CN103550165A - 一种含有利伐沙班的药物组合物及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种含有利伐沙班的快速释放的口服固体药物组合物及其制备方法，其通过湿法制粒工艺对合适的药用辅料进行处理，再与利伐沙班活性成分混合，得到溶出显著改善的药物组合物，本发明的制备方法具有工艺简单，适宜工业化生产的特点，解决了现有技术的制备工艺比较复杂的问题。

Description

一种含有利伐沙班的药物组合物及其制备方法

技术领域

本发明涉及用于制备包含凝血因子Xa抑制剂(如利伐沙班)的口服固体药物组合物的方法。

背景技术

利伐沙班(Rivaroxaban)是一种低分子量的具有高选择性直接抑制因子Xa的口服抗凝药，用于预防和／或治疗各种栓塞性疾病(参见WO01／47919)，并通过商品名Xarelto为人们所知，其化学名称为5-氯-氮-((5S)-2-氧-3-[-4-(3-氧-4-吗啉基)苯基]-1，3-唑烷-5-基-2-噻吩-羧酰胺，具有以下的化学结构：

利伐沙班存在多种晶型，如WO2007／039132和CN101282968A公开文本中所述，存在晶型I、II、III和水合物、NMP溶剂化物及含THF的包合物等形式，其中晶型II具有晶型I四倍的溶解度，但由于制备纯的亚稳定晶型II工艺复杂，商业化生产成本较高，故市场上生产的以晶型I形式居多。

利伐沙班的晶型I形式熔点高(约230℃)，在pH1至7间的胃肠道生理pH范围内都显示非常差的水性系统溶解度(5-7mg/L)，并且在多种有机溶剂中(如乙醇、丙酮、聚乙二醇等)微溶。因此导致活性成分从药物组合物中溶出缓慢以及口服吸收差，生物利用度低的问题。

为了提高利伐沙班的口服生物利用度，已提出了几种构思：

CN200680045548.1通过溶解法、熔化法、熔融挤出法制备得到无定型态和半稳定晶型II的利伐沙班，再将其应用于口服固体药物剂型中，能够显著提高其溶出速率和口服生物利用度。但由于用到无定形或亚稳定形态的利伐沙班，会受到稳定性问题的牵制，另一方面由于利伐沙班具有极差的溶解度，在药物可接受的溶剂例如乙醇或丙酮中也难溶，通过溶解法制备无定形需要大量的溶剂，溶剂回收及环境保护的问题导致其很难实现工业化生产，加上其熔点高，通过熔融法制备无定形也会产生不利的降解组分。

WO2010／146179A2使用微粉化主药和辅料共研磨、热熔挤出、干法制粒技术制备口服固体药物组合物制剂，其溶出速率能达到30min至少溶出70％。

CN1886120B提出将利伐沙班悬浮在粘合剂溶液中使其亲水化，从而得到快速释放和显著改善生物利用度的利伐沙班制剂。

发明内容

为解决现有技术制备工艺复杂、利伐沙班溶出慢的问题，本发明提供了一种组成简单、制备方便、适宜工业化生产，并且能使利伐沙班药物快速溶出的口服固体药物组合物及其制备方法。

发明人通过大量试验意外的发现，通过湿法制粒工艺制备不含利伐沙班的空白颗粒，再将空白颗粒与利伐沙班及其他药学上可接受的添加剂混合制备成固体制剂，能有效提高利伐沙班的溶出速率。相对于现有技术来说，本发明的制备工艺更加简单，且适宜工业化生产。

利伐沙班在BCS分类中属于II类(低溶高渗)，其溶出速率是吸收的限速步骤，因此产品的溶出速率与其在体内生物利用度关系密切，提高产品的溶出速率有助于加快药物的吸收，并提高生物利用度。

本发明的主题在于提供一种制备含有利伐沙班的快速释放的口服固体药物组合物的方法，其步骤为：

(1)将药学上可接受的辅料通过湿法制粒得到不含活性成分的空白颗粒；

(2)将利伐沙班与上述空白颗粒及额外的药学上可接受的添加剂混合，制成口服固体药物组合物。

为区别用于湿法制粒的物料和外加混合的物料，本申请将通过湿法制粒工艺制备空白颗粒的物料称为药学上可接受的辅料，而将与利伐沙班和空白颗粒混合的物料称为药学上可接受的添加剂。

