CN111358795A

CN111358795A - 一种枸橼酸托法替布制剂及其制备方法

Info

Publication number: CN111358795A
Application number: CN201811596343.3A
Authority: CN
Inventors: 孙军; 沈珉霁; 顾杭君; 叶丹丹; 刘�英
Original assignee: Zhejiang Wansheng Pharmaceutical Co ltd
Current assignee: Zhejiang Wansheng Pharmaceutical Co ltd
Priority date: 2018-12-26
Filing date: 2018-12-26
Publication date: 2020-07-03

Abstract

本发明涉及一种新的枸橼酸托法替布制剂及其制备方法。该枸橼酸托法替布制剂有良好的吸收和生物利用度。该制剂采用干法制粒，工艺简单，原料不需要微粉化，减少原料损失，不引入多余水分，保证后续生产、运输和储存中稳定，延长货架期。

Description

一种枸橼酸托法替布制剂及其制备方法

技术领域

本发明涉及类风湿性关节炎药物的制剂领域，尤其涉及枸橼酸托法替布制剂及其制备方法。

背景技术

枸橼酸托法替布片(Xeljanz)由美国Pfizer制药公司开发，于2012年11月06日获得美国食品和药物监督管理局(FDA)批准上市，并于2017年3月10日获得CFDA批准上市，规格为5mg，为白色圆形薄膜衣片，除去包衣后显白色至类白色。该药用于对氨甲喋呤治疗反应不足或不耐受的中度至重度活动性类风湿性关节炎成人患者的治疗。化学名称：(3R,4R)-4-甲基-3-(甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基氨基)-β-氧代-1-哌啶丙腈枸橼酸盐，分子式：C₁₆H₂₀N₆O·C₆H₈O₇，分子量：504.5，化学结构式：

枸橼酸托法替布缓释剂(Xeljanz XR)于2016年02月23日，获得美国食品和药物监督管理局(FDA)批准上市申请，片剂批准规格为11mg，椭圆形粉红色缓释薄膜衣片，每片含11mg(约相当于17.77mg枸橼酸托法替布)。非活性成分有山梨醇、羟乙基纤维素、硬脂酸镁、醋酸纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素，羟丙甲纤维素，二氧化钛，三醋酸甘油酯，和氧化铁红。枸橼酸托法替布缓释片是第一个批准上市每日一次的口服治疗类风湿性关节炎，其适应症同Xeljanz。

原研公司的工艺比较复杂，需经过以下步骤：部分辅料混合，湿法制粒，整粒；湿颗粒与大部分辅料混合；加入润滑剂总混；压片；包衣。

上述专利所述工艺复杂，即湿法制粒后还需要加入大量辅料改善流动性才能压片；同时由于颗粒与外加辅料粉末物理性质差异较大，存在混合时难以均匀、压片时压缩形变差异大问题；由于枸橼酸托法替布崩解速度快，如采用等比例放大的方式，由于片重差异，压片，导致含量差异较大；包衣时原料辅料颜色相近，还需要一定色素加以区别；湿法制粒水分多、工艺复杂，总之增加了工艺的复杂性。

发明内容

本发明的目的在于提供一种工艺简单、有良好的吸收和生物利用度的新的枸橼酸托法替布制剂。

为了实现上述目的，本发明采用了如下技术方案：

本发明提供了一种枸橼酸托法替布制剂，其中包括原料和辅料，原料为2％～55％枸橼酸托法替布，辅料为30％～89％填充剂，不超过3％的黏合剂，不超过2％的润滑剂，5％～11％崩解剂，不超过5％的水分，所述百分比皆为重量百分比。

作为优选的方案，所述枸橼酸托法替布制剂采用干法制粒，将填充剂，黏合剂混合，然后于室温下加入枸橼酸托法替布搅拌形成混合物，然后将崩解剂，润滑剂分别加入混匀中。

作为优选的方案，所述的填充剂包括微晶纤维素PH101、微晶纤维素PH302、预胶化淀粉、糊精、乳糖、甘露醇50c中一种或多种混合；

作为优选的方案，所述的黏合剂包括羟丙甲纤维素、羟乙纤维素、羧甲基纤维素钠，羟甲纤维素中一种或多种混合。

作为优选的方案，所述的润滑剂包括硬脂酸镁，微粉硅胶，氢化植物油中一种或多种混合。

作为优选的方案，所述的崩解剂包括羧甲淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、聚维酮、低取代羟丙纤维素中一种或多种混合。

