KR20150027284A - 5-클로로-n-(｛(5s)-2-옥소-3-[4-(3-옥소-4-모르폴리닐)페닐]-1,3-옥사졸리딘-5-일｝메틸)-2-티오펜카르복스아미드를 포함하는 제약 투여 형태 - Google Patents

5-클로로-n-(｛(5s)-2-옥소-3-[4-(3-옥소-4-모르폴리닐)페닐]-1,3-옥사졸리딘-5-일｝메틸)-2-티오펜카르복스아미드를 포함하는 제약 투여 형태 Download PDF

Info

Publication number
KR20150027284A
KR20150027284A KR20157002492A KR20157002492A KR20150027284A KR 20150027284 A KR20150027284 A KR 20150027284A KR 20157002492 A KR20157002492 A KR 20157002492A KR 20157002492 A KR20157002492 A KR 20157002492A KR 20150027284 A KR20150027284 A KR 20150027284A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
active compound
osmotic
release
dosage form
pharmaceutical dosage
Prior art date
Application number
KR20157002492A
Other languages
English (en)
Inventor
클라우스 벤케
하이케 뉴만
볼프강 뮈크
Original Assignee
바이엘 파마 악티엔게젤샤프트
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=48782297&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=KR20150027284(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by 바이엘 파마 악티엔게젤샤프트 filed Critical 바이엘 파마 악티엔게젤샤프트
Publication of KR20150027284A publication Critical patent/KR20150027284A/ko

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2086—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat
    • A61K9/209—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat containing drug in at least two layers or in the core and in at least one outer layer
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0002—Galenical forms characterised by the drug release technique; Application systems commanded by energy
    • A61K9/0004—Osmotic delivery systems; Sustained release driven by osmosis, thermal energy or gas
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/2031—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, polyethylene oxide, poloxamers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2086—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2095—Tabletting processes; Dosage units made by direct compression of powders or specially processed granules, by eliminating solvents, by melt-extrusion, by injection molding, by 3D printing
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Abstract

본 발명은 5-클로로-N-({(5S)-2-옥소-3-[4-(3-옥소-4-모르폴리닐)-페닐]-1,3-옥사졸리딘-5-일}메틸)-2-티오펜카르복스아미드 (리바록사반, 활성 성분 (I))를 포함하는 고체의 경구 투여가능한 제약 투여 형태로서, 활성 성분 (I)의 일부는 신속한 방식으로 방출되고 일부는 제어 (변형, 지체, 지연) 방식으로 방출되는 것을 특징으로 하는 투여 형태, 및 그의 제조 방법, 의약으로서의 그의 용도, 및 장애의 예방, 2차 예방 또는 치료를 위한 그의 용도에 관한 것이다.

