핑 웨이브의 발현을 지연시키고, 바람직하게는 환자에게 현저한 전신적 효과를 일으키지 않는 양으로 제형에 의해 국소 전달되는 약제, 예를 들어 프로판텔린과 같은 항콜린제, 및 메틸셀룰로오스, 구아 검, 트리글리세라이드 에스테르와 같은 지방, 예를 들어 트리에탄올 미리스테이트, 10 내지 15개 탄소 원자를 가진 지방산 등, 점도 조절 비히클, 계면활성제, 염료, 투과 증강제, 프로테이나제 억제제, 또는 당해 분야에서 공지된 기타 제형 성분 및 첨가제를 포함하지만 이에 한정되지 않는 기타 성분을 포함할 수 있다.
본 제형은 정제 형성에서 유용한 기능을 하는, 예를 들어 압축 후에 정제의 응집성을 개선하거나 제형의 물리적 또는 화학적 안정성을 개선시키는 소량의 저분 자량 중합체를 포함할 수도 있다. 이러한 중합체는 정제의 10중량% 미만, 바람직하게는 5중량% 미만으로 첨가된다. 이러한 중합체의 예는 몰당 20,000g 미만의 분자량을 가진 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스, 몰당 20,000g 미만의 분자량을 가진 메틸 셀룰로오스, 몰당 50,000g 미만의 분자량을 가진 폴리비닐 피롤리돈 등을 포함한다.
본 제형에 사용되는 활성 약제의 양은 목적하는 치료 결과를 달성하기 위해 치료적 유효량의 약제를 전달하는데 필요한 양일 것이다. 실제로, 이것은 특정한 약제, 활성 약제 흡수 정도, 질환의 중증도, 및 목적하는 치료 효과에 따라 광범위하게 변화할 것이다. 따라서, 장치내에 혼입되는 각 활성 약제의 치료적 유효량에 대한 특정 범위를 정의하는 것은 실용성이 없다. 이러한 범위는 통상적인 방법, 예를 들어 용량 범위결정 및 혈장 농도 시험으로부터 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다. 본원에서 활성 약제의 특정량 또는 활성 약제의 특정한 용량 범위에 대한 언급은, 기재된 활성 약제 및 그의 생물학적 동등물의 양을 포함하는 것을 의미한다.
이러한 형태의 본 발명의 전달 장치가 일반적으로 미리 정해진 기간 동안 수회 투여로 처방되는 종래의 제형에 존재하는 1회 용량 이상의 활성 약제 대신에 사용되는 경우, 그 기간내에 사용되는 종래 제형의 수회 용량 중에 존재하는 활성 약제의 양의 합이 본 발명의 장치에 포함되는 활성 약제의 양의 상한을 결정하는데 사용될 수 있다. 예를 들면, 종래 제형이 200mg의 활성 약제를 포함하고 3시간 마다 투여되는 경우, 본 발명의 제형은 6시간 마다 투여하도록 제조될 수 있고, 이 제형은 6시간 기간에 걸쳐 전잘되는 400mg의 활성 약제를 함유할 수 있다.
그러나, 수회 투여에 있어서의 복약순응도가 문제가 되는 경우, 24시간의 기간 내내 보다 적은 회수로 본 발명의 제형을 투여하는 잇점은, 보다 대량의 활성 약제가 유해한 효과를 갖지 않는 경우, 이러한 보다 대량의 활성 약제를 혼입하는 동기를 제공할 수 있다. 본 발명의 제형에 포함되는 활성 약제의 특정한 양은 종래의 투여 및 본 발명의 제형에 있어서 환자의 혈장중 활성 약제 농도를 비교하는 통상적인 투여량 시험에 의해 용이하게 결정될 수 있다.
이러한 형태의 본 발명의 제형은 장기간에 걸쳐 조절된 지속적인 방식으로 편리하게 활성 약제를 방출할 수 있다. 전형적으로, 활성 약제는 제형의 투여 사이 기간의 상당 부분에 걸쳐 환자에게 치료적 유효량의 활성 약제를 방출하는 속도로 제형으로부터 방출될 것이다. 전형적으로, 제형의 반복 투여 사이의 기간의 40%에 걸쳐, 보다 바람직하게는 그 기간의 60% 이상에 걸쳐, 및 가장 바람직하게는 기간의 80%에 걸쳐 방출이 일어날 것이다.
특히 바람직한 구현예에서, 본 발명은 약 10중량% 내지 약 50중량%의 수용성 고분자량 폴리에틸렌 옥사이드 중합체 및 약 10중량% 내지 약 60중량%의 수불용성 히드록시프로필 셀룰로오스 중합체를 가진 중합체 조성물에 분산된 액체 활성 약제 포뮬레이션이 흡수되어 있는 다공성 입자를 포함한다. 폴리에틸렌 옥사이드 중합체는 몰당 약 100,000 내지 10,000,000g의 분자량을 가진다. 히드록시프로필 셀룰로오스 중합체는, 바람직하게는 약 8 내지 15중량%, 가장 바람직하게는 약 10 내지 13중량%의 히드록시프로필 함량을 가진다.
하기 실시예는 본 발명의 위 체류성 구현예를 예시한다.
제법 1
본 발명의 제형을 제조하는 일반적인 방법은 사이클로스포린을 활성 약제로 하여 하기에서 설명된다. 본원에서 기술된 다양한 다른 물질 또는 첨가제를 본 설명에서 제공된 특정한 물질 대신에 또는 부가하여, 제조하고자 하는 제형의 목적하는 최종 특성에 따라 동일 또는 다른 비율로 사용할 수 있다.
중량비로, 2% 사이클로스포린, 49% 폴리옥실 35 피마자 오일(크레모포어 EL, 바스프 코포레이션) 및 49% 증류된 아세틸화 모노글리세라이드(마이바셋(Myvacet) 9-45)를 포함하는 자가 에멀션화 약물 용액을 제조하였다. 그 후, 용액 15g을 혼합 용기에서 다공성 칼슘 수소 포스페이트(후지칼린) 35g과 혼합하였다. 몰당 약 7백만g의 수평균 분자량을 가진 겔형성 중합체인 폴리에틸렌 옥사이드 3.6g을 별도로 인치당 40와이어를 가진 메쉬를 통해 스크리닝하였다. 폴리에틸렌 옥사이드는 유니온 카바이드 코포레이션(Union Carbide Corporation)(코네티컷주, 덴버리 소재)에 의해 제조된 상품명 폴리옥스 그레이드 303으로 공급된다. 특정 크기의 활성 약제 및 중합체를 혼합하였다. 그 후, 10 내지 13중량%의 히드록시프로필 함량 및 50마이크론의 평균 섬유 입자 크기를 가진 수흡인성 수불용성 중합체인 히드록시프로필 셀룰로오스 8.25g을 40 메쉬 스크린을 통해 스크리닝하고 상기 혼합물내로 혼합시켰다. 히드록시프로필 셀룰로오스는 신-엣슈 케미칼 컴패니 리미티드(일본 도쿄 소재)에 의해 제조된 저치환 히드록시프로필 셀룰로오스 그레이드 11로서 공급된다. 무수 에틸 알코올, 특히 변성된 포뮬러 3A, 즉 5부피% 메탄올로 변성된 에탄올을 균일한 습한 덩어리가 형성될 때까지 교반하면서 혼합물에 첨가하였다. 습한 덩어리를 인치당 20와이어를 가진 스크린을 통해 압출하였다. 그 후, 압출물을 실온에서 밤새 공기 건조시켰다. 건조 후에, 생성된 압출물을 다시 20메쉬 체에 통과시켜 과립을 형성시켰다. 타정용 윤활제인 마그네슘 스테아레이트 0.15g을 인치당 60와이어를 가진 체에 통과시켰다. 그 후, 60메쉬 크기의 윤활제를 상기 과립으로 텀블링시켜 완제된 과립을 제조하였다.
생성된 과립의 일부의 중량을 측정하고 1.5톤의 압력 헤드에서 카버(Carver) 압축기상에서 캐플릿형(caplet-shaped) 툴링으로 압축시켰다. 각 정제는 표적 중량의 활성 약제를 함유하며 경구 투여하기에 적합한 크기를 가질 것이다. 정제의 형태는 대략 실린더형 비례를 가질 수 있고 직경은 약 7.5밀리미터(mm)이고 길이는 약 22mm일 수 있다.
정제의 직경 보다 약 0.1mm 더 큰 외경 및 0.25mm의 벽 두께를 가진 폴리올레핀 물질의 튜브를 면도기로 잘라 링을 제조하였다. 각 링의 폭은 약 3mm이다. 그 후, 하나의 링을 각 캐플릿 상에서 눌러 설치하여 링 또는 밴드가 대략 캐플릿의 길이의 중간지점에 위치하도록 하였다. 이 단계로 제형에 대한 제조 공정이 완료된다.
검정
제법 1에서 제조된 제형을 문헌[참조: U.S. Pharmacopedia/National Formulary 23/18]에 기재된 바와 같이, pH가 약 1.2이고 온도가 37℃로 유지되는 모의 위액의 비이커중에 위치시켜, 시간에 따른 활성 약제의 방출을 측정할 수 있 다. 부가적으로, 팽윤된 크기의 제형을 제거하여 크기 변화에 대해 측정할 수 있다. 팽윤된 장치는 도 3에 도시된 제형의 전반적인 외형을 가진다.
실시예 6
동등한 량의 하기 중합체를 제법 1의 폴리에틸렌 옥사이드 대신에 사용될 수 있다(모든 분자량은 몰당 g의 수평균 분자량이다): 히드록시프로필 셀룰로오스(MW: 1,00,000), 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스(MW: 254,000), 히드록시에틸 셀룰로오스(MW: 1,300,000), 나트륨 카르복시메틸 셀룰로오스(MW: 700,000), 칼슘 카르복시메틸 셀룰로오스(MW: 700,000), 메틸 셀룰로오스(MW: 135,000), 및 폴리비닐 알코올(엘바놀 HV). 폴리에틸렌 밴드를 가진 제형을 제법 1에 기술된 것과 동일한 크기로 제조하였고, 동등한 양의 활성 약제 아시클로버, 갠시클로버, 미노사이클린, 메트포르민 및 사이클로스포린을 함유한다. 제조된 제형은 장기간의 체류 기간 동안 개의 위장내에 체류하며 장기간의 시간에 걸쳐 활성 약제를 전달시킨다.
실시예 7
사용된 비수용성 수흡인제가 각각 미정질 셀룰로오스(아비셀), 가교된 나트륨 또는 칼슘 카르복시메틸 셀룰로오스, 셀룰로오스 섬유(솔카-플록, 엘세마, 아르보셀(Arbocel)), 가교된 폴리비닐 피롤리돈(폴리플라스돈 XL), 가교된 앰버라이드 수지, 알기네이트(사티알진), 콜로이드성 마그네슘-알루미늄 실리케이트(비검), 옥수수 전분 과립, 쌀 전분 과립, 감자 전분 과립, 및 나트륨 카르복시메틸 전분(엑포탭, 프러모겔)인 것을 제외하고는 제법 1의 방법에 따라 실시예 7의 동등한 양의 활성 약제를 함유하는 제형을 제조하였다. 제조된 제형은 환자의 위장내에 체류하며 장기간의 시간에 걸쳐 활성 약제를 전달시킨다.
실시예 8
하기 활성 약제를, 실시예 6의 활성 약제의 양 대신, 기재된 각 활성 약제 뒤의 괄호에 표시한 양으로 사용하였다: 시메티딘(400mg; 800mg, 1200mg, 1600mg), 라니티딘(150mg; 200mg, 300mg), 캡토프릴(12.5mg; 25mg; 50mg; 100mg, 150mg), 메틸도파(125; 250; 500mg), 및 셀리질린(5mg, 10mg). 제조된 제형은 환자의 위장내에 체류하며 장기간의 시간에 걸쳐 활성 약제를 전달시킨다.
실시예 9
정제를 크기 "00" 경질 젤라틴 캡슐에 삽입하는 것을 제외하고는, 메트포르민을 함유하는 본 발명의 제형을 제법 1의 방법에 따라 제조하였다. 본원에 참고문헌으로 삽입된 미국 특허 제 5,534,263호에 기재된 방법 및 조성물을 사용하는 프린팅 방법에 의해 밴드를 적용하며, 밴드 물질은 에틸 아크릴레이트/메틸 메트아크릴레이드 70:30 공중합체(유드라짓 NE 30 D, 로움 테크)이다. 생성된 제형은 매끄럽고 연하시키기 용이하다.
실시예 10
불용성 약물인 메트포르민 유리 염기용 위장내 플랫포움 제형을 제법 1의 방법에 따라 제조하되, 특정 크기의 활성 약제-중합체 혼합물 대신에 2% 메트포르민 염기, 38% 옥수수 오일, 40% 뉴실린 및 20% 폴리옥스 303으로 구성된 약물/입자/폴리옥스 덩어리를 사용하였다. 그 후, 수흡인제를 혼합물에 첨가하고 제형화를 위해 후속 단계를 반복하여 타정된 코어를 형성하였다.
정제를 필름 코팅하는데 사용되는 용액을 메틸 셀룰로오스 40g(다우케미칼에 의해 제공되는 메토셀(Methocel) A15 LV 프레미엄(Premium)) 및 소르비톨 10g 및 정제수 950g을 실온에서 교반하여 제조하였다. 그 후, 혼합물을 9℃에서 밤새 냉각하여 용해를 완료하였다. 상기로부터의 정제를 제약 코팅 팬으로 옮겨서 건조 필름 코팅이 각 정제 위에 침착될 때까지 가온 공기 흐름중에서 상기 용액으로 분무 코팅하였다.
정제를 밴딩하는데 사용되는 수성 분산액은 에틸 아크릴레이트 메틸메트아크릴레이트 70:30 공중합체 수성 분산액(서독 다름슈타트 소재의 로움 코포레이션에 의해 제공되는 유드라짓 NE40D)중에 트리아세틴 30g을 용해시킴으로써 제조하였다. 그 후, 소포제 0.1g(시메티콘 Q7-2587, 미시간주 메릴랜드 소재의 다우 케미칼)를 혼합물내로 혼합시켰다. 이것은 밴딩 분산액의 최종 조성물을 형성하였다.
그 후, 상기로부터의 필름 코팅된 정제를 약 100밀(2.54mm)의 폭을 가진 프린트 휠을 사용하는 전사 프린팅 공정에서 상기 밴딩 분산액을 도포함으로써 밴드를 부착시켰다. 그 후, 밴드를 가진 시스템을 가온된 공기중에서 건조시켜 수성 분산물로부터 물을 제거하고 폭이 약 120밀(3.05mm)이고 중량이 약 21mg인 캐플릿의 중심에 위치된 단일한 밴드를 남긴다. 그 후, 밴드를 가진 시스템 전체를 상기한 바와 같은 조성 및 공정을 사용하여 수성 기재의 필름 코팅 용액으로 약 30mg의 필름 코팅 중량이 될 때까지 보호코팅을 하였다. 이렇게 제조된 제형은 개의 위장내에 체류하며 장기간의 시간에 걸쳐 활성 약제를 전달시킨다.
도 6 및 7에 의해 예시된 본 발명의 제 3 구현예와 관련하여, 하기 정의, 도 면 및 본원에 제공된 대표적인 개시내용을 참조하면 잘 이해된다.
정의
"활성 약제", "약물", 또는 "화합물"은 본원에서 상호교환적으로 사용되며, 사용 환경에 있을 때 생리학적, 정신학적, 생물학적, 또는 약리학적 효과, 및 종종 유익한 효과를 제공하는 약제, 약물, 화합물, 물질의 조성물, 또는 이들의 혼합물을 의미한다.
"방출의 일정한 속도" 또는 "일정한 방출 속도"는 USP 타입 7 간격 방출 장치(Interval Release Apparatus)에서 측정할 때, 장기간의 시간에 걸친 활성 약제의 평균 방출 속도로부터 + 또는 - 30% 이상 변화하지 않는, 제형으로부터 활성 약제의 방출 속도를 의미한다. 바람직한 일정한 방출 속도는 장기간의 시간에 걸쳐 측정된 평균 방출 속도로부터 25%(+ 또는 -) 이상으로 변화하지 않는다.
"장기간의 시간" 또는 "장기간"은 4시간 이상, 보다 전형적으로 6시간 이상의 연속한 기간의 시간을 의미한다.
"제형"은 활성 약제를 포함하는 약제학적 조성물 또는 장치, 임의적으로 활성 약제를 제조 및 전달하는데 사용되는 비활성 성분, 예를 들어 약제학적으로 허용되는 담체. 부형제, 현탁화제, 계면활성제, 붕해제, 결합제, 희석제, 윤활제, 안정화제, 산화방지제, 삼투압제, 착색제, 가소제 등을 함유하는 조성물 또는 장치를 의미한다.
