JP2007506775A - 漸増する放出速度を表す制御放出製剤 - Google Patents
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Abstract
Description
それにより液体を薬物区画中に吸収して該投薬形態物から通路を通って静水圧および浸透圧で送達される薬物を含んでなる溶液若しくは懸濁液を形成する。ある態様において、該投薬形態物は、膨張して薬物を該投薬形態物から排出する押し置換層をさらに含んでなる。この特許は、これらの投薬形態物の内壁が、水への該投薬形態物の増大された浸透性を提供して浸透物質(osmoagent)および/若しくは薬物が溶解しかつ該投薬形態物から放出される際に生じる浸透圧の駆動力の低下を補償する孔形成体を含んでなることを記述している。該投薬形態物は、浸透圧感受性の孔形成体が溶解するか若しくは内壁から浸出されるまでゆっくりとした薬物送達を表すことが報告された。溶出された孔形成体は内壁の浸透性を増大させ、それは対応して二層の内壁−外壁の正味の浸透性を長時間にわたり増大させた。浸透性のこの増大は浸透圧活性のいかなる低下も相殺することが報告され、また、直線的な薬物送達プロファイルを生じさせた。加えて、この特許は、孔形成体を含有する内壁および外壁で被覆した、オピオイド鎮痛薬および非オピオイド鎮痛薬ならびにポリマーヒドロゲルを含んでなる薬物区画を有する鎮痛薬を投与するのに適する投薬形態物を記述している。
従って、長時間にわたり漸増する放出速度で薬物を送達するための新規方法および投薬形態物を提供することにより当該技術分野における前述の必要性を取り扱うことが、本発明の一主目的である。
40%より大きい。なお他の態様において、該投薬形態物により表される最大放出速度は、該投薬形態物により表される最小放出速度より最低60%より大きい。
生する製薬学的有効成分の有効用量の提供方法が提供され、前記薬物層および押し組成物は少なくとも部分的に半透性の壁により囲まれ、該薬物層は侵食可能な組成物として使用の環境に露出され、そしてさらに、前記投薬形態物は製薬学的有効成分の漸増する放出速度を提供して、それにより患者の血漿中での製薬学的有効成分の増大する濃度を提供する。
定義および概要
本発明を詳細に記述する前に、別の方法で示されない限り本発明は特定の製薬学的剤、賦形剤、ポリマー、塩などに制限されないことが理解されるべきである。こうしたものは変動しうるためである。本明細書で使用される専門用語は、特定の態様を記述する目的上のみであり、そして本発明の範囲を制限することを意図していないこともまた理解されるべきである。
イルは、漸増するプロファイルを表す時間間隔にわたり最低約10%だけ増大することができる。
アリコートを試験して、投薬形態物から放出された薬物の量を測定する。例えば、薬物をアッセイ若しくはクロマトグラフィー装置に注入して、試験間隔の間に放出された薬物の量を定量し得る。
って、耐性の発生による有効性のいかなる低下についても、増大する血漿濃度が、患者中の標的受容体が該有効成分に対しより少なく感受性になっている環境下でさえ、該有効成分のいかなる低下された有効性についても補償する手段を提供する。
る放出プロファイルを提供することもまた、驚くべきことに発見された。この発見は、長時間にわたり有効成分の均一な放出速度を提供する高薬物装填量の投薬形態物の以前の開発の進歩である。
は、該投薬形態物は約12時間以内に有効成分の最低90%を放出する。
有効な量の製薬学的有効成分を提供する即時放出薬物コーティングを含んでなり、そして、該治療組成物により提供される漸増する放出速度が、患者の血漿中の製薬学的有効成分の濃度を長時間治療範囲に維持する。
薬物コーティング製剤が場合によっては本明細書に記述される投薬形態物中に包含され得、そして、持続放出成分により提供される有効成分の持続放出と一緒に、有効成分の即時放出を提供する。当該技術分野で既知のいかなる薬物コーティング製剤も、本明細書に記述される発明の投薬形態物とともに使用し得、また、溶解性にしろ不溶性にしろいかなる製薬学的剤若しくは剤の組合せも、およびいかなる薬物装填量でも包含し得る。好ましい薬物コーティング製剤は、2003年9月26日付の代理人整理番号第ARC 3363 P1号として出願された同時係属中の共通に所有される特許出願第60/506,195号明細書(そっくりそのまま引用することにより本明細書に組み込まれる)に記述されている。
ないし約3重量%の溶解性薬物を包含する薬物コーティングが最も好ましい。溶解性および不溶性双方の薬物を組み込む薬物コーティングに包含される不溶性薬物の総量は、好ましくは約60重量%から約96.5重量%までの範囲にわたり、約75重量%ないし約89.5重量%の不溶性薬物を包含する薬物コーティングがより好ましく、そして、約89重量%ないし約90重量%の不溶性薬物を包含する薬物コーティングが最も好ましい。薬物コーティングに包含される薬物の総量は約85重量%から約97重量%までの範囲にわたり、そして好ましい態様において、薬物コーティングに包含される薬物の総量は約90重量%から約93重量%までの範囲にわたる。
できる。
