CN104055743A - 一种含利伐沙班口服制剂的制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种含利伐沙班的口服片剂，该片剂采用粉末直接混合压片的制备方法制备。本发明人通过使用干粉直接压片的方法解决了部分问题，同时通过添加和替换适当辅料，并通过筛选实验，解决了麻面，粘冲，松片，崩解等问题，也解决了溶出度和稳定性问题，由此得到一种新颖的利伐沙班片的配方及其采用粉末直接混合压片的制备方法。本发明所述的利伐沙班片，每片中各组分的含量如下：利伐沙班5-20mg、乳糖60-80mg、甘露醇4-6mg、交联羧甲基纤维素钠2-4mg、柠檬酸1-3mg、十二烷基硫酸钠0.5-2mg、卡波姆3-5mg、聚维酮K90 3-5mg、羟丙基纤维素3-5mg、硬脂酸镁0.5-2mg、二氧化硅0.5-2mg。

Description

一种含利伐沙班口服制剂的制备方法

技术领域

本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种含利伐沙班的口服片剂，该片剂采用粉末直接混合压片的制备方法制备。

背景技术

利伐沙班是一种抗凝血药物，是一种Xa因子抑制剂，英文名称：rivaroxaban，结构式为：

Xa因子是外源性和内源性凝血途径的交汇点，是凝血过程中的关键点。利伐沙班可以选择性、直接抑制Xa因子活性，从而抑制凝血酶的生成和血栓的形成。利伐沙班的药代动力学研究显示，其起效迅速，给药后2-4小时可以快速达到血浆浓度峰值。绝对生物利用度高达80-100％。而且服用后1-4小时即可获得最大抑制Xa因子的作用，抗Xa活性维持时间长，长达24小时。

研究表明，利伐沙班不同剂量多次给药后均无蓄积。其在健康年轻受试者体内半衰期为5-9小时，老年受试者体为半衰期为11-13小时。利伐沙班通过粪便和肾脏双重清除，约有2/3通过代谢降解，然后其中一半通过肾脏清除，另外一半通过粪便途径清除。剩下的1/3以原型直接通过肾脏清除。

因利伐沙班可以口服给药的优点，将其制备成适合的片剂形式是许多人的研究课题。

中国专利200480035106公开了一种固态药物组合物，其方法是(a)首先通过湿法造粒制备含有亲水形式的活性物质(I)的颗粒，(b)然后视需要在添加对药物合适的添加剂的情况下将该颗粒转移到药物组合物中。药物在需要将十二烷基硫酸钠溶解在粘合剂中，同时还需要用流化床制粒。

中国专利200580048689.4使用微粉化主药和辅料共研磨、热熔挤出、干法制粒技术制备口服固体药物组合物制剂，其溶出速率能达到30min至少溶出70％。中国专利201310535208.9公开了一种利伐沙班口服微球制剂，包括利伐沙班和水溶性聚合物载体，所述水溶性聚合物载体包括羟丙基甲基纤维素、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素聚合物中的一种或几种。其中利伐沙班和水溶性聚合物载体的重量比为1：1-10，微球平均粒径为38-79μm。本发明通过微球制剂提高了难溶药物的溶解性和生物利用度，使利伐沙班药物制剂的制备不再受晶型的限制。

中国专利201310504757.X公开了一种含有利伐沙班的快速释放的口服固体药物组合物及其制备方法，其通过湿法制粒工艺对合适的药用辅料进行处理，再与利伐沙班活性成分混合，得到溶出显著改善的药物组合物，本发明的制备方法具有工艺简单，适宜工业化生产的特点，解决了现有技术的制备工艺比较复杂的问题

中国专利201010534364.X实施例8公开了一种利伐沙班的分散片的如下配方

实施例8：利伐沙班分散片

上述利伐沙班的制备过程多采用湿法制粒，本发明人在研究利伐沙班片剂的过程中发现，利伐沙班具有一定的吸湿性，采用湿法制粒给片剂的压片带来困难，如常常出现片剂麻面，粘冲，松片，崩解不合等现象，同时影响溶出度和稳定性。本发明人通过使用干粉直接压片的方法解决了部分问题，同时通过添加和替换适当辅料，并通过筛选实验，解决了麻面，粘冲，松片，崩解等问题，也解决了溶出度和稳定性问题，由此得到一种新颖的利伐沙班片的配方及其采用粉末直接混合压片的制备方法。

