KR100887982B1 - 불순물 형성을 감소시키기 위한 2차 아민을 갖는 감소된포르메이트 폴리(알킬렌 옥사이드) - Google Patents

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Abstract

감소된 포르메이트 폴리(알킬렌 옥사이드) 폴리머와 레복세틴을 포함하는 2차 아민의 서방성을 제공하기 위한 경구 투여용 비히클 및 조성물을 제공한다. 포름산보다 낮은 Pka를 갖는 산과 폴리머를 접촉시키는 것을 포함하는 폴리머로부터 포름산 화합물의 양을 감소시키는 방법 또한 기술한다.

Description

불순물 형성을 감소시키기 위한 2차 아민을 갖는 감소된 포르메이트 폴리(알킬렌 옥사이드){REDUCED FORMATE POLY(ALKYLENE OXIDES) WITH SECONDARY AMINES FOR REDUCING IMPURITY FORMATION}
본 발명은 2차 아민 약물을 혼입하는 방출 조절형 약제학적 제형에서 불순물의 형성을 감소시키기 위하여 2차 아민을 갖는 감소된 포름산 화합물을 갖는 폴리(알킬렌 옥사이드) 폴리머의 용도에 관한 것이다.
약제학적 약물 투여 비히클은 통상 치료제를 전달하는 방출 조절형 투여 제형을 위한 폴리(알킬렌 옥사이드) 폴리머를 사용한다. 2차 아민과 같은 치료제를 혼입한 투여 제형은 레복세틴을 포함하지만 고함량의 포르메이트는 2차 아민과 반응하여 투여 제형을 불안정화시키기 때문에 통상의 폴리(알킬렌 옥사이드) 폴리머를 혼입할 수 없다. 그 자체로서 레복세틴과 같은 2차 아민을 투여하는 방출 조절형 투여 제형은 상기 것을 대신하여 담체로서 말토덱스트린과 같은 탄수화물을 사용하므로써 투여 제형을 안정화하고 저장 기간을 장기화시켰다. 참조: U. S. Patent Application No. 09/661,976 assigned to ALZA Corporation(본 명세서에 전체적으로 참고문헌으로서 인용된다).
출원번호 No. 09/661,976은 탄수화물이 레복세틴 분자와 최소의 반응성이 나 타내고, 부형제와 반응할 수 있는 상대적으로 반응성인 2차 아민 부위 및 불순물 형성 분해 산물을 포함하기 때문에 레복세틴과 배합되는 탄수화물의 용도를 기재하고 있다. 배합물은 투여 제형에서 약물 조성물에 충분하지만, 선행 기술은 푸쉬 층에 필요한 폴리(알킬렌 옥사이드) 폴리머와 2차 아민 약물 사이의 접촉을 제거하기 위한 확장 가능한 푸쉬 층의 통상의 폴리(알킬렌 옥사이드) 폴리머 및 약물 층 사이의 장벽층의 용도에 대하여 교시하고 있다.
2차 아민 레복세틴 메탄설폰에이트는 약물의 약제학적으로 허용가능한 염 형태로, Pharmacia and Upjohn Co.사의 즉각-방출 경구 투여 제형 제품으로서 미국이외의 지역에서 이용가능하고, 현재 미국에서는 시판 가능 여부에 대하여 평가받고 있는 중이다.
US Patent No. 5,804, 209에는 또한 다른 투여 경로도 언급되었지만, 주로 비강 투여에 의해 약물을 투여하기 위한 특히, 레복세틴을 포함하는 약물 및 생체결합성 전분을 포함하는 약제학적 조성물이 기술되어 있다. 전분의 생체결합성 특성은 비-생체결합성 조성물로부터 방출되는 약물과 비교한 바 약물이 결합부에 남아있는 시간이 장기화되는 것으로서 기술된다. US Patent Nos. 6,028, 070; 6,046, 193; 및 6,066, 643에는 각각 반항성 도전장애를 치료하기 위한 레복세틴 사용법, 주의력결핍장애를 치료하기 위한 레복세틴 사용법, 및 목소니딘과 배합된 레복세틴을 사용하는 방법 및 약제학적 조성물이 기술되어 있다.
폴리(알킬렌 옥사이드) 폴리머는 예를 들면, 약 100,000 g/gmole 내지 10,000, 000 g/gmole 범위의 광범위한 분자량으로 판매되고 있다. 특정 적용, 예를 들면, 약제학적 적용을 위해, 예로서 약 100,000 내지 2,000, 000 g/gmole 범위의 저분자량의 폴리(알킬렌 옥사이드) 폴리머가 주로 바람직하다. 폴리(알킬렌 옥사이드) 폴리머 를 제조하는 상업용 제조 방법으로 분자량이 통상 약 4,000, 000 g/gmole 이상인 제품이 제조된다. 통상적으로, 이 고분자 폴리(알킬렌 옥사이드) 폴리머 제품은 산소 존재하에 예로서, 60Co 원으로부터의 감마선 또는 Vandegraaff Generator로부터의 전기빔과 같은 적절한 방사선 조사원으로 방사선 조사된다. 방사선조사 방법에 대한 상세한 설명은 본 분야의 기술자에게 공지되어 있다. 방사선조사 결과, 다양한 산화 부산물, 예로서, 폴리머 쇄("R") 말단에 결합된 포르메이트 그룹(ROCHO) 및헤미포르말 그룹(ROCH20H), 및 다양한 휘발성 산화 산물, 예로서, 포름알데히드, 이산화탄소, 일산화탄소, 에틸렌 글리콜, 글리콜 알데히드 및 에틸렌 글리콜의 모노 및 디알데히드가 제조된다. 참조; 예: Radiation Induced Oxidation Of Solid Polyethylen Oxide, Christian Decker, Journal of Polymer Science, Vol. 15,781-798 and Vol. 15,799-813, John Wiley & Sons, Inc (1977).
상기와 관련하여, 불순물 형성을 감소시키면서 환자에게 유효한 항정상태의 혈장 레복세틴 농도를 제공하기 위한 방법 및 조성물을 제공하는 것이 본 분야에 있어 진보적인 것이 된다. 방출 조절형 제형의 경제적 잇점외에도 불순물의 감소는 조성물 및 제형의 안정성을 장기화하여 제형의 저장 기간을 장기화시킬 수 있다. 폴리(알킬렌 옥사이드) 폴리머가 레복세틴과 낮은 반응성을 갖는 경우 폴리(알킬렌 옥사이드) 폴리머는 탄수화물보다 바람직한 조성물을 제공한다. 또한, 저장 기간을 장기화시키면서 폴리(알킬렌 옥사이드) 폴리머를 사용하여 방출 조절형 제형을 통해 유효한 항정상태의 혈장 레복세틴 농도를 환자에게 제공하기 위한 방법 및 조성물을 제공하는 것이 본 분야에 있어 진보적인 것이 된다. 추가로, 폴리(알킬렌 옥사이드) 폴리머를 포함하는 푸쉬 층 및 조성물을 포함하는 약물 사이에 장벽 층을 사용하지 않고 2차 아민을 투여하기 위한 제형을 제공하는 것이 본 분야에 있어 진보적인 것이 된다.