作为优选的方案，所述的水分可以为其它辅料中带入；可以为内容物配制过程中吸收环境的水分；也可以为配制形成内容物后专门加入。

作为优选的方案，所述枸橼酸托法替布的粒径粒径为20～140微米，优选自30～90微米。

作为优选的方案，所述制剂为固体口服药物制剂，优选自片剂或颗粒剂。

在符合本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。

本发明所用试剂和原料均市售可得。

本发明的积极进步效果在于：

1.本发明提供了一种新的枸橼酸托法替布药物制剂，该制剂采用干法制粒，原料不需要微粉化，减少原料损失，不引入多余水分，保证后续生产、运输和储存中稳定，延长货架期。克服原研公司产品工艺湿法制粒水分多、工艺复杂的缺点。

2.原研公司采用湿法制粒需要多次转运物料，损失较大，耗费能源和人工成本本发明制剂工艺简单，减少时间、能耗和人力成本。

3.以工业生产规模量产化固体口服药物剂型通常是不容易的，制备的处方和方法一定是适合整个固体剂型。此外，还必须具有可接受的溶出和崩解性质以提供所需的使用特性。常用的填充剂，崩解剂和赋形剂对于制备高质量的固体剂型尤其是个挑战，主要是因为药物的物理性质影响固体剂型多方面的性质。制造者必须平衡药物本身特有与每种辅料之间的性质，以制备出安全的、有效的和易于吸收的固体剂型。

本发明提供的新的枸橼酸托法替布药物制剂无论在何种溶出介质中30min时的溶出度都能达到85％以上，溶出度与原研公司近似，有良好的吸收和生物利用度。

附图说明

图1为不同处方在pH1.2盐酸溶液中的溶出曲线。

图2为不同处方在水中的溶出曲线。

图3为不同处方在pH4.5醋酸-醋酸盐溶液中的溶出曲线。

图4为不同处方在pH6.8磷酸盐溶液中的溶出曲线。

具体实施方式

以下实施例、实验例是对本发明进行进一步的说明，不应理解为是对本发明的限制。除非另行定义，文中所使用的所有专业与科学用语与本领域熟练人员所熟悉的意义相同。此外，任何与所记载内容相似或均等的方法及材料皆可应用于本发明方法中。文中所述的较佳实施方法与材料仅作示范之用。

以下实施例中使用的实验仪器以及实验试剂的配制方法具体说明如下。

本实施例所述的原研试剂为枸橼酸托法替布片，规格5mg，厂家：Pfizer批号：S84080，有效期：2020.02。

实验仪器：

干式整粒机，型号：ZL-15，生产厂家：江西宜康科技；

料斗混合机，型号：HLS50，生产厂家：江西宜康科技；

旋转式压片机，型号：ZPT15，生产厂家：江西宜康科技；

一体式包衣机，型号：BGY10，生产厂家：辽宁天亿机械；

沸腾干燥机，型号：FG05，生产厂家：江西宜康科技；

分级超细粉碎机，型号：DF50，生产厂家：江西宜康科技；

溶出仪，型号：SOTAX-7，生产厂家：Sotax；

水分测定仪，型号：DHS16-A，生产厂家：上海精科天美科学仪器；

液相色谱仪，型号：1260，生产厂家：Agilent。

崩解仪，型号：ZB-IE，生产厂家：天津市天大天发科技。

实施例1.

制剂各组分与含量如表1所示：

表1

名称	重量比例/％
		枸橼酸托法替布	8
水	10
		微晶纤维素PH101	36.5
预胶化淀粉	37.5
		聚维酮	4.5
硬脂酸镁	2
		羟甲纤维素	1.5

本实施例采用湿法制粒的工艺，将原料枸橼酸托法替布进行机械粉碎，微粉化后检测粒径，取粒径合适的(40-80目)物料备用；按处方量称取微晶纤维素PH101、枸橼酸托法替布、预胶化淀粉、聚维酮、置于料斗中，三维混合，搅拌均匀；按处方量称取纯化水，湿法制粒均速加至上述物料中，切刀速度1500rpm，搅拌速度500rpm，制粒2.5min，过40目筛整粒，形成中间体湿颗粒。

将该湿颗粒沸腾烘干，水分控制在5％以下，按照处方量加入羟甲纤维素，羟丙甲纤维素混匀，再加入硬脂酸镁混匀；将上述总混物料按照处方要求压片，控制片重及硬度；对得到的素片进行包衣即得终产品。

取80片上述终产品测高温高湿条件对成品的影响，实验结果如下：

表2

时间/月	0	4	8	12	16
						溶出度	101％	98％	95％	88％	84％
水分含量	1.6％	2.2％	4.0％	5.7％	6.9％

考察条件：(60±2℃、92.5±5％RH)

