CN107233325B - 一种含伊马替尼的组合物及其制备方法 - Google Patents

一种含伊马替尼的组合物及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种含伊马替尼的组合物及其制备方法，在组合物中加入崩解剂交联羧甲基纤维素钠改善了片剂的吸湿性，并对崩解剂的用量、加入方式及粘合剂做了筛选，最终得到的素片溶出较快，稳定性好。

Description

一种含伊马替尼的组合物及其制备方法
技术领域
本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种包含甲磺酸伊马替尼α晶型的组合物及其制备方法。
背景技术
甲磺酸伊马替尼，2001年5月被FDA批准用于治疗慢性粒细胞白血病(CML)，2003年被FDA批准用于治疗胃肠道间质瘤(GIST)。化学名为4-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-N-[4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]苯基]苯甲酰胺甲磺酸盐，其分子结构式如下：
Figure BDA0001330415200000011
甲磺酸伊马替尼具有多种晶型，如α晶型、β晶型等，其中FDA批准上市的为β晶型。β晶型性质稳定，容易制成制剂。α晶型因其具有吸湿性，压片时容易出现粘冲，特别是湿法制粒工艺，且制剂放置过程中易吸湿增重，导致药品稀释、潮解、变形、发霉，影响药品质量。若使用干法制粒，活性成份吸潮后容易起粘，在干法制粒机上容易积聚堵塞通道，生产过程中出现这些问题时需要停机清理，既影响生产效率，也会降低成品得率。
因此，如何改善甲磺酸伊马替尼α晶型的吸湿性，制成性质稳定的片剂是一个函待解决的问题。
发明内容
本发明的目的是克服现有技术中甲磺酸伊马替尼α晶型有引湿性不易制剂的技术缺陷，提供一种制剂性质稳定的口服制剂，该制剂工艺简单高效，适合工业化生产。
申请人对制剂处方进行优化的过程中，意外的发现甲磺酸伊马替尼中加入特定的崩解剂可以改善素片的吸湿性，筛选实验结果如表1所示。
基本工艺：称取处方量甲磺酸伊马替尼(过80目筛)、微晶纤维素、崩解剂和羟丙基纤维素，按等量递增原则混合均匀，加入95％乙醇制软材，20目筛制粒，干燥，20目筛整粒，加入二氧化硅和硬脂酸镁，总混压片。
表1崩解剂处方筛选
Figure BDA0001330415200000012
Figure BDA0001330415200000021
将表1不同处方制得的素片分别取样，放置于不同湿度的恒湿器中，25℃下保持24小时，考察素片吸湿增重与湿度的关系，结果见表2。
表2不同湿度条件下素片吸湿量考察结果
Figure BDA0001330415200000022
从表1可以看出，用预胶化淀粉做崩解剂，压片时有粘冲现象出现；用交联聚维酮、低取代羟丙基纤维素和羧甲基纤维素钠做崩解剂，压片粘冲严重，而用交联羧甲基纤维素钠做崩解剂，压片时未发生粘冲。
从表2可以看出，同处方1～4的素片相比，处方5的素片吸湿增重最少，在RH85％时，吸湿已基本达到饱和。
结论：交联羧甲基纤维素钠做崩解剂可改善素片的吸湿性，压片时未出现粘冲现象。
本发明提供了一种含伊马替尼的组合物，由甲磺酸伊马替尼、微晶纤维素、二氧化硅、硬脂酸镁、崩解剂和粘合剂组成，其特征在于，所述的崩解剂为交联羧甲基纤维素钠。
本发明优选方案，所述的粘合剂为羟丙甲纤维素、乙醇和水的混合溶液，其中羟丙甲纤维素的质量分数为2％，乙醇的质量分数为60％。
本发明优选方案，所述的甲磺酸伊马替尼和微晶纤维素的重量比为120:80～120:60，即3:2～2:1。
