CN104582684A - 包含5-氯-n-({(5s)-2-氧代-3-[4-(3-氧代-4-吗啉基)苯基]-1,3-噁唑烷-5-基}甲基)-2-噻吩甲酰胺的药物剂型 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及固体可口服的药物剂型，其包含5-氯-<i>N</i>-({(5<i>S</i>)-2-氧代-3-[4-(3-氧代-4-吗啉基)苯基]-1,3-噁唑烷-5-基}-甲基)-2-噻吩甲酰胺(利伐沙班，活性化合物(I))，其特征在于：部分量的所述活性化合物(I)快速释放和部分量以受控的(改良的、滞后的、延迟的)方式释放，以及涉及其制备方法、其作为药物的用途和其用于病症预防、二次预防或治疗的用途。

Description

包含5-氯-N-({(5S)-2-氧代-3-[4-(3-氧代-4-吗啉基)苯基]-1,3-噁唑烷-5-基}甲基)-2-噻吩甲酰胺的药物剂型
本发明涉及固体可口服的药物剂型，其包含5-氯-N-({(5S)-2-氧代-3-[4-(3-氧代-4-吗啉基)苯基]-1,3-噁唑烷-5-基}-甲基)-2-噻吩甲酰胺(利伐沙班，活性化合物(I))，其特征在于：部分量的所述活性化合物(I)快速释放和部分量以受控的(改良的、滞后的、延迟的)方式释放，以及涉及其制备方法、其作为药物的用途和其用于病症预防、二次预防或治疗的用途。
5-氯-N-({(5S)-2-氧代-3-[4-(3-氧代-4-吗啉基)苯基]-1,3-噁唑烷-5-基}甲基)-2-噻吩甲酰胺(利伐沙班，活性化合物(I))是低分子量的可口服的凝血因子Xa抑制剂，其可用于各种血栓病症的预防、二次预防和/或治疗[WO 01/47919]。如果下文中涉及所述活性化合物(I)，这是指5-氯-N-({(5S)-2-氧代-3-[4-(3-氧代-4-吗啉基)苯基]-1,3-噁唑烷-5-基}甲基)-2-噻吩甲酰胺(I)的晶体变型I。
利伐沙班，活性化合物(I)。
在必须治疗相对较长时间的疾病的情况下，或者对于疾病的长期预防，希望的是保持尽可能低的药剂给药频率。这对于患者不仅更方便而且由于降低了不规律给药的缺点(提高的顺应性)增加了治疗安全性。希望的给药频率减少，例如由每天两次给药减少到每天一次给药，可以通过活性化合物从所述剂型控制释放延长治疗有效的血浆水平来实现。
具有活性化合物控制释放的剂型给药之后，由于血浆水平的变化平稳(所谓的峰值/谷值比最小化)，这通过避免在快速释放剂型给药之后常常观察到的高的血浆活性化合物浓度，可以减少与峰值浓度相关的不希望的副作用的发生。
特别是对于动脉和/或静脉血栓病症(例如深静脉血栓、中风、心肌梗塞和肺栓塞)的长期治疗或预防和二次预防，有利的是具有以通过活性化合物的控制释放降低血浆峰值并由此降低峰值/谷值比率并由此允许每天给药一次的形式的活性化合物(I)，与具有活性化合物(I)快速释放的制剂相比具有尽可能低的食物依赖性药物动力学参数(特别是c最大和AUC)和尽可能高的口服生物利用度。
在制剂的开发过程中，物理化学特性必须与所述活性化合物(I)特定的生物性质结合考虑。所述物理化学特性包括例如所述活性化合物(I)在水中差的溶解度(大约 7 mg/l)。所述活性化合物(I)特定的生物性质是食物依赖性的生物利用度(“食物效应”)，在快速释放的片剂的情况下，其从大约15mg的剂量令人注目，和在肠的下部区段是有限吸收的。因此，所希望的每天给药一次要求考虑其生物药剂学特征释放活性化合物(I)的特定的盖伦氏制剂，使得一方面所述活性化合物(I)以足以具有药物效果的量存在，和另一方面所述活性化合物(I)以这样的方式释放使得克服了其在溶解度、食物效应和吸收方面的具有挑战性的性质。
如EP 1 830 855B1中所描述，为此研究了各种研制途径，包括渗透性两室系统。这些通过与具有活性化合物(I)快速释放的片剂相比用健康志愿者(n=12)的其体外释放分布和药物代谢动力学研究进行表征。
根据EP 1 830 855 B1制备和在实验部分作为比较制剂A-C更详细地描述的渗透性两室系统显示了与快速释放的片剂相比所希望的平稳的血浆分布，但是，令人惊讶地，具有显著的食物依赖性（食物效应）。如果在美式早餐后进行给药，例如，测量的最大血浆值(c最大基准值)与没有食物的情况下(空腹给药)给药相比增加2.08-3.19倍。这样相对显著的食物效应特别是对于渗透性系统是罕见的。由此，例如“Biopharmazie – Pharmakokinetik – Bioverfügbarkeit – Biotransformation”(Langner/Borchert/Mehnert; WissenschaftlicheVerlagsgesellschaft Stuttgart，第4版，2011，第245页)和“Formulation-dependent food effects demonstrated for Nifedipine modified-release preparations marketed in the European Union”(Schug B.S., Brendel E., Wolf D., Wonnemann M., Wargenau M., Blume H.H.; European Journal of Pharmaceutical Sciences, 15, 2002, 279-285)提到了渗透性系统低的食物依赖性，这是特别有利的。
因此，研发的目的是确定合适的制剂，其与具有活性化合物(I)快速释放的片剂相比，具有尽可能高的相关生物利用度，与具有活性化合物(I)快速释放的片剂相比产生低的血浆水平峰值和允许在具有尽可能不突出的食物效应的情况下每天给药一次。
令人惊讶地，现在已经发现：部分活性化合物剂量快速释放和部分活性化合物剂量以受控的(改良的、滞后的)速率释放的剂型允许每天给药一次，特别是当空腹给药时具有相对不突出的食物效应和良好的口服生物利用度。
根据本发明，控制释放应当理解为是指活性化合物释放特性，以在常规制剂如口服溶液或具有活性化合物快速释放的固体剂型（如例如EP 1 689 370 B1中所描述）给药之后不能实现的方式在给药之后在与时间、过程和/或在胃肠道中的位置方面对其进行调节。除了术语“控制释放”之外，也常常使用另外的术语“改良”、“滞后”或“延迟”释放。这些也包括在本发明的范围内。
具有快速与控制释放结合的药物剂型应当理解为是指在所述剂型中存在的活性化合物剂量分成至少两份，即分成至少一份快速释放的活性化合物剂量和至少一份以控制方式释放的活性化合物剂量，其被引入至少两个不同的剂型室内。