包装条件：铝塑包装。

溶出条件：pH1.2盐酸溶液900ml，桨法50转，30分钟取样；限度为标示量的80％。

根据上述结果，由于湿法制粒方法，本品应特别注意控制生产和储存过程中的水分。并且，存放在潮湿高温环境下，有使药品的含量降低的风险。

实施例2

制剂各组分与含量如表2所示：

表3

本实施例采用干法制粒的工艺，按处方量称取甘露醇50c、乳糖、羟甲纤维素置于料斗内，搅拌混合均匀，再加入枸橼酸托法替布，搅拌速度提高再混匀；上述物料过50目筛，干法整粒按处方量称取交联羧甲基纤维素钠过200目筛，聚维酮与硬脂酸镁加至上述混料中搅拌均匀，形成中间体颗粒；将总混物料按照按照处方要求压片，控制片重及硬度处方量压片；对得到的素片进行包衣，即得终产品。

取实施例1、实施例2所得终产品和原研制剂各1片溶于1000ml pH1.2盐酸溶液，测得不同制剂的在水合盐酸中的崩解时间：

表4

实施例1、2制得的样品与原研制剂进行崩解时间比对，可以发现实施例1崩解速度过快，加快溶出，不利于体内吸收。实施例2崩解速度与原研制剂较接近，可以一定程度上降低溶出速度，减少药物过多的吸收和代谢，从而使药物发挥较好的生物利用度。

另取实施例1、实施例2所得终产品和原研制剂各1片分别溶于900ml水、pH4.5醋酸-醋酸盐溶液、pH6.8磷酸盐溶液，桨法50转，测得不同制剂分别在水、pH4.5醋酸-醋酸盐溶液、pH6.8磷酸盐溶液中的溶出度，绘制溶出曲线，结果如图1-4。

由图可见，实施例2在pH1.2盐酸溶液条件下的溶出曲线，溶出速度较慢，前30min与原研接近，溶出曲线已接近重叠吻合，60min溶出未溢出，与原研溶出度相似。

按实施例1、2制得的制剂在pH4.5醋酸-醋酸盐溶液、pH6.8磷酸盐溶液溶出曲线与原研片剂品的溶出曲线存在差异。但无论在何种溶出介质中，本发明采用干法工艺制备的实施例2制剂溶出速度均慢于湿法工艺制备的实施例1制剂。

因此，本发明在pH1.2盐酸溶液条件下可以达到与原研制剂相近的溶出行为，但是相比较原研公司工艺，本发明工艺简单，不引入多余水分，产品稳定，有利于工业化大生产。

最后应当说明的是，以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非限制本发明，尽管参照较佳实施例对本发明进行了详细说明，本领域的普通技术人员应当理解，可以对发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的精神和范围，其均应涵盖在本发明的权利要求范围内。

Claims

1.一种枸橼酸托法替布制剂，其中包括原料和辅料，其特征在于，原料为2％～55％枸橼酸托法替布，辅料为30％～89％填充剂，不超过3％的黏合剂，不超过2％的润滑剂，5％～11％崩解剂，不超过5％的水分，所述百分比皆为重量百分比。

2.根据权利要求1所述的所述枸橼酸托法替布制剂，其特征在于，所述枸橼酸托法替布制剂采用干法制粒，将填充剂，黏合剂混合，然后于室温下加入枸橼酸托法替布搅拌形成混合物，然后将崩解剂，润滑剂分别加入混匀中。

3.根据权利要求1所述的所述枸橼酸托法替布制剂，其特征在于，所述的填充剂包括微晶纤维素PH101、微晶纤维素PH302、预胶化淀粉、糊精、乳糖、甘露醇50c中一种或多种混合。

4.根据权利要求1所述的所述枸橼酸托法替布制剂，其特征在于，所述的黏合剂包括羟丙甲纤维素、羟乙纤维素、羧甲基纤维素钠，羟甲纤维素中一种或多种混合。

5.根据权利要求1所述的所述枸橼酸托法替布制剂，其特征在于，所述的润滑剂包括硬脂酸镁，微粉硅胶，氢化植物油中一种或多种混合。

6.根据权利要求1所述的所述枸橼酸托法替布制剂，其特征在于，所述的崩解剂包括羧甲淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、聚维酮、低取代羟丙纤维素中一种或多种混合。

7.根据权利要求1所述的所述枸橼酸托法替布制剂，其特征在于，所述的水分可以为其它辅料中带入；可以为内容物配制过程中吸收环境的水分；也可以为配制形成内容物后专门加入。

8.根据权利要求1所述的所述枸橼酸托法替布制剂，其特征在于，所述枸橼酸托法替布的粒径为20～140微米，优选自30～90微米。

9.根据权利要求1所述的所述枸橼酸托法替布制剂，其特征在于，所述制剂为固体口服药物制剂，优选自片剂或颗粒剂。