"약제학적으로 허용되는 산부가염" 또는 "약제학적으로 허용되는 염"은 본원에서 상호교환적으로 사용되며, 그 음이온이 염의 독성 또는 약리학적 활성에 현저 하게 기여하지 않고, 그 자체가 이들이 속하는 화합물 염기의 약리학적 등가물인 염을 의미한다. 염 형성의 목적에 유용한 약제학적으로 허용되는 산의 예는 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 시트르산, 아세트산, 벤조산, 만델산, 인산, 질산, 뮤스산, 이세티온산, 팔미트산 및 기타산들이다.
"지속적 방출"은 장기간에 걸쳐 사용 환경으로 활성 약제의 연속적인 방출을 의미한다.
"펄스형 방출"은 (ⅰ) 활성 약제가 방출되지 않는 하나 이상의 분리된 기간, 또는 (ⅱ) 또다른 상이한 활성 약제가 방출되는 하나 이상의 기간이 선행 또는 후속하는 하나 이상의 불연속적인 기간 동안 사용 환경으로의 활성 약제의 방출을 의미한다. 펄스형 방출은 제형의 투여 후에 활성 약제의 지연된 방출 및 특정 기간에 걸쳐 하나 이상의 펄스의 활성 약제가 방출되는 방출을 포함하는 것을 의미한다.
"정상 상태"는 환자의 혈장중에 존재하는 약물의 양이 장기간에 걸쳐 유의하게 변화하지 않는 상태를 의미한다.
"방출 속도 검정"은 실질적으로 본원에 포함된 분석법의 기술에 따라 USP Type 7 간격 방출 장치를 사용하여 화합물을 측정하는 표준 분석법을 의미한다. 동등한 급의 시약을 일반적으로 인정되는 방법에 따라 분석시 대용가능하다. 또한, 인공 위액 또는 인공 장액과 같은 상이한 유체를 사용하여 상이한 pH 값을 특징으로 하는 환경에서 방출 특성을 평가할 수 있다.
"액체 활성 약제 포뮬레이션"은 활성 약제가 사용 환경의 유체와 혼화가능하거나 분산가능한 조성물로 존재하거나, 입자의 공극으로부터 사용 환경으로 유동 또는 확산할 수 있는 것을 의미한다.
조성물은 순수한 약체 활성 약제, 또는 활성 약제가 존재하는 용액, 현탁액, 슬러리, 에멀션, 자가 에멀션화 조성물, 콜로이드성 분산액 또는 기타 유동성 조성물일 수 있다.
활성 약제는 현탁화제, 산화방지제, 에멀션 형성제, 보호제, 투과 증강제 등을 수반할 수 있다. 제형중의 활성 약제의 양은 일반적으로 약 0.05ng 내지 5g 이상이며, 각 제형은, 예를 들어 활성 약제 25ng, 1mg, 5mg, 10mg, 25mg, 100mg, 250mg, 500mg, 750mg, 1,0g, 1.2g 등을 포함한다. 시스템은 전형적으로 약제 적용시 1일 1회, 2회 또는 3회, 특정 적용에 의해 요구되는 바에 따라 그 이상 또는 이하로 투여될 수 있다. 농업적 용도에서, 시스템은 전형적으로 보다 긴 간격, 예를 들어 주마다, 월마다, 계절마다 적용될 수 있다.
이러한 형태의 본 발명에 따른 활성 약제 조성물의 조절된 방출에 가장 적합한 장치중 하나는 구획을 한정하는 반투성 벽, 구획내의 팽창성 푸시층 및 약물층, 및 약물층이 방출되도록 하는 제형내에 형성된 출구 오리피스를 가진 것이다. 약물층내에, 액체 활성 약제가 흡수되어 있는 다수의 다공성 입자가 분산되어 있는 담체가 존재한다. 푸시층이 팽창될 때, 약물층을 포함하는 담체는 실질적으로 건조한 상태에서 제형으로부터 나오게 되어 부식되어 액체 활성 약제 포뮬레이션을 함유하는 다공성 입자를 방출시킨다. 방출 후에, 액체 활성 약제 포뮬레이션은 액체 상태로 사용 환경에서 즉각 이용가능하며, 다공성 입자 자체가 분해 또는 부식되어 추가로 활성 약제 조성물을 방출한다.
이러한 제형의 제조시, 통상적인 기술은 약물층 및 푸시층을 포함하는 압축된 정제를 제조하는 것이다. 전형적으로, 약물층 조성물은 편리하게 과립 또는 분말 형태이며, 수직 타정 압축기의 다이(die) 공동에서 압축된다. 그 후, 푸시층 조성물도 편리하게 과립 또는 분말 상태이며, 약물층 위의 다이 공동에 위치되어 압축되어 2층정을 형성한다. 약물층의 압축 단계 동안, 다공성 입자는 파쇄 또는 분쇄되어 다공성 입자로부터 액체 활성 약제 포뮬레이션을 현저하게 그리고 미리 방출되지 않도록 압축력에 대해 충분히 저항성이 있어야 한다.
액체 활성 약제 포뮬레이션을 흡수하는데 유용한 물질은 이미 본원에서 설명하였다. 다른 흡수성 물질을 전술한 것 대신에 사용할 수 있다. 예를 들어, 상품명 아비셀(FMC 코포레이션) 및 엘세마(데구사)로 시판되는 미정질 셀룰로오스 분말 및 상품명 Cap-O-Sol(카보트) 및 에어로질(데구사)로 시판되는 다공성 응집 이산화 규소가 사용될 수 있다.
액체 활성 약제 포뮬레이션은 약물층이 사용 환경에서 붕해될 때 공극의 내부로부터 방출될 수 있는 임의의 형태일 수 있다. 조성물은, 예를 들어 순수한 액체 활성 약제, 용액, 현탁액, 에멀션 또는 자가 에멀션화 조성물 등 중의 액체 활성 약제, 또는 리포좀성 용액 또는 고형 조성물, 또는 용액, 현탁액 또는 슬러리중의 고형 활성 약제일 수 있다. 임의적으로, 다른 제형 형성 성분, 예를 들어 산화방지제, 현탁화제, 계면활성제 등이 액체 활성 약제 포뮬레이션내에 존재할 수 있다. 액체 활성 약제 포뮬레이션은 사용 환경에서 신속하게 흡수될 수 있는 상태로 전달 부위에 활성 약제를 제공하여, 일단 흡수 부위에 도달되면 최소한도로 지연된 유익한 작용을 제공하는데 가장 적합한 형태로 방출될 것이다.
제형으로부터 약물층의 방출을 방해하고 때때로 약물층의 불완전한 방출을 초래하는 표면 불규칙성을 가진 이층정이 형성될 수 있기 때문에, 반투성 벽에 의해 형성된 구획으로부터 약물층의 완전한 방출을 촉진하는 유동 촉진층 또는 윤활제를 함유하는 제형을 제공하는 것이 종종 바람직하다.
이러한 형태의 본 발명의 제형은 장기간에 걸쳐 환자에게 유효량의 활성 약제를 방출하고 종종 즉시 방출 조성물의 경우 이전에 요구되었던 것 보다 적은 횟수(1일 1회 투여를 포함)의 투여 기회를 제공한다. 본 발명의 제형은 생부식성 담체내에 분산된 다공성 입자내에 함유된 액체 활성 조성물을 함유하는 조성물을 포함한다.
활성 약제는, 특히 식품, 보조 식품, 영양제, 약물, 제산제, 비타민, 미생물 약화제 및 사용 환경에서 유익성을 제공하고 액체내에 용해, 현탁 또는 분산되어 액체 활성 약제 포뮬레이션을 형성할 수 있는 기타 약제를 포함한다. 활성 약제는 혼혈 포유동물, 인간 및 영장류; 고양이, 개, 양, 염소, 소, 말 및 돼지와 같은 가축; 마우스, 랫트 및 기니아 피그와 같은 실험실 동물; 동물원 및 야생 동물 등을 포함하는 동물에서 국소 또는 전신적 효과를 나타내는 임의의 생리학적 또는 약리학적 활성 물질을 포함한다. 전달될 수 있는 활성 약제는 말초 신경 등에 작용하는 전술된 무기 및 유기 화합물을 포함한다.
적합한 활성 약제 및 특히 유용한 활성 약제의 예는 본원에서 앞서 예시된 제 2 구현예에 대하여 전술한 것과 같다.
본 발명의 방법은 일반적으로 본원에서 앞서 설명하고 예시한 바와 같은 시판 제형에 포함된 액체 조성물에 적용될 수 있다.
제형은 전술한 바와 같이 다공성 입자내에 액체 활성 약제 포뮬레이션과 배합되거나, 다공성 입자가 분산되어 있는 약물층으로 혼입된 킬레이트제를 포함할 수도 있다.
활성 약제의 연속적인 0차 방출을 위한 제형(20)은 도 6에 예시되어 있다. 도 6에서 알 수 있는 바와 같이, 제형(20)은 공동(24)를 한정하는 벽(22)를 포함한다. 벽(22)는 출구 오리피스(26)을 가지고 있다. 공동(24)내에 출구 오리피스(26)과 떨어져서 푸시층(28)이 존재한다. 약물층(30)은 출구 오리피스(26) 부근의 공동(24)내에 위치한다. 다수의 다공성 입자(10)은 공동(24)내에 담체(18)에 분산되어 약물층(30)을 형성한다. 임의적인 유동 촉진층(32)는, 그 기능이 설명될 것이고 제 2 벽으로 형성될 수 있으며, 약물층(30) 및 벽(22)의 내부 표면 사이로 연장된다. 오리피스(26)은 제형(20)의 한 말단에 제공되어 푸시층(28)의 팽창시에 제형으로부터 약물층(30)을 압착시킨다.
벽(22)는 외부 유체, 예를 들어 물 및 생물학적 유체의 통과에 투과성이 되도록 형성되며, 활성 약제, 삼투제(osmagent), 오스모폴리머(osmopolymer) 등에는 현저하게 불투과성이다. 그 자체는 반투성이다. 벽을 형성하는데 사용되는 선택적인 반투성 조성물은 본질적으로 비부식성이고 제형의 수명 동안에는 생물학적 유체에 불용성이다. 벽(22)는 전체적으로 반투성일 필요는 없으나, 벽(22)의 전부 또는 일부는 유체를 푸시층(28)과 접촉 또는 연결시켜 푸시층(28)이 사용 동안 유체를 흡수하도록 반투성이어야 한다. 반투성 벽(22)를 제조하기 위한 특정한 물질은 당해 분야에 잘 공지되어 있으며, 이러한 물질의 대표적인 예를 본원에서 후술한다.
유동 촉진층 또는 윤활제로서 작용하는 제 2 벽(32)는 반투성 벽(22)의 내부 표면 및 적어도 벽(22)와 대향하는 약물층의 외부 표면과 접촉하는 위치에 있으며; 제 2 벽(32)가 푸시층의 외부 표면을 둘러싸고 접촉하도록 연장될 수 있고 이러한 것이 바람직하다. 벽(32)는 전형적으로 벽(22)의 내부표면과 반대되는, 적어도 약물층의 외부 표면을 둘러싼다. 제 2 벽(32)는 약물층 및 푸시층을 포함하는 압축된 코어 위로 도포된 코팅으로서 형성될 수 있다. 외부 반투성 벽(22)는 내부의 제 2 벽(32)를 둘러싸서 안에 넣고 있다. 제 2 벽(32)는 바람직하게는 적어도 약물층(30) 표면, 임의적으로 압축된 약물층(30)의 전체 외부 표면 및 푸시층(28)의 서브코팅으로서 형성된다. 반투성 벽(22)가 약물층(30), 푸시층(28) 및 제 2 벽(32)로부터 형성된 조성물의 코팅으로서 형성된 경우, 내부 코팅과 반투성 벽(22)의 접촉이 확실해진다.
도 7은 제형(20)이 사용 환경으로 입자(10)의 방출을 지연시키는 작용을 하는 플라세보층(38)을 포함하는 본 발명의 또 다른 형태를 예시하는 것이다. 제형(20)의 다른 구성요소는 도 6과 관련하여 기재된 것과 실질적으로 동일하며, 유사한 구성요소는 동일한 참조 부호로서 나타내었다. 플라세보층에 의해 달성될 수 있는 지연의 정도는 유체를 흡수하고 팽창함에 따라 푸시층(28)에 의해 치환되 어야 하는 플라세보층(38)의 부피에 부분적으로 좌우된다. 도 9 내지 13은 대표적인 화합물인 프로게스테론을 전달하는 경우에 플라세보층(38)을 변화시킴으로써 달성될 수 있는 상이한 기간의 지연을 예시하는 것이다. 도 9 내지 13에서의 결과가 예시된 제형은 각각 실시예 12 내지 16에 기재된 제형에 상응한다. 2 내지 10시간의 지연이 예시되어 있다.
벽(22)를 형성하는 대표적인 중합체는 반투성 단독중합체, 반투성 공중합체 등을 포함한다. 이들 물질은 셀룰로오스 에스테르, 셀룰로오스 에테르 및 셀룰로오스 에스테르-에테르를 포함한다. 셀룰로오스 중합체는 0 내지 3의 무수글루코오스의 치환도(DS)를 갖는다. 치환도(DS)는 치환기에 의해 대체되거나 또 다른 기로 전환되는 무수글루코오스 단위상에 본래 존재하는 히드록실기의 평균수를 의미한다. 무수글루코오스 단위는 아실, 알카노일, 알케노일, 아로일, 알킬, 알콕시, 할로겐, 카르보알킬, 알킬카르바메이트, 알킬카르보네이트, 알킬설포네이트, 알킬설파메이트기, 반투성 중합체 형성기 등으로 부분적으로 또는 전부 치환될 수 있으며, 여기에서 유기 부분은 1 내지 12개의 탄소 원자, 바람직하게는 1 내지 8개의 탄소 원자를 함유한다.
반투성 조성물은 보편적으로 셀룰로오스 아실레이트, 셀룰로오스 디아실레이트, 셀룰로오스 트리아실레이트, 셀룰로오스 아세테이트, 셀룰로오스 디아세테이트, 셀룰로오스 트리아세테이트, 모노-, 디- 및 트리-셀룰로오스 알카닐레이트, 모노-, 디- 및 트리-알케닐레이트, 모노-, 디- 및 트리-아로일레이트 등으로 이루어진 군으로부터 선택되는 성분을 포함한다. 중합체의 예로는 DS가 1.8 내지 2.3이 고 아세틸 함량이 32 내지 39.9%인 셀룰로오스 아세테이트; DS가 1 내지 2이고 아세틸 함량이 21 내지 35%인 셀룰로오스 디아세테이트; DS가 2 내지 3이고 아세틸 함량이 34 내지 44.8%인 셀룰로오스 트리아세테이트가 포함된다. 보다 구체적인 셀룰로오스 중합체로는 DS가 1.8이고 프로피오닐 함량이 38.5%인 셀룰로오스 프로피오네이트; 아세틸 함량이 1.5 내지 7%이고, 프로피오닐 함량이 39 내지 42%인 셀룰로오스 아세테이트 프로피오네이트; 아세틸 함량이 2.5 내지 3%이고, 평균 프로피오닐 함량이 39.2 내지 45%이며, 히드록실 함량이 2.8 내지 5.4%인 셀룰로오스 아세테이트 프로피오네이트; DS가 1.8이고 아세틸 함량이 13 내지 15%이며, 부티릴 함량이 34 내지 39%인 셀룰로오스 아세테이트 부티레이트; 아세틸 함량이 2 내지 29%이고, 부티릴 함량이 17 내지 53%이며, 히드록실 함량이 0.5 내지 4.7%인 셀룰로오스 아세테이트 부티레이트; DS가 2.6 내지 3인 셀룰로오스 트리아실레이트, 예를 들어 셀룰로오스 트리발레레이트, 셀룰로오스 트리라메이트, 셀룰로오스 트리팔미테이트, 셀룰로오스 트리옥타노에이트 및 셀룰로오스 트리프로피오네이트; DS가 2.2 내지 2.6인 셀룰로오스 디에스테르, 예를 들어 셀룰로오스 디숙시네이트, 셀룰로오스디팔미테이트, 셀룰로오스 디옥타노에이트, 셀룰로오스 디카프릴레이트 등; 및 혼합된 셀룰로오스 에스테르, 예를 들어 셀룰로오스 아세테이트 발레레이트, 셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트, 셀룰로오스 프로피오네이트 숙시네이트, 셀룰로오스 아세테이트 옥타노에이트, 셀룰로오스 발레레이트 팔미테이트, 셀룰로오스 아세테이트 헵타노에이트 등이 포함된다. 반투성 중합체는 미국 특허 제 4,077,407호에 공지되어 있으며, 이 중합체는 문헌[Encyclopedia of Polymer Science and Technology, Vol. 3, pp. 325-354 (1964), Interscience Publishers Inc., New York, NY]에 기술된 공정으로 합성될 수 있다.