本发明优选方案，所述的甲磺酸伊马替尼和微晶纤维素的重量比为120:70或120:80，即12:7或3:2。
本发明优选方案，所述的二氧化硅和硬脂酸镁的重量比为2:1。
本发明优选方案，所述的甲磺酸伊马替尼和交联羧甲基纤维素钠的重量比为120:15～120:5，即8～24：1。
本发明优选方案，所述的甲磺酸伊马替尼和交联羧甲基纤维素钠的重量比为120:15，即8:1或12:1，进一步优选8:1。
本发明还提供了一种含伊马替尼的组合物的制备方法，其特征在于包括以下步骤：
(1)将甲磺酸伊马替尼过80目筛，称取甲磺酸伊马替尼、微晶纤维素和交联羧甲基纤维素钠，按等量递增原则混合均匀；
(2)向步骤(1)的混合物中加入含有羟丙甲纤维素、乙醇和水的混合溶液制软材，其中羟丙甲纤维素的质量分数为2％，乙醇的质量分数为60％，20目筛制粒，60℃干燥，过20目筛整粒，加入交联羧甲基纤维素钠、二氧化硅和硬脂酸镁，总混，压片。
本发明优选方法，所述步骤(1)和步骤(2)中的交联羧甲基纤维素钠的重量比为1:2。
与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：
(a)选交联羧甲基纤维素钠做崩解剂，得到的素片吸湿增重小，解决了甲磺酸伊马替尼α晶型因吸湿性压片粘冲不易制剂的问题。
(b)制粒时，交联羧甲基纤维素钠内外加相结合的方式，片剂均匀溶蚀崩解，溶出较好，且内加与外加比例为1:2时，溶出最快。
(c)选择羟丙甲纤维素、乙醇和水的混合溶液做粘合剂，其中羟丙甲纤维素的质量分数为2％，乙醇的质量分数为60％，更有利于粘合剂分散均匀和主药的溶出，颗粒的流动性和强度最佳。
具体实施方式
以下实施例可以有助于理解本发明，但本发明内容包括但不局限下列实施例内容。
实施例1
(1)将甲磺酸伊马替尼过80目筛，称取处方量的甲磺酸伊马替尼、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠和羟丙基纤维素，按等量递增原则混合均匀；
(2)向步骤(1)的混合物中加入95％乙醇制软材，20目筛制粒，60℃干燥，过20目筛整粒，加入处方量的二氧化硅和硬脂酸镁，总混，压成1000片。
按照中国药典2015年版第四部0931方法，采用溶出度测定第二法的装置，以0.1mol/L盐酸溶液1000mL为溶出介质，转速为每分钟50转，在5min、10min、15min、30min和45min对处方5～7得到的素片取点测定，考察处方中崩解剂用量对甲磺酸伊马替尼溶出的影响，结果见表3所示。
表3崩解剂用量对素片溶出度的影响
Figure BDA0001330415200000041
结论：随着崩解剂用量的增加，素片溶出逐渐加快，处方7的溶出最好。
实施例2
处方7工艺同实施例1。
处方8工艺：
(1)将甲磺酸伊马替尼过80目筛，称取处方量的甲磺酸伊马替尼、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠和羟丙基纤维素，按等量递增原则混合均匀；
(2)向步骤(1)的混合物中加入95％乙醇制软材，20目筛制粒，60℃干燥，过20目筛整粒，加入处方量的交联羧甲基纤维素钠、二氧化硅和硬脂酸镁，总混，压成1000片，步骤(1)和步骤(2)中的交联羧甲基纤维素钠的重量比为1:2。
处方9工艺：
(1)将甲磺酸伊马替尼过80目筛，称取处方量的甲磺酸伊马替尼、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠和羟丙基纤维素，按等量递增原则混合均匀；
(2)向步骤(1)的混合物中加入95％乙醇制软材，20目筛制粒，60℃干燥，过20目筛整粒，加入处方量的交联羧甲基纤维素钠、二氧化硅和硬脂酸镁，总混，压成1000片，步骤(1)和步骤(2)中的交联羧甲基纤维素钠的重量比为1:1。
