MX2008000275A - Formas de dosificacion farmaceutica que comprenden una combinacion de ingrediente activo de hifedipina y/o nisoldipina y un antagonista de angiotensina ii - Google Patents

Abstract

La presente invención se relaciona con una forma de dosificación farmacéutica que comprende una combinación de ingrediente activo de nitedipina y/o nisoldipina y por lo menos un antagonista de angiotensina II, caracterizado porque la combinación de ingrediente activo experimenta la liberación controlada (modificada) en el cuerpo, y con procesos para la producción de la misma, con el uso de la misma como medicamentos, con el uso de la misma para la profilaxis, profilaxis secundaria y/o tratamiento contra los trastornos y con el uso de la misma para la manufacturación de un medicamento para la profilaxis, profilaxis secundaria y/o tratamiento contra trastornos.

Description

FORMAS DE DOSIFICACION FARMACEUTICA QUE COMPRENDEN UNA COMBINACION DE INGREDIENTE ACTIVO DE NIFEDIPINA Y/O NISOLDIPINA Y UN ANTAGONISTA DE ANGIOTENSINA II DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención se relaciona con una forma de dosificación farmacéutica que comprende una combinación de ingrediente activo de nifedipina y/o nisoldipina y con por lo menos un antagonista de angiotensina II, caracterizada porque la combinación de ingrediente activo experimenta la liberación controlada (modificada) en el cuerpo y con procesos para la producción de la misma, con el uso de la misma como medicamentos, con el uso de la misma para la profilaxis, profilaxis secundaria y/o tratamiento contra trastornos y con el uso de la misma para la manufacturación de un medicamento para la profilaxis, profilaxis secundaria y/o tratamiento contra trastornos. Los antagonistas de calcio, tales como, por ejemplo, nifedipina y nisoldipina se emplean exitosamente como fármacos establecidos en la terapia de alta presión sanguínea. Los ejemplos mencionados son bien conocidos por los experimentados en la técnica y se describen en la literatura relevante. A través de su efecto directo sobre los vasos sanguíneos arteriales, reducen la presión sanguínea de manera confiable en una gran proporción de pacientes. Sin RSF. : 189075 embargo, ocasionan un aumento en la presión de filtración en el riñon a través de la dilatación preferencial de las arteriolas aferentes. Cuando el riñon se ha dañado previamente, esto puede ocasionar un aumento en el esfuerzo en el aparato de filtración y manifestarse por la proteinuria en los pacientes . Este efecto puede prevenirse mediante la adición de una dosis terapéuticamente efectiva de un antagonista de angiotensina II. Los antagonistas de angiotensina II son conocidos todos como antagonistas de angiotensina II y, de preferencia y por ejemplo, candesartan, irbesartan, losartan, telmisartan y olmesartan. Los ejemplos mencionados son bien conocidos por el experimentado en la técnica y se describen en la literatura relevante. Dado que los antagonistas de angiotensina II también tienen un efecto dilatador en la región de la arteriola aferente, la administración adicional de estas sustancias puede evitar el aumento indeseado en la presión de filtración. Como se describe en Hayashi K; Nagahama T, Oka K, Epstein M, Sarute T: Disparate effects of calcium antagonists on renal microcirculation. Hypertens Res 1996: 19: 31-36, por lo tanto la combinación de nifedipina y/o nisoldipina con un antagonista de angiotensina II ocasiona una reducción muy buena en la presión sanguínea junto con una menor esfuerzo en el riñon. Esto representa un avance terapéutico considerable. Además, es posible mediante la combinación de éstos, reducir otros efectos secundarios, tales como los edemas periféricos que se presentan con los antagonistas de calcio, y la estimulación, causada por la liberación de reflejo de norepinefriña del sistema nervioso simpático. En los casos de las enfermedades que requieren el tratamiento durante un periodo largo, o para la profilaxis de enfermedades a largo plazo, es deseable mantener la frecuencia de la captación de los medicamentos tan baja como sea posible. Esto no sólo es más conveniente para el paciente, sino que también aumenta la conflabilidad del tratamiento reduciendo las desventajas de la captación irregular. La reducción deseada en la frecuencia de la captación, por ejemplo, mediante la administración dos veces por día a una vez por día, puede lograrse prolongando los niveles en plasma terapéuticamente efectivos por la liberación modificada de los ingredientes activos de las formas de dosificación. Después de la captación de las formas de dosificación con la liberación del ingrediente activo modificado, además es posible reducir, igualando el transcurso de los niveles en plasma (minimizando la relación llamada pico-depresión) , es decir, evitando las concentraciones altas del ingrediente activo en plasma que se observan a menudo después de la administración de las formas farmacéuticas de liberación rápida, la ocurrencia de efectos secundarios indeseados que se correlacionan con los picos de concentración. Es especialmente ventajoso para la terapia o profilaxis a largo plazo y la profilaxis secundaria de los trastornos cardiovasculares, tener los ingredientes activos disponibles en una forma que, a través de una liberación modificada de los ingredientes activos, conduce a una reducción en la relación de pico-depresión y hace posible la administración una vez al día. En el desarrollo de las formulaciones, deben tomarse en cuenta las propiedades fisicoquímicas y biológicas de los ingredientes activos, por ejemplo, la solubilidad en agua relativamente baja de nifedipina (aproximadamente 9 mg/ml) y la vida media en