외벽(22)를 형성하기 위한 추가의 반투성 중합체는 셀룰로오스 아세트알데히드 디메틸 아세테이트; 셀룰로오스 아세테이트 에틸카르바메이트; 셀룰로오스 아세테이트 메틸 카르바메이트; 셀룰로오스 디메틸아미노아세테이트; 반투성 폴리아미드; 반투성 폴리우레탄; 반투성 설폰화 폴리스티렌; 미국 특허 제 3,173,876호; 제 3,276,586호; 제 3,541,005호; 제 3,541,006호 및 제 3,546,142호에 기술된 바와 같이, 음이온과 양이온의 공침에 의해 형성된, 가교된 선택적 반투성인 중합체; 로에브(Loeb) 등의 미국 특허 제 3,133,132호에 기술된 반투성 중합체; 반투성 폴리스티렌 유도체; 반투성 폴리(나트륨 스티렌술포네이트); 반투성 폴리(비닐벤질트리메틸암모늄 클로라이드); 및 반투성 벽을 가로지른 수압 또는 삼투압차의 기압에 따라 표시된 10-5 내지 10-2 (cc. mil/cm hr.atm)의 유체 투과성을 나타내는 반투성 중합체를 포함한다. 이들 중합체는 미국 특허 제 3,845,770호; 제 3,916,899호 및 제 4,160,020호 및 문헌[Handbook of Common Polymers, Scott and Roff (1971) CRC Press, Cleveland, OH]에 공지되어 있다.
벽(22)는 또한 유동 조절제를 포함할 수 있다. 유동 조절제는 벽(22)를 통한 유체 투과성 또는 유동을 조절하도록 첨가되는 화합물이다. 유동 조절제는 유동 개선제 또는 감소제일 수 있다. 이 조절제는 액체 유동을 증가시키거나 감소시키기도록 사전에 선택될 수 있다. 물과 같은 유체에 대해서 투과성을 현저히 증가 시키는 조절제는 종종 본질적으로 친수성인 반면에, 물과 같은 유체에 대해서 투과성을 현저히 감소시키는 조절제는 본질적으로 소수성이다. 벽내로 혼입되는 경우에 벽중의 조절제의 양은 일반적으로 약 0.01 내지 20중량% 이상이다. 한 구현예에서 흐름을 증가시키는 유동 조절제는 다가 알코올, 폴리알킬렌 글리콜, 폴리알킬렌디올, 알킬렌 글리콜의 폴리에스테르 등을 포함한다. 보편적인 흐름 개선제는 폴리에틸렌 글리콜 300, 400, 600, 1500, 4000, 6000 등; 저분자량 글리콜, 예를 들어 폴리프로필렌 글리콜, 폴리부틸렌 글리콜 및 폴리아밀렌 글리콜; 폴리알킬렌디올, 예를 들어 폴리(1,3-프로판디올), 폴리(1,4-부탄디올), 폴리(1,6-헥산디올) 등; 지방족 디올, 예를 들어 1,3-부틸렌 글리콜, 1,4-펜타메틸렌 글리콜, 1,4-헥사메틸렌 글리콜 등; 알킬렌 트리올, 예를 들어 글리세린, 1,2,3-부탄트리올, 1,2,4-헥산트리올, 1,3,6-헥산트리올 등; 에스테르, 예를 들어 에틸렌 글리콜 디프로피오네이트, 에틸렌 글리콜 부티레이트, 부틸렌 글리콜 디프로피오네이트, 글리세롤 아세테이트 에스테르 등을 포함한다. 대표적인 유동 감소 조절제는 알킬, 알콕시 또는 알킬 및 알콕시 둘 모두로 치환되는 프탈레이트, 예를 들어 디에틸 프탈레이트, 디메톡시에틸 프탈레이트, 디메틸 프탈레이트, 및 [디(2-에틸헥실)프탈레이트], 아릴 프탈레이트, 예를 들어 트리페닐 프탈레이트, 및 부틸 벤질 프탈레이트; 불용성 염, 예를 들어 황산 칼슘, 황산 바륨, 인산 칼슘 등; 불용성 산화물, 예를 들어 산화 티탄; 분말, 과립형 등의 중합체, 예를 들어 폴리스티렌, 폴리메틸메타크릴레이트, 폴리카르보네이트, 및 폴리설폰; 에스테르, 예를 들어 장쇄 알킬기로 에스테르화된 시트르산 에스테르; 불활성 및 실질적으로 불투수성의 충전제; 셀룰로오스를 기재로 하는 벽형성 물질과 배합가능한 수지 등을 포함한다.
벽에 가요성 및 신장성을 부여하기 위해, 벽(22)을 보다 덜 취성으로 하고 인열 강도를 제공하기 위해, 벽(22)의 형성에 사용될 수 있는 다른 재료에는, 프탈레이트 가소제, 예를 들어 디벤질 프탈레이트, 디헥실 프탈레이트, 부틸 옥틸 프탈레이트, 6 내지 11개 탄소의 직쇄 프탈레이트, 디-이소노닐 프탈레이트, 디-이소데실 프탈레이트 등이 포함된다. 가소제는 비프탈레이트(nonphthalates)류, 예를 들어 트리아세틴, 디옥틸 아젤레이트(azelate), 트리이소옥틸 트리멜리테이트, 트리이소노닐 트리멜리테이트, 에폭시드화 탈레이트, 수크로오스 아세테이트 이소부티레이트, 에폭시드화 대두유 등을 포함한다. 벽내에 가소제가 혼입된 경우 벽중의 가소제의 양은 약 0.01중량% 내지 20중량% 이상이다.
약물층(30)은 다공성 입자내에 흡수된 액체 활성 약제 포뮬레이션, 및 담체 예를 들어, 친수성 중합체로 형성된 조성물을 포함하며, 상기 입자의 바람직한 특성은 본원의 다른 부분에 기술된다. 상기 친수성 중합체는 약물층내에 친수성 중합체 조성물에 제공되며, 활성 약제의 일정한 방출 속도 및 제형으로부터 액체 활성 약제 포뮬레이션을 함유하는 다공성 입자의 방출 속도를 조절함으로써 조절된 전달 패턴에 기여할 수 있다. 이러한 중합체의 대표적인 예는, 폴리(에틸렌옥사이드), 폴리(메틸렌 옥사이드), 폴리(부틸렌 옥사이드) 및 폴리(헥실렌 옥사이드)를 포함하는 100,000 내지 750,000의 수평균 분자량의 폴리(알킬렌 옥사이드); 및 폴리(알칼리 카르복시메틸셀룰로오스), 폴리(나트륨 카르복시메틸셀룰로오스), 폴리(칼륨 카르복시메틸셀룰로오스) 및 폴리(리튬 카르복시메틸셀룰로오스)로 대표되는 40,000 내지 400,000의 수평균 분자량의 폴리(카르복시메틸셀룰로오스)이 있다. 약물 조성물은, 약물 형태의 전달성을 증진시키기 위해 히드록시프로필에틸셀룰루로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 히드록시프로필부틸셀룰로오스 및 히드록시프로필펜틸셀룰로오스로 대표되는 9,200 내지 125,000의 수평균 분자량의 히드록시프로필알킬셀룰로오스; 및 제형의 유동성을 증진시키기 위해 7,000 내지 75,000의 수평균 분자량의 폴리(비닐피롤리돈)을 포함한다. 이들 중합체중에서, 폴리(에틸렌 옥사이드)가 바람직하다. 위(gastric) 환경에서 부식되는 담체, 즉 생부식성 담체가 특히 바람직하다.
또한, 계면활성제 및 붕해제가 담체중에 사용될 수 있다. 계면활성제의 예로는, 약 10 내지 25의 HLB 가를 갖는 것들, 예를 들어 폴리에틸렌 글리콜 400 모노스테아레이트, 폴리옥시에틸렌-4-소르비탄 모노라우레이트, 폴리옥시에틸렌-20-소르비탄 모노올레에이트, 폴리옥시에틸렌-20-소르비탄 모노팔미테이트, 폴리옥시에틸렌-20-모노라우레이트, 폴리옥시에틸렌-40-스테아레이트, 나트륨 올레에이트 등이 있다. 붕해제는 전분, 점토, 셀룰로오스, 알긴(algin) 및 검(gum) 및 가교된 전분, 셀룰로오스 및 중합체로 구성된 군으로부터 선택될 수 있다. 대표적인 붕해제는 옥수수 전분, 감자 전분, 크로스카르멜로오스(croscarmelose), 크로스포비돈(crospovidone), 나트륨 전분 글리콜레이트, 비검(Veegum) HV, 메틸셀룰로오스, 한천, 벤토나이트, 카르복시메틸셀룰로오스, 알긴산, 구아 검 등을 포함한다.
약물층(30)은 다공성 입자 및 담체를 함유하는 혼합물로서 형성된다. 약물층의 담체 부분은, 약물층의 제조에 사용되는 목적하는 크기의 담체 입자를 제조하는 분쇄에 의해 입자로부터 형성될 수 있다. 담체 입자의 제조 수단은, 의도하는 마이크론 크기의 입자를 제조하기 위해, 과립화, 분무 건조, 시빙(sieving), 동결건조, 크러싱(crushing), 그라인딩, 제트 밀링, 마이크로나이징 및 쵸핑(chopping)을 포함한다. 상기 방법은, 크기 감소 장치, 예를 들어 마이크로펄버라이저 (micropulverizer) 밀, 유체 에너지 그라인딩 밀, 그라인딩 밀, 롤러 밀, 해머 밀, 마찰 밀, 체이서 밀, 볼 밀, 바이브레이팅 볼 밀, 충격 펄버라이저 밀, 원심 펄버라이저, 코어스 크러셔(coarse crusher), 및 미세 크러셔를 포함한다. 입자의 크기는 그리즐리(grizzly) 스크린, 플랫(flat) 스크린, 바이브레이팅 스크린, 회전 스크린, 셰이킹 스크린, 오실레이팅 스크린 및 왕복 스크린에 의해 확인될 수 있다. 약물 및 담체의 제조 방법 및 장비는 하기 문헌에 기술된다[참고 문헌: Pharmaceutical Science, Remington, 17th Ed., pp.1585-1594 (1985); Chemical Engineers Handbook, Perry, 6th Ed., pp. 21-13 to 21-19 (1984); Journal of Pharmaceutical Science, Parrot, Vol. 61, No. 6, pp.813-829 (1974); and Chemical Enigneer, Hixon, pp.94-103 (1990)].
상기 활성 화합물은 전달 기간, 즉 제형의 연속적인 투여 사이의 기간에 걸쳐 유지되어야 하는 요구되는 용량 수준에 따라 제형당 1 mg 내지 5000 mg양으로 액체 활성 약제 포뮬레이션에 제공될 수 있다. 보다 더 전형적으로, 제형중의 화합물의 로딩은 환자에게 1일 1㎍ 내지 2500mg, 보다 더 전형적으로는 1일 1 내지 2500mg 범위의 화합물의 용량을 제공할 수 있다. 약물층은 일반적으로 담체 및 다공성 입자의 압축에 의해 형성된 실질적으로 건조한 조성물이며, 다공성 입자는 액체 활성 약제 포뮬레이션을 그 안에 함유하고 있는 것으로 이해된다. 푸시(push)층은, 푸시층이 사용 환경으로부터 유체를 흡수함에 따라 출구 오리피스로부터 약물을 밀어내고, 노출된 약물층은 부식되어 다공성 입자를 사용 환경으로 방출시킨다. 이것은 도 6을 참조하여 이해될 수 있다.
푸시층(28)은 약물층(30)과 직접 또는 간접적으로 접촉하는 층상 배열중에 푸시-치환(push-displacement) 조성물을 가진 팽창성 층이다. 간접적으로 접촉하는 층상 배열인 경우, 불활성 성분(미도시), 예를 들어 스페이서(spacer) 층 또는 디스크가 약물층 및 푸시층 사이에 존재할 수 있다. 활성 약제의 수회 펄스를 단일 제형으로부터 전달시키고자 하는 경우에는, 유사한 불활성 층을 약물층의 분리된 부분 사이에 삽입할 수 있다. 불활성 층은 활성 약제의 펄스간에 적절한 시간 지연을 제공할 수 있는 크기로 제조될 수 있고, 각각의 분리된 약물층의 용적은 활성 약제의 펄스가 전달되는데 걸리는 기간을 조절한다. 불활성 층은 푸시층(28)의 형성에 사용되는 물질로 형성될 수 있거나, 필요에 따라 용이하게 압축되지만 사용 유체 환경에서 팽창되지 않는 물질로 형성될 수 있다.
푸시(push)층(28)은 수성 또는 생물학적 유체를 흡수하고, 장치의 출구 수단을 통해 약물 조성물을 밀어내도록 팽윤되는 중합체를 포함한다. 대표적인 유체 흡수 치환 중합체는 폴리(에틸렌 옥사이드)에 의해 대표되는 바와 같은 수평균 분자량이 1,000,000 내지 15,000,000인 폴리(알킬렌 옥사이드) 및 수평균 분자량이 500,000 내지 3,500,000인 폴리(알칼리 카르복시메틸셀룰로오스)로부터 선택된 성 분을 포함하며, 여기에서 알칼리는 나트륨, 칼륨 또는 리튬이다. 푸시-치환 조성물의 제형화를 위한 추가의 중합체의 예는 카르보폴? (Carbopol?)산성 카르복시중합체, 카르복시폴리메틸렌으로서 공지된 폴리알릴 수크로스와 아크릴 가교된 중합체 및 분자량이 250,000 내지 4,000,000인 카르복시비닐 중합체와 같은 히드로겔을 형성하는 중합체를 포함하는 오스모폴리머(osmopolymer); 시아나머?(Cyanamer?) 폴리아크릴아미드; 가교된 수팽윤성 인덴말레산 무수물 중합체; 분자량이 80,000 내지 200,000인 굿-라이트?(Good-rite?) 폴리아크릴산; 디에스테르 가교된 폴리글루란과 같은 축합된 글루코오스 단위로 이루어진 아쿠아-킵스?(Aqua-Keeps?) 아크릴레이트 중합체 폴리사카라이드 등을 포함한다. 히드로겔을 형성하는 대표적인 중합체는 종래 기술에 공지되어 있다[참조: 미국 특허 제 3,865,108호(Hartop); 미국 특허 제 4,002,173호(Manning); 미국 특허 제 4,207,893호(Michaels); 및 Handbook of Common Polymers, Scott and Roff, Chemical Rubber Co., Cleveland, OH].
외벽과 서브코팅을 가로질러 삼투압 구배를 나타내는 삼투성 용질 및 삼투성 약제로서 공지된 삼투제(osmagent)는 염화 나트륨, 염화 칼륨, 염화 리튬, 황산 마그네슘, 염화 마그네슘, 황산 칼륨, 황산 나트륨, 황산 리튬, 산성 인산 칼륨, 만니톨, 우레아, 이노시톨, 숙신산 마그네슘, 타르타르산 라피노오스, 수크로오스, 글루코오스, 락토오스, 소르비톨, 무기 염, 유기 염 및 탄수화물로 이루어진 군으로부터 선택된 성분을 포함한다.