본 발명에 따라 포름산 화합물, 예로서, 포름산 및 에스테르 및 그의 염으로 구성된 산화 부산물은 특히 약제학적 적용에 있어 폴리(알킬렌 옥사이드) 폴리머에 바람직하지 못한 성질을 제공할 수 있다는 것을 발견하게 되었다. 폴리머를 방사선조사로부터 생성된 산화 부산물, 특히 포름산 화합물의 감소된 폴리(알킬렌 옥사이드) 폴리머를 제공하는 것이 바람직할 것이다.
발명의 요약
본 발명에 따라 포름산 화합물, 예로서, 포름산 및 에스테르 및 그의 염의 감소된 폴리(알킬렌 옥사이드)폴리머를 제공한다. 본 발명에서 매우 놀랍게도, 유리된, 즉 화학적으로 폴리(알킬렌 옥사이드) 쇄에 결합되지 않은 포름산 화합물을 제거하여 폴리(알킬렌 옥사이드) 폴리머의 특성을 현저하게 개선시킬 수 있다는 것을 발견하게 되었다.
본 발명에 따라, 방사선 조사된 폴리(알킬렌 옥사이드)폴리머를 처리하여 포름산 화합물의 양을 감소시킬 수 있다. 본 발명에 따라 폴리(알킬렌 옥사이드) 폴리머를 포름산보다 낮은 Pka를 갖는 처리산과 접촉시켜 포름산 화합물을 처리산으 로 대체한다.
또다른 일면으로, 본 발명은 2차 아민 및 감소된 포르메이트 폴리(알킬렌 옥사이드) 폴리머를 포함하는 서방성 조성물을 포함한다. 2차 아민은 레복세틴 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염일 수 있다.
또다른 일면으로, 본 발명은 장기간동안 레복세틴, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 산 부가염 및 폴리(알킬렌 옥사이드) 폴리머를 방출하기에 적당한 서방성 제형을 포함한다.
또다른 일면으로, 본 발명은 삼투압 전달 시스템의 약물 조성물 층 및 팽창성 푸쉬층 사이의 장벽 층을 필요로 하지 않는 2차 아민 약물 조성물 및 폴리(알킬렌 옥사이드) 폴리머를 포함하는 서방성 제형을 포함한다. 더욱 특히, 본 발명은 두개의 성분 사이에 어느 코팅, 캡슐화 또는 다른 장벽을 요하지 않으면서 여전히 최소로 분해되는 2차 아민 및 폴리(알킬렌 옥사이드) 폴리머를 포함하는 조성물을 기술한다.
상기 기술한 성질 및 잇점 및 다른 것들은 하기의 본 발명의 상세한 설명 및 첨부하는 청구범위로부터 더욱 명확해질 것이다.
본 발명에 따라 사용하기 적절한 폴리(알킬렌 옥사이드) 폴리머는 분자당 1 내지 약 4개의 탄소 원자를 포함하는 알킬렌 옥사이드, 예로서, 에틸렌 옥사이드 또는 프로필렌 옥사이드의 폴리머, 및 코폴리머 및 그의 유도체를 포함한다.
바람직하게, 본 발명의 폴리(알킬렌 옥사이드) 폴리머는 에틸렌 옥사이드 폴 리머이다. 에틸렌 옥사이드 폴리머는 예를 들면 에틸렌 옥사이드의 호모폴리머 및 하나 이상의 폴리머화 가능한 코모노머, 통상 올레핀 옥사이드 코모노머와 에틸렌 옥사이드의 코폴리머를 포함한다. 본 발명에 따라 사용될 때 특성 코모노머는 중요하지 않고 탄화수소 치환체 예로서, 알킬, 사이클로알킬, 방향족, 알켄 및 분지쇄 알킬 그룹을 포함한다. 그러나, 코모노머, 예로서, 1, 2-프로필렌 옥사이드의 양은 폴리(에틸렌 옥사이드)가 물에서 불용성이 되도록 하는 양을 초과하지 않도록 한다. 통상의 올레핀 옥사이드 코모노머는 1, 2-프로필렌 옥사이드, 2,3-부틸렌 옥사이드, 1,2-부틸렌 옥사이드, 스티렌 옥사이드, 2,3-에폭시 헥산, 1,2-에폭시 옥탄, 부탄디엔 모노옥사이드, 사이클로헥센 모노옥사이드, 에피클로로하이드린 등을 포함한다.
2차 아민 약물인 레복세틴 메탄설폰에이트는 통상의 폴리에틸렌 옥사이드 존재하에서 불안정하다는 것이 밝혀졌다. 상당 수준의 다양한 불순물이 형성되고, 이는 시간이 경과함에 따라 농도가 증가한다. 형성된 주요 불순물은 n-포르밀 레복세틴으로서 공지된 레복세틴 메탄설폰에이트의 n-포르밀 종이다.
또한, 2차 아민 약물인 레복세틴 메탄설폰에이트는 방사선조사되거나 산화된 통상의 폴리(알킬렌 옥사이드) 폴리머의 존재하에서 실질적으로 덜 안정적이다. 폴리(알킬렌 옥사이드) 폴리머는 장쇄의 폴리머로 구성되어 있다. 방사선조사 및 산화를 통해 이들 쇄는 절단되어 쇄 말단에 무기 및 유기 포르메이트를 남겨놓는다. 절단됨에 따라 존재하는 포르메이트의 수준은 점점더 높아진다. 통상의 폴리(알킬렌 옥사이드) 폴리머의 포르메이트 화합물과 가깝게 접촉할 수 있도록 위치할 때 분해는 증가하고 n-포르밀 레복세틴을 포함하는 모든 불순물의 수준은 현저하게 증가하는 것으로 나타났다.
본 발명은 강산과 같은 시약으로 처리하여 포르메이트 폴리(알킬렌 옥사이드) 폴리머의 생산을 감소시켜 통상의 폴리(알킬렌 옥사이드) 폴리머로부터 포르메이트를 제거하는 공정을 통해 제조된 감소된 포르메이트 폴리머를 사용한다. 폴리머로부터 포름산 화합물의 양을 감소시키는 방법 및 감소된 포르메이트 폴리머는 Union Carbide Chemicals & Plastics Technology Corporation에 양도된 PCT 국제공개 번호 WO 02/088217A1에 기술되어 있다. 이 접근법은 또한 감소된 포르메이트 폴리(알킬렌 옥사이드) 폴리머의 최종 pH를 저하시킨다. 2차 아민과 접촉시킬 때 포르메이트의 농도 및 폴리(알킬렌 옥사이드) 폴리머의 pH 수준은 폴리(알킬렌 옥사이드) 폴리머의 반응성에 관련된다. 놀랍게도 본 발명은 추가로 폴리(알킬렌 옥사이드) 폴리머 및 2차 아민의 안정한 조성물을 제공한다.
The Dow Chemical Company(Midland, MI)는 본 발명에 포함된 감소된 포르메이트 폴리머를 생산한다. 추가의 일면으로 폴리(알킬렌 옥사이드) 폴리머에서 포르메이트의 함량을 감소시키는 방법이 실시예 1-8을 포함하는 본 명세서에 기술되어 있다.