Description

5-클로로-N-(｛(5S)-2-옥소-3-[4-(3-옥소-4-모르폴리닐)페닐]-1,3-옥사졸리딘-5-일｝메틸)-2-티오펜카르복스아미드를 포함하는 제약 투여 형태 {PHARMACEUTICAL ADMINISTRATION FORMS COMPRISING 5-CHLORO-N-(｛(5S)-2-OXO-3-[4-(3-OXO-4-MORPHOLINYL)PHENYL]-1,3-OXAZOLIDIN-5-YL｝METHYL)-2-THIOPHENECARBOXAMIDE}
본 발명은 5-클로로-N-({(5S)-2-옥소-3-[4-(3-옥소-4-모르폴리닐)페닐]-1,3-옥사졸리딘-5-일}메틸)-2-티오펜카르복스아미드 (리바록사반, 활성 화합물 (I))를 포함하는 고체의 경구 투여가능한 제약 투여 형태로서, 활성 화합물 (I)의 일부 양은 신속히 방출되고 일부 양은 제어 (변형, 지체, 지연) 방식으로 방출되는 것을 특징으로 하는 투여 형태, 및 그의 제조 방법, 의약으로서의 그의 용도, 및 장애의 예방, 2차 예방 또는 치료를 위한 그의 용도에 관한 것이다.
5-클로로-N-({(5S)-2-옥소-3-[4-(3-옥소-4-모르폴리닐)페닐]-1,3-옥사졸리딘-5-일}메틸)-2-티오펜카르복스아미드 (리바록사반, 활성 화합물 (I))는 다양한 혈전색전성 장애의 예방, 2차 예방 및/또는 치료에 사용될 수 있는 혈액 응고 인자 Xa의 저분자량의 경구 투여가능한 억제제이다 [WO 01/47919]. 이하에 활성 화합물 (I)이 언급되는 경우, 이는 5-클로로-N-({(5S)-2-옥소-3-[4-(3-옥소-4-모르폴리닐)페닐]-1,3-옥사졸리딘-5-일}메틸)-2-티오펜카르복스아미드 (I)의 결정 변형체 I을 의미한다.
Figure pct00001
비교적 장기간 동안 치료하여야 하는 질환의 경우에, 또는 질환의 장기간 예방을 위해서는, 의약의 투여 빈도를 가능한 적게 유지하는 것이 바람직하다. 이것은 환자에게 더 편리할 뿐만 아니라 저빈도(infrequent) 투여의 단점을 감소시킴으로써 치료 안전성도 증가시킨다 (순응도 개선). 예를 들어 1일 2회 투여에서 1일 1회 투여로의 투여 빈도의 목적하는 감소는, 투여 형태로부터 활성 화합물의 제어 방출을 통하여 치료 유효 혈장 수준을 확장함으로써 달성될 수 있다.
제어 방출 활성 화합물을 갖는 투여 형태의 투여 후에, 추가로 혈장 수준이 원만화되는(smoothed) 것 (최고 대 최저 농도비(peak/trough ratio)의 최소화)의 결과로서, 즉 신속-방출 약물 형태의 투여 후에 빈번하게 관찰되는 높은 활성 화합물 혈장 농도를 피함으로써, 최고 농도와 연관된 원치 않는 부작용의 발생을 피할 수 있다.
특히 동맥 및/또는 정맥 혈전색전성 장애 (예를 들어 심부 정맥 혈전증, 졸중, 심근경색 및 폐 색전증)의 장기간 치료 또는 예방 및 2차 예방을 위해서는, 활성 화합물 (I)의 제어 방출을 통하여, 활성 화합물 (I)이 신속 방출되는 제제와 비교하여 약동학적 파라미터 (특히 cmax 및 AUC)의 비교적 낮은 식품 의존성 및 비교적 높은 경구 생체이용률과 함께 혈장 최고점 및 그에 따른 최고/최저 농도비를 감소시키고 따라서 1일 1회 투여를 가능하게 하는 형태로 활성 화합물 (I)을 이용가능하게 하는 것이 유리하다.
제제의 개발 동안, 물리화학적 특성은 활성 화합물 (I)의 특정의 생물학적 특성과 조합하여 고려되어야 한다. 물리화학적 특성은, 예를 들어 활성 화합물 (I)의 수 난용성 (약 7 mg/l)을 포함한다. 활성 화합물 (I)의 특정의 생물학적 특성은 식품-의존 생체이용률 ("식품 효과(food effect)")이고, 이는 신속-방출 정제 제제의 경우에, 약 15 mg으로부터의 투여량에서 및 장의 하부로부터의 제한된 흡수에서 주목할 만하다. 따라서, 1일 1회의 목적하는 투여는 생물제약상 특성을 고려하여 활성 화합물 (I)을 방출하는 특이적 제약 제제를 필요로 하여, 한편으로는 활성 화합물 (I)이 제약 효과를 갖기에 충분한 양으로 존재하도록 하고 다른 한편으로는 활성 화합물 (I)이 용해성, 식품 효과 및 흡수에 관하여 그의 도전적인 특성이 극복되도록 하는 방식으로 방출되도록 한다.
EP 1 830 855 B1에 기재된 바와 같이, 이러한 목적을 위해 삼투성 2-챔버 시스템을 포함한 다양한 개발 접근법이 조사되었다. 이들은 활성 화합물 (I)이 신속 방출되는 정제 제제와 비교하여, 건강한 지원자 (n=12)에서 그의 시험관내 방출 프로파일 및 약동학적 연구를 통하여 특성화되었다.
EP 1 830 855 B1에 따라 제조되고 실험 부분에서 비교예 제제 A 내지 C로서 더 상세히 기재된 삼투성 2-챔버 시스템은 신속-방출 정제 제제와 비교하여 혈장 프로파일의 목적하는 완만화를 나타내지만, 놀랍게도 현저한 식품 효과를 갖는다. 미국식 아침 식사 후 투여가 실시된 경우, 예를 들어 식품 없는 투여 (공복시 투여)와 비교하여 측정된 최대 혈장 값 (cmax norm)은 2.08 내지 3.19 인자로 증가되었다. 이러한 비교적 현저한 식품 효과는 특히 삼투성 시스템의 경우 이례적이다. 따라서, 예를 들어 ["Biopharmazie - Pharmakokinetik - Bioverfuegbarkeit - Biotransformation" (Langner/Borchert/Mehnert; Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft Stuttgart, 4th edition, 2011, page 245)] 및 ["Formulation-dependent food effects demonstrated for Nifedipine modified-release preparations marketed in the European Union" (Schug B.S., Brendel E., Wolf D., Wonnemann M., Wargenau M., Blume H.H.; European Journal of Pharmaceutical Sciences, 15, 2002, 279-285)]은 삼투성 시스템의 낮은 식품 효과를 특별한 이점으로서 언급한다.
따라서, 개발의 목적은, 활성 화합물 (I)이 신속 방출되는 정제 제제와 비교하여 비교적 높은 생체이용률을 갖고, 활성 화합물 (I)이 신속 방출되는 정제 제제와 비교하여 더 낮은 혈장 수준 최고점을 생성시키며, 비교적 작은 식품 효과와 함께 1일 1회 투여를 가능하게 하는 적합한 제제를 밝히는 것이었다.
놀랍게도, 본 발명에 이르러 활성 화합물 용량의 일부를 신속히 방출하고 활성 화합물 용량의 일부를 제어 (변형, 지체) 속도로 방출하는 투여 형태가, 특히 공복시 투여될 경우 더 양호한 생체이용률 및 비교적 작은 식품 효과와 함께 1일 1회 투여를 가능하게 하는 것으로 밝혀졌다.
본 발명에 따라, 제어 방출은, 예를 들어 EP 1 689 370 B1에 기재된 바와 같이 신속 방출 활성 화합물을 갖는 통상적인 제제, 예컨대 경구 용액 또는 고체 투여 형태의 투여 후에 달성될 수 없는 방식으로, 투여 후에 위장관에서의 시간, 과정 및 및/또는 위치에 대하여 조정되는 활성 화합물 방출 특성을 의미하는 것으로 이해된다. 용어 "제어 방출" 이외에도, 대안적인 용어, 예컨대 "변형", "지체" 또는 "지연" 방출이 또한 빈번히 사용된다. 이들은 또한 본 발명의 범위에 포함된다.
신속 및 제어 방출이 조합된 제약 투여 형태는, 투여 형태에 존재하는 활성 화합물 용량이 2개 이상의 부분, 즉 신속히 방출되는 하나 이상의 활성 화합물 용량 및 제어 방식으로 방출되는 하나 이상의 활성 화합물 용량으로 나뉘고, 이러한 2개 이상의 부분은 투여 형태의 2개 이상의 상이한 구획에 도입됨을 의미하는 것으로 이해된다.
이러한 방식으로, 900 ㎖의 적합한 방출 매질, 바람직하게는 pH 6.8의 포스페이트 시트레이트 완충제 중에서, 50 내지 100의 분당 회전수 (rpm), 바람직하게는 75 rpm의 장치 2 (패들)를 사용하고 일본 약전에 따른 싱크(sink)를 사용하는 USP 방출 방법에 따라 활성 화합물 (I)의 10 내지 45% (활성 화합물 (I)의 표기(declared) 총량 기준)는 1시간 내에 방출되고, 활성 화합물 (I)의 40 내지 70%는 4시간 내에 방출되고, 활성 화합물 (I)의 80% 이상은 10시간 내에 방출된다.
활성 화합물의 신속-방출 부분 (IR = 즉시 방출)과 활성 화합물의 제어-방출 부분 (CR = 제어 방출)의 조합은 대체로 공지되어 있다. 이는 또한 삼투성 2-챔버 시스템에 적용된다.
문헌 [Connor, D.F. and Steingard, R.J., "New Formulations of Stimulants for Attention-Deficit Hyperactivity Disorder", CNS Drugs 18 (2004), 1011-1030] 및 [Coghill, D., Seth, S., "Osmotic, controlled-release methylphenidate for the treatment of ADHD", Expert Opinion Pharmacotherapy 7 (2006), 2119-2136]은 IR과 CR을 조합하는 다양한 선택, 그 중에서도 활성 화합물 용량의 일부가 신속히 방출되는 활성 화합물-포함 필름 코팅물과 조합된 상이한 방출 속도 (소다스(SODAS)™) 또는 오로스(OROS)® 기술 (삼투성 시스템)을 갖는 펠릿의 조합을 기재한다. 이 경우에, 1일 1회 투여가 추구되어, 활성 화합물의 매우 짧은 반감기를 만회하고, 부작용을 감소시키고, 병에 걸린 아동들의 수업 시간 동안 제2 정제 투여를 피하고자 한다. 따라서, 여기서 IR 분율과의 조합은 활성의 직접 개시를 목표로 한다. 활성 화합물 (I)과 대조적으로, 사용된 물질은 양호한 용해성을 갖는다.
