JP2003509354A - １日１回投与で有効なレボキセチン治療を与える製剤及び方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 レボキセチンの持続放出を与えるための製剤および方法が提供される。徐放性製剤は１日１回投与されたときに治療上有効な平均の定常状態血漿中レボキセチン濃度を与える。この１日１回投与計画は２４時間毎に１回だけピーク血漿中レボキセチン濃度の出現をもたらす。その上、ピーク血漿中レボキセチン濃度は速放性製剤でのレボキセチン投与後に現われるピーク血漿中レボキセチン濃度よりも、用量投与後のより遅い時間に現われ、かつ、より小さい大きさを示す。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】 （関連出願のクロスリファレンス） 本件出願は本願明細書の中に組み入れられる１９９９年９月１５日に出願され
た米国出願第６０／１５３９９７号の３５ＵＳＣ１１９（ｅ）による優先権を主
張する。

【０００２】 （発明の背景） １．発明の分野 本発明はレボキセチン（ｒｅｂｏｘｅｔｉｎｅ）による治療を必要とする患者
に有効な治療を提供するための製剤（ｄｏｓａｇｅ ｆｏｒｍ）および方法に関
する。特に、本発明は１日１回投与が有効治療を提供するようなレボキセチンの
持続放出を与える製剤および方法に関する。

【０００３】 ２．関連技術の説明 ここに引用される全ての特許および資料はそれらの全体が本願明細書の中に組
み入れられる。

【０００４】 中枢神経系に活性、特に、抗うつ活性、を有する置換モルホリン誘導体は米国
特許第４，２２９，４４９号に記載されており、該特許はその全体が本願明細書
の中に組み入れられる。抗うつ剤として開発されるべきこのクラスの最初の化合
物は２−［α（２−エトキシフェノキシ）ベンジル］モルホリンという化学名を
有するレボキセチンである。レボキセチンは選択的ノルエピネフリン吸収阻害薬
であることによって他の入手可能な抗うつ薬とは相違している。証拠はレボキセ
チンが十分に確立された三環系抗うつ薬と少なくとも同じくらい有効であり、そ
してより新しい選択的セロトニン再吸収阻害薬と同じくらい有効であろうことを
示唆している。加えて、レボキセチンは十分に寛容性があるとされ、そして有害
な薬物相互作用の可能性が他の幾つかの抗うつ薬よりも低いらしい。

【０００５】 米国特許第５，８０４，２０９号は生物接着性澱粉と薬物なかんずくレボキセ
チンを含有する製剤組成物を、他の経路による投与にも言及しているが特に経鼻
による薬物送達向けに、記載している。澱粉の生物接着特質は非−生物接着性組
成物から放出された薬物に比べて吸着部位に薬物が留まる時間を増大させると記
載されている。米国特許第６，０２８，０７０号、第６，０４６，１９３号、お
よび第６，０６６，６４３号はそれぞれ、反抗挑戦性障害（ｏｐｐｏｓｉｔｉｏ
ｎａｌ ｄｅｆｉａｎｔ ｄｉｓｏｒｄｅｒ）を治療するのにレボキセチンを使
用する方法、注意欠陥障害（ａｔｔｅｎｔｉｏｎ−ｄｅｆｉｃｉｔ ｄｉｓｏｒ
ｄｅｒ）を治療するのにレボキセチンを使用する方法、およびレボキセチンをモ
キソニジン（ｍｏｘｏｎｉｄｉｎｅ）との組合せで使用する製剤組成物および方
法を記載している。

【０００６】 レボキセチンメタンスルホネート、薬物の製薬上許容される塩形態、はファー
マシア・アンド・アプジョン社（Ｐｈａｒｍａｃｉａ ａｎｄ Ｕｐｊｏｈｎ
Ｃｏ．）の速放性経口製剤製品が米国外で入手可能になっており、そして米国で
は販売に向けて現在審査中である。一般に、速放性製剤（ｉｍｍｅｄｉａｔｅ−
ｒｅｌｅａｓｅ ｄｏｓａｇｅ ｆｏｒｍ）は非常に短い時間ですなわち投与後
数分で本質的に薬物の全用量を放出する。この放出薬物の塊が吸収されるにつれ
て、血漿中薬物濃度（ｐｌａｓｍａ ｄｒｕｇ ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ）
は典型的に急速に最大またはピーク濃度まで上昇し、そしてその後に、薬物が「
クリアランス（ｃｌｅａｒａｎｃｅ）」を受けるにつれて即ち組織内に分布、結
合または局在化され、生体内変化し及び／又は排泄されるにつれて下降する。薬
物クリアランスの速度は多数の要因に依存するが、一般的には、具体的薬物に特
有であろうし、そして血漿中薬物濃度がその間に半分に下降するであろうところ
の期間として定義される薬物消失半減期（ｄｒｕｇ ｅｌｉｍｉｎａｔｉｏｎ
ｈａｌｆ−ｌｉｆｅ）ｔ_1/2として知られるパラメーターによって記述されても
よい。一般に、血漿中薬物濃度が上昇してピークになり次いで下降する期間の或
る一部分の時間中に、薬物はその治療効果を与える、即ち、血漿中薬物濃度は治
療される疾病または病状にとっての治療有効濃度に到達する又はそれを超える。
さらに、この期間中のある時点で、即ち、血漿中薬物濃度が治療有効濃度より低
いレベルに下降したときには、治療効果は消滅する。加えて、この期間のうちの
ピーク濃度が達成される時点あたりの一部時間中に、即ち、血漿中薬物濃度がそ
の最高範囲にあるときには、薬物の望ましくない副作用がしばしば明白になるで
あろう。

【０００７】 速放性製剤の引き続いての薬用量投与のたびに、血漿中薬物濃度は再び急速に
ピーク濃度へと上昇し次いで下降する。一定の薬物の用量および製剤が一定の間
欠投与間隔で継続投与されるときには、最終的には血漿中薬物濃度の「定常状態
（ｓｔｅａｄｙ−ｓｔａｔｅ）」が達成される薬物蓄積のパターンが現われる。
定常状態の条件は各投与間隔中に全く同じに反復する各投与用量後の上昇しそし
て下降する血漿中薬物濃度のパターンを特徴とする。反復するピーク（ｐｅａｋ
）とトラフ（ｔｒｏｕｇｈ）を平均して患者に維持される平均の定常状態血漿中
薬物濃度を決定することができる。薬物用量、薬物製剤の放出速度および投与間
隔の長さは各投与間隔において達成される定常状態血漿中濃度のピークおよびト
ラフの大きさに影響する。速放性製剤で投与された薬物については投与後の比較
的高いピーク血漿中濃度が一般に避けられない。それゆえに、薬用量と投与間隔
は有効な治療を与える平均の定常状態血漿中薬物濃度を達成することと各投与間
隔中の問題となるピークおよび／またはトラフ血漿中濃度を可能な限り回避する
こととの間の許容される釣合いを得るように選ばれなければならない。

【０００８】 抗うつ治療の有効性は一般に、各投与間隔中に治療上有効な平均の定常状態血
漿中薬物濃度を得るために適切な間隔で投与される薬物の長期継続使用に依存す
る。一般に、抗うつ剤はピーク血漿中薬物濃度が比較的高い場合にはやっかいな
投与量依存性の副作用に結びつくであろうが、効力喪失期間は低いトラフ血漿中
薬物濃度に関連づけられるであろう。従って、具体的製剤にとって利用可能な投
与強度のための適する管理可能な投与間隔は有効治療を与える平均の定常状態血
漿中薬物濃度を達成することと可能な限り各投与間隔中の問題のあるピークおよ
び／またはトラフ血漿中濃度を回避することとの間の満足な釣合いを得るように
選択されなければならない。

【０００９】 現在知られている速放性レボキセチン製剤は治療有効性にとって十分な平均の
定常状態血漿中レボキセチン濃度を与えるためには１日に少なくとも２回すなわ
ち１２時間毎に投与されなければならない。薬物は速放性製剤から速やかに放出
されて各投与後に比較的高いピーク血漿中薬物濃度を結果として生じる。１日２
回投与計画はこれらピーク血漿中薬物濃度が毎日２回存在する結果となる。従っ
て、これらピーク血漿中薬物濃度の時点あたりの時間中に起こるであろう投与量
相関性の副作用たとえば起立性低血圧は、従来のレボキセチン治療すなわち速放
性レボキセチンの１日２回投与を受けた患者には各２４時間中に２度起こるであ
ろう。

【００１０】 上記に鑑みて、有効な定常状態血漿中レボキセチン濃度を患者に与えながら各
投与間隔中に比較的低いピーク血漿中レボキセチン濃度を与えるための方法およ
び装置を提供することは当分野では前進であろう。このようにして、ピーク関連
問題が起こる可能性は小さくなる。加えて、有効な定常状態血漿中レボキセチン
濃度を患者に与えながら１日当たりの更に少ない回数のピーク血漿中濃度を与え
るための、すなわち、延長された好ましくは２４時間の投与間隔を与えることに
よる、方法および装置を提供することは進歩であろう。このようにして、毎日１
回しかピーク血漿中薬物濃度が現われないので、ピーク関連問題が起こる可能性
は小さくなる。更に、１日１回投与計画は患者の服薬遵守（ｃｏｍｐｌｉａｎｃ
ｅ）、抗うつ治療のような長期治療にとって特に重要な要件、を改善するであろ
う簡単で便利な薬物治療方式を結果として生じる。

【００１１】 多数の様々な薬剤の持続放出用の製剤が知られているが、レボキセチンのため
のかかる製剤または方法は知られていない。特定の薬物を送達するための多様な
徐放性製剤（ｓｕｓｔａｉｎｅｄ ｒｅｌｅａｓｅ ｄｏｓａｇｅ ｆｏｒｍ）
が知られているであろうが、薬物および送達様式に特有であろう薬物安定性、吸
収、代謝およびその他物理的、化学的および生理的パラメーターを含めて様々な
要因ゆえに、どの薬物でもそれら製剤から適切に送達されるというわけにはいか
ない。従って、レボキセチンを１日１回投与するための有効な投与方法、製剤お
よび装置を提供する必要性が存在している。

【００１２】 （発明の概要） 一つの局面においては、本発明はレボキセチンまたはその製薬上許容される酸
付加塩を、用量投与後に、速放性レボキセチン製剤の投与後に得られるものより
低いピーク血漿中レボキセチン濃度をもたらす放出速度で放出するのに適合した
徐放性製剤を構成する。

【００１３】 別の局面においては、本発明はレボキセチンまたはその製薬上許容される酸付
加塩を１日１回投与が有効なレボキセチン治療を提供するような放出速度で放出
するのに適合した徐放性製剤を構成する。このようにして、各２４時間中に起こ
るピーク血漿中レボキセチン濃度の数は速放性レボキセチン製剤の１日２回投与
で起こる数に比べて半分になる。

【００１４】 本発明の更に別の局面は約２４時間の投与間隔で投与されたときに有効な治療
を提供するのに十分な定常状態血漿中レボキセチン濃度を患者に与える徐放性レ
ボキセチン製剤を投与する方法を構成する。

【００１５】 本発明の更に別の局面は、速放性レボキセチン製剤の投与後に現われるピーク
血漿中レボキセチン濃度よりも用量投与後のより遅い時間に現われ且つより小さ
い大きさを示すピーク血漿中レボキセチン濃度を与えながら、患者に約２４時間
にわたって十分な定常状態血漿中レボキセチン濃度を与える徐放性レボキセチン
製剤を投与する方法を構成する。

【００１６】 本発明の更に別の局面はレボキセチンとキャリヤーの徐放性組成物を構成する
。キャリヤーはマルトデキストリンや糖類を含めて炭水化物であってもよい。組
成物は約３５００ニュートン以上の、代表的には３５００〜５０００ニュートン
の、力のもとで圧縮されてもよい。

【００１７】 上記のおよびその他の特徴および利点は本発明の特許請求の範囲および以下に
示す本発明の詳細から更に明らかになるであろう。

【００１８】 本発明の更なる目的および利点は図面（案分比例で描かれてはいない）から明
らかになるであろう。

【００１９】 （発明の詳細） 本発明はここに提供された次のような定義、図および具体的開示を参照して最
もよく理解される。この開示のために、次の定義が適用されるものとする：

【００２０】 本発明は抗うつ剤、レボキセチン、の制御され持続した送達を提供するための
方法および装置に関する。レボキセチン分子は２つ不斉炭素原子を有する。従っ
て、２つの別個のジアステレオマーが存在し、それは４つの別個のエナンチオマ
ーにつながる。レボキセチン薬物はラセミ体（ｒａｃｅｍａｔｅ）（すなわち、
薬物の光学不活性体）として、または単一のジアステレオマーもしくはエナンチ
オマーとして、またはその混合物として、利用されてもよい。一般的な製剤プラ
クティスに従ってレボキセチンの遊離塩基形態は代表的には経口製剤の中に含有
させるのに向いた製薬上許容される塩として処方される。従って、用語「レボキ
セチン」は別に指定されない限り、遊離塩基形態または薬物の製薬上許容される
塩形態どちらをも称し、そして薬物の光学不活性体及び光学活性体を、個々にか
又は混合物として、包含する。

【００２１】 ここで互換性をもって使用される「製薬上許容される酸付加塩」または「製薬
上許容される塩」はアニオンが塩の毒性または薬理学的活性に有意に寄与しない
ところのそれら塩を意味し、そしてそういうもととして、それらはレボキセチン
塩基の薬理学的均等物である。これらは米国特許第４，２２９，４４９号に記載
されており、該特許はその全体が本願明細書中に組み入れられる。塩形成のため
に有効である製薬上許容される酸の例は限定されるものではないが塩酸、臭化水
素酸、フッ化水素酸、硫酸、クエン酸、酒石酸、メタンスルホン酸、フマル酸、
リンゴ酸、マレイン酸、およびマンデル酸、およびその他を包含する。

