JP6166781B2 - 5−クロロ−n−({(5s)−2−オキソ−3−[4−(3−オキソ−4−モルホリニル)フェニル]−1,3−オキサゾリジン−5−イル}メチル)−2−チオフェンカルボキサミドを含む医薬投与形態 - Google Patents
5−クロロ−n−({(5s)−2−オキソ−3−[4−(3−オキソ−4−モルホリニル)フェニル]−1,3−オキサゾリジン−5−イル}メチル)−2−チオフェンカルボキサミドを含む医薬投与形態 Download PDFInfo
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Description
・前記徐放活性化合物用量が浸透圧放出系、好ましくは浸透圧二室系に組み込まれており、
・前記浸透圧放出系が、活性化合物(I)を急速に放出する系、好ましくは活性化合物含有フィルムコーティングもしくは粉末もしくは顆粒から形成される活性化合物含有外殻と組み合わされている(コア/外殻錠剤)
ことを特徴とする。
当該医薬製剤から、
装置2(パドル)を用いるUSP放出法に従って、活性化合物の公称総量の10%から45%の活性化合物(I)が1時間後に放出され、活性化合物(I)の40%から70%が4時間後に放出され、活性化合物(I)の少なくとも80%が10時間後に放出されることを特徴とする。
・徐放活性化合物用量が浸透圧放出系、好ましくは浸透圧二室系に組み込まれ、活性化合物の公称総量の55%から90%を含み、
・浸透圧放出系が活性化合物(I)を急速に放出する系、好ましくは活性化合物含有フィルムコーティングまたは粉末もしくは顆粒から形成された活性化合物含有外殻(コア/外殻錠剤)と組み合わされており、活性化合物の公称総量の10%から45%を含み、
当該医薬製剤から、
装置2(パドル)を用いるUSP放出法に従って、活性化合物の公称総量の10%から45%の活性化合物(I)が1時間後に放出され、活性化合物(I)の40%から70%が4時間後に放出され、活性化合物(I)の少なくとも80%が10時間後に放出されることを特徴とする。
浸透圧放出系を実現するには、錠剤は好ましくは、少なくとも一つの開口、好ましくは一つの開口を有する半透膜で囲まれている。水浸透性膜はコアの成分については不透性であるが、外部から系への浸透による水の進入は許容するものである。得られた浸透圧を介して、浸透していた水が、膜における開口から活性化合物(I)を溶解形態または懸濁形態で放出する。総活性化合物放出および放出速度は、半透膜の厚さおよび多孔率、コアの組成ならびに開口の数および大きさを介して制御することができる。製剤の態様、投与形態および浸透プロセスについての情報が、例えば下記の刊行物に記載されている。
・Verma, R.K., Mishra, B., Garg, S., ″Osmotically controlled oral drug delivery″, Drug Development and Industrial Pharmacy 26 (2000), 695−708
・Verma, R.K., Krishna, D.M., Garg, S., ″Formulation aspects in the development of osmotically controlled oral drug delivery systems″, Journal of Controlled Release 79 (2002), 7−27
・Verma, R. K., Arora, S., Garg, S., ″Osmotic Pumps in drug delivery″, Critical Reviews in Therapeutic Drug Carrier Systems 21 (2004), 477−520