plasma de aproximadamente 2 horas . Por lo tanto, las formulaciones farmacéuticas especiales con las que la nifedipina y/o nisoldipina experimentan una liberación modificada, tomando en cuenta sus propiedades fisicoquímicas y biológicas, son necesarias para la administración deseada una vez al día. Los antagonistas de angiotensina II en la forma de sus productos comerciales se comercializan como formulaciones de liberación rápida (liberación inmediata) , a pesar de sus vida media en plasma dominante corta, su efecto persiste por más de 24 horas. Sin embargo, una disminución de la liberación del ingrediente activo, es decir, la liberación controlada del antagonista de angiotensina II durante muchas horas, es ventajosa para evitar grandes fluctuaciones de pico- depresión. De esta manera, es posible evitar los picos extremos en el nivel de plasma, que no se requieren para el efecto, y, al mismo tiempo, aumentar y asegurar los niveles en plasma de 24 horas con una dosis comparativamente la misma o aun menor que el producto comercial en el mercado. De esta manera, la disminución de la liberación hace el suministro del ingrediente activo al paciente óptimo para el efecto deseado (perfil de nivel de plasma uniforme/tiempo) . Desde el punto de vista de las propiedades biológicas de la nifedipina y/o nisoldipina y los antagonistas de angiotensina II, es crucial que ambos ingredientes activos se absorban desde las secciones bajas del intestino sin una pérdida significativa de la biodisponibilidad. Este es el caso con sólo aproximadamente 30-50% de todos los ingredientes activos y por lo tanto, la selección apropiada de la combinación de los ingredientes activos es crucialmente importante para el desarrollo de un producto de combinación de liberación lenta. Se conoce que los diferentes métodos producen formas de dosificación farmacéuticas con una liberación modificada; ver, por ejemplo, B. Lippold in "Oral Controlled Reléase Products: Therapeutic and Biopharmaceutic Assessment" Editors U. Gundert-Remy and H. Móller, Stuttgart, Wiss . Veri.- Ges . , 1989, 39-57. ß En general, estos sistemas no son apropiados para disminuir la liberación de una combinación de ingrediente activo, especialmente en el caso de los ingredientes activos con propiedades fisicoquímicas muy diferentes, especialmente cuando la velocidad de liberación del ingrediente activo de las parejas de combinación no difiere significativamente entre sí. Por lo tanto, es necesario, además de las diferentes dosificaciones, tomar en cuenta, en particular, la solubilidad de los ingredientes activos. De esta manera, la solubilidad en agua del antagonista de angiotensina II Losartan-K, se clasifica como "libremente soluble", mientras que el candesartan cilexetil se clasifica como virtualmente insoluble en agua. La solubilidad en agua de la pareja de combinación nifedipina es de 9 mg/l y la de la nisoldipina es de aproximadamente 2 mg/l. De manera sorprendente se ha encontrado ahora que las formas de dosificación de la invención, que liberan los ingredientes activos con una velocidad particular, modificada definida, hacen posible la administración una vez al día con concentraciones en plasma comparativamente constantes. Las formas farmacéuticas de liberación lenta de la invención liberan ahora los dos ingredientes activos con una velocidad de liberación comparable. Las formas de dosificación particularmente apropiadas con una liberación modificada/lenta de los ingredientes activos se basan en los sistemas de liberación osmótica. En estos, los núcleos, por ejemplo cápsulas o tabletas, de preferencia tabletas, están rodeados de una membrana semipermeable que tiene por lo menos un orificio. La membrana permeable al agua es impermeable a los componentes del núcleo, pero permite que el agua entre al sistema desde afuera por osmosis. El agua que ha penetrado entonces se libera, por la presión osmótica resultante, el ingrediente activo en la forma disuelta o suspendida desde el o los orificios en la membrana. La liberación del ingrediente activo global y la velocidad de liberación pueden controlarse sustancialmente por medio del espesor y la porosidad de la membrana semipermeable, la composición del núcleo y el número y tamaño del o los orificios. Las ventajas, aspectos de formulación, formas de uso y la información en los procesos de producción se describen inter alia en las siguientes publicaciones : Santus, G. , Baker, R.W., "Osmotic drug delivery: a review of the patent literature" , Journal of Controlled Reléase 35 (1995), 1-21. Verma, R.K., Mishra, B . , Garg, S., "Osmotically controlled oral drug delivery" , Drug Development and Industrial Pharmacy 26 ( 7 ) , 695-708 (2000). • Verma, R.K. , Krishna, D.M., Garg, S., "Formulation aspects in the development of osmotically controlled oral drug delivery systems", Journal of Controlled Reléase 79 (2002), 7-27. • Verma, R.K. , Arora, S., Garg, S., "Osmotic pumps in drug delivery" , Critical Reviews in T erapeutic Drug Carrier Systems 21(6) (2004), 477-520. • US 4,327,725, US 4,765,989, US 20030161882, EP 1 024 793. La presente invención se relaciona con una forma de dosificación farmacéutica que comprende una combinación de ingrediente activo de nifedipina o nisoldipina y por lo menos un antagonista de angiotensina II, caracterizada porque la combinación del ingrediente activo experimenta una liberación controlada (modificada) en el cuerpo. La invención se relaciona además, de preferencia, con una forma de dosificación farmacéutica que comprende una combinación de ingrediente activo de nifedipina o nisoldipina y por lo menos un antagonista de angiotensina II, caracterizada porque la combinación de ingrediente activo