OROS(R)技術は、薬物の即時放出を提供する薬物コーティングの使用を伴う若しくは伴わない、1種若しくはそれ以上の有効成分の持続放出を提供し得る、調節可能な持続放出投薬形態物を提供する。多様な型の浸透圧ディスペンサーは、米国特許第3,845,770号明細書に記述されるもののような簡単な浸透圧ポンプ、米国特許第3,995,631号、同第4,034,756号および同第4,111,202号明細書に記述されるもののようなミニ浸透圧ポンプ、ならびに米国特許第4,320,759号、同第4,327,725号、同第4,449,983号、同第4,765,989号および同第4,940,465号、Bhattへの同第6,368,626号明細書(それらの全部は引用することにより本明細書に組み込まれる)に記述されるもののようなプッシュプ
ル、プッシュメルトおよびプッシュスティック浸透圧ポンプと称される多室浸透圧装置を包含する。好ましく使用し得るOROS(R)の特定の改作はOROS(R)Push−StickTM系を包含する。浸透圧系に対する有意の一利点は、作動が実質的にpH非依存性であり、そして従って、投薬形態物が胃腸管を通過しかつ有意に異なるpH値を有する異なる微小環境に遭遇する際でさえ長時間を通じて浸透圧で決定される速度で継続することである。持続放出は、数時間程度の時間、若しくは投薬形態物が胃腸管に存する限り提供され得る。
せかつ鎮痛薬を溶解させる。この「押し粘着(push−stick)」製剤が好ましい投薬形態物であり、そしてより詳細に下述する。
被験体へのその投与の前、作動の間および有効成分の送達後の「押し粘着」構成を有する本発明の投薬形態物の好ましい一態様を、図1に具体的に説明する。該投薬形態物は空洞および出口オリフィスを規定する壁を含んでなる。空洞内にかつ出口オリフィスから離れて押し置換層があり、そして薬物層は空洞内で出口オリフィスに隣接して配置される。流動促進層は少なくとも薬物層と壁の内表面との間を伸長し、また、壁の内表面と押し置換層との間を伸長し得る。
ルメロース、クロスポビドン、デンプングリコール酸ナトリウム、Veegum HV、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、カルボキシメチルセルロース、低置換度カルボキシメチルセルロース、アルギン酸、グアールガムなどを包含する。好ましい崩壊剤はクロスカルメロースナトリウムである。
ネ油、モノグリセリドおよび綿実油、プロピレングリコールモノエステルナトリウムステアロイルラクチレート二酸化ケイ素を含むモノグリセリドのようなプロピレングリコールモノエステルおよびモノグリセリド、ジグリセリド、トリグリセリド、エチレンオキシドと重合したオクチルフェノールから製造され(ここで商品名中の数字「100」は構造中のエチレンオキシド単位の数に間接的に関係し、例えばTriton X−100TMは625の平均分子量を伴い分子あたりN=9.5個のエチレンオキシド単位の平均を有する)かつ商業的製品中により少ない量で存在するより少ないおよびより多い分子付加物を有するTriton−X系列の界面活性剤、ならびにIgepal CA−630TMおよびNonidet P−40M(NP−40TM、N−ラウロイルサルコシン、Sigma Chemical Co.、ミズーリ州セントルイス)を包含するTriton X−100TMに類似の構造を有する化合物などを包含する。上の界面活性剤のいずれも、ブチル化ヒドロキシアニソールおよびクエン酸のような任意の添加された保存剤もまた包含し得る。加えて、界面活性剤分子中のいずれの炭化水素鎖も飽和若しくは不飽和、水素化若しくは非水素化であり得る。
ショ糖ポリエステル、ならびにショ糖パルミチン酸エステル/ステアリン酸エステルのような混合エステルを包含する。
2.0、24.0、27.0および29.0である。好ましい糖エステル界面活性剤は約3ないし約15の範囲のHLB値を提供する。最も好ましい糖エステル界面活性剤、Crodesta F160は14.5のHLB値を有することを特徴とする。
て装置の出口手段を通して薬物組成物を押すポリマーを含んでなる。液体を吸収する置換ポリマーの代表は、500,000ないし3,500,000の数平均分子量のポリ(エチレンオキシド)およびポリ(アルカリカルボキシメチルセルロース)(ここでアルカリはナトリウム、カリウム若しくはリチウムである)により表されるところの100万ないし1500万の数平均分子量のポリ(アルキレンオキシド)から選択されるメンバーを含んでなる。押し置換組成物の製剤のための付加的なポリマーの例は、Carbopol(R)酸性カルボキシポリマー、カルボキシポリメチレンとしてもまた知られるポリアリルショ糖で架橋されたアクリル酸のポリマー、および250,000ないし4,000,000の分子量を有するカルボキシビニルポリマー;Cyanamer(R)ポリアクリルアミド;架橋した水で膨潤可能な無水インデンマレイン酸(indenemaleic)ポリマー;80,000ないし200,000の分子量を有するGood−rite(R)ポリアクリル酸;ジエステル架橋ポリグルランのような縮合ブドウ糖単位から構成されるAqua−Keeps(R)アクリル酸ポリマー多糖;などのようなヒドロゲルを形成するポリマーを含んでなる浸透圧ポリマー(osmopolymer)を含んでなる。ヒドロゲルを形成する代表的ポリマーは、Hartopに交付された米国特許第3,865,108号明細書;Manningに交付された米国特許第4,002,173号明細書;Michaelsに交付された米国特許第4,207,893号明細書;およびHandbook of Common Polymers、ScottとRoff、Chemical Rubber Co.、オハイオ州クリーブランドにて従来技術に既知である。