・Malaterre, V., Ogorka, J., Loggia, N., Gurny, R., ″Oral osmotically driven systems: 30 years of development and clinical use″, European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics 73 (2009), 311−323
・US 4,327,725, US 4,765,989。
・2%から25%の活性化合物(I)
および
・60%から95%の1以上の浸透活性ポリマー、好ましくは中等度の粘度のポリエチレンオキサイド(40から100mPa・s;5%強度水溶液、25℃)
からなる。
・40%から90%の1以上の浸透活性ポリマー、好ましくは高粘度のポリエチレンオキサイド(5000から8000mPa・s;1%強度水溶液、25℃)
および
10%から40%の浸透活性添加剤
からなる。
A)
・2%から25%の活性化合物(I)、
・60%から95%の1以上の浸透活性ポリマー
の組成を有する活性化合物層
B)
・40%から90%の1以上の浸透活性ポリマー、
・10%から40%の浸透活性添加剤
の組成を有する浸透層
および
C)水浸透性であるがコアの成分については不透性である材料であって、活性化合物側に少なくとも一つの開口を有する材料からなるシェル
からなる、固体の経口投与可能な医薬製剤を提供する。
2.1フィルムコーティング中の活性化合物
活性化合物含有フィルムコーティングを設けるのに用いられるフィルム形成ポリマーは、セルロース誘導体、合成ポリマーおよびそれらの混合物であることができる。挙げることができるセルロース誘導体は、メチルセルロース、ヒドロキシメチルプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース−ナトリウム、ヒドロキシエチルセルロースおよびそれらの混合物である。挙げることができる合成ポリマーは、ポリビニルピロリドン、ビニルピロリドン/酢酸ビニルコポリマー、ポリビニルアルコール(PVA)、酢酸ポリビニル、部分加水分解ポリビニルアルコール、ポリビニルアルコール/ポリエチレングリコール(PEG)コポリマーおよびそれらの混合物である。この場合、好ましいフィルム形成剤は、ポリビニルアルコール、ポリ酢酸ビニル、部分加水分解ポリビニルアルコール、ポリビニルアルコール/ポリエチレングリコールコポリマーおよびそれらの混合物である。
・Kollicoat IR、Kollidon VA64、カオリン、ラウリル硫酸ナトリウムおよび適宜に他の着色顔料からなるKollicoat IR完成品コーティング(BASF;PVA−コ−PEG系)、および
・PVA(部分加水分解)、タルク、ポリエチレングリコール、二酸化チタンならびに適宜に酸化鉄およびレシチンからなるOpadry IIコーティング(Colorcon;PVA系)
である。
膜コーティングした浸透圧放出系の表面特性が好ましくないため、外殻コーティング(=粉末または顆粒から形成される外殻)の寸法は、外殻の満足な安定性を確保する上で十分なものでなければならない。活性化合物(I)を急速に放出する粉末もしくは顆粒から形成される外殻は、当業者には公知の一般的な補助剤、例えば界面活性剤の形での湿展剤(例えば、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリソルベート類)、結合剤(例えば、糖類、糖アルコール、デンプン、セルロース誘導体、アルギン酸塩、ペクチン類、ポリエチレングリコール類またはポリビニルピロリドン)、セルロース誘導体の形態での充填剤(例えば、微結晶セルロース)、デンプン(天然もしくは加工デンプン、例えばジャガイモデンプン)、糖類(例えば乳糖)、糖アルコール(例えば、マンニトール、ソルビトール)そして無機充填剤(例えば、リン酸カルシウム、酸化マグネシウム)、デンプン誘導体の形態での崩壊剤(例えば、架橋カルボキシメチルデンプンナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム)、セルロース誘導体(例えば、架橋カルボキシメチルセルロース)もしくは架橋ポリビニルピロリドン、ならびに流動促進剤(本明細書においては、潤滑剤/流動促進剤/流動改善剤についての総括的用語)、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸、タルクおよび微粉砕シリカを含む。
