CN101257946B - 包含硝苯地平和/或尼索地平和血管紧张素ⅱ拮抗剂的活性成分组合的药物剂型 - Google Patents

包含硝苯地平和/或尼索地平和血管紧张素ⅱ拮抗剂的活性成分组合的药物剂型 Download PDF

Info

Publication number
CN101257946B
CN101257946B CN2006800244194A CN200680024419A CN101257946B CN 101257946 B CN101257946 B CN 101257946B CN 2006800244194 A CN2006800244194 A CN 2006800244194A CN 200680024419 A CN200680024419 A CN 200680024419A CN 101257946 B CN101257946 B CN 101257946B
Authority
CN
China
Prior art keywords
active component
nuclear
pharmaceutical dosage
dosage form
nifedipine
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
CN2006800244194A
Other languages
English (en)
Other versions
CN101257946A (zh
Inventor
A·奥姆
K·本克
H·蒂内尔
J·赫特
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bayer Intellectual Property GmbH
Original Assignee
Bayer Pharma AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bayer Pharma AG filed Critical Bayer Pharma AG
Publication of CN101257946A publication Critical patent/CN101257946A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN101257946B publication Critical patent/CN101257946B/zh
Expired - Fee Related legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2086—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4178—1,3-Diazoles not condensed 1,3-diazoles and containing further heterocyclic rings, e.g. pilocarpine, nitrofurantoin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4184—1,3-Diazoles condensed with carbocyclic rings, e.g. benzimidazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4422—1,4-Dihydropyridines, e.g. nifedipine, nicardipine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0002—Galenical forms characterised by the drug release technique; Application systems commanded by energy
    • A61K9/0004—Osmotic delivery systems; Sustained release driven by osmosis, thermal energy or gas
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

本发明涉及包含硝苯地平和/或尼索地平和至少一种血管紧张素Ⅱ拮抗剂的活性成分组合的药物剂型，其特征在于，所述活性成分组合在体内以控制(改性)的方式释放，和涉及其生产方法，它们作为药物的用途，它们用于预防、二级预防和/或治疗疾病的用途，以及它们用于生产预防、二级预防和/或治疗疾病的药物的用途。

