CN114306254B - 一种Molnupiravir口服固体制剂及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种Molnupiravir口服固体制剂及其制备方法，该制剂可以降低原料药的不稳定性，减少药品存储过程中的杂质含量。该制剂溶出速率快，且溶出完全，提高了Molnupiravir的生物利用度，进而增强治疗新型冠状病毒疗效。本发明还公开了所述固体制剂的制备方法，生产工艺简单，易于工业化生产，药品稳定性好。
Description
技术领域
本发明涉及药物的制剂及其制备方法，具体涉及一种Molnupiravir口服固体制剂及其制备方法。
背景技术
新型冠状病毒肺炎(coronavirus disease 2019，COVID-19)是由新型冠状病毒(severeacute respi-ratory syndrome coronavirus 2，SARS-CoV-2)感染引起的一种新发病毒性传染病。
Molnupiravir(莫匹拉韦，代号MK-4482或EIDD-2801)是一种口服给药的强效核糖核苷类似物，可抑制多种RNA病毒的复制，包括新型冠状病毒(SARS-CoV-2)，已被证明在SARS-CoV-2的几个临床前模型中具有活性，包括用于预防、治疗和预防传播，在SARS-CoV-1和MERS的临床前模型中也显示出活性。Molnupiravir作用于病毒复制时取代正常的核糖核苷酸，从而阻止病毒的复制，该药物不与任何靶点结合，不会阻止酶的作用。默沙东正在开展系统地临床研究，在治疗轻度至中度新冠肺炎患者的三期临床中期数据显示，Molnupiravir能显著降低住院或死亡率。其化学式为C13H19N3O7，化学名称为尿苷5′-甲基丙酸酯-4-肟，分子量为329.31，分子结构如下：
但是Molnupiravir原料药不稳定，容易产生杂质，杂质除了会影响药效还有增加毒副作用的风险。
发明内容
发明目的：本发明的目的是提供了一种能够增强Molnupiravir的稳定性同时提高溶出速率的Molnupiravir口服固体制剂。本发明的另一个目的是提供上述口服固体制剂的制备方法。
技术方案：本发明所述的Molnupiravir口服固体制剂，包括以重量计各组分：
| 组分 | 重量％ |
| Molnupiravir | 60-76 |
| 填充剂1 | 5-30 |
| 填充剂2 | 5-25 |
| 粘合剂 | 1-3.5 |
| 崩解剂 | 1-8 |
| 润滑剂 | 0.75-2.5 |
所述Molnupiravir口服固体制剂：Molnupiravir的粒径小于100μm。
所述Molnupiravir口服固体制剂：
填充剂1和填充剂2选自：无水乳糖、乳糖一水合物、蔗糖、甘露醇、微晶纤维素、预胶化淀粉、磷酸氢钙二水合物、硫酸钙二水合物、硫酸钙三水合物、玉米淀粉、山梨醇中的不同两种，优选甘露醇、微晶纤维素，微晶纤维素与甘露醇常用为用作药片的赋形剂，微晶纤维素化学稳定性好；特别优选甘露醇，甘露醇无吸湿性，干燥快，化学稳定性好，造粒性好等特点，利于Molnupiravir稳定。
所述Molnupiravir口服固体制剂：
粘合剂选自：纤维素衍生物、聚维酮、阿拉伯胶，黄芪胶的一种或几种；重量占比为1％至3.5％，优选为1.5％至3.0％；
崩解剂选自：交联羧甲基纤维素钠、羟乙酸淀粉钠、玉米淀粉、预凝胶化淀粉、羧甲淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、交联聚维酮的一种或几种；优选交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠，最优选羧甲基纤维素钠；重量占比为1％至8％，优选4.0％至6.5％；
润滑剂选自：硬脂酸镁、二氧化硅、滑石粉、聚乙二醇的一种或几种，优选硬脂酸镁；重量占比为0.75％至2.5％，优选为1.0％至2.0％。
所述制剂包含100-800mgMolnupiravir。
所述的Molnupiravir口服固体制剂，含量均匀度为95％-105％，含量均匀度的相对标准差(RSD)小于2％。
所述的Molnupiravir口服固体制剂，制剂剂型是片剂或胶囊。
