ES2574627T3 - Formas de administración farmacéuticas que comprenden 5-cloro-N-({(5S)-2-oxo-3-[4-(3-oxo-4-morfolinil)fenil]-1,3-oxazolidin-5-il}metil)-2-tiofencarboxamida - Google Patents

Formas de administración farmacéuticas que comprenden 5-cloro-N-({(5S)-2-oxo-3-[4-(3-oxo-4-morfolinil)fenil]-1,3-oxazolidin-5-il}metil)-2-tiofencarboxamida Download PDF

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Abstract

Forma de dosificación farmacéutica sólida administrable por vía oral que comprende 5-cloro-N-({(5S)-2-oxo- 3-[4-(3-oxo-4-morfolinil)fenil]-1,3-oxazolidin-5-il}metil)-2-tiofencarboxamida (I), caracterizada porque consiste en una combinación de liberación rápida y controlada, en la que la dosis de principio activo de liberación controlada se incorpora en un sistema de dos cámaras osmótico, y el sistema de liberación osmótico se combina con un recubrimiento de película que comprende el principio activo de liberación rápida del principio activo (I) o un revestimiento que comprende el principio activo formada por polvo o gránulos (comprimido de núcleo/revestimiento).

Description

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DESCRIPCION
Formas de administracion farmaceuticas que comprenden 5-cloro-W-({(5S)-2-oxo-3-[4-(3-oxo-4-morfolinil)fenil]-1,3- oxazolidin-5-il}metil)-2-tiofencarboxamida
La presente invencion se refiere a formas de administracion farmaceuticas administrates por via oral que comprenden 5-cloro-W-({(5S)-2-oxo-3-[4-(3-oxo-4-morfolinil)fenil]-1,3-oxazolidin-5-il}-metil)-2-tiofencarboxamida
(rivaroxaban, principio activo (I)), caracterizadas porque se libera rapidamente una cantidad parcial del principio activo (I) y se libera una cantidad parcial de una forma controlada (modificada, retardada, pospuesta), y a procedimientos para su preparacion, a su uso como medicamentos y a su uso para la profilaxis, profilaxis secundaria o tratamiento de trastornos.
El 5-cloro-W-({(5S)-2-oxo-3-[4-(3-oxo-4-morfolinil)fenil]-1,3-oxazolidin-5-il}metil)-2-tiofencarboxamida (rivaroxaban, principio activo (I)) es un inhibidor del factor de coagulacion sangurnea Xa, administrable por via oral, de bajo peso molecular, que se puede usar para la profilaxis, profilaxis secundaria y/o tratamiento de diversos trastornos tromboembolicos [documento WO 01/47919]. Si en lo sucesivo se hace referencia al principio activo (I), este significa la modificacion cristalina I de 5-cloro-W-({(5S)-2-oxo-3-[4-(3-oxo-4-morfolinil)fenil]-1,3-oxazolidin-5-il}metil)-2- tiofencarboxamida (I).
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Rivaroxaban, principio activo (I)
En el caso de trastornos que tienen que ser tratados durante un periodo mas largo, o para la profilaxis de enfermedades a largo plazo, es deseable mantener la frecuencia de administracion de medicamentos tan baja como sea posible. Esto no es solo mas conveniente para el paciente sino que tambien aumenta la seguridad del tratamiento reduciendo las desventajas de administraciones irregulares (mejor cumplimiento). La reduccion deseada de frecuencia de administracion, por ejemplo, de administracion dos veces diarias a administracion una vez al dfa, se puede conseguir extendiendo los niveles en plasma terapeuticamente eficaces mediante la liberacion controlada de principio activo desde las formas de dosificacion.
Tras la administracion de formas de dosificacion con una liberacion controlada de principio activo, suavizando del desarrollo del nivel en plasma (minimizacion de la relacion pico/depresion), es decir, evitando altas concentraciones en plasma de principio activo observadas frecuentemente tras la administracion de formas farmacologicas de liberacion rapida, se puede evitar la aparicion de efectos secundarios no deseados que se correlacionan con las concentraciones maximas.
En particular para la terapia o la profilaxis a largo plazo y para la profilaxis secundaria de trastornos tromboembolicos arteriales y/o venosos (por ejemplo, trombosis venosa profunda, apoplejfa, infarto de miocardio y embolismo pulmonar) es ventajoso proporcionar el principio activo (I) en una forma que, mediante la liberacion controlada del principio activo, reduzca los picos en plasma y, asf, la relacion pico/depresion y con ello permita la administracion una vez al dfa, con una dependencia del alimento lo mas baja posible de los parametros farmacocineticos (en particular cmax y AUC) y una biodisponibilidad oral lo mas alta posible en comparacion con formulaciones de liberacion rapida del principio activo (I).
Durante el desarrollo de las formulaciones las caractensticas fisicoqmmicas tienen que tenerse en cuenta en combinacion con las propiedades biologicas particulares del principio activo (I). Las caractensticas fisicoqmmicas incluyen, por ejemplo, la reducida solubilidad del principio activo (I) en agua (aproximadamente 7 mg/l). Las propiedades biologicas particulares del principio activo (I) son una biodisponibilidad dependiente del alimento (el denominado “efecto del alimento”), que en el caso de formulaciones en comprimido de liberacion rapida es notable a dosificaciones a partir de aproximadamente 15 mg, y una absorcion limitada desde las secciones inferiores del intestino. Como consecuencia, la administracion deseada una vez al dfa requiere formulaciones farmaceuticas especfficas que liberan el principio activo (I) teniendo en cuenta sus caractensticas biofarmaceuticas, de modo que, por una parte, el principio activo (I) este presente en una cantidad suficiente para presentar un efecto farmaceutico y que, por otra parte, el principio activo (I) se libere de una forma tal que se superen sus propiedades problematicas con respecto a la solubilidad, efecto del alimento y absorcion.
Como se describe en el documento EP 1 830 855 B1, se han investigado diversos enfoques de desarrollo para este fin, incluyendo los sistemas de dos camaras osmoticos. Estos se caracterizaron por su perfil de liberacion in vitro y estudios farmacocineticos con voluntarios sanos (n = 12) en comparacion con una formulacion de comprimido de
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liberacion rapida del principio activo (I).
Los sistemas de dos camaras osmoticos preparado de acuerdo con el documento EP 1 830 855 B1 y descritos con mayor detalle como formulaciones comparativas A a C en la parte experimental muestran el suavizamiento deseado de los perfiles en plasma sangumeo en comparacion con las formulaciones en comprimido de liberacion rapida pero, de forma sorprendente, presentan un efecto de alimento pronunciado. Si la administracion tuvo lugar tras un desayuno americano, por ejemplo, el valor en plasma sangumeo maximo medido (cmax normalizada) se aumentaba en un factor de 2,08 a 3,19 en comparacion a la administracion sin alimento (administracion en ayunas). Este efecto de alimento relativamente pronunciado es inusual en particular para sistemas osmoticos. Por tanto, por ejemplo, “Biopharmazie - Pharmakokinetik - Bioverfugbarkeit - Biotransformation” (Langner/Borchert/Mehnert; Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft Stuttgart, 4a edicion, 2011, pagina 245) y “Formulation-dependent food effects demonstrated for Nifedipine modified-release preparations marketed in the European Union” (Schug B.S., Brendel E., Wolf D., Wonnemann M., Wargenau M., Blume H.H.; European Journal of Pharmaceutical Sciences, 15, 2002, 279285) se refieren al bajo efecto de alimento de sistemas osmoticos como una ventaja particular.
De acuerdo con lo anterior, fue el objetivo del desarrollo identificar una formulacion adecuada que, en comparacion con una formulacion en comprimido de liberacion rapida del principio activo (I), presente biodisponibilidad relativamente alta, genere picos de nivel en plasma bajos en comparacion con formulaciones en comprimido de liberacion rapida del principio activo (I) y permita la administracion una vez al dfa con un efecto de alimento relativamente pequeno.