시약은 포르메이트, 즉 불순물 형성을 감소시킬 수 있는 어느 강산일 수 있다. 그러한 강산중 하나는 인산이다. 또다른 강산, 및 바람직한 산은 약물의 성질에 기초하여 메탄설폰산, 즉 메탄설폰에이트이다. 약물 물질에 존재하는 동일한 작용 그룹을 포함하는 산을 사용하는 것이 폴리(알킬렌 옥사이드) 폴리머 세척 기술 과 관련된 불순물 형성, 예로서 인산을 사용할 때의 포스페이트 형성 가능성을 감소시키는 것으로 나타났다.
폴리(알킬렌 옥사이드) 폴리머를 제조하는 공업용 방법은 폴리머화에서 사용되는 촉매, 또는 촉매 배합물을 통상 사용한다. 촉매는 칼슘 및 암모니아의 반응 산물을 포함한다. 이러한 유형의 촉매는 Goeke, et al.에 의해 발행된 U. S. Patent Nos. 4,193, 892 및 4,267, 309, 및 Reichle에 의해 발행된 U. S. Patent No. 4,667, 013에 기술되어 있다. 또다른 촉매는 유기 아연 화합물, 예로서 디에틸 아연, 예로서 디에틸 아연 및 물 또는 알코올을 포함한다. 이 유형의 촉매는 추가로 예를 들면, Masato et al.에 발행된 U. S. Patent No. 5,326, 852, 및 Japanese Patent Nos. JP 46007709, JP 45007751 및 JP 5302731에 기술되어 있다. 추가의 또다른 촉매는 Vandenberg 촉매로서 공지된 알루미늄-기초 촉매이다. 이러한 유형의 촉매는 추가로 예를 들면, E. J. Vandenberg et al.에 의해 발행된 U. S. Patent Nos. 3,135, 705,3, 219,591 및 3,403, 114에 기술되어 있다. 적절한 촉매와 관련되어 상세한 예는 추가로 본 분야의 기술자에게 공지되어 있다.
본 발명의 폴리(알킬렌 옥사이드) 폴리머의 제조와 관련된 상세한 예는 본 분야의 기술자에게 공지되어 있고, 하기 문헌에 기술되어 있다; 참조, 예, U. S. Patent Nos. 2,969, 403(Helmut, et al에 의해 발행); 3,037, 943(Bailey, et al.에 의해 발행); 3,167, 519(Bailey, et al.에 의해 발행); 4,193, 892(Geoke, et al.에 의해 발행); 및 4,267, 309(Geoke, et al.에 의해 발행). 또한, 폴리머는 본 분야의 기술자에 공지되어 있는 통상의 기기를 사용하여 제조할 수 있다.
통상 방사선조사되어 분자량이 감소된 폴리(알킬렌 옥사이드) 폴리머의 분자량은 약 100,000 내지 2,000,000, 더욱 통상적으로 약 100,000 내지 1,000, 000 및 주로 약 300,000 내지 1,000,000g/gmole이다. 폴리(알킬렌 옥사이드) 폴리머의 평균 분자량을 측정하는 기술은 본 분야의 기술자에게 공지되어 있다. 그러한 기술하느 겔 투과 크로마토그래피이다. 상기 언급한 바와 같이, 폴리(알킬렌 옥사이드) 폴리머의 분자량을 감소시키기에 적절한 방사선조사 방법은 본 분야의 기술자에게 잘 공지되어 있고, 그러한 방법은 본 발명에 중요하지 않다.
바람직하게, 본 발명의 폴리(알킬렌 옥사이드) 폴리머는 수용성이다. 본 명세서에서 사용되는 바, 용어 "수용성"은 적어도 0.1g 및 바람직하게 적어도 1g의 폴리(알킬렌 옥사이드)가 1기압하에 25℃에서 100g의 증류수에서 가용성인 것을 의미한다. 폴리(알킬렌 옥사이드) 폴리머의 수용성을 변화시키는 기술은 본 분야의 기술자에게 공지되어 있다.
폴리(알킬렌 옥사이드) 폴리머의 특정 물리적 형태는 본 발명에 중요하지 않다. 통상적으로, 물리적 형태는 정제, 펠릿, 분말제, 과립제 또는 압출물로부터 선택된다.
분말 형태의 폴리(알킬렌 옥사이드) 폴리머의 입자 크기는 통상 약 40 미만 내지 2000 마이크론이고, 바람직하게 입자 크기가 약 150 마이크론 초과인 입자가 약 65% 미만이다. 폴리머의 입자 크기를 측정하는 통상의 방법은 표준 메쉬 사이즈에 상응하는 시브를 사용하는 것이다. U. S. Standard Sieve and Tyler Equivalents(Table 21-12, CHEMICAL ENGINEERS HANDBOOK, Perry and Chiton, 5th Edition, McGraw-Hill Book Company)에 상응하는 메쉬 값을 갖는 시브는 본 명세서에서 사용하기에 적절하다.
과립제, 즉 다수의 작은 입자의 합성물을 포함하는 거대 입자, 정제 또는 펠릿제일 때 입자 크기는 통상 약 0.1 내지 5 밀리미터이다. 압출물 형태일 때 폴리(알킬렌 옥사이드) 폴리머 입자의 평균 지름은 약 2 내지 10 밀리미터이다. 과립제, 정제, 펠릿 또는 압출물은 폴리(알킬렌 옥사이드) 폴리머외에 다른 폴리머 또는 물질을 포함할 수 있다.
추가로, 예로서, 분말제, 펠릿제, 과립제, 정제 또는 압출물 형태의 본 발명의 폴리(알킬렌 옥사이드) 폴리머 입자를 제조하기에 적절한 방법 및 장치에 대한 상세한 예는 본 분야의 기술자에게 공지되어 있다.
본 명세서에서 사용되는 바, 용어 "포름산 화합물"은 포름산 그룹 또는 그의 염 또는 그의 에스테르를 포함하는 어느 화합물 또는 화합물내 그룹 또는 폴리머를 의미한다. 통상적으로, 본 발명의 폴리(알킬렌 옥사이드) 출발 물질내 포름산 화합물의 양은 폴리머의 총량에 기초하여 약 200 내지 2,000 ppmw, 더욱 통상적으로 약 300 내지 1,500 ppmw이다. 바람직하게, 본 발명에 따라 처리되는 포름산 화합물은 유리된, 폴리(알킬렌 옥사이드) 쇄에 화학적으로 결합되어 있지 않는 것이다. 유리 포름산 화합물의 예는 포름산, 칼슘 포르메이트, 소듐 포르메이트, 메틸 포르메이트, 이소프로필 포르메이트 및 에틸렌 글리콜 포르메이트를 포함한다. 염기성 pH에서 제조된 폴리(에틸렌 옥사이드) 폴리머, 예로서 The Dow Chemical Company(Midland, Mi)에 의해 제조된 POLYOXR의 경우, 본 명세서에서 유리 포름산 화합물을 "무기 포르메이트"로 언급한다.