根据USP释放法用装置2(桨)以50-100转/分钟(rpm)，优选75 rpm，在900 ml合适的释放介质，优选pH 6.8的磷酸盐柠檬酸盐缓冲液中，和根据日本药典使用洗池(Sinker)，以此方式，10-45%的活性化合物(I)(基于活性化合物(I)的实装总量(deklarierte Gesamtmenge)计)在1小时内释放，40-70%的活性化合物(I)在4小时内释放和至少80%的活性化合物(I)在10小时内释放。
所述活性化合物的快速释放部分(IR = 立刻释放)与所述活性化合物的控制释放部分(CR = 控制释放)组合原则上是已知的。这也适用于渗透性两室系统。
Connor, D.F.和Steingard, R.J., “New Formulations of Stimulants for Attention-Deficit Hyperactivity Disorder”, CNS Drugs 18 (2004), 1011-1030和Coghill, D., Seth, S., “Osmotic, controlled-release methylphenidate for the treatment of ADHD”, Expert Opinion Pharmacotherapy 7 (2006), 2119-2136描述了IR与CR组合的各种方法，尤其是具有不同释放速率的丸剂的组合(SODASTM)或与包含所述活性化合物的薄膜包衣组合的OROS?技术(渗透性系统)，由其部分活性化合物剂量快速释放。在此情况下，寻求每天给药一次用于补偿活性化合物非常短的半衰期，减少副作用和避免感染的孩子在学校时间的第二次给药。由此，与IR部分的组合目标在于活性作用直接开始。与活性化合物(I)相反，使用的物质具有良好的溶解度。
WO 1993/000071描述了用包含活性化合物的薄膜包衣的渗透性系统，在给药后头5-15分钟内的初始活性化合物释放之后，将活性化合物的进一步释放延迟30分钟至4.5小时(目标是至少2小时)。此申请集中在于药用问题，其必须考虑例如心肌梗塞出现时的生理节律，其发生率在早晨的前几个小时是最高的。据推测药物制剂在晚上给药借助于足够长的滞后时间后活性化合物的第二次迸发减少了早晨前几个小时中心肌梗塞的风险。因此，所述给药特别包括钙通道阻滞剂和这里尤其是盐酸维拉帕米。与活性化合物(I)相反，盐酸维拉帕米在水中的溶解性非常好。
本发明提供了稳定的药物剂型，其首先包含足够量的用于其药物效应的活性化合物(I)和次之其以这样的量释放所述活性化合物使得所述活性化合物(I)在溶解度、食物效应和吸收方面的挑战性的生物药剂学性能都考虑在内。为此，所述活性化合物(I)从所述药物剂型中快速和以控制(改良、滞后)的方式释放，从而允许按照每天一次给药，与根据EP 1 689 370 B1的快速释放片剂相比降低了血浆峰值，与根据EP 1 830 855 B1没有快速释放部分的渗透性两室系统相比药物动力学参数不太强烈显著的食物效应如特别是血浆水平最大值(c最大)和生物利用度(AUC)和另外与根据EP 1 689 370 B1的快速释放片剂相比空腹给药之后优选至少80%的相对高的生物利用度。
所述活性化合物(I)以晶体变型存在，其中所述活性化合物(I)通过根据WO 01/47919在实施例44下描述的线路制备获得和下文称作变型I。
在根据本发明的药物剂型中，所述活性化合物(I)以晶体形式存在。在本发明的一个特别优选的实施方案中，所述活性化合物(I) 以微粉化的晶体变型I的形式使用。这里，所述活性化合物(I)优选具有的平均粒度X50小于10 μm，特别是小于8 μm，和X90值小于20 μm，特别是小于15 μm。
包含5-氯-N-({(5S)-2-氧代-3-[4-(3-氧代-4-吗啉基)苯基]-1,3-噁唑烷-5-基}甲基)-2-噻吩甲酰胺(I)的根据本发明的固体可口服的药物剂型特征在于它们由快速释放和控制释放的组合组成，其中
· 将控制释放的活性化合物剂量引入渗透性释放系统中，优选渗透性两室系统，
和
· 所述渗透性释放系统与快速释放所述活性化合物(I)的系统，优选包含活性化合物的薄膜包衣或包含活性化合物的粉末或颗粒包衣(包衣-芯部-片剂)组合。
包含5-氯-N-({(5S)-2-氧代-3-[4-(3-氧代-4-吗啉基)苯基]-1,3-噁唑烷-5-基}甲基)-2-噻吩甲酰胺(I)的根据本发明的固体可口服的药物剂型特征在于它们由快速释放和控制释放的组合组成，其中
由所述药物剂型
根据USP释放法用装置2(桨)，活性化合物实装总量的10-45%的所述活性化合物(I)在1小时后释放，40-70%的所述活性化合物(I)在4小时后释放和至少80%的所述活性化合物(I)在10小时后释放。
包含5-氯-N-({(5S)-2-氧代-3-[4-(3-氧代-4-吗啉基)苯基]-1,3-噁唑烷-5-基}甲基)-2-噻吩甲酰胺(I)的根据本发明的固体可口服的药物剂型特征在于它们由快速释放和控制释放的组合组成，其中
· 将所述控制释放的活性化合物剂量引入渗透性释放系统中，优选渗透性两室系统，和包含55-90%实装总量的活性化合物，
· 将所述渗透性释放系统与快速释放所述活性化合物(I)的系统，优选包含活性化合物的薄膜包衣或包含活性化合物的粉末或颗粒包衣(包衣-芯部-片剂)组合，和包含10-45%实装总量的活性化合物，
和其中由所述药物剂型
· 根据USP释放法用装置2(桨)，活性化合物实装总量的10-45%的所述活性化合物(I)在1小时后释放，40-70%的所述活性化合物(I)在4小时后释放和至少80%的所述活性化合物(I)在10小时后释放。
在根据本发明的药物剂型中，所述活性化合物(I)的总剂量为2.5 mg-30 mg，优选5 mg-25 mg，特别优选5 mg、6 mg、10 mg、12 mg、15 mg、20 mg或24 mg。
活性化合物的总量分成快速释放部分的活性化合物剂量和控制释放部分的活性化合物剂量。所述活性化合物剂量的快速释放部分为所述活性化合物(I)的10-45%。所述活性化合物剂量的控制释放部分为所述活性化合物(I)的55-90%。
允许以快速和控制释放组合释放所述活性化合物(I)的合适的剂型由此是基于与快速释放包含活性化合物的壳组合的渗透性释放系统，以包含活性化合物的薄膜包衣形式或以快速释放所述活性化合物(I)的粉末或颗粒包衣(包衣-芯部-片剂)形式。
1.使用渗透性释放系统的控制释放