De forma sorprendente se ha encontrado ahora que formas de dosificacion que liberan parte de la dosis de principio activo rapidamente y parte de la dosis de principio activo a una velocidad controlada (modificada, retardada) permiten la administracion una vez al dfa con un efecto de alimento relativamente pequeno y mejor biodisponibilidad oral en particular cuando se administran en ayunas.
De acuerdo con la invencion, por liberacion controlada se entiende una caractenstica de liberacion del principio activo que, tras la administracion, se ajusta, respecto al tiempo, transcurso y/o localizacion en el aparato gastrointestinal, de una forma que no puede lograrse tras la administracion de formulaciones convencionales tales como soluciones para administracion oral o formas de dosificacion solidas de liberacion rapida del principio activo como se describe, por ejemplo, en el documento EP 1 689 370 B1. Ademas del termino “liberacion controlada”, se usan frecuentemente tambien terminos alternativos como “modificada”, “retrasada” o “retardada”. Estos estan comprendidos tambien por el alcance de la presente invencion.
Por una forma de dosificacion farmaceutica de liberacion rapida y controlada combinadas se entiende que la dosis de principio activo presente en la forma de dosificacion se divide en al menos dos partes, a saber en al menos una dosis de principio activo que se libera rapidamente y al menos una dosis de principio activo que se libera de una forma controlada, que estan incorporadas en al menos dos compartimentos diferentes de la forma de dosificacion.
Con ello se logra que del 10 al 45 % del principio activo (I) (referido a la cantidad total declarada del principio activo (I)) se libera dentro de un periodo de 1 hora, del 40 al 70 % del principio activo (I) se libera dentro de un periodo de 4 horas y al menos el 80 % del principio activo (I) se libera dentro de un periodo de 10 horas de acuerdo con el procedimiento de liberacion USP con equipo 2 (pala) a de 50 a 100 revoluciones por minuto (rpm), preferiblemente 75 rpm, en 900 ml de un medio de liberacion adecuado, preferiblemente un tampon de citrato de fosfato de pH 6,8, y usando un sumidero de acuerdo con la Farmacopea japonesa.
En principio se conoce la combinacion de una porcion de liberacion rapida del principio activo (IR = liberacion inmediata) con una porcion de liberacion controlada del principio activo (CR = liberacion controlada). Esto tambien se aplica a sistemas de dos camaras osmoticos.
Connor, D.F. y Steingard, R.J., “New Formulations of Stimulants for Attention-Deficit Hyperactivity Disorder”, CNS Drugs 18 (2004), 1011-1030 y Coghill, D., Seth, S., “Osmotic, controlled-release metilphenidate for the treatment of ADHD”, Expert Opinion Pharmacotherapy 7 (2006), 2119-2136 describen diversas opciones para la combinacion de IR y CR, entre otros la combinacion de agregados que presentan diferentes velocidades de liberacion (SODAS™) o la tecnologfa OROS® (sistemas osmoticos) combinados con un recubrimiento de pelmula que comprende principio activo desde los que la parte de la dosis de principio activo se libera rapidamente. En este caso, se observa la administracion una vez al dfa para compensar una semivida muy corta del principio activo, para reducir efectos secundarios y para evitar una segunda administracion de comprimido durante el tiempo escolar de los ninos afectados. Por tanto, en este caso, la combinacion con la proporcion IR se dirige, por lo tanto, al comienzo directo de la actividad. A diferencia del principio activo (I), las sustancias usadas presentan buena solubilidad.
El documento WO 1993/000071 describe un sistema osmotico recubierto con una pelmula que comprende principio activo para retardar, despues de una liberacion de principio activo inicial dentro de los primeros 5 a 15 minutos tras la administracion, la liberacion adicional del principio activo desde 30 minutos a 4,5 horas (siendo el objetivo al menos 2 horas). Esta aplicacion se focalizo en problemas medicos que tienen que tener en cuenta un ritmo cardiaco, por ejemplo, relajacion de la aparicion de infartos de miocardio cuya incidencia es la mayor en las primeras horas de la manana. La administracion de la formulacion de farmaco en la tarde se supone que reduce, con la ayuda del
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segundo deposito de principio activo tras un tiempo de retardo suficientemente largo, el riesgo de infarto de miocardio en las primeras horas de la manana. De acuerdo con lo anterior la administracion incluye en particular bloqueadores del canal de calcio y en este caso especialmente clorhidrato de verapamilo. A diferencia del principio activo (I), la solubilidad de clorhidrato de verapamilo en agua es muy buena.
Mediante la presente invencion es posible proporcionar una forma de dosificacion farmaceutica estable que, en primer lugar, comprende una cantidad suficiente del principio activo (I) para su efecto farmaceutico y que, en segundo lugar, libera el principio activo (I) de modo que se observen las propiedades biofarmaceuticas problematicas del principio activo (I) con respecto a la solubilidad, el efecto del alimento y la absorcion. Para ello, el principio activo (I) se libera de la forma de dosificacion farmaceutica tanto rapidamente como de forma controlada (modificada, retardada), permitiendo asf, tras la administracion una vez al dfa, picos de nivel en plasma reducidos en comparacion con las formulaciones de comprimidos de liberacion rapida de acuerdo con el documento EP 1 689 370 B1, una dependencia del alimento muy poco pronunciado de los parametros farmacocineticos tales como de forma particular valores maximos de nivel en plasma (cmax) y biodisponibilidad (AUC) en comparacion con sistemas de dos camaras osmoticos sin una porcion de liberacion rapida de acuerdo con el documento EP 1 830 855 B1 y ademas una biodisponibilidad relativamente alta preferiblemente de al menos el 80 % tras la administracion en ayunas en comparacion con una formulacion de comprimido de liberacion rapida de acuerdo con el documento EP 1 689 370 B1.
El principio activo (I) esta presente en la modificacion cristalina en la que se obtiene el principio activo (I) mediante la preparacion de acuerdo con la ruta descrita en el documento WO 01/47919 en el ejemplo 44 y que se designa en lo sucesivo como modificacion I.
En las formas de dosificacion farmaceuticas de acuerdo con la invencion, el principio activo (I) esta presente en forma cristalina. En una realizacion particularmente preferida de la presente invencion, el principio activo (I) se usa en una forma micronizada de modificacion cristalina I. Aqrn, el principio activo (I) presenta preferiblemente un tamano de partfcula medio X50 inferior a 10 pm, en particular inferior a 8 pm, y un valor X90 inferior a 20 pm, en particular inferior a 15 pm.
Las formas de dosificacion farmaceuticas administrables por via oral solidas de acuerdo con la invencion que comprenden 5-cloro-W-({(5S)-2-oxo-3-[4-(3-oxo-4-morfolinil)fenil]-1,3-oxazolidin-5-il}metil)-2-tiofencarboxamida (I) se caracterizan porque comprenden una combinacion de liberacion rapida y controlada, en la que
• la dosis de principio activo de liberacion controlada se incorpora en un sistema de liberacion osmotico,
preferiblemente un sistema de dos camaras osmotico,
y
• el sistema de liberacion osmotico se combina con un sistema que libera el principio activo (I) rapidamente, preferiblemente un recubrimiento de pelfcula que comprende principio activo o un revestimiento que comprende principio activo formado por polvo o granulos (comprimido de nucleo/revestimiento).
Las formas de dosificacion farmaceuticas administrables por via oral solidas de acuerdo con la invencion que comprenden 5-cloro-W-({(5S)-2-oxo-3-[4-(3-oxo-4-morfolinil)fenil]-1,3-oxazolidin-5-il}metil)-2-tiofencarboxamida (I) se caracterizan porque comprenden una combinacion de liberacion rapida y controlada, en la que