experimenta la liberación controlada en el cuerpo sobre la base del sistema de liberación del ingrediente activo osmótico . Los antagonistas de angiotensina II se usan de preferencia como candesartan, losartan, telmisartan, irbesartan y olmesarten. o profármacos de los mismos. El término "profármacos" incluye los compuestos que pueden ser por sí mismos biológicamente activos o inactivos, pero se convierten (por ejemplo, por metabolismo o hidrólisis) durante su tiempo de residencia en el cuerpo en los compuestos usados de acuerdo con la invención. Un profármaco de candesartan es, por ejemplo, candesartan cilexetil. Este y los ejemplos adicionales de los profármacos apropiados se describen en J. Med. Chem. 1993, 6 de agosto; 36(16): 2343-9. Un profármaco de olmesartan es, por ejemplo, Olmesartan medoxomil . La forma de dosificación de la invención comprende de preferencia nifedipina o nisoldipina en las dosificaciones de 5 a 60 mg, de preferencia en las dosificaciones de 10 a 40 mg y por lo menos un antagonista de angiotensina II en las dosificaciones de 2 a 500 mg, de preferencia candesartan en las dosificaciones de 2 a 32 mg, de preferencia de 4 a 16 mg, asimismo de preferencia olmersartan en una dosificación de 5 a 40 mg, de preferencia de 10 a 40 mg, asimismo de preferencia telmisartan en una dosificación de 10 a 80 mg, de preferencia de 10 a 40 mg, asimismo de preferencia losartan en una dosificación de 25 a 100 mg, de preferencia de 40 a 60 mg, asimismo de preferencia irbesartan en una dosificación de 50 a 500 mg, de preferencia de 75 a 300 mg. Puede ser necesario cuando sea apropiado desviarse de las cantidades establecidas, en particular como una función del peso corporal o del tipo de ruta de administración, el comportamiento individual hacia los medicamentos, el tipo de formulación del mismo y el tiempo o intervalo durante el cual se lleva a cabo la administración. De esta manera, en algunos casos puede ser suficiente hacer esto con menos cantidad que la mínima mencionada anteriormente, mientras que en otros casos debe excederse el límite superior establecido. La invención se relaciona además con formas de dosificación farmacéuticas sólidas para la administración una vez al día, que pueden administrarse oralmente, comprenden una combinación de ingrediente activo de nifedipina o nisoldipina con un antagonista de angiotensina II y se basan en los sistemas de liberación osmótica, caracterizadas porque 80% de los ingredientes activos (basados en la cantidad total declarada del ingrediente activo respectivo) se liberan durante un periodo de por lo menos 4 y a lo más 30 horas en el método de liberación USP con el aparato 2 (paleta) . En este aspecto, la velocidad de liberación del antagonista de angiotensina II combinado con nifedipina o nisoldipina no difiere significativamente de la velocidad de liberación en la fase lineal de liberación de nifedipina o nisoldipina, de preferencia por no más de 25% con relación a la nifedipina y/o nisoldipina, particularmente de preferencia por menos de 15%. En una modalidad preferida de la presente invención, 80% de los ingredientes activos se liberan en un periodo de 8 a 24 horas en el método de liberación USP con el aparato 2 (paleta) . Los ingredientes activos pueden estar presentes en las formas de dosificación farmacéutica de la invención en la forma cristalina o en la forma amorfa no cristalina, o en mezclas de las porciones de ingredientes activos cristalinos y amorfos . Si las formas de dosificación de la invención comprenden los ingredientes activos en la forma cristalina, se emplean en la forma micronizada en una modalidad preferida de la presente invención. En este aspecto, la nifedipina o nisoldipina tienen de preferencia un tamaño de partícula promedio X50 de 2-6 um y un valor X90 (porción de 90%) menor de 12 um. Los sistemas osmóticos de cámara simple (bomba osmótica elemental) y los sistemas de dos cámaras son apropiados para la combinación del ingrediente activo . La cubierta del sistema de liberación farmacéutica osmótica consiste, en el sistema de cámara simple y en el sistema de dos cámaras, de un material permeable al agua, que es impermeable para los componentes del núcleo. Estos materiales de cubierta son conocidos en principio y se describen, por ejemplo, en EP-Bl-1 024 793, páginas 3-4, la descripción de la cual se incorpora en la presente por referencia. De preferencia, se emplean como material de recubrimiento de acuerdo con la invención acetato de celulosa o mezclas de acetato de celulosa y polietilenglicol . Un recubrimiento, por ejemplo, un recubrimiento fotoprotector y/o coloreado, puede aplicarse a la cubierta si se requiere. Los materiales apropiados para este propósito son, por ejemplo, polímeros tales como alcohol polivinílico, hidroxipropilcelulosa e/o hidroxipropilmetilcelulosa, cuando sea apropiado, en combinación con los plastificantes apropiados, tales como por ejemplo, polietilenglicol o polipropilenglicol y pigmentos, tales como por ejemplo, dióxido de titanio u óxidos de hierro. El núcleo en el sistema osmótico de cámara simple comprende de preferencia: • 5 a 50% de la combinación de ingrediente activo de nifedipina o nisoldipina + antagonistas de angiotensina II, • 10 a 50% de xantana, • 5 a 40% de un copolímero de vinilpirrolidona-acetato de vinilo, en donde la diferencia de 100% se forma cuando sea apropiado por uno o más ingredientes adicionales seleccionados del grupo de polímeros hidrofílicos , expandibles adicionales, aditivos osmóticamente activos y los excipientes farmacéuticamente usuales . El total de los ingredientes del núcleo representa 100% y los datos en % se basan en cada caso en la masa total del núcleo.