Description

包含硝苯地平和/或尼索地平和血管紧张素Ⅱ拮抗剂的活性成分组合的药物剂型
本发明涉及包含硝苯地平和/或尼索地平和至少一种血管紧张素II拮抗剂的活性成分组合的药物剂型，其特征在于，所述活性成分组合在体内经受控制(改性)释放，和涉及其生产方法，涉及其作为药物的用途，涉及其用于预防、二级预防和/或治疗疾病的用途，和涉及其用于制造预防、二级预防和/或治疗疾病的药物的用途。
钙拮抗剂，比如，例如为硝苯地平和尼索地平被成功用作高血压的治疗中经证实的药物。相关实施例是本领域熟练技术人员所熟知的，并且描述在相关文献中。通过它们对动脉血管的直接作用，它们可靠地降低大部分患者的血压。然而，通过输入小动脉的优先扩张，它们使肾的滤过压升高。在肾先前已经受到损伤时，这会对过滤器官产生升高的压力和在患者中表现为蛋白尿。这种作用可以通过添加治疗有效量的血管紧张素II拮抗剂得到预防。适宜的血管紧张素II拮抗剂全部是已知的血管紧张素II拮抗剂，优选并且例如为坎地沙坦、伊贝沙坦、洛沙坦、替米沙坦和奥美沙坦。相关实例是本领域熟练技术人员所熟知的，并且描述在相关文献中。因为血管紧张素II拮抗剂在输出小动脉区域同样具有扩张作用，因此这些物质的附加给药可以预防不必要的滤过压升高。
如Hayashi K；Nagahama T，Oka K，Epstein M，Sarute T：Disparate effectsof calcium antagonists on renal microcirculation.Hypertens Res 1996：19：31-36中所公开，由此，硝苯地平和/或尼索地平与血管紧张素II拮抗剂的组合产生非常好的血压降低作用，连同降低对肾的压力。这表现为显著的治疗学进步。另外，通过所述组合可以降低其它副作用，比如，使用钙拮抗剂时存在的末梢水肿和由去甲肾上腺素的反射释放导致的对交感神经系统的刺激作用。
在疾病需要长期治疗的情形中，或者为了长期预防疾病，应当合意地保持摄取药物的频率尽可能低。这不仅对患者更为方便，而且它还通过降低不规律摄取的缺点提高治疗的可靠性。摄取频率的合意降低，例如，从每天给药两次降低到每天一次，可以通过从剂型中改性释放活性成分，从而延长治疗有效的血浆水平得到实现。
在摄取具有改性活性成分释放的剂型之后，通过使血浆水平曲线平滑(最小化所谓的峰-谷比例)，即通过避免在给药快速释放剂型之后通常将观察到的高血浆活性成分浓度，另外可以降低与浓度峰相关的不必要的副作用的发生。
对于心血管疾病的长期治疗或者预防和二级预防，特别有利地是使活性成分以通过活性成分的改性释放，导致峰-谷比例降低和使得每天给药一次成为可能的形式获得。
在制剂的开发中，还必须考虑活性成分的物理化学和生物学性能，例如，硝苯地平的相对低的水溶性(大约9mg/l)和约2小时的血浆半衰期。据此，考虑它的物理化学和生物学性能，硝苯地平和/或尼索地平经受改性释放的特定药物制剂是实现期望的每天一次给药所需要的。
为市售产品形式的血管紧张素II拮抗剂全部作为快速释放(即时释放)制剂进行销售，这是因为，尽管它们的主导血浆半衰期短，但是它们的作用持续超过24小时。尽管如此，放慢活性成分递送，即控制释放血管紧张素II拮抗剂更多个小时，对于比较大的波-谷波动是有利的。由此，可以避免实现作用所不需要的极端血浆水平峰值，和同时，同相同甚至低于市售产品的剂量相比，可以增加和确保24小时血浆水平。由此，释放的放慢使得向患者的活性成分供应得到了最佳的预期效果(均匀的血浆水平/时间分布)。
鉴于硝苯地平和/或尼索地平和血管紧张素II拮抗剂的生物学性能，不显著损失生物利用度的从肠子的低处部分吸收两种活性成分是至关重要的。在所有活性成分中仅仅约30-50％得到吸收的情况下便是如此，因此，组合活性成分的适当选择对于开发缓释组合产品是至关重要的。
多种用于生产改性释放的药物剂型的方法是已知的；参见，例如，B.Lippold，“Oral Controlled Release Products：Therapeutic andBiopharmaceutic Assessment”编辑U.Gundert-Remy和H.
Figure S2006800244194D00021
，Stuttgart，Wiss.Verl.-Ges.，1989，39-57。
这些系统通常不适于放慢活性成分组合的释放，特别是在具有非常不同的物理化学性能的活性成分的情形中，特别是当组合搭档的活性成分递送速率并非彼此显著不同时。因此，除了不同的剂量之外，特别是需要考虑活性成分的溶解性。由此，血管紧张素II拮抗剂洛沙坦-K的水溶性被归类为“易溶”，然而坎地沙坦西酯被归类为几乎不溶于水。组合搭档硝苯地平的水溶性为9mg/l，和尼索地平的水溶性为大约2mg/l。
现已惊人地发现，以具体、限定的改性速率释放活性成分的本发明剂型使得每天给药一次成为可能，同时具有相对稳定的血浆浓度。本发明的缓释药物形式现在以可比较的递送速率释放两种活性成分。
特别适宜的改性/延缓释放的活性成分的剂型基于渗透释放系统。在这些剂型中，核，例如胶囊或者片剂，优选片剂，由具有至少一个孔口的半透膜环绕。水-渗透膜对于核的组分是不渗透的，但是允许水通过渗透从外面进入系统。已经渗透入内的水然后通过所产生的渗透压以溶解或者悬浮形式从膜的一个或多个孔口中释放活性成分。总体活性成分释放和释放速度可以通过半透膜的厚度和孔隙度、核的组成和孔口的数目与尺寸得到基本控制。优点、制剂方面、应用形式和关于制造方法的信息尤其描述在以下公开文本中：
Santus，G.，Baker，R.W.，“Osmotic drug delivery：a review of the patentliterature”，Journal of Controlled Release 35(1995)，1-21
Verma，R.K.，Mishra，B.，Garg，S.，“Osmotically controlled oral drugdelivery”，Drug Development and Industrial Pharmacy 26(7)，695-708(2000)
Verma，R.K.，Krishna，D.M.，Garg，S.，“Formulation aspects in thedevelopment of osmotically controlled oral drug delivery systems”，Journal ofControlled Release 79(2002)，7-27
Verma，R.K.，Arora，S.，Garg，S.，“Osmotic pumps in drug delivery”，Critical Reviews in Therapeutic Drug Carrier Systems 21(6)(2004)，477-520