de la forma de dosificacion farmaceutica
del 10 al 45 % del principio activo (I) de la cantidad total declarada de principio activo se libera despues de 1 hora, del 40 al 70 % del principio activo (I) se libera despues de 4 horas y al menos el 80 % del principio activo (I) se libera despues de 10 horas de acuerdo con el procedimiento de liberacion USP usando el equipo 2 (pala).
Las formas de dosificacion farmaceuticas administrables por via oral solidas de acuerdo con la invencion que comprenden 5-cloro-W-({(5S)-2-oxo-3-[4-(3-oxo-4-morfolinil)fenil]-1,3-oxazolidin-5-il}metil)-2-tiofencarboxamida (I) se caracterizan porque comprenden una combinacion de liberacion rapida y controlada, en la que
• la dosis de principio activo de liberacion controlada se incorpora en un sistema de liberacion osmotico, preferiblemente un sistema de dos camaras osmotico, y contiene del 55 al 90 % de la cantidad de principio activo total declarada, •
• el sistema de liberacion osmotico esta combinado con un sistema que libera el principio activo (I) rapidamente, preferiblemente un recubrimiento de pelfcula que comprende principio activo o un revestimiento en polvo o granulos que comprende principio activo (comprimido de nucleo/revestimiento) y contiene del 10 al 45 % de la cantidad de principio activo total declarada,
y en las que de la forma de dosificacion farmaceutica
del 10 al 45 % del principio activo (I) de la cantidad total declarada de principio activo se libera despues de 1 hora,
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del 40 al 70 % del principio activo (I) se libera despues de 4 horas y al menos el 80 % del principio activo (I) se libera despues de 10 horas de acuerdo con el procedimiento de liberacion USP usando el equipo 2 (pala).
En las formas de dosificacion farmaceuticas de acuerdo con la invencion, la dosis total del principio activo (I) es de 2,5 mg a 30 mg, preferiblemente de 5 mg a 25 mg, de forma particularmente preferible de 5 mg, 6 mg, 10 mg, 12 mg, 15 mg, 20 mg o de 24 mg.
La cantidad total de principio activo se divide en una porcion de liberacion rapida de la dosis de principio activo y una porcion de liberacion controlada de la dosis de principio activo. La porcion de liberacion rapida de la dosis de principio activo es del 10 al 45 % del principio activo (I). La porcion de liberacion controlada de la dosis de principio activo es del 55 al 90 % del principio activo (I).
Las formas de dosificacion adecuadas que permiten que el principio activo (I) se libere en una combinacion de liberacion rapida y controlada se basan por lo tanto en un sistema de liberacion osmotico en combinacion con una envoltura que comprende el principio activo de liberacion rapida, bien en la forma de un recubrimiento de pelfcula que comprende el principio activo o en la forma de un revestimiento en polvo o granulos (comprimido nucleo/revestimiento) de liberacion rapida del principio activo (I):
1. Liberacion controlada usando un sistema de liberacion osmotico
Para realizar un sistema de liberacion osmotico los comprimidos se rodean preferiblemente con una membrana semipermeable que presenta al menos una apertura, preferiblemente una apertura. La membrana permeable al agua es impermeable para los componentes del nucleo, pero permite la entrada de agua por osmosis desde el exterior al sistema. Mediante la presion osmotica resultante el agua que ha penetrado libera luego el principio activo (I) en forma disuelta o suspendida desde la(s) apertura(s) a la membrana. La liberacion de principio activo total y la velocidad de liberacion se pueden controlar mediante el espesor y la porosidad de la membrana semipermeable, la composicion del nucleo y el numero y tamano de la(s) apertura(s). Los aspectos de la formulacion, formas de administracion e informacion sobre los procedimientos de preparacion se describen, por ejemplo, en las siguientes publicaciones:
• Santus, G., Baker, R.W., “Osmotic drug delivery: a review of the patent literature”, Journal of Controlled Release 35 (1995), 1-21
• Verma, R.K., Mishra, B., Garg, S., “Osmotically controlled oral drug delivery”, Drug Development and Industrial Pharmacy 26 (2000), 695-708
• Verma, R.K., Krishna, D.M., Garg, S., “Formulation aspects in the development of osmotically controlled oral drug delivery systems”, Journal of Controlled Release 79 (2002), 7-27
• Verma, R. K., Arora, S., Garg, S., “Osmotic Pumps in drug delivery”, Critical Reviews in Therapeutic Drug Carrier Systems 21 (2004), 477-520
• Malaterre, V., Ogorka, J., Loggia, N., Gurny, R., “Oral osmotically driven systems: 30 years of development and clinical use”, European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics 73 (2009), 311-323
• Documentos US 4.327.725, US 4.765.989.
Son particularmente adecuados para el principio activo (I) sistemas de dos camaras (sistemas de empuje-tiro). En el sistema de dos camaras osmotico el principio activo (I) esta presente en forma cristalina, preferiblemente micronizada. Una ventaja de este sistema de dos camaras osmotico en relacion con el principio activo (I) es la velocidad de liberacion uniforme que se puede establecer durante un periodo de tiempo relativamente prolongado.
En el sistema de dos camaras osmotico, el nucleo comprende dos capas: una capa de principio activo y una capa osmotica. Tal sistema de dos camaras osmotico se describe de forma detalla, por ejemplo, en el documento DE 34 17 113 C2.
La capa de principio activo del sistema de dos camaras osmotico, que comprende del 55 al 90 % de la cantidad total del principio activo, esta compuesta preferiblemente por
• del 2 al 25 % del principio activo (I)
y
• del 60 al 95 % de uno o varios polfmeros osmoticamente activos, preferiblemente poli(oxido de etileno) de viscosidad media (de 40 a 100 mPa*s; solucion acuosa al 5 % de concentracion, 25 °C).
La capa osmotica del sistema de dos camaras osmotico esta compuesta preferiblemente por
• del 40 al 90 % de uno o varios polfmeros osmoticamente activos, preferiblemente de poli(oxido de etileno)
(de 5000 a 8000 mPa*s; solucion acuosa al 1 % de concentracion, 25 °C)
y
• del 10 al 40 % de un aditivo osmoticamente activo.
La diferencia hasta el 100 % en las capas individuals del sistema de dos camaras osmotico (capa de principio 5 activo y capa osmotica) son independientes una de otra, en cada caso formadas por uno o mas componentes adicionales en la forma de coadyuvantes farmaceuticamente habituales. Los porcentajes se basan en cada caso en el material total de la capa del nucleo en cuestion.
La capa de principio activo del sistema de dos camaras osmotico que comprende del 55 al 90 % de la cantidad total del principio activo esta compuesta de forma particularmente preferible por del 5 al 15 % de principio activo (I).
10 La capa de principio activo del sistema de dos camaras osmotico esta compuesta de forma particularmente preferible por del 75 al 90 % de uno o varios polfmeros osmoticamente activos, preferiblemente poli(oxido de etileno) de viscosidad media (de 40 a 100 mPa*s; solucion acuosa al 5 % de concentracion, 25 °C).
Otro objeto de la presente invencion son, ademas, formas de dosificacion farmaceutica administrables por via oral solidas, caracterizadas porque comprenden una combinacion de liberacion rapida y liberacion controlada, en las que 15 del 55 al 90 % del sistema de dos camaras osmotico que comprende el principio activo (I) consiste en
A) una capa de principio activo con la composicion
• del 2 al 25 % de principio activo (I),
• del 60 al 95 % de uno o varios polfmeros osmoticamente activos
B) una capa osmotica con la composicion
20 • del 40 al 90 % de uno o varios polfmeros osmoticamente activos,
• del 10 al 40 % de un aditivo osmoticamente activo y