セルロース、ヒドロキシブチルセルロースおよびヒドロキシフェニルセルロース、ならびにヒドロキシアルキルアルキルセルロース(例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース)、ならびにそれらの混合物から選択されるメンバーを含んでなる。ヒドロキシアルキルセルロースは9,500ないし1,250,000の数平均分子量を有するポリマーを含んでなる。例えば、80,000ないし850,000の間の数平均分子量を有するヒドロキシプロピルセルロースが有用である。流動促進層は、水性溶媒若しくは不活性有機溶媒中の前述の物質の慣習的溶液若しくは懸濁液から製造しうる。下塗りすなわち流動促進層に好ましい素材は、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポビドン[ポリ(ビニルピロリドン)]、ポリエチレングリコールおよびそれらの混合物を包含する。有機溶媒、とりわけ1〜8個の炭素原子を有する低級アルカノール、好ましくはエタノールのような有機極性溶媒中で調製したヒドロキシプロピルセルロースおよびポビドンの混合物、水性溶液中で調製したヒドロキシエチルセルロースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースの混合物、ならびに水性溶液中で調製したヒドロキシエチルセルロースおよびポリエチレングリコールの混合物がより好ましい。最も好ましくは、流動促進層はエタノール中で調製したヒドロキシプロピルセルロースおよびポビドンの混合物よりなる。便宜的には、二層核に適用される流動促進層の重量は、流動促進層の厚さ、および本明細書に記述されるような放出速度アッセイにおいて投薬形態物中に残存する残余の薬物と相関しうる。製造操作の間に、流動促進層の厚さは、コーティング操作中に取り込まれる下塗りの重量を制御することにより制御しうる。流動促進層が、下塗りとして、すなわち打錠された二層混成物薬物層および押し層上に被覆することにより形成される場合、該下塗りは打錠工程により二層核上に形成された表面の不規則性を充填し得る。生じる滑らかな外表面は、薬物の調剤の間の被覆された二層混成物と半透性壁との間の滑りを助長して、投薬期間の終了時により少量の装置中に残存する残余の薬物組成物をもたらす。流動促進層がゲル形成素材から二次加工される場合、使用の環境での水との接触が、半透性壁と薬物層との間の滑りを促進しかつ高めうる粘度を有するゲル若しくはゲル様の内塗膜の形成を助長する。
スチレンスルホン酸ナトリウム);半透性ポリ(塩化ビニルベンジルトリメチルアンモニウム);ならびに半透性壁を横断する静水圧若しくは浸透圧の差違の雰囲気により表される10−5ないし10−2(cc.ミル/cm hr.atm)の液体浸透性を表す半透性ポリマーを含んでなる。該ポリマーは米国特許第3,845,770号;同第3,916,899号および同第4,160,020同明細書;ならびにHandbook of
Common Polymers、ScottとRoff編、CRC Press、オハイオ州クリーブランド(1971)で当該技術に既知である。
簡潔には、該投薬形態物は、下により詳細に論考される以下の基礎段階を使用して製造
する。核は原則として複数の薬物層および複数の押し置換層を包含し得るが、とは言え漸増する放出速度は単一の薬物層および単一の押し置換層のみを使用して得ることが出来る。場合によっては、薬物層および押し層の比を調節して核からの薬物層のより大きい若しくはより小さい放出速度を提供し得る。従って、投薬形態物中へのより多量の押し置換層の追加が、漸増する放出速度を約8〜10時間より長い、より長い放出時間さえ提供し得る。
Engineers Handbook、Perry、第6版、pp.21−13ないし21−19(1984);Journal of Pharmaceutical Sciences、Parrot、Vol.61、No.6、pp.813−829(1974);およびChemical Engineer、Hixon、pp.94−103(1990)に開示されている。
合物を包含する。
に浮遊かつ混転することに含んでなる。
多様な有効成分を該投薬形態物中で使用しうる。本明細書に記述される投薬形態物は、有効成分が迅速に代謝若しくは中和される場合、または耐性が発生する場合にとりわけ望ましいことができる有効成分の漸増する放出速度を提供するのにとりわけ有用である。該投薬形態物はまた、とりわけ大用量のこれらの剤が長時間にわたり若しくは長時間にわたり漸増する速度で送達されることが必要とされる場合に、処方するのが困難な若しくは乏しく溶解性の有効成分の持続放出を提供するのにも有用である。該投薬形態物はまた、有効成分の組合せの持続放出および長時間送達を提供するのにも有用であり、そして、有効成分間に溶解性の大きな不均衡が存在する場合でさえ多様な有効成分の比例した送達を提供し得る。
マラリア薬、抗ウイルス薬、抗生物質、抗肥満薬、避妊薬を包含するホルモン剤、交感神経興奮薬、生理学的効果を導き出すことが可能なポリペプチドおよびタンパク質、利尿薬、脂質調節薬、抗アンドロゲン薬、駆虫薬、新生薬(neoplastics)、抗新生物薬、血糖降下剤(antihyperglycemic)、血糖降下剤(hypoglycemic)、栄養剤および栄養補助食品、成長補助剤、脂肪、眼科用薬、抗腸炎薬、電解質ならびに診断薬から選択しうる。
トスタチン、リプレシン、パンクレオザイミン、黄体化ホルモン、LHRH、インターフェロン、インターロイキン、ヒト成長ホルモン、ウシ成長ホルモンおよびブタ成長ホルモンのような成長ホルモン、プロスタグランジンのような受精能阻害剤、受精能促進剤、成長因子、ならびにヒト膵ホルモン放出因子を挙げることができるタンパク質およびペプチドである。
