TWI343824B - Reduced formate poly(alkylene oxides )with secondary amines for reducing impurity formation - Google Patents

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1343824 玖、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於使用含有減量甲酸化合物的聚（晞化氧）聚 合物及第二胺藥劑’以減少在一含有第二胺藥劑之可控制 釋放醫藥劑型中的雜質形成。 【先前技術】 醫藥傳遞媒劑通常使用聚（烯化氧）聚合物來作為傳遞治 療藥劑的控制釋放劑型。然而’因為高甲酸化物含量會^ 第二胺反應產生不穩定劑型，所以併入例如第二胺（包括瑞 波西汀（reboxetine))之治療藥劑之劑型無法再併入傳統聚（ 烯化氧）聚合物。因此，傳遞第二胺（如瑞波西汀）之可控制 釋放劑型’過去係使用醣類（如麥芽糖糊精）來作為媒劑以提 供穩定的劑型和更長的保存期。參見頒予alza公司的美國 專利申請案No. 09/66 i，976，該案之全文以引用白勺方式併入 本文中，就如同完全複製於本文一般。 申請案N。·嶋6 i，976揭示醋類與瑞波西$丁組合使用$ 途’因為酷類具有對瑞波西、;丁分子最小的反應性，該, 西汁分子包含一個相當活化的第二胺基團，其可與賦开 和雜質反應’形成降解產物。然而，當此組合可以劑卷 為藥劑組合物時’先前技藝則教導在藥劑層與可擴張辦 層义傳統聚（晞化氧）聚合物之間使用隔離層，來消除在 胺藥劑與推進層中必要的聚（埽化氧）聚合物之間的㈣ 觸。 種藥理上可接

第二胺瑞波西汀甲烷磺酸鹽是該藥劑之一 85192-960403.doc 1343824 受之鹽形式’其Pharmacia和Upjohn Co.公司的立即-釋放口 服劑型產品’已經能夠自美國以外地區取得，且目前正在 汗估於美國銷售。 美國專利No. 5,804,209亦描述含有生物黏附澱粉和包括 ’特別是瑞波西汀藥劑之醫藥組合物，主要是藉由鼻腔路 徑傳送藥物’雖然也提到其他投藥路徑。相較於來自非生 物黏附組成物所釋放的藥劑而言，澱粉的生物黏附性本質 係經描述為可增加藥劑停留在吸附處的時間，美國專利號 No, 6’028,070、6,046，1 93和 6,066,643 分別描述一種使用瑞波 西汀以治療對立性違抗行為障礙症（opp〇siti〇nd defiant disorder)的方法、一種使用瑞波西汀以治療注意力缺失症 (attention-deficit disorder)的方法、和—種結合使用瑞波西 汀與莫索尼定（moxonidine)之醫藥組合物及方法。 廣泛範圍之分子量的聚（烯化氧）聚合物皆有販售，例如， 約^(^(^^(^^…，(^，(^(^仏则卜為了特定應用例 如醫藥應用，通常需要較低分子量範圍的聚（締化氧）聚合物 ，例如100,000到2,000,000 g/gm〇le。聚（晞化氧）聚合物之商 業製造方法通常產生具有約4,000,000 g/g m〇ie或更高分子 量之產物。通常’在有氧存在的環境下’以適當輕射源照 射這些較尚勿子I的聚（錦Γ化氧）聚合物產物，例如6〇 C 〇的γ 射線或Vandegraaff Generator的電予束。該等輻射照射方法 的細節已為熟習此項技術者所知。輻射的結果會產生不同 的氧化副產品，例如連結至聚合物鏈（“R”）尾端的半縮甲醛 基（ROCHAH)和甲酸酯基（ROCH〇)，和各種的揮發性氧化 85192-960403.doc 1343824 產物丫列如甲酸 '二氧化竣、-氧化碳、乙二醇、乙酵越 和乙一醇的單甲酸酯與二甲酸酯。實例如參見Radiati〇n

Ijl^i~Q^^~Ql^M_gi)ivethwene 〇—射引發之 固體聚氧化乙稀的氧化作用），Chdstian Deeker，jGurnal 〇f

Polymer Science Vol· 15, 781-798和 John Wiley & Sons，Inc V〇l· 15, 799-8 13(1977)。 由上述可知，右能提供一種可提供病人有效地穩定狀態 的血漿瑞丨皮西汀濃度且同時降低雜質形成之方法及組合物 將疋此項技術上的進步。減少雜質可讓組合物和劑型之 穩定性持續更長的時間，使得能製備具有較長保存期之劑 型並增加控制釋放劑型的經濟價值。若聚（烯化氧）聚合物對 瑞波西汀有較低的反應性，則使用聚（晞化氧）聚合物可提供 較醣類為佳的組合物。此外’提供能藉由使用聚(烯化氧) 聚合物之控制釋放劑型能夠讓病人擁有有效穩定狀態之血 1波西汀濃度’ @時具有延長的保存期之方法和組合物 將是一項進步。技術界另一項進步係提供—種遞送第二胺 藥Μ之劑型，该劑型在包含組合物之藥劑層和包含聚（晞化 氧）聚合物之擴張層之間不使用隔離層。 根據本發明，已發現由甲酸化合物，例如甲酸、其酯麵 和鹽類所組成的氧化副產品將會帶給聚（缔化氧）聚合物不 期！