WO 1993/000071은 투여 후 맨 처음 5 내지 15분 내에 초기 활성 화합물 방출 후, 30분 내지 4.5시간의 활성 화합물의 추가 방출을 지연시키기 위한 (목표는 2시간 이상임) 활성 화합물-포함 필름으로 코팅된 삼투성 시스템을 기재한다. 이러한 적용은, 예를 들어 이른 아침 시간에 발생률이 최고인 심근경색의 발생과 관련된 24시간 주기 리듬을 고려해야 하는 약리상 문제점(medicinal problem)에 주력된다. 저녁에 약물 제제의 투여는, 충분히 긴 지체 시간 후 활성 화합물의 제2 급방출(burst)을 활용하여, 이른 아침 시간에 심근경색의 위험성을 감소시키는 것으로 여겨진다. 따라서, 투여는 특히 칼슘 채널 차단제 및 여기서 특히 베라파밀 히드로클로라이드를 포함한다. 활성 화합물 (I)과 대조적으로, 수 중 베라파밀 히드로클로라이드의 용해도는 매우 양호하다.
본 발명은, 첫째로 제약 효과를 위한 활성 화합물 (I)의 충분량을 포함하고 둘째로 용해도, 식품 효과 및 흡수에 관하여 활성 화합물 (I)의 도전적인 생물제약상 특성이 고려되는 양으로 활성 화합물 (I)을 방출하는 안정한 제약 투여 형태를 제공한다. 이 목적을 달성하기 위해, 활성 화합물 (I)은 신속 및 제어 (변형, 지체) 방식 둘 다로 제약 투여 형태로부터 방출되고, 따라서 1일 1회 투여 후에, EP 1 689 370 B1에 따른 신속-방출 정제 제제와 비교하여 감소된 혈장 수준 최고점, EP 1 830 855 B1에 따른 신속-방출 부분이 없는 삼투성 2-챔버 시스템과 비교하여 약동학적 파라미터의 덜 강력히 현저한 식품 효과, 예컨대 특히 최대 혈장 수준 (cmax) 및 생체이용률 (AUC), 및 더욱이 EP 1 689 370 B1에 따른 신속-방출 정제 제제와 비교하여 공복시 투여 후 바람직하게는 80% 이상의 비교적 높은 생체이용률을 가능하게 한다.
활성 화합물 (I)은 결정 변형체로 존재하며, 여기서 활성 화합물 (I)은 WO 01/47919에 실시예 44 하에 기재된 경로에 따른 제법에 의해 수득되고 이는 이하에 변형체 I로서 지칭된다.
본 발명에 따른 제약 투여 형태에서, 활성 화합물 (I)은 결정질 형태로 존재한다. 본 발명의 특히 바람직한 실시양태에서, 활성 화합물 (I)은 결정 변형체 I의 미세화(micronized) 형태로 사용된다. 여기서, 활성 화합물 (I)은 바람직하게는 10 ㎛ 미만, 특히 8 ㎛ 미만의 평균 입자 크기 X50, 및 20 ㎛ 미만, 특히 15 ㎛ 미만의 X90 값을 갖는다.
5-클로로-N-({(5S)-2-옥소-3-[4-(3-옥소-4-모르폴리닐)페닐]-1,3-옥사졸리딘-5-일}메틸)-2-티오펜카르복스아미드 (I)를 포함하는 본 발명에 따른 고체의 경구 투여가능한 제약 투여 형태는 이 투여 형태가 신속 방출과 제어 방출의 조합으로 이루어지며, 여기서
· 제어 방출 활성 화합물 용량은 삼투성 방출 시스템, 바람직하게는 삼투성 2-챔버 시스템에 도입되고,
· 삼투성 방출 시스템은 활성 화합물 (I)을 신속히 방출하는 시스템과 조합되는 것, 바람직하게는 활성 화합물-포함 필름 코팅물과 조합되거나 또는 분말 또는 과립으로부터 형성된 활성 화합물-포함 맨틀(mantle)과 조합되는 것 (코어/맨틀 정제)을 특징으로 한다.
5-클로로-N-({(5S)-2-옥소-3-[4-(3-옥소-4-모르폴리닐)페닐]-1,3-옥사졸리딘-5-일}메틸)-2-티오펜카르복스아미드 (I)를 포함하는 본 발명에 따른 고체의 경구 투여가능한 제약 투여 형태는 이 투여 형태가 신속 방출과 제어 방출의 조합으로 이루어지며, 여기서
제약 투여 형태로부터
장치 2 (패들)를 사용하는 USP 방출 방법에 따라 활성 화합물의 표기 총량 기준으로 활성 화합물 (I)의 10 내지 45%는 1시간 후 방출되고, 활성 화합물 (I)의 40 내지 70%는 4시간 후 방출되고, 활성 화합물 (I)의 80% 이상은 10시간 후 방출되는 것을 특징으로 한다.
5-클로로-N-({(5S)-2-옥소-3-[4-(3-옥소-4-모르폴리닐)페닐]-1,3-옥사졸리딘-5-일}메틸)-2-티오펜카르복스아미드 (I)를 포함하는 본 발명에 따른 고체의 경구 투여가능한 제약 투여 형태는 이 투여 형태가 신속 방출과 제어 방출의 조합으로 이루어지며, 여기서
· 제어 방출 활성 화합물 용량은 삼투성 방출 시스템, 바람직하게는 삼투성 2-챔버 시스템에 도입되고, 활성 화합물의 표기 총량의 55 내지 90%를 포함하고,
· 삼투성 방출 시스템은 활성 화합물 (I)을 신속히 방출하는 시스템과 조합되고, 바람직하게는 활성 화합물-포함 필름 코팅물과 조합되거나 또는 분말 또는 과립으로부터 형성된 활성 화합물-포함 맨틀과 조합되고 (코어/맨틀 정제), 활성 화합물의 표기 총량의 10 내지 45%를 포함하고,
제약 투여 형태로부터
· 장치 2 (패들)를 사용하는 USP 방출 방법에 따라 활성 화합물의 표기 총량 기준으로 활성 화합물 (I)의 10 내지 45%는 1시간 후 방출되고, 활성 화합물 (I)의 40 내지 70%는 4시간 후 방출되고, 활성 화합물 (I)의 80% 이상은 10시간 후 방출되는 것을 특징으로 한다.
본 발명에 따른 제약 투여 형태에서, 활성 화합물 (I)의 총 용량은 2.5 mg 내지 30 mg, 바람직하게는 5 mg 내지 25 mg, 특히 바람직하게는 5 mg, 6 mg, 10 mg, 12 mg, 15 mg, 20 mg 또는 24 mg이다.
활성 화합물의 총량은 활성 화합물 용량의 신속-방출 부분 및 활성 화합물 용량의 제어-방출 부분으로 나뉜다. 활성 화합물 용량의 신속-방출 부분은 활성 화합물 (I)의 10 내지 45%이다. 활성 화합물 용량의 제어-방출 부분은 활성 화합물 (I)의 55 내지 90%이다.
따라서 활성 화합물 (I)을 신속 방출과 제어 방출의 조합으로 전달시킬 수 있는 적합한 투여 형태는, 삼투성 방출 시스템이 신속 방출 활성 화합물 (I)을 갖는 활성 화합물-포함 필름 코팅물의 형태 또는 분말 또는 과립으로부터 형성된 맨틀의 형태 (코어/맨틀 정제)의 신속-방출 활성 화합물-포함 쉘(shell)과 조합되는 것을 기반으로 한다:
1. 삼투성 방출 시스템을 사용하는 제어 방출
삼투성 방출 시스템을 실현하기 위해, 정제는 바람직하게는 하나 이상의 개구부, 바람직하게는 하나의 개구부를 갖는 반투과성 막으로 둘러싸인다. 수-투과성 막은 코어의 성분에 대해 불투과성이지만, 외부로부터 시스템 내로의 삼투압에 의해 물의 진입을 가능하게 한다. 그 다음, 생성된 삼투압을 통하여, 침투된 물은 막의 개구부(들)로부터 용해되거나 현탁된 형태의 활성 화합물 (I)을 방출한다. 총 활성 화합물 방출 및 방출 속도는 반투과성 막의 두께 및 다공성, 코어의 조성 및 개구부(들)의 수 및 크기에 의해 제어될 수 있다. 제제화 측면, 투여 형태 및 제조 방법에 관한 정보는, 예를 들어 하기 문헌에 기재되어 있다:
· Santus, G., Baker, R.W., "Osmotic drug delivery: a review of the patent literature", Journal of Controlled Release 35 (1995), 1-21
· Verma, R.K., Mishra, B., Garg, S., "Osmotically controlled oral drug delivery", Drug Development and Industrial Pharmacy 26 (2000), 695-708
· Verma, R.K., Krishna, D.M., Garg, S., "Formulation aspects in the development of osmotically controlled oral drug delivery systems", Journal of Controlled Release 79 (2002), 7-27
· Verma, R. K., Arora, S., Garg, S., "Osmotic Pumps in drug delivery", Critical Reviews in Therapeutic Drug Carrier Systems 21 (2004), 477-520
· Malaterre, V., Ogorka, J., Loggia, N., Gurny, R., "Oral osmotically driven systems: 30 years of development and clinical use", European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics 73 (2009), 311-323
· US 4,327,725, US 4,765,989.
2-챔버 시스템 (푸시-풀(push-pull) 시스템)이 활성 화합물 (I)에 특히 적합하다. 삼투성 2-챔버 시스템에서, 활성 화합물 (I)은 결정질, 바람직하게는 미세화 형태로 존재한다. 활성 화합물 (I)과 관련하여 이러한 삼투성 2-챔버 시스템의 한 이점은 비교적 장기간 동안 설정될 수 있는 균일한 방출 속도이다.
삼투성 2-챔버 시스템에서, 코어는 두 층: 활성 화합물 층 및 삼투 층으로 이루어진다. 이러한 삼투성 2-챔버 시스템은 예를 들어 DE 34 17 113 C2에 상세히 기재되어 있다.
활성 화합물의 총량의 55 내지 90%를 포함하는 삼투성 2-챔버 시스템의 활성 화합물 층은, 바람직하게는
· 2 내지 25%의 활성 화합물 (I), 및
· 60 내지 95%의 하나 이상의 삼투 활성 중합체, 바람직하게는 중간 점도의 폴리에틸렌 옥시드 (40 내지 100 mPa*s; 5% 농도 수용액, 25℃)를 포함한다.
삼투성 2-챔버 시스템의 삼투 층은 바람직하게는