处方10工艺
(1)将甲磺酸伊马替尼过80目筛，称取处方量的甲磺酸伊马替尼、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠和羟丙基纤维素，按等量递增原则混合均匀；
(2)向步骤(1)的混合物中加入95％乙醇制软材，20目筛制粒，60℃干燥，过20目筛整粒，加入处方量的交联羧甲基纤维素钠、二氧化硅和硬脂酸镁，总混，压成1000片，步骤(1)和步骤(2)中的交联羧甲基纤维素钠的重量比为2:1。
处方11工艺
(1)将甲磺酸伊马替尼过80目筛，称取处方量的甲磺酸伊马替尼、微晶纤维素和羟丙基纤维素，按等量递增原则混合均匀；
(2)向步骤(1)的混合物中加入95％乙醇制软材，20目筛制粒，60℃干燥，过20目筛整粒，加入处方量的交联羧甲基纤维素钠、二氧化硅和硬脂酸镁，总混，压成1000片。
表4崩解剂加入方式对素片溶出度的影响
Figure BDA0001330415200000051
从表4可以看出，用交联羧甲基纤维素钠作为崩解剂时，同样的用量下，处方7崩解剂内加片剂溶出最慢，处方9崩解剂外加前5min溶出较快，接下来溶出变慢，可能是由于外加片剂崩解快，但崩解后颗粒有堆积，不利于甲磺酸伊马替尼的溶出；而处方8～10采用内外加相结合，片剂均匀溶蚀崩解，45min时溶出较快，且处方8交联羧甲基纤维素钠内外加比例为1:2时，溶出最快。
实施例3
因为主药甲磺酸伊马替尼吸湿性强，所以基本处方中选用乙醇做溶剂，下面对乙醇的浓度做进一步考察。
处方12工艺：
(1)将甲磺酸伊马替尼过80目筛，称取处方量的甲磺酸伊马替尼、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠和羟丙基纤维素，按等量递增原则混合均匀；
(2)向步骤(1)的混合物中加入60％乙醇制软材，20目筛制粒，60℃干燥，过20目筛整粒，加入处方量的交联羧甲基纤维素钠、二氧化硅和硬脂酸镁，总混，压成1000片，步骤(1)和步骤(2)中的交联羧甲基纤维素钠的重量比为1:2。
处方13工艺：
(1)将甲磺酸伊马替尼过80目筛，称取处方量的甲磺酸伊马替尼、微晶纤维素和交联羧甲基纤维素钠，按等量递增原则混合均匀；
(2)向步骤(1)的混合物中加入含有羟丙甲纤维素、乙醇和水的混合溶液制软材，其中羟丙甲纤维素的质量分数为2％，乙醇的质量分数为60％，20目筛制粒，60℃干燥，过20目筛整粒，加入处方量的交联羧甲基纤维素钠、二氧化硅和硬脂酸镁，总混，压成1000片，步骤(1)和步骤(2)中的交联羧甲基纤维素钠的重量比为1:2。
表5润湿剂的选择
Figure BDA0001330415200000061
从表5可以看出，用不同浓度的乙醇作为润湿剂进行制粒，主要影响到制粒的可操作性和颗粒的性状。用低浓度乙醇制软材，可操作性较好，制出的粒子有一定的机械强度，流动性好；用高浓度的乙醇制软材，制得颗粒较疏松，细粉较多，流动性略差。而将羟丙甲纤维素溶解于乙醇溶剂中，更有利于粘合剂分散均匀和主药的溶出，综合考察各项指标，选择羟丙甲纤维素、乙醇和水的混合溶液做粘合剂，其中羟丙甲纤维素的质量分数为2％，乙醇的质量分数为60％。
实施例4
组分 用量
甲磺酸伊马替尼 120g
微晶纤维素 70g
交联羧甲基纤维素钠 5g+10g
2％羟丙甲纤维素-60％乙醇 适量
二氧化硅 2g
硬脂酸镁 1g
(1)将甲磺酸伊马替尼过80目筛，称取处方量的甲磺酸伊马替尼、微晶纤维素和交联羧甲基纤维素钠，按等量递增原则混合均匀；