的特性’尤其是在醫藥上的應用。希望提供—種具有 減量之因聚合物接受輻射所產生之氧化副產品（尤其是甲 酸化合物）的聚（稀化氧）聚合物。 疋 【發明内容】 85192-960403.doc 1343824 根據本發明，提供—種具減量甲酸化合物（例如甲酸、其‘· 酯類和鹽類）之聚（烯化氧）聚合物.相當令人驚許地，根據〃 本發明，已發現：移除游離之甲酸化合物（即非化學性鍵結 至聚（稀化氧）鍵）’可以顯著地改進聚（埽化氧）聚合物的特 性。 根據本發明，現在可處理已接受輻射之聚(埽化氧)聚合物. ，來減低甲酸化合物的含量。根據本發明，聚（缔化氧）聚合 物與Pka低於甲酸的處理酸（tre_ent acid)接觸，將甲酸化 合物置換成處理酸。 g 另-万面，本發明包括一包含第二胺和甲酸化物減量之 聚（埽化氡）聚合物之持續釋放組合物。第二胺可為瑞波西汀 或其藥理上可接受之鹽類。 另-方面’本發明包括一持續釋放之劑型，適於長時間 釋放瑞波西/丁、或其藥理上可接受酸加成鹽和聚（稀化氧） 聚合物。 另万面，本發明包括一種包含第二胺藥劑組合物和聚（ 烯化氧）聚合物之持續釋放劑型，而不需要位於渗透性遞送鲁 2之藥劑組合物層和可擴張推進層之間的隔離層。更特 »之本發月描述一種包含第二胺和聚（缔化氧）聚合物的 口4 T而要塗覆、包膠、或位於二組份間的其他隔離 ’仍可具最少降解， - 、上所述及其他特徵和優點，經以下本發明及所附之申 請專利範圍的詳細揭露，將更顯明。 【實施方式】 85192-960403.doc 人:據本發明，適合使用的聚（埽化氧）聚合物係包含每分予 21至约4個碳原子之稀化氧（例如’乙埽化氧或丙埽化氧 )的4合物及其共聚物和衍生物。 =本發明聚(婦化氧)聚合物為乙缔化氧聚合物。乙缔 物包括，例如，乙埽化氧的均聚物及乙浠化氧與 1種可聚合共聚單體(通常是埽烴氧共聚單體)的共聚 ;本發明所使用之特別的共聚單體並不重要，並可包本 Γ基，例域基、㈣基、芳香基、•、分支燒㈣ ㈣而’共聚早體的量’例如1>2_丙缔化氧’不可超過會使 =希化氧）聚合物變得不溶於水中之量。典型㈣烴氧Μ 早…括12-丙缔化氧、2,3-丁烯化氧、i，丁埽化 乙埽化氧、2,3·環氧己環氧钱、—氧化丁二缔、 一氧化環己烯、表氣醇和諸如此類者。 已發現，第二胺藥劑（瑞波西汁甲燒碍酸鹽）在傳統的聚乙 希化乳中會不穩定。相當量的各種雜質會形成，並隨著時 間增加濃度。形成之主要雜質是瑞波⑼甲㈣酸鹽之1 甲醯基類化合物，稱為n_甲醯基瑞波西汀。 此外’第二胺藥劑’瑞波西疗甲境續酸鹽，存在於已歷 經相射過程和氧化之傳統聚（埽化氧）聚合物中是相合 定的。聚（晞化氧）聚合物是由長鏈的聚合物所組成的^射、 和氧化會導致這些鏈裂解，並在長鏈末端留下無機和 的甲酸根。當更多裂解發生，會有更高量的甲酸根存在。 當第二胺瑞波西汁甲燒績酸鹽密切接觸傳統聚（缔化幻聚 合物的甲酸鹽化合物時，降解作用會增加，而且包括η·甲 85I92-960403.doc •10- 1343824 酿基瑞波西汁之所有雜質的濃度也會大幅地增加。 本發明利用一種甲酸化物減量之聚合物，其係經由一種 以試劑（例如強酸）處理傳統聚（晞化氧）聚合物自該傳統聚（ 缔化氧）聚合物移除子酸化物生成該甲酸化物減量之聚（埽 化氧）聚合物之方法所製備。在頒予聯合碳化物化學製品暨 -2 膠科技公司（Union Carbide Chemicals & Plastics Technology ·

Corporation)的PCT國際公開案號w〇 02/088217A1中，描述 減少聚合物中甲酸化合物含量的方法和曱酸化物減量之聚 合物。該方法亦降低該甲酸化物減量之聚（埽化氧）聚合物最 φ 終的pH值。甲酸化物的濃度和聚（晞化氧）聚合物2pH值程 度都與聚（烯化氧）聚合物與第二胺接觸時的反應性有關。此 外令人驚奇地，本發明更提供一聚（烯化氧）聚合物和第二胺 的穩定組合物。 本發明包括 Dow Chemical Company of Midland, MI所製造 的甲酸化物減量之聚合物。本文及實例丨_8中討論減少聚（ 烯化氣）聚合物中甲酸化物含量之方法的進一步觀點。 試劑可以是任何能減少甲酸化物和雜質形成的強酸。該 · 強酸其一為磷酸。依藥劑本質，另一此類強酸及較佳的酸 是甲烷磺酸，即甲烷磺酸化物。使用含有與藥劑基質所存 在之官能基相同之基團的酸，似乎可更進一步減低與聚（烯 化氧）聚合物清洗技術有關之雜質形成的可能性，例如使用. 磷酸時所形成之磷酸鹽》 製造聚（烯化氧）聚合物的商業方法通常使用於聚合作用 中消耗之觸媒、或觸媒的組合。有一種觸媒包含鈣和氣的 85l92-960403.doc • 11 - 1343824 反應產物。這類型的觸媒更描述於頒予G〇eke等人之美國專 利號No. 4，193,892和4,267,309與頒予Reichle之美國專利號 No. 4,667,013中。另一種觸媒包括一種有機鋅化合物（如二 乙基鋅），例如二乙基鋅和水或酒精。