· 40 내지 90%의 하나 이상의 삼투 활성 중합체, 바람직하게는 고 점도의 폴리에틸렌 옥시드 (5000 내지 8000 mPa*s; 1% 농도 수용액, 25℃), 및
· 10 내지 40%의 삼투 활성 첨가제를 포함한다.
삼투성 2-챔버 시스템의 개별 층 (활성 화합물 층 및 삼투 층)에서 100%에 있어서의 차이는 각각의 경우에 서로 독립적으로 제약상 통상적인 보조제의 형태로 하나 이상의 추가의 성분에 의해 형성된다. 백분율은 각각의 경우에 해당 코어 층의 총 물질을 기준으로 한다.
활성 화합물의 총량의 55 내지 90%를 포함하는 삼투성 2-챔버 시스템의 활성 화합물 층은, 특히 바람직하게는 5 내지 15%의 활성 화합물 (I)을 포함한다.
삼투성 2-챔버 시스템의 활성 화합물 층은 특히 바람직하게는 75 내지 90%의 하나 이상의 삼투 활성 중합체, 바람직하게는 중간 점도의 폴리에틸렌 옥시드 (40 내지 100 mPa*s; 5% 농도 수용액, 25℃)를 포함한다.
본 발명은 더욱이 고체의 경구 투여가능한 제약 투여 형태로서, 투여 형태가 신속 방출과 제어 방출의 조합으로 이루어지며, 여기서 55 내지 90%의 활성 화합물 (I)을 포함하는 삼투성 2-챔버 시스템은
A) · 2 내지 25%의 활성 화합물 (I),
· 60 내지 95%의 하나 이상의 삼투 활성 중합체
의 조성을 갖는 활성 화합물 층,
B) · 40 내지 90%의 하나 이상의 삼투 활성 중합체,
· 10 내지 40%의 삼투 활성 첨가제
의 조성을 갖는 삼투 층, 및
C) 수-투과성이지만 코어의 성분에 대해서는 불투과성이며 활성 화합물 측 상에 하나 이상의 개구부를 갖는 물질로 이루어진 쉘
로 이루어지는 것을 특징으로 하는, 고체의 경구 투여가능한 투여 형태를 제공한다.
예를 들어, 제약상 용도가 허용되는 모든 수용성 물질, 예컨대 약전 또는 "Hager" 및 "Remington Pharmaceutical Science"에 언급된 수용성 보조제가 삼투성 2-챔버 시스템의 코어에서 삼투 활성 첨가제로서 사용하기에 적합하다. 특히, 무기 또는 유기 산의 수용성 염 또는 고도의 수용성을 갖는 비이온성 유기 물질, 예컨대 탄수화물, 특히 당, 당 알콜 또는 아미노산이 사용될 수 있다. 본 발명에 따라, 염화나트륨을 사용하는 것이 특히 바람직하다.
임의로 코어에 추가로 존재하는 친수성 팽윤성 중합체는, 예를 들어 히드록시프로필셀룰로스, 히드록시프로필메틸셀룰로스, 소듐 카르복시메틸셀룰로스, 소듐 카르복시메틸전분, 폴리아크릴산 및 이들의 염이다.
임의로 코어에 추가로 존재하는 제약상 통상적인 보조제는, 예를 들어 완충 물질, 예컨대 중탄산나트륨, 결합제, 예컨대 히드록시프로필셀룰로스, 히드록시프로필메틸셀룰로스 및/또는 폴리비닐피롤리돈, 윤활제, 예컨대 마그네슘 스테아레이트, 습윤제, 예컨대 소듐 라우릴 술페이트, 유동 조절제, 예컨대 미분 실리카 및 착색 안료, 예컨대 활성 화합물 층과 삼투 층 사이에 색상 차별화를 위한 2개의 층 중 하나에서 산화철이다.
삼투성 약물 방출 시스템의 반투과성 막은 수-투과성이지만 코어의 성분에 대해서는 불투과성인 물질로 이루어진다. 이러한 막 물질은 대체로 공지되어 있고, 예를 들어 EP 1 024 793 B1, 3-4면에 기재되어 있으며, 이 특허의 개시 내용은 본원에 참조로 포함된다. 본 발명에 따라, 막 물질로서, 셀룰로스 아세테이트 또는 셀룰로스 아세테이트와 폴리에틸렌 글리콜의 혼합물을 사용하는 것이 바람직하다. 반투과성 막은 바람직하게는 반투과성 막의 건조 중량을 기준으로 5 내지 20% 기공 형성제를 포함한다. 본 발명에 따른 삼투성 투여 형태 중 반투과성 막의 분율은 통상 2 내지 15% (건조 중량)이다.
더욱이 본 발명은 활성 화합물 층의 성분을 혼합하고 바람직하게는 과립화하고, 삼투 층의 성분을 혼합하고 바람직하게는 과립화하고 (여기서 두 층의 제조에는 롤러 컴팩팅(roller compacting)에 의한 건식 과립화가 바람직함), 그 다음, 두 유형의 과립을 이중층 정제 프레스(bilayer tablet press) 상에서 압축하여 이중층 정제를 수득하는, 본 발명에 따른 삼투성 2-챔버 시스템의 제조 방법을 제공한다. 그 다음, 생성된 코어를 반투과성 막으로 코팅하고 활성 화합물 측 상에 하나 이상의 개구부를 갖는 쉘을 제공한다.
활성 화합물의 초기 방출을 보장하기 위해, 삼투성 방출 시스템은 활성 화합물-포함 필름 코팅물 또는 분말 또는 과립으로부터 형성된 활성 화합물-포함 맨틀로 코팅되어야 한다. 구체적으로 셀룰로스 아세테이트를 기반으로 하는 삼투성 활성 화합물 방출 시스템의 경우에, 추가 층이 적용되는 경우, 코팅물이 활성 화합물-포함 필름 코팅물 또는 분말 또는 과립으로부터 형성된 활성 화합물-포함 맨틀인지와 무관하게, 생성된 코팅물 (필름 코팅물 또는 분말 또는 과립으로부터 형성된 맨틀)에서의 균질한 활성 화합물 분포, 그의 두께 및 공정 지속시간 또는 안정성 사이에서 최선의 절충이 밝혀져야 한다.
2. 신속-방출 활성 화합물 쉘
2.1 필름 코팅물 중 활성 화합물
활성 화합물-포함 필름 코팅물을 적용하기 위해 사용되는 필름-형성 중합체는 셀룰로스 유도체, 합성 중합체 및 이들의 혼합물일 수 있다. 언급될 수 있는 셀룰로스 유도체는 메틸셀룰로스, 히드록시메틸프로필셀룰로스, 히드록시프로필셀룰로스, 카르복시메틸셀룰로스-소듐, 히드록시에틸셀룰로스 및 이들의 혼합물이다. 언급될 수 있는 합성 중합체는 폴리비닐피롤리돈, 비닐피롤리돈/비닐아세테이트 공중합체, 폴리비닐 알콜 (PVA), 폴리비닐 아세테이트, 부분 가수분해된 폴리비닐 알콜, 폴리비닐 알콜/폴리에틸렌 글리콜 (PEG) 공중합체 및 이들의 혼합물이다. 이 경우에, 바람직한 필름-형성제는 폴리비닐 알콜, 폴리비닐 아세테이트, 부분 가수분해된 폴리비닐 알콜, 폴리비닐 알콜/폴리에틸렌 글리콜 공중합체 및 이들의 혼합물이다.
필름 코팅물은 추가의 보조제, 예컨대 습윤제 (예를 들어 지방 알콜 술페이트의 나트륨 염, 예컨대 소듐 라우릴 술페이트, 술포숙시네이트, 예컨대 소듐 디옥틸술포숙시네이트, 다가 알콜의 부분 지방 에스테르, 예컨대 글리세롤 모노스테아레이트 또는 소르비탄의 부분 지방 에스테르, 예컨대 소르비탄 모노라우레이트), 안료 (예를 들어 이산화티타늄, 활석), 착색 안료 (예를 들어 적색, 황색 또는 흑색 산화철 또는 이들의 혼합물), 이형제 (예를 들어 카올린, 활석, 미분 실리카, 마그네슘 스테아레이트, 글리세롤 모노스테아레이트), 및/또는 가소제 (예를 들어 폴리에틸렌 글리콜, 폴리프로필렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 글리세롤, 트리아세틴, 트리에틸 시트레이트)를 포함할 수 있다.
또한, 이미 추가의 제약 보조제를 포함하고 물에 쉽게 분산될 수 있는 시판 제제, "마감 코팅물(finished coating)"을 사용할 수 있다. 언급될 수 있는 예는 다음과 같다:
· 콜리코트(Kollicoat) IR, 콜리돈(Kollidon) VA64, 카올린, 소듐 라우릴 술페이트 및 임의로 다른 착색 안료로 이루어진, 콜리코트 IR 마감 코팅물 (바스프(BASF); PVA-코-PEG-기반)
· PVA (부분 가수분해된 것), 활석, 폴리에틸렌 글리콜, 이산화티타늄 및 임의로 산화철 및 레시틴으로 이루어진, 오파드라이(Opadry) II 코팅물 (콜로르콘(Colorcon); PVA-기반).
활성 화합물-포함 필름 코팅물에서, 활성 화합물 (I)의 분율은, 필름 코팅물의 건조 중량을 기준으로 하여 바람직하게는 5 내지 30%, 특히 바람직하게는 10 내지 25%이고, 습윤제의 분율은 바람직하게는 0.1 내지 2%, 특히 바람직하게는 0.25 내지 1%이다. 본 발명에 따른 투여 형태 중 필름 코팅물의 분율은 바람직하게는 5 내지 15%의 범위이다.
2.2. 맨틀 코팅물로서 분말 또는 과립 쉘 (코어/맨틀 정제)
막-코팅 삼투성 방출 시스템의 바람직하지 않은 표면 특성으로 인해, 맨틀 코팅물 (=분말 또는 과립으로부터 형성된 맨틀)의 차원은 맨틀의 만족스러운 안정성을 보장하기에 충분하여야 한다. 활성 화합물 (I)을 신속히 방출하는 분말 또는 과립으로 형성된 맨틀은 통상의 기술자에게 공지된 통상적인 보조제, 예를 들어 계면활성제 형태의 습윤제 (예를 들어 소듐 라우릴 술페이트, 폴리소르베이트), 결합제 (예를 들어 당, 당 알콜, 전분, 셀룰로스 유도체, 알기네이트, 펙틴, 폴리에틸렌 글리콜 또는 폴리비닐피롤리돈), 셀룰로스 유도체 (예를 들어 미세결정질 셀룰로스), 전분 (천연(native) 또는 변형, 예를 들어 감자 전분), 당 (예를 들어 락토스), 당 알콜 (예를 들어 만니톨, 소르비톨) 형태의 충전제 및 또한 무기 충전제 (예를 들어 인산칼슘, 산화마그네슘), 전분 유도체 (예를 들어 가교된 소듐 카르복시메틸 전분, 소듐 전분 글리콜레이트), 셀룰로스 유도체 (예를 들어 가교된 카르복시메틸셀룰로스) 또는 가교된 폴리비닐피롤리돈 형태의 붕해제, 및 활택제 (여기서 윤활제/활택제/유동 개선제에 대한 총칭으로서), 예를 들어 마그네슘 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트, 스테아르산, 활석 및 미분 실리카를 포함한다.
본 발명에 따른 맨틀 쉘은 유동층 과립화에 의해, 바람직하게는 EP 1 689 370 B1에 기재된 바와 같이, 통상의 기술자에게 공지된 방법에 의해 제조된다. 그 다음, 활성 화합물 (I)을 신속히 방출하는 과립을 쉘 과립으로서 사용하고, 삼투성 2-챔버 시스템을 코어로서 사용하여, 코어/맨틀 정제 프레스 상에서 프레싱하여 코어/맨틀 정제를 수득한다.
