CN107823166A - 一种利伐沙班片的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种利伐沙班片的制备方法，属于药物制剂技术领域。该药物组合物由片芯和含药包衣层组成，所述片芯，包括空白片芯或含低剂量活性物质(I)的片芯，所述含药包衣层含有活性物质利伐沙班1～30mg、成膜聚合物0.5～8mg、增塑剂0～8mg，润湿剂0～8mg，该药用活性物质的释放与片剂的崩解速度或硬度无关，药物在聚合物膜中具有快速释放的特点，从而在摄入剂型后，能够发生快速溶解和吸收。本发明所述的利伐沙班片采用片芯包衣上药，外层包薄膜衣的方法制备，制备工艺简单，有利于保证临床用药的安全有效和长期储存。

Description

一种利伐沙班片的制备方法
技术领域
本发明涉及一种利伐沙班片的制备方法，属于医药制剂技术领域。
背景技术
利伐沙班(Rivaroxaban)，是一种低分子量的具有高度选择性直接抑制因子Xa的口服抗凝药，由拜耳医药保健有限公司生产，FDA于2011年7月批准上市，商品名为规格为10mg、15mg和20mg，获准用于膝或髋部置换手术病人预防深静脉血栓和肺栓塞；2011年11月又获准用于非瓣膜性房颤患者预防中风；2012年11月FDA批准扩大Xarelto的适用症，新增用于治疗深静脉血栓(DVT)或肺栓塞(PE)以及预防DVT和PE复发。EMA于2008年9月批准上市，规格为2.5mg、10mg、15mg和20mg。Xarelto是继近60年前批准的华法林之后，再获批准的第一个口服防治血栓的药物，是抗凝血治疗领域和潜在致死性血栓预防领域的又一个里程碑。
利伐沙班的化学名称：5-氯-氮-({(5S)-2-氧-3-[-4-(3-氧-4-吗啉基)苯基]-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)-2-噻吩-羧酰胺，分子式C19H18ClN3O5S，分子量435.89。结构式如下式I：
EMA上市资料中描述到利伐沙班有三个晶型，其中晶型I是热力学最稳定的晶型，国外上市产品采用晶型I。利伐沙班晶型I熔点高(约230℃)，在水和pH1-9的范围内几乎不溶或不溶(非pH依赖性，25℃溶解度为5-7mg/L)，并且在多种有机溶剂中(如乙醇、丙酮、聚乙二醇等)微溶。利伐沙班为低溶解度、高渗透性药物，属于BCS分类Ⅱ类，药物的溶解度对体内生物利用度影响很大。
常用提高难溶性药物溶解度的方法有微粉化技术、环糊精包合技术、固体分散技术及加入大量的表面活性剂等。EMA上市资料中描述到采用将利伐沙班微粉化的方法降低原料粒度以提高溶出，利伐沙班粒径分布D90＜15μm。现有气流粉碎技术能够达到D90＜15μm的要求，但继续减小粒径很难。由于原料本身有粘性，容易在粉碎过程中聚集结块，且能耗高，粉尘大，不利于劳动保护。且药物微粉化以后，表面自由能较大，有自发聚结的趋势，降低了微粉化效果。
中国专利CN104721156A公开了一种含利伐沙班的片剂，其通过将微粉化的利伐沙班和亲水性辅料混合后，再进行粉碎处理，能够大大提高利伐沙班的溶出度。
中国专利CN101128205A采用将利伐沙班微粉化的方法，优选利伐沙班粒径分布D90＜15μm且D50＜8μm。最常用的机械粉碎法是球磨粉碎和气流粉碎，经过二次粉碎减小到15μm时粒径不能再继续减少。
中国专利CN103705520A公开了一种利伐沙班固体组合物的制备方法，其通过将利伐沙班原料(未微粉化)、粘合剂、润湿剂加水混合均匀，将混悬液进行湿法粉碎的方法把API粒径D90减小到＜5μm，然后将混悬液与其他辅料进行流化床制粒，压片使得利伐沙班制剂具有更快的溶出速率。