본 발명에 따라, 폴리머 입자상 또는 그 근처의 포름산 화합물의 야을 감소시키기 위하여 포름산의 Pka보다 낮은 Pka 즉, 3.75 Pka를 갖는 산, 즉 처리산과 입자의 표면을 접촉시켜 포름산 화합물을 포함하는 폴리(알킬렌 옥사이드) 폴리머 입자를 처리할 수 있다. 따라서, 처리산은 폴리머 입자내 포름산 화합물로부터 포름산을 유리시킬 수 있다. Pka는 불완전한 화학적 반응의 완전한 측정값이다. 이를 본 반응의 평형 상승("K")의 (-) 로그값(밑=10)로서 정의한다. 약산의 Pka 및 그의 측정값에 대한 상세한 예는 본 분야의 기술자에게 공지되어 있다. 바람직한 처리산은 플루오르화수소산(Pka = 3.14), 황산(Pka = 0.4), 질산, 티오설폰산(Pka = 2.00), 인산 (Pka = 2.12), 시트라콘산(Pka = 2.48), 시트르산 (Pka = 3.06), 디클로로아세트산(Pka = 1.30), 옥살산 (Pka = 1.19), 메탄설폰산 (Pka < 3.75), 말론산(Pka = 2.85) 및 그의 혼합물로부터 선택된다.
폴리(알킬렌 옥사이드) 폴리머를 처리산으로 처리하는 특정의 방법은 본 발명에 중요하지 않다.
본 발명의 일면으로, 본 방법은 (i) 폴리머 입자로부터 포름산 화합물을 추출하는 것을 촉진시키기 위해 효과적인 조건하에서 처리산을 포함하는 액상 매질에서 폴리머 입자의 슬러리를 형성하고; (ii) 감소된 포름산 화합물을 갖는 처리된 폴리머 입자를 회수하는 것을 포함한다. 본 발명의 일면으로, 액상 매질은 바람직 하게 폴리(알킬렌 옥사이드) 폴리머에 대한 비용매이다. 바람직한 비-용매는 물과 함께 적어도 부분적으로 혼화될 수 있는 어느 불활성 유기 용매를 포함한다. 유용한 유기 용매의 예는 알코올, 케톤, 글리콜 에테르, 하이드록실 에스테르, 알킬 피롤리돈, 톨루엔, 이소펜탄, 테트라하이드로푸란, 디옥산, 염소화 용매, 및 에테르를 포함한다. 바람직한 용매는 아세톤, 메틸 에틸 케톤 및 이소프로필 알코올을 포함한다. 폴리(알킬렌 옥사이드)와 비교하여 사용되는 액상 매질의 양은 중요하지 않다. 그러나, 액상 매질 대 폴리머의 비가 폴리(알킬렌 옥사이드) 100그램당 약 100 대 약 2000 밀리리터("ml"), 바람직하게 폴리(알킬렌 옥사이드) 100그램당 200 내지 1000 ml을 사용하는 것이 통상적이다.
산 농도가 추출 공정의 효능에 직접적으로 작용한다. 일반적으로, 산 농도가 높을수록 추출 공정의 효능은 높아진다. 본 발명의 목적에 유용한 바람직한 산 농도는 폴리(알킬렌 옥사이드) 100그램당 약 약 1 내지 1000 밀리몰("mM") 범위의 산 및 더욱 바람직하게 약 50 내지 500 mM/100 그램 폴리(알킬렌 옥사이드)이다. 또한, 폴리머를 증가시키거나(swell) 부분적으로 용해시켜 포름산 화합물을 처리산으로 대체하는 것의 효율을 증진시키기 위하여 충분한 양의 물을 포함하는 것이 바람직하다. 물의 양은 통상적으로 폴리(알킬렌 옥사이드) 100그램당 약 0.01 내지 25 그램으로 다양할 수 있고, 단, 폴리머 입자의 원치않는 응집작용을 유발할 정도로 너무 많지 않으면서 추출 공정을 증진시키기에 충분한 양이다. 바람직한 물의 양은 폴리(알킬렌 옥사이드) 100그램당 약 0.1 내지 5 그램 범위이다.
추출 공정은 통상적으로 주변 온도 및 압력, 예로서, 25℃ 및 1 atm하에서 수행된다. 그러나, 바람직한 온도는 20 내지 50℃ 사이로 폴리머의 융점 이하이다. 반응을 폴리머의 융점과 매우 근접한 온도 또는 그 초과의 온도에서 수행하는 경우 폴리머 입자는 응집될 수 있다. 추출 시간은 중요하지 않고 통상적으로 1분 내지 24시간 이하로 다양할 수 있다. 바람직한 추출 시간은 약 30분 내지 약 3 시간이다. 추출 공정은 바람직하게 스테인레스 베쓸, 글래스-라인드 스틸 베쓸, 또는 글래스 또는 세라믹 베쓸에서 수행한다.
추출 단계 후, 폴리머를 여과하고 건조시킨다. 추출 후 액상 매질로부터의 폴리머 여과는 본 분야의 기술자에 공지된 방법, 예를 들면 필터 또는 원심 분리기를 사용하여 수행될 수 있다. 건조 작업은 예를 들면, 강제통풍(forced air) 오븐 또는 진공 오븐을 사용하여 수행할 수 있다. 오븐의 온도는 폴리머의 융점 이하로 주의하여 조절시켜 건조시 폴리머가 응집화될 위험성을 최소화시켜야 한다. 바람직한 건조 작업은 폴리머 융점 이하의 온도 약 15℃에서 질소 흐름하의 진공에서 폴리머를 건조시키는 것이다. 건조된 폴리머는 그의 전구체와 유사한 자유유동(free-flowing) 입자여야 한다. 바람직한 경우 항산화제, 색소, 염료, 유동 보조제, 또는 충진제와 같은 특정 첨가제를 건조된 산물에 가할 수 있다.
본 발명의 추출 공정을 수행하기 위한 목적으로 세척용, 여과용, 원심분리용, 진공 건조용, 건조용의 적절한 장치를 사용할 수 있고, Nutsche Filter(또는 그와 동등물, 예로서, Zwag Filter 또는 Rosenmund Filter)가 특히 유용할 수 있다. Nutsche Filter를 사용하는 경우, 추출 및 여과 공정은 동일한 기기에서 수행할 수 있다. 결과적으로 물질을 이동시키고 장치를 세척하여야 할 필요성을 최소화 한다. 추가로, 단일 기기내에서 작업을 수행하기 때문에 외부 물질을 통한 오염을 최소화한다.
본 발명의 또다른 일면으로, 공정은 충분한 양의 처리 산을 폴리머 입자 표면에 적용시켜 표면상의 포름산 화합물을 처리산으로 대체시키는 것을 촉진시키고 (ii) 입자로부터 대체된 포름산 화합물을 제거하는 것을 포함한다.
본 발명의 일면으로 충분한 양의 처리산을 예로서 분무에 의해 폴리머 입자의 표면에 적용시켜 처리산과 포름산 화합물의 교환을 촉진시킨다. 이하, 포름산 화합물을 증발, 예로서 상기 기술된 바이 오븐에서 예로서 폴리머 융점 이하 적어도 약 15℃의 온도에서 가열하여 폴리머 입자로부터 제거한다.