US4,327,725，US4,765,989，US20030161882，EP1024793.
本发明的主题在于包含硝苯地平或者尼索地平和至少一种血管紧张素II拮抗剂的活性成分组合的药物剂型，其特征在于，所述活性成分组合在体内经受控制(改性)释放。
本发明的另一优选主题在于包含硝苯地平或者尼索地平和至少一种血管紧张素II拮抗剂的活性成分组合的药物剂型，其特征在于，所述活性成分组合在体内基于渗透性活性成分释放系统经受控制(改性)释放。
优选使用的血管紧张素II拮抗剂为坎地沙坦、洛沙坦、替米沙坦、伊贝沙坦和奥美沙坦或者其前药。术语“前药”包括可以自身是生物学活性或者惰性，但是在它们的体内停留时间期间内转化(例如，通过代谢或者水解)成根据本发明使用的化合物的化合物。坎地沙坦的前药例如为坎地沙坦西酯。该实施例和适宜前药的其它实例公开于J.Med.Chem.1993Aug.6；36(16)：2343-9中。奥美沙坦的前药例如为奥美沙坦酯。
优选本发明的剂型包含5～60mg剂量的硝苯地平或者尼索地平，优选10～40mg剂量，和至少一种2～500mg剂量的血管紧张素II拮抗剂，优选2～32mg剂量的坎地沙坦，优选4～16mg；同样优选5～40mg剂量的奥美沙坦，优选10～40mg；同样优选10～80mg剂量的替米沙坦，优选10～40mg；同样优选25～100mg剂量的洛沙坦，优选40～60mg；同样优选50～500mg剂量的伊贝沙坦，优选75～300mg。
适当时可能需要背离所述量，特别是考虑体重或者给药途径的类型、对于药物的个体行为、其制剂类型和给药时间点或者间隔时。由此，在一些情形中，用低于上述最低量的量足以达到目的，而在其它情形中，必须要超过上述上限。
本发明的另一主题在于用于每天给药一次的可口服固体药物剂型，其包括硝苯地平或者尼索地平与血管紧张素II拮抗剂的活性成分组合并且基于渗透性递送系统，其特征在于，在使用装置2(桨)的USP释放方法中，80％的活性成分(基于相应活性成分的宣称总量)在最低4小时和最多30小时的时间内释放。就此而论，联合硝苯地平或者尼索地平的血管紧张素II拮抗剂的递送速度不显著不同于硝苯地平或者尼索地平的线性释放阶段的递送速度，优选相对于硝苯地平和/或尼索地平不多于25％，特别优选小于15％。
在本发明的优选实施方案中，在使用装置2(桨)的USP释放方法中，80％的活性成分在8～24小时的时间内释放。
活性成分可以以结晶形式或者以非结晶无定形形式或者以晶体和无定形活性成分部分的混合物存在于本发明的药物剂型中。
如果本发明的剂型包含晶体形式的活性成分，那么在本发明的优选实施方案中，它们以微粉化形式使用。就此而论，优选硝苯地平或者尼索地平的平均粒度X50为2-6μm和X90值(90％部分)小于12μm。
渗透性单室系统(初级渗透泵)和二室系统(推拉系统)都适用于活性成分组合。
在单室系统和二室系统中，渗透性药物释放系统的壳都由不渗透核的组分的透水性材料组成。所述壳材料在原则上是已知的，并且描述在例如EP-B1-1024793，3-4页中，其公开内容在此引入作为参考。优选根据本发明用作壳的材料为乙酸纤维素或者乙酸纤维素和聚乙二醇的混合物。
如果需要，可以将包衣，例如光保护性和/或着色包衣施加在壳上。适用于该目的的材料例如为聚合物，比如聚乙烯醇、羟丙基纤维素和/或羟丙基甲基纤维素，视需要联用适宜的增塑剂(比如，例如为聚乙二醇或者聚丙二醇)和颜料(比如，例如为二氧化钛或者铁氧化物)。
渗透性单室系统的核优选包含：
5～50％的硝苯地平或者尼索地平+血管紧张素II拮抗剂的活性成分组合，
10～50％的黄原胶，
5～40％的乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物，
其中视需要与100％的差值由一种或者多种另外的成分组成，所述成分选自其它亲水性可溶胀的聚合物、渗透性活性添加物和药学上常用的助剂(Hilfsstoff)。核成分的总量为100％，和在所有情形中％数据都基于核的总质量。
渗透性单室系统包含作为核的一种基本成分的亲水性可水溶胀的聚合物黄原胶。该物质是可以市场购买到的阴离子型杂多糖，例如，名称为
Figure S2006800244194D00051
(Rhodia生产)。基于核成分的总质量，它以10～50％的量存在，优选20～40％。
核的其它基本成分为乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物。该聚合物自身是已知的，可以由任意单体混合比生产。优选使用的市售
Figure S2006800244194D00052
VA64(BASF生产)为，例如60∶40共聚物。它通常具有通过光散射测量测定的约45000～约70000的重均分子量Mw。基于核成分的总质量，核中的乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物的量为5～40％，优选15～25％。
适当时另外可以存在于核中的亲水性可溶胀聚合物为，例如羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、聚丙烯酸及其盐。
视需要另外存在于核中的渗透性活性添加剂为，例如，所有适用于制药学的水溶性物质，比如，例如在药典或者“Hager”和“RemingtonPharmaceutical Science”中提及的水溶性助剂。特别是可以使用具有高水溶性的无机或者有机酸的水溶性盐或者非离子有机物质，例如碳水化合物，特别是糖、糖醇或者氨基酸。例如，渗透性活性添加剂可以选自无机盐，比如碱金属或者碱土金属(比如锂、钠、钾、镁、钙)的氯化物、硫酸盐、碳酸盐和碳酸氢盐，和其磷酸盐、磷酸氢盐或者磷酸二氢盐、乙酸盐、琥珀酸盐、苯甲酸盐、柠檬酸盐或者抗坏血酸盐。此外，还可以使用戊糖(比如阿糖、核糖或者木糖)、己糖(比如葡糖、果糖、半乳糖或者甘露糖)、二糖(比如蔗糖、麦芽糖或者乳糖)或者三糖(比如棉子糖)。水溶性氨基酸包括甘氨酸、亮氨酸、丙氨酸或者蛋氨酸。根据本发明，特别优选使用氯化钠。基于核成分的总质量，优选所述渗透性活性添加剂以高达30％的量存在。
视需要，另外可以存在于核中的药学上常用助剂(Hilfsstoff)为，例如，缓冲剂(比如碳酸氢钠)、粘合剂(比如羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素和/或聚乙烯基吡咯烷酮)、润滑剂(比如硬脂酸镁)、润湿剂(比如十二烷基硫酸钠)和/或流动调节剂(比如高分散二氧化硅)和稳定剂(比如抗氧化剂)。