为了实现渗透性释放系统，片剂优选用具有至少一个开口，优选一个开口的半透膜包围。透水性膜对于芯部组分是不可渗透的，但是允许水通过渗透作用由外部进入所述系统。通过所产生的渗透压，渗透的水然后以溶解或混悬的形式由所述膜的一个或多个开口释放所述活性化合物(I)。总的活性化合物释放量和释放速率可以通过半透膜的厚度和孔隙度、芯部的组成和开口的数量和大小进行控制。例如在下面的出版物中描述了制剂方面、剂型和关于制备方法的信息：
· Santus, G., Baker, R.W., “Osmotic drug delivery: a review of the patent literature”, Journal of Controlled Release 35 (1995), 1-21
· Verma, R.K., Mishra, B., Garg, S., “Osmotically controlled oral drug delivery”, Drug Development and Industrial Pharmacy 26 (2000), 695-708
· Verma, R.K., Krishna, D.M., Garg, S., “Formulation aspects in the development of osmotically controlled oral drug delivery systems”, Journal of Controlled Release 79 (2002), 7-27
· Verma, R. K., Arora, S., Garg, S.,“Osmotic Pumps in drug delivery”, Critical Reviews in Therapeutic Drug Carrier Systems 21 (2004), 477–520
· Malaterre, V., Ogorka, J., Loggia, N., Gurny, R., “Oral osmotically driven systems:30 years of development and clinical use”, European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics 73 (2009), 311-323
· US 4,327,725、US 4,765,989。
特别适合用于所述活性化合物(I)的是两室系统(推拉系统)。在所述渗透性两室系统中，所述活性化合物(I)以结晶，优选微粉化的形式存在。与所述活性化合物(I)结合的此渗透性两室系统的一个优点是可以相对长时间地设定均匀的释放速率。
在所述渗透性两室系统中，所述芯部由两层组成：活性化合物层和渗透层。该类渗透性两室系统例如在DE 34 17 113 C2中详细进行了描述。
包含活性化合物总量的55-90%的所述渗透性两室系统的活性化合物层优选包括如下：
· 2-25%的活性化合物(I)
和
· 60-95%的一种或多种渗透活性聚合物，优选中等粘度的聚氧化乙烯(40-100 mPa*s；5%浓度的水溶液，25℃)。
所述渗透性两室系统的渗透层优选包括如下：
· 40-90%的一种或多种渗透活性聚合物，优选中等粘度的聚氧化乙烯(5000-8000 mPa*s；1%浓度的水溶液，25℃)
和
· 10-40%的渗透活性添加剂。
在所述渗透性两室系统的各层(活性化合物层和渗透层)中到100%的差值分别通过药物常规助剂形式的一种或多种额外的组分相互独立地形成。所述百分比数据分别基于各个芯层的总质量计。
包含活性化合物总量的55-90%的所述渗透性两室系统的活性化合物层特别优选包括5-15%的活性化合物(I)。
所述渗透性两室系统的活性化合物层特别优选包括75-90%的一种或多种渗透活性聚合物，优选中等粘度的聚氧化乙烯(40 -100 mPa*s；5%浓度的水溶液，25℃)。
本发明另外提供了固体可口服药物剂型，其特征在于：它们由快速释放和控制释放的组合组成，其中包含所述活性化合物(I)的55-90%的渗透性两室系统由如下组成：
A) 具有如下组成的活性化合物层
· 2-25%的活性化合物(I)
· 60-95%的一种或多种渗透活性聚合物
B)具有如下组成的渗透层
· 40-90%的一种或多种渗透活性聚合物
· 10-40%的渗透活性添加剂
和
C)由透水性但芯部组分不可透过的材料组成的壳，其在所述活性化合物一侧具有至少一个开口。
适合在所述渗透性两室系统芯部用作渗透活性添加剂的是，例如药物用途可接受的所有水溶性物质，如药典中或“Hager”和“Remington Pharmaceutical Science”中提及的水溶性助剂。特别可以使用无机或有机酸的水溶性盐或在水中具有高溶解度的非离子有机物质，如碳水化合物，特别是糖、糖醇或氨基酸。根据本发明，特别优选使用氯化钠。
任选地额外存在于芯部中的亲水性的可溶胀聚合物是，例如羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、聚丙烯酸及其盐。
任选地额外存在于芯部中的药物常规助剂是，例如缓冲物质如碳酸氢钠，粘合剂如羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素和/或聚乙烯基吡咯烷酮，润滑剂如硬脂酸镁，润湿剂如月桂基硫酸钠，流动性调节剂如细分的二氧化硅和在所述两层之一中用于活性化合物层与渗透层之间的颜色差的彩色颜料如氧化铁。
所述渗透性药物释放系统的半透膜由透水性但芯部组分不可透过的材料组成。该类膜材料原则上是已知的和描述于例如EP 1 024 793 B1，第3-4页，其公开内容在此通过引用并入本文。根据本发明，优选使用醋酸纤维素或醋酸纤维素与聚乙二醇的混合物作为膜材料。所述半透膜优选包含基于所述半透膜干重5-20%的孔形成体。在根据本发明的所述渗透性剂型中所述半透膜的比例(干重)通常为2-15%。
本发明另外提供了用于制备根据本发明的所述渗透性两室系统的方法，其中将所述活性化合物层的各组分混合和优选制粒，并将所述渗透层的各组分混合和优选制粒，其中优选通过辊压的干燥制粒用于制备所述两个层，和然后将所述两种颗粒在双层压片机上压制得到双层片剂。所得芯部然后用半透膜包衣且所述壳在活性化合物一侧带有一个或多个开口。
为了确保活性化合物的初始释放，所述渗透性释放系统必须用包含活性化合物的薄膜包衣或包含活性化合物的粉末或颗粒包衣涂覆或包覆。特别是在基于醋酸纤维素的渗透性活性化合物释放系统的情况下，当施加另外的层时，由于渗透性系统的光滑和疏水性表面，必须找到在所产生包衣(薄膜包衣或粉末或颗粒包衣)中均匀的活性化合物分布、其厚度和加工持续时间或稳定性之间最佳方案，这与所述包衣是否为包含活性化合物的薄膜包衣或包含活性化合物的粉末或颗粒包衣无关。