所述的Molnupiravir口服固体制剂的制备方法，包括以下步骤：
(1)将粉碎后Molnupiravir、崩解剂、粘合剂和填充剂混合均匀；
(2)将步骤(1)均匀混合物在50-75kN的压缩力下压缩至可接受压缩物；
(3)将步骤(2)可接受压缩物与润滑剂混合均匀得到总混物料；
(4)将步骤(3)所得总混物料上机压片或填充胶囊。
所述的Molnupiravir口服固体制剂的制备方法，步骤(3)获得的总混物料堆积密度为0.65～0.95g/ml。
所述的Molnupiravir口服固体制剂的制备方法，制备得到的片剂片形为圆形，硬度为10～15kg/cm2。
步骤(2)中“可接受压缩物”是指，均匀的、几乎完全无(即95％以上)分层和剥落。通常合适的转动速度和滚动速度包括：1)40转/分钟转动速度和10转/分钟的滚动速度；2)30转/分钟转动速度和10转/分钟的滚动速度；3)22转/分钟的螺旋转动速度和5转/分钟的滚动速度。不能从这些结果推断出任何确定的转动速度和滚动速度范围。然而，我们已经发现，通过将压缩力维持在约50-70kN的压缩力，可一致地获得可接受压缩物，将压缩物碾磨，与润滑剂混合，并且所得总混物料的堆积密度为0.65g/ml-0.95g/ml。
有益效果：与现有技术相比，本发明具有如下优点：(1)本发明的Molnupiravir口服固体制剂中要求Molnupiravir原料药粒径小于100μm，使得制备制剂过程中物料静电作用小，颗粒流动性好，原料无团聚现象，可压性良好，获得的片剂或胶囊含量均匀度批间差异小，溶出行为稳定，在30min有85％以上的Molnupiravir能够溶出。(2)本发明发现在Molnupiravir制剂生产过程中添加甘露醇作为填充剂，所制得的Molnupiravir口服固体制剂稳定性好，降低了药品存储过程中杂质的产生。(3)本发明所述的Molnupiravir制剂的制备方法易于操作，生产成本低，适合大规模工业化生产。
附图说明
图1为实施例3的Molnupiravir胶囊在4种不同pH介质中的药物溶出曲线；
图2为实施例8的Molnupiravir片在4种不同pH介质中的药物溶出曲线。
具体实施方式
实施例中各组分来源：Molnupiravir(江苏正济药业有限公司，纯度：100％)；微晶纤维素(安徽山河辅料有限公司)；聚维酮(重庆斯泰克瑞登梅尔材料技术有限公司)；交联羧甲基纤维素钠(南陵力创科技有限公司)；硬脂酸镁(湖州展望药业有限公司)，明胶胶囊壳(苏州胶囊有限公司)。
实施例1
Molnupiravir胶囊剂制备工艺
(1)将粉碎后Molnupiravir、微晶纤维素、甘露醇、聚维酮和交联羧甲基纤维素钠置于双锥式混合机中；
(2)将步骤(1)装料混合15分钟。卸出形成混合物置于塑料容器中；
(3)选择性地将步骤(2)混合物流过设置为中速的摇摆式整粒机；(该步骤是选择性的，并且如果步骤(2)混合物不含结块的话，该步骤省去)
(4)将步骤(2)或(3)碾磨的均匀混合物流过装配有用于筛选的振荡器的合适滚筒/压缩器，并且在60kN的压缩力下压缩可接受压缩物；
(5)将步骤(4)压缩筛选的混合物合并，并将所述混合物置于步骤(1)所用混合机中。混合10分钟；
(6)将硬脂酸镁加到步骤(5)混合物中，并混合均匀，从该混合物中取样，以进行堆积密度和分析测试；
(7)用胶囊填装装置将步骤(6)均匀混合物填装在1号白色不透明的两件拼合式硬明胶胶囊中。
(8)用回转刷胶囊磨光机将填装的胶囊磨光和除尘。
实施例2
Molnupiravir片剂制备工艺
(1)将Molnupiravir、微晶纤维素、甘露醇、聚维酮和交联羧甲基纤维素钠置于双锥式混合机中；
(2)将步骤(1)装料混合15分钟。卸出形成混合物置于塑料容器中；
(3)选择性地将步骤(2)混合物流过设置为中速的摇摆式整粒机(该步骤是选择性的，并且如果步骤(2)混合物不含结块的话，该步骤省去)；
(4)将步骤(2)或(3)碾磨的均匀混合物流过装配有用于筛选的振荡器的合适滚筒/压缩器，并且在60kN的压缩力下至可接受压缩物；
(5)将步骤(4)压缩筛选的混合物合并，并将所述混合物置于步骤(1)所用混合机中。混合10分钟；
(6)将硬脂酸镁加到步骤(5)混合物中，并混合均匀，从该混合物中取样，以进行堆积密度和分析测试；