本发明的另一主题在于生产本发明的渗透性单室系统的方法，其中将核的组分相互混合，视需要进行湿式或者干法成粒，和随后进行压片，和使按照这种方式生产的核用壳进行涂覆，然后视需要用光保护包衣和/或着色包衣对其进行覆盖，和其具有一个或者多个孔口。
在本发明的优选实施方案中，在渗透性单室系统的生产期间使核组分经受湿式造粒，因为该工艺步骤改良片剂核的成分的润湿性，导致在进入胃肠液之后核具有更好的渗透性，这通常导致活性成分的更快和更完全释放。
在渗透性二室系统中，核由两层组成，一层活性成分层和一层渗透层。该类型的渗透性二室系统详细描述在例如DE3417113C2中，其公开内容在此引入作为参考。
优选活性成分层包含：
5～50％的硝苯地平或者尼索地平+血管紧张素II拮抗剂的活性成分组合，
40～95％的一种或者多种渗透性活性聚合物，优选中等粘度的聚氧化乙烯(40～100mPa·s；5％浓度水溶液，25℃)。
优选渗透层包含：
40～90％的一种或者多种渗透性活性聚合物，优选高粘度的聚氧化乙烯(5000～8000mPa·s；1％浓度水溶液，25℃)。
5～40％的渗透活性添加剂，
其中在各个层中，与100％的差值在所有情况下彼此独立地由一种或者多种另外的药学上常用的助剂形式的成分构成。在所有情况下，％数据都基于具体核层的总质量。
此外，在渗透性二室系统的核中使用的渗透性活性添加剂可以与以上所述的单室系统的情形相同。就此而论，优选为氯化钠。
在渗透性二室系统的核中使用的药学上常用的助剂可以与以上所述的单室系统的情形相同。其中，优选粘合剂(比如羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素和/或聚乙烯基吡咯烷酮)、润滑剂(比如硬脂酸镁)、润湿剂(比如十二烷基硫酸钠)和/或流动调节剂(比如高分散二氧化硅)和在两层中一层中使用以区别活性成分层和渗透层的着色颜料(比如氧化铁)和在活性成分层中的稳定剂/抗氧化剂。
本发明的另一主题在于生产根据本发明的渗透性二室系统的方法，其中将活性成分层的组分混合和进行粒化，将渗透层的组分混合和进行粒化，然后在双层压片机中将两种颗粒压缩成双层片剂。然后，对按照这种方式生产的核用壳进行涂覆，所述壳在活性成分侧具有一个或者多个孔口并且视需要随后用包衣进行覆盖。
在本发明的一个优选实施方案中，在渗透性二室系统的生产中，对活性成分层的组分和渗透层的组分各自进行粒化，特别是通过滚轴粒化(Walzengranulation)。
由于活性成分组合的物理化学性能，根据本发明优选其中活性成分层和渗透层分开放置的渗透性二室系统(推拉系统)，例如并且有利地配制成2-层片剂。其相对于渗透性单室系统的优点是，在这种情形中，释放速率在更长的时间内释放更为均匀，并且可以降低过量活性成分的系统相关需要。
本发明的主题还在于口服药物，其可以每天给药一次并且包括本发明的固体药物剂型，根据本发明的固体药物剂型包含硝苯地平或者尼索地平和至少一种血管紧张素II拮抗剂的活性成分组合并且具有改性释放。
本发明的另一和优选的主题是口服药物，其可以每天给药一次并且包括本发明的固体药物剂型，根据本发明的固体药物剂型包含硝苯地平或者尼索地平和至少一种血管紧张素II拮抗剂的活性成分组合并且具有通过渗透性活性成分释放系统实现的改性释放。
本发明的另一主题在于本发明的可以口服给药的固体药物剂型用于预防、二级预防和/或治疗心血管疾病，例如高血压的用途，本发明的固体药物剂型包括硝苯地平或者尼索地平与至少一种血管紧张素II拮抗剂的活性成分组合，并且基于渗透性递送系统。
本发明的另一主题在于本发明的可以口服给药的固体药物剂型用于制造预防、二级预防和/或治疗心血管疾病，例如高血压，的药物的用途，所述固体药物剂型包括硝苯地平或者尼索地平与至少一种血管紧张素II拮抗剂的活性成分组合，并且基于渗透性递送系统。
本发明的另一主题在于硝苯地平或者尼索地平与至少一种血管紧张素II拮抗剂的活性成分组合用于制造本发明的可以口服给药并且基于渗透性递送系统的固体药物的用途。
本发明的另一主题在于通过给药本发明的固体药物剂型预防、二级预防和/或治疗心血管疾病的方法，本发明的固体药物剂型可以口服给药并且包含硝苯地平或者尼索地平和至少一种血管紧张素II拮抗剂的活性成分组合并且具有渗透性释放系统。
本发明的另一主题在于抗高血压药物的三联组合，包括硝苯地平或者尼索地平、至少一种血管紧张素II拮抗剂和至少一种其它降血压药。优选利尿剂和特别优选氢氯噻嗪。
该组合特别适用于治疗其中单一疗法或者双重组合疗法没有产生期望的血压降低的患者。抵抗治疗的患者通常是对其进行适当的血压控制特别重要的患者。虽然钙拮抗剂和利尿剂都是独立于血管紧张肽原酶-血管紧张素系统降低血压的药物，但是它们的区别在于作用机制。钙拮抗剂是具有弱促尿钠排泄作用的主血管扩张剂，然而利尿剂(噻嗪)相反。如果血管紧张肽原酶-血管紧张素系统被抑制，那么利尿剂和钙拮抗剂会起作用。现已惊人地表明，如上所述的三联组合即使在抵抗治疗的患者中都产生足够的血压控制作用。
本发明在以下将通过优选的例证性实施方案进行更详细地说明，但是并不限于此。除非另有说明，以下所有定量数据都基于重量百分比。
试验部分
如下所述的体外释放研究通过使用装置2(桨)的USP释放方法进行。在900ml pH6.8的磷酸盐缓冲液中搅拌器的转速为100UpM(转/分)，所述缓冲液由1.25ml正磷酸、4.75g柠檬酸一水合物和27.46g磷酸氢二钠二水合物在10l水中制备。为了设置漏槽状态(sink-Bedingung)，还向缓冲溶液中加入1％十二烷基硫酸钠。片剂制剂优选如日本药典中所述，从沉降篮(sinker)中释放。
1.包含硝苯地平/血管紧张素II拮抗剂组合的渗透性单室系统
实施例制剂1.1片剂组成(mg/片剂)
(宣称含量＝20mg硝苯地平加上8mg坎地沙坦/片剂)
核
微粉化的硝苯地平                           24.0mg
坎地沙坦西酯                               9.6mg
黄原胶(Rhodigel TSC，Rhodia)               100.0mg
共聚维酮(Kollidon VA 64，BASF)             56.0mg
氯化钠                                     56.0mg
碳酸氢钠                                   17.9mg
羧甲基淀粉钠                               23.0mg
羟丙基甲基纤维素(5cp)                      10.0mg
十二烷基硫酸钠                             0.5mg
高分散二氧化硅(Aerosil200，Degussa)        1.5mg