這類型的觸媒更描述 於，例如頒予Masato等人之美國專利>^〇. 5,326,852和日本專 利號 Nos，JP 46007709、JP 4500775 1 與 JP 530273 1 中實例。 另一種觸媒是以鋁為基礎的觸媒，已知如Vandenberg觸媒。 這類型的觸媒更描述於，例如頒予E.j. Vandenberg等人之美 國專利號Nos. 3,135,705、3,219,591和 3,403,114中實例。關 4^ 於適當觸媒的進一步細節，已為熟習此項技術者所知道。 關於製備本發明之聚（晞化氧）聚合物的細節為熟習此項 技術者所知，並揭示於文獻中，例如可參見頒予Helmut等 人之美國專利號Nos. 2,969,4〇3、頒予Bauey等人之美國專利 號>1〇.3,037,943、頒予6&以丫等人之3，167,519、頒予〇6〇1^ 等人之4，193,892、和頒予〇6〇1^等人之4,267,309。再者，聚 合物可以使用熟習此項技術者所知之習用裝置來製備。 典型地’已經受輕射而減低分子量之聚（埽化氧）聚合物具 | 有超過約100,000到2,〇〇〇,〇〇〇平均分子量，更典型地是約 100,000到 1，0〇0,000,且通常約 300,000到 1，〇〇〇 〇〇〇克/每克莫 耳（“g/gmole”）。決定聚（晞化氧）聚合物之平均分子量的技術 ' 是技術純熟的人所知道的。其中一種此類技術是凝膠滲透· 層析法。如上述，處理適於降低聚（晞化氧）聚合物分子量之 輕射方法已為熟習此項技術者所知’而該等方法對本發明 並不重要。 85192-960403.doc -12- 1343824 較佳地，本發明之聚（烯化氧）聚合物是水溶性的。本文所 使用「水溶性」係指在一大氣壓攝氏25度下，1 〇〇 g的蒸餾 水中’至少可溶解〇. 1 g ’最佳是至少1 g的聚（烯化氧）聚合 物。改變聚（晞化氧）聚合物的水溶性之技術為熟習此項技術 者所知。 聚（晞化氧）聚合物的特殊實體形式對本發明並不重要。典 型來說’實體形式可選自錠型、顆粒、粉末、細粒或擠壓 物。 在粉末形式中’典型地聚（埽化氧）聚合物的粒度是小於4〇 到2000微米，較佳是少於65百分比的粒子具有大於約！ 5〇微 米粒度。傳統上測量聚合物之粒度的方法是使用具有標準 網孔尺寸的篩。本文中適合使用之篩具有網孔值符合美國 標準網孔筛（U.S. Standard Sieve)和由 McGraw-Hill B0〇k 公 司出版’ Perry和Chilton所著之化學工程手冊（CHEMical ENGINEERS HANDBOOK)第五版中表格2卜12之 Equivalents。 在細粒形式中，即，包含由許多的較小粒子、錠型或顆 粒所形成之合成物的大粒子，該粒子的大小典型是約〇1到 5¾米。在擠壓物形式，聚（烯化氧）聚合物粒子平均的直徑 是2到10毫米。在微粒、錠型、顆粒或擠壓物形式，粒子可 能由其他除了聚（晞化氧）聚合物之外的聚合物或材科所組 成。 有關適合製造本發明聚（烯化氧）聚合物粒子的程序與設 備 < 進一步細節，例如粉末、顆粒、細粒、錠型或擠壓物 85192-960403.doc •13· 1343824 的形式皆為熟習此項技術者所知。

甲酸化合物是游離的，即， 鏈上。此種游離的甲酸化合物的實例，包括曱酸、甲酸鈣 ’約疋從200到2,000 ppmw，更 。較佳地’根據本發明處理的 並非化學性鍵結至聚（晞化氧） 甲酸鈉、甲酸甲酯、甲酸異丙酯和甲酸乙二酯。對在鹼 性pH中產生的聚（烯化氧）聚合物（例如Midiand，MI之 Chemical Company公司所生產的POLY〇x⑧）而言，此游離甲 酸化合物於本文中稱為「無機曱酸化物」。 根據本發明，為了減少甲酸化合物的含量，尤其是在聚 合物粒子表面上或接近聚合物粒子表面處之甲酸化合物， 可藉由下列方法處理該包含曱酸化合物之聚（烯化氧）聚合 物粒子：將粒子表面與一具有比甲酸pka低之pka(即3 75) 的酸（即處理酸）接觸。因此，該處理酸能自聚合物粒子中之 甲酸化合物釋放曱酸。Pka是未完成化學反應之完成性測量 值。其定義為所研究反應的平衡常數（“K”）之負對數（以1〇 為底）。關於弱酸之Pka和度量方法之進一步細節為熟習此 項技術者所知。較佳的處理酸係選自下列各物組成之群： 氫氟酸（Pka=3.14)、硫酸（Pka=0.4)、硝酸、硫代硫酸 (Pka=2,00)、磷酸（Pka=2 12)、檸康酸（Pka=2.48)、檸檬酸 (Pka=3.06)、二氯醋酸（pka=1.30)、草酸（Pka=1.19)、甲烷磺 85192-960403.doc -14· 1343824 酸（Pka<3_75)、丙二酸（Pka=2.85)和其混合物。 對於本發明來說，以處理酸處理聚（埽化氧）聚合物的特殊· 方法並不重要。 在本發明另一方面中，該方法包括⑴於有效促進自聚合 物粒子中抽取甲酸化合物的情況下，形成聚合物粒子在包· 含處理酸之液態介質中之漿液；及（ii)回收具減量曱酸化合· 物之經處理的聚合物粒子。在本發明觀點中，液態介質最 佳係為聚（稀化氧）聚合物之非溶劑。較佳的非溶劑包括任何 惰性有機溶劑，其至少可與水部分互溶。