El sistema osmótico de la cámara simple comprende como uno de los ingredientes esenciales del núcleo el xantana del polímero inchable en agua hidrofílico . Este es un heteropolisacárido aniónico que se obtiene comercialmente, por ejemplo, bajo el nombre de Rhodigel® (producido por Rhodia) . Está presente en una cantidad de 10 a 50%, de preferencia de 20 a 40%, con base en la masa total de los ingredientes del núcleo . Un ingrediente esencial adicional del núcleo es el copolímero de vinilpirrolidona-acetato de vinilo. Este copolímero se conoce per se y puede producirse con cualquiera de las relaciones de mezclado monoméricas deseadas. El Kollidon® VA64 comercialmente disponible (producido por BASF) que se usa de preferencia es, por ejemplo, un copolímero 60:40. En general, tiene un peso molecular promedio ponderado Mw, determinado por las mediciones de dispersión de luz, de aproximadamente 45,000 a aproximadamente 70,000. La cantidad del copolímero de vinilpirrolidona-acetato de vinilo en el núcleo es de 5 a 40%, de preferencia 15 a 25%, con base en la masa total de los ingredientes del núcleo. Los polímeros expandibles hidrofílicos que están presentes además cuando sea apropiado en el núcleo son, por ejemplo, hidroxipropilcelulosa, idroxipropilmetilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio, carboximetil almidón de sodio, ácidos poliacrílicos y sales de los mismos.

Los aditivos químicamente activos que están presentes además cuando sea apropiado en el núcleo son, por ejemplo, todas las sustancias solubles en agua para el uso en farmacia, tales como, por ejemplo, los excipientes solubles en agua mencionados en las farmacopeas o en "Hager" and "Remington Pharmaceutical Science". Es posible, en particular, usar las sales solubles en agua de los ácidos inorgánicos u orgánicos o las sustancias orgánicas no iónicas con alta solubilidad en agua, tales como, por ejemplo, carbohidratos, especialmente azúcares, alcoholes de -azúcar o aminoácidos. Por ejemplo, los aditivos osmóticamente activos pueden seleccionarse de las sales inorgánicas, tales como cloruros, sulfatos, carbonatos y bicarbonatos de metales alcalinos o metales alcalinotérreos , tales como litio, sodio, potasio, magnesio, calcio y fosfatos, fosfatos ácidos o fosfatos diácidos, acetatos, succinatos, benzoatos, citratos o ascorbatos de los mismos. Además, es posible usar pentosas, tales como arabinosa, ribosa o xilosa, hexosas, tales como glucosa, fructosa, galactosa o mañosa, disacáridos, tales como sacarosa, maltosa o lactosa o trisacáridos , tales como rafinosa. Los aminoácidos solubles en agua incluyen glicina, leucina, alanina o metionina. De preferencia, el cloruro de sodio se usa particularmente de acuerdo con la invención. Los aditivos osmóticamente activos están presentes de preferencia en una cantidad de hasta 30% basado en la masa total de los ingredientes del núcleo. Los excipientes farmacéuticamente usuales que están presentes además cuando sea apropiado en el núcleo son, por ejemplo, sustancias amortiguadores, tales como bicarbonato de sodio, aglomerantes, tales como hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa y/o polivinilpirrolidona, lubricantes, tales como estearato de magnesio, agentes humectantes, tales como lauril sulfato de sodio y/o regulares de flujo, tales como dióxido de silicio coloidal y estabilizadores, tales como antioxidantes. La presente invención se relaciona además con un proceso para producir un sistema osmótico de cámara simple de la invención, en donde los componentes del núcleo se mezclan, se someten, cuando sea apropiado, a humectación o granulación seca, y se forman en tabletas subsecuentemente, y el núcleo producido de esta manera, se recubre con la capa que después se cubre, cuando sea apropiado, con un recubrimiento fotoprotector y/o coloreado, y que se proporciona con uno o más orificios. En una modalidad preferida de la presente invención, los componentes del núcleo se someten a una granulación en húmedo durante la producción del sistema osmótico de cámara simple, porque esta etapa de proceso mejora la humectación de los ingredientes del núcleo de la tableta, resultando en una mejor penetración del núcleo por la entrada del fluido gastrointestinal, lo que conduce a menudo a una liberación más rápida y más completa del ingrediente activo. En el sistema osmótico de dos cámaras, el núcleo consiste de dos capas, una capa de. ingrediente activo y una capa de osmosis, ün sistema osmótico de dos cámaras de este tipo se describe en detalle, por ejemplo, en DE 34 17 113 C2, la descripción de la cual se incorpora en la presente por referencia . La capa de ingrediente activo comprende de preferencia: · 5 a 50% de la combinación de ingrediente activo de nifedipina o nisoldipina + antagonista de angiotensina II, • 40 a 95% de uno o más polímeros osmóticamente activos, de preferencia óxido de polietileno de viscosidad media (40 a 100 mPas-s; concentración al 5% de solución acuosa, 25°C) . La capa de osmosis comprende de preferencia: • 40 a 90% de uno o más polímeros osmóticamente activos, de preferencia óxido de polietileno de viscosidad alta (5000 a 8000 mPas-s; concentración al 1% de solución acuosa, 25°C) . • 5 a 40% de un aditivo osmóticamente activo, en donde la diferencia de 100% en las capas individuales se forma en cada caso independientemente entre sí de uno o más ingredientes adicionales en la forma de excipientes farmacéuticamente usuales. Los datos en %, en cada caso, se basan en la masa total de la capa del núcleo particular. Los aditivos osmóticamente activos usados en el núcleo del sistema osmótico de dos cámaras puede ser además el mismo que en el caso del sistema de cámara simple descrito anteriormente. Se prefiere en este aspecto el cloruro de sodio . Los excipientes farmacéuticamente usuales usados en el núcleo del sistema osmótico de dos cámaras puede ser el mismo como en el caso del sistema de cámara simple descrito anteriormente. Se da preferencia en este aspecto a los aglomerantes, tales como hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa y/o polivinilpirrolidona, los lubricantes, tales como estearato de magnesio, agentes humectantes, tales como lauril sulfato de sodio y/o reguladores de flujo, tales como dióxido de silicio coloidal y un pigmento de coloración, tal como óxido de hierro en una de las dos capas para diferenciar la capa de ingrediente activo y la capa de osmosis, y estabilizadores/antioxidantes en la capa de ingrediente activo. La presente invención se relaciona además con un proceso para producir el sistema osmótico de dos cámaras de acuerdo con la invención, en donde los componentes de la capa de ingrediente activo se mezclan y se granulan, los componentes de la capa de osmosis se mezclan y se granulan, y después los dos gránulos se comprimen a una tableta bicapa en una prensa de tabletas bicapa. El núcleo producido de esta manera después se recubre con una capa, y la capa se proporciona con uno o más orificios en el lado del ingrediente activo y subsecuentemente también se cubren cuando sea apropiado con un recubrimiento. En una modalidad preferida de la presente invención, los componentes de la capa de ingrediente activo y los componentes de la capa de osmosis se someten cada uno a granulación, en particular por medio de granulación de rodillo, en la producción del sistema osmótico de dos cámaras . Se da preferencia, a manera de ejemplo, de acuerdo con la invención, debido a que las propiedades fisicoquímicas de la combinación de ingrediente activo, a los sistemas osmóticos de dos cámaras (sistemas de presionar-jalar) en los que la capa de ingrediente activo y la capa de osmosis se separan y se formulan ventajosamente como una tableta de 2 capas. Las ventajas sobre los sistemas osmóticos de cámara simple son en este caso en los que la velocidad de liberación es más uniforme durante un periodo más largo y en los que es posible reducir la necesidad relacionada con el sistema para un exceso de ingrediente activo. La presente invención se relaciona además con medicamentos orales que pueden administrarse una vez al día y comprenden una forma de dosificación farmacéutica sólida de la invención, que comprende la formulación de ingrediente activo de nifedipina o nisoldipina y por lo menos un antagonista de angiotensina II y tiene una liberación modificada . De preferencia, la presente invención se relaciona además con medicamentos orales que pueden administrarse una vez al día y comprenden una forma de dosificación farmacéutica sólida de la invención que comprende la combinación de ingrediente activo de nifedipina o nisoldipina y por lo menos un antagonista de angiotensina II y tiene una liberación mejorada lograda por los sistemas de liberación del ingrediente activo osmótico. La presente invención se relaciona además con el uso de las formas de dosificación farmacéutica sólida que pueden administrarse oralmente, comprenden una combinación de ingrediente activo de nifedipina o nisoldipina con por lo menos un antagonista de angiotensina II y se basan en los sistemas de liberación osmóticos para la profilaxis, profilaxis secundaria y/o tratamiento contra trastornos cardiovasculares, por ejemplo, presión sanguínea alta. La presente invención se relaciona además con el uso de formas de dosificación farmacéutica que pueden administrarse oralmente, comprenden una formulación de ingrediente activo de nifedipina o nisoldipina con por lo menos un antagonista de angiotensina II y se basan en los sistemas de liberación osmóticos para la manufactura de un medicamento para la profilaxis, profilaxis secundaria y/o tratamiento contra los trastornos cardiovasculares, por ejemplo, presión sanguínea alta . La presente invención se relaciona además con el uso de una combinación de ingrediente activo de nifedipina o nisoldipina con por lo menos un antagonista de angiotensina II para la manufactura de un medicamento sólido para la forma de dosificación de la invención, que puede administrarse oralmente y se basa en los sistemas de liberación osmóticos.

La presente invención se relaciona además con un método para la profilaxis, profilaxis secundaria y/o tratamiento contra trastornos cardiovasculares mediante la administración de una forma de dosificación farmacéutica sólida de la invención, que pueden administrarse oralmente y comprende la combinación del ingrediente activo de nifedipina o nisoldipina y por lo menos un antagonista de angiotensina II y tiene un sistema de liberación osmótica. La presente invención se relaciona además con una combinación triple de medicamentos antihipertensión que comprende nifedipina o nisoldipina, por lo menos un antagonista de angiotensina II y por lo menos un agente antihipertensión adicional . Se da preferencia a un diurético y se da preferencia particular a hidroclorotiazida. Esta combinación es particularmente apropiada para el tratamiento contra pacientes en quines la monoterapia o la terapia de combinación dual no ha ocasionado la reducción deseada en la presión sanguínea. Estos pacientes resistentes a la terapia a menudo están entre los pacientes para quienes el control apropiado de la presión sanguínea es particularmente importante. Aunque los antagonistas de calcio y los diuréticos son medicamentos que reducen la presión sanguínea independientemente del sistema de renina-angiotensina, difieren en el mecanismo de acción. Los antagonistas de calcio son principalmente vasodilatadores con un débil efecto natriurético, mientras que lo opuesto aplica a los diuréticos (tiazidas) . Si se inhibe el sistema de renina-angiotensina, los diuréticos y los antagonistas de calcio tienen un efecto aditivo. Sorprendentemente, ha sido posible mostrar que la triple combinación descrita anteriormente conduce a un control inapropiado de la presión sanguínea aun en los pacientes resistentes a la terapia. La invención se explica en mayor detalle a continuación por las modalidades ejemplares preferidas, pero no se restringe a estas. A menos que se indique lo contrario, todos los datos cuantitativos a continuación se basan en los porcentajes en peso.