내벽 또는 서브코팅(32)의 사용은 선택적이지만, 본 발명에서는 바람직하다. 내부 서브코팅(32)는 일반적으로 두께가 0.01 내지 5mm, 보다 일반적으로는 0.025 내지 0.25mm이지만, 예를 들어 0.5 내지 5mm 두께의 보다 두꺼운 서브코팅이 특정 적용에 사용될 수 있다. 내부 서브코팅(32)는 히드로겔, 젤라틴, 분자량이 100,000MW 미만인 저분자량 폴리에틸렌 옥사이드, 히드록시알킬셀룰로오스, 예를 들어, 히드록시에틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시이소프로필셀룰로오스, 히드록시부틸셀룰로오스 및 히드록시페닐셀룰로오스, 및 히드록시 알킬셀룰로오스, 예를 들어, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스, 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 성분을 포함한다. 히드록시알킬셀룰로오스는 수평균 분자량이 9,500 내지 1,250,000인 중합체를 포함한다. 예를 들어, 수평균 분자량이 80,000 내지 850,000인 히드록시프로필 셀룰로오스가 유용하다. 유동 촉진층이 수성 용매 또는 불활성 유기 용매 중의 상기 언급된 물질의 통상적인 용액 또는 현탁액으로부터 제조될 수 있다. 서브코팅 또는 유동 촉진층을 위한 바람직한 물질은 히드록시프로필 셀룰로오스, 히드록시에틸 셀룰로오스, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스, 포비돈[폴리(비닐피롤리돈)], 폴리에틸렌 글리콜, 및 이들의 혼합물을 포함한다. 보다 바람직한 것은 유기 용매, 특히 유기 극성 용매(예를 들어, 1-8개의 탄소 원자를 갖는 저급 알칸올, 바람직하게는 에탄올) 중에서 제조된 히드록시프로필 셀룰로오스와 포비돈의 혼합물, 수성 용액 중에서 제조된 히드록시에틸 셀룰로오스와 히드록시프로필 메틸셀룰로오스의 혼합물, 및 수성 용액 중에서 제조된 히드록시에틸 셀룰로오스와 폴리에틸렌 글리콜의 혼합물이다. 가장 바람직하게는, 서브코팅은 에탄올 중의 히드록시프로필 셀룰로오스와 포비돈의 혼합물로 이루어진다. 편의상, 이중층 코어에 도포된 서브코팅의 중량은 서브코팅의 두께 및 본원에 기재된 바와 같은 방출 속도 검정에서 제형에 잔류하는 잔류 약물과 상호관련될 수 있다. 제조 작업 동안에, 서브코팅의 두께는 코팅 작업에 사용되는 서브코팅의 중량을 조절함으로써 조절될 수 있다. 벽(32)이 겔 형성 물질로 제조되는 경우, 사용 환경에서 물과의 접촉은 외벽(22)와 약물층(30) 사이의 미끄럼 (slippage)을 촉진 및 증진시킬 수 있는 점도를 갖는 겔 또는 겔형 내부 코팅의 형성을 촉진한다.
본 발명의 제형에 사용되는 각각의 벽, 층, 코팅 및 서브코팅을 제조하는데 적합한 용매의 예는 제형을 제조하는데 사용되는 물질에 불리한 영향을 끼치지 않는 수성 및 불활성 유기 용매를 포함한다. 이러한 용매는 광범위하게는 수성 용매, 알코올, 케톤, 에스테르, 에테르, 지방족 탄화수소, 할로겐화된 용매, 지환족 화합물, 방향족 화합물, 헤테로고리족 용매 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 성분을 포함한다. 일반적인 용매는 아세톤, 디아세톤 알코올, 메탄올, 에탄올, 이소프로필 알코올, 부틸 알코올, 메틸 아세테이트, 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, n-부틸 아세테이트, 메틸 이소부틸 케톤, 메틸 프로필 케톤, n-헥산, n-헵탄, 에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르, 에틸렌 글리콜 모노에틸 아세테이트, 메틸렌 디클로라이드, 에틸렌 디클로라이드, 프로필렌 디클로라이드, 사염화탄소 니트로에탄, 니트로프로판 테트라클로로에탄, 에틸 에테르, 이소프로필 에테르, 시클로헥산, 시클로옥탄, 벤젠, 톨루엔, 나프타, 1,4-디옥산, 테트라히드로푸란, 디글라임(diglyme), 물, 염화나트륨, 염화칼슘 등과 같은 무기 염을 함유하는 수성 용매, 및 아세톤과 물, 아세톤과 메탄올, 아세톤과 에틸 알코올, 메틸렌 디클로라이드와 메탄올, 및 에틸렌 디클로라이드와 메탄올과 같은 이들의 혼합물을 포함한다.
팬 코팅은 출구 오리피스를 제외하고는 완제 제형을 제공하는데 편리하게 사용될 수 있다. 팬 코팅 시스템에서, 벽-형성 조성물상의 서브코팅은 회전 팬에서 텀블링하면서 약물층과 푸시층을 포함하는 이중층 코어 상에 각각의 조성물을 연속해서 분무함으로써 침착된다. 팬 코팅기는 상업적 규모에서 유용하기 때문에 사용된다. 약물 코어를 코팅하기 위해 다른 기술이 사용될 수 있다. 끝으로, 벽 또는 코팅된 제형은 강제 공기 오븐에서, 또는 제형에서 용매를 재거하기 위해 온도 및 습도 조절 오븐에서 건조된다. 건조 조건은, 통상 입수가능한 장비, 주변 조건, 용매, 코팅제, 코팅 두께 등을 기초로 선택될 것이다.
다른 코팅 기술도 사용될 수 있다. 예를 들어, 제형의 서브코팅 및 반투성 벽은 기중 현탁 방법을 사용하는 기술로 형성될 수 있다. 이러한 방법은 기류중의 이중층 코어, 내부 서브코팅 조성물 및 외부 반투성 벽 형성 조성물을 현탁 및 텀블링시키는 단계로 구성되어, 어느 작업에서도 서브코팅 및 외벽 코팅이 이중층 코어에 도포되도록 한다. 기중 현탁 방법은 제형의 벽을 독립적으로 형성하는데 매우 적합하다. 기중 현탁 방법은 하기 문헌에 기재되어 있다[참조: 미국 특허 제 2,799,241; J. Am. Pharm. Assoc., Vol. 48, pp. 451-459(1959); and, J. Am. Pharm. Assoc., Vol. 49, pp. 82-84(1960)]. 또한, 제형은, 예를 들어 조용매로서 메틸렌 디클로라이드 메탄올을 사용하는 우르스터?(Wurster?) 기중 현탁 코팅기로 코팅될 수 있다. 에어로매틱?(Aeromatic?) 기중 현탁 코팅기가 조용매를 사용하여 사용될 수 있다.
본 발명의 제형은 표준 기술에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어, 제형은 습식 과립화 기술에 의해 제조될 수 있다. 습식 과립화 기술에서는, 액체중의 활성제의 용액, 현탁액 또는 분산액을 다공성 입자와 혼합시켜, 액체 활성 약제 포뮬레이션을 다공성 입자의 공극으로 흡수시킨다. 그 후, 담체를 과립화 유체로서 변성된 무수 에탄올과 같은 유기 용매를 사용하여 다공성 입자와 혼합시킨다. 습윤 혼합물이 생성된 후, 습윤 덩어리 혼합물을 소정의 스크린을 통과사켜 트레이로 내보낸다. 혼합물을 목적하는 수분 수준에 이를 때까지 주위 조건하에서 건조시킨다. 그러나, 건조 조건은 액체 활성 물질 조성물의 액체를 현저하게 증발시킬 정도로 심하지 않다. 그 다음, 예를 들어 마그네슘 스테아레이트 또는 응집된 이산화 규소(Cab-O-Sil)와 같은 윤활제를 혼합물에 첨가한 후, 이 혼합물을 밀링 자(milling jar)에 넣고, 수 분간 자 밀(jar mill)에서 혼합시킨다. 조성물을, 예를 들어 마네스티(Manesty®) 압축기에서 층으로 압축시킨다. 제 1 압축 층은 전형적으로 약물층이며, 그 후 약물층을 형성하는 조성물에 대해 푸시층이 압축될 수 있고; 상기 이층정이 킬리안 드라이 코팅기 (Kilian®Dry Coater)에 공급되어, 약물 비함유 코팅, 및 이어서 외벽 용매 코팅으로 둘러싸인다. 플라세보층을 가진 펄스형 방출을 위한 3층 제형을 제조하려는 경우, 통상적으로 플라세보층을 먼저 형성한 후, 약물층을 플라세보층에 압축시켜 2층 조성물을 형성한 후, 푸시층을 2층 코어에 합축시켜 3층 조성물을 형성한다. 그 후, 3층정에 임의적 서브코팅 및 속도 조절막을 위한 막 코팅이 제공된다. 그러나, 각각의 층이 압축되는 순서는 달라질 수 있지만, 상기 형태가 바람직하다는 것은 명백하다.
또 다른 제조 방법에서는, 액체 활성 약제 포뮬레이션을 함유하는 다공성 입자 및 약물층을 포함하는 다른 성분을 혼합시키고, 고형층으로 압축시킨다. 상기 층은 층이 제형에서 차지하는 면적의 내부 치수에 상응하는 치수를 가지며, 또한 상기 층과 접촉하는 배열을 형성하기 위한 제 2 층에 상응하는 치수를 가진다. 약물층 성분을 또한 용매와 혼합시켜 볼밀링, 캘린더링, 교반 또는 롤밀링과 같은 통상적인 방법에 의해 고형 또는 반고형 형태로 혼합시킨 후, 소정의 형상으로 압축시킬 수 있다. 그 다음, 팽창성 층, 예를 들어 오스모폴리머(osmopolymer) 조성물의 층을 유사한 방식으로 약물층과 접촉된 형태로 배치한다. 약물 조성물과 오스모폴리머층의 적층물은 통상적인 2층 압축 기술에 의해 제조될 수 있다. 2개의 접촉층을 먼저 유동 촉진 서브코팅으로 코팅한 후, 반투성 외벽으로 코팅한다. 기중 현탁(air-suspension) 및 기중 텀블링(air-tumbling) 기술은 제 1 층 및 제 2 층이 벽 조성물에 의해 둘러싸일 때까지 지연 형성 조성물을 함유한 기류중에서 압축된 접촉 제 1 층 및 제 2층을 서스펜딩 및 텀블링하는 것을 포함한다.
본 발명의 제형은 하나 이상의 출구 오리피스를 가진다. 출구 오리피스는 제형으로부터의 약물의 균일한 방출을 위해 약물 코어와 함께 공동으로 작용한다. 출구 오리피스는 제형의 제조 동안 또는 사용시 유체 환경에서 제형에 의한 약물 전달 동안 제공될 수 있다. 본 발명의 목적상 사용된 용어 "출구 오리피스"는 통로; 구멍; 오리피스; 및 보어로 구성된 군으로부터 선택된 하나의 구성원을 포함한다. 이 용어는 또한 외부 코팅 또는 벽 또는 내부 코팅으로부터 부식, 용해, 또는 침출되어 출구 오리피스를 형성하는 물질 또는 중합체로부터 형성된 오리피스를 포함한다. 물질 또는 중합체는 외부 또는 내부 코팅 내의 부식성 폴리(글리콜)산 또는 폴리(락트)산; 젤라틴성 필라멘트; 물로 제거가능한 폴리(비닐 알코올); 침출성 화합물, 예를 들어 무기염 및 유기염, 산화물 및 탄수화물로 구성된 군으로부터 선택되는 유체 제거성(fluid removable) 공극 형성제를 포함할 수 있다. 하나의 출구 또는 다수의 출구는 균일하게 방출되는 크기로 된 공극-출구 오리피스를 제공하도록, 소르비톨, 락토오스, 과당, 글루코오스, 만노오스, 갈락토오스, 탈로오스, 염화 나트륨, 염화 칼륨, 나트륨 시트레이트 및 만니톨로 구성된 군으로부터 선택된 성분을 침출시켜서 형성될 수 있다. 출구 오리피스는 제형으로부터 약제의 균일한 양의 용량 방출을 위해 원형, 삼각형, 사각형, 타원형 등과 같은 임의의 형태를 가질 수 있다. 제형은 서로 이격된 하나 이상의 출구 또는 제형의 하나 이상의 표면을 갖도록 제조될 수 있다. 출구 오리피스는 외부 코팅, 내부 코팅 또는 둘 모두를 통해 기계적 및 레이저 천공을 포함하는 천공에 의해 수득될 수 있다. 출구 및 출구를 형성시키기 위한 장치는 티우스(Theeuwes)와 히구치(Higuchi)의 미국 특허 제 3,845,770호 및 제 3,916,899호; 사운더스(Saunders) 등의 미국 특허 제 4,063,064호; 티우스(Theeuwes) 등의 미국 특허 제 4,088,864호에 기재되어 있다. 출구 오리피스는 벽(22)에 의해 형성된 구획의 내부 직경의 10% 내지 100%, 바람직 하게는 30% 내지 100%, 가장 바람직하게는 50% 내지 100%일 수 있다.
연속 방출 제형은 장기간에 걸쳐, 전형적으로 투여 시점인 약 0시간으로부터 약 4시간 내지 20시간 이상까지, 종종 4시간 내지 16시간 동안, 더욱 일반적으로 4시간 내지 10시간 동안 화합물을 일정한 속도로 방출시킨다. 장기간의 일정한 방출 기간의 종료시에, 제형으로부터 약물의 방출 속도는 일정한 기간, 예를 들어 수 시간에 걸쳐 다소 느려질 수 있다. 제형은 광범위한 적용분야 및 개개의 환자의 필요에 따라 치료적 유효량의 약물을 제공한다. 본 발명의 대표적인 연속 방출 제형으로부터 프로게스테론 방출의 결과가 도 8에 제공되어 있다. 이 도면으로부터 알 수 있는 바와 같이, 프로게스테론은 약 15시간까지 연장된 기간에 걸쳐 방출된다. 도 8에 있어서, 속이 찬 원은 어떠한 PVP(폴리비닐피롤리돈)도 함유하지 않는 약물 과립을 나타내고, 속이 빈 삼각형은 10% PVP를 함유하는 약물 과립을 나타내며, 속이 찬 사각형과 속이 찬 삼각형은 10% 말토오스를 함유하는 약물 과립을 나타낸다. 각각의 경우, 제형은 (1) 방출 조(bath)에서 신속하게 용해되는 출구 오리피스에 인접해 있는 만니톨층, (2) 실시예 11에 보다 상세히 설명되어 있는 바와 같이 45/55 중량%의 비로 칼슘 수소 포스페이트중의 크레모포어 EL/마이바셋 (Cremophor EL/Myvacet)에 분산된 프로게스테론을 함유하는 약물층, 및 (3) 푸시층을 가진 3층 연속 시스템으로서 형성되었다.
또한, 제형은 활성 약제를 펄스형 방출 프로필 형태로 제공할 수 있다. 도 9 내지 13을 참조하면, 활성 약제의 방출의 개시에서 다양한 지연이 도시되어 있다. 이러한 결과는 각각 실시예 12 내지 16에 설명된 제형에 의해 달성된다. 플 라세보층의 부피를 변화시킴으로써, 활성 물질이 제형으로부터 방출되기 전의 초기 기간을 조절할 수 있었다.
0차 방출의 경우, 최초 투여시에, 제형은 초기 기간, 전형적으로 수 시간 이하에 걸쳐 증가하는 환자의 혈장 약물 농도를 제공한 후, 장기간, 전형적으로 4시간 내지 24시간 이상에 걸쳐 비교적 일정한 혈장 약물 농도를 제공할 수 있다. 본 발명의 제형의 방출 프로필은 1일 1회 투여에 상응하는 전체 24시간에 걸쳐 약물의 방출을 제공하여, 환자의 정상 상태의 혈장 약물 농도가 지속적 방출 제형을 투여한 후 24시간에 걸쳐서 치료적으로 유효한 수준으로 유지될 수 있게 된다. 정상 상태의 혈장 약물 농도는 대부분의 환자에서 전형적으로 24시간 후 또는, 몇몇 경우에는 수 일(예를 들어 2일 내지 5일) 후에 달성될 수 있다.
본 발명의 제형은 본원에 기술된 바와 같은 표준 방출 속도 검정법으로 측정한 결과 장기간에 걸쳐 일정한 비율로 약물을 방출한다. 본 발명의 제형을 환자에게 투여한 경우에, 본 발명의 제형은 즉시 방출 제형으로 수득되는 것 보다 장기간에 걸쳐 덜 변화하는 환자의 혈장 약물 농도를 제공한다. 본 발명의 제형이 규칙적으로 1일 1회 투여되는 경우에, 본 발명의 제형은 24시간에 걸친 Cmax와 Cmin 사이의 차가 본 발명의 제형으로부터 제공되는 양과 같은 양의 약물을 24시간 이내에 방출시키도록 한 즉시 방출 제품의 투여로부터 얻은 것에 비해 실질적으로 감소되도록 정상 상태의 혈장 약물 농도를 제공한다.