可使用之有機溶费 劑實例包括醇類、酮類、二醇醚類、羥基酯、垸基吡咯啶 酮（311^丨町1*0丨丨〇1〇1^)、〒苯、異戊烷、四氫呋喃、二噁烷、 氣化溶劑和醚。較佳的溶劑包括丙酮、丁酮、異丙醇。所 使用之液態介質相較於聚（烯化氧）聚合物之量並不重要。然 而，使用每100 g聚（烯化氧）中有約1〇〇到約2000毫升 液’J >>1免的液惡介質與聚合物比例是方便的，較佳是每1 〇〇 g聚（烯化氧）中有200到1000毫升液態介質。 酸濃度直接影響抽取過程的效能。通常，較高的酸濃度φ 可得到較有效的抽取過程。對本發明目的有用的較佳酸濃 度是每100 g聚（烯化氧）中有約！到1〇〇〇毫莫耳（“mM，，）的酸 ，更佳是每100 g聚（烯化氧）中有約50到5〇〇 mM的酸。較佳 亦包括足夠的水以膨潤或部分溶解該聚合物，以加強〒酸· ^匕合物被處理酸取代的效能。通常水量可在每1〇〇§聚（晞化 氧）中有0.0 1到25 g水之範圍内變化，其限制條件為水量可 多到足夠促進萃取過程，但不會多到導致不欲之聚合物分 85192-960403.doc .,, 子凝聚發生。1¾佳的水進料量的範圍是每⑽g聚（缔化氧） 中有0.1到5 g水。 /、生抽取過裎疋在周圍溫度和氣壓如25亡和一大氣壓下 進仃。然⑥’較佳的溫度是介於2〇到贼之間此溫度低 於4合物的丨谷點。假如反應在太接近或超過聚合物之熔點 的溫度下進行，將會產生聚合物粒子的凝聚作用。抽取時 間並不重要，$常可以自一分鐘到高達24小時。較佳的抽 取時間疋從約30分鐘到約3個小時。抽取過程較佳是在不繡 鋼的容器、或搪玻璃鋼容器（glass Hned steel vessei)、或玻 璃或陶瓷容器内進行。 在抽取步驟後，過濾與乾燥聚合物。在抽取後，可使用 熟習此項技術者所知的方法自液態介質過濾聚合物，例如 使用過濾κ離心機。乾燥操作可以使用如送風型烤箱或 真烤柏烤相的溫度必須小心控制在低於聚合物的溶點 ，以減少在乾燥過程中聚合物發生凝聚的危險。較佳的乾 燥操作是在真空中’溫度低於聚合物熔點，大約是15t， 氮氣流動下乾燥聚合物。乾燥後的聚合物應為類似其前驅 物的自由流動態（free_flowing)粒子。若需要，特定的添加劑 ，例如柷氧化劑、色素、染劑、潤滑劑、流動助劑、或填 料可加到此乾燥的產物中。 可使用任何適合的清洗、過濾、離心、真空乾燥、乾燥 和w合设備進行本發明之抽取方法，但Nutsche過濾器（或 其同等物，例如Zwag過濾器或Rosenmund過濾器）可能是特 別有用的。當使用Nutsche過濾器，抽取和過濾過程可在相 85192-960403 .doc -16· 1343824 同裝置中進行。社罢 、·σ果了減v、材料移動和設備清洗的需求。 此外’因為在單—费罢士，r > ^ 裝置中進行操作，亦減少外部材料的 染。 本發月另—万面，該方法包括⑴在聚合物粒子的表面上 γ塗覆足夠量的處理酸，以促進表面的甲酸化合物與處理 酸置換；及（π)自粒子中去除被置換的甲酸化合物。 本發月此彳自中，塗覆足夠量的處理酸於聚合物粒 子2表面上，例如藉由噴灑，以促進處理酸與甲酸化合物 換之後’經由蒸發，自聚合物粒子中去除甲酸化合 物’例如於上述烤箱中，如在至少低於聚合物溶點饥的 溫度下加熱。 發明的另-方面’抽取可在均質手統中進行。在此方面 鐄（埽化氧）/谷解於適當的溶劑，如水，並與處理酸接觸。 藉由將處理酸的水溶液加到溶解的聚合物溶液中可讓聚合 物與處理酸接觸。讓溶液置放或混合一段短時間，此時間 可由熟習此項技術者決定。聚合物可在一非溶劑中，如丙 酮或異丙醇中，藉由凝聚作用回收。凝聚的聚合物較佳地 以額外量的非溶劑清洗，以過濾收集並乾燥。當需要將甲 酸化合物的量降低到比上述漿液態樣的量更少時，上述的 均質系統則較佳。 根據本發明去除曱酸化合物後，在粒子中的曱酸化合物 平均濃度’以粒子的總重量計，通常少於2〇〇 ppmw，較佳 為約10到150 ppmw ’更好是低於120 ppmw，最佳是低於1〇〇 ppmw。較佳藉由適當的抗氧化劑或抗氧化劑混合物穩定該 85192,960403.doc -17- 1343824 ，.$處理之聚合物，其細節為熟習此項技術者所知。該等抗 乳％】實例包括丁基起基甲苯（butylated hydroxytoluene)和 維他命E。 本發明 < —觀點中，所產生的產物是一粒子⑴自烯化氧 單δ之聚合物；及（丨丨）一甲酸化合物；該粒子具有一中 〜邙为和一外部表面，及更具有一甲酸化合物濃度梯度， 其中中心部分較外部表面具較高之甲酸化合物濃度。較佳 為其/辰度梯度有低於約5重量％之甲酸化合物存在於沿著 子始自粒予中心且終止於其表面的輕射剖面最外部1 〇% 粒子。 藉由本發明的酸處理方法所產生的產物，依酸清洗步驟 後的產物處理方式，可能是酸性、鹼性或中性pH。對於特 疋藥理上應用來說，在產物中留有足夠的酸使其呈酸性pH 為有利的。 