SECCIÓN EXPERIMENTAL Las investigaciones de liberación in vitro descritas a continuación se llevaron a cabo por el método de liberación USP con el aparato 2 (paleta) . La velocidad de rotación del agitador es de 100 rpm (revoluciones por minuto) en 900 mL de una solución de amortiguador de fosfato de pH 6.8, que se preparó de 1.25 mL de ácido orto-fosfórico, 4.75 g de ácido cítrico monohidratado y 27.46 g de fosfato ácido disódico dihidratado en 10 L de agua. También se adicionó a la solución de amortiguador para establecer las condiciones de inmersión, una solución al 1% de lauril sulfato de sodio. De preferencia, las formulaciones de tableta se liberan de un sumidero como se especifica en la Farmacopea Japonesa. 1. Sistema osmótico de cámara simple que comprende una combinación de nifedipina/antagonista de angiotensina II Formulación de ejemplo 1.1. La composición de la tableta en mg/tableta (contenido declarado = 20 mg de nifedipina más 8 mg de candesartan/tableta) . Núcleo Nifedipina, micronizada 24.0 mg Candesartan cilexetil 9.6 mg Goma xantana (Rhodigel TSC, Rhodia) 100.0 mg Copolividona (Kollidon VA 64, BASF) 56.0 mg Cloruro de sodio 56.0 mg Bicarbonato de sodio 17.9 mg Carboximetil almidón de sodio 23.0 mg Hidroxipropilmetilcelulosa (5 cp) 10.0 mg Lauril sulfato de sodio 0.5 mg Dióxido de silicio coloidal (Aerosil 200, Degussa) 1.5 mg Estearato de magnesio 1.5 mg 300.0 mg Capa (membrana osmótica) Acetato de celulosa 22.8 mg Polietilenglicol 1.2 mg 24.0 mg Producción: La goma xantana, copolividona, cloruro de sodio, bicarbonato de sodio y carboximetilcelulosa de sodio se mezclan y después se someten a granulación húmeda con una suspensión acuosa de los ingredientes activos nifedipina y candesartan cilexetil e hidroxipropilmetilcelulosa . El secado y tamizado son seguidos del mezclado de Aerosil y estearato de magnesio y la mezcla resultante lista para la compresión se comprime a tabletas con un diámetro de 8 mm. Los núcleos de la tableta se recubren con una solución de acetona y acetato de celulosa y polietilenglicol y se secan. Después se hacen dos orificios cada uno con un diámetro de 1 mm en cada tableta usando un perforador manual . 2. Sistema osmótico de dos cámaras que comprende la combinación de nifedipina/antagonista de angiotensina II Formulación de ejemplo 2.1 La composición de la tableta en mg/tableta (contenido declarado = 30 mg de nifedipina más 50 mg de losartan potásico/tableta) Núcleo Capa de ingrediente activo Nifedipina, micronizada 33.0 mg Gránulos de Losartan-K* 155.0 mg Hidroxipropilmetilcelulosa (5 cp) 8.2 mg Óxido de polietileno** 122.2 mg Estearato de magnesio 0.4 mg 318.8 mg Capa de osmosis Hidroxipropilmetilcelulosa (5 cp) 8.0 mg Cloruro de sodio 46.5 mg Óxido de polietileno*** 102.9 mg Óxido de hierro rojo 1.6 mg Estearato de magnesio 0.4 mg 159.4 mg Capa (membrana osmótica) Acetato de celulosa 32.3 mg Polietilenglicol 3.350 1.7 mg 34.0 mg * Gránulos de Losartan-K = tableta de protección Lorzaar® triturada (MSD Sharp & Dohme, Haar) que comprende 50 mg de losartan potásico. ** Polyox WSR N-80 NF (Dow) ; viscosidad de 5% de concentración de solución acuosa (25°C) : 40-100 mPas · s *** Polyox WSR Coagulant NF (Dow) ; viscosidad de 1% de concentración de solución acuosa (25°C) : 5000-8000 mPa-s Producción: Los componentes de la capa de ingrediente activo se mezclan y se granulan en seco. Asimismo, los componentes de la capa de osmosis se mezclan y se granulan en seco. Los dos gránulos se comprimen en una prensa de tabletas bicapa a una tableta bicapa (diámetro de 10 mm) . Las tabletas se recubren con una solución de acetona de acetato de celulosa y polietilenglicol y se secan. Después se hace un orificio con un diámetro de 0.9 mm en el lado del ingrediente activo de cada tableta usando un perforador manual .