C) una envoltura constituida por un material que es permeable al agua pero impermeable para los componentes del nucleo, presentando dicho material al menos una abertura en la parte del principio activo.
25 Se usan como aditivos osmoticamente activos en el nucleo del sistema de dos camaras osmotico, por ejemplo, todas las sustancias solubles en agua cuyo uso farmaceutico sea aceptable, tales como los coadyuvantes solubles en agua citados en la farmacopea o en “Hager” y “Remington Pharmaceutical Science”. Se puede hacer uso de forma particular de sales solubles en agua de acidos inorganicos u organicos o sustancias organicas no ionicas que presentan una solubilidad alta en agua, tales como carbohidratos, en particular azucares, alcoholes de azucar o 30 aminoacidos. De acuerdo con la invencion, se da preferencia particular al uso de cloruro de sodio.
Polfmeros hinchables hidrofilos que estan presentes de forma opcional adicionalmente en el nucleo son, por ejemplo, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, carboximetilcelulosa sodica, carboximetilalmidon sodico, acidos poliacnlicos y sus sales.
Coadyuvantes farmaceuticamente habituales que estan presentes de forma opcional adicionalmente en el nucleo 35 son, por ejemplo, sustancias tampon tales como bicarbonato sodico, aglutinantes tales como hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa y/o polivinilpirrolidona, lubricantes tales como estearato de magnesio, agentes humectantes tales como laurilsulfato de sodio, reguladores del flujo tales como sflice finamente dividida y un pigmento de color tal como oxido de hierro en una de las dos capas de diferenciacion de color entre la capa de principio activo y la capa osmotica.
40 La membrana semipermeable del sistema de liberacion de farmaco osmotico comprende un material que es permeable en agua pero impermeable para los componentes del nucleo. Tales materiales de membrana son conocidos en principio y se describen, por ejemplo, en el documento EP 1 024 793 B1, paginas 3-4, la descripcion de estos se incluye en este documento a modo de referencia. De acuerdo con la invencion se da preferencia al uso, como material de membrana, de acetato de celulosa o mezclas de acetato de celulosa y polietilenglicol. La 45 membrana semipermeable comprende preferiblemente del 5 al 20 % de formadores de poros referido al peso seco de la membrana semipermeable. La proporcion de la membrana semipermeable (peso seco) en la forma de dosificacion osmotica de acuerdo con la invencion es normalmente del 2 al 15 %.
Otro objeto de la presente invencion es un procedimiento para la preparacion del sistema de dos camaras osmotico de acuerdo con la invencion que comprende mezclar y preferiblemente granular los componentes de la capa de 50 principio activo y mezclar y granular preferiblemente los componentes de la capa osmotica, prefiriendose la
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granulacion en seco por compactacion con rodillos para la preparacion de las dos capas, y los dos tipos de granulos se prensan luego en una prensa de comprimidos bicapa para dar un comprimido bicapa. El nucleo resultante se recubre luego con una membrana semipermeable y se provee la envoltura de una o mas aperturas en el lado del principio activo.
Para asegurar la liberacion inicial del principio activo, el sistema de liberacion osmotico tiene que ser recubierto con un recubrimiento de pelmula que comprende el principio activo o un revestimiento que comprende el principio activo formado por polvo o granulos. De forma espedfica en el caso de los sistemas de liberacion de principio activo osmoticos basados en acetato de celulosa, cuando se aplica una capa adicional, tiene que encontrarse el mejor compromiso entre la distribucion de principio activo homogenea en el recubrimiento resultante (recubrimiento de pelmula o revestimiento formado por polvo o granulos), su espesor y duracion de procedimiento o estabilidad, independientemente de si el recubrimiento es un recubrimiento de pelmula que comprende el principio activo o un revestimiento que comprende el principio activo formado por polvo o granulos.
2. Envoltura de principio activo de liberacion rapida
2.1 Principio activo en el recubrimiento de pelicula
Como polfmeros de formacion de pelmula usados para la aplicacion del recubrimiento de pelmula que comprenden el compuesto pueden usarse derivados de celulosa, polfmeros sinteticos y mezclas de los mismos. Los derivados de celulosa que se pueden citar son metilcelulosa, hidroximetilpropilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, carboximetilcelulosa- sodica, hidroxietilcelulosa y mezclas de los mismos. Como polfmeros sinteticos se pueden citar polivinilpirrolidona, copolfmero de vinilpirrolidona/acetato de vinilo, poli(alcohol vimlico) (PVA), poli(acetato de vinilo), poli(alcohol vimlico) parcialmente hidrolizado, copolfmeros de poli(alcohol vimlico)/polietilenglicol (PEG) y mezclas de los mismos. En este caso formadores de pelmula preferidos son poli(alcohol vimlico), poli(acetato de vinilo), poli(alcohol vimlico) parcialmente hidrolizado, copolfmeros de poli(alcohol vimlico)/polietilenglicol y mezclas de los mismos.
El recubrimiento de pelmula puede comprender adicionalmente coadyuvantes tales como agentes humectantes (por ejemplo sales de sodio de sulfatos de alcohol graso tales como laurilsulfato de sodio, sulfosuccinatos tales como dioctilsulfosuccinato de sodio, esteres grasos parciales de alcohol politudrico tales como monoestearato de glicerol o esteres grasos parciales de sorbitan tales como monolaurato de sorbitan), pigmentos (por ejemplo, dioxido de titanio, talco), pigmentos de color (por ejemplo oxido de hierro rojo, amarillo o negro o mezclas de los mismos), agentes de liberacion (por ejemplo, caolm, talco, sflice finamente dividida, estearato de magnesio, monoestearato de glicerol), y/o plastificantes (por ejemplo polietilenglicol, polipropilenglicol, propilenglicol, glicerol, triacetina, citrato de trietilo).
Se puede hacer uso tambien de preparaciones comerciales disponibles, “barnices de acabado”, que ya comprenden coadyuvantes farmaceuticos adicionales y que pueden dispersarse de forma sencilla en agua. Ejemplos que se pueden citar son:
• barnices de acabado Kollicoat IR (BASF; basados en PVA-co-PEG), que consisten en Kollicoat IR, Kollidon
VA64, caolm, laurilsulfato de sodio y de forma opcional otros pigmentos de color y
• barnices Opadry II (Colorcon; basado en PVA), que consisten en PVA (parcialmente hidrolizado), talco,
polietilenglicol, dioxido de titanio y de forma opcional oxidos de hierro y lecitina.
En el recubrimiento de pelmula que comprende el principio activo, la proporcion del principio activo (I) es preferiblemente del 5 al 30 %, de forma particularmente preferible del 10 al 25 %, y la proporcion de agente humectante es preferiblemente del 0,1 al 2 %, de forma particularmente preferible del 0,25 al 1 %, referido al peso seco del recubrimiento de pelmula. La proporcion del recubrimiento de pelmula en la forma de dosificacion de acuerdo con la invencion se encuentra preferiblemente en el intervalo del 5 al 15 %.
2.2. Envoltura de polvo o granulo como recubrimiento de revestimiento (comprimido de nucleo/revestimiento)