【００２２】 「製剤」は活性薬剤たとえばレボキセチンまたはその製薬上許容される酸付加
塩を含む製剤組成物またはデバイスを意味し、この組成物またはデバイスは、場
合によっては、有効薬剤を製造しそして送達するのに使用される不活性成分すな
わち製剤上許容される添加物（ｅｘｃｉｐｉｅｎｔ）、たとえば、懸濁剤、界面
活性剤、崩壊剤（ｄｉｓｉｎｔｅｇｒａｎｔ）、結合剤、希釈剤、滑沢剤、安定
剤、抗酸化剤、浸透圧剤（ｏｓｍｏｔｉｃ ａｇｅｎｔ）、着色剤、可塑剤、コ
ーティング剤などを含有してもよい。

【００２３】 薬物「放出速度」は単位時間当たりに製剤から放出される薬物の量、たとえば
、１時間当たりに放出される薬物のミリグラム数（ｍｇ／時）、を称する。薬物
の製剤の薬物放出速度は代表的にはインビトロ溶解速度、すなわち、適切な条件
下で且つ適する流体中で測定された単位時間当たりに製剤から放出された薬物の
量、として測定される。ここに記載された実施例において利用された溶解試験は
ＵＳＰタイプＶＩＩバスインデクサー（ｂａｔｈ ｉｎｄｅｘｅｒ）に取り付け
られた金属コイル試料ホルダーの中に入れそして３７℃の定温水浴中で平衡化さ
れた約５０ｍｌの酸性水（ｐＨ＝３）の中に浸漬した製剤に対して行われた。放
出速度溶液のアリコートは試験間隔中に放出された薬物の量を定量化するために
クロマトグラフシステムの中に注入された。

【００２４】 ここでは平明かつ便宜上、薬物投与の時間をゼロ時（ｔ＝０時）としそして投
与後の時間を妥当な時間単位、たとえば、ｔ＝３０分、ｔ＝２時間、等々、で表
示するという慣例が利用される。

【００２５】 ここに使用されるとき、別に指定されていない限り、「投与後の」特定時間に
おいて得られる薬物放出速度は、適切な溶液試験の履行後の特定時間において得
られるインビトロ薬物放出速度を称する。製剤内の薬物の特定パーセンテージが
放出されてしまう時間は「Ｔ_x」値と称してもよく、ここで「ｘ」は放出された
薬物のパーセントである。たとえば、製剤からの薬物放出を評価するのに慣用さ
れる標準測定値は製剤内の薬物の９０％が放出されてしまう時間である。この測
定値は製剤の「Ｔ₉₀」と称する。

【００２６】 「速放性製剤」は投与後短時間内に、すなわち、一般に数分から約１時間以内
に、実質的に完全に薬物を放出する製剤を称する。

【００２７】 「徐放性（ｓｕｓｔａｉｎｅｄ ｒｅｌｅａｓｅ）製剤」は長時間にわたって
実質的に連続的に薬物を放出する製剤を意味する。本発明に従う徐放性製剤は少
なくとも８時間以上の、そして好ましくは約１５時間以上の、「Ｔ₉₀」値を示す
。製剤は少なくとも約１０時間の、好ましくは１２時間以上の、そしてより好ま
しくは１６〜２０時間またはそれ以上の、持続した期間にわたって連続して薬物
を放出する。

【００２８】 本発明に従う製剤は持続放出期間内の長時間にわたってレボキセチンの一様な
放出速度を示す。「一様な放出速度」は前または次どちらかの１時間平均放出速
度から約３０％以下好ましくは約２５％以下しか変動しない１時間平均放出速度
を意味する。「長時間」は少なくとも約４時間、好ましくは６〜８時間またはそ
れ以上、より好ましくは１０時間以上、の連続時間を意味する。たとえば、ここ
に記載される具体的な浸透圧型製剤（ｏｓｍｏｔｉｃ ｄｏｓａｇｅ ｆｏｒｍ
）は一般的に投与後約２〜約６時間以内に一様な放出速度でレボキセチンを放出
するようになり、そして一様な放出速度は製剤から薬物の少なくとも約７５％、
好ましくは少なくとも約８５％、が放出されるまでは上記定義通りの長時間にわ
たって続く。その後、レボキセチンの放出はさらに数時間続くけれども、放出速
度が概して一様な放出速度よりもいくらか遅くなる。

【００２９】 薬物利用可能性（ｄｒｕｇ ａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙ）の一つの慣用されて
いる指標は薬物投与後に患者の血液もしくは血漿またはその他の適切な体液もし
くは組織の中で得られる薬物の濃度であり、一般的には単位容積当たりの質量、
代表的にはミリリットル当たりのナノグラム数、として表わされる。便宜上、こ
の濃度（「Ｃ_p」）はここでは、いずれか適切な体液または組織の中で測定され
た薬物濃度を含めることを意図した「血漿中薬物濃度」または「血漿中濃度」と
称してもよい。薬物投与後の任意時間における血漿中薬物濃度はＣ_9hやＣ_24h等
々におけるようなＣ_timeとして掲載される。

【００３０】 一定の用量および製剤の一定投与間隔での継続投与後の薬物蓄積パターンは最
後には血漿中濃度ピークおよび血漿中濃度トラフ（ｔｒｏｕｇｈｓ）が各投与間
隔内で本質的に同一であるところの「定常状態」に達する。ここに使用されると
き、定常状態の最大（ピーク）血漿中薬物濃度はＣ_maxと称し、そして最小（ト
ラフ）血漿中薬物濃度はＣ_minと称する。定常状態でのピークおよびトラフ血漿
中薬物濃度が現われる薬物投与後時間はそれぞれＴ_maxおよびＴ_minと称する。

【００３１】 当業者は個々の対象で得られる血漿中薬物濃度が薬物吸収、分布、代謝および
排泄に影響する多数のパラメーターの患者間バラツキによって変動するであろう
ことを理解している。この理由で、別に指定されていない限り、血漿中薬物濃度
を比較するには及びインビトロ製剤溶解速度とインビボ血漿中薬物濃度の間の関
係を分析するには、ここでは対象のグループから得た平均値が使用される。

【００３２】 本発明の製剤および方法と従来の製剤との間の有意な相違を説明するために、
ここでは、レボキセチンの投与用量と用量投与後に得られるピーク血漿中レボキ
セチン濃度の大きさとの関係が使用される。たとえば、より詳しくは後述される
通り、Ｃ_max（ｎｇ／ｍｌ）平均値の数値−対−用量（ｍｇ）の数値、すなわち
、Ｃ_max／用量、の比を算出することによって無単位の数値が誘導される。誘導
された比の値の差は従来の速放性レボキセチン製剤投与後のピーク血漿中レボキ
セチン濃度と比べて本発明の徐放性レボキセチン製剤投与後のピーク血漿中レボ
キセチン濃度の大きさが減少していることを特徴付ける。本発明に従う製剤の投
与は好ましくは約３０未満の、より好ましくは約２５未満の、定常状態Ｃ_max／
用量比を与える。

【００３３】 驚くべきことには、８時間以上の、より好ましくは１５時間以上の、Ｔ₉₀値を
示しそして長時間にわたって一様な放出速度でレボキセチンを放出する徐放性レ
ボキセチン製剤が製造できるということが創出された。かかる製剤の１日１回投
与は治療上有効な平均の定常状態血漿中レボキセチン濃度を与える。ここに記載
の代表的な徐放性レボキセチン製剤、かかる製剤の製造方法およびかかる製剤の
使用方法は、経口投与向けの浸透圧型製剤に関する。しかしながら、ここに記載
の浸透システムの他に、既知の経口製剤からの薬物の持続放出の達成には多数の
他のアプローチが存在する。これら様々なアプローチはたとえば、拡散システム
たとえば貯蔵タイプのデバイスおよびマトリックスタイプのデバイス、溶解シス
テムたとえばカプセルタイプの溶解システム（たとえば、「小タイムピル（ｔｉ
ｎｙ ｔｉｍｅ ｐｉｌｌ）」）およびマトリックスタイプの溶解システム、拡
散／溶解組合せシステムおよびイオン交換樹脂システムを包含し、レミントンズ
・ファーマシューティカル・サイエンシズ（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒ
ｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）１９９０年版第１６８２〜１６８５
頁に記載されているようなものである。これら他のアプローチに従って作用する
レボキセチン製剤は特許請求の範囲に引用した通りの薬物放出特性および／また
は血漿中レボキセチン濃度特性がそれら製剤を文字通りに又は均等物に記載する
程度まで特許請求の範囲に包含される。

【００３４】 浸透圧型製剤は一般に、流体の自由拡散を許すが薬物または存在する場合には
浸透圧剤（単数または複数）の自由拡散を許さない半透壁によって少なくとも一
部分が形成されている区画の中へ流体を吸い込ませる駆動力を生じさせる浸透圧
を利用している。浸透システムの有意な利点は、作用はｐＨに依存せず従って製
剤が胃腸管を通過しそして有意に異なるｐＨ値を有する様々な微小環境に遭遇す
るような場合でさえ長時間にわたって浸透的に決まった速度で続く、ということ
である。かかる製剤についての記述はサンテュス（Ｓａｎｔｕｓ）とベーカー（
Ｂａｋｅｒ）執筆の「オスモチック・ドラッグ・デリバリ：ア・レビュー・オブ
・ザ・パテント・リタラチャー（Ｏｓｍｏｔｉｃ ｄｒｕｇ ｄｅｌｉｖｅｒｙ
：ａ ｒｅｖｉｅｗ ｏｆ ｔｈｅ ｐａｔｅｎｔ ｌｉｔｅｒａｔｕｒｅ）」
、ジャーナル・オブ・コントロールド・リリース（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｏ ｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｒｅｌｅａｓｅ ）３５（１９９５）１−２１に見出され、そ
の全体が本願明細書中に組み入れられる。特に、本願の譲受人、ＡＬＺＡコーポ
レーション、によって所有された、浸透圧型製剤に関する下記米国特許は各々そ
の全体が本願明細書中に組み入れられる：第３，８４５，７７０号、第３，９１
６，８９９号、第３，９９５，６３１号、第４，００８，７１９号、第４，１１
１，２０２号、第４，１６０，０２０号、第４，３２７，７２５号、第４，５１
９，８０１号、第４，５７８，０７５号、第４，６８１，５８３号、第５，０１
９，３９７号および第５，１５６，８５０号。

【００３５】 図１は本発明に従う徐放性の浸透圧型製剤の一態様の斜視図である。製剤１０
は内部区画（図１には示されていない）を取り囲み閉じ込めている壁１２を含む
。内部区画は、詳細は後述されるが、レボキセチンまたはその製薬上許容される
酸付加塩を含む組成物を含有している。壁１２は使用の外部環境と内部区画を接
続させるための少なくとも一つの薬物送達口（ｄｒｕｇ ｄｅｌｉｖｅｒｙ ｏ
ｒｉｆｉｃｅ）１３を設けられている。従って、製剤１０の経口摂取後に、流体
が壁１２を通って吸い込まれ、そしてレボキセチンが送達口１３を通って放出さ
れる。

【００３６】 本発明の或る態様においては、内部区画は外部環境からの流体を壁１２に通す
ことを駆り立てるためのそしてこの流体の吸収で送達可能なレボキセチン処方物
を形成するための浸透活量勾配（ｏｓｍｏｔｉｃ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｇｒａｄ
ｉｅｎｔ）を付与するのに適合した選択された添加物との混合物の状態でレボキ
セチンを含むドラッグ層（ｄｒｕｇ ｌａｙｅｒ）とここでは称している単一の
構成要素層を含有する。後で詳述する通り、添加物は適する懸濁剤（ここでは薬
物キャリヤーとも称する）および浸透圧活性剤（ｏｓｍｏｔｉｃａｌｌｙ ａｃ
ｔｉｖｅ ａｇｅｎｔ）すなわち「浸透圧剤（ｏｓｍａｇｅｎｔ）」を包含して
もよい。その他の添加物たとえば滑沢剤、結合剤、なども包含されてもよい。作
用においては、製剤１０の経口摂取後、壁１２を横切る浸透活量勾配は壁１２を
通って胃液を吸収させ、それによって送達可能なレボキセチン処方物すなわち溶
液または懸濁物が内部区画の中に形成される。流体が内部区画に入り込み続ける
ので、この送達可能レボキセチン処方物は送達口１３を通って放出される。薬物
処方物の放出が起こるので、流体が吸い込まれ続け、それによって放出続行を駆
り立てる。このようにして、レボキセチンは長時間にわたって持続して連続した
仕方で放出される。

【００３７】 図２は本発明に従う製剤の別形態の切欠図である。この態様においては、内部
区画１５は第一構成要素ドラッグ層１６と第二構成要素プッシュ層（ｐｕｓｈ
ｌａｙｅｒ）１７を有する２重層型圧縮コアを含有している。ドラッグ層１６は
、図１を引用して上記に説明した通り、選ばれた添加物との混合物の状態でレボ
キセチンを含んでいる。第二構成要素プッシュ層１７は後で詳細に説明するとお
り、浸透圧活性成分（ｏｓｍｏｔｉｃ ａｃｔｉｖｅ ｃｏｍｐｏｎｅｎｔ）（
単数または複数）を含むが薬物を含まない。第二構成要素層中の浸透圧活性成分
（単数または複数）は代表的には浸透圧剤および一つまたはそれ以上のオスモポ
リマー（ｏｓｍｏｐｏｌｙｍｅｒ）を含み、オスモポリマーは薬物送達口１３を
通ってのオスモポリマーの放出が起こらないように流体吸収時に膨潤を示す比較
的大きい分子量を有する。プッシュ層１７の中には、結合剤、滑沢剤、抗酸化剤
および着色剤のような追加の添加物も包含されてもよい。第二構成要素層がここ
では膨張可能層またはプッシュ層と称するのは、流体が吸い込まれるとオスモポ
リマー（単数または複数）が膨潤しそして第一構成要素ドラッグ層の送達可能薬
物処方物を押してそれによって製剤からの薬物処方物の放出を促進するからであ
る。作用においては、製剤１０の経口摂取後、壁１０を横切る浸透活量勾配は壁
１２を通って胃液を吸い込ませ、それによって、第一構成要素ドラッグ層１６を
送達可能なレボキセチン処方物にし、同時に第二構成要素プッシュ層１７の中の
オスモポリマー（単数または複数）を膨潤させる。液が内部区画に入り込み続け
そしてプッシュ層が膨潤し続けるので、送達可能レボキセチン処方物は送達口１
３を通って放出される。薬物処方物の放出が起こるので、液は吸い込まれ続け、
そしてプッシュ層は膨潤し続け、それによって、連続放出が強いられる。このよ
うにして、レボキセチンは長時間にわたって持続した連続した仕方で放出される
。