根据本发明，药学上可接受的辅料选自填充剂、粘合剂、崩解剂、增溶剂、制粒溶剂。药学上可接受的添加剂选自填充剂、崩解剂、助流剂、润滑剂。

根据本发明，填充剂选自微晶纤维素、乳糖、甘露醇、山梨醇、淀粉、预胶化淀粉的一种或几种；粘合剂选自羟丙甲纤维素、羟丙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮的一种或几种，优选聚乙烯吡咯烷酮；崩解剂选自交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙纤维素、交联聚维酮中一种或几种，优选交联羧甲基纤维素钠；增溶剂选自十二烷基硫酸钠、聚氧乙烯氢化蓖麻油、泊洛沙姆、聚山梨醇酯中的一种或几种，优选十二烷基硫酸钠。

根据本发明，制粒溶剂选自乙醇、水或乙醇与水的混合物，优选95％乙醇。

根据本发明，助流剂选自滑石粉、二氧化硅、胶态二氧化硅；润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂富马酸钠、硬脂酸。

步骤(1)所述的湿法制粒可以采用高剪切湿法混合制粒或流化床一步制粒工艺。

步骤(2)所述的利伐沙班优选晶型I形式，特别优选以微粉化形式使用。利伐沙班优选具有不超过30μm、尤其优选不超过10μm的平均粒径(D50)和不超过50μm、尤其优选不超过20μm的D90(90％的比例)。

根据本发明的快速释放的口服固体药物组合物包括片剂、颗粒剂、胶囊剂，优选以片剂形式存在。在本发明范围内，快速释放的片剂是指采用中国药典2010版附录X C溶出度测定法第二法(桨法)75rpm，以含0.2％SDS的pH4.5醋酸盐缓冲液900mL作为溶出介质检测，15min溶出度不低于85％。

本发明的药物组合物中利伐沙班可以0.1-60％、优选以10-50％的比例存在，以制剂的总质量计。利伐沙班的剂量优选1-100mg，更优选为10mg、15mg、20mg、30mg、40mg。

以下实施例用以进一步说明本发明，但不应被解释为对本发明的限制。

具体实施方式

对比实施例1：

组分	单剂量用量(mg)
		利伐沙班	10
单水乳糖	8.5
		微晶纤维素	52.4
交联羧甲基纤维素钠	6.8
		十二烷基硫酸钠	2.6
聚维酮	4.2
		硬脂酸镁	0.5
总计	85

将利伐沙班、单水乳糖、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、十二烷基硫酸钠、聚维酮混合均匀，再加入硬脂酸镁混合，压片制成直径6mm，硬度2-6kp的片剂。

对比实施例2：

处方组成同对比实施例1，将聚维酮溶解于95％乙醇中制成粘合剂溶液，微粉化的利伐沙班、单水乳糖、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、十二烷基硫酸钠在高剪切湿法制粒机中混合均匀，加入粘合剂溶液制粒，过2.0mm筛网整粒，并在流化床中干燥至干燥失重(LOD)小于3.0％，干颗粒过1.2mm筛整粒，加入硬脂酸镁混合。混颗粒压片制成直径6mm，硬度2-6kp的片剂。

以上的对比实施例1和2仅用于对比研究，不属于本发明的内容。

实施例1：

处方组成同对比实施例1，单水乳糖、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、十二烷基硫酸钠在高剪切湿法制粒机中混合均匀，加入粘合剂溶液制粒，过2.0mm筛网整粒，并在流化床中干燥至干燥失重(LOD)小于3.0％，干颗粒过1.2mm筛整粒，加入微粉化的利伐沙班混合均匀，再加入硬脂酸镁混合。混颗粒压片制成直径6mm，硬度2-6kp的片剂。