Debido a las propiedades de superficie desfavorables del sistema de liberacion osmotico recubierto con membrana, las dimensiones del recubrimiento del revestimiento (= revestimiento formado por polvo o granulos) tienen que ser suficientes para asegurar una estabilidad satisfactoria del revestimiento. El revestimiento formado por polvo o granulos que libera rapidamente el principio activo (I) comprende los coadyuvantes habituales conocidos por el especialista en la tecnica, por ejemplo, agentes humectantes en la forma de tensioactivos (por ejemplo laurilsulfato de sodio, polisorbatos), aglutinantes (por ejemplo azucares, alcoholes de azucar, almidones, derivados de celulosa, alginatos, pectinas, polietilenglicoles o polivinilpirrolidona), cargas en la forma de derivados de celulosa (por ejemplo celulosa microcristalina), almidones (nativo o modificado, por ejemplo almidon de patata), azucares (por ejemplo lactosa), alcoholes de azucar (por ejemplo manitol, sorbitol) y tambien cargas inorganicas (por ejemplo fosfato de calcio, oxido de magnesio), disgregantes en la forma de derivados de almidon (por ejemplo, carboximetilalmidon sodico reticulado, glicolato de almidon sodico), derivados de celulosa (por ejemplo carboximetilcelulosa reticulada) o polivinilpirrolidona reticulada, y agentes de deslizamiento (en el presente documento como un termino general para lubricantes/agentes de deslizamiento/mejoradores del flujo), por ejemplo estearato de magnesio, estearato de calcio, acido estearico, talco y sflice finamente dividida.
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La envoltura del revestimiento de acuerdo con la invencion se prepara mediante procedimientos conocidos por el especialista en la tecnica, preferiblemente como se describe en el documento EP 1 689 370 B1 mediante granulacion en lecho fluidizado. Los granulos que liberan rapidamente el principio activo (I) se usan luego como granulos de envoltura y, con el sistema de dos camaras osmotico como nucleo, se prensan en una prensa de comprimidos de nucleo/revestimiento dando un comprimido de nucleo/revestimiento.
En el recubrimiento de revestimiento la proporcion del principio activo (I) es preferiblemente del 0,5 al 10 %, de forma particularmente preferible del 1 al 5 %, referido al peso del revestimiento formado por polvo o granulos. Puede anadirse opcionalmente hasta el 1 % de un agente humectante y la proporcion del revestimiento formado de polvo o granulos de la masa total de la forma de dosificacion de acuerdo con la invencion es preferiblemente al menos el 50 %.
Otro objeto de la presente invencion son medicamentos para via oral que se administran una vez al dfa y que comprenden una forma de dosificacion de acuerdo con la invencion.
Otro objeto de la presente invencion es un procedimiento para la preparacion de la forma de dosificacion farmaceutica administrable por via oral solida de acuerdo con la invencion que presenta liberacion rapida y controlada combinadas, caracterizado porque los componentes de la capa de principio activo se mezclan y se granulan preferiblemente, los componentes de la capa osmotica se mezclan y se granulan preferiblemente, y los dos granulos se prensan luego en una prensa de comprimidos bicapa dando un comprimido bicapa y el nucleo resultante se recubre luego con una membrana semipermeable y la envoltura se provee sobre el lado del principio activo de una o varias aperturas y el nucleo recubierto con membrana resultante se rodea luego con una capa de principio activo de liberacion rapida bien mediante aplicacion de un recubrimiento de pelfcula que comprende el principio activo (I) o mediante prensado de los granulos que comprenden principio activo preparados mediante granulacion en lecho fluidizado sobre el nucleo.
Otro objeto de la presente invencion son medicamentos que comprenden una forma de dosificacion farmaceutica administrable por via oral solida de acuerdo con la invencion que comprende el principio activo (I) y liberacion del principio activo (I) de una forma rapida y controlada combinada (modificada, retardada).
Otro objeto de la presente invencion es el uso de una forma de dosificacion farmaceutica administrable por via oral solida que comprende el principio activo (I) y presenta liberacion rapida combinada y controlada para la preparacion de un medicamento para la profilaxis, profilaxis secundaria y/o tratamiento de trastornos, de forma particular trastornos tromboembolidos arteriales y/o venosos.
Otro objeto de la presente invencion es el uso de una forma de dosificacion farmaceutica administrable por via oral solida de acuerdo con la invencion de liberacion rapida y controlada combinadas que comprende el principio activo (I) para la profilaxis, profilaxis secundaria y/o tratamiento de trastornos, de forma particular trastornos tromboembolidos arteriales y/o venosos, tales como infarto de miocardio, angina de pecho (incluyendo angina inestable), reoclusiones y reestenosis tras angioplastia o derivacion aortocoronaria, apoplejfa, ataques isquemicos transitorios, enfermedades de oclusion arterial periferica, embolismos pulmonares o trombosis venosa profunda.
Otro objeto de la presente invencion es el uso de una forma de dosificacion farmaceutica administrable por via oral solida de acuerdo con la invencion que comprende el principio activo (I) y presenta liberacion rapida y controlada combinadas para la preparacion de un medicamento para la profilaxis, profilaxis secundaria y/o tratamiento de trastornos, de forma particular trastornos tromboembolidos arteriales y/o venosos, tales como infarto de miocardio, angina de pecho (incluyendo angina inestable), reoclusiones y reestenosis tras angioplastia o derivacion aortocoronaria, apoplejfa, ataques isquemicos transitorios, enfermedades de oclusion arterial periferica, embolismos pulmonares o trombosis venosa profunda.
Otro objeto de la presente invencion es el uso de 5-cloro-W-({(5S)-2-oxo-3-[4-(3-oxo-4-morfolinil)fenil]-1,3-oxazolidin- 5-il}metil)-2-tiofenocarboxamida (I) para la preparacion de una forma de dosificacion farmaceuticamente administrable por via oral de acuerdo con la invencion de liberacion rapida y controlada combinadas.
Otro objeto de la presente invencion es un procedimiento para la profilaxis, profilaxis secundaria y/o tratamiento de trastornos tromboembolicos arteriales y/o venosos mediante administracion de una dosificacion farmaceuticamente administrable por via oral solida de acuerdo con la invencion que comprende el principio activo (I) y presenta liberacion rapida y controlada combinada.
A continuacion la invencion se ilustra con mayor detalle mediante realizaciones preferidas; sin embargo la invencion no se limita a las realizaciones. A menos que se indique de otra forma, todas las cantidades dadas a continuacion son en porcentaje en peso.
Parte experimental:
A menos que se indique de otra forma los estudios de liberacion in vitro descritos anteriormente se llevan a cabo de acuerdo con el procedimiento de liberacion USP usado el equipo 2 (pala). La velocidad rotacional del agitador es 75 rpm (revoluciones por minuto) en 900 ml de un tampon de fosfato/citrato de pH 6,8 preparado a partir de 1,25 ml de
acido ortofosforico, 4,75 g de acido cftrico monohidratado y 27,47 g de hidrogenofosfato de disodio hidratado en 10 l de agua. Para fijar las condiciones sumidero se anade laurilsulfato de sodio a la solucion. La cantidad anadida depende de la dosificacion; preferiblemente, la cantidad anadida es del 0,05 al 0,5 % de laurilsulfato de sodio, en particular preferiblemente del 0,2 al 0,4 % de laurilsulfato de sodio. Preferiblemente, se anade el 0,2 % de 5 laurilsulfato de sodio a una dosis de principio activo de 5 a 10 mg de rivaroxaban, se anade el 0,3 % de laurilsulfato de sodio a una dosis de 11 a 15 mg de rivaroxaban y se anade el 0,4 % de laurilsulfato de sodio a una dosis de 16 a 24 mg de rivaroxaban. El especialista en la tecnica esta al tanto de que se requiere una cantidad minima de laurilsulfato de sodio en funcion de la dosis del principio activo para conseguir condiciones sumidero. Sin embargo los perfiles de liberacion no cambian significativamente si la cantidad de laurilsulfato de sodio se ve aumentada por 10 encima de esta cantidad minima. La liberacion de los comprimidos tiene lugar desde un sumidero de acuerdo con la Farmacopea japonesa.
Formulacion de ejemplo 1 (contenido declarado = 12 mg/comprimido)
Nucleo
Capa de principio activo:

principio activo (I), micronizado 8,4 mg

hidroxipropilmetilcelulosa (5 cp) 5,7 mg

oxido de polietileno * 94,8 mg

sflice finamente dividida (Aerosil 200) 0,9 mg

estearato de magnesio 0,3 mg
110,1 mg
Capa osmotica: hidroxipropilmetilcelulosa (5 cp)
3,69 mg
cloruro de sodio
21,51 mg
oxido de polietileno **
47,60 mg
oxido de hierro rojo
0,72 mg
estearato de magnesio
0,18 mg
73,70 mg
Recubrimiento de membrana
acetato de celulosa
17,16 mg
polietilenglicol 3350
2,28 mg
19,44 mg
Recubrimiento de pelicula principio activo (I), micronizado
4,0 mg
laurilsulfato de sodio
0,1 mg
Opadry II 85G35294 rosa ***
15,9 mg
20,0 mg
* viscosidad de la solucion acuosa al 5 % de concentracion (25 °C, viscosfmetro Brookfield modelo RVT, huso N° 1, velocidad de giro: 50 rpm): 40-100 mPas (por ejemplo POLYOX™ resina soluble en agua NF WSR N-80; Dow)
** viscosidad de la solucion acuosa al 1 % de concentracion (25 °C, viscosfmetro Brookfield modelo RVF, huso N° 2, velocidad de giro: 2 rpm): 5000-8000 mPas (por ejemplo POLYOX™ resina soluble en agua NF coagulante WSR; Dow)
*** poli(alcohol vimlico) (parcialmente hidrolizado) lecitina, dioxido de titanio, oxido de hierro
, talco, oxido de polietileno 3350,
Preparacion:
15 Los componentes de la capa de principio activo se mezclan y se someten a granulacion en seco (granulacion en
rodillos). Los componentes de la capa osmotica se mezclan y someten igualmente a granulacion en seco
(granulacion en rodillos). En una prensa de formacion de comprimidos bicapa se prensan los dos tipos de granulos para dar un comprimido bicapa (diametro de 8 mm). Se recubren los comprimidos con una solucion de acetato de celulosa y polietilenglicol en acetona y se secan. Cada comprimido se provee luego sobre la parte del principio activo 20 con una apertura que presenta un diametro de 0,9 mm usando un taladro manual. Para el recubrimiento
subsiguiente de los comprimidos se prepara una suspension mediante disolucion inicial de laurilsulfato de sodio en agua, luego se suspende el principio activo (I) en esta solucion y luego se dispersa el recubrimiento final Opadry en esta suspension.
Liberacion in vitro de la formulacion de ejemplo 1
tiempo [min]
60 120 240 360 480 600
liberacion [ %]
33 43 64 85 100 102
(pala USP, 75 rpm, 900 ml de tampon fosfato pH 6,8 +
NaLS al 0,3 %, sumidero JP)
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Formulacion de ejemplo 2 (contenido declarado = 14 mg/comprimido)
Nucleo
Capa de principio activo:
principio activo (I), micronizado
8 4 mg
hidroxipropilmetilcelulosa (5 cp)
5 7 mg
oxido de polietileno *
94 ,8 mg
sflice finamente dividida (Aerosil 200)
0 9 mg
estearato de magnesio
0 3 mg
110,1 mg
Capa osmotica:

hidroxipropilmetilcelulosa (5 cp) 3,69 mg

cloruro de sodio 21,51 mg

oxido de polietileno ** 47,60 mg

oxido de hierro rojo 0,72 mg

estearato de magnesio 0,18 mg
73,70 mg
Recubrimiento de membrana
acetato de celulosa 22,5 mg
polietilenglicol 3350 2,25 mg
24,75 mg
Recubrimiento de revestimiento
principio activo (I), micronizado
6 0 mg
hidroxipropilmetilcelulosa, 5 cP
14 ,4 mg
laurilsulfato de sodio
0 9 mg
celulosa microcristalina
192. ,0 mg
lactosa monohidratada
177. ,4 mg
croscarmelosa sodica
14 ,4 mg
estearato de magnesio
2 9 mg
00 o ,0 mg
* viscosidad de la solucion acuosa al 5 % de concentracion (25 °C, viscosfmetro Brookfield modelo RVT, huso N° 1, velocidad de giro: 50 rpm): 40-100 mPas (por ejemplo POLYOX™ resina soluble en agua NF WSR N-80; Dow)
** viscosidad de la solucion acuosa al 1 % de concentracion (25 °C, viscosfmetro Brookfield modelo RVF, huso N° 2, velocidad de giro: 2 rpm): 5000-8000 mPas (por ejemplo POLYOX™ resina soluble en agua NF coagulante WSR; Dow)
Preparacion:
Nucleo: Los componentes de la capa de principio activo se mezclan y se someten a granulacion en seco (granulacion en rodillos). Los componentes de la capa osmotica se mezclan y someten igualmente a granulacion en seco (granulacion en rodillos). En una prensa de formacion de comprimidos bicapa se prensan los dos tipos de granulos para dar un comprimido bicapa (diametro de 8 mm).
5 Recubrimiento de membrana: Se recubren los comprimidos con una solucion de acetato de celulosa y polietilenglicol en acetona y se secan. Cada comprimido se provee luego sobre la parte del principio activo con una apertura que presenta un diametro de 0,9 mm usando un taladro manual.
Recubrimiento de revestimiento: se disuelven en agua hidroxipropilmetilcelulosa, 5 cP y laurilsulfato de sodio. El principio activo (I) micronizado se suspende en esta solucion. En una granulacion en lecho fluidizado se pulveriza la 10 suspension preparada de esta forma como un lfquido de granulacion en la carga inicial de celulosa microcristalina, lactosa monohidratada y croscarmelosa sodica. Despues de secar y tamizar (tamano de malla 0,8 mm) de los granulos formados, se anade estearato de magnesio y se mezclan los componentes.
En una prensa de comprimidos nucleo/revestimiento los granulos obtenidos de esta forma y los nucleos ya recubiertos con una membrana se prensan para dar comprimidos nucleo/revestimiento (diametro l2 mm).
15 Liberacion in vitro de la formulacion de ejemplo 2
tiempo [min]
60 120 240 360 480 600
liberacion [ %]
44 47 61 75 88 98
(pala USP, 75 rpm, 900 ml de tampon fosfato pH 6,8 + NaLS al 0,3 %, sumidero JP)
Formulacion de ejemplo 3 (contenido declarado = 12 mg/comprimido)
Nucleo
Capa de principio activo:

principio activo (I), micronizado 10,0 mg

hidroxipropilmetilcelulosa (5 cp) 5,7 mg

oxido de polietileno * * 93,2 mg

sflice finamente dividida (Aerosil 200) 0,9 mg

estearato de magnesio 0,3 mg

_______________________________________________________110,1 mg
Capa osmotica:

hidroxipropilmetilcelulosa (5 cp) 3,69 mg

cloruro de sodio 21,51 mg

oxido de polietileno ** 47,60 mg

oxido de hierro rojo 0,72 mg

estearato de magnesio 0,18 mg

_______________________________________________________73,70 mg
Recubrimiento de membrana

acetato de celulosa 14,58 mg

polietilenglicol 3350 1,94 mg

_______________________________________________________16,52 mg
Recubrimiento de pelicula

principio activo (I), micronizado 2,5 mg

laurilsulfato de sodio 0,1 mg

Opadry II 85G35294 rosa *** 17,4 mg
___________________________________________________________ 20,0 mg
* viscosidad de la solucion acuosa al 5 % de concentracion (25 °C, viscosfmetro Brookfield modelo RVT, huso N° 1, velocidad de giro: 50 rpm): 40-100 mPas (por ejemplo POLYOX™ resina soluble en agua NF WSR N-80; Dow)
** viscosidad de la solucion acuosa al 1 % de concentracion (25 °C, viscosfmetro Brookfield modelo RVF, huso N° 2, velocidad de giro: 2 rpm): 5000-8000 mPas (por ejemplo POLYOX™ resina soluble en agua NF coagulante WSR; Dow)
*** poli(alcohol vimlico) (parcialmente hidrolizado), talco, oxido de polietileno 3350, lecitina, dioxido de titanio, oxido de hierro
La preparacion se llevo a cabo de forma analoga a la formulacion de ejemplo 1. Liberacion in vitro de la formulacion de ejemplo 3
tiempo [min]
60 120 240 360 480 600
liberacion [ %]
19 32 59 85 96 96
(pala USP, 75 rpm, 900 ml de tampon fosfato pH 6,8 +
NaLS al 0,3 %, sumidero JP)
Formulacion de ejemplo 4 (contenido declarado =
12 mg/comprimido)
Nucleo
Capa de principio activo:
principio activo (I), micronizado
10,0 mg
hidroxipropilmetilcelulosa (5 cp)
5,7 mg
oxido de polietileno *
93,2 mg
sflice finamente dividida (Aerosil 200)
0,9 mg
estearato de magnesio
0,3 mg
110,1 mg
Capa osmotica:
hidroxipropilmetilcelulosa (5 cp)
3,69 mg
cloruro de sodio
21,51 mg
oxido de polietileno **
47,60 mg
oxido de hierro rojo
0,72 mg
estearato de magnesio
0,18 mg
73,70 mg
Recubrimiento de membrana
acetato de celulosa
17,16 mg
polietilenglicol 3350
2,28 mg
19,44 mg
Recubrimiento de pelfeula
principio activo (I), micronizado
2,5 mg
laurilsulfato de sodio
0,1 mg
Opadry II 85G35294 rosa ***
17,4 mg
20,0 mg
* viscosidad de la solucion acuosa al 5 % de concentracion (25 °C, viscos^etro Brookfield modelo RVT, huso N° 1, velocidad de giro: 50 rpm): 40-100 mPas (por ejemplo POLYOX™ resina soluble en agua NF WSR N-80; Dow)
** viscosidad de la solucion acuosa al 1 % de concentracion (25 °C, viscosfmetro Brookfield modelo RVF, huso N° 2, velocidad de giro: 2 rpm): 5000-8000 mPas (por ejemplo POLYOX™ resina soluble en agua NF coagulante WSR; Dow)
*** poli(alcohol vimlico) (parcialmente hidrolizado), talco, oxido de polietileno 3350, lecitina, dioxido de titanio, oxido de hierro
5
La preparacion se llevo a cabo de forma analoga a la formulacion de ejemplo 1. Liberacion in vitro del ejemplo de formulacion 4
tiempo [min]
60 120 240 360 480 600
liberacion [ %]
19 27 50 72 91 96
(pala USP, 75 rpm, 900 ml de tampon fosfato pH 6,8 + NaLS al 0,3 %, sumidero JP)
Formulacion de ejemplo 5 (contenido declarado = 12 mg/comprimido) Nucleo
Capa de principio activo:
principio activo (I), micronizado hidroxipropilmetilcelulosa (5 cp) oxido de polietileno * sflice finamente dividida (Aerosil 200) estearato de magnesio
10,0 mg 5,7 mg 93,2 mg 0,9 mg 0,3 mg
110,1 mg
Capa osmotica: hidroxipropilmetilcelulosa (5 cp)
3,69 mg
cloruro de sodio
21,51 mg
oxido de polietileno **
47,60 mg
oxido de hierro rojo
0,72 mg
estearato de magnesio
0,18 mg
73,70 mg
Recubrimiento de membrana