Liberación in. vi tro de la formulación de ejemplo 2.1 (paleta USP, 100 rpm, 900 mL de amortiguador de fosfato, pH 6.8 + 1.0% de lauril sulfato de sodio, sumidero JP) Formulación de ejemplo 2.2 Composición de la tableta en mg/tableta (contenido declarado = 30 mg de nifedipina más 20 mg de telmisartan/tableta) Núcleo Capa de ingrediente activo Nifedipina, micronizada 33.0 mg Gránulos de Telmisartan* 120.0 mg Hidroxipropilmetilcelulosa (5 cp) 8.2 mg Óxido de polietileno** 122.2 mg Estearato de magnesio 0.4 mg 283.8 mg Capa de osmosis Hidroxipropilmetilcelulosa (5 cp) 7.1 mg Cloruro de sodio 41.4 mg Óxido de polietileno*** 91.65 mg Óxido de hierro ro o 1.4 mg Estearato de magnesio 0.35 mg 141.9 mg Capa (membrana osmótica) Acetato de celulosa 32.3 mg Polietilenglicol 3.350 1.7 mg 34.0 mg * Gránulos de Telmisartan = tableta de Kinzalmono® triturada (Bayer AG, Leverkusen) que comprende 20 mg de telmisartan ** Polyox WSR N-80 NF (Dow) ; viscosidad de solución acuosa a la concentración de 5% (25°C) : 40-100 mPa-s *** Polyox WSR Coagulant NF (Dow) ; viscosidad de solución acuosa a la concentración de 1% (25°C) : 5000-8000 mPa-s Producción: Los componentes de la capa de ingrediente activo se mezclan y se granulan en seco. Asimismo, los componentes de la capa de osmosis se mezclan y se granulan en seco. Los dos gránulos se comprimen en una prensa de tabletas bicapa a una tableta bicapa (diámetro de 10 mm) . Las tabletas se recubren con una solución de acetona de acetato de celulosa y polietilenglicol y se secan. Después se hace un orificio con un diámetro de 0.9 mm en el lado del ingrediente activo de cada tableta usando un perforador manual .

Liberación in vi tro de la formulación de ejemplo 2.1 (paleta USP, 100 rpm, 900 mL de amortiguador de fosfato, pH 6.8 + 1.0% de lauril sulfato de sodio, sumidero JP) . Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (43)

1. REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones : 1. Forma de dosificación farmacéutica que comprende una combinación de ingrediente activo de nifedipina o nisoldipina y por lo menos un antagonista de angiotensina II, caracterizada porque la combinación de ingrediente activo se somete a liberación controlada (modificada) en el cuerpo.
2. 2. La forma de dosificación farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el antagonista de angiotensina II se selecciona del grupo de candesartan, losartan, telmisartan, irbesartan y olmesartan o uno de los profármacos de estos antagonistas de angiotensina II.
3. 3. La forma de dosificación farmacéutica de conformidad con las reivindicaciones 1 y 2, caracterizada porque 80% de los ingredientes activos se liberan en un periodo de 4 a 30 horas en el método de liberación USP con el aparato 2 (paleta) .
4. 4. La forma de dosificación farmacéutica de conformidad con las reivindicaciones 1 a 3, caracterizada porque 80% de los ingredientes activos se liberan en un periodo de 4 a 30 horas en el método de liberación USP con el aparato 2 (paleta) y las velocidades de liberación de los ingredientes activos respectivos difieren entre sí por no más de 25% absoluto en la parte lineal del perfil de liberación.
5. 5. La forma de dosificación farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizada porque 80% de la combinación de ingredientes activos se liberan en un periodo de 8 a 24 horas en el método de liberación USP con el aparato 2 (paleta) .
6. 6. La forma de dosificación farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizada porque 80% de los ingredientes activos se liberan en un periodo de 8 a 24 horas en el método de liberación USP con el aparato 2 (paleta) y las velocidades de liberación de los ingredientes activos respectivos difieren entre sí por no más de 15% absoluto en la parte lineal del perfil de liberación.
7. 7. La forma de dosificación farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizada porque la forma de dosificación farmacéutica se construye para ser sólida y capaz de la administración oral, y sobre la base de un sistema de liberación de ingrediente activo osmótico .
8. 8. La forma de dosificación farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizada porque los ingredientes activos están presentes en la forma cristalina o predominantemente cristalina.
9. 9. La forma de dosificación farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizada porgue los ingredientes activos están presentes en la forma micronizada .
10. 10. La forma de dosificación farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizada porgue los ingredientes activos están presentes completa o parcialmente en la forma amorfa.
11. 11. La forma de dosificación farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, caracterizada porque la nifedipina o nisoldipina se emplean en una dosis ' mínima de 5 mg y una dosis máxima de 60 mg.
12. 12. La forma de dosificación farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, caracterizada porque la nifedipina o nisoldipina se emplea en una dosis mínima de 10 mg y una dosis máxima de 40 mg.
13. 13. La forma de dosificación farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, caracterizada porque el antagonista de angiotensina II es candesartan, olmesartan, irbesartan, losartan o telmisartan.
14. 14. La forma de dosificación farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, caracterizada porque el candesartan o uno de sus profármacos se emplea en una dosis de 2-32 mg como un antagonista de angiotensina II.
15. 15. La forma de dosificación farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, caracterizada porque el candesartan o uno de sus profármacos se emplea en una dosis de 4-16 mg de antagonista de angiotensina II.
16. 16. La forma de dosificación farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 , caracterizada porque el olmesartan antagonista de angiotensina II o uno de sus profármacos se emplea en una dosis de 5-40 mg.
17. 17. La forma de dosificación f rmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 , caracterizada porque el olmesartan o uno de sus profármacos se emplea en una dosis de 10 a 40 mg.
18. 18. La forma de dosificación farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, caracterizada porque el antagonista de angiotensina II es telmisartan y se emplea en una dosis de 10 a 80 mg.