【００３８】 図３は本発明に従う製剤の更に別態様の断面図である。この態様においては、
内部区画１５は第一構成要素ドラッグ層１６、第二構成要素プッシュ層１７、お
よびドラッグ層１６をプッシュ層１７から分離する第三構成要素バリヤ層１８を
有する３重層型圧縮コアを含有する。図３に示された製剤１０の態様は内壁１９
、外壁１２および送達口１３も包含する。ドラッグ層１６は、図１を引用して説
明した通り、選ばれた添加物との混合物の状態でレボキセチンを含んでいる。プ
ッシュ層１７は、図２を引用して説明した通り、浸透圧活性成分（単数または複
数）を含むが薬物を含まない。第三構成要素バリヤ層１８の組成物はドラッグ層
１６の組成物に関しては不活性であり且つ実質的に不透過性であるので、ドラッ
グ層１６からの薬物とプッシュ層１７の組成物の成分が混ざるのは防げる。内壁
１９は区画１５へ入る胃液の通過に対して透過性であり、かつ、ドラッグ層１６
とプッシュ層１７とバリヤ層１８が送達口１３へ向かって移動するのを促進する
潤性機能を付与する。内壁１９は親水性材料と添加物から形成されてもよい。外
壁１２は半透性であり、胃液が区画１５に入り込むのを許すが区画１５の中のコ
アを構成する材料の通過を阻止する。送達可能レボキセチン処方物は、図２の態
様に関して上記に説明したように、送達口１３から放出される。

【００３９】 壁１２は水や生物体液のような外部流体の通過に対して透過性であるように形
成され、そしてそれはレボキセチン、浸透圧剤、オスモポリマーなどの通過に対
しては実質的に不透過性である。このように、それは半透性である。壁を形成す
るのに使用される選択的半透性組成物は本質的に非腐食性（ｎｏｎｅｒｏｄｉｂ
ｌｅ）であり、そしてそれらは製剤の寿命中には生物体液の中に不溶性である。

【００４０】 壁１２を形成するための代表的なポリマーは半透性単独重合体、半透性共重合
体などを含む。かかる材料はセルロースエステル、セルロースエーテルおよびセ
ルロースエステル−エーテルを含む。セルロース系ポリマーはアンヒドログルコ
ース単位の置換度（ｄｅｇｒｅｅ ｏｆ ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｉｏｎ）（ＤＳ）
が０より大きく３以下である。置換度（ＤＳ）は、置換基によって置換されてい
る又は他の基に転化されているアンヒドログルコース単位上に元は存在したヒド
ロキシル基の平均数を意味する。アンヒドログルコース単位は、アシル、アルカ
ノイル、アルケノイル、アロイル、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、カルボア
ルキル、アルキルカルバメート、アルキルカルボネート、アルキルスルホネート
、アルキルスルファメート、半透性ポリマー形成基などのような基（ここで、有
機成分は１〜１２個の炭素原子、好ましくは１〜８個の炭素原子を含有する）で
部分的に又は完全に置換されていることができる。

【００４１】 半透性組成物は代表的には、セルロースアシレート、セルロースジアシレート
、セルローストリアシレート、セルロースアセテート、セルロースジアセテート
、セルローストリアセテート、モノ−、ジ−およびトリ−セルロースアルカニレ
ート、モノ−、ジ−およびトリ−アルケニレート、モノ−、ジ−およびトリ−ア
ロイレート、などからなる群から選ばれた成員を包含する。代表的なポリマーは
１．８〜２．３のＤＳと３２〜３９．９％のアセチル含量を有するセルロースア
セテート；１〜２のＤＳと２１〜３５％のアセチル含量を有するセルロースジア
セテート；２〜３のＤＳと３４〜４４．８％のアセチル含量を有するセルロース
トリアセテート；などを包含する。さらに具体的なセルロース系ポリマーは１．
８のＤＳと３８．５％のプロピオニル含量を有するセルロースプロピオネート；
１．５〜７％のアセチル含量と３９〜４２％のアセチル含量を有するセルロース
アセテートプロピオネート；２．５〜３％のアセチル含量、３９．２〜４５％の
平均プロピオニル含量、および２．８〜５．４％のヒドロキシル含量を有するセ
ルロースアセテートプロピオネート；１．８のＤＳ、１３〜１５％のアセチル含
量、および３４〜３９％のブチリル含量を有するセルロースアセテートブチレー
ト；２〜２９％のアセチル含量、１７〜５３％のブチリル含量、および０．５〜
４．７％のヒドロキシル含量を有するセルロースアセテートブチレート；２．６
〜３のＤＳを有するセルローストリアシレート、たとえば、セルローストリバレ
レート、セルローストリラメート（ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ ｔｒｉｌａｍａｔｅ）
、セルローストリパルミテート、セルローストリオクタノエートおよびセルロー
ストリプロピオネート；２．２〜２．６のＤＳを有するセルロースジエステル、
たとえば、セルロースジスクシネート、セルロースジパルミテート、セルロース
ジオクタノエート、セルロースジカプリレート、など；および混合セルロースエ
ステル、たとえば、セルロースアセテートバレレート、セルロースアセテートス
クシネート、セルロースプロピオネートスクシネート、セルロースアセテートオ
クタノエート、セルロースバレレートパルミテート、セルロースアセテートヘプ
タノエートなど；を包含する。半透性ポリマーは米国特許第４，０７７，４０７
号に知られており、それらはエンサイクロペディア・オブ・ポリマー・サイエン
ス・アンド・テクノロジー（Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ ｏｆ Ｐｏｌｙｍｅｒ
Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）第３巻第３２５〜３５４頁
（１９６４年）、インターサイエンス・パブリッシャーズ社（Ｉｎｔｅｒｓｃｉ
ｅｎｃｅ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ Ｉｎｃ．）、ニューヨーク、ＮＹ洲、に記載
の手順によって合成できる。

【００４２】 外壁１２を形成するための追加の半透性ポリマーはセルロースアセトアルデヒ
ドジメチルアセテート；セルロースアセテートエチルカルバメート；セルロース
アセテートメチルカルバメート；セルロースジメチルアミノアセテート；半透性
ポリウレタン；半透性スルホン化ポリスチレン；米国特許第３，１７３，８７６
号、第３，２７６，５８６号、第３，５４１，００５号、第３，５４１，００６
号および第３，５４６，１４２号に開示されているような、アニオンとカチオン
の共沈によって形成された架橋された選択的半透性ポリマー；米国特許第３，１
３３，１３２号にローブ（Ｌｏｅｂ）等によって開示されているような、半透性
ポリマー；半透性ポリスチレン誘導体；半透性ポリ（スチレンスルホン酸ナトリ
ウム）；半透性ポリ（ビニルベンジルトリメチルアンモニウムクロリド）；およ
び半透壁を横切っての静水圧差または浸透圧差の大気当たりとして表わされる、
１０^-5〜１０^-2（ｃｃ ｍｌ／ｃｍ ｈｒ ａｔｍ）の液透過度を示す半透性ポ
リマー；を含む。これらポリマーは米国特許第３，８４５，７７０号、第３，９
１６，８９９号および第４，１６０，０２０号；およびハンドブック・オブ・コ モン・ポリマーズ （Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｃｏｍｍｏｎ Ｐｏｌｙｍｅｒｓ ）、スコット（Ｓｃｏｔｔ）とロフ（Ｒｏｆｆ）、１９７１年、ＣＲＣプレス、
クリーブランド、ＯＨ洲、の中で知られている。

【００４３】 壁１２は流束調整剤（ｆｌｕｘ−ｒｅｇｕｌａｔｉｎｇ ａｇｅｎｔ）を含ん
でもよい。流束調整剤は壁１２を通る流体透過度または流量を調整するのを助け
るために添加される化合物である。流束調整剤は流束向上剤または流束低下剤で
あることができる。水のような流体に対して透過度の顕著な増加を生じる試薬は
しばしば本質的に親水性であるが、水のような流体に対して顕著な低下を生じる
ものは本質的に疎水性である。ここに組み込まれるとき、壁の中の調整剤の量は
一般に約０．０１重量％〜２０重量％またはそれ以上である。流束調整剤は多価
アルコール、ポリアルキレングリコール、ポリアルキレンジオール、アルキレン
グリコールのポリエステルなどを包含してもよい。代表的な流束向上剤は、ポリ
エチレングリコール３００、４００、６００、１５００、４０００、６０００な
ど；低分子量グリコール、たとえば、ポリプロピレングリコール、ポリブチレン
グリコール、およびポリアミレングリコール；ポリアルキレンジオール、たとえ
ば、ポリ（１，３−プロパンジオール）、ポリ（１，４−ブタンジオール）、ポ
リ（１，６−ヘキサンジオール）など；脂肪酸、たとえば、１，３−ブチレング
リコール、１，４−ペンタメチレングリコール、１，４−ヘキサメチレングリコ
ールなど；アルキレントリオール、たとえば、グリセリン、１，２，３−ブタン
トリオール、１，２，４−ヘキサントリオール、１，３，６−ヘキサントリオー
ルなど；エステル、たとえば、エチレングリコールジプロピオネート、エチレン
グリコールブチレート、ブチレングリコールジプロピオネート、グリセロールア
セテートエステルなど；を包含する。現時点で好ましい流束向上剤はプルロニッ
ク類（ｐｌｕｒｏｎｉｃｓ）（ＢＡＳＦ）として知られているプロピレングリコ
ールの二官能性ブロック共重合体ポリオキシアルキレン誘導体の群を包含する。
代表的な流束低下剤はアルキルまたはアルコキシで置換された又はアルキルとア
ルコキシ基の両方で置換されたフタレート、たとえば、ジエチルフタレート、ジ
メトキシエチルフタレート、ジメチルフタレート、および［ジ（２−エチルヘキ
シル）フタレート］、アリールフタレートたとえばトリフェニルフタレート、お
よびブチルベンジルフタレート；不溶性塩、たとえば、硫酸カルシウム、硫酸バ
リウム、燐酸カルシウム、など；不溶性酸化物、たとえば、酸化チタン；粉体、
粒体などの形態のポリマー、たとえば、ポリスチレン、ポリメチルメタクリレー
ト、ポリカーボネート、およびポリスルホン；エステル、たとえば、長鎖アルキ
ル基でエステル化されたクエン酸エステル；不活性でかつ水不透過性の充填剤；
セルロース系壁形成材料と適合性の樹脂、など；を包含する。

【００４４】 半透性の壁材料の中には、壁に柔軟性および伸び性質を付与するために、およ
び壁１２をより脆くないものにする乃至は非脆性にするために、および引裂強さ
を与えるために、その他の材料が含有されてもよい。適する材料はフタレート系
可塑剤、たとえば、ジベンジルフタレート、ジヘキシルフタレート、ブチルオク
チルフタレート、炭素数６〜１１の直鎖フタレート、ジ−イソノニルフタレート
、ジ−イソデシルフタレートなどを包含する。可塑剤は非フタレートたとえばト
リアセチン、ジオクチルアゼレート、エポキシ化タレート（ｅｐｏｘｉｄｉｚｅ
ｄ ｔａｌｌａｔｅ）、トリイソオクチルトリメリテート、トリイソノニルトリ
メリテート、スクロースアセテートイソブチレート、エポキシ化大豆油、などを
包含する。壁の中に組み込まれるとき壁の中の可塑剤量は約０．０１重量％〜２
０重量％またはそれ以上である。

【００４５】 第二構成要素膨張可能層すなわちプッシュ層１７は、図２に図示されているよ
うに第一構成要素ドラッグ層１６との接触積層配置または図３に図示されている
ようにバリヤ層１８との接触積層配置の状態にある押し退け組成物を含む。プッ
シュ層は薬物組成物をデバイスの出口手段を通して押し出すために水性流体また
は生物体液を吸収して膨潤するポリマーを含む。適する吸収性質を有するポリマ
ーはここではオスモポリマーと称してもよい。オスモポリマーは水または水性の
生物学的流体と相互作用して高度に膨潤または膨張する、代表的には２〜５０倍
の体積増加を示す、膨潤可能な親水性ポリマーである。オスモポリマーは架橋さ
れていないこと又は架橋されていることができるが、好ましい態様において、製
剤から出るには大きすぎるほどに拡大されたポリマー網目構造を生じるように少
なくとも軽く架橋されている。従って、好ましい態様においては、膨張可能組成
物はその有効寿命中は製剤内に保持される。