acetato de celulosa 19,73 mg

polietilenglicol 3350 2,62 mg
22,35 mg
Recubrimiento de pelicula

principio activo (I), micronizado 2,5 mg

laurilsulfato de sodio 0,1 mg

Opadry II 85G35294 rosa *** 17,4 mg
20,0 mg
* viscosidad de la solucion acuosa al 5 % de concentracion (25 °C, viscosfmetro Brookfield modelo RVT, huso N° 1, velocidad de giro: 50 rpm): 40-100 mPas (por ejemplo POLYOX™ resina soluble en agua NF WSR N-80; Dow)
** viscosidad de la solucion acuosa al 1 % de concentracion (25 °C, viscosfmetro Brookfield modelo RVF, huso N° 2, velocidad de giro: 2 rpm): 5000-8000 mPas (por ejemplo POLYOX™ resina soluble en agua NF coagulante WSR; Dow)
*** poli(alcohol vimlico) (parcialmente hidrolizado), talco, oxido de polietileno 3350, lecitina, dioxido de titanio, oxido de hierro
La preparacion se llevo a cabo de forma analoga a la formulacion ejemplo 1. Liberacion in vitro del ejemplo de formulacion 5
tiempo [min]
60 120 240 360 480 600
liberacion [ %]
18 23 42 61 80 93
(pala USP, 75 rpm, 900 ml de tampon fosfato pH 6,8 + NaLS al 0,3 %, sumidero JP)
5
Resultados in vivo: estudios farmacocineticos en seres humanos
Formulacion de ejemplo 1 de acuerdo con la invencion se ensayo en un estudio farmacocinetico en voluntarios sanos (n = 11) en comparacion con una formulacion de comprimido de liberacion rapida del principio activo (I) (la formulacion se describe como ejemplo 5.1/tabla B en el documento EP 1 689 370 B1), administrandose la 10 formulacion de ejemplo 1 bien a un estomago vacfo o bien tras un desayuno americano para comprobar el efecto del alimento en la biodisponibilidad (AUC) y los picos de nivel en plasma (valores de cmax). Las relaciones AUCnormalizada y
Cmax normaiizada (relacion de formulacion de ejemplo 1 (CR = liberacion controlada) a formulacion de comprimidos de liberacion rapida (IR = liberacion inmediata)) en cada caso en un estomago vado (en ayunas) y tras un desayuno americano (alimentado) y por tanto la relacion de estos valores se establecen como parametros farmacocineticos relevantes en la tabla 1.
5 Tabla 1: Formulacion de ejemplo 1 en comparacion con un comprimido de liberacion rapida de 10 mg
Tasa AUC normaiizada
CR en ayunas/IR en ayunas
0,870
CR alimentado/IR en ayunas
1,015
CR alimentado/CR en ayunas
1,17
Tasa Cmax normaiizada
CR en ayunas/IR en ayunas
0,582
CR alimentado/IR en ayunas
0,879
CR alimentado/CR en ayunas
1,51
CR = liberacion controlada = formulacion ejemplo 1; IR = comprimido de liberacion inmediata
A tttulo comparativo se listan en una tabla los resultados de estudios farmacocineticos llevados a cabo de forma analoga con las formulaciones comparativas A a C. Estos sistemas de dos camaras osmoticas sin proporcion alguna de liberacion rapida de principio activo presentan la siguiente composicion (establecida en mg/comprimido):
Formulacion comparativa Contenido declarado (mg/comprimido) Nucleo
A 10 B 20 C 12
Capa de principio activo
principio activo (I), micronizado
11,0 22,0 12,5
hidroxipropilmetilcelulosa (5 cP)
9,1 8,5 5,7
oxido de polietileno *
138,1 127,7 90,7
sflice finamente dividida (Aerosil 200, Degussa)
1,3 1,3 0,9
estearato de magnesio
0,6 0,6 0,3
160,1 160,1 110,1
Capa osmotica
hidroxipropilmetilcelulosa (5 cP)
4,1 4,1 3,69
cloruro de sodio
23,9 23,9 21,51
oxido de polietileno **
52,9 52,9 47,6
oxido de hierro rojo
0,8 0,8 0,72
estearato de magnesio
0,2 0,2 0,18
81,9 81,9 73,7
Membrana osmotica
acetato de celulosa
18,0 18,0 14,3
polietilenglicol 400
3,0 3,0 ---
polietilenglicol 3350
--- --- 1,9
21,0 21,0 16,2
Recubrimiento de color no funcional
6,0 6,0 ---
* viscosidad de la solucion acuosa al 5 % de concentracion (25 °C, viscosfmetro Brookfield modelo RVT, huso N °1, velocidad de giro: 50 rpm): 40-100 mPas (por ejemplo POLYOX™ resina soluble en agua NF WSR N-80; Dow)
** viscosidad de la solucion acuosa al 1 % de concentracion (25 °C, viscosfmetro Brookfield modelo RVF, huso N °2, velocidad de giro: 2 rpm): 5000-8000 mPas (por ejemplo POLYOX™ resina soluble en agua NF coagulante WSR; Dow)
Los comprimidos A a C se prepararon de forma analoga al ejemplo de formulacion 3.2 del documento EP 1 830 855 B1. Para formulaciones comparativas A y B el formato de comprimidos seleccionado fue de 8,7 mm; la formulacion
comparativa C se prenso en comprimidos de 8 mm.
Tasas de liberacion in vitro [ %] de formulaciones comparativas A a C:
Tiempo [min]
60 120 240 360 480
Formulacion A
4 20 56 86 101
Formulacion B
4 21 58 89 102
Formulacion C
1 16 52 87 99
(pala USPT, 75 rpm, 900 ml de tampon fosfato pH 6,8 + NaLS, sumidero JP)
La tabla 2 enumera los parametros farmacocineticos relevantes de las tasas AUCnormaiizada y Cmax normaiizada en cada 5 caso de administracion en un estomago vado (alimentado) y tras un desayuno americano (alimentado) (tasa de formulaciones comparativas A, B y C (CR) respecto a la formulacion de comprimido de liberacion rapida (IR) y tambien la relacion de estos valores).
Tabla 2: Formulaciones comparativas A a C en comparacion con comprimidos de liberacion rapida de 10 mg
A B C
Tasa AUC normalizada
CR en ayunas/IR en ayunas
0,730 0,669 0,615
CR alimentado/IR en ayunas
0,961 0,944 0,989
CR alimentado/CR en ayunas
1,32 1,41 1,61
Tasa Cmax normalizada
CR en ayunas/IR en ayunas
0,265 0,354 0,220
CR alimentado/IR en ayunas
0,646 0,736 0,702
CR alimentado/CR en ayunas
2,41 2,08 3,19
CR = liberacion controlada = formulaciones comparativas A a C; IR = comprimido de liberacion inmediata
10 Esto demuestra la superioridad de la formulacion de ejemplo 1 en comparacion con las formulaciones A a C. Mientras que las formulaciones comparativas A a C presentan factores cmax normalizada alimentado/en ayunas (es decir, administracion tras un desayuno americano en comparacion con la administracion en un estomago vado) de 2,08 a 3,19, para la formulacion de ejemplo 1 este valor es solo de 1,51 - por tanto, el efecto del alimento de los valores de cmax normalizada es notablemente menos pronunciado.
15 El efecto del alimento en la biodisponibilidad relativa para la formulacion ejemplo 1 es igualmente menos pronunciado (factor 1,17 en comparacion con 1,32 a 1,61 para formulaciones comparativas A a C). Fue adicionalmente posible aumentar la biodisponibilidad relativa tras administracion a un estomago vado de la formulacion ejemplo 1 hasta el 87 % en comparacion a 61,5 a 73 % para formulaciones comparativas A a C.