본 발명의 제형은 장기간, 바람직하게는 4 내지 6시간 또는 그 이상의 시간 에 걸쳐 일정한 방출 속도로 활성 약제를 방출시키기에 적합할 수 있다. 방출 속도의 측정은 일반적으로 특정한 생체 부위에서의 모의 조건을 제공하는 시험관내, 산성수, 모의 위액 또는 모의 장액에서 이루어지며, 즉시 방출 속도에 근사하는 속도를 제공하기 위해 한정된 증분 시간에 걸쳐 수행된다. 특정 제형에 관한 이러한 시험관내 방출 속도의 정보는 요망되는 생체내 결과를 제공할 제형의 선택을 돕는데 사용될 수 있다. 이러한 결과는 입수가능한 즉시 방출형 제형을 처방하는 개업의에 의해 이용되는, 혈장 검정법 및 임상 관찰과 같은 기존 방법에 의해 결정될 수 있다.
본원에 기술된 바와 같은 0차 방출 속도 프로필을 갖는 본 발명의 제형은 제형 투여 이후에 장기간에 걸쳐 실질적으로 일정한 혈장 농도 및 활성 성분의 지속적인 치료 효과를 환자에게 제공할 수 있다. 본 발명의 지속 방출 제형은 환자에게 투여한 직후 약물 농도의 현저한 피크를 특징적으로 생성시키는, 즉시 방출 제형의 경우 보다 24시간에 걸쳐 혈장 약물 농도의 변화를 덜 나타낸다.
본 발명의 제형은 기술된 플라세보층에 의해 제형내로 직접 혼입되어 작용 발현이 지연될 수 있다. 특정 적용에 있어서, 플라세보층 또는 그 밖의 약물층이 설계되거나 설계되지 않은 다수의 제형을 위장관내의 단일 위치에 전달하는 것이 바람직할 수 있다. 이것은 본 발명의 제형을, 예를 들어 캘리포니아 팔로 알토에 소재하는 알자 코포레이션(Alza Corporation)의 크론셋(Chronset?) 약물 전달 시스템과 같은 관련 기술과 결부시킴으로써 용이하게 달성될 수 있다. 이러한 시스템 은 지정된 시간 및 표적 흡수 부위에서 제형을 방출시키도록 예정될 수 있다. 이러한 기술은 본원에 참고문헌으로 인용된 미국 특허 제 5,110,597호; 제 5,223,265호; 제 5,312,390호; 제 5,443,459호; 제 5,417,682호; 제 5,498,255호; 제 5,531,736호 및 5,800,422호에 기술되어 있다. 복합 전달 시스템은 상기 문헌에 기술된 삼투성 제형을 크론셋 시스템에 로딩시킴으로써 제조될 수 있으며, 다양한 형태의 활성 약제를 지속적으로 방출시킨다.
본 발명의 제형을 제조하는 예시적인 일반적인 방법은 하기 제법 2에 기술되어 있다. 퍼센트(%)는 달리 명시하지 않는 한 중량%를 의미한다. 방법의 변화 및 물질의 대용이 이루어질 수 있으며 이는 상기 설명으로부터 자명할 것이다. 동량 또는 비례량의 이러한 물질이 제법 2에서 사용되는 물질 대신에 사용될 수도 있다. 보다 구체적인 설명이 실시예에 제시되어 있으며 대안적인 물질 및 방법이 이들 실시예에 예시되어 있다.
제법 2
약물층의 제조
히드록시프로필 셀룰로오스(Klucel MF, Aqualon Company), "HPC"를 물에 첨가하여 물 0.995g 당 HPC를 5mg 함유하는 용액을 형성시킴으로써 결합제 용액을 제조하였다. 상기 용액을 히드록시프로필 셀룰로오스가 용해될 때까지 혼합한다. 특정의 배치 크기에 대해, 유동층 조립기("FBG" : fluid bed granulator) 용기에 필요량의 액체, 활성 약제 조성물 및 상응하는 양의 다공성 입자, 예를 들어 후지칼린(FujiCalin)이라는 상표명으로 시판되는 칼슘 수소 포스페이트 입자를 충전시켰다. 액체를 상기 입자에 의해 흡수시킨 후, 혼합물을 폴리에틸렌 옥사이드(MW 200,000)(폴리옥스(Polyox®) N-80, Union Carbide Corporation)(20.3%), 히드록시프로필 셀룰로오스(Klucel MF)(5%), 폴리옥실 40 스테아레이트(3%) 및 크로스포비돈(2%)과 혼합시켰다. 반건조 상태의 물질을 상기 용기에서 혼합시킨 후에, 상기한 바와 같이 제조한 결합제 용액을 참가하였다. 그 다음, 과립을 FBG에서 분쇄에 적합한 가루반죽형 컨시스턴시로 건조시키고 상기 과립을 7 또는 10메쉬 스크린을 통해 분쇄시켰다.
과립을 토트 혼합기(tote blender) 또는 V-혼합기로 옮겼다. 필요량의 산화방지제, 부틸화된 히드록시톨루엔("BHT")(0.01%), 및 윤활제, 스테아르산(1%)을 40 메쉬 스크린을 통해 정립(sizing)하고, 균일하게 분산될 때(스테아르산에 대해 약 1분 및 BHF에 대해 약 10분)까지 토트 또는 V-블렌더를 사용하여 과립내로 혼합시켰다.
삼투성 푸시층 과립의 제조.
히드록시프로필 메틸셀룰로오스 2910("HPMC")를 물에 HPMC 5mg 대 물 1g의 비율로 첨가함으로써 결합제 용액을 제조하였다. 상기 용액을 HPMC가 용해될 때가지 혼합하였다. 염화나트륨 분말(30%) 및 적색 산화제이철(1.0%)을 분쇄시키고 스크리닝하였다. 유동층 조립기("FBG") 용기에 필요량의 폴리에틸렌 옥사이드(MW 7,000,000)(폴리옥스?303)(63.7%), HPMC(5.0%), 염화 나트륨 및 적색 산화제이철을 충전시켰다. 건조한 물질을 상기 용기에서 혼합시킨 후에, 상기된 바와 같이 제조 한 결합제 용액을 첨가하였다. 목적하는 수분 함량(수분 1중량% 미만)이 달성될 때까지 상기 과립을 FBG에서 건조시켰다. 과립을 7메쉬 스크린을 통해 분쇄시키고 토트 혼합기 또는 V-혼합기로 옮겼다. 필요량의 산화방지제, 부틸화된 히드록시톨루엔(0.08%)을 60메쉬 스크린을 통과시켜 정립하였다. 필요량의 윤활제, 스테아르산 (0.25%)을 40메쉬 스크린을 통해 정립하고, 균일하게 분산될 때(스테아르산에 대해 약 1분 및 BHT에 대해 약 10분)까지 토트 또는 V-혼합기를 사용하여 과립내로 혼합시켰다.
이중층 코어 압축
종방향 정제 압축기(Korsch press)를 원형의 깊은 오목 펀치 및 다이 위에 세팅하였다. 2개의 공급 호퍼(hopper)를 상기 압축기상에 배치하였다. 상기한 바와 같이 제조한 약물층을 호퍼중의 하나에 넣고 상기한 바와 같이 제조한 삼투성 푸시층을 나머지 호퍼에 넣었다.
균일한 목표 약물층 중량을 갖는 코어를 재조하기 위해 타정 파라미터(약물층)의 초기 조정을 수행하였다. 균일한 최종 코어 중량, 두께, 경도 및 파쇄성을 갖는 코어를 제조하기 위하여 약물층을 삼투성 층에 결합시키는 타정 파라미터의 제 2 층 조정(삼투성 푸시층)을 수행하였다. 상기 파라미터는 충전 공간 및/또는 힘 세팅을 변화시킴으로써 조정될 수 있다. 목표량의 약물을 함유하는 전형적인 정제의 길이는 약 0.465인치일 수 있으며 이의 직경은 약 0.188인치일 수 있다.
서브코팅 용액 및 서브코팅된 시스템의 제조.
서브코팅 용액을 덮개가 있는 스테인레스 강철 용기내에서 제조하였다. 적 절한 양의 포비돈(K29-32)(2.4%) 및 히드록시프로필 셀룰로오스(MW 80,000)(Klucel EF, Aqualon Company)(5.6%)를 생성된 용액이 투명해질 때까지 무수 에틸 알콜(92%)에 혼합하였다. 상기에서 제조된 이중층 코어를 구멍 뚫린 회전 팬 코팅 유닛에 위치시켰다. 이 코팅기를 시동시키고, 코팅 온도가 28 내지 36℃에 도달한 후에, 상기에서 제조한 서브코팅 용액을 회전하는 정제 베드에 균일하게 도포하였다. 충분한 양의 용액을 도포하여 목적하는 서브코딩 중량을 수득하였을 때, 서브코팅 공정을 중단시켰다. 목적하는 서브코팅 중량은 24시간 동안 방출 속도 검정에서 측정된 바와 같이 제형중 잔류하는 약물의 허용되는 잔량을 제공하기 위해 선택될 것이다. 일반적으로는, 초기 약물 로딩에 기초하여, 본원에서 기술하는 바와 같이 표준 방출 속도 검정에서 24시간의 시험 후에 잔류하는 약물의 잔류량은 10% 미만, 더욱 바람직하게는 5% 미만, 가장 바람직하게는 3% 미만인 것이 바람직하다. 이것은 표준 방출 속도 검정에서 동일한 이중층 코어를 갖지만 서브코팅 중량이 상이한 많은 제형에 대한 서브코팅 중량 및 잔류 약물 사이의 상관성으로부터 결정될 수 있다.
속도 조절 막 및 막 코팅된 시스템의 제조.
상기와 같이 제조된 서브코팅된 이중층 코어를 구멍 뚫린 회전 팬 코팅 유닛에 위치시켰다. 코팅기를 시동시키고, 코팅 온도(28 내지 38℃)에 도달한 후에, 하기 A, B 또는 C에 설명된 바와 같은 코팅 용액을 목적하는 막 중량이 수득될 때까지 회전하는 정제 베드에 균일하게 도포하였다. 코팅 공정 전반에 걸쳐 규칙적 으로, 중량 증가를 측정하였고 샘플 막 코팅된 단위를 코팅된 단위에 대한 T90을 결정하기 위해 방출 속도 검정으로 시험할 수 있다. 중량 증가는 방출 속도 검정에서 다양한 두께의 막에 대한 T90과 상관성이 있을 수 있다. 충분한 양의 용액이 도포되었을 때, 편리하게 측정하여 목적하는 T90에 대한 목적하는 막 중량 증가가 달성되었을 때, 막 코팅 공정을 중단시켰다.
예시적인 속도 조절 막 조성물:
A. 코팅 용액을 덮개가 있는 스테인레스 강철 용기에서 제조하였다. 적절한 양의 아세톤(565mg) 및 물(29.7mg)을 고형물이 완전히 용해될 때까지 폴록사머 188(1.6mg) 및 셀룰로오스 아세테이트(29.7mg)과 혼합시켰다. 코팅 용액은 도포시 약 5% 고형물을 가진다.
B. 아세톤(505.4mg)을 셀룰로오스 아세테이트가 완전히 용해될 때까지 셀룰로오스 아세테이트(27.72mg)와 혼합시켰다. 폴리에틸렌 글리콜 3350(0.28mg) 및 물(26.6mg)을 격리 용기서 혼합시켰다. 두 용액을 생성되는 용액이 투명해질 때까지 서로 혼합하였다. 코팅 용액은 도포시 약 5% 고형물을 가진다.
C. 아세톤(776.2mg)을 셀룰로오스 아세테이트가 완전히 용해될 때까지 셀룰로오스 아세테이트(42.57mg)와 혼합시켰다. 폴리에틸렌 글리콜 3350(0.43mg)과 물(40.9mg)을 격리 용기에서 혼합시켰다. 두 용액을 생성되는 용액이 투명해질 때까지 서로 혼합시켰다. 코팅 용액은 도포시 약 5%의 고형물을 가진다.
막 코팅된 시스템의 천공
하나의 출구 포트를 막 코팅된 시스템의 약물층 말단내로 천공하였다. 천공 공정 동안, 출구 포트의 오리피스 크기, 위치 및 수에 대해 규칙적인 간격으로 샘플을 검사하였다.
천공된 코팅된 시스템의 건조.
상기와 같이 제조된 천공된 코팅된 시스템을 상대 습도 오븐(43 내지 45% 상대 습도)내의 랙상에 위치된 구멍 뚫린 오븐 트레이상에 위치시키고 건조시켜 코팅층으로부터 남아있는 용매를 제거하였다.
유색 및 무색 오버코팅(overcoating).
임의적인 유색 또는 무색 코팅 용액을 덮개가 있는 스테인레스 강철 용기내에서 제조하였다. 유색 코팅의 경우, 정제수 88부를 용액이 균일하게 될 때까지 오파드라이(Opadry) II[색이 중요하지 않음] 12부와 혼합하였다. 무색 코팅의 경우, 정제수 90부를 용액이 균일하게 될 때까지 오파드라이 클리어 10부와 혼합하였다. 상기와 같이 제조된 건조된 코어를 구멍 뚫린 회전 팬 코팅 유닛에 위치시켰다. 코팅기를 시동시키고 코팅 온도에 도달한 후에(35 내지 45℃), 유색 코팅 용액을 회전하는 정제 베드에 균일하게 도포하였다. 충분한 양의 용액이 도포되었을 때, 편리하게 측정하여 목적하는 유색 오버코팅 중량 증가가 달성되었을 때, 유색 코팅 공정을 중단시켰다. 다음으로, 무색 코팅 용액을 회전하는 정제 베드에 균일하게 도포하였다. 충분한 양의 용액이 도포되었을 때, 또는 목적하는 무색 코팅 중량 증가가 달성되었을 때, 무색 코팅 공정을 중단시켰다. 유동제(flow agent)(예를 들어, 카-누-보(Car-nu-bo) 왁스)를 무색 코팅 도포 후에 정제 베드에 도포하 였다.
상술한 방법의 변형법은 당업자에게 자명할 것이다. 상기 실시예들은 유사한 방법에 의해 제조된 본 발명의 대표적인 제형을 예증하기 위해 제공한 것이다.
검정
본 발명의 제형을 포함하고 있는 장치로부터 약물의 방출 속도는 다음과 같은 표준화된 검정에 의해 측정될 수 있다. 이 방법은 산성화된 물(pH 3), 인공 위액 또는 인공 장액과 같은 방출 액체 매질내로의 방출 시스템과 관련되어 있다. 샘플 방출 속도 용액의 분취액을 크로마토그래피 시스템상에 주입하여 특정한 시험 간격 동안 방출된 약물의 양을 정량하였다. 약물을 C18 컬럼상에서 분석하여 당해 약물에 적절한 파장에서 UV 흡수에 의해 검출하였다. 5개 이상의 표준 지점을 포함하는 표준 곡선으로부터 피크 면적을 선형 회귀 분석함으로써 정량화를 수행하였다.
샘플을 USP 타입 7 간격 방출 장치를 사용하여 제조하였다. 시험될 각 시스템(본 발명의 장치)을 칭량하였다. 그 다음, 각 시스템을 뾰족한 말단을 가진 플라스틱 막대에 붙이고, 각 막대를 방출 속도 디퍼 아암(dipper arm)에 부착시켰다. 각 방출 속도 디퍼 아암을 위/아래로 왕복하는 교반기(USP 타입 간격 방출 장치)에 붙이고, 약 3cm의 진폭 및 사이클 당 2 내지 4초로 작동시켰다. 부착된 시스템을 가진 막대 말단을 방출 매질 50ml를 함유하는 50ml 눈금 시험관에 연속적으로 침지시키고, 37℃ ± 0.5℃로 조절된 항온수조에서 평형화시켰다. 전형적으로 1시간 또는 2시간으로 정해진 각 시간 간격의 끝에서, 시스템을 새로운 방출 매질이 담겨진 다음 열의 시험관으로 옮겼다. 이 공정을 방출이 완료될 때까지 목적하는 수의 시간 간격 동안 반복하였다. 그 다음, 방출된 약물을 함유한 용액 튜브를 제거하고 실온으로 냉각시켰다. 냉각시킨 후에, 각 튜브를 50ml 표시까지 채우고, 각 용액을 완전히 혼합한 다음, 고압 액체 크로마토그래피("HPLC")에 의해 분석하기 위해 샘플 바이알로 옮겼다. 약물의 표준 용액을 5㎍ 내지 약 400㎍ 범위를 포함하는 농도 증가량으로 제조하고 HPLC에 의해 분석하였다. 표준 농도 곡선을 선형 회귀 분석을 사용하여 작도하였다. 방출 시험으로부터 수득된 약물의 샘플을 HPLC에 의해 분석하고 약물의 농도를 선형 회귀 분석에 의해 측정하였다. 각 방출 간격에서 방출된 약물의 양을 계산하였다.
실시예 11