中国专利CN1886120B提出将利伐沙班悬浮在粘合剂溶液中使其亲水化，从而得到快速释放和显著改善生物利用度的利伐沙班制剂。其方法是(a)首先通过湿法造粒制备含有亲水形式的活性物质(Ⅰ)的颗粒，(b)然后视需要在添加对药物合适的添加剂的情况下将该颗粒转移到药物组合物中。
发明人在研究利伐沙班片剂的过程中发现，利伐沙班都采用相同的粒度D90＜15μm的原料，采用不同的片剂制备工艺，如湿法制粒、直接压片和干压制粒制备的片剂溶出相差较大。如采用湿法制粒工艺制备，若加水量稍多，制备的软材稍湿，则崩解变慢，溶出不完全；采用干压制粒则容易出现粘冲、塞冲现象，且干压制粒压片硬度稍高，则溶出不完全。
发明内容
鉴于现有技术的不足，本发明提供一种含5-氯-氮-({(5S)-2-氧-3-[-4-(3-氧-4-吗啉基)苯基]-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)-2-噻吩-羧酰胺(Ⅰ)的药物组合物，其包括：
1)片芯，包括空白片芯或含低剂量活性物质(Ⅰ)(比如含活性物质0.5～20mg)的片芯，
2)含有活性物质(Ⅰ)的包衣层；
3)任选外面还包有一层修饰层。
所述药物组合物进一步地为利伐沙班片剂。
所述片芯可以是空白片芯。空白片芯意味着其中不包含活性物质。所述片芯也可以是含低剂量活性物质(Ⅰ)的片芯。当含低剂量活性物质时，活性物质的含量可以为例如0.5～20mg，1～20mg，0.5～15mg，0.5～10mg，0.5～5mg等。
所述包衣层中包含利伐沙班1～30mg。
本发明所述的利伐沙班片，其中所述片剂每片中包含利伐沙班总计为1～50mg，例如每片中包含利伐沙班总计1mg、1.5mg、2.5mg、10mg、15mg、20mg。
以上所述的不同的量均能实现本发明所述的优异性能。本发明所述的利伐沙班片，其中所述片芯包含选自以下的一种或多种辅料：填充剂、崩解剂、润湿剂或粘合剂、润滑剂。以下所述的各种选择均能够实现本发明所述的有益效果。
其中所述片芯中含有的填充剂选自下列的一种或多种：纤维素、微晶纤维素、乳糖、甘露醇、山梨糖醇、预胶化淀粉或者无水磷酸氢钙。在一个实施方案中，所述填充剂是乳糖与微晶纤维素的组合，乳糖与微晶纤维素二者的重量比为0.1～5:1，例如1～2.5:1。
本发明所述的利伐沙班片，其中所述片芯中含有的崩解剂是选自下列的一种或多种：交联羧甲纤维素钠、交联聚维酮及羧甲淀粉钠、玉米淀粉或者土豆淀粉。
本发明所述的利伐沙班片，其中所述片芯中含有的润湿剂是选自下列的一种或多种：吐温、泊洛沙姆或者十二烷基硫酸钠。
本发明所述的利伐沙班片，其中所述片芯中含有的粘合剂是选自下列的一种或多种：羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素(钠盐和钙盐)或者部分水解的淀粉中的一种或多种。
本发明所述的利伐沙班片，其中所述片芯中含有的润滑剂是选自下列的一种或多种：微粉硅胶、硬脂酸镁、硬脂酸、氢化植物油、山嵛酸甘油酯、硬脂富马酸钠中的一种或多种。
本发明所述的利伐沙班片，其为片芯包衣上药，首先配制含有活性物质(Ⅰ)的包衣悬浮液或溶液，然后将含有活性物质的包衣悬浮液或溶液喷雾到片芯上。
所述包裹在片芯外的含药包衣层重量占片芯重量的1～50％，例如1～45％、1～40％、3～40％、5～35％、10～30％、15～25％、20～25％。
本发明所述的利伐沙班片，所述的含药包衣层进一步包含成膜聚合物、增塑剂和润湿剂。
其中所述含药包衣悬浮液或溶液中成膜聚合物是选自下列的一种或多种：羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、甲基丙烯酸共聚物和甲基丙烯酸酯共聚物和聚乙烯醇。所述成膜聚合物的含量可以是例如0.5～8mg。