根據本發明所產生之聚（烯化氧）聚合物有各種的最終應 用典型的最終應用包括例如|L膠塗料的增稠齋卜藥劑遞 送的賦形劑（如用於藥理上應用的藥劑控制釋放中），、在紙 頒製造 < 填充保留劑和及排水助劑（drainage以幻、安全刀片 的潤滑劑、陶㈣合劑、水溶性種子帶（seedtape)、混凝土 幫浦助劑和礦工業所使用的凝聚劑。在上述許多應用中， 聚（埽化氧）聚合物係與其他聚合物或物質併用。典型的聚合 物和物質包括，例如，其他水溶性聚合物，例如聚乙稀峨 嘻咬酮、聚丙烯酿胺、經丙基纖維素、聚乙稀味如林 (p〇iywnyl imidazoline)和聚甲基丙埽酸羥基乙酿；頭髮軟化 85192-960403.doc ,。 1343824 劑；如矽酮油和礦物油的油類；可加強治癒或停止皮膚流 血的物質；必需油類，如薄荷腦、丁香酸、桉油醇、黃樟 素、水楊酸甲酯；清洗助劑；非揮發性冷卻劑；環糊精之 皮膚平滑劑的内含複合物；香精；維他命E(包括一般形式

的維他命E，如維他命e乙酸酯（vitaminEacetate);維他命A 和B-胡蘿蔔素；泛醇（Panthen〇i)和蘆薈；藥劑、治療劑；止 癢劑/反刺激劑材料；抗微生物/蜆角質層的材料；抗發炎劑 ，杬氧化劑，如丁基幾基甲苯；潤滑油，如硬脂酸鎂；醣 類，如乳糖；過濾器，如氧化鈦和澱粉及收斂劑（astringent) 。其他聚合物和材料的量是依所要製造的特定產品而定。 關於對本發明之聚（烯化氧）聚合物有用的其他聚合物和材 料的選擇和其份量之進一步細節可由熟習此項技藝者決定 〇 隨後本發明所述相關實例，其並不希望限制以下之申請 專利範圍。 實例1 將包含 70 g POLYOX® WSR N80 N F (一種由Union Carbide of Danbury，CT所製造分子量為 300,000 的聚（婦化氧））、20 ml 鹽酸（hydr〇chl〇ric acid)(37%) 、和480 ml異丙醇（IPA)的漿液在室溫下攪拌60分鐘„使用 真2過滤器過滤收集聚合物。過遽沉積物以1 〇〇 ml異丙醇 (“IPA”）清洗二次，最後以1〇〇 ^1丙酮潤洗。在真空3〇°c下 收集及乾燥已清洗完成的聚合物。最終的聚合物是一自由 流動態（free-flowing)的固體。以離子色層分析（“IC，，）儀分析 85192-960403.doc -19- 1343824 聚合物中的無機甲酸化物，發現其量是15〇 ppmw。未經清 洗的聚（缔化氧）含超過500 ppmw的無機甲酸化物。 實例2 重複實例1 ,但是以5 g的硝酸（69.7。/〇)取代鹽酸並加入15 g的蒸餾水。以IPA潤洗三次，並最後用丙酮潤洗。以4〇〇c 取代30 C，進行真空乾燥。最終的聚合物是一自由流動態 的固體。ic分析顯示無機甲酸化物的量自超過5〇〇 ppmw減 少到 1 30 ppmw。 實例3 重複實例2，但是以4 g的磷酸（85%)取代硝酸並加入丨6 g 的蒸餾水。在30。(：下進行真空乾燥一個週末。最終的聚合 物是一自由流動態的固體。IC分析顯示無機甲酸化物的量 自超過500 ppmw減少到m ppmw。 實例4 將包含1〇〇 8使用於實例1之聚（晞化氧）、21.75 g甲烷磺酸 (99·5%)和19 g蒸餾水的漿液在室溫下攪拌二小時。以真空 過濾收集聚合物，並以7〇 ml心潤洗1次。聚合物在真空 中40 C下乾燥-個週末。最終的聚合物是一個自由流動態 (free flowing)的固體。IC分析顯示無機甲酸化物的量是μ PPmW。未經清洗的聚（晞化氧）具超過500 ppmw的無機甲酸 化物。 實例5 重複實例4，但是以20·6 g水性甲燒續酸（70%)和8_2 g的蒸 餾水取代無水曱按# _ λ 1 τ化化臥。最終的聚合物是一自由流動態的 85192-960403.doc -20- 1343824 固體。1C分析賴示無機甲酸化物含量是4 8 ppmw 未經清洗 的聚（埽化氧）具超過500 ppmw的無機甲酸化物。 實例6 重複實例4，但是不加入蒸餾水到漿液中。最終的聚合物 具96 ppmw的無機甲酸化物含量。未經清洗的聚（烯化氧）具 超過500 ppmw的無機甲酸化物。 實例7 將包含 52 g POLYOX WSR® N80NF、20 ml 氫氟酸（49%)、 和480 ml IPA的漿液於氮氣中在聚丙烯燒杯内混合30分鐘 。在真空下過濾收集聚合物，並在具有與此實例上述描述 組成相同之新鮮溶液中，重新混成漿液30分鐘。在真空下 過濾收集聚合物，以1 〇〇 ml IPA潤洗二次，並另以丙酮潤洗 一次。聚合物在室溫真空下乾燥一個晚上。乾燥後的聚合 物混合19 mg BHT。獲得自由流動態的固體。 實例8 以POLYOX WSR® N80NF和包含不同比例的曱烷磺酸 (MSA)與蒸餾水的酸性溶液，在IPA以不同清洗時間進行一 系列的實驗。在POLYOX WSR® N80NF原料中的無機甲酸化 物的含量是47 1 ppmw。