)、イソメサドン、ケトベミドン、レバロルファン、レボルファノール、レボルフェナシルモルファン、ロフェンタニル、メペリジン、メプタジノール、メタゾシン、メサドン、メトポン、モルヒネ、ミロフィン(myrophine)、ナルブフィン、ナルセイン、ニコモルヒネ(nicomorphine)、ノルレボルファノール、ノルメサドン、ナロルフィン、ノルモルヒネ、ノルピパノン、あへん、オキシコドン、オキシモルホン、パパベレタム、ペンタゾシン、フェナドキソン、フェノモルホン(phenomorphone)、フェナゾシン、フェノペリジン、ピミノジン、ピルトラミド、プロフェプタジン、プロメドール、プロペリジン、プロピラム、プロポキシフェン、スフェンタニル、トラマドールおよびチリジンを制限なしに包含する。オピオイド薬物14の用量は0.1μgないし700mgである。
上述された投薬形態物は多様な方法で使用し得る。例えば、該投薬形態物は、障害若しくは状態の処置のためのヒト患者の血漿中での有効成分(例えばオピオイド鎮痛薬および非オピオイド鎮痛薬)の有効濃度の提供方法で使用し得る。該投薬形態物はまた、有効成分の持続放出およびヒト患者の胃腸管への送達の提供方法でも使用し得る。特定の態様において、該投薬形態物は、例えば、疼痛を処置するための有効量の鎮痛組成物の提供においてヒト患者での疼痛の処置方法で使用し得る、などである。
略語:
APAP:アセトアミノフェン
AUC:血漿濃度−時間曲線下面積
HBH:ヒドロコドン重酒石酸塩
HC:ヒドロコドン
HEC:ヒドロキシエチルセルロース
HM:ヒドロモルホン
HPMC:ヒドロキシプロピルメチルセルロース
HPC:ヒドロキシプロピルセルロース
PEO:ポリ(エチレンオキシド)
PVP:ポリビニルピロリドン
[実施例]
25キログラムロットの薬物層を、媒体流動床造粒機(medium fluid bed granulator)(mFBG)を使用して造粒した。実験的スケールアップ作業の間に確立されたところの圧縮した核中で標的薬物量を維持するために、5%製造過剰のヒドロコドン重酒石酸塩(HBH)を添加した。結合剤溶液を、精製水にポビドンを溶解して7.5重量%溶液を作成することにより調製した。
塩化ナトリウム(NaCl)および酸化鉄の凝集体を、21メッシュ篩を取付けたQuadro Comilにより微粉砕した。指定された量のポリエチレンオキシド、微粉砕したNaClおよび微粉砕した酸化鉄をトート中に積層した。ポリエチレンオキシドのおよそ半分が底にあり、そして物質の残りが中間にあった。残存するポリエチレンオキシドは上部にあった。このサンドイッチ効果はNaClが再凝集することを予防する。ポビドンを精製水に溶解して13%の固形物を含む結合剤溶液を作成した。適切な量の結合剤溶液を、造粒を作成するために調製した。
pmで10分間配合し、次いで、ステアリン酸を造粒中にトートタンブラーを使用して8rpmで1分間配合した。ステアリン酸は、トート中で物質に配合する前に40メッシュ篩を通して大きさ設定した。それは圧縮の間のダイからの錠剤の取出しを容易にするために添加した。
薬物層造粒および浸透圧押し造粒を、標準的圧縮手順を使用して二層核に圧縮した。Korschプレスを使用して、二層が長軸方向に圧縮された錠剤(LCT)を製造した。該プレスは、丸い深い凹型のパンチおよびダイを伴う1/4インチLCTパンチおよびダイを用いて設定した。造粒を、プレス中の適切な位置若しくはステーションに至るホッパー中にすくい取った。適切な量の薬物層造粒をダイに添加し、そしてプレスの第一圧縮ステーション上で軽く詰めた。押し造粒をその後添加し、そして錠剤を、プレスの第二のステーションの主圧縮ロールの下で最終の錠剤の厚さまで圧縮した。
圧縮した核を、17mg/核の標的下塗り重量まで被覆した。サブコーティング(subcoating)溶液は6重量%の固形物を含有し、そしてステンレス鋼製混合容器中で調製した。固形物(95%ヒドロキシエチルセルロースNFおよび5%ポリエチレングリコール3350)を100%水に溶解した。適切な量の水を最初に混合容器に移した。水を攪拌しながら、適切な量のポリエチレングリコール、次いでヒドロキシエチルセルロースを混合容器に充填した。物質は全部の固形物が溶解するまで該容器中で一緒に混合した。
膜コーティング溶液は、二層核中への所望の水浸透速度を得るために、変動する比率のセルロースアセテート398−10およびポロキサマー188を含有し、そして下のA、BおよびCに記述されるとおり所望の重量増加量まで核上に被覆した。重量増加は、放出速度アッセイにおける変動する厚さの膜のT90と相関しうる。所望のT90のための所望の膜重量増加の獲得により便宜的に決定される十分な量の溶液を適用した場合に、膜コ
ーティング工程を停止した。
膜コート系の孔あけ
1個の出口を、膜コート系の薬物層端に孔あけした。
乾燥する前に、対になったおよび破損した系を必要なようにバッチから除去した。錠剤を、対になった系を選別しかつ除去するために孔あきトレイを人的に通過させた。1個の出口を、LCTレーザーを使用してコート核に孔あけした。出口直径は4.5mmを標的とし、これを膜コート核の薬物層ドームに孔あけした。孔あけ工程の間、3個の錠剤を、オリフィス大きさ測定のため定期的に取り出した。許容品質限界(AQL)検査を同様に実施した。
溶媒を除去した。湿式乾燥に次いで45℃および周囲相対湿度で最低4時間乾燥した。