硬脂酸镁                                   1.5mg
                                           300.0mg
壳(渗透膜)
乙酸纤维素                                 22.8mg
聚乙二醇3.350                              1.2mg
                                           24.0mg
生产：
将黄原胶、共聚维酮、氯化钠、碳酸氢钠和羧甲基纤维素钠混合，然后用活性成分硝苯地平和坎地沙坦西酯和羟丙基甲基纤维素的含水悬浮液进行湿式粒化。干燥和过筛，随后与Aerosil和硬脂酸镁混合，并且将这样获得的备压缩的混合物压缩成直径8mm的片剂。片剂核涂覆以乙酸纤维素和聚乙二醇的丙酮溶液并且进行干燥。然后，使用手钻在各个片剂上制备直径分别为1mm的两个孔口。
2.包含硝苯地平/血管紧张素II拮抗剂组合的渗透性二室系统
实施例制剂2.1片剂组合物(mg/片剂)
(宣称含量＝30mg硝苯地平加上50mg洛沙坦钾/片剂)
核
活性成分层
微粉化的硝苯地平                       33.0mg
洛沙坦K粒剂*                           155.0mg
羟丙基甲基纤维素(5cp)                  8.2mg
聚氧化乙烯**                           122.2mg
硬脂酸镁                               0.4mg
                                       318.8mg
渗透层
羟丙基甲基纤维素(5cp)                   8.0mg
氯化钠                                 46.5mg
聚氧化乙烯***                           102.9mg
红色氧化铁                             1.6mg
硬脂酸镁                               0.4mg
                                       159.4mg
壳(渗透膜)
乙酸纤维素                             32.3mg
聚乙二醇3.350                          1.7mg
                                       34.0mg
*洛沙坦钾粒剂＝捣碎的
Figure S2006800244194D00101
保护片剂(MSD Sharp & Dohme，Haar)，包含50mg洛沙坦钾
**Polyox WSR N-80NF(Dow)；粘度为5％的水溶液(25℃)：40-100mPa·s
***Polyox WSR Coagulant NF(Dow)；粘度为1％的水溶液(25℃)：
5000-8000mPa·s
生产：
将活性成分层的组分混合并且进行干燥粒化。同样地，将渗透层的组分混合并且进行干燥粒化。在双层片压片机中将两种颗粒压制成双层片剂(直径10mm)。片剂用乙酸纤维素和聚乙二醇的丙酮溶液涂覆并且进行干燥。然后，使用手钻在各个片剂的活性成分侧上制备直径为0.9mm的孔口。
实施例制剂2.1的体外释放
  时间[h]   2   4   8   12   24
  释放[％]硝苯地平洛沙坦钾 22 2319 5348 8477 10196
(USP-桨，100转/分，900ml磷酸盐缓冲液pH 6.8+1.0％十二烷基硫酸钠，JP-沉降篮(sinker))
实施例制剂2.2 片剂组合物(mg/片剂)
(宣称含量＝30mg硝苯地平加上20mg替米沙坦/片剂)
核
活性成分层
微粉化的硝苯地平                             33.0mg
替米沙坦颗粒*                                120.0mg
羟丙基甲基纤维素(5cp)                        8.2mg
聚氧化乙烯**                                 122.2mg
硬脂酸镁                                     0.4mg
                                            283.8mg
渗透层
羟丙基甲基纤维素(5cp)                        7.1mg
氯化钠                                       41.4mg
聚氧化乙烯***                                91.65mg
红色氧化铁                                   1.4mg
硬脂酸镁                                     0.35mg
                                             141.9mg
壳(渗透膜)
乙酸纤维素                                   32.3mg
聚乙二醇3.350                                1.7mg
                                            34.0mg
*替米沙坦颗粒＝捣碎的
Figure S2006800244194D00111
片剂(Bayer AG，Leverkusen)，包含20mg替米沙坦
**Polyox WSR N-80NF(Dow)；粘度为5％的水溶液(25℃)：40-100mPa·s
***Polyox WSR Coagulant NF(Dow)；粘度为1％的水溶液(25℃)：5000-8000mPa·s
生产：
将活性成分层的组分混合并且进行干燥粒化。同样地，将渗透层的组分混合并且进行干燥粒化。在双层片压片机中将两种颗粒压缩成双层片剂(直径10mm)。片剂用乙酸纤维素和聚乙二醇的丙酮溶液涂覆并且进行干燥。然后，使用手钻在各个片剂的活性成分侧上制备直径为0.9mm的孔口。
实施例制剂2.1的体外释放
  时间[h]   2   5   10   15   24
  释放[％]硝苯地平替米沙坦 05 1422 5251 8780 9890
(USP-桨，100rpm，900ml磷酸盐缓冲液pH 6.8+1.0％十二烷基硫酸钠，JP-沉降篮)