調配物、清洗狀況及在最終聚合物 内發現的無機甲酸化物含量遵從於下方表格： 85192-960403.doc -21 - 1343824 MSA, g(70%) IPA，g 水，g 清洗時 間，hr 無機甲酸化物， ppm 10.3 275.1 4.1 0.5 114 41.2 275.1 4.1 0.5 88 10.3 825.3 12.5 0.5 100 41.2 825.3 12.5 0.5 80 10.3 825.3 12.5 4 80 41.2 825.3 12.5 4 31 41.2 275.1 4.1 4 27 10.3 275.1 4.1 4 48 25.75 550.2 8.32 2.25 83 實例9 ^波西’/丁與未處理的Pqlyox® N-80、未處理的pqlyox® N-303和經氫氟酸處理的p〇LY〇x® n-80的乾燥遇合物 製備POLYOX®及瑞波西汀甲烷磺酸鹽之乾燥混合物，以 在此聚合物含有不同無機甲酸化物量時的多個實驗中測試 藥劑之物理與化學穩定性。在玻璃閃光瓶（glass scinU丨丨ati〇n vial)中混合20 g的瑞波西汀甲烷磺酸鹽與8〇 mg pQLYox⑧ 製造該混合物。開放瓶儲存在4〇r與75%相對溼度（RH)的 控制條件下。藥劑混合物的穩定性是由偵測瑞波西汀之心 甲酿基類化合物的量來決定，其已知為一存在於混合物中 的主要降解產物。以下表格摘要出具許多被測試的 POLYOX®之瑞波西江的穩定性。 85192^960403.doc -22- 1343824 材料 無機甲酸 化物之量 (ppm) 儲存於40°C與75%相對 溼度（(RH)下2個月之N-甲醯基的量（藥劑重量％) POLYOX® 200K(經 輻照） 473 0.76% POLYOX® 7000K(未 經輻照） 90 0.02% 以氫氟酸清洗之 POLYOX® 200K(經 輻照） 121 0.13% 實例1 ο 以具37 ppm無機曱酸化物之經磷酸處理的POLYOX® Ν-80所 製造的4 mg，5/16"標準圓形系統 以磷酸處理後的POLYOX® WSR N80 NF可減低無機甲酸 化物的含量至37 PPM。將該材料使用於一滲透性瑞波西汀 遞送系統之藥劑層中，該遞送系統製造方法如下： 首先，製備一黏著劑溶液。將300 g平均分子量為40,000 的K29-32聚（乙缔基p比洛燒酉同）(poly(vinylpyrrolidone))，溶解 於2700 g的水中。然後，將504,0 g的瑞波西汀甲烷磺酸鹽、 8368 g經磷酸處理的POLYOX® WSR N80 NF、和800.6 g的氣 化鈉加入Freund流化床造粒機的盆中》該盆連結至造粒機 並開始進行造粒過程。接著，乾燥粉末在空中懸浮並混合 。然後，將黏著劑溶液從喷口喷灑到粉末上。在該製程中 監控下述造粒條件：總溶液噴灑速度為120 g/min，入口溫 85192-960403.doc -23· 1343824 度是40°C。 *** 當喷灑黏著劑溶液時，在每30秒喷灑循環後則搖晃過濾 器袋10秒以剝離任何可能的粒子沉積物。溶液噴灑過程結 束，接著乾燥處理3000 g已塗覆的造粒粒子。關掉機器， . 自造粒機中移除已塗覆粒子。使用GranumiU，將塗覆的粒 -子通過7-網孔篩。接著，將已乾燥和過篩的造粒轉移至 . Gemco摻混器’與1.87 kg的丁基羥基甲苯混合及潤滑1 〇分 鐘。最後’加入46 · 8 g的硬脂酸鎂至造粒中，混合1分鐘。 接著，一推進組合物（push composition)製備如下：首先 ，製備一黏著劑溶液。將3.913 kg之分子量為11,200的羥丙 基甲基纖維素溶解於45.0 kg的水中。 接著’使用具2 1-網孔篩的Quadro Comil來定36,000 g的氯 化鈉和600 g的氧化鐵大小。然後，將所有已過篩材料： 77,040 g分子量為7,〇〇〇,〇〇〇之藥理上可接受的聚（缔化氧）聚 合物和3,000 g分子量為ujoo之羥丙基甲基纖維素，加入 Glatt流化床造粒機的盆中。將該盆連結至造粒機，開始進 行造粒過程。然後’乾燥粉末在空中懸浮並混合。然後，β 將黏著劑溶液從3個噴口喷灑到粉末上。在該製程中監控下 述造粒條件.總溶液喷瀵速度為7〇〇 g/min，入口溫度是4 5 °C，加工用氣流約為3〇〇〇 m3/hr。 當噴灑該黏著劑溶液時，每1 · 5分鐘搖晃過濾器袋丨5秒， 以剝離任何可能的粒子沈積物◊溶液噴灑過程結束，接著 乾燥處理37,500 g已塗覆的造粒粒子。關掉機器，將已塗覆 粒子自造粒機中移除。使用具有7_網孔篩之Granumill,決 85192-960403.doc -24· 1343824 定已塗覆粒子的大小。將造粒轉移至T〇te Tumbier，與59 g 丁基基甲苯混合並以245 g的硬脂酸鎂潤滑。 接著’將瑞波西汀藥劑組合物和該推進組合物以Manesty BB4打錠機壓成直徑為5/16"(0.794 cm)的標準凹形雙層排 列之錠劑。首先，將1 〇9 mg藥劑組合物加到模腔中並使用 75磅力量進行預壓。最後’加入9丨mg的推進混合物，在約 1000磅的壓頭下壓擠該等層。 以半滲透性壁（semi-permeable wall)塗覆該雙層排列物。 壁形成（wall-forming)組合物包括99%之醋酸纖維素，其具有 39.8%醋酸基含量；及1%之聚乙二醇，其具335〇之黏度平 均分子量。