(7)将步骤(6)均匀混合物压片，片形为圆形，片剂硬度为10kg/cm2至15kg/cm2。
(8)将步骤(7)素片包衣，包衣层选自任一片剂包衣可用的薄膜衣材料，选包含羟丙甲纤维素、二氧化钛、滑石粉、黄氧化铁的薄膜衣材料，或商业购买，如上海卡乐康包衣技术有限公司生产的欧巴代。薄膜包衣以能提供膜包衣片剂重量的约1％-7％的膜包衣的量来使用。
实施例3-5
实施例3-5采用与实施例1相同的制备工艺，相同的组分及百分比，Molnupiravir原料药粒径不同。
| 成分 | 百分含量(％)/粒 | 含量(mg)/粒 |
| Molnupiravir | 60.6 | 200 |
| 微晶纤维素 | 17 | 56.1 |
| 甘露醇 | 14.3 | 47.19 |
| 聚维酮 | 1.8 | 5.94 |
| 交联羧甲基纤维素钠 | 5 | 16.5 |
| 硬脂酸镁 | 1.3 | 4.29 |
| 批次 | Molnupiravir原料药粒径μm |
| 实施例3 | ＜100 |
| 实施例4 | ＜350 |
| 实施例5 | ＜500 |
按照中国药典2020版标准检测实施例3-5获得产品的含量均匀度和混合均匀度。
实施例6
按照实施例1的制备工艺，采用的原料药Molnupiravir粒径小于100μm。
| 成分 | 百分含量(％)/粒 | 含量(mg)/粒 |
| Molnupiravir | 69.8 | 300 |
| 微晶纤维素 | 13 | 55.9 |
| 甘露醇 | 10 | 43 |
| 聚维酮 | 2 | 8.6 |
| 交联羧甲基纤维素钠 | 4.1 | 17.63 |
| 硬脂酸镁 | 1.1 | 4.73 |
实施例7
按照实施例1的制备工艺，采用的原料药Molnupiravir粒径小于100μm。
| 成分 | 百分含量(％)/粒 | 含量(mg)/粒 |
| Molnupiravir | 75.5 | 400 |
| 微晶纤维素 | 10 | 43 |
| 甘露醇 | 7.7 | 33.11 |
| 聚维酮 | 1.6 | 6.88 |
| 交联羧甲基纤维素钠 | 4.2 | 18.06 |
| 硬脂酸镁 | 1 | 4.3 |
实施例8-10
实施例8-10按照实施例2的制备工艺，组分及百分比相同，Molnupiravir原料药粒径不同。
| 成分 | 百分含量(％)/片 | 含量(mg)/片 |
| Molnupiravir | 60.6 | 200 |
| 微晶纤维素 | 19.9 | 65.67 |
| 甘露醇 | 10 | 33 |
| 聚维酮 | 2 | 6.6 |
| 交联羧甲基纤维素钠 | 6 | 19.8 |
| 硬脂酸镁 | 1.5 | 4.95 |
| 批次 | Molnupiravir原料药粒径μm |
| 实施例8 | ＜100 |
| 实施例9 | ＜350 |
| 实施例10 | ＜500 |
按照中国药典2020版标准检测实施例8-10获得产品的含量均匀度和混合均匀度。
实施例11
按照实施例2的制备工艺，采用的原料药Molnupiravir粒径小于100μm。
| 成分 | 百分含量(％)/片 | 含量(mg)/片 |
| Molnupiravir | 69.8 | 300 |
| 微晶纤维素 | 12.5 | 53.75 |
| 甘露醇 | 7.7 | 33.11 |
| 聚维酮 | 2.6 | 11.18 |
| 交联羧甲基纤维素钠 | 5.4 | 23.22 |
| 硬脂酸镁 | 2 | 8.6 |
实施例12
按照实施例2的制备工艺，采用的原料药Molnupiravir粒径小于100μm。
实施例13-18
实施例13-18按照实施例1的制备工艺，具体组分与实施例3相同，加入崩解剂、粘合剂、填充剂比例不同，采用的原料药Molnupiravir粒径小于100μm，Molnupiravir胶囊剂规格：200mg。
实施例19-24
实施例19-24按照实施例2的制备工艺，具体组分与实施例8相同，加入崩解剂、粘合剂、填充剂比例不同，采用的原料药Molnupiravir粒径小于100μm，Molnupiravir片剂规格：200mg。
溶出曲线测定方法