본 발명의 또다른 일면으로, 추출은 균질 시스템으로 수행될 수 있다. 일면으로, 폴리(알킬렌 옥사이드)를 물과 같은 적절한 용매에 용해시키고 처리산과 접촉시킨다. 용해된 폴리머 용액에 처리산 수용액을 가하여 폴리머를 처리산과 접촉시킬 수 있다. 본 분야의 기술자가 측정할 수 있는 짧은 기간동안 용액을 방치하거나 혼합시킨다. 폴리머를 아세톤 또는 이소프로필 알코올과 같은 비용매중에서 응고시켜 회수한다. 응고된 폴리머를 바람직하게 추가량의 비용매로 세정하고, 여과로 수거하고 건조시킨다. 상기 기술된 균질 공정은 상기 기술된 슬러리 공정에서보다 더욱 낮은 수준으로 포름산 화합물을 감소시키는 것이 바람직할 때 바람직하다.
본 발명에 따라 포름산 화합물을 제거한 후, 입자내 포름산의 평균 농도는 입자의 총 중량에 기초하여 통상 약 200 ppmw 이하, 바람직하게 약 10 내지 150 ppmw, 더욱 바람직하게 120 ppmw 이하 및 가장 바람직하게 100 ppmw 이하이다. 적 절한 항산화제 또는 항산화제에 의해 안정화되도록 폴리머를 일단 처리하는 것이 바람직하고, 그에 대한 상세한 설명은 본 분야의 기술자에게 공지되어 있다. 항산화제의 예는 부틸화 하이드록시톨루엔 및 비타민 E를 포함한다.
본 발명의 일면으로, 생성된 산물은 입자 (i) 알킬렌 옥사이드 모노머로부터의 폴리머화된 폴리머; 및 (ii) 포름산 화합물이고; 상기 입자는 중심부 및 외부 표면을 갖고 추가로 외부 표면보다 중심부에 고농도의 그의 포름산 화합물이 존재하는 포름산 화합물 농도 구배를 갖는다. 농도 구배는 입자의 중심부에서 시작하여 그의 표면에서 끝나는 입자의 반지름 횡단면을 따라 외부의 최대 10% 입자에 존재하는 약 5 wt.% 미만의 포름산 화합물 갖는 것이 바람직하다.
본 발명의 산처리 공정에 의해 제조된 산물은 산-세척 단계후 산물 처리에 따라 산성, 염기성 또는 중성 pH를 가질 수 있다. 특정 약제학적 적용을 위해 충분량의 산을 산물에 남겨둠으로써 그를 산 pH가 되도록 하는 것이 유리하다.
본 발명에 따라 제조된 폴리(알킬렌 옥사이드) 폴리머는 다양한 궁극적 용도를 갖는다. 통상의 궁극적인 용도는 예를 들면, 라텍스 페인트용 농후제, 약제학적 적용에서 조절형-방출 약물과 같은 약물에서의 투여용 부형제, 제지 생산에서 충진제 정체 및 배수 보조제, 안전한 면도기를 위한 활택제, 세라믹용 결합제, 수용성 시드 테잎, 콘크리트 펌프 보조제 및 광업용 응집제를 포함한다. 상기 언급한 다수의 용도로, 폴리(알킬렌 옥사이드) 폴리머는 다른 폴리머 또는 물질과 배합된다. 통상의 폴리머 및 물질은 예를 들면 다른 수용성 폴리머 예로서, 폴리비닐 피롤리돈, 폴리아크릴아미드, 하이드록시프로필 셀룰로오스, 폴리비닐 이미다졸린, 및 폴리하이드록시에틸메트아크릴레이트; 헤서 소프너; 오일 예로서 실리콘 오일 및 광유; 치유를 증진시키거나 피부 출혈을 정지시키는 물질; 멘톨, 유지놀, 유칼리프톨, 사프롤, 및 메틸 살리실레이트; 세정 보조제; 비휘발성 냉각제; 스킨수딩제(skin-soothing agent)와 사이클로덱스트린의 봉입 복합체; 향미제; 비타민 E (통상의 비타민 E, 예로서 비타민 E 아세테이트 포함); 비타민 A 및 B-카로틴; 판테놀 및 알로에; 약물, 치료제; 항소양제/역자극제 물질; 항균제/각질용해제 물질; 항염증제; 항산화제 예로서, 부틸화 하이드록시톨루엔 ; 활탁제 예로서 마그네슘 스테아레이트; 당 예로서 락토스 ; 충진제 예로서 산화티타늄 및 전분, 및 수렴제을 포함한다.다른 폴리머 및 물질의 양은 제조하는 특정 산물에 따라 다르다. 본 발명의 폴리(알킬렌 옥사이드) 폴리머와 함께 유용한 다른 폴리머 및 물질의 양 및 선별과 관련하여 추가의 상세한 설명은 본 분야의 기술자에 의해 결정될 수 있다.
본 발명은 이하 실시예와 관련하여 기술되고, 이는 하기 청구범위를 제한하고자 하는 것은 아니다.
실시예 1
Union Carbide(Danbury, CT)에 의해 제조된 분자량이 300,000인 70g의 POLYOXR WSR N80 NF (폴리(에틸렌 옥사이드), 20 ml의 염산(37%), 및 480 ml의 이소프로필 알코올 (IPA)를 포함하는 슬러리를 60분동안 실온에서 교반하였다. 폴리머를 진공 필터를 사용하여 여과하여 수거하였다. 필터 케이크를 100 ml의 이소프로필 알코올 ("IPA")로 2회 세척한 후 100 ml의 아세톤으로 최종적으로 세정하였다. 이어서 세척된 폴리머를 수거하고 진공하에 30℃에서 건조시켰다. 최종 폴리머는 자유유동 고체였다. 폴리머내 무기 포르메이트를 Ion Chromatography ("IC") 기기로 분석하고 값은 150 ppmw으로 관측되었다. 세척하지 않은 폴리(에틸렌 옥사이드)는 500 ppmw 초과의 무기 포르메이트 수준을 가졌다.
실시예 2
염산을 5g의 질산(69.7%)으로 대체하고 15g의 증류수로 가하는 것을 제외하고 실시예 1을 반복하였다. IPA 세정을 3회 수행한 후 최종적으로 아세톤으로 세정하였다. 30℃ 대신 40℃에서 진공 건조를 수행하였다. 최종 폴리머는 자유유동 고체였다. IC 분석으로 무기 포르메이트 수준은 500 ppmw 초과로부터 130 ppmw로 감소되었음이 나타났다.
실시예 3
질산을 4g의 인산 (85%)으로 대체하고 16g의 증류수를 가하는 것을 제외하고 실시예 2을 반복하였다. 주말동안 30℃에서 진공 건조를 수행하였다. 최종 폴리머는 자유유동 고체였다. IC 분석으로 무기 포르메이트 수준은 500 ppmw 초과로부터 170 ppmw로 감소되었음이 나타났다.
실시예 4
실시예 1에서 사용된 100g의 폴리(에틸렌 옥사이드), 21.75g의 메탄설폰산 (99.5%) 및 19g의 증류수를 포함하는 슬러리를 2시간동안 실온에서 교반하였다. 폴리머를 진공 여과하여 수거하고, 70 ml의 IPA로 2회 세정하였다. 폴리머를 주말동 안 40℃에서 진공 건조시켰다. 최종 폴리머는 자유유동 고체였다. IC 분석으로 무기 포르메이트 수준은 48 ppmw로 나타났다. 세척하지 않은 폴리(에틸렌 옥사이드)는 500 ppmw 초과의 무기 포르메이트 수준을 가졌다.