유익한 약제 프로게스테론을 장기간에 걸쳐 조절된 방식으로 방출시키기 위한 전달 시스템(도 6)을 제조하였다. 중량비로 2% 프로게스테론, 49% 폴리옥실 35 피마자 오일(크레모포어 EL, BASF Corporation) 및 49% 증류 아세틸화된 모노글리세라이드(마이바셋 9-45)를 포함하는 자가 에멀션화 약물 용액을 제조하였다. 그 후, 38% 용액을 47% 다공성 칼슘 수소 포스페이트(후지칼린 SG)과 혼합 용기 내에서 혼합하였다. 에탄올에 용해된 4% 히드록시프로필 메틸세룰로오스(HPMC E5)를 혼합물을 함유한 혼합 용기에 천천히 첨가하고, 습윤 덩어리의 균일한 컨시스턴시가 얻어질 때까지 혼합물과 혼합하였다. 습윤 덩어리를 스크린을 통과시킨 후, 과립이 특정 수분 함량이 될 때까지 주위 조건에서 건조시켰다. 덩어리를 다시 스크리닝한 후, 10% 말토오스 및 1% 마그네슘 스테아레이트를 과립에 첨가하고 혼합하였다.
다음, 중량비로 58.75% 나트륨 카르복시메틸 셀룰로오스(7H4F), 30.0% 염화나트륨, 5.0% 히드록시프로필 메틸셀룰로오스(E5), 1.0% 적색 산화제이철을 포함하는 삼투성 층 형성 조성물을, 각 성분을 40메쉬의 스테인레스 강철 스크린을 통과킨 후 갈트(Galtt) 유동층 조립기내에서 혼합하여 제조하고, 균일한 과립이 형성될 때까지 정제수중의 5.0% 히드록시프로필 셀룰로오스(EF) 용액을 분무하였다. 이러한 과립을 8메쉬의 스테인레스 강철 스크린에 통과시키고 0.25% 마그네슘 스테아레이트와 혼합하였다.
376mg의 약물층 과립 및 169mg의 삼투성(푸시)층 과립을 0.265" 원형 펀치 및 카버(Carver) 압축기를 이용하여 종방향 이층 캐플릿으로 압축시켰다. 정제를 프로이드 하이-코팅기(Freud Hi-coater)를 사용하여 5% 클루셀(Klucel) JF 및 95% 에탄올을 포함하는 서브코팅 조성물로 코팅하였다. 서브코팅의 중량은 약 3mg이었다. 그 후, 서브코팅된 정제를 속도 조절 막 조성물로 코팅하였다. 막 형성 조성물이 중량비로 39.8% 아세틸 함량을 갖는 85% 셀룰로오스 아세테이트 및 15% 플루로닉(Pluronic) F68을 포함하였다. 막 형성 조성물을 아세톤에 용해시켜 5% 고용체로 하였다. 막 형성 조성물은 프로이드 하이-코팅기내에서 정제 위에 분무시켰다. 막 중량은 22mg이었다. 마지막으로, 출구 오리피스(230밀)를 시스템의 약물층 측면상에 기계적으로 절단하였다. 최종 시스템은 시험관 내에서 프로게스테론을 도 5에 도시된 바와 같이 0차 전달로 전달시킨다.
실시예 12
프로게스테론과 같은 유익한 약제를 지속적 펄스로 방출시키기 위한 전달 시스템(도 7)을 제조하였다. 먼저, 중량비로 2% 프로게스테론, 49% 크레모포어 EL 및 49% 마이바셋 9-45를 포함하는 자가 에멀션화 약물 용액을 제조하였다. 그 후, 38% 용액을 47% 다공성 칼슘 수소 포스페이트(후지칼린 SG)과 혼합 용기내에서 혼합하였다. 에탄올에 용해된 4% HPMC E5를 혼합물을 함유한 혼합 용기에 천천히 첨가하고, 습윤 덩어리의 균일한 컨시스턴시가 얻어질 때까지 혼합물과 혼합하였다. 습윤 덩어리를 스크린에 통과시킨 후, 과립을 특정 수분 함량이 될 때까지 주위 조건에서 건조시켰다. 덩어리를 다시 스크리닝한 후, 10% 말토오스 및 1% 마그네슘 스테아레이트를 과립에 첨가하고 혼합하였다.
다음, 중량비로 58.75% 나트륨 카르복시메틸 셀룰로오스(7H4F), 30.0% 염화나트륨, 5.0% 히드록시프로필 메틸셀룰로오스(E5), 1.0% 적색 산화제이철을 포함하는 삼투성(푸시)층 형성 조성물을, 각 성분을 40메쉬의 스테인레스 강철 스크린을 통과시킨 후, 갈트(Galtt) 유동층 조립기내에서 혼합하여 제조하고, 균일한 과립이 형성될 때까지 젱제수중의 5.0% 히드록시프로필 셀룰로오스(EF) 용액을 분무하였다. 이러한 과립을 8메쉬의 스테인레스 강철 스크린에 통과시키고 0.25% 마그네슘 스테아레이트와 혼합하였다.
그 다음, 50mg의 플라세보층 과립(삼투성 층과 동일한 조성을 가짐), 195mg의 약물층 과립 및 165mg의 삼투성 층 과립을 0.265" 원형 펀치 및 카버(Carver) 압축기를 이용하여 종방향 3층 캐플릿으로 압축하였다. 정제를 프로이드 하이-코팅기(Freud Hi-coater)를 사용하여 5% 클루셀(Klucel) JF 및 95% 에탄올을 포함하는 서브코팅 조성물로 코팅하였다. 서브코팅의 중량은 약 3mg이었다. 그 후, 서브코팅된 정제를 속도 조절 막 조성물로 코팅하였다. 막 형성 조성물은 중량비로 39.8% 아세틸 함량을 갖는 85% 셀룰로오스 아세테이트 및 15% 플루로닉 F68을 포함한다. 막 형성 조성물을 아세톤에 용해시켜 5% 고용체로 하였다. 막 형성 조성물을 프로이드 하이-코팅기 내에서 정제 위에 분무하였다. 막 중량은 약 22mg이었다. 마지막으로, 출구 오리피스(230밀)를 시스템의 플라세보층 측면상에 기계적으로 절단하였다. 최종 시스템이 시험관내에서 프로게스테론을 도 9에 도시된 바와 같이 2시간 지연된 펄스로 전달하였다.
실시예 13
본 실시예에서 하기 제형을 제공하기 위하여 실시예 12의 방법을 반복하였다:
플라세보층의 중량이 100mg인 것을 제외하고, 모든 조성이 실시예 12와 동일한 약물층, 삼투성 층 및 막으로 구성된 제형을 제조하였다. 최종 제형이 시험관 내에서 프로게스테론을 10에 도시된 바와 같이 3시간 지연된 펄스로 전달하였다.
실시예 14
본 실시예에서는 하기 제형을 제공하기 위하여 실시예 12의 방법을 반복하였다:
플라세보층의 중량이 155mg인 것을 제외하고, 모든 조성이 실시예 12와 동일한 약물층, 삼투성 층 및 막으로 구성된 제형을 제조하였다. 최종 제형이 시험관 내에서 프로게스테론을 도 11에 도시된 바와 같이 5시간 지연된 펄스로 전달하였다.
실시예 15
본 실시예에서는 하기 제형을 제공하기 위해 실시예 12의 방법을 반복하였다:
플라세보층의 중량이 250mg인 것을 제외하고, 모든 조성이 실시예 12와 동일한 약물층, 삼투성 층 및 막으로 구성된 제형을 제조하였다. 최종 제형이 시험관 내에서 프로게스테론을 도 12에 도시된 바와 같이 6 내지 7시간 지연된 펄스로 전달하였다.
실시예 16
본 실시예에서는 하기 제형을 제공하기 위해 실시예 12의 방법을 반복하였다:
플라세보층의 중량이 155mg이고, 약물층 과립이 실시예 12에서 기재된 36% 약물 용액, 44% 인산 칼슘, 4% HPMC E5, 1% 마그네슘 스테아레이트 및 15% 말토오스로 구성되며, 속도 조절 막의 중량이 105mg인 것을 제외하고, 실시예 12와 동일한 삼투성 층 및 막으로 구성된 제형을 제조하였다. 최종 제형이 시험관 내에서 프로게스테론을 도 13에 도시된 바와 같이 10시간 지연된 펄스로 전달하였다.
실시예 17
기재된 일반적 방법에 따라 도 6 및 도 7에 도시된 제형내로 혼입하기 위한 하기 조성물을 제조하였다. 모든 비율은 달리 지시되지 않는 한 중량비이다. 폴리옥스(Polyox) 303 푸시층을 도 7에 도시된 제형의 경우 장벽 또는 지연층(종종 플라세보층으로 언급)으로서, 또는 도 6 및 도 7에 도시된 제형에서 팽창성 또는 푸시층으로서 사용하였다. 타정을 1/4톤 압력에서 카버 압축기상에서 수행하였다.
폴리옥스 303 푸시층 및 지연층 조성
폴리옥스 303 63.68%
염화 나트륨 30%
HPMC E5 5%
적색 산화 제2철 1%
마그네슘 스테아레이트 0.25%
BHT 0.08%
폴리옥스 303 제조:
폴리옥스, NaCl, 및 산화물을 자이앳(Giatt) 유동층 조립기에서 혼합시키고 균일한 과립이 형성될 때까지 정제수의 5% HPMC E5 용액으로 분무시켰다. 이러한 과립을 16메쉬 스테인레스 스틸 스크린에 통과시키고 마그네슘 스테아레이트 및 BHT와 혼합시켰다.
약물 정제 용출을 위한 후지칼린 조성
조성 A B C D E
후지칼린 SG 52% 52% 47% 47% 44%
크레모포어 EL -- 20.6% 18.6% 18.6% 17.6%
크레모포어 RH 20.6% -- -- -- --
마이바셋 9-45 20.6% 20.6% 18.6% 18.6% 17.6%
프로게스테론 0.84% 0.84% 0.76% 0.76% 0.72%
HPMC E5 4% 4% 4% 4% 4%
PVP XL -- -- 10% -- 15%
말토오스 -- -- -- 10% --
Mg 스테아레이트 1% 1% 1% 1% 1%
후지칼린 정제 제조:
프로게스테론, 크레모포어 및 마이바셋을 혼합 용기에서 상기 물질들을 배합하여 40℃ 수욕상에서 3시간 동안 자석식 교반 막대를 사용하여 혼합함으로써 용해시켰다. 생성된 용액을 기계식 혼합 용기(키친에이드(KitchenAid) 혼합기)중의 후 지칼린 과립에 혼합하면서 첨가하였다. 혼합물을 10분간 계속하였고, 에탄올로 습식 과립화된 HPMC E5를 첨가하였다. 생성된 덩어리를 20메쉬 스크린에 통과시키고 주변 조건 하에서 밤새 건조시켰다. 건조된 물질을 다시 20메쉬 스크린에 통과시키고, 건조된 과립을 로울러 혼합기상에서 10분간 PVP XL과 함께 혼합하였다. 그 후, 마그네슘 스테아레이드를 첨가하고, 혼합물을 로울러 혼합기상에서 추가로 2분간 혼합하였다. 생성된 물질은 타정에 적합하였다. 다이 구성품으로부터 정제의 방출을 용이하게 하기 위하여, 소량의 만니톨을 타정되는 약물 조성물의 외부 표면에 도포할 수 있다. 타정은 1/4 톤 압력으로 카버 압축기에서 수행하였다.
USP 배쓰중의 인공 위액에서 상기 기재된 다양한 약물 형태를 함유한 정제에 대한 용출 프로필은 도 14에 나타냈으며, 여기서 원형은 조성 A, 역삼각형은 조성 B, 사각형은 조성 C, 다이아몬드형은 조성 D, 및 삼각형은 조성 E를 나타낸다.
펄스 시스템 타정
전술한 조성을 함유하는 3층정 및 완제된 제형을 실시예 11에 기재된 일반 방법에 따라 제조하였다. 제형은 플라세보/장벽층에서의 물질의 양에 따라 지연 기간을 변화시키는, 프로게스테론의 펄스화된 전달을 제공한다.
약물 정제를 위한 뉴실린 조성
조성 G/K H/L I/M J
뉴실린 US2 34% 36% 38% 40%
크레모포어 EL 24.99% 26.46% 27.93% 29.4%
마이바셋 9-45 24.99% 26.46% 27.93% 29.4%
프로게스테론 1.02% 1.08% 1.14% 1.2%
액디솔 또는 PVP XL 15% 10% 5% 0%
뉴실린 정제 제조:
상기 기재된 조성을 가진 뉴실린 정제를 상기 후지칼린에 대하여 기술된 것과 유사한 방식으로 제조하되, 단 마그네슘 스테아레이트 및 그의 혼합 단계를 제거하였다. 조성 G, H 및 I는 액디솔(Acdisol)로 구성하였다. 조성 K, L. 및 M은 PVP XL로 구성하였다. 타정을 1/4 톤 압력으로 카버 압축기에서 수행하였다. 정제는 만니톨을 사용하지 않고 용이하게 다이로부터 배출된다. 다양한 조성물에 대한 용출 프로필은 도 15에 나타내었다. 속이 찬 원은 조성 G를 나타내고, 속이 찬 역삼각형은 조성 H를 나타내며, 속이 찬 사각형은 조성 I를 나타낸다. 속이 빈 원은 조성 K를 나타내고, 속이 빈 역삼각형은 조성 L을 나타내며, 속이 빈 사각형은 조성 M을 나타낸다. 속이 찬 다이아몬드형은 조성 J를 나타낸다.
펄스 시스템 타정:
3층정을 실시예 11에 기재된 일반 방법에 의해 제조하고, 기재된 바와 같이 85/15중량비의 셀룰로오스 아세테이트/플루로닉스 F68의 반투성 막으로 코팅하였다. 3층의 펄스 제형에 대한 대표적인 방출 프로필은 상기 기재된 5% 액디솔을 함유한 조성물에 대하여 예시되어 있으며, 50/15mg, 250/22mg, 및 155/16mg의 장벽/막층 중량은 각각 약 1, 5 및 10시간의 지연 시간을 제공한다.
실시예 18
본 실시예는 제형의 다양한 층이 통상적인 타정 장비를 사용하여 타정될 수 있음을 예시한다. 약물을 함유하지 않은 실제 조성물을 도 7에 예시된 바와 같은 3층 제형에 사용하기 위해 10kg 배치로 제조하였다. 3층 정제를 11개 스테이션을 가진 다중 스테이션 3층 정제 압축기상에서 성형하였다. 압축기는 5rpm으로 작동 시켰고 제 1층(삼투성 푸시층), 제 2층(플라세보/입자) 및 제 3층(장벽)에 사용되는 압축력은 각각 100, 100, 4,000N이었다. 삼투성/플라세보(입자)/장벽층의 각 정제에서의 중량은 각각 175/160/125mg이었다. 제조된 정제는 공동벽(cavity wall) 또는 펀치에 부착되지 않고 타정 공동으로부터 배출된다.
뉴실린 US2 55.8%
크레모포어 EL 18.6%
마이바셋 9-45 18.6%
액디솔 4.5%
스테아르산 2.0%
Mg 스테아레이트 0.5%
입자층 제조:
본 실시예에서, 약물은 입자층에 포함되지 않았다. 크레모포어 및 마이바셋을 큰 스틸 용기에서 기계식 혼합기로 20분간 혼합하였다. 큰 호바트(Hobart) 혼합기에서, 뉴실린 분말을 용기에 첨가하고, 크레모포어/마이바셋 혼합물을, 교반을 유지하면서 깔때기를 통해 5분의 기간에 걸쳐 천천히 분말에 첨가하였다. 용기의 측면상의 물질을 긁어내서 혼합물을 2분간 더 혼합하였다. 그 후, 물질을 제리코(Gerrico) V-혼합기로 옮기고, 액디솔 및 스테아르산을 첨가하였다. 생성된 덩어리를 5분간 혼합한 후에, 마그네슘 스테아레이트를 첨가하고 덩어리를 1분간 더 혼합하였다. 혼합 물질은 용이하게 유동하며 타정 압축기의 호퍼로 직접 충전될 수 있다.
상기 기재된 장벽 및 푸시층용 (약물)/입자층 및 폴리옥스 조성물과 같은 상기 조성물로부터 제조된 3층정을 80/20 셀룰로오스 아세테이트/플루로닉 F68 20mg, 31mg, 41mg, 및 57mg으로부터 향성된 반투성 막 코팅 및 190밀의 출구 오리피스를 갖도록 제조하였다. 이러한 시스템의 방출 프로필(약물이 존재하지 않기 때문에 방출된 크레모포어의 측면에서 측정)을 도 17에 나타내었다. 속이 찬 원은 20mg 막 코팅에 상응하고, 속이 찬 역삼각형은 31mg 막 코팅에 상응하며, 속이 찬 사각형은 41mg 막 코팅에 상응하고, 속이 찬 다이아몬드형은 57mg 막 코팅에 상응한다.