【００４６】 流体吸収性の押し退けポリマーの代表は、ポリ（エチレンオキシド）によって
代表されるような１〜１５百万の数平均分子量のポリ（アルキレンオキシド）、
および５００，０００〜３，５００，０００の数平均分子量のポリ（アルカリカ
ルボキシメチルセルロース）（ここで、アルカリはナトリウム、カリウムまたは
リチウムである）から選ばれた成員を含む。押し退け組成物の処方のためのポリ
マーの更なる例は、ヒドロゲルを形成するポリマーを含むオスモポリマー、例え
ば、カルボポル（Ｃａｒｂｏｐｏｌ）（登録商標）酸性カルボキシポリマー、カ
ルボキシポリメチレンとしても知られているポリアリルスクロースで架橋された
アクリルのポリマー、及び２５０，０００〜４，０００，０００の分子量を有す
るカルボキシビニルポリマー；シアナマー（Ｃｙａｎａｍｅｒ）（登録商標）ポ
リアクリルアミド；架橋された水膨潤性無水インデンマレイン酸ポリマー；８０
，０００〜２００，０００の分子量を有するグッドライト（Ｇｏｏｄ−ｒｉｔｅ
）（登録商標）ポリアクリル酸；アクアキープス（Ａｑｕａ−Ｋｅｅｐｓ）（登
録商標）、ジエステル架橋ポリグルカンのような縮合グルコース単位から成るア
クリレートポリマーポリサッカライド；などを含む。ヒドロゲルを形成する代表
的なポリマーは、ハルトップ（Ｈａｒｔｏｐ）に発行された米国特許第３，８６
５，１０８号；マニング（Ｍａｎｎｉｎｇ）に発行された米国特許第４，００２
，１７３号；マイケル（Ｍｉｃｈａｅｌｓ）に発行された米国特許第４，２０７
，８９３号；および、ハンドブック・オブ・コモン・ポリマーズ、スコットとロ
フ、ケミカル・ラバー社（Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｒｕｂｂｅｒ Ｃｏ．）、クリー
ブランド、ＯＨ洲、において知られている。

【００４７】 浸透圧剤（ｏｓｍａｇｅｎｔ）、それは浸透圧溶質（ｏｓｍｏｔｉｃ ｓｏｌ
ｕｔｅ）および浸透有効剤（ｏｓｍｏｔｉｃａｌｌｙ ｅｆｆｅｃｔｉｖｅ ａ
ｇｅｎｔ）としても知られる、はドラッグ層とプッシュ層（製剤の中に含有され
る場合）の両方の中にあってもよく、壁１２を横切って浸透活量勾配を示すもの
である。適する浸透圧剤は塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化リチウム、硫酸
マグネシウム、塩化マグネシウム、硫酸カリウム、硫酸ナトリウム、硫酸リチウ
ム、酸性燐酸カリウム、マンニトール、グルコース、ラクトース、ソルビトール
、無機塩、有機塩および炭水化物からなる群から選ばれた成員を含む。

【００４８】 製剤構成要素を製造するのに適する具体的な溶剤はシステムの中に使用される
物質に有害な影響を与えない水性または不活性有機溶剤を含む。溶剤は広くは、
水性溶剤、アルコール、ケトン、エステル、エーテル、脂肪族炭化水素、ハロゲ
ン化溶剤、脂環式、芳香族、複素環式溶剤およびそれらの混合物からなる群から
選ばれた成員を包含する。代表的な溶剤はアセトン、ジアセトンアルコール、メ
タノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ブチルアルコール、メチルア
セテート、エチルアセテート、イソプロピルアセテート、ｎ−ブチルアセテート
、メチルイソブチルケトン、メチルプロピルケトン、ｎ−ヘキサン、ｎ−ヘプタ
ン、エチレングリコールモノエチルエーテル、エチレングリコールモノエチルア
セテート、二塩化メチレン、二塩化エチレン、二塩化プロピレン、四塩化炭素ニ
トロエタン、ニトロプロパンテトラクロロエタン、エチルエーテル、イソプロピ
ルエーテル、シクロヘキサン、シクロオクタン、ベンゼン、トルエン、ナフサ、
１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジグリム、水、塩化ナトリウムや塩
化カルシウムなどの無機塩を含有する水性溶剤、およびそれらの混合物たとえば
アセトンと水、アセトンとメタノール、アセトンとエチルアルコール、二塩化メ
チレンとメタノール、および二塩化エチレンとメタノール、を包含する。

【００４９】 バリヤ層１８は、ドラッグ層１６の組成物に関して不活性であり且つドラッグ
層１６の中の薬物がプッシュ層１７の中へ移行するのを防ぐように不透過性であ
る材料を含む。適する材料は水不溶性ポリマー、脂肪、周囲温度および体温で固
体である脂肪酸および脂肪酸エステル、およびワックスを包含する。代表的な水
不溶性ポリマーはエチルセルロース、酢酸セルロース、ポリ塩化ビニル、ポリエ
チレンと酢酸ビニルの共重合体、ポリ（メチルメタクリレート）、アクリル重合
体たとえばユードラジット（Ｅｕｄｒａｇｉｔ）（登録商標）Ｌまたはユードラ
ジット（登録商標）Ｒ、ポリカプロラクトン、ポリ（乳酸・コ・グリコール酸）
重合体（ＰＬＧＡ）、高密度ポリエチレン、ゴム、スチレンブタジエン、ポリシ
リコーン、ナイロン、ポリスチレン、ポリテトラフルオロエチレン、およびハロ
ゲン化重合体を包含する。代表的なワックスはパラフィンワックスおよび蜜蝋を
包含する。代表的な脂肪、脂肪酸および脂肪酸エステルはＣ₁₆〜Ｃ₂₄長鎖脂肪酸
、かかる長鎖脂肪酸たとえばステアリン酸やオレイン酸のエステル、およびそれ
らの混合物を包含する。上記材料の混合物が利用されてもよく、たとえば、エチ
ルセルロースとステアリン酸の混合物であり、それは現時点では好ましい。

【００５０】 内壁１９はヒドロゲル、セラチン、低分子量ポリエチレンオキシド、たとえば
、１００，０００未満のＭＷ、ヒドロキシアルキルセルロース、たとえば、ヒド
ロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシイソプロ
ピルセルロース、ヒドロキシブチルセルロースおよびヒドロキシフェニルセルロ
ース、およびヒドロキシアルキルアルキルセルロース、たとえば、ヒドロキシプ
ロピルメチルセルロース、およびそれらの混合物、から選ばれた成員を含む。ヒ
ドロキシアルキルセルロースは９，５００〜１，２５０，０００の数平均分子量
を有するポリマーを含む。たとえば、８０，０００〜８５０，０００の数平均分
子量を有するヒドロキシプロピルセルロースが有効である。内壁１９は水性溶剤
または不活性有機溶剤の中での上記材料の通常の溶液または懸濁物から製造され
てもよい。内壁１９にとって好ましい材料はヒドロキシプロピルセルロース、ヒ
ドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポビドン［
ポリ（ビニルピロリドン）］、ポリエチレングリコール、およびそれらの混合物
を包含する。より好ましいのは、有機溶剤特に炭素数１〜８の低級アルカノール
好ましくはエタノールの中で調製されたヒドロキシプロピルセルロースとポビド
ンの混合物、水溶液中で調製されたヒドロキシエチルセルロースとヒドロキシプ
ロピルメチルセルロースの混合物、および水溶液中で調製されたヒドロキシエチ
ルセルロースとポリエチレングリコールの混合物である。最も好ましくは、内壁
１９はエタノール中で調製されたヒドロキシプロピルセルロースとポビドンの混
合物を含む。便宜上、内壁１９は通常のコーティング手順によってサブコートと
して適用されてもよい。３重層型コアに適用されるサブコートの重量はサブコー
トの厚さと相関されるであろう。製造作業中に、サブコートの厚さはコーティン
グ操作で吸収されるサブコートの重量をコントロールすることによって制御され
てもよい。

【００５１】 ドラッグ層１６は製剤上有効量のレボキセチンまたはその製薬上許容される塩
とキャリヤーとから生成された組成物を含む。キャリヤーは親水性ポリマーを含
んでもよい。親水性ポリマーは活性薬剤の一様な放出速度と制御された送達パタ
ーンに寄与する薬物組成物中の親水性ポリマー粒子を提供する。これらポリマー
の代表例は数平均分子量１００，０００〜７５０，０００のポリ（アルキレンオ
キシド）、たとえば、ポリ（エチレンオキシド）、ポリ（メチレンオキシド）、
ポリ（ブチレンオキシド）およびポリ（ヘキシレンオキシド）；および数平均分
子量４０，０００〜４００，０００のポリ（カルボキシメチルセルロース）、代
表的には、ポリ（アルカリカルボキシメチルセルロース）、ポリ（ナトリウムカ
ルボキシメチルセルロース）、ポリ（カリウムカルボキシメチルセルロース）お
よびポリ（リチウムカルボキシメチルセルロース）を包含する。薬物組成物は製
剤の送達特性を向上させるための、９，２００〜１２５，０００の数平均分子量
のヒドロキシプロピルアルキルセルロース、代表的には、ヒドロキシプロピルエ
チルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルブ
チルセルロースおよびヒドロキシプロピルペンチルセルロース；および製剤の流
れ特性（ｆｌｏｗ ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ）を向上させるための、７，０００〜
７５，０００の数平均分子量のポリ（ビニルピロリドン）；を含むことができる
。それらポリマーの中で好ましいのは１００，０００〜３００，０００の数平均
分子量のポリ（エチレンオキシド）である。胃腸環境中で腐食するキャリヤー、
即ち、生体内腐食性（ｂｉｏｅｒｏｄｉｂｌｅ）キャリヤー、が特に好ましい。

【００５２】 ドラッグ層１７の中に組み入れられてもよいその他のキャリヤーは単独で又は
他の浸透圧剤と共に使用されるのに十分な浸透活量を示す炭水化物を包含する。
かかる炭水化物は単糖類、二糖類および多糖類を含む。代表例はマルトデキスト
リン（すなわち、コーンスターチの加水分解によって生成されたグルコースポリ
マー）、および乳糖（ｌａｃｔｏｓｅ）、ブドウ糖（ｇｌｕｃｏｓｅ）、ラフィ
ノース（ｒａｆｆｉｎｏｓｅ）、白糖（ｓｕｃｒｏｓｅ）、マンニトール、ソル
ビトール、などを含む糖類を包含する。好ましいマルトデキストリンは２０以下
のデキストロース当量（ｄｅｘｔｒｏｓｅ ｅｑｕｉｖａｌｅｎｃｅ）（ＤＥ）
を有するもの、好ましくは、約４〜約２０の範囲の、そしてしばしば９〜２０の
、ＤＥを有するものである。９〜１２のＤＥを有するマルトデキストリンは有効
であることが判明した。

【００５３】 上記の炭水化物、好ましくはマルトデキストリン、は別の浸透圧剤の添加なし
でドラッグ層１７の中に使用されてもよく、そして製剤からのレボキセチンの所
期放出を達成させ、そして１日１回投与で長時間にわたって２４時間まで治療効
果を与えるということが明らかにされた。それら材料をキャリヤーとして使用す
ることの更なる利点はそれらが、添加物や不純物と反応して崩壊生成物を生成す
るかも知れない比較的反応性の第二アミン部分を含有しているレボキセチン分子
とは最小の反応性しか示さないということである。結局、レボキセチンと上記炭
水化物特にマルトデキストリンとの組成物は他の添加物を使用した場合よりも長
時間にわたって安定である（即ち、時間中に最小量の崩壊生成物を生成する）。
組成物の長期安定性はここに記載の１日１回投与型製剤の経済的利益に加えて長
い使用寿命を示す製剤の製造を可能にする。

【００５４】 レボキセチン層は代表的には、１層としての、キャリヤーと薬物の圧縮によっ
て形成された乾燥組成物であろうし、そして包含される場合には第二の接触層と
して膨張可能層またはプッシュ層がある。ドラッグ層１６はレボキセチンと薬物
キャリヤーを含有する混合物として形成される。ドラッグ層はドラッグ層の加工
中に使用された薬物のサイズと添加ポリマーのサイズを生じる粉砕による粒子か
ら、本発明の態様および仕方によれば代表的には化合物含有コアとして、形成さ
れてもよい。粒子製造手段は意図したミクロン粒子サイズを生じる、造粒、噴霧
乾燥、篩分け、凍結乾燥、破砕、粉砕、ジェットミリング、超微粉砕および細断
を包含する。このプロセスはサイズを小さくする装置、例えば、超微粉砕機、ジ
ェット粉砕機、粉砕機、ロールミル、ハンマーミル、磨砕機、チェイサーミル、
ボールミル、振動ボールミル、衝撃微粉砕機、遠心微粉砕機、粗破砕機および微
破砕機、によって遂行できる。粒子のサイズはグリズリー（ｇｒｉｚｚｌｙ）ス
クリーン、フラット（ｆｌａｔ）スクリーン、垂直振動（ｖｉｂｒａｔｉｎｇ）
スクリーン、回転（ｒｅｖｏｌｖｉｎｇ）スクリーン、水平振動（ｓｈａｋｉｎ
ｇ）スクリーン、円弧振動（ｏｓｃｉｌｌａｔｉｎｇ）スクリーンおよび往復（
ｒｅｃｉｐｒｏｃａｔｉｎｇ）スクリーンを含めて篩い分けによって確かめるこ
とができる。薬物およびキャリヤーの粒子を製造する方法および装置はファーマ シューティカル・サイエンシズ （Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃ ｅｓ ）、レミントン（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ）、第１７版第１５８５〜１５９４頁
（１９８５年）；ケミカル・エンジニアズ・ハンドブック（Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｓ Ｈａｎｄｂｏｏｋ ）、ペリー（Ｐｅｒｒｙ）、第６版第２
１−１３〜２１−１９頁（１９８４年）；ジャーナル・オブ・ファーマシューテ ィカル・サイエンシズ （Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ ）、パロット（Ｐａｒｒｏｔ）、第６１巻第６号第８１３〜
８２９頁（１９７４年）；およびケミカル・エンジニア（Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｅ ｎｇｉｎｅｅｒ ）、ヒクソン（Ｈｉｘｏｎ）、第９４〜１０３頁（１９９０年）
；の中に開示されている。