2.快速释放的活性化合物壳
2.1在薄膜包衣中的活性化合物
用于施加包含活性化合物的薄膜包衣的成膜聚合物可以是纤维素衍生物、合成聚合物及其混合物。可以提及的纤维素衍生物是甲基纤维素、羟甲基丙基纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟乙基纤维素及其混合物。可以提及的合成聚合物是聚乙烯基吡咯烷酮、乙烯基吡咯烷酮/乙酸乙烯酯共聚物、聚乙烯醇(PVA)、聚乙酸乙烯酯、部分水解的聚乙烯醇、聚乙烯醇/聚乙二醇(PEG)共聚物及其混合物。在此情况下，优选的成膜体是聚乙烯醇、聚乙酸乙烯酯、部分水解的聚乙烯醇、聚乙烯醇/聚乙二醇共聚物及其混合物。
所述薄膜包衣可以包含另外的助剂如润湿剂(例如脂肪醇硫酸盐的钠盐如月桂基硫酸钠、磺基琥珀酸盐如二辛基磺基琥珀酸钠、多元醇的部分脂肪酯如单硬脂酸甘油酯或脱水山梨醇的部分脂肪酸酯如脱水山梨醇单月桂酸酯)、颜料(例如二氧化钛、滑石)、彩色颜料(例如氧化铁红、黄或黑或其混合物)、脱模剂(例如高岭土、滑石、细分的二氧化硅、硬脂酸镁、单硬脂酸甘油酯)和/或增塑剂(例如聚乙二醇、聚丙二醇、丙二醇、甘油、醋酸甘油酯、柠檬酸三乙酯)。
也可使用市购可得的制剂，所谓的成品漆衣（Fertiglacke），其已经包含其它药物助剂和可以容易地分散在水中。可以提及的实例是：
· Kollicoat IR成品漆衣(BASF；PVA-co-PEG-基)，由Kollicoat IR、Kollidon VA64、高岭土、月桂基硫酸钠和任选的其它彩色颜料组成，和
· 欧巴代 II漆衣(Colorcon；PVA-基)，由PVA(部分水解的)、滑石、聚乙二醇、二氧化钛和任选的铁氧化物和卵磷脂组成。
在包含所述活性化合物的薄膜包衣中，所述活性化合物(I)的比例优选为5-30%，特别优选10-25%，和所述润湿剂的比例优选为0.1-2%，特别优选为0.25-1%，基于所述薄膜包衣的干重计。在根据本发明的剂型中所述薄膜包衣的比例优选为5-15%。
2.2. 作为套膜包衣的粉末或颗粒壳(包衣-芯部-片剂)
由于所述膜包覆的渗透性释放系统不利的表面性能，所述套膜包衣(=粉末或颗粒包衣)的尺寸必须足以确保所述包衣令人满意的稳定性。快速释放所述活性化合物(I)的粉末或颗粒包衣包含本领域技术人员已知的常规助剂，例如表面活性剂形式的润湿剂(例如月桂基硫酸钠、聚山梨酸酯)、粘合剂(例如糖、糖醇、淀粉、纤维素衍生物、藻酸盐、果胶、聚乙二醇或聚乙烯基吡咯烷酮)、纤维素衍生物形式的填料(例如微晶纤维素)、淀粉(天然的或改性的，例如马铃薯淀粉)、糖(例如乳糖)、糖醇(例如甘露醇、山梨糖醇)以及无机填料(例如磷酸钙、氧化镁)、淀粉衍生物形式的崩解剂(例如交联的羧甲基淀粉钠、淀粉羟基乙酸钠)、纤维素衍生物(例如交联的羧甲基纤维素)或交联的聚乙烯基吡咯烷酮和助流剂(这里作为上位概念用于润滑剂/助流剂/流动改性剂)，例如硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸、滑石和细分的二氧化硅。
根据本发明的包衣壳通过本领域技术人员已知的方法制备，优选如EP 1 689 370 B1中所描述通过流化床制粒制备。快速释放所述活性化合物(I)的颗粒然后用作壳颗粒和通过所述渗透性的两室系统作为芯部，在包衣-芯部压片机上压制得到包衣-芯部-片剂。
在所述套膜包衣中，所述活性化合物(I)的比例优选为0.5-10%，特别优选为1-5%，基于粉末或颗粒包衣的重量计。基于根据本发明的剂型的总质量可以任选地加入最高1%的润湿剂，和粉末或颗粒包衣的比例优选为至少50%。
本发明另外提供口服药剂，其每天给药一次和包含根据本发明的剂型。
本发明另外提供了用于制备根据本发明的具有组合的快速释放和控制释放的固体可口服药物剂型的方法，其特征在于：将所述活性化合物层的各组分进行混合和优选制粒，将所述渗透层的各组分进行混合和优选制粒，和接着将所述两种颗粒在双层压片机上压制得到双层片剂，和然后将所得的芯部用半透膜包衣且所述壳在所述活性化合物一侧带有一个或多个开口，并且然后通过施加包含所述活性化合物(I)的薄膜包衣或者通过围绕芯部压制借助流化床制粒制备的包含活性化合物的颗粒，使得所得膜包覆的芯部被快速释放的活性化合物层包裹。
本发明另外提供了包含根据本发明的固体可口服药物剂型的药剂，该药物剂型包含所述活性化合物(I)和以组合的快速和控制的(改良的、滞后的)方式释放所述活性化合物(I)。
本发明另外提供了包含所述活性化合物(I)和具有组合的快速和控制释放的固体可口服的药物剂型用于制备预防、二次预防和/或治疗病症，特别是动脉和/或静脉血栓病症的药剂的用途。
本发明另外提供了根据本发明具有组合的快速和控制释放的固体可口服药物剂型的用途，所述药物剂型包含用于病症预防、二次预防和/或治疗的活性化合物(I)，所述病症特别是动脉和/或静脉血栓病症如心肌梗塞、心绞痛(包括不稳定心绞痛)、血管形成术后的再阻塞和再狭窄或主动脉冠状动脉分流术、中风、短暂缺血性发作、外周动脉闭塞症、肺栓塞或深静脉血栓症。
本发明另外提供了包含活性化合物(I)和具有组合的快速和控制释放的根据本发明的固体可口服药物剂型的用途，用于制备病症预防、二次预防和/或治疗的药剂，所述病症特别是动脉和/或静脉血栓病症如心肌梗塞、心绞痛(包括不稳定心绞痛)、血管形成术后的再阻塞和再狭窄或主动脉冠状动脉分流术、中风、短暂缺血性发作、外周动脉闭塞症、肺栓塞或深静脉血栓症。
本发明另外提供了5-氯-N-({(5S)-2-氧代-3-[4-(3-氧代-4-吗啉基)苯基]-1,3-噁唑烷-5-基}甲基)-2-噻吩甲酰胺(I)用于制备具有组合的快速和控制释放的根据本发明的固体可口服药物剂型的用途。
本发明另外提供了通过给药包含活性化合物(I)和具有组合的快速和控制释放的根据本发明的固体可口服药物剂型用于预防、二次预防和/或治疗动脉和/或静脉血栓病症的方法。
下面，本发明通过优选的具体实施方案更详细进行说明；但是，本发明并不限于这些实施方案。除非另外说明，下面给出的所有量都是重量百分比。
实验部分：