別段の断りがない限り、下記に記載のイン・ビトロ放出試験は装置2(パドル)を用いるUSP放出法に従って行う。撹拌機の回転速度は、水10リットル中オルトリン酸1.25mL、クエン酸1水和物4.75gおよびリン酸水素二ナトリウム・2水和物27.47gから調製したpH6.8のリン酸/クエン酸緩衝液900mL中で75rpm(回転/分)である。シンク条件を設定するため、ラウリル硫酸ナトリウムを溶液に加える。加える量は用量によって決まる。好ましくは、加える量は0.05%から0.5%ラウリル硫酸ナトリウム、特に好ましくは0.2%から0.4%ラウリル硫酸ナトリウムである。好ましくは、リバロキサバン5から10mgの活性化合物用量では0.2%ラウリル硫酸ナトリウムを加え、リバロキサバン11から15mgの用量では0.3%ラウリル硫酸ナトリウムを加え、リバロキサバン16から24mgの用量では0.4%ラウリル硫酸ナトリウムを加える。当業者であれば、シンク条件を達成するのに、活性化合物の用量に応じて最小量のラウリル硫酸ナトリウムが必要とされることがわかる。しかしながら、ラウリル硫酸ナトリウムをこの最小量を越えて増やしても、放出プロファイルはあまり変わらない。錠剤からの放出は、日本薬局方に従ってシンカーから行われる。
コア
活性化合物層:
活性化合物(I)、微粉化: 8.4mg
ヒドロキシプロピルメチルセルロース(5cp): 5.7mg
ポリエチレンオキサイド* : 94.8mg
微粉砕シリカ(Aerosil200): 0.9mg
ステアリン酸マグネシウム: 0.3mg
110.1mg
浸透層:
ヒドロキシプロピルメチルセルロース(5cp): 3.69mg
塩化ナトリウム: 21.51mg
ポリエチレンオキサイド**: 47.60mg
ベンガラ: 0.72mg
ステアリン酸マグネシウム: 0.18mg
73.70mg
膜コーティング
酢酸セルロース: 17.16mg
ポリエチレングリコール3350: 2.28mg
19.44mg
フィルムコーティング
活性化合物(I)、微粉化: 4.0mg
ラウリル硫酸ナトリウム: 0.1mg
OpadryII 85G35294ピンク***: 15.9mg
20.0mg
*粘度5%強度水溶液(25℃、Brookfield粘度計RVT型、スピンドルNo.1、速度:50rpm):40−100mPa・s(例えば、POLYOX(商標名)水溶性樹脂NF WSR N−80;Dow)
**粘度1%強度水溶液(25℃、Brookfield粘度計RVF型、スピンドルNo.2、速度:2rpm):5000−8000mPa・s(例えば、POLYOX(商標名)水溶性樹脂NF WSR凝固剤;Dow)
***ポリビニルアルコール(部分加水分解)、タルク、ポリエチレンオキサイド3350、レシチン、二酸化チタン、酸化鉄
製造:
活性化合物層の成分を混合し、乾式造粒(ローラー造粒)を行う。浸透層の成分を同様に混合し、乾式造粒(ローラー造粒)を行う。二層打錠プレスで、前記二種類の顆粒を圧縮して、二層錠剤(直径8mm)を得る。その錠剤を、酢酸セルロースおよびポリエチレングリコールのアセトン中溶液でコーティングし、乾燥させる。次に、各錠剤に、活性化合物側で、ハンドドリルを用いて直径0.9mmを有する開口を設ける。錠剤の次のコーティングのため、最初にラウリル硫酸ナトリウムを水に溶かし、次にこの溶液に活性化合物(I)を懸濁させ、次にこの懸濁液にOpadry完成品コーティングを分散させることで、懸濁液を調製する。
コア
活性化合物層:
活性化合物(I)、微粉化: 8.4mg
ヒドロキシプロピルメチルセルロース(5cp): 5.7mg