本发明所述的利伐沙班片，其中所述含药包衣悬浮液或溶液中还任选含有一种或多种增塑剂，例如甘油、丙二醇、聚乙二醇、三乙酸甘油酯、柠檬酸三乙酯。所述增塑剂的含量可以是例如0～8mg。
本发明所述的利伐沙班片，其中所述含药包衣悬浮液或溶液中还任选含有一种或多种润湿剂，例如硫酸脂肪醇酯的钠盐例如月桂基硫酸钠、十二烷基硫酸钠，磺基琥珀酸盐例如二辛基磺基琥珀酸钠，多元醇的脂肪酸偏酯例如甘油单硬脂酸酯，脱水山梨糖醇的脂肪酸偏酯例如脱水山梨糖醇单月桂酸酯，多羟基亚乙基脱水山梨糖醇的脂肪酸偏酯例如多乙二醇—脱水山梨糖醇单月桂酸酯、聚乙二醇—脱水山梨糖醇单硬脂酸酯或者聚乙二醇—脱水山梨糖醇单油酸酯，多羟基亚乙基脂肪醇醚，多羟基亚乙基脂肪酸酯，环氧乙烷-环氧丙烷嵌段共聚物(例如Pluronic)或者乙氧基化的甘油三酯。优选使用月桂基硫酸钠或十二烷基硫酸钠作为润湿剂。所述润湿剂的含量例如可以是0～8mg。
本发明所述的利伐沙班片，含药包衣层外如果被包衣，则最外层包修饰层，所述修饰层增重占整个片剂总重量的1～6％，例如1～4％。
本发明所述的利伐沙班片，其所述最外层修饰层包衣是在添加本领域技术人员熟悉的常规包衣介质和成膜剂(它们通常统称为包衣材料)的条件下进行，这些包衣材料可以是选自下列的一种或多种：羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、聚乙烯基吡咯烷酮、乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物(例如VA64，BASF)、虫胶、丙烯酸酯和/或甲基丙烯酸酯和甲基丙烯酸三甲基铵的共聚物、二甲基氨基甲基丙烯酸和中性甲基丙烯酸酯的共聚物、甲基丙烯酸或甲基丙烯酸酯的聚合物、丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物、甲基丙烯酸-丙烯酸甲酯共聚物、丙二醇、聚乙二醇、三乙酸甘油酯、柠檬酸三乙酯和/或染料添加剂/颜料例如二氧化钛、氧化铁、靛蓝或者合适的色淀。
本发明所述的利伐沙班片剂，它由如下方法制备：
1)制备片芯，包括空白片芯或含低剂量活性物质(Ⅰ)的片芯；
2)配制含有活性物质(Ⅰ)的包衣悬浮液或溶液；
3)将含有活性物质的包衣悬浮液或溶液喷雾到前述步骤形成的片芯上；
4)任选地，在含药包衣层外包一层修饰层。
步骤1)制备片芯的一个实施方案可以是：将处方量的一种或多种填充剂、崩解剂、润湿剂或粘合剂、润滑剂混合，压片得空白片芯。所述的填充剂、崩解剂、润湿剂或粘合剂、润滑剂具有和上述相同的定义和选择。一个可选的实施方式为：将处方量的乳糖、交联羧甲纤维素钠、微晶纤维素混合均匀，将硬脂酸镁和该混合物混合，压片得到空白片芯。另一个可选的实施方式为：将处方量的利伐沙班、乳糖、交联羧甲纤维素钠、微晶纤维素混合均匀，将硬脂酸镁和该混合物混合，压片得到含低剂量活性物质(Ⅰ)的片芯。
步骤2)配制含有活性物质的包衣悬浮液或溶液的一个实施方式可以是：使用合适的均化器，将处方量的成膜聚合物、增塑剂和润湿剂溶解于适量纯水中，将利伐沙班加入上述溶液中，直至固体均匀地分散在悬浮液中。所述的成膜聚合物、增塑剂和润湿剂具有和上述相同的定义和选择。一个可选的实施方式是：使用合适的均化器，将处方量羟丙甲纤维素、聚乙二醇和十二烷基硫酸钠溶解于适量纯化水中，然后将利伐沙班原料加入上述溶液中，直到固体均匀地分散在包衣悬浮液中为止。另一个可选的实施方式是：使用合适的均化器，将处方量聚乙烯醇、聚乙二醇和十二烷基硫酸钠溶解于适量纯化水中，然后将利伐沙班原料加入上述溶液中，直到固体均匀地分散在包衣悬浮液中为止。