Claims (14)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    REIVINDICACIONES
    1. Forma de dosificacion farmaceutica solida administrable por v^a oral que comprende 5-cloro-A/-({(5S)-2-oxo- 3-[4-(3-oxo-4-morfolinil)fenil]-1,3-oxazolidin-5-il}metil)-2-tiofencarboxamida (I), caracterizada porque consiste en una combinacion de liberacion rapida y controlada, en la que
    la dosis de principio activo de liberacion controlada se incorpora en un sistema de dos camaras osmotico, y
    el sistema de liberacion osmotico se combina con un recubrimiento de peKcula que comprende el principio activo de liberacion rapida del principio activo (I) o un revestimiento que comprende el principio activo formada por polvo o granulos (comprimido de nucleo/revestimiento).
  2. 2. Forma de dosificacion farmaceutica solida administrable por via oral de acuerdo con la reivindicacion 1, caracterizada porque se incorporan en el sistema de dos camaras osmotico del 55 al 90 % de principio activo (I) como porcion de liberacion controlada de la dosis de principio activo y se incorpora en el recubrimiento de pelfcula de liberacion rapida del 10 al 45 % del principio activo (I) como porcion de liberacion rapida de la dosis de principio activo o un principio activo que comprende un revestimiento formado por polvo o granulos (comprimido de nucleo/revestimiento).
  3. 3. Forma de dosificacion farmaceutica solida administrable por via oral de acuerdo con las reivindicaciones 1 o 2, caracterizada porque del 55 al 90 % del sistema de dos camaras osmotico que comprende el principio activo (I) consiste en
    A) una capa de principio activo que presenta la composicion
    • del 2 al 25 % del principio activo (I),
    • del 60 al 95 % de uno o varios de los polfmeros osmoticamente activos
    B) una capa osmotica que presenta la composicion
    • del 40 al 90 % de uno o varios de los polfmeros osmoticamente activos,
    • del 10 al 40 % de un aditivo osmoticamente activo
    y
    C) una envoltura que consiste en un material que es permeable al agua pero impermeable para los componentes del nucleo, que presenta al menos una apertura en el lado del principio activo.
  4. 4. Forma de dosificacion farmaceutica solida administrable por via oral de acuerdo con las reivindicaciones 1 o 2, caracterizada porque el recubrimiento de pelfcula que comprende principio activo que comprende del 10 al 45 % de principio activo (I) esta compuesto por del 5 al 30 % de principio activo (I) y del 0,1 al 2 % de agente humectante, referido al peso seco del recubrimiento de pelfcula.
  5. 5. Forma de dosificacion farmaceutica solida administrable por via oral de acuerdo con las reivindicaciones 1 o 2, caracterizada porque el revestimiento formado de polvo o granulos (comprimido de nucleo/revestimiento) y que comprende del 10 al 45 % de principio activo (I) esta compuesto por del 0,5 al 10 % de principio activo (I), referido al peso del revestimiento formado por polvo o granulos.
  6. 6. Forma de dosificacion farmaceutica solida administrable por via oral de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizada porque la forma de dosificacion farmaceutica libera del 10 al 45 % del principio activo (I) de la cantidad total declarada del principio activo despues de 1 hora, del 40 al 70 % del principio activo (I) despues de 4 horas y al menos el 80 % del principio activo (I) despues de 10 horas de acuerdo con el procedimiento de liberacion USP usando el equipo 2 (pala).
  7. 7. Forma de dosificacion farmaceutica solida administrable por via oral de acuerdo con la reivindicacion 6, caracterizada porque el procedimiento de liberacion USP se lleva a cabo usando el equipo 2 (pala) a 75 rpm en 900 ml de un tampon de fosfato/citrato de pH 6,8 con adicion del 0,4 % de laurilsulfato de sodio como medio de liberacion y usando un sumidero de acuerdo con la Farmacopea Japonesa.
  8. 8. Forma de dosificacion farmaceutica solida administrable por via oral de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizada porque la dosis total del principio activo (I) es de 2,5 mg a 30 mg.
  9. 9. Forma de dosificacion farmaceutica solida administrable por via oral de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizada porque el principio activo (I) esta presente en forma cristalina.
  10. 10. Forma de dosificacion farmaceutica solida administrable por via oral de acuerdo con la reivindicacion 9,
    caracterizada porque el principio activo (I) esta presente en forma micronizada.
  11. 11. Forma de dosificacion farmaceutica solida administrable por via oral de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, caracterizada porque la capa de principio activo del sistema de dos camaras osmotico comprende oxido de polietileno que presenta una viscosidad de 40 a 100 mPa*s (solucion acuosa al 5 %, 25 °C)
    5 como poUmero osmoticamente activo y la capa osmotica del sistema de dos camaras osmotico comprende oxido de polietileno que presenta una viscosidad de 5000 a 8000 mPa*s (solucion acuosa al 1 %, 25 °C) como polfmero osmoticamente activo.
  12. 12. Forma de dosificacion farmaceutica solida administrable por via oral de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, caracterizada porque la envoltura de membrana del sistema de dos camaras osmotico
    10 consiste en acetato de celulosa o una mezcla de acetato de celulosa y polietilenglicol.
  13. 13. Procedimiento de preparacion de una forma de dosificacion farmaceutica solida administrable por via oral de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, caracterizado porque los componentes de la capa de principio activo se mezclan y preferiblemente se granulan, los componentes de la capa osmotica se mezclan y preferiblemente se granulan, y luego se prensan los dos granulados en una prensa de comprimidos bicapa para dar
    15 un comprimido bicapa y se recubre luego el nucleo resultante con una membrana semipermeable y se dota la envoltura del lado de principio activo con una o mas aperturas y se rodea luego el nucleo recubierto con membrana resultante con una capa de principio activo de liberacion rapida, bien por aplicacion de un recubrimiento de pelfcula que comprende el principio activo (I) o mediante prensado sobre el nucleo de los granulos que comprenden el principio activo preparado mediante granulacion en lecho fluidizado.
    20 14. Medicamento, que comprende una forma de dosificacion farmaceutica solida administrable por via oral de
    acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12.
  14. 15. Forma de dosificacion farmaceutica solida administrable por via oral de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 para su uso como medicamento para la profilaxis, la profilaxis secundaria y/o el tratamiento de trastornos tromboembolicos.
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