发明内容

为克服现有技术的缺陷，本发明提供一种利伐沙班片，每片中各组分的含量如下：

优选的，本发明片剂的配方，每片组成如下：

根据需要，本发明还可以对片剂进行包衣，以制备一种包衣片，优选薄膜衣片。

本发明还提供本发明利伐沙班片剂的制备方法，该方法包括下列步骤：

1)利伐沙班和十二烷基硫酸钠混合均匀，得混合物Ⅰ；

2)将混合物Ⅰ和乳糖等量递加混合均匀，得混合物Ⅱ；

3)将混合物Ⅱ和剩余物料混合均匀，压片；

本发明的处方是经过筛选获得的，筛选实验如下：

首先，本发明人根据现有技术中常用的辅料对粉末干法压片的配方进行了设计，最初处方为：

在压片过程中，发明人发现压出的片剂常常出现麻面，粘冲，松片，崩解不合格，溶出度低，制剂不稳定等问题。

本发明人对这些问题的原因进行了分析，提出乳糖和甘露醇配合作填充剂，聚维酮K90和羟丙基纤维素作崩解剂，加入卡波姆，柠檬酸起到增加溶出和稳定性的作用，经过多次压片实验，上述问题全部得到解决。并在处方筛选过程中意外的发现加入少量柠檬酸可以起到稳定化的作用，同时片剂溶出好。

处方筛选过程如下：

以下通过实验数据进一步说明本发明的有益效果：

一、本发明溶出度试验的方法如下：

溶出度 取本品，照溶出度测定法(中国药典2010年版二部附录XC第二法)，以醋酸盐缓冲液(取2.99g醋酸钠，置1000ml水中，加1.66mL冰醋酸和20mL的10％SDS溶液，用氢氧化钠溶液或冰醋酸调节pH值至4.50±0.1)900ml为溶出介质，转速为每分钟75转，依法操作，经30分钟时，取溶液，滤过，取续滤液作为供试品溶液特；另精密称取利伐沙班对照品适量，加乙腈溶解，用溶出介质溶解制成每1ml中含11μg的溶液作为对照品溶液，照高效液相色谱法(中国药典2010年版二部，附录VD)，用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，乙腈-水(40:60)为流动相，检测波长250nm，柱温40℃，精密量取10μl，注入液相色谱仪，记录色谱图，按外标法以峰面积计算每片的溶出量，限度(Q)为标示量的80％，每片的溶出量均不得低于Q+5％；如果6片中有1片的溶出量低于Q+5％，应另取6片复试；初、复试的12片的平均溶出量应不小于Q，且不得有1片的溶出量低于Q-15％。均符合规定，且溶出度曲线重现性好。

表1

实验结果显示，配方8溶出效果最佳。

二、本发明稳定性实验的方法如下：

加速试验

对上述实施例1按照药典2010版规定进行加速试验，分别用铝塑板包装。包装后放置在湿度75±5％，温度40℃±2℃的环境中。考察0天、1月、3月、6月的片剂含量、杂质、溶出度等指标，其考察结果如下表：

表2

以上的实验结果显示，配方8的利伐沙班片稳定性最佳，放置6个月后片剂异构体，杂质无明显增加，异构体小于0.5％，单杂小于0.2％，总杂小于0.5％。

光照试验

将不同处方的样品置于4500LX±500LX的光照中，分别于0天，30天对其有关物质含量进行检查，检查方法采用中国药典中的方法。实验数据如下：

表3

以上的实验结果显示，配方8具有最佳技术效果。

具体实施方式

以下通过实施例进一步说明本发明，但不作为对本发明的限制。

实施例1

10mg规格片剂

制备方法如下：

1、使原料先和十二烷基硫酸钠混合均匀-混合不少于30分钟，得混合物Ⅰ；

2、将混合物Ⅰ和乳糖等量递加混合均匀-每次混合不少于20分钟，得混合物Ⅱ；

3、将混合物Ⅱ和剩余物料混合均匀，压片；

实施例2

5mg规格片剂

制备方法如下：

1、使原料先和十二烷基硫酸钠混合均匀-混合不少于30分钟，得混合物Ⅰ；

2、将混合物Ⅰ和乳糖等量递加混合均匀-每次混合不少于20分钟，得混合物Ⅱ；

3、将混合物Ⅱ和剩余物料混合均匀，压片；

实施例3

20mg规格片剂

制备方法如下：

1、使原料先和十二烷基硫酸钠混合均匀-混合不少于30分钟，得混合物Ⅰ；

2、将混合物Ⅰ和乳糖等量递加混合均匀-每次混合不少于20分钟，得混合物Ⅱ；

3、将混合物Ⅱ和剩余物料混合均匀，压片；

以上实施例，如工业放大生产，制备10万片，其原辅料的重量相应增加10万倍。

Claims (3)

1.一种利伐沙班片，每片中各组分的含量如下：

2.一种利伐沙班片，每片中各组分的含量如下：

3.权利要求1或2任意一项利伐沙班片的制备方法，该方法包括下列步骤：

1)利伐沙班和十二烷基硫酸钠混合均匀，得混合物Ⅰ；

2)将混合物Ⅰ和乳糖等量递加混合均匀，得混合物Ⅱ；

3)将混合物Ⅱ和剩余物料混合均匀，压片。