ポリエチレンオキサイド* : 94.8mg
微粉砕シリカ(Aerosil200): 0.9mg
ステアリン酸マグネシウム: 0.3mg
110.1mg
浸透層:
ヒドロキシプロピルメチルセルロース(5cp): 3.69mg
塩化ナトリウム: 21.51mg
ポリエチレンオキサイド**: 47.60mg
ベンガラ: 0.72mg
ステアリン酸マグネシウム: 0.18mg
73.70mg
膜コーティング
酢酸セルロース: 22.5mg
ポリエチレングリコール3350: 2.25mg
24.75mg
外殻コーティング
活性化合物(I)、微粉化: 6.0mg
ヒドロキシプロピルメチルセルロース、5cP: 14.4mg
ラウリル硫酸ナトリウム: 0.9mg
微結晶セルロース: 192.0mg
乳糖・1水和物: 177.4mg
クロスカルメロース−ナトリウム: 14.4mg
ステアリン酸マグネシウム: 2.9mg
408.0mg
*粘度5%強度水溶液(25℃、Brookfield粘度計RVT型、スピンドルNo.1、速度:50rpm):40−100mPa・s(例えば、POLYOX(商標名)水溶性樹脂NF WSR N−80;Dow)
**粘度1%強度水溶液(25℃、Brookfield粘度計RVF型、スピンドルNo.2、速度:2rpm):5000−8000mPa・s(例えば、POLYOX(商標名)水溶性樹脂NF WSR凝固剤;Dow)
製造:
コア:活性化合物層の成分を混合し、乾式造粒(ローラー造粒)を行う。浸透層の成分を同様に混合し、乾式造粒(ローラー造粒)を行う。二層打錠プレスで、前記二種類の顆粒を圧縮して、二層錠剤(直径8mm)を得る。
コア
活性化合物層:
活性化合物(I)、微粉化: 10.0mg
ヒドロキシプロピルメチルセルロース(5cp): 5.7mg
ポリエチレンオキサイド* : 93.2mg
微粉砕シリカ(Aerosil200): 0.9mg
ステアリン酸マグネシウム: 0.3mg
110.1mg
浸透層:
ヒドロキシプロピルメチルセルロース(5cp): 3.69mg
塩化ナトリウム: 21.51mg
ポリエチレンオキサイド**: 47.60mg
ベンガラ: 0.72mg
ステアリン酸マグネシウム: 0.18mg
73.70mg
膜コーティング
酢酸セルロース: 14.58mg
ポリエチレングリコール3350: 1.94mg
16.52mg
フィルムコーティング
活性化合物(I)、微粉化: 2.5mg
ラウリル硫酸ナトリウム: 0.1mg
OpadryII 85G35294ピンク***: 17.4mg
20.0mg
*粘度5%強度水溶液(25℃、Brookfield粘度計RVT型、スピンドルNo.1、速度:50rpm):40−100mPa・s(例えば、POLYOX(商標名)水溶性樹脂NF WSR N−80;Dow)
**粘度1%強度水溶液(25℃、Brookfield粘度計RVF型、スピンドルNo.2、速度:2rpm):5000−8000mPa・s(例えば、POLYOX(商標名)水溶性樹脂NF WSR凝固剤;Dow)
***ポリビニルアルコール(部分加水分解)、タルク、ポリエチレンオキサイド3350、レシチン、二酸化チタン、酸化鉄
製剤例1と同様にして製造を行った。
コア
活性化合物層:
活性化合物(I)、微粉化: 10.0mg
ヒドロキシプロピルメチルセルロース(5cp): 5.7mg
ポリエチレンオキサイド* : 93.2mg
微粉砕シリカ(Aerosil200): 0.9mg
ステアリン酸マグネシウム: 0.3mg
110.1mg
浸透層:
ヒドロキシプロピルメチルセルロース(5cp): 3.69mg
塩化ナトリウム: 21.51mg
ポリエチレンオキサイド**: 47.60mg
ベンガラ: 0.72mg
ステアリン酸マグネシウム: 0.18mg
73.70mg
膜コーティング
酢酸セルロース: 17.16mg
ポリエチレングリコール3350: 2.28mg
19.44mg
フィルムコーティング