실시예 5
무수 메탄설폰산을 20.6g의 수성 메탄설폰산 (70%) 및 8.2g의 증류수로 대체하는 것을 제외하고 실시예 4를 반복하였다. 최종 폴리머는 자유유동 고체였다. IC 분석으로 무기 포르메이트의 함량은 48 ppmw로 나타났다. 세척하지 않은 폴리(에틸렌 옥사이드) 는 500 ppmw 초과의 무기 포르메이트 수준을 가졌다.
실시예 6
어느 증류수도 슬러리에 가하지 않았다는 것을 제외하고 실시예 4를 반복하였다. 최종 폴리머는 96 ppmw의 무기 포르메이트 수준을 가졌다. 세척하지 않은 폴리(에틸렌 옥사이드)는 500 ppmw 초과의 무기 포르메이트 수준을 가졌다.
실시예 7
52g의 POLYOXR WSR N80NF, 20ml의 플루오르화수소산 (49%), 및 480 ml의 IPA를 포함하는 슬러리를 30분동안 질소하에 폴리프로필렌 비이커에서 혼합하였다. 폴리머를 진공하에 여과하여 수거하고, 이 실시예에서 상기 기술된 것과 동일한 조성을 갖는 신선한 용액에서 다시 추가의 30분동안 슬러리시켰다. 폴리머를 진공하에 여과하여 수거하고, 100 ml의 IPA로 2회 세정한 후 아세톤으로 추가로 세정하였다. 이어서 폴리머를 밤새도록 RT에 진공하에서 건조시켰다. 건조된 폴리머를 19 mg의 BHT와 혼화시켰다. 자유 유동 폴리머를 수득하였다.
실시예 8
IPA중 상이한 비율의 메탄설폰산(MSA) 및 증류수를 포함하는 산성 용액 및 POLYOXR WSR N80NF를 사용하여 상이한 세척기간동안 일련의 실험을 수행하였다. POLYOXR WSR N80NF 출발 물질중 무기 포르메이트의 수준은 471 ppmw이었다. 제형, 세척 조건, 및 최종 폴리머에서 관찰되는 무기 포르메이트의 수준을 하기 표에 기록하였다.
Figure 112004049695214-pct00001

실시예 9
비처리된 POLYOXR N-80, 비처리된 POLYOXR N-303 및 플루오르화수소산 처리된 POLYOXR N-80과 레복세틴의 건성 혼화물
POLYOXR과 레복세틴 메탄설폰에이트의 건성 혼화 혼합물을 제조하여 상이한 수준의 무기 포르메이트를 포함하는 다수의 이 폴리머의 존재하에서 약물의 물리화학적 안정성을 시험하였다. 혼화물은 20 mg의 레복세틴 메탄설폰에이트와 80 mg의 POLYOXR을 유리 섬광 바이알에서 혼합하여 제조하였다. 40℃ 및 상대습도(RH) 75%로 조절된 조건하에서 개방된 바이알을 저장하였다. 믹스에 존재하는 주요 분해 산물로 공지되어 있는 레복세틴의 N-포르밀 종의 수준을 검출하여 약물 혼합물의 안정성을 측정하였다. 하기 표에 시험한 POLYOXR과 레복세틴의 안정성을 요약하였다.
물질 무기 포르메이트 수준 (ppm) 40℃/75% RH에서 2개월간 저장된 N-포르밀의 양 (약물의 중량%)
POLYOXR 200K (방사선조사됨) 473 0.76%
POLYOXR 700K (방사선조사되지 않음) 90 0.02%
플루오르화수소산으로 세척된 POLYOXR 200K(방사선조사됨) 121 0.13%

실시예 10
무기 포르메이트 수준이 37 ppm인 인산 처리된 POLYOXR N-80로 제작된 4 mg, 5/16" 표준 라운드 시스템
POLYOXR WSR N80 NF를 인산으로 처리하여 무기 포르메이트 수준을 37 ppm으로 감소시켰다. 하기와 같이 제작된 삼투압 레복세틴 전달시스템의 약물 층에 이 물질을 사용하였다.
우선, 결합제 용액을 제조하였다. 평균 분자량이 40,000인 K29-32으로서 확인된 300g의 폴리(비닐피롤리돈)을 2700g의 물에 용해시켰다. 이어서, 504.0g의 레복세틴 메탄설폰에이트, 8368g의 인산 처린된 POLYOXR WSR N80 NF, 및 800.6g의 염화나트륨을 Freund Fluid Bed Granulator's 볼에 가하였다. 이 볼을 제립기(granulator)에 부착하고 과립화 공정을 개시하여 과립화를 실행하였다. 이어서, 건성 분말제를 대기 현탁시키고 믹스하였다. 이어서, 결합제 용액을 노즐로부터 분말제로 분무하였다. 공정시 과립화 조건을 하기와 같이 모니터하였다: 총 용액 분무 속도은 120 g/분이고 흡입구 온도는 40℃였다.
결합제 용액을 분무하는 동안, 가능한 분말제 침전물을 떼어놓기 위하여 매 30초 분무 사이클후 10초동안 필터를 진탕시켜다. 용액 분무 종결시, 3000g의 코팅된 과립화 입자를 계속하여 건조 공정에 사용하였다. 기기를 끄고 코팅된 과립제를 제립기로부터 제거하였다. 코팅된 과립제는 Granumill을 사용하여 7 메쉬 스크린에 통과시켰다. 이어서, 건조되고 선별된 과립을 Gemco 혼합기로 이동시키고, 믹스하고 10분동안 1.87g의 부틸화 하이드록시톨루엔을 매끄럽게하였다. 최종적으로, 46.8g의 마그세늄 스테아레이트를 1분동안 과립으로 믹스하였다.
이어서 푸쉬 조성물을 하기와 같이 제조하였다: 먼저, 결합제 용액을 제조하였다. 분자량이 11,200인 3.913kg의 하이드록스프로필메틸셀룰로오스를 45.0 kg의 물에 용해시켰다.
이어서, 36,000g의 염화나트륨 및 600g의 산화제2철을 21-메쉬 스트린을 갖 는 Quadro Comil을 사용하여 크기분류하였다. 이어서 모든 선별된 물질, 분자량이 7,000,000인 77,040g의 약제학적으로 허용가능한 폴리(에틸렌 옥사이드), 및 분자량이 11,200인 3,000g의 하이드록스프로필메틸셀룰로오스를 Glatt Fluid Bed Granulator's 볼에 가하였다. 이 볼을 제립기에 부착하고 과립화 공정을 개시하여 과립화를 실행하였다. 이어서, 건성 분말제를 대기 현탁시키고 믹스하였다. 이어서, 결합제 용액을 3개의 노즐로부터 분말제로 분무하였다. 공정시 과립화 조건을 하기와 같이 모니터하였다: 총 용액 분무 속도은 700g/분이고 흡입구 온도는 40℃이고 공정 기류는 대략 3000m3/hr이였다.