薬物コーティングを上述された孔あけした投薬形態物上に提供した。コーティングは、HPMC 2910(Dowにより供給される)およびコポビドン(Kollidon(R)VA 64、BASFにより供給される)の配合物から形成される6.6重量%の薄膜形成剤を包含した。HPMCは薬物コーティングの3.95重量%に相当し、また、Kollidon(R)VA 64は薬物コーティングの2.65重量%に相当した。薬物コーティングはまた、粘度増強剤としてHPC(Klucel(R)MF)も包含した。HPCは薬物コーティングの1.0重量%に相当した。APAPおよびHBHを薬物コーティングに包含し、該2種の薬物は薬物コーティングの92.4重量%に相当した。APAPは薬物コーティングの90重量%に相当し、HBHは薬物コーティングの2.4重量%に相当した。
任意の色若しくは透明塗膜溶液を、蓋の付いたステンレス鋼製容器中で調製した。色塗のため、88部分の精製水を12部分のOpadry IIと溶液が均一になるまで混合した。透明塗のため、90部分の精製水を10部分のOpadry Clearと溶液が均一になるまで混合した。上のとおり調製した乾燥した核を回転する穿孔パンコーティング装置に入れた。塗布機を始動し、そしてコーティング温度が達成された後(35〜45℃)、色塗溶液を回転錠剤床に均一に適用した。所望の色保護被膜重量増加が達成される場合に便宜的に決定されるところの十分な量の溶液を適用した場合に、色塗工程を停止した。次に、透明塗溶液を回転錠剤床に均一に適用した。十分な量の溶液を適用した、すなわち所望の透明塗重量増加が達成された場合に、透明塗工程を停止した。流動剤(例えばカルヌボ(Carnubo)蝋)を、場合によっては、透明塗適用後に錠剤床に適用し得る。
、次いで、約4ないし6時間以内に起こる第二のピーク放出速度までのヒドロコドンの漸増する放出速度を表す。図6Cは、薬物コーティングからのアセトアミノフェンの初期放出、次いで約5〜6時間のわずかに漸増する放出速度を示す。放出される累積薬物は、ヒドロコドンおよびアセトアミノフェンについてそれぞれ図6Bおよび6Dに示され、そして初期の薬物放出、次いでわずかに漸増する放出速度を示す。
態物について時間2と5との間に存在するヒドロコドン重酒石酸塩およびアセトアミノフェンの放出速度のそれぞれ約48%および20%の増大を表す。放出速度の増強は10時間未満のT90を有する投薬形態物について最も顕著である。
24名の健康志願者(12名の男性および12名の女性)を、オープンラベル無作為化4期間交差試験デザインのフェーズI臨床試験に参入させた。等しい数の男性被験者および女性被験者を4群の1つに一緒に対にした。各性の範疇内の被験者を、順序の偏りならびに順序および性の交絡を回避するために、下述されるレジメンの4順序に無作為に割り当てた。
およそ6時間の標的T90値を有する、実施例1に記述された方法により製造した制御放出HBH/APAP生成物(合計で30mgのHBHおよび1000mgのAPAPになる2個の錠剤)(レジメンA);
およそ8時間の標的T90値を有する、実施例1に記述された方法により製造した制御放出HBH/APAP生成物(合計で30mgのHBHおよび1000mgのAPAPに
なる2個の錠剤)(レジメンB);
およそ10時間の標的T90値を有する、実施例1に記述された方法により製造した制御放出HBH/APAP生成物(合計で30mgのHBHおよび1000mgのAPAPになる2個の錠剤)(レジメンC);若しくは
参照薬物NARCO(R)、すなわち12時間にわたる合計3回の投与の間4時間ごとに投与される、10mgのHBHおよび325mgのAPAPを含有するHBHおよびAPAPの即時放出製剤(レジメンD)。
t)をβにより除算することにより無限時間まで外挿した。AUCの外挿された部分をAUCextにより示して、時間0から無限時間までのAUC(AUC∞)を、後に続くとおり計算した:
AUC∞=AUCt+AUCext
AUC∞全体への外挿したAUC(AUCext)の寄与のパーセントを、AUCextをAUC∞により除算しかつこの商を100により乗算することにより計算した。見かけの経口クリアランス値(CL/F、式中Fは生物学的利用能である)を、投与された用量をAUC∞により除算することにより計算した。
結果
ヒドロコドンおよびアセトアミノフェンの血漿濃度を図8Aおよび8Bに示す。これらの図が具体的に説明するとおり、実施例1の手順に従って製造した3種の投薬形態物のそれぞれの2個の錠剤を受領する志願者は、時間0での経口投与後にヒドロコドンおよびアセトアミノフェンの血漿濃度の急速な上昇を表した。ヒドロコドンおよびアセトアミノフェンの血漿濃度は、薬物コーティングからのヒドロコドンおよびアセトアミノフェンの放出により初期ピークに達する。ヒドロコドンおよびアセトアミノフェンの初期放出の後に、該投薬形態物の持続放出が、患者へのヒドロコドンおよびアセトアミノフェンの連続放出を提供する。
Eur(K29−32)、4.5重量%HPC、JF、4.0重量%クロスカルメロースナトリウム、NF、3.0重量%ラウリル硫酸ナトリウム、NF、1.74重量%ヒドロコドン重酒石酸塩、1.0重量%ステアリン酸、NF、0.4重量%ステアリン酸マグネシウム、NFよりなった。押し層は、以下の成分、すなわち63.67重量%ポリエチレンオキシド(7000K、NF)、30.0重量%NaCl、5重量%米国薬局方ポビドン、Ph Eur(K29−32)、1重量%ステアリン酸マグネシウム、NF、Ph