Claims (63)

  1. 벽에 형성되거나 형성가능한 출구 오리피스를 가지며 벽의 한 부분 이상이 반투성인, 공동을 한정하는 벽;
    출구 오리피스로부터 멀리 떨어진 공동내에 위치하고 벽의 반투성 부분과 유체 유통가능한 팽창성 층;
    출구 오리피스 부근의 공동내에 위치하고 팽창성 층과 직접 또는 간접적으로 접촉하는 관계인 압축된 약물층을 포함하는 활성 약제를 위한 제형으로서, 상기 압축된 약물층이 내부 공극 및 그 공극에 액체 활성 약제 포뮬레이션을 함유하는 다수의 입자를 포함하고, 상기 입자가 압축가능하고, 압축 공정 동안 공극내에 실질적으로 모든 액체 활성 약제 포뮬레이션을 보유하기에 적합한 제형.
  2. 제 1항에 있어서, 입자가 칼슘 수소 포스페이트, 마그네슘 알루미노메타실리케이트, 미정질 셀룰로오스 또는 실리콘 다이옥사이드로부터 형성된 제형.
  3. 제 2항에 있어서, 입자가 하기 화학식의 칼슘 수소 포스페이트로부터 형성된 제형:
    CaHPO4·mH2O
    상기 식에서, m은 0≤m≤2.0의 관계를 충족한다.
  4. 제 3항에 있어서, 입자가 20㎡/g 내지 60㎡/g의 비표면적, 1.5ml/g 이상의 겉보기 비용적, 0.7ml/g 이상의 오일 흡수 용량, 0.1μ 내지 5μ의 1차 입자 크기 및 1차 입자의 응집체인 2차 입자중 2μ 내지 10μ의 평균 입자 크기를 가진 인편형 칼슘 수소 포스페이트를 분무 건조시켜 형성된 제형.
  5. 제 3항 또는 제 4항에 있어서, 입자가 1.5ml/g 이상의 비용적, 20㎡/g 이상의 BET 비면적, 및 0.7ml/g 이상의 물 흡수 용량을 가진 칼슘 수소 포스페이트인 제형.
  6. 제 3항 또는 제 4항에 있어서, 입자가 100%는 40메쉬 미만이고, 50 내지 100%는 100메쉬 미만이고, 10 내지 60%는 200메쉬 미만인 크기 분포를 가진 제형.
  7. 제 6항에 있어서, 입자가 100%는 40메쉬 미만이고, 60 내지 90%는 100메쉬 미만이며, 20 내지 60%는 200메쉬 미만인 크기 분포를 가진 제형.
  8. 제 1항 내지 제 4항 중 어느 한 항에 있어서, 입자가 0.4 내지 0.6g/ml의 벌크 밀도, 30 내지 50㎡/g의 BET 표면적, 1.5ml/g 초과의 비용적, 및 50Å 이상의 평균 공극 크기를 가진 제형.
  9. 제 3항에 있어서, 입자가 1.5ml/g 내지 5ml/g의 벌크 비용적, 20㎡/g 내지 60㎡/g의 BET 비면적, 0.7ml/g 이상의 물 흡수 용량, 및 70μ이상의 평균 입자 크기를 가진 칼슘 수소 포스페이트인 제형.
  10. 제 2항에 있어서, 입자가 하기 화학식으로 표시되는 마그네슘 알루미노메타실리케이트인 제형:
    Al2O3MgO·2SiO2·nH2O
    상기 식에서, n은 0≤n≤10의 관계를 충족한다.
  11. 제 10항에 있어서, 입자가 마그네슘 알루미노메타실리케이트 분말을 포함하는 제형.
  12. 제 10항에 있어서, 실리케이트가 약 100 내지 300㎡/g의 비표면적(면적), 약 1.3 내지 3.4㎡/g의 오일 흡수 용량, 약 1 내지 2μ의 평균 입자 크기, 약 25° 내지 45°의 안식각, 약 2g/ml의 비중 및 약 2.1 내지 12ml/g의 비부피를 가지는 제형.
  13. 제 1항에 있어서, 입자가 칼슘 수소 포스페이트, 마그네슘 알루미노메타실리케이트, 또는 이의 조합물로 형성된 제형.
  14. 제 1항에 있어서, 유기산, 무기산 및 염기로 구성된 군으로부터 하나 이상 선택된 pH 조절제를 포함하는 제형.
  15. 제 1항에 있어서, 킬레이트제를 포함하는 제형.
  16. 제 1항에 있어서, 입자가 칼슘 수소 포스페이트로부터 형성되며, 제형이 유기산, 킬레이트제 또는 이의 조합물을 포함하는 제형.
  17. 제 1항에 있어서, 액체 활성 약제 포뮬레이션의 중량 백분율이 제형의 총중량의 5% 이상인 제형.
  18. 제 1항에 있어서, 활성 약제가 낮은 수용해도를 가진 제형.
  19. 제 18항에 있어서, 활성 약제가 실데나필 시트레이트, 아세트아미노펜, 이부프로펜 또는 케토프로펜인 제형.
  20. 제 1항에 있어서, 입자가 팽윤성 수용성 중합체와 수흡인제의 혼합물로 형성된 중합체 매트릭스를 포함하는 생부식성 담체에 분산된 제형.
  21. 제 1항에 있어서, 출구 오리피스와 약물층 사이에 플라세보층을 추가로 포함하는 제형.
  22. 제 1항에 있어서, 벽의 내부 표면과 공동내에 위치한 약물층의 적어도 외부 표면 사이에 삽입된 유동 촉진층을 추가로 포함하는 제형.
  23. 제 1항에 있어서, 하나 이상의 불활성 층에 의해 분리된 2개 이상의 약물층을 가진 제형.
  24. 제 1항에 있어서, 2개 이상의 약물층을 가지며, 각 약물층이 상이한 활성 약제를 함유하는 제형.
  25. 제 1항에 있어서, 약물층의 액체 활성 약제 포뮬레이션이 자가 에멀션화 조성물을 포함하는 제형.
  26. 제 1항에 있어서, 약물층의 액체 활성 약제 포뮬레이션이 흡수 증강제를 포함하는 제형.
  27. 제 1항에 있어서, 액체 활성 약제 포뮬레이션이 약물층의 30중량% 이상을 포함하는 제형.
  28. 제 1항에 있어서, 환자에게 투여시 액체 활성 약제 포뮬레이션의 지속적 방출에 적합한 제형.
  29. 제 1항에 있어서, 환자에게 투여시 액체 활성 약제 포뮬레이션의 펄스형 방출에 적합한 제형.
  30. 제 1항에 있어서, 단일한 경구용 제형인 제형.
  31. 삭제
  32. 삭제
  33. 삭제
  34. 삭제
  35. 삭제
  36. 삭제
  37. 삭제
  38. 삭제
  39. 삭제
  40. 삭제
  41. 삭제
  42. 삭제
  43. 삭제
  44. 삭제
  45. 삭제
  46. 삭제
  47. 삭제
  48. 삭제
  49. 삭제
  50. 삭제
  51. 삭제
  52. 삭제
  53. 삭제
  54. 삭제
  55. 삭제
  56. 삭제
  57. 삭제
  58. 삭제
  59. 삭제
  60. 삭제
  61. 삭제
  62. 삭제
  63. 삭제
KR1020017008072A 1998-12-23 1999-12-23 다공성 입자를 포함하는 제형 KR100618234B1 (ko)