Claims (10)

1.一种包含硝苯地平或者尼索地平和至少一种血管紧张素II拮抗剂的活性成分组合并基于渗透性活性成分释放系统的药物剂型，由渗透性单室系统组成，所述单室系统包含
核，包含
5～50％的硝苯地平或者尼索地平+血管紧张素II拮抗剂的活性成分组合，
10～50％的黄原胶，
5～40％的乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物，
和由不渗透核的组分的可渗透水材料组成并且具有至少一个孔口的壳；或者
由渗透性二室系统组成，所述渗透性二室系统包含
具有活性成分层的核，所述活性成分层包含
5～50％的硝苯地平或者尼索地平+血管紧张素II拮抗剂的活性成分组合，
40～95％的一种或者多种渗透活性聚合物，
和渗透层，包含
40～90％的一种或者多种渗透活性聚合物，
5～40％的渗透活性添加剂，
和由不渗透核的组分的可渗透水材料组成并且具有至少一个孔口的壳，其特征在于，所述活性成分组合在体内经受控制释放，在使用装置2(桨)的USP释放方法中，80％的活性成分组合在4-30小时的时间内释放，和相应的活性成分在释放分布曲线的线性部分的释放速度彼此相差不多于25％绝对值。
2.如权利要求1所要求的药物剂型，其中血管紧张素II拮抗剂选自坎地沙坦、洛沙坦、替米沙坦、伊贝沙坦和奥美沙坦或者是选自坎地沙坦西酯和奥美沙坦酯的前药之一。
3.如权利要求1～2任一项所要求的药物剂型，其特征在于，在使用装置2(桨)的USP释放方法中，80％的活性成分组合在8～24小时的时间内释放，和相应的活性成分在释放分布曲线的线性部分的释放速度彼此相差不多于15％绝对值。
4.如权利要求1～3任一项所要求的药物剂型，其特征在于，硝苯地平或者尼索地平以最小剂量5mg和最大剂量60mg使用。
5.如权利要求1所要求的药物剂型，为渗透性二室系统形式，其在核的活性成分层中包含作为渗透活性聚合物的粘度为40～100mPa·s的聚氧化乙烯，在5％浓度水溶液，25℃测定，和在核的渗透层中包含作为渗透活性聚合物的粘度为5000～8000mPa·s的聚氧化乙烯，在1％浓度水溶液，25℃测定。
6.如权利要求5所要求的药物剂型，其特征在于，壳由乙酸纤维素或者乙酸纤维素和聚乙二醇的混合物组成。
7.一种生产如权利要求1所定义的渗透性单室系统的方法，其特征在于，将核的组分混合在一起、进行粒化和压片，对按照这种方式生产的核涂以壳，和所述壳最后装配有一个或者多个孔口。
8.一种生产如权利要求1或6所定义的渗透性二室系统的方法，其特征在于
将活性成分层的组分混合并且进行粒化，和
将渗透层的组分混合并且进行粒化，
然后，在双层片压片机中将两种颗粒压缩成双层片剂，
然后，对按照这种方式生产的核涂以壳，和
在活性成分侧，对该壳装配一个或者多个孔口。
9.一种含有如权利要求1～6任一项所要求的药物剂型的药物。
10.如权利要求1～6任一项所要求的药物剂型用于制造预防、二级预防和/或治疗心脏/循环系统疾病的药物的用途。
CN2006800244194A 2005-07-06 2006-06-29 包含硝苯地平和/或尼索地平和血管紧张素ⅱ拮抗剂的活性成分组合的药物剂型 Expired - Fee Related CN101257946B (zh)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE102005031577.1 2005-07-06
DE102005031577A DE102005031577A1 (de) 2005-07-06 2005-07-06 Pharmazeutische Darreichungsformen enthaltend eine Wirkstoffkombination von Nifedipin und/oder Nisoldipin und einem Angiotensin-II Antagonisten
DE1020050315771 2005-07-06
PCT/EP2006/006293 WO2007003330A2 (de) 2005-07-06 2006-06-29 Pharmazeutische darreichungsformen enthaltend eine wirkstoffkombination von nifedipin und/oder nisoldipin und einem angiotensin-ii antagonisten