以在水、pH1.2盐酸、pH4.5醋酸缓冲液、pH6.8磷酸缓冲液为溶出介质，溶出测定方法：浆法，转速70r/min，温度为(37.0±0.5)℃，使用沉降篮，分别于5min、10min、15min、30min、45min取样。
根据已确定的紫外-可见分光光度法分析方法，在236nm的波长处分别测定吸光度，计算溶出度。限度为标示量的85％，应符合规定。图1为实施例3的Molnupiravir胶囊在4种不同pH介质中的药物溶出曲线。图2为实施例8的Molnupiravir片在4种不同pH介质中的药物溶出曲线。结果表明，Molnupiravir在生理pH1.2-pH6.8范围内快速释放。
实施例25
(1)原料药稳定性研究
前期对Molnupiravir进行影响因素考察发现，Molnupiravir原料药不稳定，在高温高湿下具体如下表：
结果表明：Molnupiravir在高温条件下，分别于0天和30天测定，30天总杂含量与0天相比增加了1.02％，故Molnupiravir在高温下不稳定。在高湿条件下，分别于0天和30天测定，30天单杂和总杂含量与0天相比增加了0.24％，故Molnupiravir在高湿下也不稳定。在光照条件下，分别于0天和30天测定，总杂含量没有变化，故Molnupiravir在光照下稳定。
(2)本申请制备的Molnupiravir制剂稳定性研究
分别选取上述实施例3和实施例8下生产的样品和实施例16及实施例22同时进行影响因素试验考察和加速试验考察，放置1个月影响因素试验和6个月加速试验，测定杂质含量。
影响因素数据考察
由Molnupiravir和实施例影响因素考察可见，实施例3和实施例8与原料相比，经过制剂处方工艺的优化后杂质含量有明显的改变，从实施例3和实施例8中杂质含量可知，总杂下降趋势明显，故实施例3和实施例8比原料稳定性好。并且实施例3和实施例8在高温和高湿内稳定性良好，其高分子杂质含量未有明显增长，表明在储存过程中不会降解，产品安全有效。实施例3和实施例16相比，在高温和高湿放置30天的条件下实施例16中杂质均大于实施例3，说明实施例3更稳定。实施例8和实施例22相比，在高温和高湿放置30天的条件下实施例22中杂质均大于实施例8，说明实施例8更稳定。表明实施例3和实施例8的处方中甘露醇使Molnupiravir原料更加稳定。
加速试验数据考察
由上表可见，实施例3和实施例8在加速试验中杂质含量增加幅度小，稳定性好，在储存过程中不会降解，产品安全有效。
综上所述，本发明提供的Molnupiravir制剂处方组成稳定，采用甘露醇作为填充剂，使得Molnupiravir在高温高湿下更加稳定，解决了制剂在制备和长期放置中的不稳定的问题；本发明提供的制备过程中物料静电作用小，颗粒流动性好，原料无团聚现象，可压性良好，获得的片剂或胶囊含量均匀度批间差异小，溶出行为稳定。本发明提供的所述Molnupiravir制剂的制备工艺简单，适合工业化大生产。
Claims (4)
1.一种Molnupiravir口服固体制剂，其特征在于，包括以重量计各组分：
填充剂1选自微晶纤维素，填充剂2选自甘露醇，粘合剂选自聚维酮，崩解剂选自交联羧甲基纤维素钠，润滑剂选自硬脂酸镁；所述Molnupiravir的粒径小于100μm；所述制剂包含200mg Molnupiravir；制剂剂型是片剂或胶囊；
具体通过如下方法制得，包括以下步骤：
(1)将粉碎后Molnupiravir、崩解剂、粘合剂和填充剂混合均匀；
(2)将步骤(1)均匀混合物在60kN的压缩力下压缩至可接受压缩物；
(3)将步骤(2)可接受压缩物与润滑剂混合均匀得到总混物料；
(4)将步骤(3)所得总混物料上机压片或填充胶囊。
2.根据权利要求1所述的Molnupiravir口服固体制剂，其特征在于，含量均匀度为95％-105％，含量均匀度的相对标准差RSD小于2％。
3.根据权利要求1所述的Molnupiravir口服固体制剂，其特征在于，步骤(3)获得的总混物料堆积密度为0.65～0.95g/ml。
4.根据权利要3所述的Molnupiravir口服固体制剂，其特征在于，制备得到的片剂片形为圆形，硬度为10～15kg/cm2。
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