【００５５】 場合によって、界面活性剤および崩壊剤がドラッグ層の中に利用されてもよい
。界面活性剤の例は約１０〜２５のＨＬＢ値を有するもの、たとえば、ポリエチ
レングリコール４００モノステアレート、ポリオキシエチレン−４−ソルビタン
モノラウレート、ポリオキシエチレン−２０−ソルビタンモノオレエート、ポリ
オキシエチレン−２０−ソルビタンモノパルミテート、ポリオキシエチレン−２
０−モノラウレート、ポリオキシエチレン−４０−ステアレート、オレイン酸ナ
トリウム、など、である。崩壊剤は澱粉、クレー、セルロース、アルギンおよび
ガムおよび架橋された澱粉、セルロースおよびポリマーから選ばれてもよい。代
表的な崩壊剤は、コーンスターチ、ポテトスターチ、クロスカルメロース（ｃｒ
ｏｓｃａｒｍｅｌｏｓｅ）、クロスポビドン、スターチグリコール酸ナトリウム
、ビーガム（Ｖｅｅｇｕｍ）ＨＶ、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、カ
ルボキシメチルセルロース、アルギン酸、グアーガムなど、から選ばれてもよい
。

【００５６】 パンコーティング（ｐａｎ ｃｏａｔｉｎｇ）は出口（ｅｘｉｔ ｏｒｉｆｉ
ｃｅ）を除けば完成製剤を与えるために便利に使用されてもよい。パンコーティ
ングシステムにおいては、内壁または半透壁のための壁形成性組成物は、場合に
よって、単層コア向けのドラッグ層、２層コア向けのドラッグ層とプッシュ層、
または３層コア向けのドラッグ層とバリヤ層とプッシュ層を構成する圧縮された
単層、２層または３層コアの、回転パンの中での転動を伴った、の上に適切な壁
組成物を逐次吹き付けることによって、付着される。パンコーターは工業的規模
でのその入手容易性ゆえに使用される。その他の手法も圧縮コアを被覆するに使
用できる。コーティングしたら、壁は強制通風炉で又は温度と湿度をコントロー
ルした炉で乾燥して製造に使用した溶剤（単数または複数）を製剤から除く。乾
燥条件は入手可能な装置、周囲条件、溶剤、コーティング材、コーティング厚さ
、などに基づいて適宜選択されるであろう。

【００５７】 その他のコーティング技術も使用できる。たとえば、製剤の壁（単数または複
数）はエアサスペンジョン操作を使用する一手法で形成されてもよい。この操作
は圧縮された単層、２層または３層コアを、空気と半透壁形成性組成物の流れの
中に懸濁しそして転動させることを、コア上に壁が形成されるまで行う。エアサ
スペンジョン操作は製剤の壁を独立に形成するのに十分に適している。エアサス
ペンジョン操作は米国特許第２，７９９，２４１号；ジェイ．アム．ファーム．
アソシ．（Ｊ． Ａｍ． Ｐｈａｒｍ． Ａｓｓｏｃ．）第４８巻第４５１〜４
５９頁（１９５９年）；およびイビド．（ｉｂｉｄ．）第４９巻第８２〜８４頁
（１９６０年）の中に記載されている。製剤はまた、ワースター（Ｗｕｒｓｔｅ
ｒ）（登録商標）エアサスペンジョンコーターによってコートされることができ
、それは壁形成材料の補助溶剤として例えば塩化メチレンメタノールを使用する
。アエロマティック（Ａｅｒｏｍａｔｉｃ）（登録商標）エアサスペンジョンコ
ーターは補助溶剤を用いて使用できる。

【００５８】 本発明に従う製剤は標準技術によって製造される。たとえば、製剤は湿式造粒
技術によって製造されてもよい。湿式造粒技術においては、造粒用流体として変
性無水アルコールのような有機溶剤を使用して、薬物とキャリヤーをブレンドす
る。残りの成分は上記溶剤のような造粒用流体の一部分の中に溶解することがで
き、そして後からつくったこの湿潤ブレンドを薬物ブレンドにブレンダー内で連
続混合を伴ってゆっくり添加する。造粒用流体は湿潤ブレンドが生成されるまで
添加され、次いで、その湿塊ブレンドはオーブントレー上の予め定められたスク
リーンに通される。ブレンドは強制通風炉内で２４℃〜３５℃で１８〜２４時間
乾燥される。次いで、その乾燥粒体はサイズをととえられる。次いで、その薬物
粒体にステアリン酸マグネシウムまたは別の適する滑沢剤を添加し、そしてその
粒体を微粉砕ジャーの中に入れそしてジャーミルで１０分間混合する。その組成
物を、たとえばマネスティ（Ｍａｎｅｓｔｙ）（登録商標）プレス機またはコー
シュ（Ｋｏｒｓｃｈ）ＬＣＴプレス機で層状にプレスする。２層コア向けには、
薬物含有層がプレスされ、そして包含される場合にはプッシュ層組成物の同様に
製造された湿潤ブレンドが薬物含有層に対してプレスされる。３層コアを形成す
る場合には、ドラッグ層組成物、バリヤ層組成物およびプッシュ層組成物の粒体
または粉体が適切な大きさのダイ（ｄｉｅ）の中に順次入れられ、最初の２層の
各々に対して中間圧縮工程を適用することを伴い、次いで、３層コアを形成する
ための最後の層がダイに添加された後に最終圧縮工程を適用する。中間圧縮は代
表的には約５０〜１００ニュートンの力のもとで行われる。最終段階の圧縮は代
表的には３５００ニュートン以上、しばしば３５００〜５０００ニュートン、の
力で行われる。単層、２層または３層圧縮コアは乾式コータープレス、たとえば
、キリアン（Ｋｉｌｉａｎ）（登録商標）ドライコータープレスに供給され、そ
して次いで上記のような壁材料で被覆される。製剤のドラッグ層端部に一つまた
はそれ以上の出口を穿たれ、そして完成製剤を提供するために製剤上に場合によ
って水溶性オーバーコート（それは着色されてもよい（たとえば、オパドライ（
Ｏｐａｄｒｙ）着色コーティング）または透明でもよい（たとえば、オパドライ
クリア））が適用されてもよい。

【００５９】 別の製法では、ドラッグ層を構成する薬物とその他成分がブレンドされ固体層
状にプレスされる。層は製剤に層が占めるべき領域の内寸に相当する寸法を有し
、そして第二プッシュ層が包含される場合にはそれとの接触配置を成すためにプ
ッシュ層に相当する寸法も有する。薬物とその他成分はまた、溶剤をもってブレ
ンドされ、通常の方法たとえばボールミリング、カレンダーリング、攪拌または
ロールミリングによって固体または半固体の形態に混合され、次いで予め定めら
れた形状にプレスされることができる。次いで、包含される場合にはオスモポリ
マー組成物の層は同様の仕方でドラッグ層と接触して置かれる。薬物処方物およ
びオスモポリマー層の層状化は通常の２層プレス技術によって加工できる。その
中にバリヤ層が存在する３層コアの製造も類似の手順に従ってもよい。次いで、
圧縮コアは上記の通りの内壁材料と半透壁材料によって被覆されてもよい。

【００６０】 使用できる別の製造過程は流動層造粒機の中で各層の粉末成分をブレンドする
ことを含む。粉末成分は造粒機で乾式ブレンドされた後、造粒用流体たとえば水
中ポリ（ビニルピロリドン）が粉体上に吹き付けられる。それから、この被覆さ
れた粉体は造粒機で乾燥される。この方式は造粒用流体を添加しながらそこに存
在する全ての成分を造粒する。粒体が乾燥された後、滑沢剤たとえばステアリン
酸またはステアリン酸マグネシウムが、ブレンダーたとえばＶ型ブレンダーまた
は運搬型ブレンダー（ｔｏｔｅ ｂｌｅｎｄｅｒ）を使用して粒体に混入される
。それから、粒体は上記の仕方でプレスされる。

【００６１】 本発明の製剤は少なくとも一つの出口が設けられる。出口は圧縮コアと協働し
て製剤から薬剤を一様に放出させる。出口は製剤の製造中に又は使用の流体環境
下での製剤による薬物送達中に設けられることができる。表現「出口」、「送達
口」または「薬物送達口」、およびここに使用されているようなその他の似た表
現は、通路、開口、オリフィス、および内腔（ｂｏｒｅ）からなる群から選ばれ
た成員を包含する。この表現はまた、外壁から、腐食したり又は溶解したり又は
浸出されたりする物質またはポリマーから形成される口を包含する。この物質ま
たはポリマーは、たとえば、半透壁の中の腐食性ポリ（グリコール酸）またはポ
リ（乳酸）；ゼラチン状フィラメント；水除去性ポリ（ビニルアルコール）；浸
出性化合物、たとえば、無機および有機の塩、酸化物または炭水化物からなる群
から選ばれた流体除去性の細孔形成物質；を包含してもよい。出口（単数または
複数）はソルビトール、乳糖、果糖、ブドウ糖、マンノース、ガラクトース、タ
ロース、塩化ナトリウム、塩化カリウム、クエン酸ナトリウム及びマンニトール
からなる群から選ばれた成員を浸出させて一様放出寸法の細孔の出口を設けるこ
とによって形成することができる。出口は製剤からの薬物の一様な計量用量放出
のための、円形、矩形、正方形、楕円などの、いずれかの形状を有することがで
きる。製剤は一つまたはそれ以上の出口を間隔のある関係で又は製剤の一つまた
はそれ以上の表面に有して構成されることができる。出口を形成するには、機械
的孔あけ及びレーザー孔あけを含めて、半透壁を貫通する孔あけが使用できる。
かかる出口およびかかる出口を形成する装置は米国特許第３，９１６，８９９号
にテウエス（Ｔｈｅｅｕｗｅｓ）とヒグチによって、および米国特許第４，０８
８，８６４号にテウエス等によって開示されており、それら特許の各々はその全
体が本願明細書の中に組み入れられる。現時点で好ましいのは、少なくとも、３
重層型製剤の上に等しい直径の２つの出口を利用することである。

【００６２】 レボキセチン（遊離塩基当量）は１日１回の投与にとって治療上有効な量でド
ラッグ層の中に与えられる。従来技術によると、１日２回摂取される速放性製剤
での分割投与として投与される４〜１０ｍｇ／日、最も普通には８ｍｇ／日、の
レボキセチン用量が多くの患者にとって有効であることがわかっている。速放性
錠剤として投与された４ｍｇのレボキセチン（遊離塩基当量）用量によると、２
時間以内に約１３０ｎｇ／ｍｌのピーク血漿中レボキセチン濃度が得られる。Ａ ＢＰＩコンペンジウム・オブ・データ・シーツ・アンド・サマリーズ・オブ・プ ロダクト・チャラクタリスティックス（ＡＢＰＩ Ｃｏｍｐｅｎｄｉｕｍ ｏｆ Ｄａｔａ Ｓｈｅｅｔｓ ａｎｄ Ｓｕｍｍａｒｉｅｓ ｏｆ Ｐｒｏｄｕｃ ｔ Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃｓ）１９８８−９９ 、エドロナックス（Ｅｄ
ｒｏｎａｘ）（登録商標）、ファーマシア・アンド・アップジョン（Ｐｈａｒｍ
ａｃｉａ ＆ Ｕｐｊｏｈｎ）の製品。

【００６３】 従来の速放性製剤による経験を通して得られた上記情報によると、レボキセチ
ンは本発明の徐放性製剤におけるドラッグ層の中に１ｍｇ未満から１０ｍｇまで
の量で、または望むならばそれ以上の量で、与えられてもよい。本発明による１
日１回投与向け製剤の現時点での好ましい単一ドラッグ層においては、ドラッグ
層はレボキセチンメタンスルホネートを製剤当たり４ｍｇのレボキセチン（遊離
塩基当量）の用量で含む。かかる製剤の２つの異なる態様が実施例１に例証され
ている。これらの異なる製剤は１２時間より大きいＴ₉₀値を有していて、そして
約２２時間を越す連続時間にわたってレボキセチンを放出した。異なる製剤の各
々は投与後約２時間以内でレボキセチンを一様な速度で放出するようになって、
その一様な速度での放出は約５時間またはそれ以上の長時間にわたって続いた。

【００６４】 本発明による１日１回向け製剤の２層態様においては、ドラッグ層はレボキセ
チンメタンスルホネートを製剤当たり４ｍｇのレボキセチン（遊離塩基当量）の
用量で含む。この態様は下記の実施例２に例証されている。この製剤は約９時間
またはそれ以上のＴ₉₀値を有し、そして少なくとも約１２時間の連続した時間に
わたってレボキセチンを放出する。投与後約３時間以内に、レボキセチンは一様
な速度で放出されるようになり、一様な速度での放出は少なくとも約７時間の長
時間にわたって続く。一様放出速度のこの長時間の後に、薬物放出は製剤が消耗
されるまで更に数時間続く。

【００６５】 本発明による１日１回投与向け製剤の別の２層態様においては、ドラッグ層は
レボキセチンメタンスルホネートを製剤当たり４ｍｇのレボキセチン（遊離塩基
当量）の用量で含む。この態様は下記の実施例３に例証されている。この製剤は
約１５時間またはそれ以上のＴ₉₀値を有し、そして少なくとも約２４時間の連続
した時間にわたってレボキセチンを放出する。投与後約５〜６時間以内に、レボ
キセチンは一様な速度で放出されるようになり、一様な速度での放出は約７〜８
時間またはより好ましくは１０時間以上の長時間にわたって続く。一様放出速度
のこの長い時間の後に、薬物放出は製剤が消耗されるまで更に数時間続く。

【００６６】 本発明による１日１回投与向け製剤の３層態様においては、ドラッグ層はレボ
キセチンメタンスルホネートを製剤当たり４ｍｇ、６ｍｇ、８ｍｇおよび１０ｍ
ｇのレボキセチン（遊離塩基当量）の用量で含む。この態様は下記の実施例４〜
６に例証されている。これら製剤は約１５〜１６時間またはそれ以上のＴ₉₀値を
有し、そして少なくとも約２４時間の連続した時間にわたってレボキセチンを放
出する。投与後約２〜６時間以内に、レボキセチンは一様な速度で放出されるよ
うになり、一様な速度での放出は約７〜８時間またはより好ましくは１０時間以
上の長時間にわたって続く。一様放出速度のこの長い時間の後に、薬物放出は製
剤が消耗されるまで更に数時間続く。