除非另外说明，下面描述的体外释放研究根据USP释放法用装置2(桨)进行。搅拌器的旋转速度为75 rpm(转/分钟)，在900 ml的pH 6.8的磷酸盐/柠檬酸盐缓冲液中，其由1.25 ml正磷酸、4.75 g一水合柠檬酸和27.47 g二水合磷酸氢二钠在10 l水中制备。为了设定洗池条件，向所述溶液中加入月桂基硫酸钠。加入的量取决于所述剂量；优选地，加入的量为0.05-0.5%的月桂基硫酸钠，特别优选0.2-0.4%月桂基硫酸钠。优选地，0.2%的月桂基硫酸钠在5-10 mg利伐沙班的活性化合物剂量下加入，0.3%的月桂基硫酸钠在11-15 mg利伐沙班的剂量下加入和0.4%的月桂基硫酸钠在16-24 mg利伐沙班的剂量下加入。本领域技术人员知道取决于所述活性化合物的剂量需要最小量的月桂基硫酸钠以达到洗池条件。然而，如果月桂基硫酸钠的量增加到此最小量以上，则释放性能分布没有显著变化。所述片剂的释放在根据日本药典的洗池中进行。
实施例制剂1(实装量 = 12 mg/片)
芯部
活性化合物层：
活性化合物(I)，微粉化                            8.4 mg
羟丙基甲基纤维素(5 cp)                          5.7 mg
聚氧化乙烯*                                             94.8 mg
细分的二氧化硅(Aerosil 200)                   0.9 mg
硬脂酸镁                                                    0.3 mg
                                                                110.1 mg
渗透层：
羟丙基甲基纤维素(5 cp)                      3.69 mg
氯化钠                                                   21.51 mg
聚氧化乙烯**                                       47.60 mg
氧化铁红                                              0.72 mg
硬脂酸镁                                              0.18 mg
                                                             73.70 mg
膜包衣
醋酸纤维素                                             17.16 mg
聚乙二醇3350                                              2.28 mg
                                                                19.44 mg
薄膜包衣
活性化合物(I)，微粉化                        4.0 mg
月桂基硫酸钠                                         0.1 mg
欧巴代II 85G35294 粉红***                15.9 mg
                                                                20.0 mg
* 粘度 5%浓度水溶液(25℃，Brookfield粘度计RVT型，主轴No.1，转速：50 rpm)：40-100 mPa·s (例如POLYOX?水溶性树脂NF WSR N-80；Dow)
** 粘度 1%浓度水溶液(25℃，Brookfield粘度计RVF型，主轴No.2，转速：2 rpm)：5000-8000 mPa·s (例如POLYOX?水溶性树脂NF WSR 促凝剂；Dow)
***聚乙烯醇(部分水解的)、滑石、聚氧化乙烯3350、卵磷脂、二氧化钛、氧化铁。
制备：
所述活性化合物层的各组分进行混合和经历干燥制粒(辊制粒)。所述渗透层的各组分同样进行混合和经历干燥制粒(辊制粒)。在双层压片机上，将两种颗粒进行压制得到双层片剂(直径8 mm)。将所述片剂用醋酸纤维素和聚乙二醇在丙酮中的溶液包衣并干燥。然后每个片剂在所述活性化合物一侧用手钻提供直径0.9mm的开口。对于随后的片剂包覆，通过最初将月桂基硫酸钠溶解在水中，然后将所述活性化合物(I)混悬在此溶液中并接着将欧巴代成品漆衣分散在此混悬体中制备所述混悬体。
实施例制剂1的体外释放
时间[分钟] 60 120 240 360 480 600
释放率[%] 33 43 64 85 100 102
(USP桨，75 rpm，900 ml的pH 6.8的磷酸盐缓冲液 + 0.3%的NaLS，JP洗池)。
实施例制剂2(实装量 = 14 mg/片)
芯部
活性化合物层：
活性化合物(I)，微粉化                     8.4 mg
羟丙基甲基纤维素(5 cp)                   5.7 mg
聚氧化乙烯*                                      94.8 mg
细分的二氧化硅(Aerosil 200)             0.9 mg
硬脂酸镁                                              0.3 mg
                                                          110.1 mg
渗透层：
羟丙基甲基纤维素(5 cp)               3.69 mg
氯化钠                                           21.51 mg
聚氧化乙烯**                                47.60 mg
氧化铁红                                         0.72 mg
硬脂酸镁                                         0.18 mg
                                                         73.70 mg
膜包衣
醋酸纤维素                                      22.5 mg
聚乙二醇3350                                   2.25 mg 