맨틀 코팅물에서, 활성 화합물 (I)의 분율은 분말 또는 과립으로부터 형성된 맨틀의 중량을 기준으로 하여 바람직하게는 0.5 내지 10%, 특히 바람직하게는 1 내지 5%이다. 1% 이하의 습윤제를 임의로 첨가할 수 있고, 본 발명에 따른 투여 형태의 총 질량 중 분말 또는 과립으로부터 형성된 맨틀의 분율은 바람직하게는 50% 이상이다.
더욱이 본 발명은 1일 1회 투여되고 본 발명에 따른 투여 형태를 포함하는 경구 의약을 제공한다.
더욱이 본 발명은 활성 화합물 층의 성분을 혼합하고 바람직하게는 과립화하고, 삼투 층의 성분을 혼합하고 바람직하게는 과립화한 다음, 두 과립을 이중층 정제 프레스 상에서 압축하여 이중층 정제를 수득한 다음, 생성된 코어를 반투과성 막으로 코팅하고 쉘에 하나 이상의 개구부를 활성 화합물 측 상에 제공하고, 이어서 생성된 막-코팅 코어를, 활성 화합물 (I)을 포함하는 필름 코팅물을 적용하거나 또는 코어 상으로 유동층 과립화에 의해 제조된 활성 화합물-포함 과립을 프레싱함으로써 신속-방출 활성 화합물 층으로 둘러싸는 것을 특징으로 하는, 신속 및 제어 방출이 조합된 본 발명에 따른 고체의 경구 투여가능한 제약 투여 형태의 제조 방법을 제공한다.
더욱이 본 발명은 활성 화합물 (I)을 포함하고 활성 화합물 (I)을 조합된 신속 및 제어 (변형, 지체) 방식으로 방출하는 본 발명에 따른 고체의 경구 투여가능한 제약 투여 형태를 포함하는 의약을 제공한다.
더욱이 본 발명은 장애, 특히 동맥 및/또는 정맥 혈전색전성 장애의 예방, 2차 예방 및/또는 치료용 의약을 제조하기 위한, 활성 화합물 (I)을 포함하고 신속 및 제어 방출이 조합된 고체의 경구 투여가능한 제약 투여 형태의 용도를 제공한다.
더욱이 본 발명은 장애, 특히 동맥 및/또는 정맥 혈전색전성 장애, 예컨대 심근경색, 협심증 (불안정형 협심증 포함), 혈관형성술 또는 대동맥관상동맥 우회술 이후의 재폐색 및 재협착, 졸중, 일과성 허혈 발작, 말초 동맥 폐색 질환, 폐 색전증 또는 심부 정맥 혈전증의 예방, 2차 예방 및/또는 치료를 위한, 활성 화합물 (I)을 포함하고 신속 및 제어 방출이 조합된 본 발명에 따른 고체의 경구 투여가능한 제약 투여 형태의 용도를 제공한다.
더욱이 본 발명은 장애, 특히 동맥 및/또는 정맥 혈전색전성 장애, 예컨대 심근경색, 협심증 (불안정형 협심증 포함), 혈관형성술 또는 대동맥관상동맥 우회술 이후의 재폐색 및 재협착, 졸중, 일과성 허혈 발작, 말초 동맥 폐색 질환, 폐 색전증 또는 심부 정맥 혈전증의 예방, 2차 예방 및/또는 치료용 의약을 제조하기 위한, 활성 화합물 (I)을 포함하고 신속 및 제어 방출이 조합된 본 발명에 따른 고체의 경구 투여가능한 제약 투여 형태의 용도를 제공한다.
더욱이 본 발명은 신속 및 제어 방출이 조합된 본 발명에 따른 고체의 경구 투여가능한 제약 투여 형태를 제조하기 위한, 5-클로로-N-({(5S)-2-옥소-3-[4-(3-옥소-4-모르폴리닐)페닐]-1,3-옥사졸리딘-5-일}메틸)-2-티오펜카르복스아미드 (I)의 용도를 제공한다.
더욱이 본 발명은 활성 화합물 (I)을 포함하고 신속 및 제어 방출이 조합된 본 발명에 따른 고체의 경구 투여가능한 제약 투여 형태를 투여함으로써 동맥 및/또는 정맥 혈전색전성 장애의 예방, 2차 예방 및/또는 치료 방법을 제공한다.
이하에서, 본 발명은 바람직한 실시양태에 의해 더 상세히 설명되지만; 본 발명이 이들 실시양태로 한정되는 것은 아니다. 달리 지시되지 않는 한, 하기에 제공된 모든 양은 중량 퍼센트이다.
실험 부분:
달리 지시되지 않는 한, 이하에 기재된 시험관내 방출 연구는 장치 2 (패들)를 사용하는 USP 방출 방법에 따라 수행되었다. 교반기의 회전 속도는 10 ℓ의 물 중 1.25 ㎖의 오르토인산, 4.75 g의 시트르산 1수화물 및 27.47 g의 인산수소이나트륨 2수화물로부터 제조된 900 ㎖의 pH 6.8의 포스페이트/시트레이트 완충제 중에서 75 rpm (분당 회전수)이었다. 싱크 조건을 설정하기 위해, 소듐 라우릴 술페이트를 용액에 첨가하였다. 첨가량은 투여량에 따라 달라지며; 바람직하게는, 첨가량은 0.05 내지 0.5% 소듐 라우릴 술페이트, 특히 바람직하게는 0.2 내지 0.4% 소듐 라우릴 술페이트이었다. 바람직하게는, 0.2% 소듐 라우릴 술페이트는 5 내지 10 mg의 리바록사반의 활성 화합물 용량에서 첨가되고, 0.3% 소듐 라우릴 술페이트는 11 내지 15 mg의 리바록사반의 용량에서 첨가되고 0.4% 소듐 라우릴 술페이트는 16 내지 24 mg의 리바록사반의 용량에서 첨가되었다. 통상의 기술자는 싱크 조건을 달성하기 위해 활성 화합물의 용량에 따라 소듐 라우릴 술페이트의 최소량이 필요함을 안다. 그러나, 소듐 라우릴 술페이트의 양이 이러한 최소량을 초과하여 증가되는 경우 방출 프로파일은 그다지 변화하지 않았다. 정제로부터의 방출은 일본 약전에 따른 싱커(sinker)로부터 일어났다.
예시적인 제제 1 (표기 함량 = 12 mg /정제)
코어
활성 화합물 층:
활성 화합물 (I), 미세화됨 8.4 mg
히드록시프로필메틸셀룰로스 (5 cp) 5.7 mg
폴리에틸렌 옥시드* 94.8 mg
미분 실리카 (에어로실(Aerosil) 200) 0.9 mg
마그네슘 스테아레이트 0.3 mg
110.1 mg
삼투 층:
히드록시프로필메틸셀룰로스 (5 cp) 3.69 mg
염화나트륨 21.51 mg
폴리에틸렌 옥시드** 47.60 mg
적색 산화철 0.72 mg
마그네슘 스테아레이트 0.18 mg
73.70 mg
막 코팅물
셀룰로스 아세테이트 17.16 mg
폴리에틸렌 글리콜 3350 2.28 mg
19.44 mg
필름 코팅물
활성 화합물 (I), 미세화됨 4.0 mg
소듐 라우릴 술페이트 0.1 mg
오파드라이 II 85G35294 핑크*** 15.9 mg
20.0 mg
* 점도 5% 농도 수용액 (25℃, 브룩필드(Brookfield) 점도계 모델 RVT, 스핀들 번호 1, 속도: 50 rpm): 40-100 mPa·s (예를 들어 폴리옥스(POLYOX)™ 수용성 수지 NF WSR N-80; 다우(Dow))
** 점도 1% 농도 수용액 (25℃, 브룩필드 점도계 모델 RVF, 스핀들 번호 2, 속도: 2 rpm): 5000-8000 mPa·s (예를 들어 폴리옥스™ 수용성 수지 NF WSR 응집제; 다우)
*** 폴리비닐 알콜 (부분 가수분해된 것), 활석, 폴리에틸렌 옥시드 3350, 레시틴, 이산화티타늄, 산화철
제법:
활성 화합물 층의 성분을 혼합하고 건식 과립화 (롤러 과립화)에 적용시켰다. 삼투 층의 성분도 마찬가지로 혼합하고 건식 과립화 (롤러 과립화)에 적용시켰다. 이중층 정제 프레스 상에서, 두 유형의 과립을 압축하여 이중층 정제 (직경 8 mm)를 수득하였다. 정제를 아세톤 중 셀룰로스 아세테이트 및 폴리에틸렌 글리콜의 용액으로 코팅하고 건조시켰다. 그 다음, 핸드 드릴(hand drill)을 사용하여 각각의 정제에 0.9 mm의 직경을 갖는 개구부를 활성 화합물 측 상에 제공하였다. 정제의 후속 코팅을 위해, 처음에 소듐 라우릴 술페이트를 물에 용해시킨 다음, 이 용액에 활성 화합물 (I)을 현탁시킨 다음, 이 현탁액에 오파드라이 마감 코팅물을 분산시킴으로써 현탁액을 제조하였다.
예시적인 제제 1의 시험관내 방출
Figure pct00002
(USP 패들, 75 rpm, 900 ㎖의 포스페이트 완충제 pH 6.8 + 0.3% NaLS, JP 싱커)
예시적인 제제 2 (표기 함량 = 14 mg/정제)
코어
활성 화합물 층:
활성 화합물 (I), 미세화됨 8.4 mg
히드록시프로필메틸셀룰로스 (5 cp) 5.7 mg
폴리에틸렌 옥시드* 94.8 mg
미분 실리카 (에어로실 200) 0.9 mg
마그네슘 스테아레이트 0.3 mg
110.1 mg
삼투 층:
히드록시프로필메틸셀룰로스 (5 cp) 3.69 mg
염화나트륨 21.51 mg
폴리에틸렌 옥시드** 47.60 mg
적색 산화철 0.72 mg
마그네슘 스테아레이트 0.18 mg
73.70 mg
막 코팅물
셀룰로스 아세테이트 22.5 mg
폴리에틸렌 글리콜 3350 2.25 mg
24.75 mg
맨틀 코팅물
활성 화합물 (I), 미세화됨 6.0 mg
히드록시프로필메틸셀룰로스, 5 cP 14.4 mg
소듐 라우릴 술페이트 0.9 mg
미세결정질 셀룰로스 192.0 mg
락토스 1수화물 177.4 mg
크로스카르멜로스-소듐 14.4 mg
마그네슘 스테아레이트 2.9 mg
408.0 mg
* 점도 5% 농도 수용액 (25℃, 브룩필드 점도계 모델 RVT, 스핀들 번호 1, 속도: 50 rpm): 40-100 mPa·s (예를 들어 폴리옥스™ 수용성 수지 NF WSR N-80; 다우)
** 점도 1% 농도 수용액 (25℃, 브룩필드 점도계 모델 RVF, 스핀들 번호 2, 속도: 2 rpm): 5000-8000 mPa·s (예를 들어 폴리옥스™ 수용성 수지 NF WSR 응집제; 다우)
제법:
코어: 활성 화합물 층의 성분을 혼합하고 건식 과립화 (롤러 과립화)에 적용시켰다. 삼투 층의 성분도 마찬가지로 혼합하고 건식 과립화 (롤러 과립화)에 적용시켰다. 이중층 정제 프레스 상에서, 두 유형의 과립을 압축하여 이중층 정제 (직경 8 mm)를 수득하였다.
막 코팅물 : 정제를 아세톤 중 셀룰로스 아세테이트 및 폴리에틸렌 글리콜의 용액으로 코팅하고 건조시켰다. 그 다음, 핸드 드릴을 사용하여 각각의 정제에 0.9 mm의 직경을 갖는 개구부를 활성 화합물 측 상에 제공하였다.
맨틀 코팅물 : 히드록시프로필메틸셀룰로스, 5 cP 및 소듐 라우릴 술페이트를 물에 용해시켰다. 미세화 활성 화합물 (I)을 이 용액에 현탁시켰다. 유동층 과립화에서, 이러한 방식으로 제조된 현탁액을 과립화 액체로서 미세결정질 셀룰로스, 락토스 1수화물 및 크로스카르멜로스 소듐의 초기 충전물 상으로 분무하였다. 형성된 과립을 건조시키고 체질 (메시 크기 0.8 mm)한 후, 마그네슘 스테아레이트를 첨가하고 성분을 혼합하였다.