【００６７】 本発明の製剤はここに記載されているもののような標準放出速度検定で測定さ
れたときの一様な放出速度で薬物が放出される長時間を包含する連続した時間に
わたっての薬物の持続放出を示す。対象に投与されたとき、本発明の製剤は長時
間にわたって、速放性製剤によって得られるものよりも変動の少ない血液血漿中
薬物濃度を与える。本発明の製剤が継続して１日１回基準で投与されるとき、本
発明の製剤は速放性製剤の１日２回の投与後に現われる定常状態ピーク血漿中レ
ボキセチン濃度よりも用量投与後のより遅い時間に現われ且つより小さな大きさ
を示す定常状態ピーク血漿中レボキセチン濃度を与えながら、治療上有効な平均
の定常状態血漿中レボキセチン濃度を与える。

【００６８】 本発明は対象にレボキセチンの徐放性製剤を経口投与することによってレボキ
セチンによる処置に応答性である疾病状態および病状を治療する方法を含む。こ
の方法は化合物を少なくとも約４時間、好ましくは５〜６時間またはそれ以上、
最も好ましくは１０時間以上、の長時間にわたって約０．２ｍｇ／ｈｒ〜約０．
６ｍｇ／ｈｒの一様な放出速度で放出するのに適合している製剤で実行される。

【００６９】 うつ病治療のために対象にレボキセチン製剤を１日１回経口投与することによ
る上記方法の実行は好ましい。うつ病の症状と確定または臨床上診断されるかも
知れない他の疾病状態および病状は本発明のレボキセチン製剤および方法で治療
されてもよい。加えて、うつ病との関連で確定する又はしないかも知れないがレ
ボキセチンによる治療に応答性であろう他の疾病状態および病状もまた本発明の
製剤および方法によって治療されてもよい。

【００７０】 本発明の製剤を製造する好ましい方法は下記の実施例に一般的に記載されてい
る。別に指定されていない限り、パーセントは重量％による。

【００７１】 実施例１ レボキセチンの持続放出を提供するための内部区画内に単一ドラッグ層を含む
浸透圧型製剤は通常の既知の製造プロセスに従って製造された。半透膜の異なる
重量すなわち厚さを有する２つの異なる態様が次のように製造された。

【００７２】 薬物成分層組成物は３．５ｇのレボキセチンメタンスルホネート、９２ｇのマ
ンニトールおよび４．０ｇのヒドロキシプロピルメチルセルロース（メトセル（
Ｍｅｔｈｏｃｅｌ）Ｅ５のブランド名の製品、ダウケミカル社（Ｄｏｗ Ｃｈｅ
ｍｉｃａｌ Ｃｏ．）、ミッドランド、ＭＩ洲）をビーカーの中で２４ｍｌのメ
タノールをゆっくり添加しながら混合してばらつきのない粒状物を得ることによ
って製造された。この湿潤粒状物を２０メッシュ・スクリーンに通して篩い、そ
して周囲条件下で一晩乾燥した。乾燥造粒物を再び２０メッシュ・スクリーンで
篩った。次いで、０．５ｇのステアリン酸マグネシウムを添加し、そして３分間
混合した。この造粒物を１５０ｍｇ量で圧縮して約５．２５ｍｇのレボキセチン
メタンスルホネート（約４．０ｍｇのレボキセチン遊離塩基当量）を含有する単
層コアを形成した。圧縮はカレア（Ｃａｒｒｅｒ）プレスおよび標準ラウンド凹
面（ｒｏｕｎｄ ｃｏｎｃａｖｅ）９／３２インチの錠剤成形工具を０．２５ｔ
の力で使用して達成された。

【００７３】 半透膜用溶液は、酢酸セルロース（ＣＡ３９８−１０、アセチル含量３９．８
％、イーストマンケミカル社の製品、キングスポート、ＴＮ洲）とエチレンオキ
シド−プロピレンオキシド−エチレンオキシド・トリブロック共重合体（ポロキ
サマー（Ｐｏｌｏｘａｍｅｒ）Ｆ６８、ＢＡＳＦ社のブランド製品、マウントオ
リーブ、ＴＮ洲）を７５：２５の比率で含有する混合物からつくった。この２つ
の成分を９９．５％アセトンと０．５％水のブレンドの中に溶解し、そしてこの
混合物を温め、そして２．５時間混合して５％固形分の溶液をにした。それから
、この溶液をパンコーターで圧縮コア上に２つの異なる重量ほぼ１２．３ｍｇ（
製剤Ａ）と２１．９ｍｇ（製剤Ｂ）に吹き付けた。各被覆コアに１０ミルの薬物
送達口が一つ穿たれ、そして製剤は残留溶剤を除去するために４５℃の強制通風
炉の中で１６時間乾燥された。

【００７４】 これら異種製剤の各々について３つのサンプルから放出速度が、本願明細書に
記載した通りのインビトロ溶解試験を使用して２２時間にわたって２時間間隔で
測定された。製剤Ａおよび製剤Ｂは両方とも、この時間にわたって、レボキセチ
ンの連続放出を示し、それぞれ、１２時間より大きいおよび１８時間より大きい
Ｔ₉₀値をもっていた。さらに、これら異種製剤の各々について５つのサンプルか
ら放出速度が８時間にわたって毎時測定され、その結果が表１に示されている。

【００７５】

【００７６】 表１からわかるように、製剤Ａは２時間以内に一様な速度でレボキセチンを放
出するようになり、そして約５時間にわたって即ち第６時中は一様な放出が続い
た。製剤Ｂも２時間以内に一様な速度でレボキセチンを放出するようになり、放
出の一様な速度は測定された時間中すなわち第８時中続いた。

【００７７】 実施例２ レボキセチンの持続放出を提供するための内部区画内のドラッグ層とプッシュ
層からなる２層圧縮コアを含む浸透圧型製剤は通常の既知の製造プロセスに従っ
て製造された。簡単に云うと、レボキセチンメタンスルホネートと浸透圧剤とそ
の他の不活性剤を含有するドラッグ層組成物、および、浸透圧剤と高粘性ポリマ
ーを含有するプッシュ層組成物は水性流動層造粒技術を使用して別々に製造され
た。組成物は通常のコア圧縮技法を使用して標準ラウンド両凸面（ｒｏｕｎｄ
ｂｉ−ｃｏｎｖｅｘ）の２層錠剤コアに圧縮される。錠剤コアを半透膜組成物で
被覆することは溶剤系としてアセトン／水を使用してパンコーターの中で行われ
る。薬物送達口は自動化されたレーザーを使用してドラッグ層側面に膜を貫通し
て穿たれる。それから、製剤は残留アセトンを減少させ且つ過剰水分を除去する
ために乾燥される。

【００７８】 製造された各製剤は下記のものを含んでいた： ドラッグ層 ５．４７ｍｇ レボキセチンメタンスルホネート（約４ｍｇの レボキセチン遊離塩基当量、 換算係数０．７６５３を使用しそして４％システム過多量と 使用ロットの９９．３％純度を補償するための調整を含む） ６７．０８ｍｇ ポリエチレンオキシド２００Ｋ ６．１５ｍｇ 塩化ナトリウム ２．８７ｍｇ ポビドンＫ２９−３２ ０．４１ｍｇ ステアリン酸マグネシウム ０．０２ｍｇ ブチル化ヒドロキシトルエン プッシュ層 ４３．３２ｍｇ ポリエチレンオキシド２０００Ｋ ２０．４０ｍｇ 塩化ナトリウム ３．４０ｍｇ ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０、５ｃｐｓ ０．６８ｍｇ 赤色酸化第二鉄 ０．１７ｍｇ ステアリン酸マグネシウム ０．０３ｍｇ ブチル化ヒドロキシトルエン 半透膜 １５．８ｍｇ 酢酸セルロース（３９．８％のアセチル含量） ０．２ｍｇ ポリエチレングリコール３３５０

【００７９】ドラッグ層造粒物の製造 結合剤溶液はポビドンＫ２９−３２を水に溶解することによって調製される。
塩化ナトリウムは４０メッシュ・スクリーンに通してサイズをととのえ、そして
流動層造粒機（ｆｌｕｉｄ ｂｅｄ ｇｒａｎｕｌａｔｏｒ）（「ＦＢＧ」）ボ
ウルに必要量のレボキセチンメタンスルホネートと、ポリエチレンオキシド２０
０Ｋ（ユニオン・カーバイド社（Ｕｎｉｏｎ Ｃａｒｂｉｄｅ Ｃｏｒｐｏｒａ
ｔｉｏｎ））と塩化ナトリウムとポビドンＫ２９−３２を仕込む。上記のように
つくった結合剤溶液は混合中のボウルの中身に吹き付けられる。造粒物はＦＢＧ
の中で乾燥されそして７メッシュ・スクリーンにかけられる。必要量の抗酸化剤
、ブチル化ヒドロキシトルエン、および滑沢剤、ステアリン酸マグネシウム、が
４０メッシュ・スクリーンに通してサイズをととのえられ、そして運搬型または
Ｖ型ブレンダーで造粒物の中へブレンドされる。

【００８０】プッシュ層造粒物の製造 結合剤溶液はヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０（「ＨＰＭＣ」）
を水に溶解することによって調製される。塩化ナトリウムおよび赤色酸化第二鉄
は４０メッシュ・スクリーンに通してサイズをととえる。流動層造粒機（「ＦＢ
Ｇ」）ボウルに必要量のポリエチレンオキシド２００Ｋ、ＨＰＭＣ、塩化ナトリ
ウムおよび赤色酸化第二鉄を仕込む。ボウル内の乾燥材料を混合した後、上記の
ようにつくった結合剤溶液が添加される。造粒物はＦＢＧの中で目標含水量まで
乾燥され、７メッシュ・スクリーンにかけられ、そして運搬型またはＶ型ブレン
ダーに移す。必要量のブチル化ヒドロキシトルエンおよびステアリン酸マグネシ
ウムが４０メッシュ・スクリーンに通してサイズをととのえられ、そして運搬型
またはＶ型ブレンダーを使用して造粒物の中へブレンドされる。

【００８１】２層コア圧縮 ２層プレスは標準ラウンド（ｒｏｕｎｄ）９／３２インチ凹面のパンチおよび
ダイをもって設定される。プレスに２つの供給ポッパーが置かれ、そして一つに
ドラッグ層造粒物を入れる。均一な目標重量をもったコアを製造するためにドラ
ッグ層の調整が行われる。次いで、残りのホッパーの中にプッシュ層造粒物を入
れ、そして第二層の調整が行われる。圧縮中にドラッグ層とプッシュ層は互いに
結合して、約４ｍｍの長さおよび約７ｍｍの直径を有する、一様なコア重量、厚
さ、硬度および砕け易さの２層コアが製造される。

【００８２】半透膜の製造と膜塗布 アセトンと酢酸セルロースを、酢酸セルロースが完全に溶解されるまで、混合
する。別の容器でポリエチレングリコール３３５０と水を混合する。２つの溶液
は透明な溶液が得られるまで混ぜ合わされる。この塗布溶液は適用時には約５％
の固形分を有する。上記のように製造された２層コアを回転式の孔あきパンコー
ティングユニットの中に入れる。このコーターを始動させ、そして所期の塗布温
度に到達した後に、この回転する錠剤床に塗布溶液を一様に適用することが、所
期の膜重量増加が得られるまで行われる。

【００８３】膜被覆されたシステムの孔あけと乾燥 自動化されたレーザーを使用してドラッグ層の中に被覆膜を貫通して１個の２
５ミルの薬物送達口を穿つ。４５℃で４５％ＲＨの湿度制御炉の中に製剤を入れ
て残留アセトンを低下させる。最後に、製剤は過剰水分を除去するために４５℃
および周囲湿度で乾燥する。

【００８４】 記載のように製造された製剤の１２個のサンプルからの放出速度は本願明細書
のどこかに記載されているようなインビドロ溶解試験を使用して１２時間にわた
って１時間間隔で測定された。製剤はこの時間にわたって、９時間より大きいＴ ₉₀ 値をもったレボキセチンの連続放出を示した。１２時間にわたる１時間平均放
出速度はｍｇ／時の単位で次の通りであった： ０．２６；．２９８；．４８３；．４４３；．４５８；．４７０；．４５３；．
４２６；．３９３；．２６５；．１１１；および．０４９。 これら結果は図４にグラフの形で標準偏差の棒線付きで示されている。従って、
投与後約３時間以内に、レボキセチンは一様な放出速度で放出されるようになり
、それが少なくとも約７時間の長時間にわたって即ち第９時中は続いた。

【００８５】 実施例３ レボキセリンの持続放出を与えるための内部区画内のドラッグ層とプッシュ層
からなる２層圧縮コアを含む浸透圧型製剤は半透膜被覆の重量が増加したこと以
外は実施例２における上記記載と同じようにして製造された。製造された各製剤
は上記記載と同じドラッグ層およびプッシュ層組成物を含有していた。しかしな
がら、半透膜は、１５．８ｍｇの酢酸セルロース（３９．８％アセチル含量）お
よび０．２ｍｇのポリエチレングリコール３３５０を含むように重量（従って厚
さ）が増加していた。

【００８６】 記載の如く製造された製剤の１２個のサンプルからの放出速度は本願明細書の
どこかに記載されているようなインビドロ溶解試験を使用して２４時間にわたっ
て２時間間隔で測定された。製剤はこの時間にわたって、約１８時間より大きい
Ｔ₉₀値をもったレボキセチンの連続放出を示した。２時、４時、６時、８時、１
０時、１２時、１４時、１６時、１８時、２０時、２２時および２４時に測定さ
れた１時間平均放出速度は、ｍｇ／時で、次の通りであった： ０．１３；．１１８；．３１１；．２５５；．２５３；．２４５；．２３７；．
２２０；．１４８；．０６８；．０３３；および．０２３。 これら結果は図５にグラフの形で標準偏差の棒線付きで示されている。従って、
投与後約５〜６時間以内に、レボキセチンは一様な放出速度で放出されるように
なり、それが少なくとも約１１時間の長時間にわたって即ち第１６時中続いた。