活性化合物(I)、微粉化: 2.5mg
ラウリル硫酸ナトリウム: 0.1mg
OpadryII 85G35294ピンク***: 17.4mg
20.0mg
*粘度5%強度水溶液(25℃、Brookfield粘度計RVT型、スピンドルNo.1、速度:50rpm):40−100mPa・s(例えば、POLYOX(商標名)水溶性樹脂NF WSR N−80;Dow)
**粘度1%強度水溶液(25℃、Brookfield粘度計RVF型、スピンドルNo.2、速度:2rpm):5000−8000mPa・s(例えば、POLYOX(商標名)水溶性樹脂NF WSR凝固剤;Dow)
***ポリビニルアルコール(部分加水分解)、タルク、ポリエチレンオキサイド3350、レシチン、二酸化チタン、酸化鉄
製剤例1と同様にして製造を行った。
コア
活性化合物層:
活性化合物(I)、微粉化: 10.0mg
ヒドロキシプロピルメチルセルロース(5cp): 5.7mg
ポリエチレンオキサイド* : 93.2mg
微粉砕シリカ(Aerosil200): 0.9mg
ステアリン酸マグネシウム: 0.3mg
110.1mg
浸透層:
ヒドロキシプロピルメチルセルロース(5cp): 3.69mg
塩化ナトリウム: 21.51mg
ポリエチレンオキサイド**: 47.60mg
ベンガラ: 0.72mg
ステアリン酸マグネシウム: 0.18mg
73.70mg
膜コーティング
酢酸セルロース: 19.73mg
ポリエチレングリコール3350: 2.62mg
22.35mg
フィルムコーティング
活性化合物(I)、微粉化: 2.5mg
ラウリル硫酸ナトリウム: 0.1mg
OpadryII 85G35294ピンク***: 17.4mg
20.0mg
*粘度5%強度水溶液(25℃、Brookfield粘度計RVT型、スピンドルNo.1、速度:50rpm):40−100mPa・s(例えば、POLYOX(商標名)水溶性樹脂NF WSR N−80;Dow)
**粘度1%強度水溶液(25℃、Brookfield粘度計RVF型、スピンドルNo.2、速度:2rpm):5000−8000mPa・s(例えば、POLYOX(商標名)水溶性樹脂NF WSR凝固剤;Dow)
***ポリビニルアルコール(部分加水分解)、タルク、ポリエチレンオキサイド3350、レシチン、二酸化チタン、酸化鉄
製剤例1と同様にして製造を行った。
本発明による製剤例1を、活性化合物(I)の急速放出を行う錠剤製剤(製剤はEP1689370B1における実施例5.1/表Bに記載の通りである。)と比較した健常志願者(n=11)交差での薬物動態試験で調べ、製剤例1を空の胃にまたはアメリカンブレックファースト後に投与して、生物学的利用能の食物効果(AUC)および血漿レベルピーク(cmax値)を調べた。空の胃(絶食)でおよびアメリカンブレックファースト(摂食)後に各場合でのAUCnormおよびCmax norm比(製剤例1(CR=徐放):急速放出錠剤製剤(IR=即時放出)の比)およびこれらの値の比を、表1において関連の薬物動態パラメータとして挙げてある。
Claims (15)
- 急速放出および徐放の組み合わせからなり、
徐放を行う活性化合物用量が浸透圧二室系に組み込まれており、
前記浸透圧放出系が活性化合物(I)の急速放出を行う活性化合物含有フィルムコーティングまたは粉末もしくは顆粒から形成された活性化合物含有外殻(コア/外殻錠剤)と組み合わされている、5−クロロ−N−({(5S)−2−オキソ−3−[4−(3−オキソ−4−モルホリニル)フェニル]−1,3−オキサゾリジン−5−イル}メチル)−2−チオフェンカルボキサミド(I)を含む固体の経口投与可能な医薬製剤。 - 活性化合物(I)の55%から90%が前記活性化合物用量の徐放部分として前記浸透圧二室系に組み込まれており、活性化合物(I)の10%から45%が前記活性化合物用量の急速放出部分として前記急速放出フィルムコーティングまたは粉末もしくは顆粒から形成された活性化合物含有外殻(コア/外殻錠剤)に組み込まれている請求項1に記載の固体の経口投与可能な医薬製剤。