將壁形成1組合物溶解於丙酮：水（95 : 5重量比） 的共溶劑中’以製作一 5 %固溶液。以24叫向量鍵衣機（24" Vector HiCoater)噴灑壁形成組合物到次覆蓋排列物 (subcoated arrangements)上及其周圍 〇 接著，鑽穿該半滲透性壁形成一 25 mil(0.0635 cm)的出口 通道以連接藥劑層與劑量系統的外部。在溼度45%、45°C 下乾燥92小時，以去除殘留溶劑。接著，滲透系統在4rc 下乾燥4小時，去除多餘的溼度。 由本製造方法所產生的劑型包括一藥劑層組合物，該组 合物為4_80%瑞波西汀甲烷磺酸鹽、83.68%經磷酸處理的 POLYOX® WSR N80 NF、8.00%氣化鋼、3·〇〇/0具分子量 4〇,〇〇〇 的聚乙烯p比咯燒酮、0.5%硬脂酸鎂和0 02%丁基經基甲苯。 該推進組合物包含64.2。/。具有分子量為7,〇〇〇,〇〇〇之聚（烯 化氧）聚合物、30%氣化鈉、5%具有平均分子量為ujoo之 85192-960403.doc •25- 1343824 &丙基甲基纖維素、〇 5%氧化鐵、〇 〇5%丁基羥基甲苯和 0·25%硬脂酸。 半滲透性壁包含99%之醋酸纖維素，其具有39 8%醋酸基 3 I，及1%又聚乙二醇，其具335〇之黏度-平均分子量。該 Μ型包括一個25 mils(〇.〇635 cm)通道，其具有〇 3 mg/hr的 瑞波西汀基線平均釋放速度。 藉由在每個45cc HDPE瓶子内放置3〇個系統與一 15 g矽 膠乾燥知1包將忒劑型包裝。該瓶子維持在二種狀況下：μ °匚與60%尺11和40。(：與75%111_1。除去瓶子’樣本在下表中所 示的時間點進行測試： 穩定性時間點 N-甲醯基類之瑞波西汀 (瑞波西汀的百分比） 時間=零 0.10% 在 40°C /75% RH 1 個月 0.13% 在 40°C /75% RH 2 個月 0.20% 在 25°C /60% RH 1 個月 0.10% 在 25°C /60% RH 2 個月 0.10% 實例11 以具5 5 ppm将機甲酸化物之經曱燒橫酸處理的poly.〇χ® N80所製造的4 mg，5/16"標準圓形系統。 重複實例1 〇 ’但是以經甲炫> 績酸處理過的p〇LY〇x® WSR N80 NF，取代經磷酸處理的POLY〇x® WSR N8〇 NF。在本 材料中之典機曱酸化物含量是55 ppm。 85192-960403.doc •26- 1343824 穩定性時間點 --'-' N-曱醯基類瑞波西汀（瑞 波西汀的百分屮、 時間=零 ---—__/ °·〇6% 在 40°C/75% RH 1 個月 0.11% 在 40°C/75% RH 2 個月 〇·〇6% 在 40°C /75% RH 3 個月 0-18% 在 40°C /75% RH 6 個月 在 40°C /75% RH 9 個月 0.42% 在 40°C /75% RH 12 個月 --------- 一—- 〇. 5 1 % 在 25°C /60% RH 1 個月 0.08% 在 25°C /60% RH 2 個月 0.03% 在 25°C /60% RH 3 個月 0.08% 在 25°C /60% RH 6 個月 _ Μ 在 25°C /60% RH 9 個月 0.13% 在 25°C /60% RH 12 個月 0.14% 實例12 以具超過500 ppm拱機甲酸化物之未經處理的p〇LY〇x® N-80所製造的4 mg，9/32"標準圓形系統。 將具有超過500 ppm無機曱酸化物含量的p〇LY〇x® wsr N80 NF使用於滲透性瑞波西汀遞送系統的藥劑層中，其製 造方式如下： 首先，準備黏著劑溶液。將35〇 g平均分子量為4〇,〇〇〇之 聚（乙烯基吡咯烷酮）(稱為K29_32)溶解於315〇 g的水中。將 701.0 g的瑞波西汀甲烷磺酸鹽、8147 g未經處理的 85192-960403 .doc -27- 1343824 POLYOX® WSR N80 NF、和750 g的氯化鈉加入Freund流化 床造粒機的盆中。該盆連結至造粒機，開始進行造粒過程。 接著’乾燥粉末在空中懸浮及混合。然後，將黏著劑溶液 從噴口噴灑到粉末上。在製程中監控下列造粒條件：總溶 液噴灑速度為120 g/min，入口溫度是4〇°C。 當噴麗黏著劑溶液時’在每30秒噴灑循環後，搖晃過濾 器袋10秒，以剥離任何可能的粒子沈積物。溶液喷灑過程 結束’接著乾燥處理3500g已塗覆的造粒粒子。關掉機器， 自is·粒機中的移除已塗覆粒子。使用Granumill，將塗覆的 粒子通過7-網孔篩。接著’將已乾燥和已過篩的造粒粒子 轉移至Gemco捧混器，與1 ‘9 g的丁基幾基甲苯混合及潤滑 10分鐘。最後，加入48.5 g的硬脂酸鎂至造粒中混合1分鐘。 除了以分子量為2,000,000的聚（晞化氧）聚合物取代分子 里為7,000,000的聚（晞化氧）聚合物之外，推進組合物係依實 例10中所述方法製造。 