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN101257946A CN101257946A (zh) 2008-09-03
CN101257946B true CN101257946B (zh) 2013-10-30

Family

ID=37532983

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN2006800244194A Expired - Fee Related CN101257946B (zh) 2005-07-06 2006-06-29 包含硝苯地平和/或尼索地平和血管紧张素ⅱ拮抗剂的活性成分组合的药物剂型

Country Status (14)

Country Link
US (1) US8153160B2 (zh)
EP (1) EP1904180A2 (zh)
JP (1) JP2009500361A (zh)
KR (1) KR20080031382A (zh)
CN (1) CN101257946B (zh)
AU (1) AU2006265367A1 (zh)
BR (1) BRPI0612681A2 (zh)
CA (1) CA2614085C (zh)
DE (1) DE102005031577A1 (zh)
HK (1) HK1124558A1 (zh)
IL (1) IL188583A0 (zh)
RU (1) RU2008103551A (zh)
WO (1) WO2007003330A2 (zh)
ZA (1) ZA200800176B (zh)

Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE102005031577A1 (de) 2005-07-06 2007-01-11 Bayer Healthcare Ag Pharmazeutische Darreichungsformen enthaltend eine Wirkstoffkombination von Nifedipin und/oder Nisoldipin und einem Angiotensin-II Antagonisten
WO2007057762A2 (en) * 2005-11-16 2007-05-24 Pfizer Limited Osmotic bi-layer tablet
AR065850A1 (es) 2007-03-28 2009-07-08 Takeda Pharmaceutical Composicion farmaceutica solida que comprende un derivado de benzimidazol-7-carboxilato y un agente de control de ph
ATE474558T1 (de) * 2007-11-28 2010-08-15 Lesvi Laboratorios Sl Pharmazeutische formulierungen mit irbesartan
EP2106789A1 (en) * 2008-03-31 2009-10-07 KRKA, tovarna zdravil, d.d., Novo mesto Pharmaceutical composition comprising candesartan
US20090304794A1 (en) * 2008-06-09 2009-12-10 Supernus Pharmaceuticals, Inc. Controlled release formulations of pramipexole
WO2010015840A1 (en) * 2008-08-08 2010-02-11 Cipla Limited Osmotic delivery device with modified release
UY32126A (es) * 2008-09-25 2010-04-30 Takeda Pharmaceutical Composición farmacéutica sólida
DE102008059206A1 (de) * 2008-11-27 2010-06-10 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Pharmazeutische Darreichungsform enthaltend Nifedipin oder Nisoldipin und einen Angiotensin-II Antagonisten und/oder ein Diuretikum
PE20120315A1 (es) * 2009-04-30 2012-04-07 Takeda Pharmaceutical Una composicion farmaceutica que comprende candesartan, candesartan cilexetil, o azilsartan, combinado con amlodipino
CA2767029A1 (en) * 2009-07-02 2011-01-06 Supernus Pharmaceuticals, Inc. A method of treatment of a neurological disorder
CN102406623B (zh) * 2010-09-26 2014-08-27 上海星泰医药科技有限公司 一种尼索地平控释片剂及其制备方法
US9480681B2 (en) * 2011-09-23 2016-11-01 Emcure Pharmaceuticals Limited Controlled release formulations of nisoldipine
JP6231553B2 (ja) 2012-05-07 2017-11-15 バイエル ファーマ アクチエンゲゼルシャフト ニフェジピンおよびカンデサルタン・シレキセチルを含む医薬投与形を製造する方法
JP5871984B2 (ja) * 2013-04-15 2016-03-01 株式会社三和化学研究所 オルメサルタンメドキソミルを含有する医薬組成物
CN106562965A (zh) * 2016-11-06 2017-04-19 成都先先先生物科技有限公司 一种治疗肾性高血压的药物复方制剂

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB2140687A (en) * 1983-05-11 1984-12-05 Alza Corp Osmotic drug delivery system
US6294201B1 (en) * 1997-10-12 2001-09-25 Bayer Aktiengesellschaft Osmotic medicament releasing system

Family Cites Families (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4327725A (en) 1980-11-25 1982-05-04 Alza Corporation Osmotic device with hydrogel driving member
US4765989A (en) 1983-05-11 1988-08-23 Alza Corporation Osmotic device for administering certain drugs
US5082668A (en) 1983-05-11 1992-01-21 Alza Corporation Controlled-release system with constant pushing source
US4612008A (en) 1983-05-11 1986-09-16 Alza Corporation Osmotic device with dual thermodynamic activity
US4783337A (en) 1983-05-11 1988-11-08 Alza Corporation Osmotic system comprising plurality of members for dispensing drug
US4948592A (en) 1986-05-09 1990-08-14 Alza Corporation Pulsed drug delivery
DE3720757A1 (de) 1987-06-24 1989-01-05 Bayer Ag Dhp-manteltablette
US4931285A (en) 1988-04-28 1990-06-05 Alza Corporation Aqueous based pharmaceutical coating composition for dosage forms
EP0386440B1 (de) 1989-02-11 1992-08-05 Bayer Ag Arzneimittel mit kontrollierter Wirkstoffabgabe
DE69131021T2 (de) * 1990-12-14 1999-08-12 Smithkline Beecham Corp., Philadelphia, Pa. 19101 Angiotensin-ii-rezeptor blockierende zusammensetzungen
US5160744A (en) 1991-06-27 1992-11-03 Alza Corporation Verapmil therapy
US5178867A (en) 1991-08-19 1993-01-12 Alza Corporation Dosage form for delivering drug in short-time period
US5543154A (en) 1991-12-27 1996-08-06 Merck & Co., Inc. Controlled release nifedipine delivery device
JP3220373B2 (ja) 1995-11-28 2001-10-22 バイエル薬品株式会社 持続性ニフエジピン製剤
US6217904B1 (en) 1999-04-06 2001-04-17 Pharmaquest Ltd. Pharmaceutical dosage form for pulsatile delivery of d-threo-methylphenidate and a second CNS stimulant
US20040115134A1 (en) * 1999-06-22 2004-06-17 Elan Pharma International Ltd. Novel nifedipine compositions
WO2003013609A1 (en) * 2001-08-03 2003-02-20 Takeda Chemical Industries, Ltd. Sustained-release medicines
US7413751B2 (en) 2001-10-25 2008-08-19 Depomed, Inc. Methods of treatment using a gastric retained losartan dosage
US20030161882A1 (en) 2002-02-01 2003-08-28 Waterman Kenneth C. Osmotic delivery system
WO2003080057A1 (fr) 2002-03-27 2003-10-02 Bayer Aktiengesellschaft Comprime-noyau de taille reduite contenant de la nifedipine
EG24716A (en) 2002-05-17 2010-06-07 Novartis Ag Combination of organic compounds
US8029822B2 (en) * 2003-05-22 2011-10-04 Osmotica Kereskedelmi és Seolgáltató KFT Rupturing controlled release device having a preformed passageway
JP2009513543A (ja) * 2003-07-16 2009-04-02 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング クロルタリドンの組み合わせ
DE60331236D1 (de) * 2003-07-24 2010-03-25 Eswaran Krishnan Iyer Orale zusammensetzungen zur behandlung von diabetes
EP1686967A4 (en) * 2003-11-25 2012-08-08 Smithkline Beecham Cork Ltd CARVEDILOL-FREE BASE, SALTS, WATER-FREE FORMS OR SOLVATES THEREOF, CORRESPONDING PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS, CONTROLLED RELEASE FORMULAS AND TREATMENT OR DISPOSAL PROCEDURES
DE102005031577A1 (de) 2005-07-06 2007-01-11 Bayer Healthcare Ag Pharmazeutische Darreichungsformen enthaltend eine Wirkstoffkombination von Nifedipin und/oder Nisoldipin und einem Angiotensin-II Antagonisten
KR100888131B1 (ko) 2006-10-10 2009-03-11 한올제약주식회사 시간차 투약 원리를 이용한 심혈관계 질환 치료용 복합제제