检测对比实施例1～2和实施例1的样品的片重、硬度、崩解时限、脆碎度，结果如下：

样品	平均片重／mg	平均硬度／kp	崩解时限	脆碎度
					对比实施例1	85.4	4.5	15s	0.19％
对比实施例2	85.0	4.9	3.5min	0.06％
					实施例1	85.6	4.2	1min	0.12％

采用中国药典2010版附录X C溶出度测定法第二法(桨法)75rpm，以含0.2％SDS的pH4.5醋酸盐缓冲液900mL作为溶出介质，分别检测三批样品的溶出曲线，结果如下：

样品＼时间	5min	10min	15min	20min	30min	45min	60min
								对比实施例1	44	62	69	75	81	86	88
对比实施例2	63	78	84	88	92	95	97
								实施例1	85	90	94	96	98	99	100

检测结果说明，采用本发明的方法制备的样品(实施例1的样品)，具有快速溶出速率，15min溶出度大于85％，明显优于对比实施例1～2。

实施例2：

将单水乳糖、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、十二烷基硫酸钠在高剪切制粒机中混合均匀，加入聚维酮的乙醇(95％)溶液制粒，过2.0mm筛网整粒，并在流化床中干燥至干燥失重(LOD)小于3.0％，干颗粒过1.2mm筛整粒，加入微粉化的利伐沙班混合均匀，再加入硬脂酸镁混合。混颗粒压片制成直径6mm，硬度2-6kp的片剂。

实施例3：

聚维酮溶于95％的乙醇中制成粘合剂溶液，单水乳糖、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、聚氧乙烯氢化蓖麻油置流化床中，在加热及流化状态下喷入粘合剂溶液制粒，并干燥至LOD≤3.0％，过1.2mm筛网整粒得到空白颗粒，加入微粉化的利伐沙班混合均匀，再加入硬脂酸镁混合。混颗粒压片制成直径6mm，硬度2-6kp的片剂。

实施例4：

将羟丙甲纤维素溶于纯化水中制成粘合剂溶液，甘露醇、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、十二烷基硫酸钠在高剪切制粒机中混合均匀，加入粘合剂溶液制粒，2.0mm筛网整粒，流化床干燥至LOD≤3.0％，1.2mm筛网整粒，加入微粉化的利伐沙班和二氧化硅，混合均匀，灌装成胶囊。

实施例5：

单水乳糖、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、十二烷基硫酸钠在高剪切湿法制粒机中混合均匀，加入粘合剂溶液制粒，过2.0mm筛网整粒，并在流化床中干燥至干燥失重(LOD)小于3.0％，干颗粒过1.2mm筛整粒，加入微粉化的利伐沙班混合均匀，再加入硬脂酸镁混合。混颗粒压片制成直径6mm，硬度2-6kp的片剂。

Claims (10)

1.一种含有利伐沙班的药物组合物的制备方法，其特征在于：

(1)将药学上可接受的辅料通过湿法制粒得到不含活性成分的空白颗粒；

(2)将利伐沙班与上述空白颗粒及额外的药学上可接受的添加剂混合，制成口服固体药物组合物。

2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述的湿法制粒是指高剪切湿法混合制粒或流化床一步制粒。

3.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于药学上可接受的辅料选自填充剂、粘合剂、崩解剂、增溶剂、制粒溶剂；药学上可接受的添加剂选自填充剂、崩解剂、助流剂、润滑剂。

4.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于利伐沙班以晶型I的形式存在。

5.如权利要求1或4所述的制备方法，其特征在于利伐沙班经微粉化处理，具有不超过30μm的平均粒径和不超过50μm的D90。

6.如权利要求5所述的制备方法，其特征在于利伐沙班具有不超过10μm的平均粒径和不超过20μm的D90。

7.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述的口服固体药物组合物以片剂、颗粒剂或胶囊剂形式存在。

8.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于利伐沙班占固体药物组合物总重量的0.1-60％。

9.根据权利要求1-8所述的制备方法制备得到的固体药物组合物。

10.如权利要求9所述的固体药物组合物，其特征在于具有快速释放的特性。