                                                            24.75 mg
套膜包衣
活性化合物(I)，微粉化,                      6.0 mg
羟丙基甲基纤维素，5 cP                  14.4 mg
月桂基硫酸钠                                      0.9 mg
微晶纤维素                                          192.0 mg
乳糖一水合物                                      177.4 mg
交联甲羧纤维素-钠                           14.4 mg
硬脂酸镁                                             2.9 mg
                                                             408.0 mg
* 粘度 5%浓度水溶液(25℃，Brookfield粘度计RVT型，主轴No.1，转速：50 rpm)：40-100 mPa·s (例如POLYOX?水溶性树脂NF WSR N-80；Dow)
** 粘度 1%浓度水溶液(25℃，Brookfield粘度计RVF型，主轴No.2，转速：2 rpm)：5000-8000 mPa·s (例如POLYOX?水溶性树脂NF WSR 促凝剂；Dow)。
制备：
芯部：所述活性化合物层的各组分进行混合和经历干燥制粒(辊制粒)。所述渗透层的各组分同样进行混合和经历干燥制粒(辊制粒)。在双层压片机上，将两种颗粒进行压制得到双层片剂(直径8 mm)。
膜包衣：将所述片剂用醋酸纤维素和聚乙二醇在丙酮中的溶液包衣并干燥。然后每个片剂在所述活性化合物一侧用手钻提供直径0.9mm的开口。
套膜包衣：羟丙基甲基纤维素，5 cP和月桂基硫酸钠溶解于水中。将所述微粉化的活性化合物(I)混悬在此溶液中。在流化床制粒中，以此方式制备的混悬体作为制粒液体喷雾到初始加入的微晶纤维素、乳糖一水合物和交联甲羧纤维素-钠上。在干燥和筛分(筛目尺寸0.8 mm)形成的颗粒之后，加入硬脂酸镁并进行混合。
在包衣-芯部压片机中，将以此方式得到的颗粒和已经用膜包覆的芯部进行压制得到包衣-芯部-片剂(直径12mm)。
实施例制剂2的体外释放
时间[分钟] 60 120 240 360 480 600
释放率[%] 44 47 61 75 88 98
(USP桨，75 rpm，900 ml的pH 6.8的磷酸盐缓冲液 + 0.3%的NaLS，JP洗池)。
实施例制剂3(实装量 = 12 mg/片)
芯部
活性化合物层：
活性化合物(I)，微粉化                     10.0 mg
羟丙基甲基纤维素(5 cp)                   5.7 mg
聚氧化乙烯*                                      93.2 mg
细分的二氧化硅(Aerosil 200)             0.9 mg
硬脂酸镁                                             0.3 mg
                                                            110.1 mg
渗透层：
羟丙基甲基纤维素(5 cp)               3.69 mg
氯化钠                                        21.51 mg
聚氧化乙烯**                            47.60 mg
氧化铁红                                   0.72 mg
硬脂酸镁                                   0.18 mg
                                                   73.70 mg
膜包衣
醋酸纤维素                                   14.58 mg
聚乙二醇3350                                1.94 mg 
                                                         16.52 mg
薄膜包衣
活性化合物(I)，微粉化                   2.5 mg
月桂基硫酸钠                                   0.1 mg
欧巴代II 85G35294 粉红***          17.4 mg
                                                         20.0 mg
* 粘度 5%浓度水溶液(25℃，Brookfield粘度计RVT型，主轴No.1，转速：50 rpm)：40-100 mPa·s (例如POLYOX?水溶性树脂NF WSR N-80；Dow)
** 粘度 1%浓度水溶液(25℃，Brookfield粘度计RVF型，主轴No.2，转速：2 rpm)：5000-8000 mPa·s (例如POLYOX?水溶性树脂NF WSR 促凝剂；Dow)
***聚乙烯醇(部分水解的)、滑石、聚氧化乙烯3350、卵磷脂、二氧化钛、氧化铁。
类似于实施例制剂1进行制备。
实施例制剂3的体外释放
时间[分钟] 60 120 240 360 480 600
释放率[%] 19 32 59 85 96 96
(USP桨，75 rpm，900 ml的pH 6.8的磷酸盐缓冲液 + 0.3%的NaLS，JP洗池)。
实施例制剂4(实装量 = 12 mg/片)
芯部
活性化合物层：
活性化合物(I)，微粉化                     10.0 mg
羟丙基甲基纤维素(5 cp)                   5.7 mg
聚氧化乙烯*                                      93.2 mg
细分的二氧化硅(Aerosil 200)             0.9 mg
硬脂酸镁                                             0.3 mg