결합제 용액을 분무하는 동안, 가능한 분말제 침전물을 떼어놓기 위하여 매 1.5분마다 15초동안 필터를 진탕시켜다. 용액 분무 종결시, 37,500g의 코팅된 과립화 입자를 계속하여 건조 공정에 사용하였다. 기기를 끄고 코팅된 과립제를 제립기로부터 제거하였다. 코팅된 과립제는 Granumill을 사용하여 7 메쉬 스크린에 통과시켰다. 이어서, 건조되고 선별된 과립을 Tote Tumbler로 이동시키고, 59g의 부틸화 하이드록시톨루엔과 믹스하고 245g의 마그세늄 스테아레이트로 매끄럽게 하였다.
이어서, 레복세틴 약물 조성물 및 푸쉬 조성물을 Manesty BB4 Tablet Press상에서 지름이 5/16" (0.794cm)인 표준 오목 이중층 장치의 정제로 압착시켰다. 우선, 109 mg의 약물 조성물을 다이 캐비티(die cavity)에 가하고 75 파운드의 힘을 사용하여 프리-압착시켰다. 최종적으로 91 mg의 푸쉬 조성물을 가하고 대략 1000파 운드의 압력 헤드하에서 프레싱하였다.
이중층 장치를 반-투과성 벽으로 코팅하였다. 벽 형성 조성물은 아세틸 함량이 39.8%인 99% 셀룰로오스 아세테이트 및 점도-평균 분자량이 3350인 1 % 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다. 벽 형성 조성물을 아세톤: 물(95: 5 wt: wt) 용매에 가하여 5% 고체 용액을 제조하였다. 벽-형성 조성물을 24"Vector HiCoater에서 서브코팅된 장치상 및 그 주위에 분무하였다.
이어서, 반-투과성 벽을 통해 하나의 25 mil (0.0635 cm) 출구 통로를 천공시켜 약물 층과 투여 시스템의 외부와 연결시켰다. 잔류 용매를 92시간동안 45℃ 및 습도 45%에서 건조시켰다. 이어서, 삼투압 시스템을 4시간동안 45℃에서 건조시켜 과량의 수분을 제거하였다.
이 제작에 의해 제조된 제형은 4.80% 레복세틴 메탄설폰에이트, 인산 처리된 83.68% POLYOXR WSR N80 NF, 8.00% 염화나트륨, 분자량이 40,000인 3.0% 폴리(비닐피롤리돈), 0.5% 마그세늄 스테아레이트, 및 0.02% 부틸화 하이드록시톨루엔의 약물 층 조성물을 포함한다.
푸쉬 조성물은 분자량이 7,000,000인 64.2% 폴리(에틸렌 옥사이드), 30% 염화나트륨, 분자량이 11,200인 5% 하이드록시프로필메틸셀룰로오스, 0.5% 산화제2철, 0.05% 부틸화 하이드록시톨루엔, 및 0.25% 스테아르산을 포함한다.
반투과성 벽은 아세틸 함량이 39.8%인 99 wt % 셀룰로오스 아세테이트 및 점도-평균 분자량이 3,350인 1% 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다. 제형은 25 mils (0.0635 cm)의 하나의 통로를 포함하고 레복세틴 베이스 평균 방출 속도는 0.3 mg/hr이다.
1.5 g 실리카겔 데시케이터 팩과 함께 각 45cc HDPE 병에 30개의 시스템을 넣어 제형을 패킹하였다. 이 병을 2가지 조건하에 유지시켰다: 25℃ 및 60% RH 및 40℃/75% RH. 병을 제거하고 하기 표에 나타낸 시점에 샘플을 시험하였다.
안정 시점 N-포르밀 레복세틴 (N-포르밀 레복세틴(%)
시간 = 0 40℃/75% RH에서 1개월 40℃/75% RH에서 2개월 25℃/60% RH에서 1개월 25℃/60% RH에서 2개월 0.10% 0.13% 0.20% 0.10% 0.10%

실시예 11
무기 포르메이트 수준이 55 ppm인 메탄설폰산 처리된 POLYOXR N-80로 제작된 4 mg, 5/16" 표준 라운드 시스템
인산 처리된 POLYOXR WSR N80 NF를 메탄설폰산 처리된 POLYOXR WSR N80 NF로 대체한 것을 제외하고 실시예 10을 반복하였다. 이 물질의 무기 포르메이트 수준은 55PPM이다.
안정 시점 N-포르밀 레복세틴 (N-포르밀 레복세틴(%)
시간 = 0 40℃/75% RH에서 1개월 40℃/75% RH에서 2개월 40℃/75% RH에서 3개월 40℃/75% RH에서 6개월 40℃/75% RH에서 9개월 40℃/75% RH에서 12개월 0.06% 0.11% 0.06% 0.18% _ 0.42% 0.51%
25℃/60% RH에서 1개월 25℃/60% RH에서 2개월 25℃/60% RH에서 3개월 25℃/60% RH에서 6개월 25℃/60% RH에서 9개월 25℃/60% RH에서 12개월 0.08% 0.03% 0.08% _ 0.13% 0.14%


실시예 12
무기 포르메이트 수준이 500 ppm 초과인 비처리된 POLYOXR N-80로 제작된 4 mg, 9/32" 표준 라운드 시스템
무기 포르메이트 수준이 500 ppm 초과인 POLYOXR WSR N80 NF를 하기와 같이 제작된 삼투압 레복세틴 전달시스템의 약물 층에 이 물질을 사용하였다.
우선, 결합제 용액을 제조하였다. 평균 분자량이 3150인 K29-32으로서 확인된 350g의 폴리(비닐피롤리돈)을 3150g의 물에 용해시켰다. 이어서, 701.0g의 레복세틴 메탄설폰에이트, 8147g의 인산 처린된 POLYOXR WSR N80 NF, 및 750g의 염화나트륨을 Freund Fluid Bed Granulator's 볼에 가하였다. 이 볼을 제립기(granulator)에 부착하고 과립화 공정을 개시하여 과립화를 실행하였다. 이어서, 건성 분말제를 대기 현탁시키고 믹스하였다. 이어서, 결합제 용액을 노즐로부터 분 말제로 분무하였다. 공정시 과립화 조건을 하기와 같이 모니터하였다: 총 용액 분무 속도은 120 g/분이고 흡입구 온도는 40℃였다.
결합제 용액을 분무하는 동안, 가능한 분말제 침전물을 떼어놓기 위하여 매 30초 분무 사이클후 10초동안 필터를 진탕시켜다. 용액 분무 종결시, 3500g의 코팅된 과립화 입자를 계속하여 건조 공정에 사용하였다. 기기를 끄고 코팅된 과립제를 제립기로부터 제거하였다. 코팅된 과립제는 Granumill을 사용하여 7 메쉬 스크린에 통과시켰다. 이어서, 건조되고 선별된 과립을 Gemco 혼합기로 이동시키고, 믹스하고 10분동안 1.9g의 부틸화 하이드록시톨루엔을 매끄럽게하였다. 최종적으로, 48.5g의 마그세늄 스테아레이트를 1분동안 과립으로 믹스하였다.
푸쉬 조성물은 분자량이 2,000, 000인 폴리(에틸렌 옥사이드)를 분자량이 7,000,000인 폴리(에틸렌 옥사이드)로 대체한 것을 제외하고 실시예 B에서와 같이 제조하였다.