【００８７】 実施例４Ａ〜４Ｄ 下記組成物を有する、４ｍｇ、６ｍｇ、８ｍｇおよび１０ｍｇを含有する３層
製剤の製造には上記の一般的な手順が同様に適用される。２層コア圧縮はバリヤ
層を形成するための中間圧縮工程を包含するように変更されている。内壁を形成
するために追加の被覆工程が使用されている。全てのパーセンテージは重量％を
表わしている。マルトデキストリン含有ドラッグ層組成物を製造するときは、マ
ルトデキストリンの１０％水溶液がドラッグ層の打錠（ｔａｂｌｅｔｉｎｇ）の
ための結合剤として使用される。

【００８８】実施例４Ａ ドラッグ層 ５．３ｍｇ（３．７％） レボキセチンメタンスルホネート（約４ｍ ｇのレボキセチン遊離塩基当量） １３５．８ｍｇ（９４．３％） マルトデキストリンＭ１００ ２．９ｍｇ（２％） ステアリン酸（植物源） プッシュ層 ６１．６４ｍｇ（６３．５５％） ポリエチレンオキシド７０００Ｋ ２９．１ｍｇ（３０％） 塩化ナトリウム ４．８５ｍｇ（５％） ヒドロキシプロピルメチルセルロース２ ９１０、５ｃｐｓ ０．３９ｍｇ（０．４％） 黄色酸化第二鉄 ０．９７ｍｇ（１％） ステアリン酸マグネシウム ０．０５ｍｇ（０．０５％） ブチル化ヒドロキシトルエン バリヤ層 ２９．７ｍｇ（９９％） エチルセルロース ０．３ｍｇ（１％） ステアリン酸（植物源） 内膜（サブコート） １７．５ｍｇ（７０％） ヒドロキシプロピルセルロース（クルセル （Ｋｌｕｃｅｌ）ＥＦ） ７．５ＭＧ（３０％） ポビドン（ＰＶＰ ｋ２９−３２） ９５％／５％のエタノール／水から適用された。膜重量：２５ｍｇ 半透膜 ５４．４ｍｇ（９９％） 酢酸セルロース（３９．８％アセチル含量） ０．２ｍｇ（１％） ポリエチレングリコール３３５０ 膜重量：５５ｍｇ 出口：３０ミル；錠剤寸法：５．６ｍｍ直径および１３．３ｍｍ長さ

【００８９】実施例４Ｂ ドラッグ層 ７．８４ｍｇ（５．５．３％） レボキセチンメタンスルホネート（約６ｍ ｇのレボキセチン遊離塩基当量） １３４．１ｍｇ（９２．５％） マルトデキストリンＭ１００ ２．９ｍｇ（２％） ステアリン酸（植物源） プッシュ層 ６１．６４ｍｇ（６３．５５％） ポリエチレンオキシド７０００Ｋ ２９．１ｍｇ（３０％） 塩化ナトリウム ４．８５ｍｇ（５％） ヒドロキシプロピルメチルセルロース２ ９１０、５ｃｐｓ ０．３９ｍｇ（０．４％） 黄色酸化第二鉄 ０．９７ｍｇ（１％） ステアリン酸マグネシウム ０．０５ｍｇ（０．０５％） ブチル化ヒドロキシトルエン バリヤ層 ２９．７ｍｇ（９９％） エチルセルロース ０．３ｍｇ（１％） ステアリン酸（植物源） 内膜（サブコート） １７．５ｍｇ（７０％） ヒドロキシプロピルセルロース（クルセル ＥＦ） ７．５ＭＧ（３０％） ポビドン（ＰＶＰ ｋ２９−３２） ９５％／５％のエタノール／水から適用された。膜重量：２５ｍｇ 半透膜 ５４．４ｍｇ（９９％） 酢酸セルロース（３９．８％アセチル含分） ０．２ｍｇ（１％） ポリエチレングリコール３３５０ 膜重量：５５ｍｇ 出口：３０ミル；錠剤寸法：５．６ｍｍ直径および１３．３ｍｍ長さ

【００９０】実施例４Ｃ ドラッグ層 １０．４５ｍｇ（７．２％） レボキセチンメタンスルホネート（約８ｍ ｇのレボキセチン遊離塩基当量） １３１．７ｍｇ（９０．８％） マルトデキストリンＭ１００ ２．９ｍｇ（２％） ステアリン酸（植物源） プッシュ層 ６１．６４ｍｇ（６３．５５％） ポリエチレンオキシド７０００Ｋ ２９．１ｍｇ（３０％） 塩化ナトリウム ４．８５ｍｇ（５％） ヒドロキシプロピルメチルセルロース２ ９１０、５ｃｐｓ ０．３９ｍｇ（０．４％） 黄色酸化第二鉄 ０．９７ｍｇ（１％） ステアリン酸マグネシウム ０．０５ｍｇ（０．０５％） ブチル化ヒドロキシトルエン バリヤ層 ２９．７ｍｇ（９９％） エチルセルロース ０．３ｍｇ（１％） ステアリン酸（植物源） 内膜（サブコート） １７．５ｍｇ（７０％） ヒドロキシプロピルセルロース（クルセル ＥＦ） ７．５ＭＧ（３０％） ポビドン（ＰＶＰ ｋ２９−３２） ９５％／５％のエタノール／水から適用された。膜重量：２５ｍｇ 半透膜 ５４．４ｍｇ（９９％） 酢酸セルロース（３９．８％アセチル含量） ０．２ｍｇ（１％） ポリエチレングリコール３３５０ 膜重量：５５ｍｇ 出口：３０ミル；錠剤寸法：５．６ｍｍ直径および１３．３ｍｍ長さ

【００９１】実施例４Ｄ ドラッグ層 １３．１ｍｇ（９％） レボキセチンメタンスルホネート（約１０ ｍｇのレボキセチン遊離塩基当量） １２９ｍｇ（８９％） マルトデキストリンＭ１００、ＮＦ ２．９ｍｇ（２％） ステアリン酸（植物源） プッシュ層 ６１．６４ｍｇ（６３．５５％） ポリエチレンオキシド７０００Ｋ ２９．１ｍｇ（３０％） 塩化ナトリウム ４．８５ｍｇ（５％） ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９ １０、５ｃｐｓ ０．３９ｍｇ（０．４％） 黄色酸化第二鉄 ０．９７ｍｇ（１％） ステアリン酸マグネシウム ０．０５ｍｇ（０．０５％） ブチル化ヒドロキシトルエン バリヤ層 ２９．７ｍｇ（９９％） エチルセルロース ０．３ｍｇ（１％） ステアリン酸（植物源） 内膜（サブコート） １７．５ｍｇ（７０％） ヒドロキシプロピルセルロース（クルセル ＥＦ） ７．５ＭＧ（３０％） ポビドン（ＰＶＰ ｋ２９−３２） ９５％／５％のエタノール／水から適用された。膜重量：２５ｍｇ 半透膜 ５４．４ｍｇ（９９％） 酢酸セルロース（３９．８％アセチル含量） ０．２ｍｇ（１％） ポリエチレングリコール３３５０ 膜重量：５５ｍｇ 出口：３０ミル；錠剤寸法：５．６ｍｍ直径および１３．３ｍｍ長さ

【００９２】 実施例５ 半透壁が１００％酢酸セルロース（ＣＡ３９８）をもってつくられたこと及び
２個の出口、各々２０ミル直径、が製剤のドラッグ層端部に穿たれること以外は
、上記手順に従ってそして実施例４Ａ〜４Ｄの上記組成物を利用して、レボキセ
チン当量４ｍｇ、６ｍｇ、８ｍｇおよび１０ｍｇの当量を（レボキセチンメタン
スルホネートとして）含有する製剤が製造される。そのように製造された４ｍｇ
、６ｍｇ、８ｍｇおよび１０ｍｇ製剤は約１６時間以上のＴ₉₀を示しそして少な
くとも２４時間の連続時間にわたってレボキセチンを放出する。

【００９３】 実施例６ 半透壁が８８％酢酸セルロース（ＣＡ３９８）と１２％ポリビニルアセテート
ＧＢ４０（ユニオン・カーバイド社）をもって製造されること及び２個の出口、
各々２０ミル直径、が製剤のドラッグ層端部に穿たれること以外は上記手順に従
ってそして実施例４Ａ〜４Ｄの上記組成物を利用して、製剤が製造される。その
ように製造された４ｍｇ、６ｍｇ、８ｍｇおよび１０ｍｇ製剤は約１６時間以上
のＴ₉₀を示しそして少なくとも２４時間の連続時間にわたってレボキセチンを放
出する。

【００９４】 実施例７ キャリヤーとしてマルトデキストリンを利用して３層製剤を製造するための一
般化された手順を以下に説明する。材料のパーセンテージはレボキセチンの特定
単位用量を得るための上記に記載の製剤量に相当するであろう。ドラッグ層はマ
ルトデキストリンとレボキセチンとステアリン酸からなる。バッチサイズと製造
される製剤の中のレボキセチンの特定単位用量とに基づいて、適切な量のレボキ
セチンおよび２０以下のデキストロース当量（ＤＥ）を有するマルトデキストリ
ン・グレードＭ１００（グレイン・プロセッシング・インコーポレーテッド（Ｇ
ｒａｉｎ Ｐｒｏｃｅｓｓｉｎｇ Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ）およびレボキセ
チンは流動層造粒機の中で、水に溶解した少量のマルトデキストリン（１．５〜
１．７重量％）を結合剤溶液として吹き付けられることによって団結させられる
。加工による薬物損失を補償するために造粒工程の開始時に５重量％のレボキセ
チン過剰が添加される。湿潤団結物または造粒物は、７．５〜９．５重量％の範
囲での、８．５重量％の目標水分終点まで乾燥される。乾燥造粒物は造粒工程で
生成された粗い粒子を減じるために流動エアミル（ｆｌｕｉｄ ａｉｒ ｍｉｌ
ｌ）の中の７メッシュ・スクリーンに通される。それから、適切な量のステアリ
ン酸粉末が造粒物に添加される。

【００９５】 バリヤ層は運搬箱（ｔｏｔｅ ｂｉｎ）の中でエチルセルロース粉末（ハーキ
ュリーズ・ケミカル（Ｈｅｒｃｕｌｅｓ Ｃｈｅｍｉｃａｌ）とステアリン酸粉
末をブレンドすることによって製造される。エチルセルロースの粒子サイズはそ
れが３層錠剤のコア圧縮の工程中に流れる且つ圧縮する能力に基づいて選択され
る。一般的には、過度に細かい粒子サイズを有するエチルセルロースは圧縮工程
中にうまく流れない。適する粒子サイズ分布は０％が２０メッシュ・スクリーン
上に残り、約２４％が４０メッシュ・スクリーン上に残り、約３４％が６０メッ
シュ・スクリーン上に残り、約２２％が１００メッシュ・スクリーン上に残り、
約１１％が２００メッシュ・スクリーン上に残り、そして約９％がパンの上に残
る（３００メッシュより小さい）ことを特徴とする。この分布が有効であること
はわかっているが、錠剤圧縮中の流れに悪影響を与えないように微細粒子の量を
制限する、その他の似た分布もバリヤ層の製造にとって同等に有効であろう。

【００９６】 プッシュ層はポリオックス（Ｐｏｌｙｏｘ）７０００Ｋ、ヒドロキシプロピル
エチルセルロース（ＨＰＭＣ）、塩化ナトリウムおよびステアリン酸から調製さ
れる。ＨＰＭＣの少量を水中に溶解し、そして結合剤溶液として吹き付けて、粉
末、ポリオックス、ＨＰＭＣおよび塩化ナトリウムが流動層造粒法を使用して団
結するのを助ける。湿潤造粒物は２重量％以下の範囲での０．６重量％以下の目
標終点まで乾燥される。乾燥造粒物は造粒工程で形成された大きな塊を最小にす
るために流動エアミルに通され、それから、造粒物がステアリン酸とブレンドさ
れる。

【００９７】 それら３つの造粒物は３／１６インチ深さの凹面工具上での標準打錠技術を使
用して３層カプセル形状の錠剤にするために５５ステーション・コルシュ（Ｋｏ
ｒｓｃｈ）ロータリー・プレスに仕込む。ダイキャビティの中への充填の順序は
ドラッグ層、バリヤ層およびプッシュ層である。ドラッグ層とプッシュ層は約５
０〜１００ニュートンの圧縮力で突き固められ、そして３層錠剤は３５００ニュ
ートン以上、代表的には３５００〜５０００ニュートンの力のもとで、１分当た
り錠剤約１，１００個の速度で、圧縮される。３５００ニュートンでの圧縮が現
時点では好ましい。目標のドラッグ層重量は１４３〜１４７ｍｇの範囲での、１
４５ｍｇである。目標のドラッグ層およびバリヤ層の目標重量は１７２〜１７８
ｍｇの範囲での、１７５ｍｇである。全コア重量の目標重量は２６９〜２７５ｍ
ｇの範囲での、２７２ｍｇである。目標コア厚さは１２．８〜１３．２ｍｍの範
囲での、１３ｍｍである。目標脆砕度は１％以下の範囲での、０％である。代表
的には、脆砕度は約０．１％のオーダーである。

【００９８】 ３層コアは７０％のヒドロキシプロピルセルロースと３０％のＰＶＰ Ｋ２９
−３２を有する２５ｍｇのサブコートラミネートを形成するために標準コーティ
ング技術を使用して１２０または２４０ｋｇの負荷で、５２インチのベクター・
ハイ−コーター（Ｖｅｃｔｏｒ Ｈｉ−ｃｏａｔｅｒ）のような回転パンコータ
ーで被覆される。塗布溶液は１００％エタノールＳＤＡ ３Ａの中にＨＰＣおよ
びＰＶＰの固体を溶解することによって調製される。９ｒｐｍで回転する錠剤装
填材料に、塗布溶液を９０〜１００ｍｌ／分／ガン（ｇｕｎ）の範囲をもって１
００ｍｌ／分／ガンの吹付け速度および３５℃（範囲３３℃〜３７℃）の排気温
度で吹き付ける。