코어/맨틀 정제 프레스에서, 이러한 방식으로 수득된 과립 및 이미 막으로 코팅된 코어를 압축하여 코어/맨틀 정제 (직경 12 mm)를 수득하였다.
예시적인 제제 2의 시험관내 방출
Figure pct00003
(USP 패들, 75 rpm, 900 ㎖의 포스페이트 완충제 pH 6.8 + 0.3% NaLS, JP 싱커)
예시적인 제제 3 (표기 함량 = 12 mg/정제)
코어
활성 화합물 층:
활성 화합물 (I), 미세화됨 10.0 mg
히드록시프로필메틸셀룰로스 (5 cp) 5.7 mg
폴리에틸렌 옥시드* 93.2 mg
미분 실리카 (에어로실 200) 0.9 mg
마그네슘 스테아레이트 0.3 mg
110.1 mg
삼투 층:
히드록시프로필메틸셀룰로스 (5 cp) 3.69 mg
염화나트륨 21.51 mg
폴리에틸렌 옥시드** 47.60 mg
적색 산화철 0.72 mg
마그네슘 스테아레이트 0.18 mg
73.70 mg
막 코팅물
셀룰로스 아세테이트 14.58 mg
폴리에틸렌 글리콜 3350 1.94 mg
16.52 mg
필름 코팅물
활성 화합물 (I), 미세화됨 2.5 mg
소듐 라우릴 술페이트 0.1 mg
오파드라이 II 85G35294 핑크*** 17.4 mg
20.0 mg
* 점도 5% 농도 수용액 (25℃, 브룩필드 점도계 모델 RVT, 스핀들 번호 1, 속도: 50 rpm): 40-100 mPa·s (예를 들어 폴리옥스™ 수용성 수지 NF WSR N-80; 다우)
** 점도 1% 농도 수용액 (25℃, 브룩필드 점도계 모델 RVF, 스핀들 번호 2, 속도: 2 rpm): 5000-8000 mPa·s (예를 들어 폴리옥스™ 수용성 수지 NF WSR 응집제; 다우)
*** 폴리비닐 알콜 (부분 가수분해된 것), 활석, 폴리에틸렌 옥시드 3350, 레시틴, 이산화티타늄, 산화철
예시적인 제제 1과 유사하게 제조를 수행하였다.
예시적인 제제 3의 시험관내 방출
Figure pct00004
(USP 패들, 75 rpm, 900 ㎖의 포스페이트 완충제 pH 6.8 + 0.3% NaLS, JP 싱커)
예시적인 제제 4 (표기 함량 = 12 mg/정제)
코어
활성 화합물 층:
활성 화합물 (I), 미세화됨 10.0 mg
히드록시프로필메틸셀룰로스 (5 cp) 5.7 mg
폴리에틸렌 옥시드* 93.2 mg
미분 실리카 (에어로실 200) 0.9 mg
마그네슘 스테아레이트 0.3 mg
110.1 mg
삼투 층:
히드록시프로필메틸셀룰로스 (5 cp) 3.69 mg
염화나트륨 21.51 mg
폴리에틸렌 옥시드** 47.60 mg
적색 산화철 0.72 mg
마그네슘 스테아레이트 0.18 mg
73.70 mg
막 코팅물
셀룰로스 아세테이트 17.16 mg
폴리에틸렌 글리콜 3350 2.28 mg
19.44 mg
필름 코팅물
활성 화합물 (I), 미세화됨 2.5 mg
소듐 라우릴 술페이트 0.1 mg
오파드라이 II 85G35294 핑크*** 17.4 mg
20.0 mg
* 점도 5% 농도 수용액 (25℃, 브룩필드 점도계 모델 RVT, 스핀들 번호 1, 속도: 50 rpm): 40-100 mPa·s (예를 들어 폴리옥스™ 수용성 수지 NF WSR N-80; 다우)
** 점도 1% 농도 수용액 (25℃, 브룩필드 점도계 모델 RVF, 스핀들 번호 2, 속도: 2 rpm): 5000-8000 mPa·s (예를 들어 폴리옥스™ 수용성 수지 NF WSR 응집제; 다우)
*** 폴리비닐 알콜 (부분 가수분해된 것), 활석, 폴리에틸렌 옥시드 3350, 레시틴, 이산화티타늄, 산화철
예시적인 제제 1과 유사하게 제조를 수행하였다.
예시적인 제제 4의 시험관내 방출
Figure pct00005
(USP 패들, 75 rpm, 900 ㎖의 포스페이트 완충제 pH 6.8 + 0.3% NaLS, JP 싱커)
예시적인 제제 5 (표기 함량 = 12 mg/정제)
코어
활성 화합물 층:
활성 화합물 (I), 미세화됨 10.0 mg
히드록시프로필메틸셀룰로스 (5 cp) 5.7 mg
폴리에틸렌 옥시드* 93.2 mg
미분 실리카 (에어로실 200) 0.9 mg
마그네슘 스테아레이트 0.3 mg
110.1 mg
삼투 층:
히드록시프로필메틸셀룰로스 (5 cp) 3.69 mg
염화나트륨 21.51 mg
폴리에틸렌 옥시드** 47.60 mg
적색 산화철 0.72 mg
마그네슘 스테아레이트 0.18 mg
73.70 mg
막 코팅물
셀룰로스 아세테이트 19.73 mg
폴리에틸렌 글리콜 3350 2.62 mg
22.35 mg
필름 코팅물
활성 화합물 (I), 미세화됨 2.5 mg
소듐 라우릴 술페이트 0.1 mg
오파드라이 II 85G35294 핑크*** 17.4 mg
20.0 mg
* 점도 5% 농도 수용액 (25℃, 브룩필드 점도계 모델 RVT, 스핀들 번호 1, 속도: 50 rpm): 40-100 mPa·s (예를 들어 폴리옥스™ 수용성 수지 NF WSR N-80; 다우)
** 점도 1% 농도 수용액 (25℃, 브룩필드 점도계 모델 RVF, 스핀들 번호 2, 속도: 2 rpm): 5000-8000 mPa·s (예를 들어 폴리옥스™ 수용성 수지 NF WSR 응집제; 다우)
*** 폴리비닐 알콜 (부분 가수분해된 것), 활석, 폴리에틸렌 옥시드 3350, 레시틴, 이산화티타늄, 산화철
예시적인 제제 1과 유사하게 제조를 수행하였다.
예시적인 제제 5의 시험관내 방출
Figure pct00006
(USP 패들, 75 rpm, 900 ㎖의 포스페이트 완충제 pH 6.8 + 0.3% NaLS, JP 싱커)
생체내 결과: 인간 약동학 적 연구
본 발명에 따른 예시적인 제제 1을 신속 방출 활성 화합물 (I)을 갖는 정제 제제 (제제는 EP 1 689 370 B1의 실시예 5.1 / 정제 B에 기재된 바와 같음)와 비교하여 건강한 지원자 (n= 11) 교차 연구에서 약동학적 연구로 시험하였으며, 한편 예시적인 제제 1을 공복시 또는 미국식 아침 식사 후 투여하여 생체이용률 (AUC) 및 혈장 수준 최고점 (cmax 값)의 식품 효과를 검사하였다. 공복시 (금식) 및 미국식 아침 식사 후 (급식) 각각의 경우에 AUCnorm 및 Cmax norm 비 (신속-방출 정제 제제 (IR = 즉시 방출)에 대한 예시적인 제제 1 (CR = 제어 방출)의 비) 및 또한 이들 값의 비를 표 1에서 관련 약동학적 파라미터로서 제시하였다.
Figure pct00007
비교용으로, 비교예 제제 A 내지 C와 유사한 방식으로 수행된 약동학적 연구로부터의 결과를 표에 기재하였다. 활성 화합물의 어떤 신속-방출 분율도 없는 이들 삼투성 2-챔버 시스템은 하기 조성을 가졌다 (mg/정제로 제시):
비교예 제제 A B C
표시 함량 ( mg /정제) 10 20 12
코어
활성 화합물 층
활성 화합물 (I), 미세화됨 11.0 22.0 12.5
히드록시프로필메틸셀룰로스 (5 cP) 9.1 8.5 5.7
폴리에틸렌 옥시드* 138.1 127.7 90.7
미분 실리카
(에어로실 200, 데구사(Degussa)) 1.3 1.3 0.9
마그네슘 스테아레이트 0.6 0.6 0.3
160.1 160.1 110.1
삼투 층
히드록시프로필메틸셀룰로스 (5 cP) 4.1 4.1 3.69
염화나트륨 23.9 23.9 21.51
폴리에틸렌 옥시드** 52.9 52.9 47.6
적색 산화철 0.8 0.8 0.72
마그네슘 스테아레이트 0.2 0.2 0.18
81.9 81.9 73.7
삼투막
셀룰로스 아세테이트 18.0 18.0 14.3
폴리에틸렌 글리콜 400 3.0 3.0 ---
폴리에틸렌 글리콜 3350 --- --- 1.9
21.0 21.0 16.2
비기능적 착색 코팅물 6.0 6.0 ---
* 점도 5% 농도 수용액 (25℃, 브룩필드 점도계 모델 RVT, 스핀들 번호 1, 속도: 50 rpm): 40-100 mPa·s (예를 들어 폴리옥스™ 수용성 수지 NF WSR N-80; 다우)
** 점도 1% 농도 수용액 (25℃, 브룩필드 점도계 모델 RVF, 스핀들 번호 2, 속도: 2 rpm): 5000-8000 mPa·s (예를 들어 폴리옥스™ 수용성 수지 NF WSR 응집제; 다우)
정제 A 내지 C를 EP 1 830 855 B1로부터의 예시적인 제제 3.2와 유사하게 제조하였다. 비교예 제제 A 및 B의 경우, 선택된 정제 포맷은 8.7 mm이었고; 비교예 제제 C를 8 mm 정제로 압축하였다.
비교예 제제 A 내지 C의 시험관내 방출률 [%]:
Figure pct00008
(USPT 패들, 75 rpm, 900 ㎖의 포스페이트 완충제 pH 6.8 + NaLS, JP 싱커)
표 2는 공복시 (금식) 및 미국식 아침 식사 후 (급식) 투여에 대한 각각의 경우에 AUCnorm 및 Cmax norm 비 (신속-방출 정제 제제 (IR)에 대한 비교예 제제 A, B 및 C (CR)의 비 및 또한 이들 값의 비)의 관련 약동학적 파라미터를 기재한다.
Figure pct00009
이는 제제 A 내지 C와 비교된 예시적인 제제 1의 우수성을 입증한다. 비교예 제제 A 내지 C는 2.08 내지 3.19의 cmax norm 인자 급식/금식 (이는 공복시 투여와 비교된 미국식 아침 식사 후의 투여임)을 갖는 한편, 예시적인 제제 1의 경우 이 값은 단지 1.51이어서, cmax norm 값의 식품 효과가 두드러지게 덜 현저하였다.
예시적인 제제 1에 대한 상대 생체이용률의 식품 효과도 마찬가지로 덜 현저하였다 (비교예 제제 A 내지 C의 경우의 1.32 내지 1.61과 비교하여 인자 1.17). 더욱이 비교예 제제 A 내지 C의 경우의 61.5 내지 73%와 비교하여 예시적인 제제 1의 경우 87%로 공복시 투여 후에 상대 생체이용률을 증가시키는 것이 가능하였다.