이어서, 레복세틴 약물 조성물 및 푸쉬 조성물을 Manesty BB4 Tablet Press상에서 지름이 9/32" (0.714cm)인 표준 오목 이중층 장치의 정제로 압착시켰다. 우선, 82mg의 약물 조성물을 다이 캐비티(die cavity)에 가하고 75 파운드의 힘을 사용하여 프리-압착시켰다. 최종적으로 68mg의 푸쉬 조성물을 가하고 대략 1000파운드의 압력 헤드하에서 프레싱하였다.
이중층 장치를 반-투과성 벽으로 코팅하였다. 벽 형성 조성물은 아세틸 함량이 39.8%인 99% 셀룰로오스 아세테이트 및 점도-평균 분자량이 3350인 1 % 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다. 벽 형성 조성물을 아세톤: 물(95: 5 wt: wt) 용매에 가하 여 5% 고체 용액을 제조하였다. 벽-형성 조성물을 24"Vector HiCoater에서 서브코팅된 장치상 및 그 주위에 분무하였다.
이어서, 반-투과성 벽을 통해 하나의 30mil (0.0762 cm) 출구 통로를 천공시켜 약물 층과 투여 시스템의 외부와 연결시켰다. 잔류 용매를 92시간동안 45℃ 및 습도 45%에서 건조시켰다. 이어서, 삼투압 시스템을 4시간동안 45℃에서 건조시켜 과량의 수분을 제거하였다. 이 제작에 의해 제조된 제형은 7.01% 레복세틴 메탄설폰에이트, 81.47% POLYOXR WSR N80 NF, 7.50% 염화나트륨, 분자량이 40,000인 3.5% 폴리(비닐피롤리돈), 0.5% 마그세늄 스테아레이트, 및 0.02% 부틸화 하이드록시톨루엔의 약물 층 조성물을 포함한다. 푸쉬 조성물은 분자량이 2,000,000인 63.7% 폴리(에틸렌 옥사이드), 30% 염화나트륨, 분자량이 11,200인 5% 하이드록시프로필메틸셀룰로오스, 1.0% 산화제2철, 0.05% 부틸화 하이드록시톨루엔, 및 0.25% 스테아르산을 포함한다. 반투과성 벽은 아세틸 함량이 39.8%인 99 wt % 셀룰로오스 아세테이트 및 점도-평균 분자량이 3,350인 1% 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다. 제형은 30 mils (0.0762 cm)의 하나의 통로를 포함하고 레복세틴 베이스 평균 방출 속도는 0.3 mg/hr이다.
안정 시점 N-포르밀 레복세틴 (N-포르밀 레복세틴(%)
시간 = 0 40℃/75% RH에서 1개월 40℃/75% RH에서 3개월 40℃/75% RH에서 6개월 40℃/75% RH에서 9개월 3.22% -% 3.88% 5.48% 3.97%
25℃/60% RH에서 1개월 25℃/60% RH에서 3개월 25℃/60% RH에서 6개월 _ 2.91% 3.54%

실시예 13
무기 포르메이트 수준이 85ppm인 메탄설폰산 처리된 POLYOXR N-80로 제작된 4 mg, 3/16" LCT 시스템
인산 처리된 POLYOXR WSR N80 NF를 무기 포르메이트 수준이 85ppm인 메탄설폰산 처리된 POLYOXR N-80로 대체한 것을 제외하고 실시예 10을 반복하였다. 이중층 정제를 Carver Press를 사용하여 압착시켰다. 우선, 145mg의 레복세틴 조성물을 다이 캐비티(die cavity)에 가하고 프리-압착시킨 후, 97mg의 푸쉬 조성물을 가하고 대략 1/2의 미터톤의 압력 헤드하에서 지름 3/16"(0.476cm)의 오목형의 세로층 장치로 프레싱하였다.
안정 시점 N-포르밀 레복세틴 (N-포르밀 레복세틴(%)
시간 = 0 40℃/75% RH에서 1개월 40℃/75% RH에서 3개월 40℃/75% RH에서 6개월 25℃/60% RH에서 1개월 25℃/60% RH에서 3개월 25℃/60% RH에서 6개월 0.04% - 0.10% 0.13% _ 0.04% 0.08%

본 분야의 기술자는 본 명세서에서 구체적으로 기술된 것 외의 본 발명의 다른 일면도 하기 청구범위의 범주내 포함된다는 것을 인지할 것이다.

Claims (21)

  1. 삭제
  2. 삭제
  3. 삭제
  4. 삭제
  5. 삭제
  6. 포르메이트의 농도가 200 ppmw 이하인 포르메이트 폴리(C1-4 알킬렌 옥사이드) 폴리머와 접촉 관계에 있는 2차 아민을 포함하되, 폴리(C1-4 알킬렌 옥사이드) 폴리머가 폴리에틸렌 옥사이드인 방출 조절형 제형.
  7. 삭제
  8. 반투과성 막에서 형성되거나 형성될 수 있는 전달 구멍을 통해 레복세틴을 전달하는, 반투과성 막에 의해 정해지는 내부 구획내에 포르메이트의 농도가 200 ppmw 이하인 포르메이트 폴리(C1-4 알킬렌 옥사이드) 폴리머와 혼합된 레복세틴-포함 성분을 포함하는 삼투압 제형.
  9. 레복세틴-포함 성분; 및 레복세틴-포함 성분에 인접하게 위치하는 반투과성 막에서 형성되거나 형성될 수 있는 전달 구멍을 통해 레복세틴을 전달하는 반투과성 막에 의해 정해지는 내부 구획내에 접촉 인접층으로서 형성된 포르메이트의 농도가 200 ppmw 이하인 포르메이트 폴리(C1-4 알킬렌 옥사이드) 폴리머 성분을 포함하는 삼투압 제형.
  10. 제 8항 또는 제 9항에 있어서, 40℃ 및 75% 상대습도(RH)에서 2개월 후 0.76% 미만의 n-포르밀 2차 아민 형성을 나타내는 제형.
  11. 제 8항 또는 제 9항에 있어서, 40℃ 및 75% 상대습도(RH)에서 2개월 후 0.20% 미만의 n-포르밀 2차 아민 형성을 나타내는 제형.
  12. 제 8항 또는 제 9항에 있어서, 40℃ 및 75% 상대습도(RH)에서 12개월 후 0.51% 미만의 n-포르밀 2차 아민 형성을 나타내는 제형.
  13. 2차 아민; 및 포르메이트의 농도가 200 ppmw 이하인 포르메이트 폴리(C1-4 알킬렌 옥사이드) 폴리머를 포함하는 치료 조성물.
  14. 제 13항에 있어서, 2차 아민이 레복세틴인 치료 조성물.
  15. 제 13항에 있어서, 폴리(C1-4 알킬렌 옥사이드) 폴리머가 폴리에틸렌 옥사이드인 치료 조성물.
  16. 포르메이트의 농도가 200 ppmw 이하인 포르메이트 폴리(C1-4 알킬렌 옥사이드) 폴리머와 접촉 관계에 있는 레복세틴을 포함하는 치료 조성물.
  17. 삭제
  18. 삭제
  19. 삭제
  20. 삭제
  21. 삭제
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