步骤3)的一个可选实施方式为：片芯装填到包衣机中，产生扇形喷雾，以覆盖片床的整个宽度；将空白片芯在转动的包衣锅中加热，直到出风温度达到40～44℃的出风温度为止；将热的未包衣片剂的平均重量确定为初始重量；以合适的喷雾速度和雾化压力将利伐沙班包衣悬浮液喷到片床上；继续用利伐沙班包衣悬浮液喷雾，同时检测片剂重量，直到获得所需增重为止。任选地，停止喷雾，将片剂干燥，并从包衣锅中取出。
步骤4)在含药包衣层外包一层修饰层的一个实施方式为：配制修饰层包衣材料的悬浮液，在包衣机中喷雾包衣。包衣材料同上述定义和选择，并优选Opadry色料。另一个实施方式为：配制Opadry色料悬浮液(优选地，将Opadry粉末分散在所需数量的纯化水中，获得大约12％(w/w)的浓度)；将包衣片剂装填到包衣机中，产生扇形喷雾，以覆盖片床的整个宽度；将片剂在转动的包衣锅中加热，直到出风温度达到40～44℃的出风温度为止；将热片剂的平均重量确定为初始重量；以合适的喷雾速度和雾化压力将Opadry色料悬浮液喷到片剂床上；继续用Opadry包衣悬浮液喷雾，同时检测片剂重量，直到获得所需增重为止；任选地，停止喷雾，将片剂干燥，并从包衣锅中取出。
本发明所述的片剂结构在现有技术的专利和非专利文献中均未见报道，且完全不同于现有的制剂结构，现有技术没有给出任何可以得到本发明所述片剂的教导或技术启示，该制剂结构也并非本领域的常规技术手段。
本发明与现有技术相比，出乎意料地具有如下优异性能：
1.解决了压片困难，溶出不完全的问题。该药用活性物质的释放与片剂的崩解速度或硬度无关，药物在聚合物膜中具有快速释放的特点，从而在摄入剂型后，能够发生快速溶解和吸收。
2.本发明所述的利伐沙班片采用片芯包衣上药，外层包薄膜衣的方法制备，制备工艺简单，有利于保证临床用药的安全有效和长期储存。
3.制备简单、方便，易于工业化生产，且能够保持大规模生产产品的质量始终保持一致，并且生产出的片剂符合一致性评价的溶出效果，且具有优异的均匀性和稳定性。
附图说明
图1是实施例、试验例和片在pH1.2+0.4％SDS溶出介质中的溶出曲线对比图；
图2是实施例、试验例和片在pH4.5+0.4％SDS溶出介质中的溶出曲线对比图；
图3是实施例、试验例和片在pH6.8+0.4％SDS溶出介质中的溶出曲线对比图；
图4是实施例、试验例和片在水+0.4％SDS溶出介质中的溶出曲线对比图。
具体实施方式
下面结合附图说明和以下实施例来进一步描述本发明的有益效果，实施例仅用于例证的目的，不限制本发明的范围，同时本领域普通技术人员根据本发明所做的显而易见的改变和修饰也包含在本发明范围之内。
实施例1.利伐沙班片处方组成：规格20mg，处方量为1000片。
实施例1的制备步骤：
(1)将处方量的乳糖、交联羧甲纤维素钠、微晶纤维素混合均匀；
(2)将硬脂酸镁和步骤1的混合物混合，压片得到空白片芯；
(3)如下配制利伐沙班包衣悬浮液：使用合适的均化器，将处方量羟丙甲纤维素、聚乙二醇和十二烷基硫酸钠溶解于适量纯化水中，然后将利伐沙班原料加入上述溶液中，直到固体均匀地分散在包衣悬浮液中为止；
(4)将步骤2适量的空白片芯装填到包衣机中，产生扇形喷雾，以覆盖片床的整个宽度；
(5)将空白片芯在转动的包衣锅中加热，直到出风温度达到40-44℃的出风温度为止；
(6)将热的未包衣片剂的平均重量确定为初始重量；
(7)以合适的喷雾速度和雾化压力将利伐沙班包衣悬浮液喷到片床上；
(8)继续用利伐沙班包衣悬浮液喷雾，同时检测片剂重量，直到获得所需增重为止；
(9)停止喷雾，将片剂干燥，并从包衣锅中取出。
(10)如下配制Opadry色料悬浮液：将Opadry粉末分散在所需数量的纯化水中，获得大约12％(w/w)的浓度；