- 前記活性化合物(I)を含む前記浸透圧二室系の55%から90%が、
A)下記の組成:
・2%から25%の活性化合物(I)
・60%から95%の1以上の浸透活性ポリマー
を有する活性化合物層、
B)下記の組成:
・40%から90%の1以上の浸透圧活性ポリマー、
・10%から40%の浸透圧活性添加剤
を有する浸透層、
および
C)水透過性であるが前記コアの成分については不透性であり、活性化合物側に少なくとも一つの開口を有する材料からなるシェル
からなる、請求項1または2に記載の固体の経口投与可能な医薬製剤。 - 10%から45%の活性化合物(I)を含む前記活性化合物含有フィルムコーティングが、前記フィルムコーティングの乾燥重に対して5%から30%の活性化合物(I)および0.1%から2%の湿展剤からなる、請求項1または2に記載の固体の経口投与可能な医薬製剤。
- 粉末もしくは顆粒から形成され、10%から45%の活性化合物(I)を含む前記外殻(コア/外殻錠剤)が粉末もしくは顆粒から形成される前記外殻の重量に対して0.5%から10%の活性化合物(I)からなる、請求項1または2に記載の固体の経口投与可能な医薬製剤。
- 前記医薬製剤が、装置2(パドル)を用いるUSP放出法に従って、1時間以内に活性化合物の公称総量の10%から45%の活性化合物を、4時間以内に40%から70%の活性化合物(I)を、10時間以内に少なくとも80%の活性化合物(I)を放出する、請求項1から5のうちのいずれか1項に記載の固体の経口投与可能な医薬製剤。
- 前記USP放出法を、放出媒体として0.4%ラウリル硫酸ナトリウムを加え、日本薬局方によるシンカーを用い、pH6.8のリン酸/クエン酸緩衝液900mL中、75rpmで装置2(パドル)を用いて行う請求項6に記載の固体の経口投与可能な医薬製剤。
- 活性化合物(I)の総用量が2.5mgから30mgである請求項1から7のうちのいずれか1項に記載の固体の経口投与可能な医薬製剤。
- 前記活性化合物(I)が結晶形態で存在する請求項1から8のうちのいずれか1項に記載の固体の経口投与可能な医薬製剤。
- 前記活性化合物(I)が微粉形態で存在する請求項9に記載の固体の経口投与可能な医薬製剤。
- 前記浸透圧二室系の前記活性化合物層が浸透活性ポリマーとして40から100mPa・sの粘度(5%強度水溶液、25℃)を有するポリエチレンオキサイドを含み、前記浸透圧二室系の前記浸透層が浸透活性ポリマーとして5000から8000mPa・sの粘度(1%強度水溶液、25℃)を有するポリエチレンオキサイドを含む請求項1から10のうちのいずれか1項に記載の固体の経口投与可能な医薬製剤。
- 前記浸透圧二室系の前記膜シェルが酢酸セルロースまたは酢酸セルロースとポリエチレングリコールの混合物からなる請求項1から11のうちのいずれか1項に記載の固体の経口投与可能な医薬製剤。
- 前記活性化合物層の成分を混合し、好ましくは造粒し、前記浸透層の成分を混合し、好ましくは造粒し、次に前記二つの顆粒を二層打錠機で圧縮して二層錠剤を得て、次に得られたコアを半透膜でコーティングし、1以上の開口を有する前記活性化合物側に前記シェルを設け、次に前記活性化合物(I)を含むフィルムコーティングを施すことによるか、または、前記コア上に流動床造粒によって製造した活性化合物含有顆粒を圧縮することにより、得られた膜コーティングコアを急速放出活性化合物層で覆う、請求項1から12のうちのいずれか1項に記載の固体の経口投与可能な医薬製剤の製造方法。
- 請求項1から12のうちのいずれか1項に記載の固体の経口投与可能な医薬製剤を含む医薬品。
- 血栓塞栓障害の予防、続発予防および/または治療のための医薬品を製造するための請求項1から12のうちのいずれか1項に記載の固体の経口投与可能な医薬製剤の使用。
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