                                                         110.1 mg
渗透层：
羟丙基甲基纤维素(5 cp)           3.69 mg
氯化钠                                        21.51 mg
聚氧化乙烯**                            47.60 mg
氧化铁红                                   0.72 mg
硬脂酸镁                                   0.18 mg
                                                   73.70 mg
膜包衣
醋酸纤维素                                 17.16 mg
聚乙二醇3350                               2.28 mg
                                                    19.44 mg
薄膜包衣
活性化合物(I)，微粉化                2.5 mg
月桂基硫酸钠                              0.1 mg
欧巴代II 85G35294 粉红***      17.4 mg
                                                        20.0 mg
* 粘度 5%浓度水溶液(25℃，Brookfield粘度计RVT型，主轴No.1，转速：50 rpm)：40-100 mPa·s (例如POLYOX?水溶性树脂NF WSR N-80；Dow)
** 粘度 1%浓度水溶液(25℃，Brookfield粘度计RVF型，主轴No.2，转速：2 rpm)：5000-8000 mPa·s (例如POLYOX?水溶性树脂NF WSR 促凝剂；Dow)
***聚乙烯醇(部分水解的)、滑石、聚氧化乙烯3350、卵磷脂、二氧化钛、氧化铁。
类似于实施例制剂1进行制备。
实施例制剂4的体外释放
时间[分钟] 60 120 240 360 480 600
释放率[%] 19 27 50 72 91 96
(USP桨，75 rpm，900 ml的pH 6.8的磷酸盐缓冲液 + 0.3%的NaLS，JP洗池)。
实施例制剂5(实装量 = 12 mg/片)
芯部
活性化合物层：
活性化合物(I)，微粉化                     10.0 mg
羟丙基甲基纤维素(5 cp)                   5.7 mg
聚氧化乙烯*                                      93.2 mg
细分的二氧化硅(Aerosil 200)           0.9 mg
硬脂酸镁                                            0.3 mg
                                                         110.1 mg
渗透层：
羟丙基甲基纤维素(5 cp)            3.69 mg
氯化钠                                         21.51 mg
聚氧化乙烯**                            47.60 mg
氧化铁红                                   0.72 mg
硬脂酸镁                                   0.18 mg
                                                  73.70 mg
膜包衣
醋酸纤维素                              19.73 mg
聚乙二醇3350                           2.62 mg 
                                                   22.35 mg
薄膜包衣
活性化合物(I)，微粉化                2.5 mg
月桂基硫酸钠                              0.1 mg
欧巴代II 85G35294 粉红***      17.4 mg
                                                    20.0 mg
* 粘度 5%浓度水溶液(25℃，Brookfield粘度计RVT型，主轴No.1，转速：50 rpm)：40-100 mPa·s (例如POLYOX?水溶性树脂NF WSR N-80；Dow)
** 粘度 1%浓度水溶液(25℃，Brookfield粘度计RVF型，主轴No.2，转速：2 rpm)：5000-8000 mPa·s (例如POLYOX?水溶性树脂NF WSR 促凝剂；Dow)
***聚乙烯醇(部分水解的)、滑石、聚氧化乙烯3350、卵磷脂、二氧化钛、氧化铁。
类似于实施例制剂1进行制备。
实施例制剂5的体外释放
时间[分钟] 60 120 240 360 480 600
释放率[%] 18 23 42 61 80 93
(USP桨，75 rpm，900 ml的pH 6.8的磷酸盐缓冲液 + 0.3%的NaLS，JP洗池)。
体内结果：人类药物代谢动力学研究
在健康的志愿者(n=11)中测试根据本发明的实施例制剂1的药物动力学研究，与具有活性化合物(I)快速释放的片剂制剂(如实施例5.1描述的制剂/EP 1 689 370 B1中的片剂B)交叉比较，其中实施例制剂1空腹给药和在美式早餐之后给药以检测生物利用度(AUC)和血浆水平峰值(c最大值)的食物效应。分别在空腹(禁食)和美式早餐后(进食)的AUC基准和C最大基准比率(实施例制剂1(CR = 控制释放)与快速释放片剂制剂(IR = 立即释放)的比率)以及这些值的比率作为相关的药物动力学参数在表1中给出。
表1：与快速释放的片剂10mg相比的实施例制剂1
   
AUC基准比率  
       CR禁食/IR禁食 0.870
       CR进食/IR禁食 1.015
       CR进食/CR禁食 1.17
C最大基准比率  