(11)将步骤9的包衣片剂装填到包衣机中，产生扇形喷雾，以覆盖片床的整个宽度；
(12)将片剂在转动的包衣锅中加热，直到出风温度达到40-44℃的出风温度为止；
(13)将热片剂的平均重量确定为初始重量；
(14)以合适的喷雾速度和雾化压力将Opadry色料悬浮液喷到片剂床上；
(15)继续用Opadry包衣悬浮液喷雾，同时检测片剂重量，直到获得所需增重为止；
(16)停止喷雾，将片剂干燥，并从包衣锅中取出。
实施例1的利伐沙班片与试验例和片在不同溶出介质中的溶出曲线对比图如图1～4所示。
实施例2.利伐沙班片处方组成：规格20mg，处方量为1000片。
制备方法：同实施例1。
实施例2的利伐沙班片和片在不同溶出介质中的溶出曲线对比图如图1～4所示。
实施例3.利伐沙班片处方组成：规格20mg，处方量为1000片。
制备方法：同实施例1。
实施例3的利伐沙班片和片在不同溶出介质中的溶出曲线对比图如图1～4所示。
实施例4.利伐沙班片处方组成：规格20mg，处方量为1000片。
制备方法：
(1)将处方量的利伐沙班、乳糖、交联羧甲纤维素钠、微晶纤维素混合均匀；
其他步骤同实施例1。
实施例4的利伐沙班片和片在不同溶出介质中的溶出曲线对比图如图1～4所示。
试验例A.利伐沙班片处方组成：规格20mg，处方量为1000片。
制备方法：将处方量的乳糖、利伐沙班、交联羧甲基纤维素钠、十二烷基硫酸钠、微晶纤维素置于湿法制粒机中混合均匀，羟丙基纤维素加纯化水27g配成粘合剂溶液，高剪切湿法制粒机制粒，烘干，整粒，然后加入处方量的硬脂酸镁，混匀，压片。
试验例B.利伐沙班片处方组成：规格20mg，处方量为1000片。
制备方法：将处方量的乳糖、利伐沙班、交联羧甲基纤维素钠、十二烷基硫酸钠、羟丙甲纤维素和微晶纤维素混合均匀，加入处方量一半的硬脂酸镁混合均匀；干压制粒，整粒后加入剩余量的硬脂酸镁，混匀，压片。
1、利伐沙班口服固体制剂体外溶出曲线的测定
体外溶出度实验方法如下：参考FDA溶出度数据库中利伐沙班片的溶出方法，20mg规格测定方法为：桨法，转速为每分钟75转，900ml溶出介质+0.4％SDS。因此，分别测定了pH1.2盐酸溶液+0.4％SDS、pH 4.5醋酸盐缓冲溶液+0.4％SDS、水+0.4％SDS及pH6.8磷酸盐缓冲液+0.4％SDS中的溶出曲线，分别于5min、10min、15min、20min、30min、45min时取溶液适量，离心，取上清液作为供试品溶液；另精密称取利伐沙班对照品适量，加乙腈溶解，加溶出介质稀释，配制成每1ml中含22μg的溶液作为对照品溶液，照高效液相色谱法(中国药典2015年版四部通则0512高效液相色谱法)，用十八烷基硅胶键合硅胶为填充剂色谱柱(Purospher Star RP-18endcapped(55mm*4.0mm,3um))，乙腈-水-冰乙酸(500:500:3)为流动相，检测波长为250nm，柱温为40℃，精密量取10ul，注入液相色谱仪，记录色谱图，按外标法以峰面积计算溶出度，见表1～表4。
本发明利伐沙班片(实施例1-实施例4)、试验例和上市产品(片，规格20mg)的体外溶出曲线见图1～图4。
表1实施例1-4、试验例和片(20mg)的体外累积溶出度(％)
注：f2为f2因子临界值的简称，即溶出曲线相似性判定值，f2范围0-100，数值越大越相似。下表中同。
注[1]根据FDA指导原则“基于生物药剂分类系统对普通口服固体制剂免除生物等效性研究的考虑”，如检测样品与原研品在15分钟内溶出大于85％时，可不计算f2值，两者溶出相似。
表2实施例1-4、试验例和片(20mg)的体外累积溶出度(％)