Eur、JP、0.25重量%酸化鉄、NF、0.08重量%BHT、NFを含有した。半透膜は、75重量%セルロースアセテート、NF(398−10)および25重量%ポロキサマー188、NFから構成された。
Eur、JP、0.25重量%酸化鉄、NF、0.08重量%BHT、NFを含有した。半透膜は、75重量%セルロースアセテート、NF(398−10)および25重量%ポロキサマー188、NFから構成された。
増する放出速度、および基礎レベルまで急速に下落する前に全体で約9時間の持続放出を生じた。用量の大部分は漸増する放出速度で送達された。該結果を図10にグラフで示す。これらのデータは、より大きな比率のヒドロキシプロピルセルロースおよびポビドンを含有しかつ浸透物質を含有しない本製剤により提供される、突発放出の非存在および優勢な漸増する放出送達プロファイルを示す。
Claims (78)
- 製薬学的有効成分およびその製薬学的に許容され得る塩を含んでなり、かつ、長時間にわたり侵食可能な固体として放出するように適合された持続放出投薬形態物であって、製薬学的有効成分の漸増する放出速度を最低約4時間提供する、上記投薬形態物。
- 投薬形態物が、製薬学的有効成分の漸増する放出速度を約5から約8時間まで提供する、請求項1に記載の持続放出投薬形態物。
- 投薬形態物が、有効成分の約70%が放出されるまで製薬学的有効成分の漸増する放出速度を提供する、請求項1に記載の持続放出投薬形態物。
- 漸増する放出速度の後に、放出速度の急速な低下が存在する、請求項1に記載の持続放出投薬形態物。
- 投薬形態物が12時間以内に有効成分の最低90%を放出する、請求項1に記載の持続放出投薬形態物。
- 侵食可能な固体が界面活性剤をさらに含んでなる、請求項1に記載の持続放出投薬形態物。
- 製薬学的有効成分が25℃で約50mg/ml未満の溶解性を有する、請求項1に記載の持続放出投薬形態物。
- 製薬学的有効成分が25℃で約10mg/ml未満の溶解性を有する、請求項7に記載の持続放出投薬形態物。
- 界面活性剤が非イオン性若しくはイオン性界面活性剤である、請求項6に記載の持続放出投薬形態物。
- 非イオン性界面活性剤が、ポロキサマー、ポリオキシエチレンエステル、糖エステル界面活性剤、ソルビタン脂肪酸エステル、グリセロール脂肪酸エステル、高分子量脂肪族アルコールのポリオキシエチレンエーテル、ポリオキシエチレン40ソルビトールラノリン誘導体、ポリオキシエチレン75ソルビトールラノリン誘導体、ポリオキシエチレン20ソルビトールラノリン誘導体、ポリオキシエチレン50ソルビトールラノリン誘導体、ポリオキシエチレン6ソルビトールミツロウ誘導体.ポリオキシエチレン20ソルビトールミツロウ誘導体、ソルビタンの脂肪酸エステルのポリオキシエチレン誘導体、およびそれらの混合物である、請求項9に記載の持続放出投薬形態物。
- 非イオン性界面活性剤が、ポロキサマー、ポリオキシエチレンの脂肪酸エステル、糖エステル界面活性剤若しくはそれらの混合物である、請求項10に記載の持続放出投薬形態物。
- 侵食可能な固体が、約5から約15重量パーセントまでの結合剤および崩壊剤を含んでなる、請求項1に記載の持続放出投薬形態物。
- 侵食可能な固体が約1から約15重量パーセントまでの界面活性剤を含んでなる、請求項1に記載の方法。
- 製薬学的有効成分が、最低約20重量パーセントのパーセント組成で侵食可能な固体中
に存在する、請求項1に記載の持続放出投薬形態物。 - 製薬学的有効成分が、最低約60重量パーセントのパーセント組成で侵食可能な固体中に存在する、請求項14に記載の持続放出投薬形態物。
- 製薬学的有効成分が、約60パーセントから約95重量パーセントまでのパーセント組成で侵食可能な固体中に存在する、請求項15に記載の持続放出投薬形態物。
- 製薬学的有効成分が、約20パーセントから約95重量パーセントまでのパーセント組成で侵食可能な固体中に存在する、請求項14に記載の持続放出投薬形態物。
- 製薬学的有効成分が、約40パーセントから約95重量パーセントまでのパーセント組成で侵食可能な固体中に存在する、請求項17に記載の持続放出投薬形態物。
- 製薬学的有効成分が、約60パーセントから約95重量パーセントまでのパーセント組成で侵食可能な固体中に存在する、請求項18に記載の持続放出投薬形態物。
- 製薬学的有効成分が、約70パーセントから約90重量パーセントまでのパーセント組成で侵食可能な固体中に存在する、請求項19に記載の持続放出投薬形態物。
- 製薬学的有効成分が、約75パーセントから約85重量パーセントまでのパーセント組成で侵食可能な固体中に存在する、請求項20に記載の持続放出投薬形態物。
- 侵食可能な固体中に最低1種の付加的な製薬学的有効成分をさらに含んでなる、請求項1に記載の持続放出投薬形態物。
- 製薬学的有効成分が類似の溶解性を有する、請求項22に記載の持続放出投薬形態物。
- 製薬学的有効成分が異なる溶解性を有する、請求項22に記載の持続放出投薬形態物。
- 製薬学的有効成分が、相互に関して比例する速度で投薬形態物から放出される、請求項22に記載の持続放出投薬形態物。
- 有効用量の最低1種の製薬学的有効成分を含んでなる即時放出薬物コーティングをさらに含んでなる、請求項1に記載の持続放出投薬形態物。
- (1)空洞を規定しかつ形成された若しくは形成可能な出口オリフィスを包含する半透性壁;
(2)空洞内に含有されかつ出口オリフィスに隣接して配置された、治療上有効な量の製薬学的有効成分およびその製薬学的に許容され得る塩を含んでなる薬物層;