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB2140687A (en) * 1983-05-11 1984-12-05 Alza Corp Osmotic drug delivery system
US6294201B1 (en) * 1997-10-12 2001-09-25 Bayer Aktiengesellschaft Osmotic medicament releasing system

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Naoyuki Hasebe,Kenjiro Kikuchi.Controlled-release nifedipine and candesartan low-dose ombination therapy in patients with essential hypertension: the NICE Combi (Nifedipine and Candesartan Combination) Study.《Journal of Hypertension》.2005,第23卷(第2期),第445-453页. *
张幸生主编.渗透泵型控释制剂.《药剂学》.中国轻工业出版社出版,2004,第493-497页. *
殷恭宽主编.药物从渗透泵片剂中释放.《物理药学》.北京医科大学,中国协和医科大学联合出版社,1993,第330-334页. *

Also Published As

Publication number Publication date
US20090214664A1 (en) 2009-08-27
AU2006265367A1 (en) 2007-01-11
CA2614085A1 (en) 2007-01-11
EP1904180A2 (de) 2008-04-02
IL188583A0 (en) 2008-06-05
DE102005031577A1 (de) 2007-01-11
RU2008103551A (ru) 2009-08-20
JP2009500361A (ja) 2009-01-08
BRPI0612681A2 (pt) 2010-11-30
CA2614085C (en) 2013-10-15
US8153160B2 (en) 2012-04-10
WO2007003330A2 (de) 2007-01-11
ZA200800176B (en) 2009-09-30
CN101257946A (zh) 2008-09-03
WO2007003330A3 (de) 2008-01-10
HK1124558A1 (en) 2009-07-17
KR20080031382A (ko) 2008-04-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN101257946B (zh) 包含硝苯地平和/或尼索地平和血管紧张素ⅱ拮抗剂的活性成分组合的药物剂型
JP6017604B2 (ja) ニフェジピンまたはニソルジピンおよびアンジオテンシンｉｉアンタゴニストおよび／または利尿剤を含む医薬投与形
JP5285913B2 (ja) 経口投与できる固体の放出改変型医薬投与形
JP6242371B2 (ja) 浸透圧薬物送達システム
AU2006233567A1 (en) Therapeutic combination in case of benign prostate hyperplasia
WO2010044097A2 (en) Novel dosage form of paliperidone and process for preparing the same
WO2008101375A1 (fr) Composition pharmaceutique de rétention gastrique à libération prolongée comprenant de l'irbesartan
AU2005264864B2 (en) Multiple PPI dosage form
MX2008000275A (es) Formas de dosificacion farmaceutica que comprenden una combinacion de ingrediente activo de hifedipina y/o nisoldipina y un antagonista de angiotensina ii
CA2394588A1 (en) Controlled release kcl tablet formulations
US20080206338A1 (en) Controlled release formulations of an alpha-adrenergic receptor antagonist
WO2008068727A2 (en) Pharmaceutical composition comprising candesartan cilexetil

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: DE

Ref document number: 1124558

Country of ref document: HK

ASS Succession or assignment of patent right

Owner name: BAYER SCHERING PHARMA AG

Free format text: FORMER OWNER: BAYER HEALTHCARE AG

Effective date: 20091127

C41 Transfer of patent application or patent right or utility model
TA01 Transfer of patent application right

Effective date of registration: 20091127

Address after: Berlin

Applicant after: Bayer Schering Pharma AG

Address before: Germany Leverkusen

Applicant before: Bayer Healthcare AG

ASS Succession or assignment of patent right

Owner name: BAYER INTELLECTUAL PROPERTY GMBH

Free format text: FORMER OWNER: BAYER PHARMACEUTICALS AG

Effective date: 20130322

C41 Transfer of patent application or patent right or utility model
C53 Correction of patent of invention or patent application
CB02 Change of applicant information

Address after: Berlin

Applicant after: BAYER PHARMA AG

Address before: Berlin

Applicant before: Bayer Schering Pharma AG

COR Change of bibliographic data

Free format text: CORRECT: APPLICANT; FROM: BAYER SCHERING PHARMA AG TO: BAYER PHARMACEUTICALS AG

TA01 Transfer of patent application right

Effective date of registration: 20130322

Address after: German Monheim

Applicant after: BAYER INTELLECTUAL PROPERTY GmbH

Address before: Berlin

Applicant before: BAYER PHARMA AG

C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: GR

Ref document number: 1124558

Country of ref document: HK

CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee

Granted publication date: 20131030

Termination date: 20150629

EXPY Termination of patent right or utility model