【００９９】 次に、サブコートラミネートの上面に、８８％の酢酸セルロース３９８−１０
（イーストマン・コダック）と１２％のポリビニルアセテートＧＢ４０（ユニオ
ン・カーバイド）の固体処方物を有する速度コントロール膜を被覆する。膜塗布
溶液はまず、酢酸セルロース３９８−１０とポリビニルアセテートを９５／５重
量％のアセトンと水の溶剤系の中に溶解することによって調製される。９ｒｐｍ
で回転する錠剤装入材料に、３２ｍｇ（範囲３０〜３４ｍｇ）の膜ラミネートを
形成するために塗布溶液を１５０ｍｌ／分／ガン（範囲１４０〜１６０）の速度
で、３５℃（範囲３３℃〜３７℃）の排気温度をもって、吹き付ける。

【０１００】 それから、被覆錠剤は残留エタノールとアセトンを除去するために湿度制御炉
の中で４５℃および４５％相対湿度で５日間乾燥される。代表的には、乾燥錠剤
の中の残留エタノールとアセトンの合わせた濃度は１０００パーツ・パー・ミリ
オン（ｐｐｍ）のオーダーである。

【０１０１】 製品の外観をよくするために、乾燥錠剤の上に着色オーバーコートラミネート
および透明オーバーコートラミネートが順次適用されてもよい。

【０１０２】 臨床データ単回投与後の血漿中濃度 本発明に従うレボキセチン製剤と通常の速放性製剤の薬物動態が、１２人の健
康な男性および女性の対象者において、無作為、オープンラベル（ｏｐｅｎ−ｌ
ａｂｅｌ）、単回投与で、三元交差試験で比較された。各処置において、速放性
製剤で及び２つの異なる徐放性製剤でレボキセチンメタンスルホネートの４ｍｇ
の単回投与量が投与された。２つの異なる徐放性製剤は上記実施例２と３に記載
されており、そしてそれぞれ、約９時間と約１８時間のＴ₉₀値を示した。

【０１０３】 各々の単回投与処置は７日間のウォッシュアウト（ｗａｓｈｏｕｔ）期間だけ
追跡された。得られた血漿中レボキセチン濃度プロフィールは図５に示されてい
る（白丸は速放性製剤であり、黒丸と星印はそれぞれ約９時間と約１８時間のＴ ₉₀ 値を有する徐放性製剤である）。Ｃ_max（ｎｇ／ｍｌ）平均値は次の通りであ
った：速放性製剤については１１７．６９；約９時間のＴ₉₀値を有する徐放性製
剤については６８．３８；そして、約１８時間のＴ₉₀値を有する徐放性製剤につ
いては４８．５２。速放性製剤の投与後のＴ_max（ｈ）平均値は丁度２時間であ
ったが、徐放性製剤の投与後のＴ_max平均値はそれぞれ約９時間と約１８時間の
Ｔ₉₀値を有する徐放性製剤について１０．７時間と２３時間であった。

【０１０４】定常状態血漿中濃度 レボキセチンは約１３時間の消失半減期（ｔ_1/2）を示す。一般に、定常状態
の条件を得るには消失半減期の４倍の期間にわたる継続投与が要求される。従っ
て、定常状態の条件は継続間欠投与計画の始まりから約５２時間でものにされる
。それぞれ約９時間と約１８時間のＴ₉₀値を有する２種類の徐放性製剤における
レボキセチンメタンスルホネートの４ｍｇ用量による２４時間毎の投与後の、お
よび速放性製剤におけるレボキセチンメタンスルホネートの２ｍｇ用量による１
２時間毎の投与後の、定常状態の平均血漿中レボキセチン濃度が４日間（９６時
間）にわたってシミュレートされた。

【０１０５】 シミュレートされた血漿中レボキセチン濃度プロフィールは図６にグラフで示
されている（破線は速放性製剤についてであり、そして点線と実線はそれぞれ約
９時間と約１８時間のＴ₉₀値を有する徐放性製剤についてである）。４ｍｇのレ
ボキセチンを含有する徐放性製剤の投与後のピーク血漿中レボキセチン濃度は２
ｍｇのレボキセチンを含有する速放性製剤の投与後のピーク血漿中レボキセチン
濃度よりも低いばかりでなく、徐放性製剤方式で４日間に出現するピーク血漿中
レボキセチン濃度の数は速放性製剤方式で出現する数の半分である、すなわち、
４対８であるということがわかる。

【０１０６】 本発明に従う製剤の投与は好ましくは約３０未満の、より好ましくは約２５未
満の、安定状態Ｃ_max／用量比を与える。ｔ＝７２時間に投与された用量の後の
、Ｃ_max、Ｔ_max、およびＴ₉₀値／用量比が下記の表２に示されている。

【０１０７】

【０１０８】 シミュレーションにおいては、定常状態のピーク血漿中レボキセチン濃度まで
の時間は徐放性レボキセチン製剤については速放性製剤に比べて有意に異なって
いる。速放性製剤は用量投与後たった１．４時間でピークになるが、徐放性製剤
はそれぞれ１０時間と９．８時間で遅いピークを示す。４ｍｇのレボキセチンを
含有する徐放性製剤の投与後の定常状態Ｃ_max／用量比は速放性製剤投与後の比
の半分未満である。

【０１０９】 本発明の徐放性レボキセチン製剤の投与後に得られた、より低い大きさのピー
クは有利なことには、患者にやっかいな副作用の発生とあまり結びつかないよう
である。さらに、１日の間に起こるピーク血漿中レボキセチン濃度の数は半減し
、それに対応して、ピークに関連する副作用の発生の可能性が半分になる。速放
性レボキセチン製剤１日２回の従来投与に比べて、本発明の徐放性製剤では１日
１回の投与間隔である。

【０１１０】 結論としては、本発明の特徴および利点はを記載し指摘してきたが、態様を呈
示するために応用されたように、当業者には、本発明の思想を逸脱せずに、明細
書中の記載においてさまざまな変更、変形、追加および省略が可能であることが
理解されるであろう。どのアプローチに従って作用する徐放性レボキセチン製剤
でも、特許請求の範囲に引用されている通りの薬物放出特性および／または血漿
中レボキセチン濃度特性がそれら製剤を文字通りに又は均等物で記載する程度ま
で特許請求の範囲に包含される。

【図面の簡単な説明】

【図１】 本発明に従う徐放性浸透圧型製剤の一態様の斜視図である。

【図２】 本発明に従う製剤の別態様の、２層製剤を示す、切欠図である。

【図３】 本発明に従う製剤の更に別の態様の、３層製剤を示す、断面図である。

【図４】 実施例２に記載のように製造された製剤からの１時間毎の放出速度を表わすグ
ラフである。

【図５】 実施例３に記載のように製造された製剤からの１時間毎の放出速度を表わすグ
ラフである。

【図６】 ３種類の製剤についての４ｍｇ単回投与後の血漿中レボキセチン濃度プロフィ
ールである。

【図７】 ３種類の製剤による継続間欠投与後のシミュレートされた血漿中レボキセチン
濃度プロフィールである。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 25/24 Ａ６１Ｐ 25/24 43/00 １１１ 43/00 １１１ // Ｃ０７Ｄ 265/30 Ｃ０７Ｄ 265/30 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ， ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ， ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＢＺ，Ｃ Ａ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ， ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，Ｋ Ｅ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ， ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，Ｒ Ｕ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ， ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 エア、アタル、ディー アメリカ合衆国 カリフォルニア、パロ アルト、ボーティスタ コート 931 (72)発明者 バーット、パドマナブー アメリカ合衆国 カリフォルニア、サラト ガ、ヴァンダービルト ドライブ 18385 (72)発明者 デジャルダン、マイケル、エイ アメリカ合衆国 カリフォルニア、サニー ヴェイル、ラムベス コート 670 (72)発明者 ラム、アンドリュー、シー アメリカ合衆国 カリフォルニア、サウス サン フランシスコ、 ベイパーク サ ークル 56 (72)発明者 エドグレン、デイヴィッド、イー アメリカ合衆国 カリフォルニア、ロス アルトス、ノース アヴァロン ドライブ 277 (72)発明者 ニクソン、フィリップ、アール アメリカ合衆国 ミシガン、ポーテッジ、 セーブルウッド サークル 6181 Ｆターム(参考） 4C056 AA02 AB01 AC03 AD01 AE01 EA08 EB01 EC01 4C076 AA39 AA96 BB01 CC01 DD67M EE09E EE13H EE13M EE14H EE14M EE23E EE30M EE33H EE33M EE38M FF31 FF67 4C086 AA01 AA02 BC73 MA03 MA05 MA35 MA52 NA06 NA12 ZA12 ZC41

Claims (27)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 レボキセチンを長時間にわたって一様な速度で放出するのに
   適合した徐放性製剤。
2. 【請求項２】 長時間が４時間以上である、請求項１の製剤。
3. 【請求項３】 一様な速度が少なくとも約０．２ｍｇ／時である、請求項１
   の製剤。
4. 【請求項４】 徐放性製剤が少なくとも約８時間のＴ₉₀を有する、請求項１
   の製剤。
5. 【請求項５】 レボキセチンの放出が、浸透法、拡散法、溶解法およびイオ
   ン交換法を包含する方法の群に関連した一つまたはそれ以上の方法を通して達成
   される、請求項４の製剤。
6. 【請求項６】 徐放性製剤が、内部区画内に浸透圧剤と混合されたレボキセ
   チン含有成分を含む浸透圧型組成物であり、前記内部区画は半透膜によって規定
   されておりレボキセチンは前記半透膜の中に形成された又は形成可能な送達口を
   通ってそこから繰り出される、請求項１の製剤。
7. 【請求項７】 徐放性製剤が、半透膜によって規定された内部区画内にレボ
   キセチン含有成分と膨潤可能ポリマー成分を含む浸透圧型組成物であり、レボキ
   セチンは前記半透膜の中に形成された又は形成可能な送達口を通ってそこから繰
   り出される、請求項１の製剤。
8. 【請求項８】 内部区画内のレボキセチン含有成分と膨潤可能ポリマー成分
   が隣り合う層として構成され、そして送達口がレボキセチン含有成分に隣接した
   位置に半透膜を貫通して形成される、請求項７の製剤。
9. 【請求項９】 バリヤ層を含み、レボキセチン含有成分と膨潤可能ポリマー
   成分が内部区画内のバリヤ層によって分離され、そして送達口がレボキセチン含
   有コアに隣接した位置に半透膜を貫通して形成される、請求項７の製剤。
10. 【請求項１０】 半透膜と、レボキセチン含有成分、バリヤ層および膨潤可
    能ポリマー成分との間に内壁を含み、送達口がレボキセチン含有コアに隣接した
    位置に半透膜と内壁を貫通して形成される、請求項９の製剤。
11. 【請求項１１】 レボキセチンに応答性の対象の状態を治療する方法であっ
    て、レボキセチンを長時間にわたって一様な速度で放出するのに適合した徐放性
    製剤を対象に経口投与することを含む前記方法。
12. 【請求項１２】 長時間が４時間以上である、請求項１１の方法。
13. 【請求項１３】 一様な速度が少なくとも約０．２ｍｇ／時である、請求項
    １１の方法。
14. 【請求項１４】 徐放性製剤が少なくとも８時間のＴ₉₀を有する請求項１１
    の方法。
15. 【請求項１５】 前記製剤が１日１回投与される、請求項１１の方法。
16. 【請求項１６】 レボキセチンの放出が、浸透法、拡散法、溶解法およびイ
    オン交換法を包含する方法の群に関連した一つまたはそれ以上の方法を通して達
    成される、請求項１５の方法。
17. 【請求項１７】 レボキセチンに応答性の対象の状態を治療する方法であっ
    て、治療上有効な平均の定常状態平均血漿中レボキセチン濃度を生じる徐放性製
    剤でレボキセチン用量を１日１回投与することを含む前記方法。
18. 【請求項１８】 レボキセチンに応答性の対象の状態を治療する方法であっ
    て、薬用量投与後少なくとも４時間の時点にピークの定常状態血漿中レボキセチ
    ン濃度を生じるレボキセチン製剤を経口投与することを含む前記方法。
19. 【請求項１９】 レボキセチンに応答性の対象の状態を治療する方法であっ
    て、各２４時間中に１回のピーク血漿中レボキセチン濃度を生じる製剤でレボキ
    セチンを経口投与することを含む前記方法。
20. 【請求項２０】 レボキセチンに応答性の対象の状態を治療する方法であっ
    て、約３０未満の、より好ましくは約２５未満の、定常状態Ｃ_max／用量比を与
    える製剤でレボキセチンを経口投与することを含む前記方法。
21. 【請求項２１】 レボキセチンと炭水化物を含む、長時間にわたる持続薬物
    送達に適合した製剤。
22. 【請求項２２】 炭水化物が、マルトデキストリン、乳糖、ブドウ糖、白糖
    、マンニトール、およびソルビトールからなる群から選ばれる、請求項２１の製
    剤。
23. 【請求項２３】 レボキセチンと、２０以下のデキストロース当量（ＤＥ）
    を有するマルトデキストリンを含む、請求項２２の製剤。
24. 【請求項２４】 マルトデキストリンが９〜２０のデキストロース当量（Ｄ
    Ｅ）を有する、請求項２３の製剤。
25. 【請求項２５】 ３５００ニュートン以上の力で圧縮された錠剤として成形
    された、請求項２１の製剤。
26. 【請求項２６】 レボキセチンとマルトデキストリンを含む組成物。
27. 【請求項２７】 ３５００ニュートン以上の力で圧縮組成物として成形され
    た、請求項２５の組成物。