       CR禁食/IR禁食 0.582
       CR进食/IR禁食 0.879
       CR进食/CR禁食 1.51
CR = 控制释放 = 实施例制剂1；IR = 立即释放的片剂。
为了比较，以与对比制剂A-C类似的方式进行的药物动力学研究结果列于表中。这些没有快速释放的活性化合物含量的渗透性两室系统具有下面的组成(以mg/片计)：
* 粘度 5%浓度水溶液(25℃，Brookfield粘度计RVT型，主轴No.1，转速：50 rpm)：40-100 mPa·s (例如POLYOX?水溶性树脂NF WSR N-80；Dow)
** 粘度 1%浓度水溶液(25℃，Brookfield粘度计RVF型，主轴No.2，转速：2 rpm)：5000-8000 mPa·s (例如POLYOX?水溶性树脂NF WSR 促凝剂；Dow)。
片剂A-C类似于EP 1 830 855 B1的实施例制剂3.2制备。对于对比制剂A和B，所选择的片剂尺寸为8.7 mm；对比制剂C压制为8 mm的片剂。
对比制剂A-C的体外释放率[%]：
时间[分钟] 60 120 240 360 480
制剂A 4 20 56 86 101
制剂B 4 21 58 89 102
制剂C 1 16 52 87 99
(USP桨，75 rpm，900 ml的pH 6.8的磷酸盐缓冲液 + NaLS，JP洗池)。
表2列出了分别对于空腹给药(禁食)和美式早餐后(进食)的相关药物动力学参数AUC基准和C最大基准比率(对比制剂A、B和C(CR)与快速释放片剂制剂(IR)的比率以及这些值的比率)。
表2：与快速释放片剂10 mg比较的对比制剂A-C
CR = 控制释放 = 对比制剂A-C；IR = 立即释放的片剂。
这说明了实施例制剂1与制剂A-C比较的优越性。对比制剂A-C具有c最大基准进食/禁食因子(就是在美式早餐之后给药与空腹给药比较)为2.08-3.19，而对于实施例制剂1此值仅为1.51——因此，c最大基准 值的食物效应明显不太显著。
对于实施例制剂1来说，相对生物利用度的食物效应同样不太显著(因子1.17，与对比制剂A-C的1.32-1.61相比)。与对比制剂A-C的61.5-73%比较，在空腹给药之后对于实施例制剂1来说，另外可以将相对生物利用度增加至87%。

Claims (15)

1.固体可口服的药物剂型，其包含5-氯-N-({(5S)-2-氧代-3-[4-(3-氧代-4-吗啉基)苯基]-1,3-噁唑烷-5-基}甲基)-2-噻吩甲酰胺(I)，其特征在于其由快速释放和控制释放的组合组成，其中
将控制释放的活性化合物剂量引入渗透性两室系统中，
和
所述渗透性释放系统与快速释放所述活性化合物(I)的包含活性化合物的薄膜包衣或包含活性化合物的粉末或颗粒包衣(包衣-芯部-片剂)组合。
2.根据权利要求1的固体可口服药物剂型，其特征在于：55-90%的活性化合物(I)作为活性化合物剂量的控制释放部分引入到所述渗透性两室系统中和10-45%的活性化合物(I)作为活性化合物剂量的快速释放部分引入到所述快速释放的包含活性化合物的薄膜包衣中或包含活性化合物的粉末或颗粒包衣(包衣-芯部-片剂)中。
3.根据权利要求1或2的固体可口服药物剂型，其特征在于：包含55-90%的活性化合物(I)的所述渗透性两室系统由如下组成：
A) 具有如下组成的活性化合物层
· 2-25%的活性化合物(I)，
· 60-95%的一种或多种渗透活性聚合物，
B)具有如下组成的渗透层
· 40-90%的一种或多种渗透活性聚合物，
· 10-40%的渗透活性添加剂，
和
C)由透水性但芯部组分不可透过的材料组成的壳，其在所述活性化合物一侧具有至少一个开口。
4.根据权利要求1或2的固体可口服药物剂型，其特征在于：包含10-45%的活性化合物(I)的包含活性化合物的薄膜包衣包括5-30%的活性化合物(I)和0.1-2%的润湿剂，基于所述薄膜包衣的干重计。
5.根据权利要求1或2的固体可口服药物剂型，其特征在于：包含10-45%的活性化合物(I)的包含活性化合物的粉末或颗粒包衣(包衣-芯部-片剂)包括0.5-10%的活性化合物(I)，基于粉末或颗粒包衣的重量计。
6.根据权利要求1-5任一项的固体可口服药物剂型，其特征在于：根据USP释放法用装置2(桨)从所述药物剂型在1小时后释放活性化合物实装总量10-45%的活性化合物(I)，在4小时后释放40-70%的活性化合物(I)和在10小时后释放至少80%的活性化合物(I)。
7.根据权利要求6的固体可口服药物剂型，其特征在于：所述USP-释放法用装置2(桨)以75rpm在900 ml的pH 6.8的磷酸盐/柠檬酸盐缓冲液中进行，其中加入0.4%月桂基硫酸钠作为释放介质和使用根据日本药典的洗池。
8.根据权利要求1-7任一项的固体可口服药物剂型，其特征在于：所述活性化合物(I)的总剂量为2.5mg-30mg。
9.根据权利要求1-8任一项的固体可口服药物剂型，其特征在于：所述活性化合物(I)以结晶形式存在。
10.根据权利要求9的固体可口服药物剂型，其特征在于：所述活性化合物(I)以微粉化形式存在。
11.根据权利要求1-10任一项的固体可口服药物剂型，其特征在于：所述渗透性两室系统的活性化合物层包含粘度为40-100 mPa*s的聚氧化乙烯(5%浓度的水溶液，25℃)作为渗透活性聚合物和所述渗透性两室系统的渗透层包含粘度为5000-8000 mPa*s的聚氧化乙烯(1%浓度的水溶液，25℃)作为渗透活性聚合物。
12.根据权利要求1-11任一项的固体可口服药物剂型，其特征在于：所述渗透性两室系统的膜壳由醋酸纤维素或醋酸纤维素与聚乙二醇的混合物组成。
13.用于制备根据权利要求1-12任一项的固体可口服药物剂型的方法，其特征在于：对所述活性化合物层的各组分进行混合和优选制粒，对所述渗透层的各组分进行混合和优选制粒，并接着将所述两种颗粒在双层压片机上压制得到双层片剂，和然后将所得的芯部用半透膜包衣且所述壳在所述活性化合物一侧带有一个或多个开口，并且然后通过施加包含所述活性化合物(I)的薄膜包衣或通过围绕芯部压制借助流化床制粒制备的包含活性化合物的颗粒使得所得膜包覆的芯部被快速释放的活性化合物层包裹。
14.药物，其包含根据权利要求1-12任一项的固体可口服药物剂型。
15.根据权利要求1-12任一项的固体可口服药物剂型用于制备用于血栓栓塞类病症预防、二次预防和/或治疗的药物的用途。
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