19. 19. La forma de dosificación farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 , caracterizada porque el telmisartan se emplea en una dosis de 10 a 40 mg.
20. 20. La forma de dosificación farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, caracterizada porque el losartan se emplea en una dosis de 25 a 100 mg.
21. 21. La forma de dosificación farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, caracterizada porque el losartan se emplea en una dosis de 40 a 60 mg.
22. 22. La forma de dosificación farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, caracterizada porque el irbesartan se emplea en una dosis de 50 a 500 mg.
23. 23. La forma de dosificación farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, caracterizada porque el irbesartan se emplea en una dosis de 75 a 300 mg.
24. 24. La forma de dosificación farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 23, caracterizada porque consiste de un sistema osmótico de cámara simple.
25. 25. La forma de dosificación farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 24 que consiste de un sistema osmótico de cámara simple, caracterizada porque comprende: un núcleo que comprende • 5 a 50% de una combinación de ingrediente activo de nifedipina o nisoldipina + un antagonista de angiotensina II, • 10 a 50% de xantana, - 5 a 40% de un copolímero de vinilpirrolidona-acetato de vinilo, y una capa que consiste de un material permeable al agua que es impermeable para los componentes del núcleo y tienen por lo menos un orificio.
26. 26. La forma de dosificación farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 25, caracterizada porque comprende en el núcleo además cloruro de sodio como aditivo osmóticamente activo.
27. 27. La forma de dosificación farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 26, caracterizada porque la capa consiste de acetato de celulosa o una mezcla de acetato de celulosa y polietilenglicol .
28. 28. La forma de dosificación farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 23 , caracterizada porque consiste de un sistema osmótico de dos cámaras.
29. 29. La forma de dosificación farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 23 y 28 que consiste de un sistema osmótico de dos cámaras, caracterizada porque comprende: un núcleo con una capa de ingrediente activo que comprende : • 5 a 50% de la combinación de ingrediente activo de nifedipina o nisoldipina + antagonista de angiotensina II, • 40 a 95% de uno o más polímeros osmóticamente activos, y una capa de osmosis que comprende: • 40 a 90% de uno o más polímeros osmóticamente activos, • 5 a 40% de un aditivo osmóticamente activo, y una capa que consiste de un material permeable al agua que es impermeable a los componentes del núcleo y tiene por lo menos un orificio.
30. 30. La forma de dosificación farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 28 y 29, caracterizada porque comprende en la capa de ingrediente activo en el núcleo de óxido de polietileno con una viscosidad de 40 a 100 mPa-s- (solución acuosa de 5% de concentración, 25°C) como polímero osmóticamente activo, y comprende en la capa de osmosis en el núcleo de óxido de polietileno con una viscosidad de 5000 a 8000 mPa-s (solución acuosa de 1% de concentración, 25°C) como polímero osmóticamente activo.
31. 31. La forma de dosificación farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 25 a 30, caracterizada porque la capa consiste de acetato de celulosa o una mezcla de acetato de celulosa y polietilenglicol .
32. 32. Un proceso para producir un sistema osmótico de cámara simple como se define de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 24 .a 27, caracterizado porque los componentes del núcleo se mezclan entre sí, se granulan y se forman en tabletas, el núcleo producido de esta manera se recubre con una capa, y la capa se proporciona finalmente con uno o más orificios.
33. 33. Un proceso para producir un sistema osmótico de dos cámaras de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 28 a 31, caracterizado porque: • los componentes de la capa de ingrediente activo se mezclan y se granulan, y • los componentes de la capa de osmosis se mezclan y se granulan, • los dos gránulos después se comprimen en una prensa de tabletas bicapa hasta una tableta bicapa, · el núcleo producido de esta manera después se recubre con la capa, y • esta capa se proporciona con uno o más orificios en el lado del ingrediente activo .
34. 34. Un medicamento, caracterizado porque comprende una forma de dosificación farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 31.
35. 35. El uso de una forma de dosificación farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 31 para la profilaxis, profilaxis secundaria y/o tratamiento contra los trastornos.
36. 36. El uso de una forma de dosificación farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 31 para la manufactura de un medicamento para la profilaxis, profilaxis secundaria y/o tratamiento contra los trastornos.
37. 37. El uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 35 y 36 para la profilaxis, profilaxis secundaria y/o tratamiento contra los trastornos cardiovasculares .
38. 38. El uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 35 a 37 para la profilaxis, profilaxis secundaria y/o tratamiento contra la presión sanguínea alta.
39. 39. El uso de una nifedipina o combinación de nisoldipina/antagonista de angiotensina II para la manufactura de una forma de dosificación farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 31.
40. 40. La forma de dosificación farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 31, caracterizada porgue un ingrediente activo antihipertensión se incorpora además de la nifedipina o nisoldipina y el antagonista de angiotensina II.
41. 41. La forma de dosificación farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 31 y 40, caracterizada porque un diurético se incorpora además de la nifedipina o nisoldipina y el antagonista de angiotensina II.
42. 42. La forma de dosificación farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 40 y 41, caracterizada porque se emplea hidroclorotiazida .
43. 43. Un método para la profilaxis, profilaxis secundaria y/o tratamiento contra trastornos cardiovasculares administrando una forma de dosificación farmacéutica, caracterizado porque puede administrarse oralmente, comprende una nifedipina o nisoldipina o una combinación de nisoldipina/antagonista de angiotensina II y se basa en los sistemas de liberación del ingrediente activo como se define de conformidad con las reivindicaciones 1 a 31.