(2)向步骤(1)的混合物中加入含有羟丙甲纤维素、乙醇和水的混合溶液制软材，其中羟丙甲纤维素的质量分数为2％，乙醇的质量分数为60％，20目筛制粒，60℃干燥，过20目筛整粒，加入处方量的交联羧甲基纤维素钠、二氧化硅和硬脂酸镁，总混，压成1000片，步骤(1)和步骤(2)中的交联羧甲基纤维素钠的重量比为1:2。
实施例5
组分 用量
甲磺酸伊马替尼 120g
微晶纤维素 80g
交联羧甲基纤维素钠 5g+10g
2％羟丙甲纤维素-60％乙醇 适量
二氧化硅 2g
硬脂酸镁 1g
(1)将甲磺酸伊马替尼过80目筛，称取处方量的甲磺酸伊马替尼、微晶纤维素和交联羧甲基纤维素钠，按等量递增原则混合均匀；
(2)向步骤(1)的混合物中加入含有羟丙甲纤维素、乙醇和水的混合溶液制软材，其中羟丙甲纤维素的质量分数为2％，乙醇的质量分数为60％，20目筛制粒，60℃干燥，过20目筛整粒，加入处方量的交联羧甲基纤维素钠、二氧化硅和硬脂酸镁，总混，压成1000片，步骤(1)和步骤(2)中的交联羧甲基纤维素钠的重量比为1:2。
实施例4和实施例5得到的素片溶出度如下所示：
溶出度 5min 10min 15min 30min 45min
实施例4 51.32％ 85.48％ 94.36％ 97.72％ 99.74％
实施例5 51.59％ 86.02％ 94.98％ 98.15％ 99.82％
实施例6
将处方13、实施例4和实施例5的样品在RH75％条件下放置10天，分别检测增重率、有关物质含量和溶出度，考察湿度对样品的影响。
表6湿度对样品的影响
检测项目 处方13 实施例4 实施例5
增重率％ 1.65％ 1.62％ 1.59％
有关物质 0.07％ 0.05％ 0.04％
溶出度 99.27％ 99.34％ 99.45％
结论：处方13、实施例4和实施例5得到的样品在RH75％条件下放置10天，吸湿增重不明显，有关物质和溶出度未发生明显变化，说明样品稳定。

Claims (8)

1.一种含伊马替尼的组合物的制备方法，其特征在于包括以下步骤：
(1)将甲磺酸伊马替尼过80目筛，称取甲磺酸伊马替尼、微晶纤维素和交联羧甲基纤维素钠，按等量递增原则混合均匀；
(2)向步骤(1)的混合物中加入含有羟丙甲纤维素、乙醇和水的混合溶液制软材，其中羟丙甲纤维素的质量分数为2％，乙醇的质量分数为60％，20目筛制粒，60℃干燥，过20目筛整粒，加入交联羧甲基纤维素钠、二氧化硅和硬脂酸镁，总混，压片。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述甲磺酸伊马替尼和微晶纤维素的重量比为3:2～2:1。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述甲磺酸伊马替尼和微晶纤维素的重量比为12:7或3:2。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述二氧化硅和硬脂酸镁的重量比为2:1。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述甲磺酸伊马替尼和交联羧甲基纤维素钠的重量比为8～24:1。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述甲磺酸伊马替尼和交联羧甲基纤维素钠的重量比为8:1或12:1。
7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述甲磺酸伊马替尼和交联羧甲基纤维素钠的重量比为8:1。
8.根据权利要求1-7任一项所述的方法，其特征在于，步骤(1)和步骤(2)的交联羧甲基纤维素钠的重量比为1:2。
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