表3实施例1-4、试验例和片(20mg)的体外累积溶出度(％)
表4实施例1-4、试验例和片(20mg)的体外累积溶出度(％)
由以上数据可知，实施例1-4在四个介质中溶出15min＞85％，溶出曲线均与片相似，试验例A与B在四个介质中的溶出曲线与原研品相似因子f2＜50。
2、稳定性考察
表5实施例、试验例和片加速条件(40℃/75％RH)下稳定性
结果：利伐沙班片实施例、试验例和片经6个月的加速试验，含量及有关物质与0天相比均无明显变化，均符合限度(最大未知单杂≤0.2％，总杂质≤1.0％)要求，证明本品在加速条件下稳定。

Claims (10)

1.一种含5-氯-氮-({(5S)-2-氧-3-[-4-(3-氧-4-吗啉基)苯基]-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)-2-噻吩-羧酰胺(Ⅰ)的药物组合物，其特征在于，该药物组合物包括：
1)片芯，包括空白片芯或含低剂量活性物质(I)(比如含活性物质0.5～20mg)的片芯，
2)含有活性物质(Ⅰ)的包衣层。
2.根据权利要求1的药物组合物，所述的片芯包含选自以下的一种或多种辅料：填充剂、崩解剂、润湿剂或粘合剂、润滑剂。
3.根据权利要求2所述的药物组合物，其特征在于：
所述填充剂优选乳糖、微晶纤维素、甘露醇、预胶化淀粉、无水磷酸氢钙中的一种或多种；
所述崩解剂优选交联羧甲纤维素钠、交联聚维酮、羧甲淀粉钠、玉米淀粉或者土豆淀粉中的一种或多种；
所述润湿剂优选吐温、泊洛沙姆或者十二烷基硫酸钠中的一种或多种；
所述粘合剂优选羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素的钠盐或钙盐、或者部分水解的淀粉中的一种或多种；
所述润滑剂优选微粉硅胶、硬脂酸镁、硬脂酸、氢化植物油、山嵛酸甘油酯、硬脂富马酸钠中的一种或多种。
4.根据权利要求1所述的药物组合物，所述的包衣层进一步包含成膜聚合物、增塑剂和润湿剂。
5.根据权利要求1所述的药物组合物，所述的活性物质使用结晶形式的活性物质(Ⅰ)。
6.根据权利要求1所述的药物组合物，所述的所述活性物质(Ⅰ)占片芯重量的1～50％，例如3～40％。
7.根据权利要求4所述的药物组合物，其特征在于：
所述成膜聚合物优选羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、甲基丙烯酸共聚物和甲基丙烯酸酯共聚物和聚乙烯醇中的一种或多种；
所述增塑剂优选甘油、丙二醇、聚乙二醇、三乙酸甘油酯、柠檬酸三乙酯中的一种或多种；
所述润湿剂优选硫酸脂肪醇酯的钠盐例如月桂基硫酸钠、十二烷基硫酸钠，磺基琥珀酸盐例如二辛基磺基琥珀酸钠，多元醇的脂肪酸偏酯例如甘油单硬脂酸酯，脱水山梨糖醇的脂肪酸偏酯例如脱水山梨糖醇单月桂酸酯，多羟基亚乙基脱水山梨糖醇的脂肪酸偏酯例如多乙二醇—脱水山梨糖醇单月桂酸酯、聚乙二醇—脱水山梨糖醇单硬脂酸酯或者聚乙二醇—脱水山梨糖醇单油酸酯，多羟基亚乙基脂肪醇醚，多羟基亚乙基脂肪酸酯，环氧乙烷-环氧丙烷嵌段共聚物(例如Pluronic)或者乙氧基化的甘油三酯。
8.根据权利要求1的药物组合物，其进一步包含修饰层包衣。
9.一种制备权利要求1所述药物组合物的方法，其特征在于：
1)制备片芯，包括空白片芯或含低剂量活性物质(I)(比如含活性物质0.5～20mg)的片芯，
2)配制含有活性物质(Ⅰ)的包衣层悬浮液或溶液，
3)将含有活性物质的包衣悬浮液或溶液喷雾到片芯上。
10.根据权利要求9的方法，该方法进一步包括：在含药包衣层外包一层修饰层。
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