(3)空洞内に含有されかつ出口オリフィスから遠位に配置される押し置換層;
(4)半透性壁の内表面と該壁に正対する薬物層の少なくとも外表面との間の流動促進層を含んでなる、製薬学的有効成分の経口投与のための持続放出投薬形態物であって、
該投薬形態物が、製薬学的有効成分の漸増する放出速度を最低約4時間提供する、上記投薬形態物。 - 投薬形態物が、有効成分の約70パーセントが放出されるまで製薬学的有効成分の漸増する放出速度を提供する、請求項27に記載の持続放出投薬形態物。
- 投薬形態物により表される最大放出速度が、該投薬形態物により表される最小放出速度
より最低20%より大きい、請求項27に記載の持続放出投薬形態物。 - 薬物層が、結合剤、崩壊剤若しくはそれらの混合物をさらに含んでなる、請求項27に記載の持続放出投薬形態物。
- 薬物層が界面活性剤をさらに含んでなる、請求項27に記載の持続放出投薬形態物。
- 界面活性剤が非イオン性若しくはイオン性界面活性剤である、請求項31に記載の持続放出投薬形態物。
- 非イオン性界面活性剤が、ポロキサマー、ポリオキシエチレンエステル、糖エステル界面活性剤、ソルビタン脂肪酸エステル、グリセロール脂肪酸エステル、高分子量脂肪族アルコールのポリオキシエチレンエーテル、ポリオキシエチレン40ソルビトールラノリン誘導体、ポリオキシエチレン75ソルビトールラノリン誘導体、ポリオキシエチレン20ソルビトールラノリン誘導体、ポリオキシエチレン50ソルビトールラノリン誘導体、ポリオキシエチレン6ソルビトールミツロウ誘導体.ポリオキシエチレン20ソルビトールミツロウ誘導体、ソルビタンの脂肪酸エステルのポリオキシエチレン誘導体、およびそれらの混合物である、請求項32に記載の持続放出投薬形態物。
- 非イオン性界面活性剤が、ポロキサマー、ポリオキシエチレンの脂肪酸エステル、糖エステル界面活性剤若しくはそれらの混合物である、請求項33に記載の持続放出投薬形態物。
- 製薬学的有効成分が、最低約20重量パーセントのパーセント組成で薬物層中に存在する、請求項27に記載の持続放出投薬形態物。
- 製薬学的有効成分が、約20パーセントから約95重量パーセントまでのパーセント組成で薬物層中に存在する、請求項35に記載の持続放出投薬形態物。
- 製薬学的有効成分が、約40パーセントから約95重量パーセントまでのパーセント組成で薬物層中に存在する、請求項36に記載の持続放出投薬形態物。
- 製薬学的有効成分が、約60パーセントから約95重量パーセントまでのパーセント組成で薬物層中に存在する、請求項37に記載の持続放出投薬形態物。
- 製薬学的有効成分が、約70パーセントから約90重量パーセントまでのパーセント組成で薬物層中に存在する、請求項38に記載の持続放出投薬形態物。
- 製薬学的有効成分が25℃で約50mg/ml未満の溶解性を有する、請求項27に記載の持続放出投薬形態物。
- 製薬学的有効成分が25℃で約10mg/ml未満の溶解性を有する、請求項27に記載の持続放出投薬形態物。
- 薬物層が、最低1種の付加的な製薬学的有効成分をさらに含んでなる、請求項27に記載の持続放出投薬形態物。
- 製薬学的有効成分が類似の溶解性を有する、請求項42に記載の持続放出投薬形態物。
- 製薬学的有効成分が異なる溶解性を有する、請求項42に記載の持続放出投薬形態物。
- 製薬学的有効成分が、相互に関して比例する速度で投薬形態物から放出される、請求項42に記載の持続放出投薬形態物。
- 薬物層が侵食可能な組成物として使用の環境に露出される、請求項27に記載の持続放出投薬形態物。
- 有効用量の最低1種の製薬学的有効成分を含んでなる即時放出薬物コーティングをさらに含んでなる、請求項27に記載の持続放出投薬形態物。
- 製薬学的有効成分が、非オピオイド鎮痛薬、抗生物質、抗てんかん薬若しくはそれらの組合せから選択される、請求項27に記載の持続放出投薬形態物。
- 最低1種の付加的な製薬学的有効成分が、オピオイド鎮痛薬、胃保護薬若しくは5−HTアゴニストから選択される、請求項42に記載の持続放出投薬形態物。
- 即時効果の必要な患者において即時効果を提供するのに十分な治療上有効な量の製薬学的有効成分を含んでなる薬物コーティングをさらに含んでなる、請求項27に記載の持続放出投薬形態物。
- それの必要な患者への増大する用量の製薬学的有効成分の持続放出の提供方法であって、長時間にわたり侵食可能な固体として放出するように適合された、製薬学的有効成分およびその製薬学的に許容され得る塩、結合剤ならびに崩壊剤を含んでなる投薬形態物を経口投与することを含んでなり、該投薬形態物が該製薬学的有効成分の漸増する放出速度を最低約4時間提供する、上記方法。
- 高投薬量、低溶解性および/若しくは乏しい溶解速度での患者への投与を特徴とする、治療上有効な用量の製薬学的有効成分の持続放出の提供方法であって、長時間にわたり侵食可能な固体として放出するように適合された製薬学的有効成分およびその製薬学的に許容され得る塩を含んでなる投薬形態物を経口投与することを含んでなり、該侵食可能な固体が製薬学的有効成分の最低60重量%を含んでなり、かつ、前記投薬形態物が、該製薬学的有効成分の漸増する放出速度を最低約4時間提供する、上記方法。