接著，該瑞波西汀藥劑組合物和該推進組合物以Manesty BB4打錠機壓成直徑9/32"(0.714 cm)的標準凹形雙層排列 之錠劑。首先’將82 g藥劑組合物加到模腔中並使用75镑 力量進行預壓。最後，加入68 mg的推進組合物，在約丨〇〇〇 時的壓頭下壓擠該等層。 以半滲透性壁塗覆該雙層排列物。壁形成組合物包含 99%之醋酸纖維素’其具有39.8°/。醋酸基含量；及之聚乙 二醇’其具3350之黏度-平均分子量。將壁形成組合物溶解 於丙酮：水（95 : 5重量比）的共溶劑中，以製備5〇/()固溶液 85I92-960403.doc -28- 1343824 。以24吋向量錠衣機（24” Vector HiCoater)將壁形成組合物噴 灑到次覆蓋排列物上及周圍。 ** 接著，鑽穿該半滲透性壁形成一 30 mil(0.0762 cm)的出口 通道以連接該藥劑層及該劑量系統之外部。在溼度45。/。且 ‘ 45 °C下乾燥92小時，以去除殘留溶劑。之後，該滲透性系 -統在4 5 °C下乾燥4小時，去除多餘的溼度。由本製造過程所 . 產生的劑型包括一藥劑層組合物，該組合物為7. 〇 1 %瑞波西 汀曱烷磺酸鹽、8 1.47%經磷酸處理過的POLYPX® WSR N80 NF、7.50%氣化鈉、3.5%分子量為40,000的聚乙缔吡咯烷酮 # 、0.5%硬脂酸鎂和〇‘〇2。/。丁基羥基甲苯。該推進混合物包含 63.7%分子量為2,00〇,〇〇〇之聚（埽化氧）聚合物、3〇%氯化鈉 、5%平均分子量為u，200之羥丙基甲基纖維素、i 〇%氧化 鐵、0.05%丁基羥基曱苯和〇 25。/。硬脂酸。該半滲透性壁包 含99%之醋酸纖維素，其具有39 8%醋酸基含量；及1%之聚 乙二醇，其具3350之黏度_平均分子量。該劑型包括一個3〇 mUS(0.0762 cm)之通道，且具有〇·3 mg/hr的瑞波西汀基線平 均釋放速度。 穩定性時間點 --------_ N-甲醯基類瑞波西汀（瑞 波西汀的百分比） 時間=零 3.22% 在 40°C /75% RH 1 個月 在 40°C /75% RH 3 個月 3.8 8% 在 40°C /7 5% RH 6 個月 5.4 8% 在 40°C /75% RH 9 個曰 -- J 3.97% 85192-960403.doc •29· 1343824 在 25°C /60% RH 1 個月 在 25°C /60% RH 3 個月 在 25°C /60% RH 6 個月 2.91% 3.54% 實例13 以具85 ppm無機甲酸化物之經甲烷磺酸處理的p〇LY〇X® 〜80所製造的4 1^，3/16"標準圓形系統。 重複實例10，但是以經甲烷磺酸處理過的P〇LY〇X® WSR N80 NF(具85 ppm無機甲酸化物含量），取代經磷酸處理之 。使用Carver Press壓雙層劑錠。首先，將145 mg的瑞波西 汀組合物加入模腔中，並預壓，然後，加入97 mg的推進組 合物，且在大約1/2公嘲的壓頭（pressure hea(j)下壓擠層次至 直徑3/16"(0.476 cm)深的凹型縱向層狀排列物。 穩定性時間點 時間=零 N-甲醯基類瑞波西、;丁（瑞波西 汀的百分比）

0.04%

85192-960403.doc 在 40°C /75% RH 1 個月 在 40°C /75% RH 3 個月 在 40°C /75% RH 6 個月 在 25°C /60% RH 1 個月 在 25°C /60% RH 3 個月 在 25°C /60% RH 6 個 $ 0.10% 0.13% 又特別描述部分之外，本 以下的專利申請範圍中： -30-

Claims (1)

1343824 / 第〇9211〇〇Η號專利令請案 中文申請專利範圍替換本(9'7年4月 拾、申請專利範圍：

求丨 1. 種渗透劑型，其包含在_内部隔間中播混之含瑞波西 汀’”且伤與減1甲酸化物之聚(烯化氧)聚合物，該内部隔 間由半滲制所Μ，M㈣半渗透膜 中已形成或可形成之傳送孔洞通過該半渗透膜而遞送 八中β減量π 化物之聚合物具有少於細pp聽之- 酸化合物濃度。 2. 種i透背]型，包含一含瑞波西《丁組份及一減量子酸化 i勿之聚（稀化氧）聚合物組份，其在一内部隔間中構成相 ㈣之鄰近層’_部隔間由半滲透膜所界定，瑞波西 汁係經—在半滲透膜中已形成或可形成之傳送孔洞通 過料滲透膜而遞送，且該半渗透膜係位於田比連内含瑞 波西汀之組份的位置，其中 | 酸化物之聚合物具 有少於200 ppmw之甲酸化合物濃度。 、 3·項1或2之劑型，其中該㈣儲存於啊與75%相 =度((RH)下2個月之後的-甲酿基形成量以瑞波西；τ 重1計為低於0.76% » mi1或2之劑型，其中劑型儲存於听與⑽相對 ::(上)下2個月之後的n甲酿基形成量以瑞波西灯重 1叶為低於0.20%。 5.如π求項1或2之劑型，纟中劑型儲存於4代與7 溼度（(RH)下I2個月之後的卜曱醯美 、 十 重量計為低於0.51%。 里以瑞波西汀 85192-970423.doc