Applications Claiming Priority (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US11355998P 1998-12-23 1998-12-23
US11375098P 1998-12-23 1998-12-23
US11361598P 1998-12-23 1998-12-23
US60/113,615 1998-12-23
US60/113,750 1998-12-23
US60/113,559 1998-12-23

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20010093218A KR20010093218A (ko) 2001-10-27
KR100618234B1 true KR100618234B1 (ko) 2006-09-01

Family

ID=27381339

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020017008072A KR100618234B1 (ko) 1998-12-23 1999-12-23 다공성 입자를 포함하는 제형

Country Status (12)

Country Link
EP (1) EP1140027B1 (ko)
JP (1) JP2002533380A (ko)
KR (1) KR100618234B1 (ko)
AT (1) ATE306250T1 (ko)
AU (1) AU1881600A (ko)
CA (1) CA2355860C (ko)
DE (1) DE69927708T2 (ko)
DK (1) DK1140027T3 (ko)
ES (1) ES2251251T3 (ko)
HK (1) HK1040921B (ko)
IL (2) IL143846A0 (ko)
WO (1) WO2000038655A1 (ko)

Families Citing this family (51)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9808052D0 (en) 1998-04-17 1998-06-17 Secr Defence Implants for administering substances and methods of producing implants
US6793934B1 (en) * 1999-12-08 2004-09-21 Shire Laboratories, Inc. Solid oral dosage form
JP2004510716A (ja) * 2000-10-02 2004-04-08 ユーエスヴイ　リミテッド メトフォルミン含有持続性放出薬理組成物とその製造方法
JP4307995B2 (ja) * 2001-07-12 2009-08-05 ギブン イメージング リミテッド 身体の管腔を検査するための装置
CN1700910A (zh) * 2001-11-06 2005-11-23 兰贝克赛实验室有限公司 甲福明控释片剂
IL162293A0 (en) * 2001-12-19 2005-11-20 Alza Corp Formulation and dosage form for increasing oral bioavailability of hydrophilic macromolecules
SE0200895D0 (sv) * 2002-03-22 2002-03-22 Astrazeneca Ab New pharmaceutical composition
ITMI20021392A1 (it) * 2002-06-25 2003-12-29 Nicox Sa Forme farmaceutiche per la somministrazione orale di farmaci liquidi a temperatura ambiente dotate di migliore biodisponibilita'
AR040306A1 (es) * 2002-06-28 2005-03-23 Alza Corp Capsula de liberacion controlada para la administracion de formulacion liquida
JP2008504123A (ja) * 2004-06-28 2008-02-14 ホー・ルンドベック・アクティーゼルスカブ 化学物質をデリバリーするための多孔質物品
MXPA06014894A (es) * 2004-06-28 2007-03-21 Lifecycle Pharma As Tabletas porosas como portadores para formulaciones liquidas.
FR2873923B1 (fr) * 2004-08-05 2007-01-12 Gattefosse Holding Sa Particule solide anhydre contenant une composition lipidique liquide et composition pharmaceutique contenant lesdites particules
GB0420016D0 (en) 2004-09-09 2004-10-13 Leuven K U Res & Dev Controlled release oral delivery system
EP1817021A1 (en) * 2004-11-03 2007-08-15 Equitech Corporation Nsaid compositions exhibiting clinical superiority
EP1894565B1 (en) * 2005-06-10 2013-10-30 Pierre Fabre Médicament S.A. Stabilized milnacipran formulation
ATE396710T1 (de) * 2005-07-19 2008-06-15 Ethypharm Sa Gastroretentive zusammensetzungen und verfahren zur herstellung
KR100669497B1 (ko) * 2005-08-17 2007-01-16 보람제약주식회사 안정성과 용출률이 뛰어난 약리학적 조성물 및 그 제조방법
MY148473A (en) * 2005-12-31 2013-04-30 Tasly Pharmaceutical Group Co Extracts of chenopodium ambrosioides l., the compositions comprising said extracts, the preparing process and application thereof
EA018606B1 (ru) * 2006-01-05 2013-09-30 Велоксис Фармасьютикалз А/С Распадающиеся загружаемые таблетки
GB0709541D0 (en) * 2007-05-17 2007-06-27 Jagotec Ag Pharmaceutical excipient
US9149434B2 (en) * 2007-12-03 2015-10-06 Tomita Pharmaceutical Co., Ltd. Core particle for pharmaceutical preparation
US9150419B2 (en) * 2008-05-10 2015-10-06 Us Synthetic Corporation Polycrystalline articles for reagent delivery
EP2135601A1 (en) * 2008-06-20 2009-12-23 Capsulution Nanoscience AG Stabilization of amorphous drugs using sponge-like carrier matrices
JP5560701B2 (ja) * 2008-12-26 2014-07-30 ライオン株式会社 ラニチジン含有医薬固形製剤及びラニチジン担持粒子の製造方法
US9005608B2 (en) 2009-03-24 2015-04-14 Adds Pharmaceuticals Llc Stabilized solubility-enhanced formulations for oral delivery
EP2427179A4 (en) 2009-05-04 2013-09-11 Psivida Inc POROUS PARTICLES FOR THE RELEASE OF SILICIUM MEDICINES
US8798388B2 (en) 2009-12-03 2014-08-05 Qualcomm Incorporated Digital image combining to produce optical effects
EP2515759A4 (en) 2009-12-23 2015-01-21 Given Imaging Inc METHOD OF ASSESSING CONSTIPATION USING INGREDIENT CAPSULE
US20110244031A1 (en) * 2010-03-31 2011-10-06 Lifecycle Pharma A/S Porous tablets as carriers for liquid formulations
WO2011156405A2 (en) * 2010-06-07 2011-12-15 Novadel Pharma Inc. Oral spray formulations and methods for administration of sildenafil
RU2640918C2 (ru) 2010-11-01 2018-01-12 Псивида Юэс, Инк. Биоразлагаемые устройства на основе кремния для доставки терапевтических агентов
WO2012166949A1 (en) 2011-05-31 2012-12-06 Regents Of The University Of Minnesota Silicate prodrugs and nanoparticles
BR112014013650A2 (pt) * 2011-12-05 2017-07-04 Suda Ltd "formulações de pulverização oral e seus usos"
LT3677252T (lt) 2012-03-19 2023-10-10 Cidara Therapeutics, Inc. Dozavimo režimas, skirtas echinokandino klasės junginiams
MY171526A (en) * 2012-07-27 2019-10-16 Wellesley Pharmaceuticals Llc Pharmaceutical formulation for reducing frequency of urination and method of use thereof
US20140309610A1 (en) * 2013-03-12 2014-10-16 Psivida Corp. Drug Delivery Device Comprising Silicon-Based Carrier Particles
CN105025928A (zh) 2013-03-15 2015-11-04 普西维达公司 用于递送治疗剂的可生物蚀解的硅基组合物
US9962336B2 (en) 2014-05-01 2018-05-08 Sun Pharmaceutical Industries Limited Extended release suspension compositions
AU2015254874A1 (en) * 2014-05-01 2016-11-17 Sun Pharmaceutical Industries Limited Extended release liquid compositions of metformin
US10258583B2 (en) 2014-05-01 2019-04-16 Sun Pharmaceutical Industries Limited Extended release liquid compositions of guanfacine
EP3137060B2 (en) 2014-05-01 2023-12-20 Sun Pharmaceutical Industries Ltd Extended release suspension compositions
US20180104197A9 (en) 2014-05-01 2018-04-19 Sun Pharmaceutical Industries Limited Extended release liquid compositions of metformin
BR112017001968A2 (pt) 2014-07-30 2017-11-21 Sun Pharmaceutical Ind Ltd embalagem de duas câmaras para uma composição farmacêutica líquida oral de múltiplas doses
MA41124A (fr) * 2014-12-05 2017-10-10 Sun Pharmaceutical Ind Ltd Compositions en suspension à libération prolongée à rétention gastrique
EP3236946A1 (en) 2014-12-23 2017-11-01 Lucideon Limited Porous particles
GB201502073D0 (en) 2015-02-09 2015-03-25 Cubic Pharmaceuticals Ltd And Delta Pharmaceuticals Ltd HDEG technology
US10369078B2 (en) 2016-05-02 2019-08-06 Sun Pharmaceutical Industries Limited Dual-chamber pack for pharmaceutical compositions
US10238803B2 (en) 2016-05-02 2019-03-26 Sun Pharmaceutical Industries Limited Drug delivery device for pharmaceutical compositions
MX2020014159A (es) * 2018-06-25 2021-03-09 Titan Pharmaceuticals Inc Estructuras porosas cargables para usarse como implantes.
CA3139217A1 (en) 2019-05-14 2020-11-19 Clexio Biosciences Ltd. Treatment of nocturnal symptoms and morning akinesia in subjects with parkinson's disease
WO2022195476A1 (en) 2021-03-15 2022-09-22 Clexio Biosciences Ltd. Gastroretentive devices for assessment of intragastric conditions

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB2155889B (en) * 1984-03-21 1988-03-02 Alza Corp Dispenser-capsule
GB8413191D0 (en) * 1984-05-23 1984-06-27 Beecham Group Plc Pharmaceutical composition
DK0448091T3 (da) * 1990-03-23 1999-05-03 Yoshitomi Pharmaceutical Farmaceutisk præparat indeholdende et i ringe grad vandopløseligt medikament
JP2700141B2 (ja) * 1993-09-17 1998-01-19 富士化学工業株式会社 リン酸水素カルシウム及びその製法並びにそれを用いた賦形剤
US5800834A (en) * 1996-06-10 1998-09-01 Spireas; Spiridon Liquisolid systems and methods of preparing same
WO1998038987A1 (en) * 1997-03-03 1998-09-11 Sanofi-Synthelabo Pharmaceutical formulations containing poorly soluble drug substances
US5955086A (en) * 1998-06-18 1999-09-21 Biotics Research Corporation Oregano for the treatment of internal parasites and protozoa
US6376481B2 (en) * 1998-09-02 2002-04-23 Mcneil-Ppc, Inc. Sterol esters in tableted solid dosage forms

Also Published As

Publication number Publication date
AU1881600A (en) 2000-07-31
IL143846A0 (en) 2002-04-21
JP2002533380A (ja) 2002-10-08
DK1140027T3 (da) 2006-02-27
ES2251251T3 (es) 2006-04-16
HK1040921A1 (en) 2002-06-28
EP1140027B1 (en) 2005-10-12
ATE306250T1 (de) 2005-10-15
HK1040921B (zh) 2005-12-30
DE69927708D1 (de) 2006-02-23
IL143846A (en) 2007-03-08
WO2000038655A1 (en) 2000-07-06
CA2355860A1 (en) 2000-07-06
CA2355860C (en) 2010-03-30
DE69927708T2 (de) 2006-07-06
EP1140027A1 (en) 2001-10-10
KR20010093218A (ko) 2001-10-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR100618234B1 (ko) 다공성 입자를 포함하는 제형
JP4500679B2 (ja) パリペリドンを制御送達する方法および投薬形態物
US6342249B1 (en) Controlled release liquid active agent formulation dosage forms
US6797283B1 (en) Gastric retention dosage form having multiple layers
JP3797388B2 (ja) アルフゾシン塩酸塩の放出制御錠剤
US6635281B2 (en) Gastric retaining oral liquid dosage form
US20060057206A1 (en) Controlled release nanoparticle active agent formulation dosage forms and methods
JP5670609B2 (ja) 有効成分の制御送達のためのｏｒｏｓプッシュ−スティック
JP2007516297A (ja) 制御送達用薬剤組成物の溶解度を高くする方法および投薬形態物
US20040115262A1 (en) Formulations and dosage forms for controlled delivery of topiramate
ZA200603304B (en) OROS push-stick for controlled delivery of active agents
JP2007506775A (ja) 漸増する放出速度を表す制御放出製剤
JP2002528486A (ja) 有効物質の送達制御
CZ189597A3 (cs) Dávkovací prostředek pro řízené uvolňování suspenze léčiva
JPH07119171B2 (ja) ヒドロゲルを用いた徐放製剤
CZ15015U1 (cs) Farmaceutická kompozice s postupným uvolňováním
CZ15014U1 (cs) Farmaceutická kompozice s postupným uvolňováním
AU2004264316A1 (en) Uniform delivery of topiramate over prolonged period of time with enhanced dispersion formulation
WO2005020957A2 (en) Stepwise delivery of topiramate over prolonged period of time
US20030203029A1 (en) Controlled release liquid active agent formulation dosage forms
US20050048120A1 (en) Dosage form comprising self-destructive membrane
US20080206338A1 (en) Controlled release formulations of an alpha-adrenergic receptor antagonist

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant
FPAY Annual fee payment

Payment date: 20110719

Year of fee payment: 6

LAPS Lapse due to unpaid annual fee