- それの必要な患者への治療上有効な用量の製薬学的有効成分の提供方法であって、少なくとも部分的に半透性の壁により規定される空洞内に含有されかつそれに隣接して配置される出口手段を有する薬物層中に最低20重量%で存在する治療上有効な量の製薬学的有効成分、使用の水性環境に置かれる場合に該空洞からの組成物の持続放出を提供する出口手段から遠位の空洞内に配置される押し置換層、および該半透性壁の内表面と該壁に正対する薬物層の少なくとも外表面との間に配置される流動促進層を含んでなる組成物を経口投与することを含んでなり、該薬物層は侵食可能な固体として使用の環境に露出され、かつ、該投薬形態物は製薬学的有効成分の漸増する放出速度を最低約4時間提供する、上記方法。
- 少なくとも部分的に半透性の壁の外側表面に配置される治療上有効な量の即時放出治療組成物を含んでなる薬物コーティングをさらに含んでなる、請求項53に記載の方法。
- 治療組成物が、製薬学的有効成分の漸増する放出速度を約5時間から約8時間まで提供する、請求項53に記載の方法。
- 侵食可能な固体が約20から約95重量%までの製薬学的有効成分を含んでなる、請求
項53に記載の方法。 - 侵食可能な固体が約40から約95重量%までの製薬学的有効成分を含んでなる、請求項56に記載の方法。
- 侵食可能な固体が約60から約95重量%までの製薬学的有効成分を含んでなる、請求項57に記載の方法。
- 侵食可能な固体が約75から約85重量%までの製薬学的有効成分を含んでなる、請求項58に記載の方法。
- 侵食可能な固体が約5から約15重量パーセントまでの結合剤および崩壊剤を含んでなる、請求項53に記載の方法。
- 侵食可能な固体が約1から約15重量パーセントまでの界面活性剤を含んでなる、請求項53に記載の方法。
- 比較的迅速に代謝される製薬学的有効成分の患者の血漿中での有効濃度の提供方法であって、長時間にわたり侵食可能な固体として放出するように適合された製薬学的有効成分およびその製薬学的に許容され得る塩を含んでなる治療組成物を経口投与することを含んでなり、該侵食可能な固体が製薬学的有効成分を含んでなり、かつ、前記治療組成物が、製薬学的有効成分の漸増する放出速度を約4時間提供する、上記方法。
- 治療組成物が、即時効果の必要な患者において即時効果を提供するのに十分な治療上有効な量の製薬学的有効成分を含んでなる薬物コーティングをさらに含んでなる、請求項62に記載の方法。
- 治療組成物が、製薬学的有効成分の漸増する放出速度を約4時間から約8時間まで提供する、請求項62に記載の方法。
- 治療組成物が、患者において該製薬学的有効成分の実質的に0次の血漿プロファイルを提供する、請求項62に記載の方法。
- 治療組成物が、患者において該製薬学的有効成分の漸増する血漿プロファイルを提供する、請求項62に記載の方法。
- 治療組成物が、患者において該製薬学的有効成分の減少する血漿プロファイルを提供する、請求項62に記載の方法。
- 即時放出薬物コーティングが、患者の血漿中での治療上有効な量の製薬学的有効成分を提供し、かつ、該治療組成物により提供される漸増する放出速度が、該製薬学的有効成分の濃度を患者の血漿中で長時間治療範囲に維持する、請求項63に記載の方法。
- 侵食可能な固体が、約20から約95重量%までの製薬学的有効成分を含んでなる、請求項62に記載の方法。
- 侵食可能な固体が、約60から約95重量%までの製薬学的有効成分を含んでなる、請求項69に記載の方法。
- 侵食可能な固体が、約5から約15重量パーセントまでの結合剤および崩壊剤を含んで
なる、請求項62に記載の方法。 - 侵食可能な固体が、約1から約15重量パーセントまでの界面活性剤を含んでなる、請求項62に記載の方法。
- 患者においてそれに対する耐性が比較的迅速に発生する製薬学的有効成分の有効用量の提供方法であって、薬物層中に含有される、それに対する耐性が比較的迅速に発生する製薬学的有効成分の有効用量、浸透圧押し組成物、少なくとも部分的に半透性の壁、および投薬形態物から治療組成物を送達するための壁中の出口手段、ならびに、半透性壁の内表面と該壁に正対する薬物層の少なくとも外表面との間に配置される流動促進層を含んでなる治療組成物を経口投与することを含んでなり、前記薬物層および押し組成物は該少なくとも部分的に半透性の壁により囲まれ、該薬物層は侵食可能な組成物として使用の環境に露出され、かつ、さらに、前記投薬形態物が、該製薬学的有効成分の漸増する放出速度を提供してそれにより患者の血漿中で該製薬学的有効成分の増大する濃度を提供する、上記方法。
- 疼痛の処置の必要なヒト患者における疼痛の処置方法であって、長時間にわたり侵食可能な固体として放出するように適合された非オピオイド鎮痛薬、オピオイド鎮痛薬およびその製薬学的に許容され得る塩を含んでなる治療組成物を含んでなる投薬形態物を経口投与することを含んでなり、非オピオイド鎮痛薬およびオピオイド鎮痛薬は相互に関して比例する速度で放出され、かつ、前記治療組成物は非オピオイド鎮痛薬およびオピオイド鎮痛薬の漸増する放出速度を最低約4時間提供する、上記方法。
- 非オピオイド鎮痛薬が、侵食可能な固体の重量で約60%ないし約95%の重量パーセントで存在する、請求項74に記載の方法。
- 非オピオイド鎮痛薬が、侵食可能な固体の重量で約70%ないし約90%の重量パーセントで存在する、請求項74に記載の方法。
- 製薬学的有効成分が、該投薬形態物中の各有効成分のそれぞれの重量に関して比例する速度で投薬形態物から放出される、請求項22に記載の持続放出投薬形態物。
- 製薬学的有効成分が、該投薬形態物中の各有効成分のそれぞれの重量に関して比例する速度で投薬形態物から放出される、請求項42に記載の持続放出投薬形態物。
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