Claims (15)

  1. 5-클로로-N-({(5S)-2-옥소-3-[4-(3-옥소-4-모르폴리닐)페닐]-1,3-옥사졸리딘-5-일}메틸)-2-티오펜카르복스아미드 (I)를 포함하는 고체의 경구 투여가능한 제약 투여 형태이며,
    투여 형태는 신속 방출과 제어 방출의 조합으로 이루어지고,
    제어 방출되는 활성 화합물 용량은 삼투성 2-챔버 시스템에 도입되고,
    삼투성 방출 시스템은 신속 방출 활성 화합물 (I)을 갖는 활성 화합물-포함 필름 코팅물과 조합되거나 또는 분말 또는 과립으로부터 형성된 활성 화합물-포함 맨틀과 조합되는 것 (코어/맨틀 정제)을 특징으로 하는, 고체의 경구 투여가능한 제약 투여 형태.
  2. 제1항에 있어서, 55 내지 90%의 활성 화합물 (I)이 활성 화합물 용량의 제어-방출 부분으로서 삼투성 2-챔버 시스템에 도입되고, 10 내지 45%의 활성 화합물 (I)이 활성 화합물 용량의 신속-방출 부분으로서 신속-방출 필름 코팅물에 도입되거나 또는 분말 또는 과립으로부터 형성된 활성 화합물-포함 맨틀에 도입되는 것 (코어/맨틀 정제)을 특징으로 하는, 고체의 경구 투여가능한 제약 투여 형태.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 55 내지 90%의 활성 화합물 (I)을 포함하는 삼투성 2-챔버 시스템이
    A) · 2 내지 25%의 활성 화합물 (I),
    · 60 내지 95%의 하나 이상의 삼투 활성 중합체
    의 조성을 갖는 활성 화합물 층,
    B) · 40 내지 90%의 하나 이상의 삼투 활성 중합체,
    · 10 내지 40%의 삼투 활성 첨가제
    의 조성을 갖는 삼투 층, 및
    C) 수-투과성이지만 코어의 성분에 대해서는 불투과성이며 활성 화합물 측 상에 하나 이상의 개구부를 갖는 물질로 이루어진 쉘
    로 이루어지는 것을 특징으로 하는, 고체의 경구 투여가능한 제약 투여 형태.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서, 10 내지 45%의 활성 화합물 (I)을 포함하는 활성 화합물-포함 필름 코팅물이 필름 코팅물의 건조 중량을 기준으로 하여 5 내지 30%의 활성 화합물 (I) 및 0.1 내지 2%의 습윤제로 구성되는 것을 특징으로 하는, 고체의 경구 투여가능한 제약 투여 형태.
  5. 제1항 또는 제2항에 있어서, 10 내지 45%의 활성 화합물 (I)을 포함하고 분말 또는 과립으로부터 형성된 맨틀 (코어/맨틀 정제)이 분말 또는 과립으로부터 형성된 맨틀의 중량을 기준으로 하여 0.5 내지 10%의 활성 화합물 (I)로 구성되는 것을 특징으로 하는, 고체의 경구 투여가능한 제약 투여 형태.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 제약 투여 형태가 장치 2 (패들)를 사용하는 USP 방출 방법에 따라 활성 화합물의 표기 총량 기준으로 활성 화합물 (I)의 10 내지 45%를 1시간 내에 방출하고, 활성 화합물 (I)의 40 내지 70%를 4시간 내에 방출하고, 활성 화합물 (I)의 80% 이상을 10시간 내에 방출하는 것을 특징으로 하는, 고체의 경구 투여가능한 제약 투여 형태.
  7. 제6항에 있어서, USP 방출 방법이, 방출 매질로서 0.4% 소듐 라우릴 술페이트가 첨가된 900 ㎖의 pH 6.8의 포스페이트/시트레이트 완충제 중에서 75 rpm의 장치 2 (패들)를 사용하고 일본 약전에 따른 싱커를 사용하여 수행되는 것을 특징으로 하는, 고체의 경구 투여가능한 제약 투여 형태.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 활성 화합물 (I)의 총 용량이 2.5 mg 내지 30 mg인 것을 특징으로 하는, 고체의 경구 투여가능한 제약 투여 형태.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 활성 화합물 (I)이 결정질 형태로 존재하는 것을 특징으로 하는, 고체의 경구 투여가능한 제약 투여 형태.
  10. 제9항에 있어서, 활성 화합물 (I)이 미세화 형태로 존재하는 것을 특징으로 하는, 고체의 경구 투여가능한 제약 투여 형태.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 삼투성 2-챔버 시스템의 활성 화합물 층이 삼투 활성 중합체로서 40 내지 100 mPa*s의 점도 (5% 농도 수용액, 25℃)를 갖는 폴리에틸렌 옥시드를 포함하고, 삼투성 2-챔버 시스템의 삼투 층이 삼투 활성 중합체로서 5000 내지 8000 mPa*s의 점도 (1% 농도 수용액, 25℃)를 갖는 폴리에틸렌 옥시드를 포함하는 것을 특징으로 하는, 고체의 경구 투여가능한 제약 투여 형태.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 삼투성 2-챔버 시스템의 막 쉘이 셀룰로스 아세테이트 또는 셀룰로스 아세테이트와 폴리에틸렌 글리콜의 혼합물로 이루어지는 것을 특징으로 하는, 고체의 경구 투여가능한 제약 투여 형태.
  13. 활성 화합물 층의 성분을 혼합하고 바람직하게는 과립화하고, 삼투 층의 성분을 혼합하고 바람직하게는 과립화한 다음, 두 과립을 이중층 정제 프레스 상에서 압축하여 이중층 정제를 수득한 다음, 생성된 코어를 반투과성 막으로 코팅하고 쉘에 하나 이상의 개구부를 활성 화합물 측 상에 제공하고, 이어서 생성된 막-코팅 코어를, 활성 화합물 (I)을 포함하는 필름 코팅물을 적용하거나 또는 코어 상으로 유동층 과립화에 의해 제조된 활성 화합물-포함 과립을 프레싱함으로써 신속-방출 활성 화합물 층으로 둘러싸는 것을 특징으로 하는, 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 따른 고체의 경구 투여가능한 제약 투여 형태의 제조 방법.
  14. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 따른 고체의 경구 투여가능한 제약 투여 형태를 포함하는 의약.
  15. 혈전색전성 장애의 예방, 2차 예방 및/또는 치료용 의약을 제조하기 위한, 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 따른 고체의 경구 투여가능한 제약 투여 형태의 용도.
KR20157002492A 2012-07-03 2013-06-28 5-클로로-n-(｛(5s)-2-옥소-3-[4-(3-옥소-4-모르폴리닐)페닐]-1,3-옥사졸리딘-5-일｝메틸)-2-티오펜카르복스아미드를 포함하는 제약 투여 형태 KR20150027284A (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP12174797.6 2012-07-03
EP12174797 2012-07-03
PCT/EP2013/063590 WO2014005934A1 (de) 2012-07-03 2013-06-28 Pharmazeutische darreichungsformen enthaltend 5-chlor-n-({(5s)-2-oxo-3-[4-(3-oxo-4-morpholinyl)-phenyl]-1,3-oxazolidin-5-yl}-methyl)-2-thiophen-carboxamid

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20150027284A true KR20150027284A (ko) 2015-03-11

Family

ID=48782297

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR20157002492A KR20150027284A (ko) 2012-07-03 2013-06-28 5-클로로-n-(｛(5s)-2-옥소-3-[4-(3-옥소-4-모르폴리닐)페닐]-1,3-옥사졸리딘-5-일｝메틸)-2-티오펜카르복스아미드를 포함하는 제약 투여 형태

Country Status (33)

Country Link
US (2) US20140010876A1 (ko)
EP (1) EP2869814B1 (ko)
JP (1) JP6166781B2 (ko)
KR (1) KR20150027284A (ko)
CN (1) CN104582684A (ko)
AP (1) AP3756A (ko)
AR (1) AR091621A1 (ko)
AU (1) AU2013286068A1 (ko)
BR (1) BR112015000043A2 (ko)
CA (1) CA2878123A1 (ko)
CL (1) CL2015000002A1 (ko)
CO (1) CO7240379A2 (ko)
CR (1) CR20150001A (ko)
CU (1) CU20140152A7 (ko)
DO (1) DOP2015000001A (ko)
EA (1) EA025016B1 (ko)
EC (1) ECSP14033581A (ko)
ES (1) ES2574627T3 (ko)
GT (1) GT201400306A (ko)
HK (1) HK1209635A1 (ko)
IL (1) IL236455A0 (ko)
IN (1) IN2014DN11066A (ko)
MA (1) MA37721B1 (ko)
MX (1) MX2015000053A (ko)
NZ (1) NZ703733A (ko)
PE (1) PE20150189A1 (ko)
PH (1) PH12014502833A1 (ko)
SG (1) SG11201408420YA (ko)
TN (1) TN2014000541A1 (ko)
TW (1) TW201414508A (ko)
UY (1) UY34856A (ko)
WO (1) WO2014005934A1 (ko)
ZA (1) ZA201500759B (ko)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE102008059206A1 (de) * 2008-11-27 2010-06-10 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Pharmazeutische Darreichungsform enthaltend Nifedipin oder Nisoldipin und einen Angiotensin-II Antagonisten und/oder ein Diuretikum
US20170239260A1 (en) * 2016-02-23 2017-08-24 Morgandane Scientific, LLC METHOD OF TREATING PATIENTS COADMINISTERED A FACTOR Xa INHIBITOR AND VERAPAMIL
CN107823166A (zh) * 2016-09-21 2018-03-23 齐鲁制药有限公司 一种利伐沙班片的制备方法
CA3107174A1 (en) * 2018-07-24 2020-01-30 Bayer Aktiengesellschaft Pharmaceutical dosage form which can be administered orally and has modified release
MA53368A (fr) * 2018-07-24 2021-06-02 Bayer Ag Formes galéniques pharmaceutiques à libération modifiée à administrer par voie orale
US10722486B2 (en) 2018-08-13 2020-07-28 Morgandane Scientific, LLC Method of treating patients with a factor Xa inhibitor, aspirin, and verapamil
JP7465157B2 (ja) * 2020-06-15 2024-04-10 沢井製薬株式会社 リバーロキサバン含有口腔内崩壊錠の製造方法

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4327725A (en) 1980-11-25 1982-05-04 Alza Corporation Osmotic device with hydrogel driving member
US4765989A (en) 1983-05-11 1988-08-23 Alza Corporation Osmotic device for administering certain drugs
NZ206600A (en) 1983-05-11 1987-01-23 Alza Corp Osmotic drug delivery device
US5160744A (en) 1991-06-27 1992-11-03 Alza Corporation Verapmil therapy
US6919373B1 (en) * 1996-11-12 2005-07-19 Alza Corporation Methods and devices for providing prolonged drug therapy
DE19747261A1 (de) 1997-10-25 1999-04-29 Bayer Ag Osmotisches Arzneimittelfreisetzungssystem
EP1083879B1 (en) * 1998-06-03 2004-09-29 Alza Corporation Devices for providing prolonged drug therapy
DE19962924A1 (de) 1999-12-24 2001-07-05 Bayer Ag Substituierte Oxazolidinone und ihre Verwendung
US8092831B2 (en) * 2002-11-08 2012-01-10 Andrx Pharmaceuticals, Llc Antihistamine and decongestant system
CA2537413A1 (en) * 2003-09-02 2005-03-10 Imran Ahmed Sustained release dosage forms of ziprasidone
DE10355461A1 (de) * 2003-11-27 2005-06-23 Bayer Healthcare Ag Verfahren zur Herstellung einer festen, oral applizierbaren pharmazeutischen Zusammensetzung
DE102004062475A1 (de) * 2004-12-24 2006-07-06 Bayer Healthcare Ag Feste, oral applizierbare pharmazeutische Darreichungsformen mit modifizierter Freisetzung
CA2729979A1 (en) * 2008-07-08 2010-01-14 Ratiopharm Gmbh Pharmaceutical compositions comprising 5-chloro-n-({(5s)-2-oxo-3-[4-(3-oxo-4-morpholinyl)-phenyl]-1,3-oxazolidin-5-yl}-methyl)-2-thiophencarboxamid
GB201003734D0 (en) * 2010-03-05 2010-04-21 Univ Strathclyde Delayed prolonged drug delivery
EP2585052A4 (en) * 2010-06-22 2014-10-01 Twi Pharmaceuticals Inc CONTROLLED RELEASE COMPOSITIONS HAVING REDUCED FOOD EFFECT

Also Published As

Publication number Publication date
AR091621A1 (es) 2015-02-18
CO7240379A2 (es) 2015-04-17
AP3756A (en) 2016-07-31
BR112015000043A2 (pt) 2017-06-27
EP2869814A1 (de) 2015-05-13
IN2014DN11066A (ko) 2015-09-25
WO2014005934A1 (de) 2014-01-09
JP6166781B2 (ja) 2017-07-19
CL2015000002A1 (es) 2015-05-29
US20150125527A1 (en) 2015-05-07
MA37721B1 (fr) 2016-12-30
UY34856A (es) 2013-12-31
EP2869814B1 (de) 2016-04-06
ECSP14033581A (es) 2015-12-31
EA025016B1 (ru) 2016-11-30
SG11201408420YA (en) 2015-01-29
MA37721A1 (fr) 2016-05-31
AP2015008208A0 (en) 2015-01-31
CR20150001A (es) 2015-02-06
CU20140152A7 (es) 2015-10-27
US20140010876A1 (en) 2014-01-09
EA201590142A1 (ru) 2015-06-30
AU2013286068A1 (en) 2015-01-29
PH12014502833A1 (en) 2015-02-02
NZ703733A (en) 2016-12-23
TW201414508A (zh) 2014-04-16
ZA201500759B (en) 2017-11-29
DOP2015000001A (es) 2015-07-15
TN2014000541A1 (en) 2016-03-30
GT201400306A (es) 2015-08-25
MX2015000053A (es) 2015-04-10
JP2015521648A (ja) 2015-07-30
IL236455A0 (en) 2015-02-26
HK1209635A1 (en) 2016-04-08
CN104582684A (zh) 2015-04-29
CA2878123A1 (en) 2014-01-09
ES2574627T3 (es) 2016-06-21
PE20150189A1 (es) 2015-01-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TWI484957B (zh) 包含硝苯地平或尼索地平及血管收縮素ii拮抗劑及／或利尿劑之醫藥劑型
JP6166781B2 (ja) ５−クロロ−ｎ−（｛（５ｓ）−２−オキソ−３−［４−（３−オキソ−４−モルホリニル）フェニル］−１，３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）−２−チオフェンカルボキサミドを含む医薬投与形態
EP2830618B1 (en) Pharmaceutical composition comprising olmesartan medoxomil and rosuvastatin or its salt
US20070026065A1 (en) Solid, modified-release pharmaceutical dosage forms which can be administered orally
AU2019280026B2 (en) Galenic formulations of organic compounds
NZ551591A (en) Coated tablet formulation and method
RU2602955C2 (ru) Фармацевтические композиции антагонистов метаботропного глутаматного рецептора 5 (mglu5)
TWI574690B (zh) 立即釋放４－甲基－３［［４－（３－吡啶基）－２－嘧啶基］胺基］－ｎ－［５－（４－甲基－１ｈ－咪唑－１－基）－３－（三氟甲基）苯基］苯甲醯胺調配物
JPH11147819A (ja) 安定化された医薬製剤
RU2580656C1 (ru) Твердая лекарственная форма гидроксихлорохина немедленного высвобождения и способ ее получения
TW201607568A (zh) 包含１－［６－（嗎啉－４－基）嘧啶－４－基］－４－（１ｈ－１，２，３－三唑－１－基）－１ｈ－吡唑－５－醇鈉之醫藥劑型
JP2010537966A (ja) 持続放出のための医薬製剤
MX2008016418A (es) Composicion farmaceutica oral de una sustancia activa escasamente soluble en agua.
HU230983B1 (hu) Módosított hatóanyag-leadású gyógyszerkészítmény

Legal Events

Date Code Title Description
WITN Application deemed withdrawn, e.g. because no request for examination was filed or no examination fee was paid